Sistema Digestório

REINALDO BARRETO ORI
GERLY ANNE DE CASTRO BRITO

ORGANIZADORES
SISTEMA DIGESTRIO:
INTEGRAO BSICO-CLNICA
SO PAULO
2016
Sistema Digestrio: Integrao Bsico-Clnica
ISBN: 978-85-8039-189-3
2016 Reinaldo Barreto Ori; Gerly Anne de Castro Brito
Editora Edgard Blucher Ltda.
COEDITORES
Aldo ngelo Moreira Lima

Armnio Aguiar dos Santos
IMAGEM DA CAPA
Valquiria A. Matheus
Carla Collares Buzato
FICHA CATALOGRFICA
Rua Pedroso Alvarenga, 1245, 4 andar Sistema digestrio : integrao bsico-clnica [livro
04531-934 So Paulo SP Brasil
eletrnico] / Reinaldo Barreto Ori, Gerly Anne de Castro Brito
Tel.: 55 11 3078 2
(org.). - So Paulo : Blucher, 2016.
Phone 55 11 3078 5366
3 Mb ; ePUB.
contato@blucher.com.br
www.blucher.com.br
Segundo o Novo Acordo Ortogrfico, conforme 5a ed. ISBN 978-85-8039-189-3 (e-book)

do Vocabulrio Ortogrfico da Lngua Portuguesa, ISBN 978-85-8039-188-6 (impresso)
Academia Brasileira de Letras, maro de 2009.
1. Aparelho digestivo 2. Medicina 3. Anatomia 4. Fisiologia I.

Ori, Reinaldo Barreto II. Brito, Gerly Anne de Castro
Todo contedo, exceto quando houver ressalva,
publicado sob a licena Creative Commons.
16-0854 CDD 616.3
Atribuio CC - BY - NC 4.0
Todos os direitos reservados pela Editora Edgard Blcher Ltda. ndices para catlogo sistemtico:
1. Aparelho digestivo
SOBRE OS AUTORES
ALDO NGELO MOREIRA LIMA, Professor Titular de Farmacologia e Coorde-

nador do Instituto de Biomedicina da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do
Cear (UFC).
ALICE HELENA DOS REIS RIBEIRO, Ps-doutoranda na Universidade Federal do

Rio de Janeiro (UFRJ).
ANA LEOPRCIO PONTE, Professora Associada de Histologia e Embriologia do

Depsrtamento de Morfologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Cea-
r (UFC).
ANA VALSCA PINTO DE LIMA, Professora Adjunta de Histologia da Universi-

dade de Fortaleza (UNIFOR).
ANDRIA MARIA CAMARGOS ROCHA, Professora Associada do Departamento

de Propedutica Complementar da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de
Minas Gerais (UFMG).
ANTNIO ALFREDO RODRIGUES E SILVA, Especialista em Regulao e Vigi-

lncia Sanitria da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria ANVISA.
ANTONIELLA SOUZA GOMES DUARTE, Professora Adjunta de Histologia e

Embriologia do Departamento de Morfologia da Universidade Federal do Cear (UFC).
ARACI MALAGODI DE ALMEIDA, Professora colaboradora no Curso de Orto-

dontia Preventiva e Interceptiva Prof. Dr. Omar Gabriel da Silva Filho-PROFIS e Orto-
dontista do Hospital de Reabilitao de Anomalias Craniofaciais (HRAC-USP).
ARMNIO AGUIAR DOS SANTOS, Professor Adjunto do Departamento de Fisio-

logia e Farmacologia da Universidade Federal do Cear (UFC).
CAIO ABNER VITORINO GONALVES LEITE, Doutor em Oncologia, Fundao

Antnio Prudente.
CAMILA DE ALBUQUERQUE ALMEIDA DE QUEIROZ, Doutoranda em Medi-

cina Veterinria na Universidade de Calgary, Departamento de Biologia Comparativa e
Medicina Experimental. Calgary, AB, Canad.
CARLA BEATRIZ COLLARES BUZATO, Professora Assistente do Departamento
de Bioqumica e Biologia Tecidual no Instituto de Biologia da Universidade Estadual de
Campinas (UNICAMP).
CARLOS CAMPOS CMARA, Professor Adjunto de Fisiologia e Farmacologia da

Universidade Federal Rural do Semirido (UFERSA).
CARLOS WAGNER DE SOUZA WANDERLEY, Mestre em Farmacologia da Uni-

versidade Federal do Cear (UFC).
CARMEM JURACY SILVEIRA GOTTFRIED, Professora Associada do Departa-

mento de Bioqumica do Instituto de Cincias Bsicas da Sade da Universidade Federal
do Rio Grande do Sul (UFRGS).
CAROLINA LUCCI, Professora Associada de Fisiologia da Universidade de Braslia

(UnB).
CAROLINA PRADO DE FRANA CARVALHO, Professora Adjunta do Departa-

mento de Biocincias da Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP - Campus Baixada
Santista).
CECLIA MENDES MORAIS DE CARVALHO, Doutoranda em Farmacologia do

Laboratrio de Estudos da Fisiofarmacologia Gastrintestinal (LEFFAG) no Centro de Bio-
medicina do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Cear (UFC).
CIRLE ALCNTARA WARREN, Professora Associada no Departamento de Medi-

cina Interna, Doenas Infecciosas e Sade Internacional na University of Virginia.
DANIELA OGIAS, Ps-doutoranda no Departamento de Biologia Celular e do De-

senvolvimento do Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade de So Paulo (USP).
DAVID NEIL CRIDDLE, Senior Lecturer of Department of Cellular & Molecular

Physiology, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool, UK..
DEYSEN KERLLA FERNANDES BEZERRA, Doutoranda em Farmacologia do La-

boratrio de Estudos da Fisiofarmacologia Gastrintestinal (LEFFAG) no Centro de Bio-
medicina do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da
DULCIENE QUEIROZ, Professora Titular na Faculdade de Medicina da Universi-
dade Federal de Minas Gerais (UFMG).
EDUARDO FERRIOLI, Professor Associado do Departamento de Clnica Mdica,

Diviso de Clnica Mdica Geral e Geriatria Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto,
Universidade de So Paulo.
ELIANE MARIA GOLDFEDER, Professora Associada de Anatomia do Departa-

mento de Cincias Morfolgicas da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).
ELIANE SILVA DE OLIVEIRA, Professora Associada do Departamento de Morfo-

logia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Cear (UFC).
EMMANUEL PRATA DE SOUZA, Professor Adjunto de Anatomia do Departa-

mento de Morfologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Cear (UFC).
ESTELA MARIS ANDRADE FORELL BEVILACQUA, Professora Titular do Insti-

tuto de Cincias Biomdicas da Universidade de So Paulo (ICB/USP).
FABOLA LACERDA PIRES SOARES, Professora Adjunta do Centro de Cincias da

Sade da Universidade Federal do Esprito Santo (UFES).
FLVIA ALMEIDA SANTOS, Professora Associada do Departamento de Farmaco-

FLVIA CARVALHO ALCNTARA GOMES, Professora Titular da Universidade

Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
FRANCISCO ADELVANE DE PAULO RODRIGUES, Doutorando em Farmacolo-

gia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da Univer-
sidade Federal do Cear (UFC).
GERLY ANNE DE CASTRO BRITO, Professora Titular do Departamento de Mor-

fologia da Universidade Federal do Cear (UFC).
GIFONE AGUIAR ROCHA, Professor Titular do Departamento de Propeduti-

ca Complementar da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais
(UFMG).
GIULIANO ANCELMO BENTO, Mdico Cirurgio Geral do Hospital Geral de

Bonsucesso no Rio de Janeiro (RJ).
HELENA LOBO BORGES, Professora Adjunta do Instituto de Cincias Biomdicas
da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
HELLADA VASCONCELOS CHAVES, Professora Adjunta do Curso de Odontolo-

gia da Universidade Federal do Cear (UFC - Campus Sobral).
HORCIO FAIG LEITE, Professor Titular de Anatomia da Universidade Estadual

Paulista (UNESP).
IRACEMA MATOS MELO, Professora Assistente de Periodontia na Universida-

de Federal do Cear e Doutoranda em Odontologia na Universidade Federal do Cear
(UFC).
TALO LEITE FIGUEIREDO, Professor Titular do Curso de Veterinria do Institu-

to Superior de Tecnologia Aplicada (INTA, Sobral, CE).
IZABELA MARTINA RAMOS RIBEIRO, Doutora em Fisiologia Humana pelo Ins-

tituto de Cincias Biomdicas da Universidade de So Paulo (ICB-USP).
JACQUELINE ISAURA ALVAREZ LEITE, Professora Titular do Departamento de

Bioqumica e Imunologia da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).
JAIRO DINIZ FILHO, Professor Associado em Fisiologia do Departamento de Fi-

siologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Cear
(UFC).
JANE CRISTINA DE OLIVEIRA FARIA, Professora Adjunta de Anatomia do Insti-

tuto de Cincias Biomdicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
JESUS IRAJACY FERNANDES DA COSTA, Professor Associado do Departamento

de Medicina Clnica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Cear (UFC).
JORGE FABER, Professor Adjunto de Ortodontia da Universidade de Braslia (UnB).
JOS GARCIA RIBEIRO ABREU JUNIOR, Professor Titular do Instituto de Cin-

cias Biomdicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
JOS MILTON DE CASTRO LIMA, Professor Associado do Departamento de Me-

dicina Clnica Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Cear (UFC).
JULIANA LAUAR GONALVES, Ps-doutoranda em Pesquisa Clnica em Doenas
Infecciosas no Instituto Nacional de Infectologia Fundao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ).
JULIANA MAGALHES DA CUNHA RGO, Professora Assistente no Centro

Universitrio Estcio do Cear e Membro do Laboratrio de Biologia da Cicatrizao,
Ontogenia e Nutrio de Tecidos (LABICONTE) do Instituto de Biomedicina da Univer-
sidade Federal do Cear (UFC).
JULIANA NAVARRO UEDA YAOCHITE, Professora Adjunta do Departamento de

Anlises Clnicas e Toxicolgicas da Faculdade de Farmcia, Odontologia e Enfermagem
da Universidade Federal do Cear (UFC).
KAIRA EMANUELLA SALES DA SILVA, Doutoranda em Fisiologia do Laborat-

rio de Estudos da Fisiofarmacologia Gastrintestinal (LEFFAG) no Centro de Biomedicina
da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual do Cear (UECE).
LILIAN GONALVES TEIXEIRA, Professora Adjunta no Curso de Nutrio na

Universidade Federal de Lavras (UFLA).
LCIA LIBANEZ BESSA CAMPELO BRAGA, Professora Associada de Gastroen-

terologia do Departamento de Medicina Clinica da Faculdade de Medicina da Universi-
dade Federal do Cear (UFC).
LUIZ EURICO NASCIUTTI, Professor Titular do Programa de Histologia do Insti-

tuto de Cincias Biomdicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
MABEL MARIELA RODRIGUES CORDEIRO, Professora Associada de Anatomia

do Departamento de Cincias Morfolgicas da Universidade Federal de Santa Catarina
(UFSC).
MARA DE MOURA GONDIM PRATA, Doutoranda em Farmacologia do Depar-

tamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal
do Cear (UFC).
MARCELO SAMPAIO NARCISO, Professor Adjunto do Programa de Histologia

do Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
MARCELLUS HENRIQUE LOIOLA PONTE DE SOUZA, Professor Livre-Docen-

te da Universidade de So Paulo (USP) e Professor Associado do Departamento de Medi-
cina Clnica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Cear (UFC).
MRCIO JOS JAMEL, Professor Adjunto da Faculdade de Medicina da Universi-
dade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
MARIANA PINTO CHAVES, Doutoranda em Medicina da Faculdade de Medicina

de Riberiro Preto da Universidade de So Paulo (USP).
MARIELLE PIRES QUARESMA, Doutoranda em Cincias Morfofuncionais do

Laboratrio de Estudos da Fisiofarmacologia Gastrintestinal (LEFFAG) do Centro de Bio-
medicina da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Cear (UFC).
MIGUEL CARLOS MADEIRA, Professor Titular de Anatomia da Universidade Es-

tadual Paulista (UNESP).
MIRNA MARQUES BEZERRA BRAYNER, Professora Associada de Farmacologia

da Universidade Federal do Cear (UFC Campus de Sobral).
NATHLIA DA GRAA AMADO, Ps-doutoranda em Harvard Medical School -

Childrens Hospital Boston, Estados Unidos.
OMAR GABRIEL DA SILVA FILHO, Coordenador da Sociedade de Promoo So-

cial do Fissurado Lbio Palatal e Ortondontia da Universidade de So Paulo (USP).
PATRICIA CASTELUCCI, Professora Associada do Departamento de Anatomia do

Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade de So Paulo (USP).
PEDRO HENRIQUE QUINTELA SOARES DE MEDEIROS, Doutorando em Mi-

crobiologia Mdica do Departamento de Patologia e Medicina Legal da Faculdade de
Medicina da Universidade Federal do Cear (UFC).
PEDRO JORGE CALDAS MAGALHES, Professor Associado no Departamento de

Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da UFC.
PEDRO MARCOS GOMES SOARES, Professor Adjunto do Departamento de Mor-

fologia da Universidade Federal do Cear (UFC).
REINALDO BARRETO ORI, Professor Associado de Histologia e Embriologia

Humanas do Departamento de Morfologia da Faculdade de Medicina da Universidade
Federal do Cear (UFC).
RENAN MAGALHES MONTENEGRO JNIOR, Professor Associado da Facul-

dade de Medicina da Universidade Federal do Cear (UFC).
RENATA FERREIRA DE CARVALHO LEITO, Professora Adjunta do Departa-
mento de Morfologia da Universidade Federal do Cear (UFC).
RICARDO BENTES DE AZEVEDO, Professor Titular em Nanobiotecnologia do

Instituto de Cincias Biolgicas da Universidade de Braslia (UnB).
RICARDO DE FREITAS LIMA, Professor Adjunto de Fisiologia na Faculdade de

Medicina da Universidade Federal do Cear (UFC).
ROBERTO CSAR PEREIRA LIMA JNIOR, Professor Adjunto de Farmacologia

do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina Universidade
Federal do Cear (UFC).
RODRIGO MARTINEZ, Professor Adjunto do Departamento de Cirurgia da Fa-

culdade de Medicina Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
ROELF JUSTINO CRUZ RIZZOLO, Professor Adjunto de Anatomia da Universi-

dade Estadual Paulista (UNESP).
RONALDO DE ALBUQUERQUE RIBEIRO, Professor Titular de Farmacologia e

Oncologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da
ROSSANA COLLA SOLETTI, Professora Adjunta do Centro Universitrio da Zona

Oeste (UEZO).
RUY GASTALDONI JAEGER, Professor Titular Departamento de Biologia Celular

e do Desenvolvimento do Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade de So Paulo
(USP).
SAMARA RODRIGUES BONFIM DAMASCENO, Doutoranda em Farmacologia

do Laboratrio de Estudos da Fisiofarmacologia Gastrintestinal (LEFFAG) no Centro de
Biomedicina do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da
SARAH ARANA, Professora Assistente do Departamento de Bioqumica e Biologia

Tecidual do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP).
SONIA MALHEIROS LOPES SANIOTO, Professora Associada do Instituto de

Cincias Biomdicas, Universidade de So Paulo (USP).
SORAYA LEAL, Professora Associada de Odontopediatria da Universidade de Bra-
slia (UnB).
TERUMI OKADA OZAWA, Ortodontista do Hospital de Reabilitao de Anoma-

lias Craniofaciais (HRAC) da Universidade de So Paulo (USP- Bauru).
TLIO LARA SILVA, Ortodontista com formao no Hospital de Reabilitao de

Anomalias Craniofaciais (HRAC) da Universidade de So Paulo e na Faculdade de Odon-
tologia de Araatuba da Universidade Estadual Paulista (UNESP).
VAGNER ROBERTO ANTUNES, Professor do Departamento de Fisiologia e Bio-

fsica do Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade de So Paulo e Presidente da
Sociedade Brasileira de Fisiologia.
VANESSA MORAIS FREITAS, Professora Doutora no Departamento de Biologia

Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade de
So Paulo (USP)
VERA LUCIA ANTUNES CHAGAS, Professora Assistente do Departamento de Pa-

tologia da Faculdade de Medicina Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
VIETLA SATYANARAYANA RAO, Professor Emrito da UFC, Departamento de

Fisiologia e Farmacologia Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Cear (UFC).
VILANA MARIA ADRIANO ARAJO, Graduada em Odontologia, Mestre em

Farmacologia pela Universidade Federal do Cear (UFC).
VILMA DE LIMA, Professora Associada do Departamento de Fisiologia e Farmaco-

