Campos HS, Camargos PAM .

Broncodilatadores

Artigo original

Broncodilatadores
Bronchodilators
Hisbello S. Campos1, Paulo A. M. Camargos2

RESUMO
Broncodilatadores agem atravs de seu efeito direto relaxante sobre a clula muscular lisa. Eles pertencem a trs classes
farmacolgicas: agonistas dos receptores 2-adrenrgicos, metilxantinas e antagonistas muscarnicos (ou anticolinrgicos
inalatrios). Quando usados pela via inalatria, os beta 2 agonistas e os antagonistas muscarnicos tm ao mais rpida
com menos efeitos sistmicos. Os broncodilatadores de ao rpida so mais usados no tratamento de alvio dos sinto-
mas agudos enquanto os de ao prolongada so melhor usados no tratamento de manuteno. Os 2-agonistas so os
broncodilatadores mais usados no tratamento da asma. Os anticolinrgicos tm incio de ao mais lento e menos efeito
sobre a funo pulmonar, quando comparados aos beta 2 agonistas, sendo mais usados no tratamento de portadores
de doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC). O emprego das metilxantinas no tratamento regular limitado por seus
efeitos txicos potencialmente perigosos. Os 2-agonistas de curta e de longa durao, junto com os corticosteroides
inalatrios, constituem o pilar teraputico da asma nos doentes com a asma mal controlada com o uso isolado de corti-
costeride inalatrio.
Embora esteja havendo grandes esforos para desenvolver novos broncodilatadores, as indstrias farmacuticas esto
aprimorando as classes existentes mais do que descobrindo novas categorias. O principal foco tem sido no desenvolvi-
mento de novos ligantes que interajam com adrenoreceptores beta 2 e/ou receptores muscarnicos, amplificando sua
efetividade broncodilatador e durao de ao, bem como sua segurana. Nessa reviso, so apresentados e discutidos os
mecanismos de ao, efeitos indesejveis e indicaes clnicas desses broncodilatadores.

Descritores: Asma; Broncodilatadores; Progresso da doena.

ABSTRACT
Bronchodilators work through their direct relaxation effect on airway smooth muscle cell. They belong to three different
pharmacological classes, as follows: adrenergic receptors 2 agonists; methylxanthines; and muscarinic antagonists (or inha-
led anticholinergic agents). When used through the inhaled route, beta 2 agonists and anticholinergic agents act faster with
less systemic effects. Fast-acting agents are best used for rescue of symptoms whereas long-acting agents are best used
for maintenance therapy. The 2 agonists are the most used class of bronchodilators in asthma treatment. Anticholinergic
agents have a slower onset of action and inferior effect on lung function, when compared to beta 2 agonists, being preferred
for treating patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methylxanthines use as regular treatment is limited
due to potentially dangerous side-effects. The short- and long-acting 2 agonists, alongside with inhaled steroids, are the
mainstay of asthma therapy for patients with asthma poorly controlled with inhaled glucocorticoids alone.
Although there is a great effort trying to develop new bronchodilators, the pharmaceutical industries are improving the
existing classes of bronchodilators rather than finding new classes. The main focus is on developing new ligands that inte-
ract with beta 2 adrenoreceptors and/or muscarinic receptors enhancing their bronchodilator effectiveness and duration of
action and improving their safety profiles. In this review, we discuss and comment on their respective mechanisms of action,
side effects, and clinical indications.

Keywords: Asthma; Bronchodilator agents; Disease progression.

1. Instituto Fernandes Figueira, Fundao Oswaldo Cruz IFF-FIOCRUZ Ministrio da Sade, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.
2. Departamento de Pediatria, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte (MG) Brasil.
No h qualquer conflito de interesse entre os autores.

Endereo para correspondncia: Hisbello S. Campos. Rua do Catete, 311, sala 708, CEP: 22220-001, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Tel: 21 22455614.
E-mail: hisbello@globo.com.

