Aluna: Gabriela Valente Nicolau Editora Jogare per timen MED 08.

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Respostas Imunes Humorais -

Ativao dos Linfcitos B e produo de Anticorpos
Captulo 7 - Abbas

Fases e tipos de respostas humorais

Os linfcitos B virgens identificam os antgenos e, sob a influencia das clulas T auxiliares e de outros estmulos,
so ativadas para se proliferar dando origem expanso clonal, e para se diferenciar em clulas secretoras de anticorpos.
Algumas clulas sofrem troca de cadeia pesada e maturao da afinidade possuindo a partir da maior capacidade de se
ligarem e de neutralizarem microorganismos e suas toxinas (somente as dependentes de LT auxiliar).
Existem dois tipos de respostas imunes humorais: as dependentes de linfcitos T auxiliares e as independentes de
linfcitos T auxiliares.

Resposta Independente de Linfcito T auxiliar quelas que tm microorganismos de natureza no protica

como polissacardeos e lipdios e que, portanto, no so processados nas APCs e identificados pelos linfcitos T
auxiliares.
Acredita-se que antgenos polissacardeos e lipdios tm variedades multivalentes do mesmo eptopo, tais
antgenos so capazes de fazer uma ligao cruzada com diversos receptores de antgenos da clula B especifica e induzir
uma resposta suficiente para estimular a proliferao e diferenciao dos linfcitos B sem a participao do Linfcito T
auxiliar.
Essa resposta induz fracamente a troca de cadeia pesada e a maturao da afinidade, pois se acredita que estas so
induzidas na interao com o Linfcito T auxiliar.

Resposta Dependente de Linfcito T auxiliar quelas que tm microorganismos de natureza protica e que,
portanto, so processados nas APCs e identificados pelos linfcitos T auxiliares.
Na ausncia de T auxiliares, os antgenos proticos desencadeiam uma resposta fraca ou inexistente dos anticorpos
isso ocorre porque microorganismos proticos no tm muitas variedades multivalentes do mesmo eptopo, logo no so
capazes de fazer uma ligao cruzada com diversos receptores de antgenos numa clula B especfica .

As respostas dos anticorpos as primeiras e subseqentes exposies a um antgeno (primarias e secundarias)

diferem de maneira quantitativa e qualitativa de forma que no segundo momento so mais efetivas e maiores (menor
tempo, mais anticorpos, melhor ligao).
Nas primrias, as clulas B virgens nos tecidos linfides perifricos so ativadas de modo a se proliferarem e
diferenciarem em clulas secretoras de anticorpos e de memria.
Nas secundrias, as clulas de memria so ativadas de modo a produzir quantidades cada vez maiores de
anticorpos alm de aumentarem a troca de cadeia pesada e maturao da afinidade.