VIRGINIA OLIVEIRA FERNANDES, Professora Adjunta da Faculdade de Medici-

na da Universidade Federal do Cear (UFC).
VIVALDO MOURA NETO, Professor Colaborador Voluntrio no Instituto de

Cincias Biomdicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro e Professor Visitante da
Ps-Graduao da Universidade do Grande Rio (UNIGRANRIO.)
PREFCIO
com grande satisfao que apresentamos o livro

Sistema Digestrio: Integrao Bsico-Clnica, que foi orga-
nizado, de forma multidisciplinar, para integrar temas atualizados
em Sistema Digestrio de reas bsicas de cursos biomdicos, mas
tambm com destaque para a aplicao clnica. Diante disso, essa
obra ajuda a preencher uma lacuna no mercado editorial brasi-
leiro, com um material didtico indicado para todos os alunos de
escolas biomdicas, em especial, cursos biomdicos que alteraram
seus currculos para o sistema modular, onde o mdulo de Sistema
Digestrio parte integrante da grade curricular. A reunio des-
ses assuntos numa obra s, integradamente, facilita o processo de
aprendizagem do aluno que no precisa buscar vrios livros-texto
para acompanhar os contedos ministrados no mdulo/disciplina.
Alm disso, a edio dessa obra na forma de livro digital
(e-book) aumenta a acessibilidade e portabilidade para os alunos
nos locais de estudo mais diversos e permite atualizaes peridicas
dos captulos e novas edies do livro, tornando essa obra mais di-
nmica ante elevada produo cientfica na rea da pesquisa em
sistema digestrio.
Esse livro compreende a reunio integrada de captulos so-
bre anatomia, embriologia, histologia, fisiologia e clnica do
trato gastrintestinal, com 31 captulos, escritos de maneira di-
dtica e devidamente ilustrados. Os textos so escritos por pro-
fessores e pesquisadores de vrias Universidades renomadas no
Brasil, tais como Universidade de So Paulo, Universidade Es-
tadual de Campinas, Universidade Federal do Rio de Janeiro,
Universidade Federal de Santa Catarina, Universidade de Braslia,
Universidade Federal do Cear e Universidades de fora do pas. Os
autores so especialistas nas reas de seus respectivos captulos.
importante salientar que essa obra um produto do
INCT - Instituto de Biomedicina do Semirido Brasileiro
(www.ibisab.ufc.br) e dos programas de ps-graduao em
Cincias Morfofuncionais (PCMF) e em Cincias Mdicas (PP-
GCM) da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do
Cear (UFC), que tm um forte enfoque em pesquisa de doen-
as do aparelho gastrintestinal, relevantes para o Semiri-
do brasileiro. Os organizadores dessa edio so professores
vinculados a esse instituto e ao PCMF e vrios pesquisadores do
INCT-IBISAB e do PCMF tambm contriburam com textos nessa obra.
Finalmente, agradecemos a todos os professores e alu-
nos de ps-graduao que contriburam para essa obra, alm
dos bolsistas de iniciao cientfica que ajudaram no processo
editorial do livro, em especial ao aluno Allyson Bruno Raphael Bra-
ga, hoje formado em Medicina pela UFC, e Daniel Vieira Pinto,
mestrando em Cincias Mdicas. Sem essa ajuda, esse livro no
teria sido possvel.
Tambm creditamos o apoio incondicional e contribuio do
professor emrito da UFC e UFRJ, Vivaldo Moura Neto, e de todos
os professores do programa de ps-graduao em Cincias Mor-
folgicas (PCM) da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Por
fim, gostaramos de agradecer o apoio do Conselho Nacional de
Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq), da Coordenao
de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior (CAPES) e da
Fundao Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Cientfico e Tec-
nolgico (FUNCAP).
Essa obra dedicada aos professores doutores Ronaldo Albu-
querque Ribeiro e Aprgio Mendes Filho (in memoriam) que nos
deixaram durante a elaborao do livro. Nosso profundo agrade-
cimento a esses docentes que com seu esforo e exemplo de dedi-
cao ao ensino e pesquisa deixaram muitos discpulos entre os
quais nos inclumos.
Fortaleza, 14 de junho de 2016.
Cordialmente,
Prof. e Dr. Reinaldo Barreto Ori

Profa. e Dra. Gerly Anne de Castro Brito
Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Cear
Organizadores do Livro
SUMRIO
PREFCIO............................................................................13
1 ANATOMIA DA CAVIDADE ORAL......................... 25
1.1 ANATOMIA DESCRITIVA DA BOCA.................................25
1.2 ANATOMIA FUNCIONAL DA BOCA...............................37
1.3 INERVAO DA BOCA..................................................52
2 ANATOMIA DO TUBO DIGESTIVO......................61

2.1 FARINGE........................................................................61
2.2 ESFAGO......................................................................67
2.3 DIAFRAGMA..................................................................68
2.4 ESTMAGO...................................................................70
2.5 DUODENO....................................................................72
2.6 JEJUNO E LEO...............................................................76
2.7 INTESTINO GROSSO......................................................78
2.8 RETO..............................................................................83
3 ANATOMIA DAS GLNDULAS ANEXAS............89

3.1 ANATOMIA DO FGADO................................................89
3.2 ANATOMIA DO PNCREAS............................................98
4 IMAGEM DO TUBO DIGESTIVO E

GLNDULAS ANEXAS...................................... 107
4.1 RADIOGRAFIA CONVENCIONAL.................................108
4.2 MTODOS DE IMAGEM DE SECO TRANSVERSAL.....111
5 EMBRIOLOGIA DA CAVIDADE ORAL

ASPECTOS EMBRIOLGICOS ENVOLVIDOS
NA FORMAO DA FACE E PALATO
HUMANOS........................................................... 127
5.1 INTRODUO..............................................................127
5.2 PERODO OVULAR.......................................................129
5.3 O PERODO EMBRIONRIO..........................................134
5.4 PERODO FETAL............................................................152
6 DESENVOLVIMENTO DO TUBO DIGESTRIO.163
6.1 INTESTINO ANTERIOR..................................................166
6.2 EXEMPLO DE MALFORMAO CONGNITA DO
ESFAGO...................................................................167
6.3 DOENA DE HIRSCHSPRUNG (AGANGLIONOSE
CONGNITA DO INTESTINO)......................................176
7 EMBRIOLOGIA DO PNCREAS E SISTEMA

HEPATOBILIAR.................................................... 179
7.1 DESENVOLVIMENTO EMBRIONRIO DO PNCREAS....179
7.2 FATORES E VIAS DE SINALIZAO ASSOCIADAS AO
DESENVOLVIMENTO DO PNCREAS...........................183
7.3 HEPATOGNESE...........................................................185
8 MECANISMOS MOLECULARES REGULADORES DA

EMBRIOGENSE DO TUBO DIGESTIVO....... 197
8.1 ESPECIFICAO DE TECIDOS E RGOS.....................197
8.2 INTERAES EPITLIO-MESNQUIMA..........................200
8.3 PADRONIZAO ANTEROPOSTERIOR DO TUBO
DIGESTIVO..................................................................202
8.4 PADRONIZAO DORSOVENTRAL DO TUBO
DIGESTIVO..................................................................203
8.5 DIFERENCIAO DO TUBO DIGESTIVO NO EIXO
DIREITO-ESQUERDO....................................................204
8.6 DIFERENCIAO NO EIXO RADIAL..............................205
8.7 PADRONIZAO DOS RGOS..................................206
8.8 CONSIDERAES FINAIS.............................................210
9 HISTOLOGIA DA CAVIDADE ORAL.................. 215

9.1 MUCOSA BUCAL..........................................................216
9.2 LBIOS........................................................................219
9.3 BOCHECHAS................................................................219
9.4 PALATOS......................................................................220
9.5 LNGUA.......................................................................220
9.6 DENTES........................................................................222
9.7 GENGIVA.....................................................................225
9.8 FARINGE......................................................................226
10 HISTOLOGIA DAS GLNDULAS
SALIVARES........................................................... 227
10.1 GLNDULAS SALIVARES.............................................227
10.2 ESTRUTURA DAS GLNDULAS SALIVARES...................232
10.3 GLNDULA PARTIDA...............................................241
10.4 GLNDULAS SUBMANDIBULARES...............................242
10.5 ESTRUTURA DAS GLNDULAS SALIVARES...................243
11 CICLO CELULAR E TURNOVER DO EPITLIO

GASTROINTESTINAL......................................... 247
11.1 INTRODUO............................................................247
11.2 CICLO CELULAR..........................................................248
11.3 RENOVAO OU TURNOVER CELULAR......................256
11.4 TURNOVER DO EPITLIO GASTROINTESTINAL.............260
11.5 CONSIDERAES FINAIS...........................................270
12 HISTOLOGIA DO TUBO DIGESTRIO.......... 273

12.1 ARQUITETURA GERAL DO TUBO DIGESTRIO............273
12.2 ESFAGO..................................................................276
12.3 ESTMAGO...............................................................282
12.4 TRATO INTESTINAL.....................................................289
12.5 INTESTINO GROSSO..................................................307
12.6 CONSIDERAES FINAIS...........................................313
13 O SISTEMA NERVOSO ENTRICO................. 315

13.1 ORGANIZAO DO SISTEMA NERVOSO
ENTRICO (SNE)..........................................................316
13.2 OS PLEXOS ENTRICOS..............................................317
13.3 TIPOS DE NEURNIOS...............................................319
13.4 NEUROTRANSMISSORES E CDIGO QUMICO
NEUROTRANSMISSORES DOS NEURNIOS
ENTRICOS.................................................................321
13.5 DISTRBIOS NO SISTEMA NERVOSO ENTRICO.........322
13.6 A CRISTA NEURAL E A FORMAO DO SISTEMA
NERVOSO ENTRICO..................................................327
13.7 A CLULA GLIAL ENTRICA.........................................330
13.8 A GLIA ENTRICA E O ENVELHECIMENTO..................331
13.9 QUO VADIS?..............................................................332
14 HISTOLOGIA DO FGADO, VIAS
BILIARES E PNCREAS..................................... 335
14.1 ANATOMIA E BIOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO.....336
14.2 HISTOLOGIA DO FGADO..........................................338
14.3 HISTOLOGIA DAS VIAS BILIARES EXTRA-HEPTICAS....351
14.4 HISTOLOGIA DA VESCULA BILIAR..............................352
14.5 HISTOLOGIA DO PNCREAS......................................353
15 BASES DO SISTEMA IMUNOLGICO

ASSOCIADO MUCOSA INTESTINAL............ 369
15.1 BARREIRA EPITELIAL INTESTINAL.................................370
15.2 SISTEMA IMUNOLGICO ASSOCIADO MUCOSA
INTESTINAL.................................................................372
15.3 RESPOSTA IMUNE INATA NA MUCOSA
DO SISTEMA INTESTINAL.............................................374
15.4 POPULAO DE LINFCITOS T NA
MUCOSA INTESTINAL.................................................376
15.5 LINFCITOS B E O PAPEL PROTETOR DA IGA NA
15.6 MICROBIOTA INTESTINAL E O SISTEMA
IMUNOLGICO..........................................................381
15.7 ALGUNS EXEMPLOS DE DOENAS CAUSADAS POR
DISFUNES DAS RESPOSTAS IMUNOLGICAS NA
15.8 CONCLUSO.............................................................384
16 CONTROLE NEUROENDCRINO DA
SACIEDADE.......................................................... 389
16.1 INTRODUO............................................................389
16.2 INTEGRAO HIPOTALMICA...................................392
16.3 HORMNIOS INTESTINAIS: VISO GERAL.................393
16.4 HORMNIOS LIGADOS REGULAO DA
INGESTO ALIMENTAR................................................394
16.5 O EFEITO DAS INCRETINAS NA FISIOLOGIA
NORMAL.....................................................................400
16.6 SINAIS HORMONAIS RELACIONADOS
ADIPOSIDADE.............................................................401
16.7 HORMNIOS INTESTINAIS NA DOENA ..................402
16.8 INTERAO DE HORMNIOS INTESTINAIS................408
17 MOTILIDADE DO TRATO
GASTRINTESTINAL............................................. 411
17.1 MOTILIDADE GASTRINTESTINAL.................................411
18 FISIOLOGIA DA BARREIRA EPITELIAL

INTESTINAL......................................................... 441
18.1 PRIMEIROS RELATOS SOBRE A FUNO DE
BARREIRA INTESTINAL: TRANSPORTES CELULARES NO
INTESTINO..................................................................442
18.2 MORFOLOGIA DA BARREIRA INTESTINAL...................443
18.3 JUNES FIRMES.......................................................444
18.4 FISIOLOGIA DA BARREIRA FUNCIONAL INTESTINAL...450
18.5 REGULAO DA BARREIRA FUNCIONAL INTESTINAL.456
18.6 PAPEL DO EPITLIO INTESTINAL:
FUNES ESPECIALIZADAS........................................456
18.7 PAPEL DO SISTEMA IMUNE:
ATIVAO DA INFLAMAO......................................457
18.8 PAPEL DA MICROBIOTA:
INTEGRAO COM SISTEMA IMUNE..........................458
18.9 PAPEL DO SISTEMA NERVOSO:
INTEGRAO COM SISTEMA IMUNE.................................460
18.10 DISTRBIOS ASSOCIADOS BARREIRA FUNCIONAL
INTESTINAL.................................................................461
18.11 MTODOS DE AVALIAO DE
BARREIRA INTESTINAL.................................................463
18.12 TESTES E BIOMARCADORES ASSOCIADOS
ABSORO, PERMEABILIDADE, DANOS E
REPARAO INTESTINAL.............................................468
18.13 BIOMARCADORES ENVOLVIDOS NA INFLAMAO
SISTMICA E RESPOSTA IMUNE ASSOCIADOS A
AVALIAO DE PERMEABILIDADE INTESTINAL E
DOENAS ASSOCIADAS............................................470
18.14 BIOMARCADORES DO FUTURO PARA AVALIAO
DE PERMEABILIDADE INTESTINAL E
DOENAS ASSOCIADAS............................................473
19 FISIOLOGIA DAS SECREES SALIVARES E
GASTRINTESTINAIS........................................... 479
19.1 INTRODUO............................................................479
19.2 GLNDULAS SALIVARES E SALIVA..............................481
19.3 FISIOLOGIA DA SALIVAO......................................483
19.4 ESFAGO E SECREO ESOFGICA.........................488
19.5 ESTMAGO E SECREO GSTRICA.........................489
19.6 PNCREAS E SECREO PANCRETICA.....................496
19.7 FGADO E SECREO BILIAR......................................501
19.8 INTESTINOS E SECREES ENTRICAS.......................506
19.9 A INTERFERNCIA DE FRMACOS NAS SECREES
SALIVARES E GASTRINTESTINAIS.................................509
20 FISIOLOGIA PANCRETICA: PNCREAS

ENDCRINO........................................................ 523
20.1 ANATOMIA PANCRETICA.........................................523
20.2 PNCREAS EXCRINO...............................................525
20.3 PNCREAS ENDCRINO............................................525
20.4 HOMEOSTASE ENERGTICA NO JEJUM E NA
ALIMENTAO...........................................................557
20.5 CONDIES CLNICAS ASSOCIADAS........................565
21 FISIOLOGIA HEPTICA..................................... 575

21.1 SUPRIMENTO VASCULAR............................................576
21.2 UNIDADE FUNCIONAL...............................................576
21.3 HETEROGENEIDADE FUNCIONAL E ANATMICA.......577
21.4 CLULAS PARENQUIMATOSAS (HEPATCITOS) E NO
PARENQUIMATOSAS HEPTICAS.................................578
21.5 HEPATCITOS CLULAS POLARIZADAS.......................579
21.6 PAPEL DO FGADO NO METABOLISMO
INTERMEDIRIO..........................................................582
21.7 METABOLISMO DOS LIPDIOS E GLICOPROTENAS......583
21.8 METABOLISMO E SNTESE PROTEICA..........................584
21.9 METABOLISMO DA AMNIA......................................585
21.10 METABOLISMO DE DROGAS E XENOBITICOS........586
21.11 METABOLISMO DO LCOOL....................................587
21.12 FGADO E REGULAO DA VOLEMIA......................588
21.13 CAPACIDADE DE ARMAZENAMENTO.......................588
21.14 SNTESE DE SAIS BILIARES........................................589
21.15 METABOLISMO DA BILIRRUBINA...............................596
21.16 CLASSIFICAO DA ICTERCIA.................................598
21.17 INTEGRAO FISIOPATOLGICA.............................599
22 DIGESTO E ABSORO DE NUTRIENTES

ORGNICOS........................................................ 603
22.1 INTRODUO............................................................603
22.2 DIGESTO E ABSORO DE CARBOIDRATOS............613
22.3 DIGESTO E ABSORO DE PROTENAS....................620
22.4 DIGESTO E ABSORO DE LIPDEOS........................630
23 FRMACOS PARA O CONTROLE DA ACIDEZ