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INTRODUO
Como a dispneia o sintoma que mais incomoda
o asmtico, os broncodilatadores constituem o pilar
teraputico do tratamento sintomtico da asma. Ape-
sar disso, considerando-se o carter inflamatrio da
doena, os broncodilatadores no devem ser usados
isoladamente no tratamento regular da asma, deven-
do ser reservados para o alvio dos sintomas agudos
(dispneia e sibilos) ou, em situaes particulares, da
dispneia e/ou sibilncia crnica.
Nos asmticos frequentemente sintomticos, os
broncodilatadores s devem ser usados regularmente
se associados a corticosteroides inalatrios. O uso as-
sociado tem efeito poupador de corticosteroide oral
e do inalatrio. Estudos sugerem que a associao de
ambos mais eficaz que o uso dobrado da dose do
corticosteroide inalatrio (1).
H trs classes de medicamentos broncodilatado-
res usados no tratamento do asmtico: 2-agonistas,
metilxantinas e anticolinrgicos (Quadro 1). No pre-
sente captulo, sero apresentadas as indicaes, os primeira opo broncodilatadora nas exacerbaes.
mecanismos de ao e a posio no esquema medica- Como a maioria das exacerbaes de intensidade
mentoso de cada um desses grupos.
2-AGONISTAS
Os agonistas dos receptores 2 adrenrgicos so
os broncodilatadores mais usados no tratamento do
asmtico. Os 2-agonistas so divididos em dois gru-
pos: de ao curta e de ao prolongada. Esses ltimos salmeterol. O efeito broncodilatador de ambos dura
so subdivididos em dois subgrupos: os long-acting 2
agonists (LABA, 2-agonistas de longa durao), com
Quadro 1 Broncodilatadores.
Tipos de ao
Tipos Curta Prolongada
(4-6 h) (12 h)
Fenoterol Formoterol
Salbutamol Salmeterol
Terbutalina
2-agonistas
Aminofilina Teofilina
Metilxantinas
Teofilina Doxofilina
Brometo de Brometo de
Anticolinrgicos
ipratrpio tiotrpio
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12 h de efeito, e os de ultralonga durao, cujo efeito
se estende por 24 h.
Os 2-agonistas so potentes broncodilatadores
e podem ser administrados pelas vias inalatria, oral
ou intravenosa, sendo a primeira a preferida. Por essa
via, os efeitos desejados so mais rpidos e o risco de
reaes indesejveis menor. Os efeitos indesejveis
mais frequentes (tremor de extremidades e taquicar-
dia) resultam, na maior parte das vezes, da absoro da
frao oral da dose inalada. Em geral, os 2-agonistas
no trazem risco, apenas desconforto; para evit-los,
deve-se recomendar que o paciente faa higiene oral
aps cada inalao.
O grupo dos broncodilatadores de ao curta,
tambm chamados de broncodilatadores de resgate,
inclui os medicamentos salbutamol, fenoterol e terbu-
talina. Em mdia, seu efeito broncodilatador, quando
administrados pela via inalatria, tem incio em pou-
cos minutos e dura de 4-6 h. So recomendados para
o alvio imediato de sintomas agudos e constituem a
leve a moderada, devem ser administrados, preferen-
cialmente, atravs de inaladores pressurizados, acopla-
dos ou no a espaadores. A nebulizao est indicada