Estimulao dos linfcitos B pelos antgenos

As respostas imunes humorais tm incio quando os linfcitos B especficos para antgeno nos folculos linfides
do bao, linfonodo e nos tecidos mucosos linfides reconhecem a presena de antgenos, para isso os antgenos do sangue
so levados a esses rgos (por mecanismos no conhecidos) nos locais de folculos ricos em clulas B. Uma vez l os
linfcitos B especficos para um antgeno usam seus receptores de imunoglobulina ligados membrana (Ig) para
reconhecer um antgeno na sua conformao nativa (sem processamento), o que gera sinalizao para ativar a clula B.
- Sinalizao as clulas B induzidas por antgenos
O agrupamento de receptores de membrana Ig induzidos pelos antgenos d origem a sinais bioqumicos que so
transduzidos pelas molculas de sinalizao associadas ao receptor.
A unio (ligao cruzada) de duas ou mais molculas receptoras que ocorre quando duas ou mais molculas de
antgeno num agregado ou a repetio de eptopos de uma molcula de antgenos se ligam s molculas de Ig adjacentes
na membrana de uma clula B, a partir da o sinal sofre transduo por meio de protenas associadas ao receptor. Assim
existe um Complexo Receptor das clulas B (BCR) formado por Ig e Ig (protenas) e IgM e IgD (receptores). Os
componentes das cascatas de sinalizao induzidas por receptores no so to bem compreendidos como nos Linfcitos T,
mas os eventos de sinalizao so essencialmente os mesmos nas duas populaes de linfcitos.
O resultado a ativao dos fatores de transcrio que ligam os genes cujos produtos proticos esto envolvidos
na proliferao e diferenciao das clulas B.
- O papel dos complementos proticos na ativao das clulas B
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Quando o complemento ativado por um microorganismo (protico), este revestido pelos produtos de ruptura da
protena mais abundante, a C3 que tem o subproduto C3d. A o receptor para uma protena do sistema complemento,
expresso pelo LB, que fornece sinais para a ativao das clulas: o receptor de complemento tipo 2 (CR2 ou CD21) se liga
a C3d. Ao mesmo tempo os LB atravs de receptores Ig reconhecem o antgeno especfico, de forma que o antgeno
fornece o primeiro sinal e o complemento fornece o segundo.
- Conseqncias funcionais da ativao das clulas B mediada por antgenos
As conseqncias funcionais consistem
A - proliferao dos LB
B - diferenciao dos LB
C - as clulas podem comear a sintetizar mais IgM sendo uma parte numa forma secretada.
D - preparao dos LB para a interao com os LT auxiliares (se o antgeno for protico):
1) Aumento da expresso dos co-estimuladores B7 que fornecem sinais secundrios para a ativao de clulas T;
2) Aumento da expresso para a expresso de receptores citocinas, que so os secretados pelas funes das clulas
T auxiliares e
3) Reduo da expresso de receptores de quimiocininas que so produzidas nos folculos linfides e cuja funo
manter as clulas B nestes folculos. Em conseqncia as clulas B ativadas migram para fora dos folculos e na
direo do compartimento anatmico em que se concentram as clulas T auxiliares.

A funo dos linfcitos T auxiliares nas respostas imunes humorais aos antgenos proticos
- Ativao e migrao das clulas T auxiliares
Os linfcitos T auxiliares CD4 virgens so estimulados a se proliferar e diferenciar em clulas efetoras produtoras
de citocinas, como resultado da identificao de antgenos nas APCs profissionais nos rgos linfides.Os antgenos que
estimulam as clulas T auxiliares CD4 derivam de microorganismos extracelulares e de protenas que so processados e
demonstrados em ligao com molculas do complexo de histocompatibilidade do MHC da classe II das APCs
As clulas T auxiliares que foram ativadas de modo a se diferenciar em clulas efetoras comeam a migrar para
borda de folculos linfides ao mesmo tempo em que os LB estimulados esto comeando a migrar para fora, as clulas B
e T se encontram nas bordas dos folculos linfides nos rgos perifricos.
- Apresentao de antgenos pelos linfcitos B s clulas T auxiliares
Os LB que se ligam aos antgenos proticos por meio de seus receptores especficos para antgeno realizam a
endocitose destes antgenos, os processam em vesculas endossmicas nas quais as protenas so processadas em
peptdeos que se ligam a molculas do MHC de classe 2 e exibem tais peptdeos associados do MHC da classe II para a
sua identificao pelas clulas T auxiliares CD4.
As clulas B e T auxiliares so especficas para o mesmo antgeno, mas as clulas B reconhecem os eptopos
nativos e as clulas T auxiliares reconhecem os fragmentos de peptdeos do antgeno. As clulas B tambm expressam co-
estimuladores que desempenham papel de ativao do LT como a B7 .
- Mecanismos de ativao dos linfcitos B mediados pelas clulas T auxiliares
Os LT auxiliares que identificam antgenos apresentados pelas clulas B ativam as clulas B por meio da
expresso do ligante CD40 (CD40L) e da secreo de citocinas.
O CD40L nas clulas T auxiliares ativadas se liga ao CD40 expresso nos LB, o envolvimento do CD40 fornece
sinais para os LB que estimulam a proliferao dos LB, sntese e secreo de anticorpos. Ao mesmo tempo, as citocinas
produzidas pelos LT auxiliares se ligam aos receptores de citocina nos LB e estimulam uma maior proliferao de clulas
B e produo de Ig.
A necessidade de tal interao assegura que apenas os LT e LB em contato fsico se envolvam nas interaes
produtivas.
- Troca de classe de cadeia pesada (isotipos)
As clulas T auxiliares estimula a prognie de IgM + IgD quando expressam linfcitos B para produzir anticorpos
de classes de cadeias pesadas diferentes (isotipos), a troca de classe de cadeia pesada iniciada com sinais mediados por
CD40L e a troca para classes diferentes estimulada por citocinas distintas.
Numa clula B secretora de IgM, a transcrio primria da cadeia pesada do gene VDJ rearranjado reunida no
RNA para produzir a cadeia pesada e a anticorpo IgM, porque o gene o mais prximo do gene VDJ. Os sinais das
LT auxiliares (CD40 ligante e citocinas) podem induzir uma recombinao das regies de troca (S) de modo que o
gene rearranjado VDJ se aproxime mais de um gene C abaixo de C mudana nos introns e exons em que uma
parte do DNA deletada e por isso a outra expressa . Subsequentemente, o RNA primrio do VDJ se rene com o
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RNA do gene C abaixo, produzindo uma cadeia pesada com uma nova regio constante, e, portanto, uma nova
classe de Ig.