GSTRICA E PROTETORES DA MUCOSA..... 645
23.1 INTRODUO............................................................645
23.2 REGULAO DA SECREO CIDA GSTRICA.........646
23.3 FRMACOS USADOS PARA O CONTROLE DA ACIDEZ
GSTRICA...................................................................649
23.4 FRMACOS PROTETORES DA MUCOSA.....................657
24 VIAS INTEGRATIVAS DO SISTEMA NERVOSO

AUTNOMO NO CONTROLE DO TRATO GAS-
TROINTESTINAL.................................................. 671
24.1 ANATOMIA FUNCIONAL DO SISTEMA NERVOSO
AUTNOMO..............................................................671
24.2 TRANSMISSO DA INFORMAO SENSORIAL
DO RGO AO CREBRO..........................................675
24.3 TRANSMISSO DA RESPOSTA EFERENTE
DO CREBRO AO RGO..........................................676
25 PROCESSOS INFLAMATRIOS DO SISTEMA

ESTOMATOGNTICO......................................... 683
25.1 LESES ULCEROSAS E EROSIVAS ORAIS....................684
25.2 INFLAMAES DAS GLNDULAS SALIVARES.............690
25.3 DOENAS PERIODONTAIS.........................................695
25.4 DOENAS DA POLPA DENTRIA................................701
25.5 DOENAS DO PERIPICE DENTRIO..........................706
25.6 ARTRITE DA ARTICULAO TEMPOROMANDIBULAR...712
26 EFEITOS DA DESNUTRIO NO TRATO
GASTRINTESTINAL............................................. 719
26.1 DESNUTRIO E EPIDEMIOLOGIA..............................719
26.2 EFEITOS DA DESNUTRIO NA MUCOSA..................723
26.3 EFEITOS DA DESNUTRIO NA IMUNIDADE
INTESTINAL.................................................................724
26.4 DESNUTRIO E MICROBIOTA INTESTINAL................725
26.5 EFEITOS DA DESNUTRIO SOBRE ENZIMAS
DIGESTIVAS.................................................................725
26.6 EFEITO DA DESNUTRIO NA ABSORO E SECREO
INTESTINAL.................................................................726
26.7 CONCLUSO.............................................................728
27 FUNDAMENTOS DA FISIOPATOLOGIA DA LCERA

PPTICA E DO CNCER GSTRICO............... 731
27.1 INTRODUO............................................................732
27.2 LCERA PPTICA........................................................732
27.3 BASES FISIOPATOLGICAS.........................................734
27.4 CNCER GSTRICO...................................................738
27.5 HISTRIA NATURAL DA INFECO DA INFECO
POR H. PYLORI............................................................746
27.6 CONCLUSES...........................................................748
28 FISIOLOGIA DA PANCREATITE AGUDA....... 751

28.1 ASPECTOS GERAIS E EPIDEMIOLOGIA........................752
28.2 MORTE CELULAR NA PANCREATITE AGUDA...............753
28.3 ALTERAES PULMONARES NA PANCREATITE...........755
28.4 DOR NA PANCREATITE...............................................757
29 BASES DA RESPOSTA INFLAMATRIA

DO TRATO GASTRINTESTINAL....................... 763
29.1 INTRODUO............................................................763
29.2 AGENTES INICIADORES DA
RESPOSTA INFLAMATRIA..........................................764
29.3 EFETORES NA RESPOSTA INFLAMATRIA...................779
29.4 RESOLUO OU CRONIFICAO DO PROCESSO
INFLAMATRIO...........................................................787
29.5 A RESPOSTA INFLAMATRIA NO CONTEXTO DE
DOENAS INTESTINAIS..............................................789
30 BASES DA FISIOPATOLOGIA DA DIARREIA
(THE PATHOPHYSIOLOGY OF DIARRHEA).809
30.1 INTRODUCTION.........................................................809
30.2 SECRETORY DIARRHEA...............................................810
30.3 INFLAMMATORY DIARRHEA........................................814
30.4 OTHER MECHANISMS................................................816
30.5 DRUGS.......................................................................817
30.6 GASTRO-INTESTINAL AND SYSTEMIC DISEASES.........818
30.7 SUMMARY.................................................................819
31 ALTERAES GASTRINTESTINAIS DO
ENVELHECIMENTO............................................. 827
31.1 INTRODUO............................................................828
31.2 BOCA........................................................................828
31.3 ESFAGO..................................................................829
31.4 ESTMAGO...............................................................830
31.5 PNCREAS.................................................................832
31.6 FGADO.....................................................................832
31.7 INTESTINO DELGADO................................................833
31.8 CLON......................................................................834
31.9 RETO E NUS............................................................835
31.10 OUTRAS ALTERAES..............................................835
31.11 CONCLUSES.........................................................836
1
CAPTULO
ANATOMIA DA
CAVIDADE ORAL
Miguel Carlos Madeira
Horcio Faig Leite
Roelf J. Cruz Rizzolo
1.1 ANATOMIA DESCRITIVA DA BOCA
A cavidade da boca ou cavidade oral a parte inicial do sistema digestrio. Localiza-

se no tero inferior da face e comunica-se com o exterior pela abertura oral e com a
parte oral da faringe (orofaringe) atravs de uma abertura ampla denominada istmo
da garganta (das fauces).
Quando totalmente fechada, dividida pelos arcos dentais em duas por-
es: uma anterior anterolateral, menor, o vestbulo da boca, e a outra posterior
e maior, a cavidade prpria da boca que apresenta uma forma ovalada. Com os
26 Sistema digestrio: integrao bsico-clnica
dentes em ocluso, estas duas partes comunicam-se pelo espao entre os ltimos
molares e a borda anterior do ramo da mandbula.
A cavidade da boca tem como limites: anterior e lateralmente os lbios e boche-
chas, posteriormente o istmo da garganta, superiormente o palato e inferiormente o
soalho da boca, onde encontramos fixada a lngua.
So formaes limitantes da cavidade da boca: os lbios, bochechas, palato, soa-
lho e istmo da garganta.
1.1.1 LBIOS
Como nas demais formaes limitantes, os lbios apresentam-se estratifica-

dos, com vrias camadas, entre as quais se encontram vasos e nervos. So cinco as
suas camadas, denominadas de fora para dentro: 1. camada cutnea, apresentando
glndulas sudorferas e sebceas; 2. tela subcutnea; 3. camada muscular; 4. ca-
mada submucosa com glndulas salivares e vasos sanguneos; 5. camada mucosa.
Quando os lbios esto em contato, delimitam a rima da boca, cujas extre-
midades constituem os ngulos da boca (comissura labial). Normalmente, o lbio
superior apresenta menor mobilidade do que o inferior.
O lbio superior limitado superiormente pelo nariz, ao qual se une por
meio de um sulco raso e largo denominado de filtro, separado das bochechas, de
ambos os lados, por um sulco profundo e muitas vezes varivel em comprimento
e profundidade, chamado de sulco nasolabial.
O lbio inferior apresenta como limite externo, inferiormente, um sulco que
o separa do mento denominado de sulco labiomentoniano, e outro que vai do
ngulo da boca base da mandbula, o sulco labiomarginal. Estes dois sulcos nas
pessoas de mais idade tornam-se bastante pronunciados. (Figura 1.1)
1. Rima da boca
2. ngulo da boca
3. Filtro
4. Sulco nasolabial
5. Sulco labiomarginal
Figura 1.1 - Vista externa da boca

Reinaldo Barreto Ori & Gerly Anne de Castro Brito 27
A face interna dos lbios est relacionada com o vestbulo da boca e com os
arcos dentais, sendo revestida por uma mucosa de colorao rsea e aspecto liso
brilhante. Esta face interna continua com a mucosa alveolar fazendo uma reflexo
em forma de fundo de saco, o frnice do vestbulo. No vestbulo podemos notar
uma prega mucosa mediana, o frnulo (freio) do lbio; outras pregas podem apa-
recer como os freios laterais (Figuras 1.2 e 1.3). O frnulo do lbio superior nor-
malmente mais pronunciado do que o inferior e algumas vezes pode necessitar de
uma reduo cirrgica (frenectomia). Na parte mucosa do lbio inferior, podemos
notar pequenas elevaes das glndulas salivares menores a encontradas e que
podem ser sentidas com a ponta da lngua ou com a palpao digital. A camada
muscular dos lbios formada pelo msculo orbicular da boca e por algumas
fibras musculares que convergem para as bordas livres dos lbios.
7. Mucosa alveolar
8. Frnice do vestbulo
9. Freio labial superior
10. Freio lateral
Figura 1.2 Vestbulo da boca, arco superior
7. Mucosa labial
9. Freio labial inferior
10. Freio lateral
Figura 1.3 Vestbulo da boca, arco inferior

1.1.2 BOCHECHA
A bochecha forma a parede lateral da cavidade da boca, apresentando as

mesmas camadas que encontramos nos lbios. Vrios elementos anatmicos como
o msculo bucinador, o corpo adiposo da bochecha, o ducto parotdeo e alguns
msculos da expresso facial (mmicos) podem ser vistos na camada subcutnea.
Seu limite externo extenso e no muito preciso; internamente este limite menor
e est delimitado em sua poro superior e inferior pelo frnice do vestbulo e
posteriormente pela prega pterigomandibular. Esta prega formada pelo ligamen-
to pterigomandibular recoberto por mucosa e bastante visvel quando se abre
amplamente a boca (Figura 1.4).
Internamente, na altura do segundo molar superior, abre-se o ducto paro-
tdeo que protegido por uma salincia, normalmente de forma triangular, a
papila parotdea.
1. Dente superior
2. Dente inferior
4. Bochecha
5. Prega pterigomandibular
Figura 1.4 Face interna da bochecha
1.1.3 VESTBULO
O vestbulo oral delimitado externamente pelos lbios e bochechas e inter-

namente pelos dentes e processos alveolares recobertos pela mucosa. A mucosa
interna, tanto dos lbios como das bochechas, continua para cima e para baixo e
forma um sulco que os une, que o frnice do vestbulo. Aps a mucosa, se dobrar
no frnice, esta passa a recobrir o osso alveolar e recebe o nome de mucosa alveolar.
Esta comunica-se com uma mucosa bastante especializada, espessa e mais cla-
ra chamada de gengiva. O limite entre estas duas mucosas perceptvel por meio
de uma linha sinuosa, a juno mucogengival (Fgura 1.5). Nos indivduos negros,
a gengiva pode apresentar-se bastante pigmentada (escura) devido a alta presena

de melanina (Figura 1.6). A gengiva dividida segundo suas caractersticas em
gengiva inserida e livre, pois bem presa ao osso alveolar, mas tem a borda que
circunda cada dente no aderente, formando o sulco gengival de 1 a 2mm de
profundidade.
No vestbulo da boca, encontramos pregas mucosas, que unem a mucosa
gengiva dos lbios e da bochecha. So os freios labiais superior e inferior (estru-
turas medianas) e os freios laterais, menores, encontrados na regio dos dentes
caninos e pr-molares.
1. Mucosa alveolar
2. Gengiva
3. Juno mucogengival
4. Freio labial superior
Figura 1.5 Vestbulo da boca, arco superior
Figura 1.6 Gengiva pigmentada por melanina (1)

1.1.4 PALATO
O palato ou teto da cavidade oral divido em uma poro anterior ou pala-

to duro e outra posterior ou palato mole (vu palatino). A mucosa que reveste o
palato duro espessa e unida ao peristeo (mucoperisteo).
A rafe palatina uma salincia linear encontrada na poro mediana do pa-
lato, vestgio da unio embriolgica das duas maxilas. Na linha mediana e atrs
dos dentes incisivos centrais superiores, encontramos a papila incisiva que recebe
este nome por sua localizao e por estar em cima da fossa incisiva. Partindo la-
teralmente da papila incisiva, encontramos as pregas palatinas transversas (rugas
palatinas), que tm por funo auxiliar na mastigao ao prender o alimento con-
tra a lngua. Estas pregas so caractersticas de cada indivduo, em nmero e forma
(Figura 1.7).
1. Papila incisiva
2. Pregas palatinas
transversas
3. Rafe palatina
4. Mucosa do palato
Figura 1.7 Poro anterior do palato duro
Entre a mucosa e a parte posterior do palato sseo, encontramos glndulas

salivares menores (glndulas palatinas) que se estendem em direo ao palato
mole, localizando-se entre a mucosa e a camada muscular.
O limite entre o palato duro e o palato mole pode ser reconhecido facilmente
no indivduo vivo, devido a diferena de colorao entre ambas as regies.
Na borda livre do palato mole (vu palatino), na sua poro mediana, en-
contramos uma projeo cnica de comprimento varivel chamada de vula. La-
teralmente, esta borda livre divide-se em duas pregas, uma de cada lado, que so
os arcos palatinos do istmo da garganta (Figura 1.8).
1. Palato mole
2. vula
3. Arco palatoglosso
4. Arco palatofarngeo
5. Istmo da garganta
Figura 1.8 Palato mole e istmo da garganta
O palato mole formado, de ambos os lados, pelos msculos elevador e tensor

do vu palatino, palatoglosso, palatofarngeo e da vula. (A descrio anatmica
resumida desses msculos encontra-se na parte 2: anatomia funcional da boca)
1.1.5 ISTMO DA GARGANTA
O istmo da garganta a comunicao entre a cavidade da boca com a parte

oral da faringe (orofaringe). Acima est delimitado pelo palato mole, abaixo pela
raiz da lngua e lateralmente pelos arcos palatoglosso e palatofarngeo. O arco
palatoglosso formado pelo msculo do mesmo nome, sendo mais anterior e
lateral do que o arco palatofarngeo (m. palatofarngeo) que se evidencia mais
medialmente do que o anterior. Entre os dois arcos situa-se a fossa tonsilar, onde
se localiza a tonsila (amgdala) palatina. Esta tonsila uma massa de tecido lin-
foide de tamanho varivel e que muitas vezes acaba tendo que ser removida por
meio de cirurgia (tonsilectomia).
1.1.6 SOALHO DA BOCA
O soalho da boca formado exclusivamente por tecidos moles, sendo total-

mente recoberto por uma mucosa delgada, vermelha, translcida e apresentan-
do-se frouxamente fixada aos planos profundos. A mucosa do soalho da boca
continua com a mucosa da lngua. Quando a ponta da lngua levantada em
direo ao palato, encontramos uma prega mucosa mediana que atinge em cima
a face inferior da lngua, o frnulo da lngua. Em alguns casos, este frnulo pode
se fixar muito alto na face lingual do processo alveolar mandibular, dificultando,
principalmente, a fonao e deve ser corrigido cirurgicamente. Prximo da extre-
midade anterior de cada frnulo da lngua, encontramos a carncula sublingual,

onde se abrem os ductos das glndulas submandibulares. (Figura 1.9)
1. Face inferior da lngua