apenas nos casos mais graves, nos quais h a necessi-
dade da administrao simultnea de oxignio.
O grupo dos LABA composto por formoterol e
aproximadamente 12 h, mas o incio de ao do formo-
terol mais rpido que o do salmeterol. A monoterapia
Em desenvolvimento
(24 h)
Carmoterol
Milveterol
GSK-642444
Indacatero
BI-1744-CL
LAS-100977
Derivados de adamantil
Brometo de aclidinio
Brometo de glicopirrnio
GSK-573719
QAT-370
CHF 5407
Brometo de daratrpio
TD-4208
Dexpirrnio
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com LABA formalmente contraindicada e, assim, eles
nunca devem ser prescritos isoladamente, mas sempre
e obrigatoriamente associados corticoterapia inala-
tria. A associao LABA-corticosteroide sistmico est
indicada para aqueles pacientes cronicamente sinto-
mticos, ou seja, sem o necessrio controle clnico da
enfermidade com o uso isolado de corticosteroide ina-
latrio. Embora haja relatos de ao anti-inflamatria
dos LABA, em uma meta-anlise recente, concluiu-se
que esse efeito no clinicamente significante (2).
Resumidamente, os LABA esto indicados quan-
do no h resposta adequada ao tratamento com cor-
ticosteroides inalatrios (e assegurada adeso e tcni-
ca correta de inalao). Deve ser lembrado que mes-
mo a reduo potencial da dose do corticosteroide
sistmico, quando usado em associao ao LABA, no
assegura que os efeitos adversos no possam ocorrer,
e que crianas so potencialmente mais sujeitas a tais
efeitos do que adultos.
At o momento, h apenas um 2-agonista de ul-
tralonga durao no mercado, o indacaterol. Seu efeito
broncodilatador tem incio em poucos minutos e per-
manece por 24 h. Outros 2-agonistas de ultralonga
durao vm sendo desenvolvidos (Quadro 1) e, possi-
velmente, estaro disponveis em breve (3).
Mecanismo de ao
A ao broncodilatadora dos 2-agonistas se d
atravs da ativao do receptor 2-adrenrgico (R2A) particularmente os 2-agonistas, o emprego das me-
acoplado protena G na superfcie celular. A ativa-
o desse receptor leva ao aumento da atividade da
adenilciclase, enzima que catalisa a converso do ATP
em AMPc. Esse ltimo se liga na unidade regulatria
da protena quinase A, promovendo a liberao de sua
unidade cataltica que causa fosforilao de um gran-
de nmero de protenas alvo, relaxando o msculo
liso peribrnquico. O AMPc inibe a liberao de clcio
dos depsitos intracelulares e reduz o influxo de cl-
cio atravs da membrana, auxiliando o relaxamento da
musculatura lisa e a broncodilatao (4). A ativao do
R2A tambm potencializa a atividade anti-inflamat-
ria dos glicocorticosteroides, aumentando a transloca-
o do receptor de glicocorticosteroide do citoplasma
para o ncleo da clula (5).
Efeitos adversos
Um pequeno grupo de asmticos est sujeito a
efeitos adversos dos LABA. Ainda no est estabele-
cido se isso se deve a particularidades genotpicas ou
fenotpicas que geram suscetibilidade a um efeito es-
pecfico desses frmacos. Para minimiz-los e mesmo
torn-los praticamente remotos, cabe salientar nova-
mente que eles devem ser administrados juntamente