IgM IgG IgE IgA

Principais - Ativao do - Resp. de fagcitos dependentes de Fc - Imunidade contra helmintos - Imunidade
funes complemento - Ativao do complemento - Desgranulao de mastcitos mucosa
efetoras - Imunidade neonatal

- Maturao da afinidade
A maturao da afinidade ocorre nos centros germinativos dos folculos linfides e o resultado da hipermutao
somtica dos genes Ig nas clulas B em diviso seguido pela seleo de clulas B de alta afinidade pelo antgeno exibido
pelas clulas dendrticas foliculares.
Durante a proliferao, os genes Ig das clulas B se tornam suscetveis aos pontos de mutao por meio de um
processo que envolve a enzima desaminase induzida pela ativao a taxa de mutao fica cerca de 1000 vezes maior que
a dos genes normais, por esse motivo a mutao Ig chamada de hipermutao somtica . Esta mutao extensiva resulta
na gerao de diferentes clones de clulas B cujas molculas de Ig podem se ligar com afinidades muito diversas ao
antgeno que iniciou a resposta.
Aquelas clulas que tm maior afinidade se ligam mais facilmente e, portanto, recebem o sinal para continuarem
vivas, aquelas que no tm no se ligam e sofrem apoptose . Dessa forma a afinidade dos anticorpos produzidos em
resposta a um antgeno protico aumenta com uma exposio prolongada ou repetida ao antgeno.

Regulao das respostas Imunes Humorais: Feedback de Anticorpos

medida que o anticorpo IgG produzido e circula pelo corpo, o anticorpo se liga ao antgeno que ainda est
disponvel no sangue e nos tecidos, formando imunocomplexos. As clulas B especficas para o antgeno podem se ligar
parte antignica do imunocomplexo por meio de seus receptores de Ig. Ao mesmo tempo a extremidade Fc do anticorpo
IgG ligado pode ser identificada por um receptor Fc, que se expressa nas clulas B. Esse receptor Fc envia sinais negativo
que suspendem os sinais induzidos pelo receptor do antgeno terminando assim as respostas das clulas B.