2. Freio da lngua
3. Carncula sublingual
4. Prega franjada
Figura 1.9 Soalho da boca com a lngua erguida
Em direo lateroposterior, e mais ou menos paralela ao corpo da mand-

bula, encontramos outra elevao denominada prega sublingual, que formada
devido ao relevo da glndula sublingual e do ducto da glndula submandibular
(Figura 1.10).
1. Margem da lngua
2. Freio da lngua
3. Carncula sublingual
4. Prega sublingual
5. Mucosa do soalho bucal
Figura 1.10 Soalho da boca com a lngua lateralizada
Abaixo da mucosa do soalho da boca encontramos os msculos milo-hii-

deos, de ambos os lados, que formam um diafragma incompleto, permitindo a
comunicao entre as regies sublingual e supra-hiidea.
No espao entre o msculo milo-hiideo e a mucosa, encontramos v-
rios elementos anatmicos importantes como a glndula sublingual, ducto da
glndula submandibular, msculo gnio-hiideo, nervos lingual e hipoglosso
e vasos sublinguais.
1.1.7 LNGUA
A lngua um rgo muscular, localizada na cavidade prpria da boca, presa

por sua base ao soalho da cavidade oral. Est constituda por msculos extrnse-
cos e intrnsecos. Os msculos extrnsecos a prendem mandbula, ao osso hioi-
de, ao processo estiloide e ao palato. Quando estes msculos se contraem, movi-
mentam a lngua em todas as direes. Os msculos intrnsecos, por sua vez, esto
contidos inteiramente na lngua, com origem e insero nela e so responsveis
pela alterao de sua forma. (A descrio anatmica resumida desses msculos
encontra-se na Parte 1.2: Anatomia funcional da boca)
A mucosa da lngua adere fortemente a toda sua massa muscular e, dependendo
da parte da lngua que reveste, apresenta colorao, inervao e funo diferentes.
A lngua dividida em dois teros anteriores (dorso, margens, face inferior e
pice) e um tero posterior (raiz da lngua).
A face inferior da lngua est voltada para diante e em contato com o soalho
da boca, sendo que sua mucosa adere intimamente e de forma contnua com a
musculatura lingual. Nesta face, encontramos na linha mediana uma prega muco-
sa, o freio lingual. Prximo da extremidade anterior e mais apical do freio lingual,
notamos o aparecimento de outra prega mucosa com bordas onduladas e irregu-
lares que recebe o nome de prega franjada. Ainda na poro do pice da lngua,
esto as glndulas salivares menores (glndula lingual anterior).
Devido translucidez da mucosa que recobre a face inferior da lngua, pode-
mos notar alguns vasos sanguneos, principalmente a veia lingual.
A face dorsal da lngua dividida em teros. Os dois teros anteriores esto
separados do tero posterior por um sulco em forma de V, o sulco terminal. Este
sulco tem seu vrtice mediano voltado para o tero posterior; nele encontramos
um forame de profundidade varivel, o forame cego.
O tero posterior da lngua, que tambm sua raiz, est voltado para a parte
oral da faringe (orofaringe). Sua mucosa possiu bastantes salincias ou pequenas
massas de tecido linfoide que recebem o nome de tonsila lingual. Ainda cobertas
por esta mucosa, temos pequenas glndulas salivares linguais.
A raiz da lngua limita-se com a epiglote por meio de pregas, sendo uma
mediana, a prega glossoepigltica mediana, e duas laterais, as pregas glossoepi-
glticas laterais. Entre a prega mediana e as laterais, h uma depresso chamada
valcula glossoepigltica.
Espalhadas por todo dorso e bordas marginais da lngua, temos as papilas
linguais, denominadas de papilas circunvaladas, fungiformes e filiformes e folha-
das.
As papilas circunvaladas so as mais volumosas de todas, encontram-se enfi-

leiradas frente do sulco terminal, paralelas a ele. Cada papila circunvalada est
mergulhada na mucosa lingual, apresenta a forma semelhante a um cogumelo,
sendo circundada por um valo (da o seu nome), no qual se abrem os ductos de
glndulas linguais serosas cuja secreo mantm limpo este valo para a perfeita
ao dos calculos gustatrios, que tambm esto a presentes, e que so impor-
tantes receptores do gosto.
As papilas fungiformes so menos volumosas do que as circunvaladas, apre-
sentam-se mais espaadas na mucosa lingual, sendo lisas e avermelhadas. Apre-
sentam calculos gustatrios e no indivduo vivo podem ser visualizadas como
pontos vermelhos luminosos.
J as papilas filiformes, so longas e estreitas e esto distribudas densamente
por todo o dorso da lngua. So estas papilas que do um aspecto piloso lngua.
Apresentam corpsculos relacionados ao tato e no apresentam corpsculos gus-
tativos como as anteriores. (Figura 1.11)
1. Doce
2. Salgado
3. cido
4. Amargo
5. Papilas circunvaladas
6. Papilas fungiformes
7. Sulco terminal
8. Tonsila lingual
9. Arco palatoglosso
10. Tonsila palatina
11. Valcula epigltica
12. Prega glossoepigltica
mediana
Figura 1.11 Lngua, com demarcao das zonas do gosto por linhas interrompidas
1.1.8 GLNDULAS SALIVARES
A cavidade oral mantida umedecida devido saliva produzida e lanada

nesta cavidade pelas glndulas salivares. Vrias outras funes so atribudas
saliva, como ser visto mais adiante.
As glndulas salivares so divididas, segundo o seu tamanho, em glndulas sali-

vares menores e maiores. As glndulas salivares menores apresentam ductos excretores
pequenos e segundo a sua localizao topogrfica so denominadas de: labiais, bucais,
palatinas e linguais (como foi mencionado, quando da descrio da boca).
O grupo das glndulas salivares maiores, formado por glndulas bilaterais de
maior tamanho, volume, e que apresentam ductos excretores grandes e geralmente
longos. Compreendem as glndulas partidas, submandibulares e sublinguais.
A glndula partida a maior e a mais desenvolvida das glndulas salivares
maiores, situa-se por trs da borda posterior do ramo da mandbula e adiante do
msculo esternocleidomastideo. Acima mantm relaes de proximidade com a
articulao temporomandibular (ATM) e o meato acstico cartilagneo e abaixo
se estende at o nvel do ngulo da mandbula e a borda anterior do msculo es-
ternocleidomastideo. Profundamente estende-se at a faringe.
Esta glndula formada por uma parte superficial e outra profunda, sendo
unidas por um istmo. Devido a sua forma, ambas as partes da glndula abra-
am as faces medial e lateral do ramo da mandbula, onde esto inseridos os
msculos pterigideo medial e masseter, respectivamente. Anteriormente, a parte
superficial, maior que a profunda, estende-se por sobre grande parte do msculo
masseter, normalmente apresentando uma extenso anterior localizada abaixo do
arco zigomtico. Esta extenso anterior, por vezes destacada da glndula, recebe
o nome de glndula partida acessria.
A parte profunda da glndula menor e localiza-se entre o msculo pterigi-
deo medial e os msculos que se relacionam com o processo estiloide (estilo-hii-
deo, estiloglosso e estilofarngeo). No istmo, encontramos o nervo facial perfuran-
do-o horizontalmente e a veia retromandibular verticalmente. No lobo profundo,
temos a artria cartida externa atravessando verticalmente a glndula, e a artria
maxilar emergindo da.
O nervo facial (VII par craniano) ramifica-se entre as duas partes e seus ra-
mos emergem pelas bordas da glndula partida.
A glndula partida est completamente envolvida por uma extenso da
fscia cervical chamada de fscia parotdea. Esta fscia se prende ao arco zi-
gomtico, ao processo estiloide e se fusiona com a fscia massetrica e a fscia
do esternocleidomastideo.
O ducto parotdeo emerge da borda anterior da glndula, cruza paralela-
mente o msculo masseter em direo a sua borda anterior, onde, aps contorn-
-la, passa ao lado do corpo adiposo da bochecha, atravessa a superfcie externa
do msculo bucinador e abre-se no vestbulo da boca, prximo ao segundo mo-
lar superior, numa salincia denominada papila parotdea. A glndula partida
inervada pelo nervo glossofarngeo (IX par craniano).
A glndula submandibular apresenta uma forma ovoide ou de um corpo alon-

gado, tendo um tamanho que corresponde metade da partida. Est localizada no
compartimento ou tringulo submandibular formado em parte pela fscia cervical,
sendo que esta fscia est frouxamente aderida glndula. A superfcie da glndula
no lisa, visto que composta por um nmero varivel de lbulos unidos entre si
por tecido conjuntivo.
A glndula submandibular pode ser dividida em duas pores: uma superficial,
maior, arredondada e contnua com outra menor, que forma a poro profunda.
Parte da poro superficial da glndula relaciona-se com a face medial do corpo da
mandbula, na fvea submandibular, ficando desta forma oculta acima pela man-
dbula. J a parte visvel da glndula coberta pelo msculo platisma e pela pele,
ocupando assim o importante tringulo submandibular. A poro medial da glndu-
la relaciona-se com os msculos milo-hiideo e hioglosso, que formam entre si um
espao ou interstcio pelo qual se tem acesso regio sublingual. justamente por
este espao que passam o prolongamento profundo da glndula e o ducto subman-
dibular. O ducto da glndula submandibular abre-se ao lado do freio da lngua, na
carncula sublingual. A glndula recebe inervao do nervo facial (VII par craniano).
A glndula sublingual est em contato com a fvea sublingual, depresso
ssea localizada na face interna da mandbula. Est localizada no soalho da boca
e apresenta uma forma alongada e achatada. Na poro anterior e interna da
mandbula, as duas glndulas entram em contato uma com a outra, por suas ex-
tremidades anteriores.
Repousa sobre o msculo milo-hiideo e sua presena provoca uma salincia
na mucosa do soalho da boca, a prega sublingual. Relaciona-se no compartimen-
to sublingual com o ducto da glndula submandibular, nervo lingual e msculo
genioglosso. No apresentam ducto excretor nico, mas sim aproximadamente
uma dzia de ductos sublinguais menores, que se abrem separadamente na prega
sublingual. Algumas vezes podemos encontrar um ducto maior, chamado ducto
sublingual maior, que se une ao ducto submandibular ou se abre na carncula
sublingual juntamente com o submandibular.
A glndula sublingual recebe inervao do nervo facial (VII par craniano)
(Figura 1.12).
1. Glndula partida
2. Glndula partida acessria
3. Ducto parotdeo
4. Glndula submandibular
5. Linfonodo submandibular
Figura 1.12 Pea anatmica com glndula partida, ducto parotdeo, glndula submandibular e linfonodos sub-
mandibulares
1.2 ANATOMIA FUNCIONAL DA BOCA
1.2.1 BOCA EM REPOUSO
Quando em repouso, a boca uma cavidade fechada, isto , permanece com

as suas aberturas anterior e posterior seladas pelos lbios, frente, e pelo palato
mole ou vu palatino, atrs. Este desce verticalmente sobre a poro posterior do
dorso da lngua como se fosse uma cortina (L. vellum, vu, cortina), fechando a
cavidade da boca e separando-a da faringe.
Nos indivduos que respiram pela boca, as aberturas anterior e posterior
nunca esto cerradas e o ar passa por elas, provocando malposio dos dentes
anteriores e espaos entre eles, elevao e estreitamento do palato (palato ogival)
e ressecamento da mucosa da boca.
Ainda em posio de repouso, a ampla cavidade da boca quase que total-
mente preenchida pela lngua e dentes. O pice da lngua fica em contato com a
poro do palato atrs dos incisivos, as suas margens apoiam-se na face lingual
dos dentes e a face inferior na mucosa do soalho da boca. As bochechas e os lbios
reduzem qualquer espao em razo do contato com os dentes anteriores e poste-
riores e, desta forma, o vestbulo se anula pela reduo do seu espao.
Neste estado habitual de repouso, os msculos mandibulares esto em con-

trao mnima, contrados apenas o suficiente para manter a postura da man-
dbula, evitando assim que ela caia pela ao da gravidade (mecanismo reflexo
proprioceptivo). A cabea da mandbula, tambm chamada cndilo, est alojada
na fossa mandibular sem, entretanto, fazer presso contra ela. Na realidade, ocu-
pa uma posio anterossuperior em relao ao centro da fossa mandibular. Esta
relao central uma posio ssea (craniomandibular), independente de dentes,
que corresponde retruso no forada da mandbula. Os lbios esto em leve
contato, os dentes superiores e inferiores no se tocam e o espao entre eles cha-
mado espao funcional livre ou interoclusal.
claro que certos fatores podem interferir com a constncia dessa posio;
por exemplo, a dor, o estresse fsico e emocional e a postura da cabea. A inclina-
o da cabea para trs faz aumentar o espao funcional livre e a inclinao para
frente faz diminuir ou mesmo eliminar completamente esse espao.
1.2.2 DINMICA DA BOCA
A passagem daquele estado esttico, de descanso, para estados dinmicos pode

se restringir a pequenas contraes de msculos labiais, mas pode chegar a gran-
des movimentaes da mandbula. Quando esta se movimenta, todas as formaes
anatmicas da boca acompanham o movimento. Neste caso, todos os msculos
revelam seu dinamismo, principalmente os msculos da mastigao, os quais geram
os movimentos mandibulares, cujo fulcro a articulao temporomandibular.
Articulao temporomandibular (ATM) a articulao entre os lados es-
querdo e direito da mandbula e os dois ossos temporais. Como nica articulao
sinovial da cabea, possui todos os elementos constituintes de uma articulao
dessa natureza, com exceo de ligamentos intracapsulares. Diferente das demais,
no entanto, ela no apenas uma articulao que movimenta ossos; caracte-
rizada tambm pela sua relao de interdependncia com a ocluso dos dentes,
o que a torna peculiar e funcionalmente complexa. Pelo exposto, como existe
interdependncia das articulaes dos dentes e dos ossos, para se ter boa ATM
condio ter boa ocluso.
Outras peculiaridades da ATM, que a distinguem das demais articulaes do
corpo, so: o revestimento de fibrocartilagem e no de cartilagem hialina; a cabe-
a da mandbula cresce na superfcie, sem cartilagem epifisial; as faces articulares
so bastante discordantes; um disco articular se coloca entre as faces articulares;
tem movimentos de rotao e de translao associados; impulsos proprioceptivos
so gerados tambm no nvel dos dentes e estruturas bucais (CRUZ RIZZOLO
& MADEIRA, 2010).
Os ossos maxilares e a ATM so adaptados para a mastigao molar. A rea

ssea dessa regio dos dentes molares mais apropriada para absorver e para
escoar as foras mecnicas transmitidas dos dentes para ela. Grande parte dessa
carga transferida para a ATM, que a suporta bem. Admitindo-se, no entanto,
que a mandbula trabalhe tal qual uma alavanca, na mastigao incisiva, em que a
distncia (brao de resistncia) entre os dentes em ao (resistncia) e a ATM (ful-
cro) bem mais longa, a carga transferida para a ATM quase duas vezes maior, o
que sobrecarrega e provoca alteraes. o que geralmente ocorre durante a vida
dos indivduos desdentados posteriores.
Nos casos de um dente entrar em contato com outro antes dos demais por-
que est mais alto (contato prematuro), a ocluso pode sobrecarregar os pr-
prios dentes contactantes e aliviar a ATM. Assim, o cndilo passa a trabalhar
numa posio anmala, o que motivo de alterao da funo muscular. Com
esse funcionamento fora do normal, h um aumento do esforo dos msculos
(potncia), os quais, sobrecarregados, desencadeiam sintomas indesejveis como
a dor na cabea, orelha e na prpria articulao.
Palpando-se a dedo a ATM, frente do trago da orelha, pode-se sentir a mo-
vimentao da cabea da mandbula durante a abertura e fechamento da boca. Os
movimentos de protruso, retruso e lateralidade tambm podem ser percebidos
pela mesma palpao ou ento com o dedo dentro do meato acstico cartilagneo.
Arcos dentais - Os dentes relacionam-se uns com os outros, por contiguidade,
enfileirando-se em forma de arco. O arco superior, imvel, espera a toque do arco
inferior, que mvel, para haver a chamada ocluso dental e da a mastigao.
Na posio de ocluso, o arco dental superior, que alguns milmetros mais
largo e mais longo, envolve ou sobrepe-se ao inferior, de modo que as bordas
cortantes (incisais) dos seus incisivos e caninos ultrapassem e cubram as bordas
incisais dos inferiores. Nos dentes posteriores, as cspides dos superiores tambm
ultrapassam as dos inferiores. A sobreposio aumentada mais ainda porque
os incisivos se apresentam inclinados para a vestibular (labial), com inclinao
aproximada de 20nos superiores e de 12nos inferiores. Essa sobreposio ou
trespasse horizontal chamada na clnica odontolgica como sobressalincia. No
sentido vertical, o trespasse conhecido como sobremordida. O trespasse vertical
de mais de trs milmetros resulta na indesejvel mordida profunda. H casos
anmalos de incisivos superiores que no se sobrepem aos inferiores; ao contr-
rio, distanciam-se deles ocasionando um espao que caracteriza a mordida aberta
anterior. Outra aberrao da ocluso a mordida cruzada anterior, em que o
trespasse horizontal e o vertical so invertidos, isto , o arco dental inferior (todos
os dentes superiores ou alguns deles) trespassa ou sobrepe-se ao arco superior
(MADEIRA & CRUZ RIZZOLO, 2010).
Os contatos entre os dentes vizinhos de cada arco so muito importantes