com corticosteroides inalatrios e em um mesmo dis-
positivo inalatrio. As evidncias atuais indicam que
seria necessrio o recrutamento de dezenas ou mesmo
de centenas de milhares de pacientes para se determi-
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nar com preciso a taxa real de efeitos adversos dos
LABA, o que torna praticamente impossvel a realiza-
o de ensaios clnicos com esse objetivo (6).
Ademais, eles s devem ser prescritos para crian-
as maiores de quatro (salmeterol) ou seis anos (formo-
terol). A relao risco benefcio ser vantajosa quando
respeitados esses critrios e pode se traduzir pela me-
nor frequncia de hospitalizaes por asma.
A variedade nas respostas clnicas aos 2-agonistas
pode ser devida, em parte, a variaes genticas. At o
momento, foram identificados 49 polimorfismos para
o gene dos agonistas dos receptores 2 adrenrgicos.
Porm, o real papel dos polimorfismos na patognese
e no tratamento de formas particulares da asma ainda
est por ser esclarecido (7).
METILXANTINAS
Historicamente, o emprego das metilxantinas no
tratamento da asma remonta ao sculo XVIII, quando
mdicos recomendavam que os asmticos bebessem
caf forte para o tratamento da dispneia. Em 1860, essa
recomendao fazia parte do livro texto de Salter (8).
Desde ento, o uso clnico das metilxantinas (amino-
filina e teofilina) no tratamento da asma passou a ser
estudado, e elas j foram os medicamentos mais pres-
critos para asmticos em todo o mundo.
Entretanto, com o desenvolvimento de novos
frmacos broncodilatadores mais potentes e seguros,
tilxantinas foi reduzido. Seu emprego associado aos
2-agonistas ou aos anticolinrgicos em doses plenas
promove um efeito broncodilatador adicional e pode
estar associado a eventos adversos como, por exemplo,
nuseas, vmitos, dor abdominal, cefaleia, tremores e
arritmias (9,10). Atualmente, as metilxantinas so reco-
mendadas para aqueles asmticos que no atingem o
controle com o emprego regular de corticosteroides
e 2-agonistas inalatrios de ao prolongada ou para
aqueles que no tm acesso a esses medicamentos (11).
As metilxantinas so broncodilatadores efetivos,
dotadas de propriedades anti-inflamatrias, adminis-
tradas pela via oral, com velocidade de incio de ao
e tempo de durao de seus efeitos razoveis. Duran-
te muitos anos, acreditou-se que o efeito primrio das
metilxantinas na asma era devido a sua capacidade de
relaxar a musculatura lisa dos brnquios. Entretanto,
posteriormente, foi demonstrado que a teofilina ca-
paz de inibir a broncoconstrio induzida por diferen-
tes fatores, como por exerccio, induo por metaco-
lina, histamina ou antgenos (12). Como esse efeito
obtido com concentraes baixas, habitualmente infe-
riores s dos broncodilatadores, possvel que os me-
canismos broncodilatadores sejam independentes da-
queles broncoprotetores. Estudos sobre esses ltimos
demonstraram que a teofilina possui efeitos inibitrios
sobre as principais clulas mastcitos, eosinfilos,
neutrfilos, linfcitos e macrfagos envolvidas no