*** medida que a resposta imune se desenvolve, ou com imunizao repetida, a produo de anticorpos
aumenta. Como conseqncia, a quantidade de antgenos disponvel diminui. Essa uma das razoes de as clulas
sofrerem a maturao de afinidade, mas ao mesmo tempo isso significa que as clulas menos afins no tero sinais de
sobrevivncia e, portanto, morrero por apoptose, o que tambm uma regulao da resposta imune.

*** As Clulas de memria freqentemente so derivadas de clulas que sofreram troca de classe de cadeia pesada
e maturao de afinidade, elas, em vez de se diferenciarem em clulas de secreo de anticorpos ativas, so desviadas para
a funo de clulas de memria.

Resumo do Resumo!!!! (no aconselho estudar somente este )

Os linfcitos B virgens identificam os antgenos e, sob a influencia das clulas T auxiliares e de outros estmulos,
so ativados para se proliferar dando origem expanso clonal e para se diferenciar em clulas secretoras de anticorpos.
Existem dois tipos de respostas imunes humorais:
Resposta Independente de Linfcito T auxiliar microorganismos de natureza no protica como
polissacardeos e lipdios e no so identificados pelos linfcitos T auxiliares. Os antgenos so capazes de fazer uma
ligao cruzada o que induz uma resposta suficiente.
Resposta Dependente de Linfcito T auxiliar microorganismos de natureza protica e que so identificados
pelos linfcitos T auxiliares. Os microorganismos proticos no so capazes de fazer uma ligao cruzada.
Alem delas podem ser classificadas tambm como:
- Primrias, as clulas B virgens nos tecidos linfides perifricos so ativadas de modo a se proliferarem e
diferenciarem em clulas secretoras de anticorpos e de memria.
- Secundrias, as clulas de memria so ativadas de modo a produzir quantidades cada vez maiores de
anticorpos (menor tempo, mais anticorpos, melhor ligao).
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Nos folculos linfides do bao, linfonodo e nos tecidos mucosos linfides, os linfcitos B especficos para um
antgeno reconhecem um antgeno na sua conformao nativa (sem processamento), o que gera sinalizao para ativar a
clula B, o resultado a ativao da proliferao e diferenciao das clulas B ao mesmo tempo em que os LB atravs
de receptores Ig reconhecem o antgeno especfico (primeiro sinal), o receptor de complemento tipo 2 (CR2 ou CD21) se
liga a C3d (segundo) .
Os linfcitos T auxiliares CD4 virgens proliferam e diferenciam em clulas efetoras produtoras de citocinas aps
terem contato com APCs, e migram para borda de folculos linfides ao mesmo tempo em que os LB estimulados esto
comeando a migrar para fora, as clulas B e T se encontram nas bordas dos folculos linfides nos rgos perifricos, os
LB exibem os peptdeos exgenos associados do MHC da classe II para a sua identificao pelas clulas T auxiliares CD4
ai os LT auxiliares que identificam antgenos apresentados pelas clulas B ativam as clulas B por meio da expresso do
ligante CD40 (CD40L) e da secreo de citocinas o que provoca proliferao dos LB, sntese e secreo de anticorpos,
enquanto as citocinas produzidas pelos LT auxiliares estimulam uma maior proliferao de clulas B e produo de Ig.
- A Troca de classe de cadeia pesada (isotipos) uma mudana nos ntrons e xons em que uma parte do DNA
deletada e por isso a outra expressa de forma que se produza uma nova classe de Ig.
- A maturao da afinidade e o resultado da hipermutao somtica dos genes Ig nas clulas B em diviso
seguido pela seleo de clulas B de alta afinidade pelo antgeno de forma que as mais aptas sobrevivem, pois conseguem
se ligar ao antgeno enquanto as outras no se ligam (e sofrem apoptose).
medida que o anticorpo IgG produzido e circula pelo corpo, o anticorpo se liga ao antgeno que ainda est
disponvel no sangue e nos tecidos, formando imunocomplexos que se ligados aos LB enviam sinais negativos que
terminam a resposta do LB.