para a manuteno do equilbrio, e, na ausncia desse contato, por fratura, crie,
agenesia ou extrao, os dentes podem mudar de posio. Com dentes em mal-
posio, principalmente aqueles que se inclinam em direo a falhas de dentes
vizinhos, a desorganizao aumenta pela fora das ocluses sucessivas.
Mesmo em condies normais, porm, existem foras aplicadas sobre os
dentes que podem alterar esse equilbrio. o caso daquelas exercidas pelos ms-
culos da mastigao, as quais determinam o contato de maior ou menor inten-
sidade entre os dentes antagonistas e que podem provocar, no sentido vertical,
a intruso do dente no alvolo, isto , o aprofundamento deste no interior da
substncia ssea esponjosa.
Outras foras ocorrem no sentido horizontal (direo vestbulo-lingual). A
musculatura dos lbios e das bochechas exerce presso na face vestibular dos den-
tes anteriores e posteriores, que deve ser equilibrada pela presso exercida pela
lngua na face lingual de todos os dentes. Se uma dessas foras insuficiente para a
manuteno do equilbrio, haver desvios dentais com prejuzo funcional e esttico.
Ocluso dental A ocluso acontece quando, ao se fazer a elevao da man-
dbula atravs dos msculos elevadores, d-se o contato entre os dentes anta-
gonistas. Trata-se de um engrenamento dental em que cada dente de um arco
deve ocluir com dois dentes do arco oposto; fazem exceo os incisivos centrais
inferiores e os terceiros molares superiores, que ocluem unicamente com os seus
homlogos antagonistas.
Em uma boa ocluso, as seguintes posies devem ocorrer: nos dentes ante-
riores, o tero incisal (livre) da face vestibular (labial) dos inferiores deve ocluir
com o tero incisal da face lingual dos superiores e nos dentes posteriores, as
cspides vestibulares (bucais ou jugais) dos superiores tambm ultrapassam as
dos inferiores. Estas, por sua vez, se encaixam nas fossetas e nos sulcos das faces
oclusais (mastigatrias) dos dentes superiores e as cspides linguais dos superio-
res tambm se encaixam nas fossetas e nos sulcos das faces oclusais dos dentes
inferiores. Esse encaixe recproco entre dentes antagonistas leva posio de m-
xima intercuspidao, dando estabilidade aos dentes no arco inferior contra o
arco dental superior e direcionando as foras provenientes da mastigao ao lon-
go eixo dos dentes (MADEIRA & CRUZ RIZZOLO, 2010).
A partir dessa relao esttica entre os maxilares, que a posio de mxima
intercuspidao, inicia-se a ocluso dinmica com seus repetidos movimentos de
lateralidade, que caracterizam a mastigao molar.
1.2.3 MOVIMENTOS DA MANDBULA
Desde a posio de repouso, os msculos elevadores da mandbula podem se

contrair, ao ponto de elev-la at que haja o contato mximo dos dentes inferiores
com os superiores. Ela fica assim na j referida posio de mxima intercuspida-
o, tambm conhecida como posio de ocluso central, com o maior nmero
possvel de contatos entre os dentes antagonistas. A manuteno desta posio
requer dispndio de esforo, pois os msculos masseter, pterigideo medial e tem-
poral, elevadores da mandbula, devem permanecer contrados (a descrio ana-
tmica resumida dos msculos da mastigao e outros como os da lngua, do pa-
lato e peribucais e demais msculos que movem a boca ou suas partes encontra-se
em sequncia prxima).
A boca em posio de ocluso totalmente aberta com a participao do
msculo pterigideo lateral em trabalho comum com o msculo digstrico, este
e tambm o gnio-hiideo e o milo-hiideo, que lhe so sinrgicos. O pterigideo
lateral um msculo protrusor da mandbula e o digstrico retrusor. Apesar
de serem antagnicos, estes msculos se ajudam e se completam em um trabalho
simultneo de rotao da mandbula. Se eles se inserissem em um mesmo nvel,
um atrairia a mandbula para frente e o outro para trs e com esse antagonismo
anulariam qualquer possibilidade de movimento; ao contrrio, haveria equilbrio
esttico. Como, entretanto, o pterigideo lateral se insere no alto da mandbula
e o digstrico bem abaixo, portanto em nveis bem diferentes, eles deixam de ser
antagonistas para serem cooperadores no abaixamento da mandbula (dupla for-
a ou fora conjugada).
Durante a abertura da boca, primeiro realizado um movimento de rotao
pura na ATM: a cabea da mandbula, na posio mais retrusiva e sem se deslocar
para frente, gira em torno de um eixo horizontal transversal at o ponto em que
se pode colocar um dedo entre os incisivos.
O segundo movimento, para continuar a abertura, duplo: enquanto a rota-
o continua a ser realizada, a ela associado um novo movimento, o de transla-
o, em que a cabea da mandbula desliza para frente at ficar sob a eminncia
articular do osso temporal e isto pode ser notado pela palpao. Os dois movi-
mentos em sequncia provocam o abaixamento mximo da mandbula, que desta
vez permitir a colocao de trs dedos entre os dentes.
No movimento de retruso puro, enquanto se mantm os dentes em leve
contato, os cndilos da mandbula protrada so trazidos de volta para a fossa
mandibular por uma dupla de msculos retrusores da mandbula que age sinergi-
camente o digstrico e o temporal. Este se prende no alto do ramo da mandbula
e o digstrico na base do corpo, em nvel bem mais baixo, portanto. Trabalhando
em sinergia, um no alto e o outro em baixo, os msculos atraem toda a mandbula

para trs, numa translao condilar bilateral de forma equilibrada.
Na protruso simtrica da mandbula a partir da ocluso central ocorre o
inverso: a ao passa a ser de ambos os pterigideos laterais, msculos protrusores
da mandbula, que a transladam para frente. Quando se trata de protruso assim-
trica, ou movimento de lateralidade, apenas um dos pterigideos laterais traciona
o cndilo para frente. O cndilo oposto permanece em posio na fossa mandibu-
lar. Se o msculo em contrao for o esquerdo, o movimento ser o de translao
unilateral direita ou lateralidade direita e vice-versa (MADEIRA, 2010).
1.2.4 MASTIGAO
As consideraes feitas sobre arcos dentais, ocluso e movimentos da mand-

bula facilitaro o entendimento do mecanismo da mastigao.
A partir da relao esttica entre os maxilares, como na posio de mxima
intercuspidao, os movimentos todos so realizados de maneira sincronizada e
semiconsciente durante a mastigao. O padro tpico tem incio com a inciso do
alimento pelos dentes anteriores, se for necessrio, e depois levado pela lngua
aos dentes posteriores para ser triturado, ao mesmo tempo em que insalivado.
A triturao dos alimentos comea com a realizao dos chamados movi-
mentos excntricos, para a direita ou para a esquerda. As cspides antagnicas
em ao entram em atrito. Com o passar do tempo, esse atrito contnuo produz
facetas de desgaste (desgaste fisiolgico das cspides), ou seja, reas lisas devido
ao desaparecimento gradual das elevaes e dos sulcos. Naturalmente, os movi-
mentos protrusivos, em que os incisivos inferiores deslizam contra a face lingual
dos incisivos superiores, para cortar o alimento, tambm determinam desgastes
(MADEIRA, 2010).
Na triturao, os ciclos mastigatrios se repetem at que o bolo alimentar
possa ser deglutido. Se decompostos, esses ciclos consistiriam daqueles movimen-
tos j citados de fechamento, lateralidade, abertura, combinados no final do ciclo
com fortes movimentos de retruso e protruso. Na realidade, porm, h grande
nmero de combinaes de movimentos, de tal modo que as repeties dos ciclos
mastigatrios so feitas de maneiras muito complexas. Os msculos no agem
isoladamente, mas em associao.
Cada ciclo mastigatrio dura menos de um segundo e realizado unilateral-
mente. Durante a mastigao, os lados so trocados. Poucas so as vezes em que
a mastigao feita somente do lado esquerdo ou ento do direito.
A presso do alimento pela lngua contra o palato duro ocorre como sendo
mais uma modalidade de mastigao, ou complementao da mastigao, mas
que toma pequena parte no processo.
So quase todos os msculos envolvidos na mastigao inervados por meio
dos ramos do nervo trigmeo. As excees ficam por conta do nervo facial (ms-
culos da expresso facial e estilo-hiideo e ventre posterior do digstrico), nervo
hipoglosso (msculos da lngua e gnio-hiideo) e nervo vago, via plexo farngeo
(levantador do vu palatino, palatoglosso, palatofarngeo e da vula). So, pois,
quatro nervos que determinam aes variadas, umas diferentes das outras, mas
em perfeita coordenao ou sincronia. Trabalhando assim, sob um largo espectro
de informaes nervosas simultneas e sincrnicas, so evitados movimentos ex-
temporneos ou fora de sequncia que venham a ferir a bochecha ou morder a
lngua.
Citados como foram, nos movimentos gerais da mandbula e no ato da mas-
tigao, os msculos mandibulares sero tambm citados na fala, na suco, na
deglutio, por serem indispensveis nessas aes. At agora foram mencionados
apenas os msculos que do dinmica articulao da mandbula. Somente com
eles no seria possvel realizar uma boa e completa mastigao. A movimentao
do alimento dentro da boca depende da contrao dos msculos da lngua, do
palato, das bochechas, dos lbios e do soalho da boca.
Por isso, todos esses msculos passam a ser agora sucintamente descritos.
1.2.5 MSCULOS MANDIBULARES
So os que se inserem na mandbula, como os msculos da mastigao e os

supra-hiideos.
Msculos da mastigao Existem quatro msculos pares pertencentes ao gru-
po da mastigao, que tm o controle de quase todos os movimentos da mandbula:
trs deles so elevadores (masseter, temporal e pterigideo medial) , um dos eleva-
dores tambm retrusor (temporal) e um protrusor da mandbula (pterigideo
lateral). Dois so superficiais e de fcil palpao (masseter e temporal) e os outros
dois so profundos (pterigideos medial e lateral). Ligam a mandbula ao crnio,
isto , tomam origem no crnio (ponto fixo) e inserem-se na mandbula, para
moviment-la (ponto mvel).
Atuam em grupo bem coordenado para produzir um movimento ou manter
a postura. Deslocam a mandbula para todas as direes (Quadro 1.1).
Msculos supra-hiideos Compem um grupo de msculos pares acima
do osso hioide, que colaboram na mastigao: digstrico, milo-hiideo, gnio-
-hiideo e estilo-hiideo. Os trs primeiros unem o osso hioide mandbula e o
estilo-hiideo o une ao crnio. Fazem insero (ponto mvel) no hioide, mas se

este estiver imobilizado por msculos infra-hiideos e pelo estilo-hiideo, o mi-
lo-hiideo e o gnio-hiideo so capazes de fazer o ponto mvel na mandbula e
tracion-la para trs. O digstrico, mais forte e mais independente, auxilia ms-
culos da mastigao nos movimentos de abaixamento e retruso da mandbula.
De um modo geral, os msculos supra-hiideos movem no apenas a mandbula
e o osso hioide, mas tambm o soalho da boca (Quadro 1.1).
Quadro 1.1 Resumo dos msculos da mastigao e supra-hiideos*
MSCULO ORIGEM INSERO INERVAO FUNO
Masseter - Margem inferior do - Nos dois teros inferiores - Nervo massetri- - Levanta (com fora)
osso zigomtico (parte da face lateral do co, ramo do man- a mandbula
superficial) e margem ramo da mandbula dibular (trigmeo)
inferior do arco zigomtico
(parte profunda)
Temporal - Soalho da fossa - Bordas e face medial do - Nervos temporais - Levanta a mandbula
temporal e super- processo coronoide (crista profundos, ramos (mais velocidade
fcie medial da temporal) e borda anterior do mandibular do que potncia)
fscia temporal do ramo da mandbula (trigmeo) - Retrai a mesma com
a poro posterior
Pterigideo - Fossa pterigidea - Face medial da re- - Nervo pterigideo - Eleva a mandbula;
medial gio do ngulo medial, ramo do age como sinergista
da mandbula mandibular (trigmeo) do masseter
Pterigideo - Face lateral de l- - Fvea pterigidea - Nervo pterigideo - Protrai (e com os

lateral mina lateral do e margem anterior lateral, ramo do digstricos abaixa) a
processo pterigoi- do disco da ATM mandibular (trigmeo) mandbula pela con-
de e superfcie in- trao bilateral
fratemporal da simultnea
asa maior do esfe- - Movimenta para um
noide dos lados pela
contrao unilateral
- Estabiliza o disco
articular
Digstrico - Incisura mastidea - Fossa digstrica - Ventre anterior: nervo - Retrai (e com os
- O tendo intermdio milo-hiideo, ramo pterigideos laterais
prende-se pela ala do alveolar inferior, abaixa) a mandbula
digstrica (indiretamente) que ramo do
ao osso hioide nervo mandibular
- Ventre posterior: ramo
digstrico, do nervo facial
Estilo-hiideo - Processo estiloide - Osso hioide - Ramo estilo-hiideo - Puxa o hioide para
do nervo facial cima e para trs
Milo-hiideo - Linha milo-hiidea - Rafe milo-hiidea - Nervo milo-hiideo, - Eleva o soalho da boca,
e corpo do hioide ramo do alveolar hioide e lngua Protrai
inferior, que ramo do o hioide ou retrai (e
mandibular (trigmeo) abaixa) a mandbula
Gnio-hiideo - Espinha mentonia- - Corpo do hioide - Primeiro nervo - Protrai o hioide ou

na inferior cervical, atravs do retrai (e abaixa)
nervo hipoglosso a mandbula
* Este Quadro 1.1, bem como os prximos Quadros 1.2 e 1.3, foram modificados dos originais que se encon-
tram nos livros de dois dos autores deste captulo, CRUZ RIZZOLO & MADEIRA (2010).
Msculos da lngua A lngua se mexe para qualquer lado, alcanando to-

dos os dentes, todo o vestbulo e grande parte do palato e do soalho da boca. Seu
contato com essas partes serve para explor-las e limp-las e para deslocar o bolo
alimentar repetidamente e a mistur-lo com saliva para ser deglutido. Alm disso,
desempenha importante papel na deglutio e na fala.
Esses extensos deslocamentos dependem da grande quantidade de msculos
que compem o rgo e que sero resumidos. Os maiores so aqueles extrnsecos,
cujas origens situam-se em ossos prximos e estendem-se at a lngua para reali-
zar seus movimentos mais extensos. So apresentados resumidamente no Quadro
1.2.
Os demais so os msculos intrnsecos, de movimentos menores, que mo-
dificam a forma da lngua. Esto confinados prpria lngua, no se ligando
a estruturas vizinhas. So constitudos por feixes dispostos longitudinalmente
msculos longitudinais superior e inferior que ao se contrarem encurtam a
lngua, tornando-a mais espessa e mais larga, e levam sua ponta para cima e para
trs. Outros so dispostos transversalmente (msculo transverso) e verticalmente
(msculo vertical). Se o grupo de fibras transversais se contrai, a lngua se estreita,
se espessa e se alonga. Se o grupo de fibras verticais que entra em ao, a ln-
gua fica mais larga e mais longa. As formas e as posies variadas so tomadas
pelas aes combinadas dos msculos (CRUZ RIZZOLO & MADEIRA, 2010;
MADEIRA, 2010).
Msculos do palato O palato mole tem um pequeno esqueleto fibroso que
se prende na borda livre da lmina horizontal do osso palatino. a aponeurose
palatina, uma expanso da insero do msculo tensor do vu palatino, um dos
msculos do palato. Todos os demais msculos (levantador do vu palatino, pala-
toglosso, palatofarngeo e o msculo da vula) fixam-se na aponeurose palatina.
Os msculos atuam em conjunto e suas denominaes j indicam suas principais
funes. O palatoglosso e o palatofarngeo, por se estenderem do palato lngua e
faringe, tanto movimentam a rea de origem, quanto a de insero (Quadro 1.2).
Quadro 1.2 Resumo dos msculos da lngua e do palato
MSCULO ORIGEM INSERO INERVAO FUNO
Intrnsecos da lngua Lngua Lngua Nervo Hipoglosso Provocam formas e

posies variadas
Genioglosso Espinha mentoniana pice, dorso e raiz Nervo hipoglosso Abaixa a lngua.
superior da lngua Fibras mdias e
posteriores protraem.
Fibras anteriores
retraem a ponta
Hioglosso Corno maior e corpo Aspecto lateral Nervo hipoglosso Abaixa e ajuda a
do osso hioide da lngua retrair a lngua
Estiloglosso Processo estiloide Aspecto postero- Nervo hipoglosso Retrai e levanta o

lateral da lngua lado da lngua
Palatoglosso Aponeurose palatina Aspecto postero- Nervo glossofarngeo Eleva a lngua ou

lateral da lngua abaixa o palato
Ajuda a estreitar o
istmo das fauces
Palatofarngeo Aponeurose palatina Superfcie postero- Nervo vago Eleva a faringe e

lateral da faringe estreita o istmo
das fauces
Tensor do vu Fossa escafoide Contorna o hmulo Ramo do nervo Torna tenso o

palatino pterigideo e mandibular do palato mole
insere-se na trigmeo
aponeurose palatina
Levantador do Aspecto inferior da Aponeurose palatina Nervo vago Eleva o palato mole
vu palatino parte petrosa do
temporal
Da vula Espinha nasal posterior Mucosa da vula Nervo vago Movimenta a vula
Tal como ocorre com os da lngua, outros msculos tambm intervm na

mastigao. o caso do milo-hiideo, j descrito, que, alm de ajudar na movi-
mentao da mandbula, tambm eleva o assoalho da boca para facilitar a mas-
tigao e a deglutio. So, no entanto, alguns msculos da expresso facial que
agem mais na mastigao.
Os msculos peribucais no apenas mantm os lbios selados, como tambm
ajudam a esvaziar o vestbulo a fim de que o alimento seja cortado ou dilacerado
entre os dentes. Continuamente, os bucinadores fazem o alimento retornar do
vestbulo para nova triturao entre os molares.
Vamos, pois, relembrar a anatomia desses msculos.