processo inflamatrio das vias areas, caracterstico da
asma (13-16). H indcios de que os mecanismos mo-
leculares responsveis pelos efeitos anti-inflamatrios
da teofilina sejam diferentes daqueles dos corticoste-
roides (17). Diversos mecanismos moleculares foram
propostos para explicar as aes broncodilatadora e
imunomoduladora das metilxantinas nas vias areas
de asmticos. Os mecanismos ligados broncodilata-
o incluiriam inibio de fosfodiesterases, antagonis-
mo do receptor de adenosina, estmulo da liberao
de catecolamina e elevao do nvel intracelular de
clcio. Os mecanismos envolvidos com os efeitos anti-
-inflamatrios ainda no esto claros; provvel que
envolvam, entre outros, a ativao da histona desace-
tilase no epitlio da via area, suprimindo a produo
de mediadores inflamatrios tanto pelas clulas estru-
turais como pelas clulas inflamatrias infiltrantes.
Ensaios teraputicos demonstraram que a teofi-
lina pode reduzir os sintomas crnicos da asma, me-
lhorar a funo pulmonar e a tolerncia ao exerccio,
reduzir a necessidade de medicao de resgate e faci-
litar a retirada de corticosteroides orais (18). O ponto
negativo das metilxantinas reside na proximidade en-
tre as doses teraputicas e as txicas, alm de a faixa
teraputica ser estreita. Estudos farmacodinmicos
em humanos indicaram que a broncodilatao costu-
ma ocorrer com concentraes sricas de teofilina de
5-20 g/mL, de modo dose-dependente (19) e que os
efeitos txicos podem ocorrer nas concentraes mais
elevadas da faixa teraputica. Esses efeitos tambm
podem estar relacionados ao uso concomitante de
outros frmacos. Alguns antibiticos (quinolonas, eri-
tromicina e isoniazida), bloqueadores H2, propanolol,
bloqueadores de canal de clcio, anticoncepcionais
orais, cafena e vacina contra influenza reduzem o cle-
arance da teofilina ou interferem com seu metabolis-
mo heptico, podendo propiciar toxicidade. Por outro
lado, fenobarbital, fenitona, furosemida, tabagismo e
broncodilatadores (salbutamol e isoproterenol) veno-
sos podem aumentar o clearance da teofilina, redu-
zindo seus efeitos. Outros fatores, como dieta rica em
carboidratos e pobre em protenas, presena de ali-
mento no estmago em crianas, febre, infeco viral,
cor pulmonale, edema pulmonar, doena heptica e
gravidez podem reduzir o clearance da teofilina e cau-
sar toxicidade. Os efeitos txicos no potencialmente
letais incluem nusea, vmito, pirose, tremor, cefaleia,
ansiedade e insnia. Convulses e arritmias represen-
tam os efeitos txicos que podem levar morte.
Finalizando, principalmente em funo de seu
baixo custo, a despeito de sua potncia broncodilata-
dora ser inferior ao dos 2-agonistas e de seu uso agre-
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gar riscos potenciais, seu papel imunomodulador e seu
sinergismo com os corticosteroides fazem com que ela
seja mantida no arsenal medicamentoso da asma, em
adultos, tendo valor em situaes particulares.
ANTICOLINRGICOS
No sistema motor parassimptico regulador do
tnus broncomotor, a estimulao dos receptores M1 e
M3 media o efeito broncoconstritor, enquanto a estimu-
lao do receptor M2 antagoniza esse efeito, inibindo a
liberao de acetilcolina. Assim, um medicamento an-
timuscarnico ideal para o tratamento da asma deveria
inibir os receptores M1 e M3, sem agir sobre o M2 (20).
Os antagonistas muscarnicos, ou anticolinrgicos
inalatrios, usados no tratamento do asmtico so os
brometos de ipratrpio (BI) e de tiotrpio (BT). Tm
poucos efeitos colaterais, que incluem boca seca, re-
teno urinria e cefaleia. O BI tem ao curta (3-6 h
aps inalao) e o BT tem ao prolongada. Esse lti-
mo tem como propriedade a afinidade prolongada
pelos receptores M1 (14,6 h de inibio) e M3 (34 h de
inibio) e por se dissociar rapidamente do receptor
M2 (4 h). Assim, ele pode ser considerado um inibidor
seletivo M1 e M3 de longa durao (21).
Ao menos teoricamente, a associao do BI ao
2-agonista tem sinergismo no efeito broncodilata-
dor. Como os mecanismos de ao broncodilatadora
de cada uma das duas classes de medicao so dife-
rentes, essa associao est indicada especialmente
no tratamento das crises graves de asma (22,23). Nos
casos de crise grave em crianas, foi demonstrado em
uma meta-anlise que o tratamento de cada sete pa-
cientes com a associao BI e 2-agonista capaz de
evitar a hospitalizao de um deles. Uma vez que boa
parte dos estudos avaliou o impacto nas taxas de hos-
pitalizao, a sua relevncia clnica esbarra, sobretudo,
na ampla diferena de critrios de hospitalizao entre
diferentes pases e mesmo entre regies de um mes-
mo pas (23). Portanto, ainda so necessrios trabalhos
que verifiquem a eficcia do BI em outros desfechos,
como a durao da hospitalizao, o tempo necessrio
de uso de oxignio durante a exacerbao e a taxa de
transferncia para UTI.
Atualmente, vm sendo desenvolvidos novos
anticolinrgicos de longa durao. Uma qualidade im-
portante nesses novos frmacos, o que permite utiliz-
-los uma vez ao dia, que esses anticolinrgicos aliam
grande seletividade e dissociao lenta dos receptores
muscarnicos M3. H diversos frmacos em desenvol-
vimento (3), em diferentes etapas de pesquisa (Quadro
1), e s o futuro dir quais iro agregar valor ao arsenal
teraputico da asma.
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