Msculos da expresso facial (somente os peribucais) Relacionam-se com
a alimentao (recepo do alimento, mastigao, suco), fonao e piscar de
olhos, alm claro, com as manifestaes faciais das emoes e dos sentimentos.
A contrao deles move a rea da ctis qual esto fixados, produzindo depres-
ses em forma de linha (de fossa tambm) perpendiculares direo das fibras
dos msculos, que com o tempo se transformam em pregas ou rugas permanentes.
Os feixes de fibras de um msculo so muitas vezes unidos aos de outro e nos
locais de insero comum estarem entrelaados.
Por se tratar de uma abordagem sobre a boca, trataremos apenas dos ms-
culos peribucais, aqueles que circunscrevem a rima da boca ou se dispem em
torno dos lbios.
S um deles constritor dos lbios (msculo orbicular da boca); os demais
so dilatadores (msculos levantador do lbio superior, levantador do lbio su-
perior e da asa do nariz, zigomtico menor, levantador do ngulo da boca, zigo-
mtico maior, risrio, bucinador, abaixador do ngulo da boca, abaixador do
lbio inferior, mentoniano e platisma). Suas caractersticas fazem parte do resumo
expresso no Quadro 1.3, a seguir.
Quadro 1.3 Resumo dos msculos da expresso facial (somente os peribucais)
Orbicular da boca Quase todo cutneo; fveas Pele e mucosa dos Comprime os lbios contra
incisivas da maxila e mandbula lbios; septo nasal os dentes; fecha a boca;
protrai os lbios
Levantador do lbio superior Margem infra-orbital Lbio superior Levanta o lbio superior
Levantador do lbio superior Processo frontal Asa do nariz e Levanta o lbio superior e a
e da asa do nariz da maxila lbio superior asa do nariz (dilata a narina)
Zigomtico menor Osso zigomtico Lbio superior Levanta o lbio superior
Levantador do ngulo da boca Fossa canina da maxila ngulo da boca Levanta o ngulo da boca
Zigomtico maior Osso zigomtico ngulo da boca Levanta e retrai o

ngulo da boca
Risrio Pele da bochecha e ngulo da boca Retrai o ngulo da boca

fscia massetrica
Bucinador Processos alveolares da maxila ngulo da boca Distende a bochecha e a

e da mandbula na regio molar; comprime de encontro aos
ligamento pterigomandibular dentes; retrai o ngulo da boca
Abaixador do ngulo da boca Base da mandbula (da ngulo da boca Abaixa o ngulo da boca
regio molar ao tubr-
culo mentoniano)
Abaixador do lbio inferior Base da mandbula, acima Lbio inferior Abaixa o lbio inferior
da origem do abaixador
do ngulo da boca
Mentoniano Fossa mentoniana acima Pele do mento Enruga a pele do mento;

do tubrculo mentoniano everte o lbio inferior
Platisma Base da mandbula Pele do pescoo Enruga a pele do pescoo
1.2.6 DEGLUTIO
Durante a mastigao, as secrees das glndulas salivares umedecem, dis-

solvem, digerem parcialmente (com enzimas que iniciam a quebra qumica de
alimentos contendo amido) e unem as partculas do alimento, formando massa
nica. A quantidade de secreo varia de acordo com o tipo de alimento; ser
maior se o alimento for seco. Pode-se estimar a produo em cerca de um litro ou
pouco mais por dia (MARIEB & HOEHN, 2009).
A saliva contm substncias que inibem atividade bacteriana e que reduzem

o tempo de coagulao sangunea. Seu pH ligeiramente cido; quando a acidez
diminui muito pode haver depsito de carbonato de clcio e fosfato de clcio
sobre os dentes, formando clculos tambm conhecidos por trtaro (SCOTT &
SYMONS, 1964).
Completada a mastigao, as partculas do alimento, misturadas saliva, so
juntadas sobre o dorso da lngua como um corpo nico, o bolo alimentar. Neste
ponto ele est pronto para ser deglutido a um s tempo. Isto se d quando a ln-
gua o pressiona contra o palato e fora seu deslocamento para trs.
Para chegar ao esfago, o bolo tem de atravessar o istmo das fauces, ganhar
a faringe e atravessar o local da passagem de ar do nariz laringe, que tempo-
rariamente fechada no momento em que o bolo alimentar se desloca rapidamente
(menos de um segundo) em direo ao esfago. Portanto, durante a deglutio, os
movimentos respiratrios so suspensos.
O fechamento da laringe d-se pela elevao da laringe, ao mesmo tempo
em que a cartilagem epiglote movimentada para trs pela ao da lngua e dos
msculos aritenideo oblquo, ariepigltico e tireoepigltico para selar o dito
da laringe. Previne assim a entrada de slidos e lquidos nas vias respiratrias. O
bolo desliza sobre a face posterior da epiglote e o lquido de cada lado da epiglote
em direo ao recesso piriforme entre a faringe e o lado da laringe.
Uma srie de msculos entra em ao durante a deglutio. Os msculos
intrnsecos da lngua equilibram o bolo alimentar no dorso da lngua. Os ms-
culos elevadores da mandbula se contraem para colocar os dentes em ocluso.
Estes so msculos fixadores que mantero a mandbula imvel, enquanto outros
msculos trabalham para impelir o bolo alimentar para trs. Fixadores porque
formam uma base fixa, a partir da qual os demais msculos agem (tente engolir
com a boca aberta para ver como difcil e descmodo). Ainda neste momento
preparatrio que antecede a deglutio, os lbios se fecham, a poder do msculo
orbicular da boca, e o pice da lngua fica em contato com o palato duro, logo
atrs dos incisivos.
Ocorre ento que a lngua precisa ser erguida fortemente contra o palato duro
e mole. Os msculos linguais que participam dessa elevao so o estiloglosso, o
palatoglosso e os intrnsecos. Mas, tambm concorre para isso o msculo milo-hii-
deo, que eleva todo o soalho da boca e com ele a lngua, ajudado pelo digstrico
e pelo estilo-hiideo. Nesta posio, a lngua impulsiona o bolo alimentar, com
presso de frente para trs iniciada no pice e progredindo pelo corpo, at o bolo
se deslocar para a faringe. Toda essa movimentao feita de maneira voluntria.
Os msculos palatinos tambm agem para selar a parte nasal da faringe. Isto
feito pelo elevador e pelo tensor do vu palatino que, ao levantar e distender o
palato mole, formam um diafragma bem fechado entre as partes nasal e oral da
faringe, ajudados pela contrao das fibras mais superiores do constritor superior
da faringe. Desta maneira, o bolo alimentar fica impedido de adentrar a parte
nasal da faringe (MOORE, 1994; JOHNSON & MOORE, 1999).
Se uma pessoa ri durante este estgio, os msculos do palato mole relaxam
e podem permitir a entrada de algum alimento na poro nasal da faringe. Nes-
ses casos, o alimento expelido atravs do nariz, especialmente se for lquido
(MOORE, 1994).
A faringe levantada, junto com a laringe, pelos msculos estilofarngeo e
palatofarngeo de encontro epiglote que, como j visto, se movimentam para
fechar a passagem de ar laringe e evitar a invaso de fragmentos de comida.
Assim que o bolo alimentar chega parte oral da faringe, pressiona certas
reas mucosas, cuja inervao estimulada para deflagrar reflexos. Iniciado o re-
flexo, os msculos constritores da faringe contraem-se uniforme e sucessivamente,
de cima para baixo, impelindo o bolo ao esfago.
1.2.7 SUCO
Ao sugar, o lactente usa msculos da mastigao para movimentar a man-

dbula, os peribucais (da expresso facial), principalmente o orbicular da boca,
o bucinador e o mentoniano, e tambm aqueles utilizados na deglutio. Asso-
ciados a movimentos da lngua, esses msculos em ao promovem uma presso
negativa na cavidade da boca, o que facilita a transferncia do leite do mamilo
ou da chupeta da mamadeira para a boca, a qual percorre rapidamente para ser
deglutido por meio do mecanismo j conhecido.
As gengivas de maxilar e mandbula pressionam o mamilo ao mesmo tempo
em que a lngua toma uma forma acanalada (um sulco ao longo dela) e fica sob ele,
distendendo-o e apertando-o contra o palato, cujos msculos tambm se contraem
e vedam o istmo das fauces. Estas aes musculares todas criam o vcuo prprio da
suco. O leite escorre e a boca cheia logo esvaziada com a deglutio. Enquanto
isto o mamilo liberado, retoma sua forma normal, at o incio de novo ciclo.
A suco poderia introverter a bochecha, trazendo-a para entre as gengivas. Isto
no acontece porque o msculo bucinador se contrai e impede a introverso, assis-
tido pela bem desenvolvida massa (nas criancinhas) do corpo adiposo da bochecha.
Na suco do leite materno, a respirao dificultada e completamente sus-
pensa durante a deglutio. Na suco de lquido por meio de um canudinho,
pode-se respirar pelo nariz porque a passagem da boca para a faringe fica fechada
(BOILEAU GRANT & BASMAJIAN, 1965).
A regurgitao e a eructao, que frequentemente acompanham o ato de

amamentar, decorrem da ingesto de ar quando a suco muito rpida o quando
o contato (selamento) entre os lbios e a mama quebrado.
A fenda palatina dificulta a suco porque o ar recolhido atravs da fenda impe-
de a formao de vcuo dentro da boca (BOILEAU GRANT & BASMAJIAN, 1965).
1.2.8 FALA
Os sons so produzidos pela laringe (fonao) durante a expirao, mas mo-

dificam-se quando o ar passa pela boca e/ou pelo nariz. Durante a fala normal,
o ar escapa livremente pela cavidade da boca na produo das vogais. Mesmo
assim, o grau de abertura da boca determina maior ou menor ressonncia da voz,
com variao do timbre. Este pode ser mais aberto ou mais fechado nas vogais,
definindo a entonao prpria de cada uma delas.
Boca aberta totalmente, no entanto, inclui a elevao do palato mole; se
estiver abaixado, parte do ar desviada pela cavidade nasal, provocando, como
efeito acstico, o tom anasalado da voz.
Ligeira e rpida obstruo do ar pelo palato mole ocorre na emisso de
consoantes. Contudo, maior obstruo dada pela lngua, dentes e lbios, verda-
deiros responsveis pela produo das letras consoantes, com exceo do fonema
H. O impedimento temporrio breve, mas suficiente para a formulao das con-
soantes chamadas labiais ou bilabiais (M, P, B), labiodentais (F, V), linguodentais
(D, T), linguopalatinas (Z, Q, G).
Assim, o som emitido quando o ar expelido passa pela laringe em fluxos
oscilantes (e no uniforme como na respirao normal) determinados pela aduo/
abduo das pregas vocais em frequncias variveis e em maior ou menor volume,
presso e rapidez, que regulam a sonoridade. Depois, o som articulado por bar-
reiras naturais que se abrem ou se fecham acionadas pelos msculos do palato, da
lngua, da boca e, obviamente, os msculos da mastigao. A estes msculos devem
ser adicionados os do trax e da laringe, onde a fonao se inicia.
1.3 INERVAO DA BOCA
A boca inervada fundamentalmente por quatro pares de nervos cranianos,

os nervos trigmeo (V par), facial (VII par), glossofarngeo (IX par) e hipoglosso
(XII par), e em menor medida pelo nervo vago (X par). O conjunto fornece iner-
vao motora para toda a musculatura da regio mandibular, bucal, peribucal,
da lngua, palato e da faringe, assim como inervao sensitiva e autonmica, esta

ltima destinada basicamente inervao glandular.
1.3.1 NERVO TRIGMEO (V)
Desses quatro pares, o n. trigmeo[1] o que tem maior participao. um

nervo misto, de componentes motores e sensitivos. Surge do encfalo (origem
aparente) pela regio anterolateral da ponte. Neste local podem ser observados
dois troncos. O tronco mais calibroso representa a raiz sensitiva, que traz toda
a informao somestsica da face. O mais fino contm fibras motoras. Os dois
troncos alcanam a poro petrosa do temporal, na qual se encontra uma peque-
na depresso, a impresso trigeminal, sobre a qual se localiza o gnglio trigemi-
nal. O gnglio contm os corpos celulares dos neurnios sensitivos primrios. Os
axnios distais desses neurnios formam as trs divises do n. trigmeo, que tra-
zem informao sensorial da face, mucosa bucal, gengiva, dentes etc. Os axnios
proximais penetram o tronco enceflico e fazem sinapse em ncleos trigeminais
sensitivos. O componente motor origina-se de motoneurnios localizados dentro
do tronco enceflico. Estes formam um ncleo denominado ncleo motor do n.
trigmeo. Deles partem axnios que formaro a raiz motora e, posteriormente,
nervos motores para os msculos da mastigao, entre outros.
A partir do gnglio trigeminal, os prolongamentos perifricos se agrupam for-
mando trs grandes nervos: o oftlmico (ou V1), responsvel por trazer ao encfalo
informao somestsica do tero superior da face; o maxilar (ou V2) com a mesma
funo que o V1, mas responsvel pela sensibilidade do tero mdio da face, e fi-
nalmente o n. mandibular (ou V3) que, alm levar ao encfalo informao sensorial
do tero inferior da face, fornece fibras motoras para os msculos da mastigao.
Assim, a boca inervada pela segunda e terceira diviso do V par craniano[2].
1.3.2 NERVO FACIAL (VII)
O VII par craniano fornece boca inervao motora, sensorial e autonmica.

Na sua origem aparente no sulco bulbopontino podem ser observadas duas razes
nervosas (n. facial e n. intermdio) que penetram a parte petrosa do temporal
atravs do meato acstico interno, onde se fundem em tronco nico (motivo deste
nervo tambm ser denominado facial-intermdio). Dentro do osso temporal, esse
tronco se situa no canal facial at sua terminao no forame estilomastideo.
Nesse percurso, ele muda abruptamente de direo, formando o joelho do nervo
facial, local onde se expande para formar o gnglio geniculado. Nesse gnglio
esto os corpos neuronais da raiz sensitiva, ou seja, do n. intermdio, nervo que
tambm contm as fibras parassimpticas que se relacionam com os gnglios pte-

rigopalatino e submandibular.
As fibras motoras do VII par abandonam a poro petrosa do temporal pelo
forame estilomastideo. Suas primeiras ramificaes motoras se dirigem para o
ventre posterior do m. digstrico e para o m. estilo-hiideo. Ao alcanar a glndula
partida, divide-se em vrios ramos os quais se comunicam para formar o plexo
intraparotdeo. Os ramos terminais so conhecidos como temporais, zigomticos,
bucais, marginal da mandbula e cervical e destinam-se aos msculos da expresso
facial situados nas regies indicadas pelos prprios nomes dos ramos nervosos.
O componente sensorial do n. facial responsvel pela sensibilidade gusta-
tiva dos dois teros anteriores da lngua, onde suas fibras terminam em conexo
com as papilas ali existentes (lembrar que a sensibilidade somestsica est rela-
cionada com o n. lingual, ramo do V par), e um pequeno contingente que capta
informao somestsica da orelha externa. A partir das papilas linguais, delica-
dos filetes nervosos unem-se formando o n. corda do tmpano. Este se associa
ao n. lingual, ramo do n. mandibular (do V par), compartilhando um s tronco
nervoso que s se separa na fossa infratemporal. A ele se desprende do n. lingual
e atravessa a fissura petrotimpnica para penetrar o osso temporal. Dentro desse
osso as fibras gustativas percorrem o canal facial, atravessam o meato acstico
interno e penetram o tronco enceflico, fazendo sinapse no ncleo do trato solit-
rio, onde a informao gustativa comea a ser processada.
O n. corda do tmpano contm fibras parassimpticas tambm, que se ori-
ginam no ncleo salivatrio superior no tronco do encfalo. Prximo ao gnglio
submandibular localizado no soalho da cavidade bucal, essas fibras pr-ganglio-
nares se separam do tronco principal e fazem sinapse dentro do gnglio com os
neurnios ps-ganglionares, cujos axnios inervam as glndulas salivares sublin-
gual e submandibular, linguais e lingual anterior.
Outra parte do componente parassimptico do VII par origina-se tambm
do ncleo salivatrio superior. Fibras pr-ganglionares juntam-se ao n. intermdio
formando posteriormente o n. petroso maior. Junto com o n. petroso profundo
que possui fibras simpticas- formam o n. do canal pterigideo, o qual alcana
a fossa pterigopalatina. Dentro dessa fossa, as fibras pr-ganglionares parassim-
pticas fazem sinapse com os neurnios ps-ganglionares localizados no gnglio
pterigopalatino. Fibras desses neurnios inervam a glndula lacrimal, glndulas
salivares palatinas e glndulas mucosas da cavidade nasal, associando-se geral-
mente a fibras trigeminais destinadas a essas regies.
1.3.3 NERVO GLOSSOFARNGEO (IX)
Semelhante ao VII par craniano, o n. glossofarngeo apresenta componentes

motores, sensoriais e autonmicos. Tem origem aparente no bulbo e emerge do
crnio aps atravessar o forame jugular, junto com os nervos vago e acessrio.
Nesse nvel, ele se expande em dois gnglios (superior e inferior), onde se loca-
lizam os corpos celulares de suas fibras aferentes (gustativas e somestsicas). As
fibras motoras inervam o m. estilofarngeo, e junto com fibras do n. vago os ms-
culos constritores da faringe e o m. palatofarngeo. O componente sensorial capta
informao somestsica da tonsila palatina, mucosa farngea e tero posterior da
lngua, e tambm informao gustativa dessa regio posterior da lngua e adja-
cncias. J o componente parassimptico origina-se no ncleo salivatrio inferior
no tronco enceflico. Fibras pr-ganglionares percorrem o n. timpnico e depois
formam o n. petroso menor, alcanando o gnglio tico. A ocorre a sinapse com
os neurnios parassimpticos ps-ganglionares, cujas fibras incorporam-se ao n.
auriculotemporal (do V par) para assim inervar a glndula partida.
1.3.4 NERVO HIPOGLOSSO (XII)
o nervo motor da musculatura da lngua. Origina-se no ncleo motor do

n. hipoglosso, no bulbo, e dele originam-se os axnios que formam o nervo. Aps
atravessar o canal do hipoglosso, atinge o pescoo e posteriormente a lngua, dan-
do ramos para os msculos extrnsecos e intrnsecos.
NERVO FUNO PRINCIPAL (EM RELAO

INERVAO DA BOCA)
N. trigmeo (V) Componente sensitivo - Sensibilidade geral de pele e mucosa.
Componente motor - Motricidade para mm da mastigao
N. facial-intermdio (VII) Componente sensitivo - Sensibilidade gustativa dos dois teros anteriores da lngua
Componente motor - Motricidade para os mm da expresso facial
Componente autonmico - Inervao parassimptica das glndulas submandibular, sublingual, e outras

pequenas glndulas salivares (via gnglios submandibular e pterigopalatino)
N. glossofarngeo (IX) Componente sensitivo - Somestsica: tonsila palatina, mucosa farngea, base da lngua
- Gustativa: tero posterior da lngua e reas vizinhas
Componente motor - m estilofarngeo

- mm constritores da faringe (+ n. vago)
- m palatofarngeo (+ n. vago)
Componente autonmico - Inervao parassimptica da gl.partida (via gnglio tico)
N. Vago (X)* Componente sensitivo - Orelha externa e meato acstico

- Mucosa da parte inferior da faringe
- Mucosa da laringe
Componente motor - Musculatura farngea (plexo farngeo junto com o IX par)

- Musculatura do palato mole (m. levantador do vu palatino e m. da vula)
Componente autonmico - Sem inervao na face (vsceras torcicas e abdominais)
N. hipoglosso (XII) Componente motor - Msculos extrnsecos e intrnsecos da lngua
*Em razo de sua pequena participao na inervao da boca, a descrio do n. vago foi omitida deste texto.
1.3.5 OS NCLEOS TRIGEMINAIS E A SENSIBILIDADE SOMTICA
O aparelho mastigador representa uma unidade na qual estruturas perifri-

cas esto intrinsecamente associadas com estruturas centrais. O controle neural
desse aparelho exercido pelo sistema nervoso central (SNC), o qual capaz de
receber todas as informaes que vm da periferia (captadas pelos receptores es-
pecficos), processar essas informaes e enviar uma resposta adequada por meio
de contrao muscular ou secreo glandular.
Receptores localizados na pele e nas mucosas da cabea so capazes de captar

distintos tipos de estmulos (dor, tato discriminativo, presso, temperatura etc.)
e enviar essa informao ao SNC. Como vimos, nessa tarefa participam quatro
pares de nervos cranianos: trigmeo, facial, glossofarngeo e vago. Os trs ltimos
levam informao, fundamentalmente, de estruturas profundas como faringe, la-
ringe, cavidade nasal, seios paranasais e orelha mdia. Em relao s estruturas
externas, a participao desses trs pares de nervos muito modesta, limitando-se
a inervar parte do pavilho da orelha e do meato acstico externo. O restante da
face e a cavidade bucal so inervados pelo n. trigmeo.
O complexo nuclear trigeminal localiza-se no tronco enceflico. Estende-se
desde a regio rostral do mesencfalo e alcana, em direo caudal, os primeiros
segmentos da medula espinal. Desde o ponto de vista morfofuncional, pode ser
dividido em quatro ncleos: mesenceflico, sensitivo principal, espinal e motor.
Por sua vez, o ncleo espinal divide-se em sentido rostrocaudal em um subncleo
oral, interpolar e caudal.
Estudos experimentais indicam que, dependendo do tipo de estmulo, dis-
tintos ncleos trigeminais so preferencialmente ativados. Assim, os estmulos
dolorosos e trmicos provenientes da face e mucosa bucal parecem ser fundamen-
talmente processados pelo subncleo caudal do ncleo espinal; j os estmulos
dolorosos provenientes da polpa dental parecem ser processados fundamental-
mente pelos subncleos interpolar e caudal do ncleo espinal; estmulos de tato
discriminativo (epicrtico) provenientes tambm da face e mucosa bucal acredi-
ta-se que sejam processados fundamentalmente pelo ncleo sensitivo principal e
subncleos oral e interpolar do ncleo espinal. Os estmulos relacionados ao tato
pouco discriminativo (protoptico) parecem alcanar os diversos ncleos trige-
minais. Finalmente, o ncleo mesenceflico processa estmulos proprioceptivos
provenientes dos msculos da face.
A informao recebida e codificada pelos neurnios dos ncleos trigeminais
transmitida atravs de seus axnios a neurnios dos ncleos talmicos especficos.
A maior parte desses axnios de neurnios trigeminais cruza em direo contrala-
teral e ascende pelo lemnisco trigeminal ventral com as fibras do lemnisco medial,
que trazem informao sensitiva do resto do corpo, contatando sinapticamente
com neurnios localizados no ncleo ventral posteromedial do tlamo. Alguns
axnios, entretanto, ascendem ipsilateralmente, de forma que cada hemitlamo
recebe e envia ao crtex cerebral informao sensorial proveniente de ambos os
lados da face e da cavidade bucal.
Esses neurnios talmicos (neurnio III na sequncia hierrquica de processa-
mento da informao sensorial; preciso lembrar que o neurnio I estava localizado
no gnglio trigeminal e o neurnio II nos ncleos trigeminais), por sua vez, fazem si-
napse com neurnios localizados no crtex somestsico localizado no giro ps-central

e na profundidade do sulco central. Os axnios dos neurnios talmicos alcanam o
crtex cerebral por meio da cpsula interna, um importante feixe de fibras onde se
localiza a maior parte dos axnios que alcanam ou se originam no crtex cerebral.
Como tem sido demonstrado por uma srie de estudos clnicos e experimen-
tais, na rea somestsica primria (SI) existe uma representao topogrfica preci-
sa, porm distorcida. A representao cortical destinada face desproporcional-
mente grande, o que confirma a regra geral indicativa de importncia funcional e
no o tamanho de determinada regio do corpo que determina sua representao
no crtex cerebral.
Os neurnios corticais da regio SI parecem processar, segundo estudos re-
centes, aspectos relacionados a textura, forma, consistncia, localizao perifrica,
direo de inclinao, incio, terminao, amplitude, velocidade, durao e frequn-
cia de repetio e padro temporal dos estmulos somestsicos, entretanto, para
que se tome conscincia do estmulo sensorial especfico a informao recebida e
processada em SI deve alcanar outras reas corticais vizinhas (crtex associativo).
Nessas reas, o estmulo somestsico integra-se a estmulos relacionados com ou-
tras modalidades sensoriais que tambm levam, por vias independentes, informao
relativa informao sensorial especfica. Esse conjunto de informaes sensoriais,
que constroem nossa imagem subjetiva, enriquecido e valorizado pela compa-
rao com situaes precedentes que foram armazenadas na memria. Essa com-
parao pode permitir associar o estmulo a uma sensao de satisfao ou prazer.
Assim, podemos agora valorizar e catalogar o estmulo inicial, atribuir-lhe um valor
emocional preciso e responder de modo mais adequado.
1.3.6 DINMICA BUCOFARNGEA
Embora desde um ponto de vista didtico seja apropriado dividir a inervao

da boca a partir daquela fornecida pelos cinco pares de nervos citados, evidente
que o correto funcionamento do sistema estomatogntico depende do funciona-
mento harmnico e cooperativo entre eles. A integrao, muitas vezes reflexa,
entre estmulos sensitivos e respostas motoras, incluindo as glandulares, ocorre
em diversos nveis dentro do SNC.
Ao mastigar, por exemplo, os movimentos se iniciam com o abaixamento
da mandbula pela ao dos msculos pterigideo lateral, milo-hiideo e ventre
anterior do m. digstrico, controlados pelo V par, mas tambm deve ocorrer a
separao dos lbios, resultado do relaxamento do m. orbicular da boca, con-
trolado pelo VII par, e relaxamento dos msculos elevadores da mandbula (V
par). A posterior elevao da mandbula que leva ocluso ocorre pela ao de
msculos elevadores, como masseter, temporal e pterigideo medial (V par). O

bolo alimentar mantido na rea mastigatria pela ao da lngua (XII par) e do
m. bucinador (VII par). A localizao precisa do bolo alimentar dentro da boca
captada pelos receptores somestsicos que recobrem a mucosa da lngua, palato
etc., todos relacionados com o V e IX pares. Esta ao mastigatria repetida
enquanto o bolo alimentar apresentar uma consistncia imprpria para a deglu-
tio. Essa consistncia captada pelos receptores localizados nos msculos, liga-
mento periodontal e ATM, todos tambm conectados ao V par craniano. Quando
esta adequada, o bolo propelido em direo posterior e inicia-se a deglutio.
Quando alcana o tero posterior da lngua, receptores somestsicos dessa
regio (IX par) desencadeiam uma srie de movimentos reflexos nos msculos
da lngua (XII par), vu palatino e constritores da faringe (V, IX e X pares) que
dificilmente podem ser inibidos, levando o bolo em direo ao esfago. Ao mesmo
tempo, a mandbula mantida em ocluso pela contrao dos msculos elevado-
res (V par), permitindo assim que os msculos supra-hiideos (V, VII, IX) elevem
o complexo osso hioide-laringe. A parte nasal da faringe fechada pelos msculos
do vu palatino (V, IX e X pares) e o stio da tuba auditiva abre (X par). A abertu-
ra larngea diminui como resultado da elevao do complexo osso hioide-laringe,
e o esfncter esofgico superior se abre (X par). Constantemente, informaes so-
mestsicas sobre a passagem do alimento so captadas pelos receptores relaciona-
dos com o V e IX pares e enviadas ao SNC de modo a coordenar a ao muscular.
Enquanto isso ocorre, receptores gustativos (VII e IX pares) informam ao
SNC os aspectos relacionados ao sabor do alimento, o que interfere de forma
consciente no ato de continuar ou no o processo mastigao/ingesto, e de forma
inconsciente pela produo de saliva mediante as glndulas sublingual, subman-
dibular (VII par), partida (IX par) e glndulas salivares menores.
Assim, embora automtico, o processo muito complexo. Programas moto-
res geridos e monitorados por reas especficas do SNC permitem que a dinmica
mastigatria que envolve grupos musculares diversos controlados por distintos
pares cranianos ocorra de modo reflexo. Essa complexidade passa a ser percebi-
da, por exemplo, quando acidentes vasculares ou outras leses do SNC alteram o
funcionamento desses centros e exigem um demorado processo de reaprendizado.
Claro que essa dinmica neuromuscular no controla apenas as aes mastiga-
trias e da deglutio. Outras aes, como fala e suco, dependem de dinmi-
cas e programas motores semelhantes que tambm so controlados por centros
localizados no SNC e envolvem o funcionamento desses cinco pares de nervos
cranianos.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
BOILEAU GRANT, J. C.; BASMAJIAN, J. V. Grants method of anatomy. 7 ed.

Baltimore:Williams & Wilkins, 1965.
CRUZ RIZZOLO, R. J.; MADEIRA, M. C. Anatomia facial com fundamentos de

anatomia geral. 3 ed. (reimpresso), So Paulo: Sarvier, 2010.
JOHNSON, D. R.; MOORE, W. J. Anatomia para estudantes de odontologia. 3

ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999.
MADEIRA, M. C. Anatomia da face. 7 ed. So Paulo: Sarvier, 2010.
MADEIRA, M. C.; CRUZ RIZZOLO, R. J. Anatomia do dente. 6 ed. So Paulo:

Sarvier, 2010.
MARIEB, E. N.; HOEHN, K. Anatomia e fisiologia. 3 ed. Porto Alegre: Artmed,

2009.
MOORE, K. L. Anatomia orientada para a clnica. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan, 1994.
SCOTT, J. H.; SYMONS, N. B. B. Introduction to dental anatomy. 4 ed. Edinburgh:

E. & S. Livingstone, 1964.
2
CAPTULO
[1] Neste captulo sero utilizadas as abreviaes n. para nervo e m. para msculo.
[2] Para uma descrio detalhada da distribuio perifrica destes nervos, ver CRUZ-RIZZOLO & MADEIRA, 2009.
ANATOMIA DO
TUBO DIGESTIVO
Rodrigo Martinez
Jane Faria
Helena L. Borges
Vera Lucia Antunes Chagas
2.1 FARINGE
A faringe um canal irregular do tubo digestrio, localizado posteriormente

as cavidades nasal, oral e a laringe, sendo comum aos sistemas respiratrio e di-
gestrio (Figura 2.1). Mede aproximadamente 13 cm e possui paredes de consti-
tuio musculomembranosa, sendo a mucosa de revestimento do rgo contnua
com as cavidades que se comunicam com a faringe. O limite superior da faringe
da base do crnio, estendendo-se em direo inferior, at a margem inferior da
cartilagem cricidea, na altura da 6a. vrtebra cervical. A partir da, continua com
o esfago. Na sua poro anterior, comunica-se com as cavidades nasal e oral, e
na poro posterior, est relacionada com a lmina pr-vertebral da fscia cervi-

cal, msculos pr-vertebrais e as seis vrtebras cervicais superiores.
dividida em trs partes, denominadas nasal (nasofaringe), oral (orofaringe
ou bucofaringe) e larngea (laringofaringe) (Figura 2.1 e 2.2).
Figura 2.1 Esquema da geral do tubo alimentar (digestivo), identificando a faringe e a sua comunicao com a
cavidade oral (amarelo), o esfago (roxo), o estmago (rosa), e os intestinos delgado e grosso (vermelho).
Figura 2.2 Hemicabea plastinada. Acervo do Programa de Anatomia, ICB, UFRJ identificando em
destaque as trs propores da faringe: nasofaringe, orofaringe e laringofaringe.
A nasofaringe se comunica com a poro posterior da cavidade nasal pro-

priamente dita, atravs de aberturas posteriores denominadas coanas. O teto (fr-
nix) e as paredes da nasofaringe se estendem de forma contnua, e se localizam
abaixo do corpo do osso esfenoide e da parte basilar do osso occipital. O assoalho
da nasofaringe contnuo com a parte posterior do palato mole (Figura 2.2).
Na parede lateral (de cada lado) da nasofaringe est localizado o stio farin-
geo da tuba auditiva, que comunica a nasofaringe cavidade timpnica. A carti-
lagem da tuba auditiva produz uma elevao acima e para trs do stio farngeo,
denominada torus tubal (toro tubrio). Da elevao tubal (tubria), seguindo em
direo ao palato, esto as pregas verticais de tnica mucosa, as pregas salpin-
gopalatinas. Em direo ao lado da parede lateral da faringe so formadas pre-
gas salpingofarngicas, que recobrem o msculo salpingofarngeo. Este tem como
funo abrir o stio da tuba auditiva durante a deglutio. A parte posterior do
torus tubal e da prega salpingofarngea chamada de recesso farngeo, que uma
projeo lateral da faringe em forma de fenda.
No epitlio da faringe esto localizados aglomerados de tecido linfoide,
denominados tonsilas, que formam uma das pores do anel linftico da fa-
ringe ou de Waldeyer. No teto da parede posterior da nasofaringe, encontra-se
a tonsila farngea, tambm chamada de adenoide. Prximo ao stio farngeo
da tuba auditiva est a tonsila tubria. A poro da nasofaringe tem funo

respiratria.
A orofaringe estende-se do palato mole at a borda superior da epiglote
(Figura 2.2 e 2.3). Comunica-se, na parte anterior, com a cavidade oral por uma
abertura, o istmo das fauces. O termo fauces utilizado para definir a regio de
transio entre a cavidade oral e orofaringe e ela formada pelos arcos palato-
glosso e palatofarngico descritos a seguir. Nas paredes laterais da orofaringe, os
msculos palatoglosso e palatofarngico produzem dois arcos, denominados pala-
toglosso (pilar anterior) e palatofarngico (pilar posterior). No intervalo dos arcos
palatinos, denominado loja (seio ou fossa) tonsilar, esto as tonsilas palatinas,
localizadas de cada lado da orofaringe. A raiz da lngua se conecta com o palato,
por via do arco palatoglosso e com a epiglote, mediante a da prega glossoepigl-
tica mediana. De cada lado desta prega, observam-se depresses de profundidade
varivel e em forma de cunha, as valculas epiglticas, delimitadas lateralmente
pelas pregas glossoepiglticas laterais.
A laringofaringe estende-se da borda superior da epiglote at a borda infe-
rior da cartilagem cricoide (Figura 2.2 e 2.3). Seu limite inferior est em continui-
dade com a parte superior do esfago. Na sua parte anterior, a larigofaringe se
comunica com o dito da laringe, onde se observa uma depresso de cada lado, o
recesso piriforme.
Figura 2.3 Fotografias de faringes abertas pelas pores posteriores. Em A identificam-se o dorso da lngua, cartila-
gem epigltica, dido da laringe e o esfago est fechado. Em B, identifica-se a cartilagem epigltica, o dido da laringe e o
esfago est aberto (acervo do Programa de Anatomia, ICB, UFRJ).
2.1.1 MSCULOS DA FARINGE
Duas camadas musculares, de localizao interna e externa, compem a

parede farngea. A camada mais externa, composta de msculos de direo cir-
cular, so denominados constritores e apresentam uma fscia interna e outra
externa, que so a fscia faringobasilar e fscia bucofarngea, respectivamente.
Na poro anterior os msculos constritores da faringe apresentam uma super-
posio, com as seguintes fixaes:
- constritor superior fixa-se rafe pterigomandibular, a mandbula e ao
hmulo pterigideo;
- constritor mdio fixa-se aos cornos maior e menor do osso hioide e ao liga-
mento estilo-hiideo;
- constritor inferior fixa-se às cartilagens cricoide e tireidea.
Na regio posterior, todos os constritores se superpem e se fixam atravs da
rafe da faringe. Eles tem como funo a constrico da faringe.
A inervao dos msculos constritores feita pelo nervo vago (X par de
nervo craniano).
A camada mais interna apresenta msculos de direo longitudinal chama-
dos estilofarngeo, palatofarngeo e salpingofarngeo. A origem do msculo es-
tilofarngeo a base do processo estiloide, a do palatofarngeo a aponeurose
palatina e do salpingofarngeo a extremidade farngea da tuba auditiva. Os trs
msculos se inserem na poro profunda da parede farngea. Tm como funo a
elevao da laringe e encurtamento da faringe, na deglutio e fonao.
A inervao do msculo estilofarngeo realizada pelo nervo glossofarngeo
(IX par) e a dos msculos palatofarngeo e salpingofarngeo pelo nervo vago (X par).
2.1.2 IRRIGAO SANGUNEA DA FARINGE
- Artrias bronquiais, artria gstrica esquerda, artria frnica inferior es-

querda e ramos da artria aorta torcica.
2.1.3 DRENAGEM VENOSA DA FARINGE
- Veias tireideas inferiores drenam a parte cervical;

- veia zigo e veia hemizigos drenam a parte torcica e
- veia zigo e veia gstrica esquerda drenam a parte abdominal.
2.1.4 DRENAGEM LINFTICA DA FARINGE
- Linfonodos cervicais profundos, linfonodos mediastinais posteriores e lin-

fonodos gstricos esquerdos.
2.1.5 INERVAO DA FARINGE
- Ramos do nervo larngeo recorrente e troncos simpticos cervicais inervam

a parte cervical;
- ramos dos troncos vagais e do plexo esofgico, nervos esplncnicos maiores
e troncos simpticos inervam a parte torcica;
- troncos vagais e troncos simpticos inervam a parte abdominal.
2.2 ESFAGO
O esfago um tubo fibromuscular, de localizao anterior a e posterior a

traquia, com comprimento que varia de 25 a 30 cm de comprimento (Figura
2.2 e 2.3). O esfago est dividido em pores cervical, torcica e abdominal. O
rgo tem incio na margem inferior da cartilagem cricoide, na altura da 6a. vrte-
bra cervical e termina na crdia do estmago, na altura da 11a. vrtebra torcica.
O esfago tem direo inferior, prximo a linha mediana e com discreta in-
clinao para a esquerda. Em razo da proximidade com os vasos do trax, como
o arco artico, se reaproxima do plano mediano. Ao se aproximar do msculo
diafragma, se volta para a esquerda e o perfura nas proximidades da 10a. vrte-
bra torcica, originando o hiato esofgico, posterior ao diafragma. A partir da,
alcana o estmago na juno esofagogstrica.
2.2.1 IRRIGAO SANGUNEA DO ESFAGO
- Artrias tireideas inferiores irrigam a poro cervical do esfago;

- artrias brnquicas e ramos da aorta irrigam a poro torcica do esfago e
- o ramo gstrico esquerdo da artria celaca e da artria frnica inferior, ori-
ginada da aorta abdominal, irrigam a poro abdominal do esfago.
2.2.2 DRENAGEM SANGUNEA DO ESFAGO
- Veia tireidea inferior drena a poro cervical do esfago;

- veias brnquicas, zigos ou hemizigos drenam a poro torcica do esfago
e
- veia coronria, drena a poro abdominal.
2.2.3 DRENAGEM LINFTICA DO ESFAGO
Linfonodos cervicais profundos, linfonodos mediastinais posteriores e linfo-

nodos gstricos esquerdos.
2.2.4 INERVAO DO ESFAGO
- Ramos do nervo larngeo recorrente e os troncos simpticos cervicais iner-

vam a poro cervical do esfago;
- ramos dos troncos vagais e do plexo esofgico, nervos esplncnicos maiores
e troncos simpticos inervam a poro torcica e
- nervos gstricos anterior e posterior e troncos simpticos inervam a

poro abdominal.
2.3 DIAFRAGMA
O diafragma considerado um dos principais msculos da respirao e se-

para a cavidade torcica da cavidade abdominal. Em repouso, tem a forma de
cpula e composto por uma regio central tendnea e outra perifrica, carnosa.
Divide-se em trs partes: esternal, costal e lombar
- A parte esternal origina-se na face posterior do processo xifoide do esterno
e corre em direo ao centro tendneo do diagragma;
- a parte costal origina-se nas seis cartilagens costais inferiores e nas quatro
costelas inferiores direcionando-se, de cada lado, para o tendo central;
- a parte lombar origina-se nas trs vrtebras lombares superiores e nos dois
arcos fibrosos, formados pelos ligamentos arqueados medial e lateral. O ligamen-
to arqueado medial vai at o processo transverso da mesma vrtebra e, a partir
da, o ligamento arqueado lateral se estende at a 11a. ou 12a. costela.
Como mencionado anteriormente, o diafragma perfurado para dar passa-
gem ao esfago, formando o hiato esofgico. Outras estruturas longilneas que
percorrem ambas as cavidades torcica e abdominal, como a aorta e a veia cava
inferior, o atravessam respectivamente no hiato artico e no forame da veia cava,
este localizado no centro tendneo do diafragma.
2.3.1 INERVAO DO DIAFRAGMA
- Nervo frnico, originado no plexo cervical, a partir dos segmentos C3 e C5.
2.3.2 PERITNIO
O peritnio um folheto laminar que recobre internamente as vsceras e a

parede abdominal, sendo assim dividido em peritnio visceral e parietal (Figura
2.4). Essa diviso , todavia, meramente didtica, uma vez que se trata de uma
membrana nica contnua. Assim, o peritnio recobre a parede posterior do ab-
dome, se desprendendo desta para recobrir a maior parte da superfcie do fgado,
exceo da regio posterior do lobo direito, vizinha veia cava (rea nua) e as
reflexes dos ligamentos coronrios e falciforme. O duplo folheto resultante do
encontro desses segmentos prximo fissura do ligamento venoso do fgado ori-
gina o ligamento hepatogastrico (omento menor). Na borda da curvatura gstrica
menor, esses dois folhetos novamente se separam e recobrem respectivamente as

paredes anterior e posterior gstricas e, ao atingirem a curvatura maior, os folhe-
tos novamente se unem e tomam trajeto descendente at a pelve, o que origina o
omento maior. Posterior ao estmago, est a bolsa omental, um grande recesso
irregular que facilita os movimentos da face posterior do estmago. O folheto que
reveste a bolsa omental recobre a face anterior do pncreas e emerge da borda
anterior dessa glndula, tomando um trajeto anteroinferior at recobrir o clon
(ou colo)transverso, retornando ento a partir deste para a borda anterior do
pncreas. Com isso, forma-se a dupla camada de peritnio que recobre o clon
transverso, denominada mesoclon (ou mesocolo) transverso. Sobre o jejuno e o
leo, h o mesmo tipo de cobertura vista no clon transverso, de dobras perito-
neais que surgem de forma oblqua a partir da parede posterior do abdome, desde
a poro esquerda do corpo da segunda vrtebra lombar at a articulao sa-
croilaca direita, e a estrutura assim formada denominada mesentrio. Sobre os
clons descendente e ascendente, o peritnio apresenta cobertura apenas parcial
das paredes anterior e laterais, determinando que essas alas tenham mobilida-
de bem mais restrita. O reto possui cobertura peritoneal completa nos seus seg-
mentos superior e mdio, possuindo inclusive um meso-reto que o fixa parede
anterior do tecido pr-sacral. O tero inferior do reto no apresenta cobertura
peritoneal, uma vez que o peritnio a essa altura termina em fundo de saco, vin-
do a recobrir tambm parcialmente outras estruturas plvicas como as vesculas
seminais e a vagina. Desta forma, no tero inferior do reto no h um mesentrio
propriamente dito, e o que os cirurgies conceituam como meso-reto inferior na
verdade um tecido conjuntivo extraperitoneal.
Figura 2.4 - Esquema de um corte mediano da cavidade abdominal, evidenciando a organizao geral do peritnio (indicado
em rosa)
2.4 ESTMAGO
Situado entre o esfago e intestino delgado, a poro mais dilatada do trato

(ou tubo) digestrio (Figura 2.1), de localizao abaixo do diafragma, nas regies
epigstrica, umbilical e hipocndrio esquerdo. Pode apresentar forma e posies
variveis, no formato das letras J ou de U.
Est dividido em quatro regies (Figura 2.5).
- Crdia, que circunda o stio crdico, entre esfago e estmago. Funciona
como um esfncter (esfncter esofgico inferior);
- fundo gstrico, a rea superior e esquerda do stio crdico. Apresenta
uma forma de cpula e est em contato com o diafragma, posterior s cartilagens
costais esquerdas inferiores;
- corpo gstrico, a regio mais expandida do estmago, localizado entre o
fundo e a parte pilrica e
- parte pilrica, que se divide em antro pilrico e canal pilrico, situada entre
a incisura angular e o piloro, formando a extremidade distal do estmago. O pi-
loro considerado um esfncter verdadeiro, e tem como funo controlar o fluxo
do quimo em direo ao duodeno (Figura 2.6).
Figura 2.5 Fotografias de estmagos. Acervo do Programa de Anatomia, ICB, UFRJ, para identificao das pores do
estmago: crdia regio ao redor da entrada do esfago (esfago foi representado pelas linhas contnuas pretas paralelas),
fundo, corpo gstrico e parte pilrica. Esta ltima ainda se subdivide em antro e canal pilrico. A) Estmago, inflado antes
do procedimento de plastinao, ainda ligado ao duodeno e pncreas. B) Estmago parcialmente aberto antes da plastinao
para visualizao das pregas gstricas. Nessa imagem possvel visualizar parte do omento maior. C) Estmago aberto onde
chama-se a ateno da regio pilrica.
Figura 2.6 Viso geral do duodeno (face anterior) e suas pores.
O estmago apresenta superiormente uma rea no recoberta pelo peritnio,

denominada rea nua, mas o restante do rgo peritonizado. A tnica muscu-
lar do estmago est disposta em camadas longitudinal, circular e oblqua. O
esfncter pilrico (piloro) constitudo de msculo circular gstrico, que circunda
o stio pilrico, est localizado direita da linha mediana, na altura da vrtebra
L1. A face anterior do estmago se volta para o diafragma, o lobo esquerdo do
fgado e a parede abdominal anterior. O estmago apresenta a curvatura gstrica
maior, que convexa e a curvatura gstrica menor, que cncava e possui uma
angulao, denominada incisura angular (Figura 2.5). Esta limita a transio cor-
po-antropilrico. Na poro interna do estmago, na altura da curvatura gstrica
maior encontram-se as pregas gstricas temporrias e, na altura da curvatura
gstrica menor, as pregas gstricas permanentes.
Os ligamentos do estmago so: gastrolienal, frenolienal, hepatogstrico, he-
patoduodenal, e gastropancretico esquerdo.
2.4.1 IRRIGAO SANGUNEA DO ESTMAGO
- Artria gstrica esquerda, ramo do tronco celaco;

- artria gstrica direita, a partir da artria heptica prpria;
- artria gastromental direita, a partir da artria gastroduodenal;
- artria gastromental esquerda, a partir da artria esplnica e
- artria gstrica posterior, a partir da artria esplnica (nem sempre presen-
te).
2.4.2 DRENAGEM SANGUNEA DO ESTMAGO
- Veias gstricas direita e esquerda, veia gastromental esquerda, veias gstri-

cas curtas e veia gastromental direita.
2.4.3 DRENAGEM LINFTICA DO ESTMAGO
- Linfonodos gstricos esquerdos, linfonodos gastromentais direitos, linfono-

dos pilricos, linfonodos gastromentais esquerdos e linfonodos gstricos direitos.
2.4.4 INERVAO DO ESTMAGO
- Tronco vagal anterior (ramo heptico, ramo celaco e ramos gstricos anteriores)
e
- tronco vagal posterior (ramo heptico e ramos gstricos posteriores).
2.5 DUODENO
Iniciando-se no esfncter pilrico (piloro), o intestino delgado anatomicamente

dividido em trs pores, de proximal a distal: o duodeno, o jejuno e o leo. O duodeno,
a primeira das pores do intestino delgado, caracteriza-se por ser a mais curta (em
torno de 25 centmetros) e de menor mobilidade. Apresenta-se relativamente fixado
parede posterior do abdome. A primeira poro do duodeno livre ou mvel, sendo o
restante de localizao retroperitoneal. Possui formato aproximado da letra C, tendo
assim trs curvaturas abruptas, que permitem a sua diviso em quatro pores: supe-
rior, descendente, horizontal e ascendente, que descreveremos melhor adiante (Figura
2.6). A ttulo de correlao clnica, a diviso entre as pores do duodeno considerada
relevante em diversos cenrios, como a cirurgia e em mtodos endoscpicos, porm
h uma tendncia a se descrever as pores como primeira, segunda, terceira e quarta
pores, e no por sua nomenclatura anatmica tradicional. Como em todo o restante

do intestino delgado, a sua mucosa apresenta pregas que se estendem ao longo de toda
a circunferncia do rgo, denominadas assim de pregas circulares (Figura 2.7), com
papel essencial no aumento da rea de superfcie de mucosa, representando ganho im-
portante na capacidade da digesto e absoro por esse rgo.
Figura 2.7 - Fotografia do duodeno aberto, evidenciando a papila maior e menor do duodeno (acervo do Programa de
Anatomia, ICB, UFRJ).
Poro superior: a primeira das pores do duodeno, sendo aquela que fun-
cionalmente recebe o contedo gstrico que passa pelo esfncter pilrico. Caracte-
riza-se, sobretudo, por apresentar uma dilatao na sua poro proximal denomi-
nada ampola ou bulbo duodenal, que no se mostra fixada ao peritnio parietal,
e sendo assim, a poro mais mvel desse rgo. Pela mesma razo, essa poro
do duodeno apresenta uma pequena extenso de mesentrio que a fixa ao tecido
pancretico subjacente e ao ligamento hepatoduodenal. A partir de sua origem, o
duodeno se direciona para a direita, ligeiramente superior e posteriormente, quan-
do ento se torna mais fixo pela sua relao com o peritnio parietal, e termina em
ngulo abrupto com curvatura inferior, a se iniciando a segunda poro.
Poro descendente: a partir da primeira curvatura duodenal, a poro descen-
dente se inicia. Trata-se da poro clinicamente mais importante desse rgo, uma
vez que o segmento para onde drenam os ductos pancretico principal (de Wir-
sung) e o coldoco. Possui cerca de 7cm de extenso e mobilidade bastante reduzida
pela sua fixao lateral ao peritnio parietal e ntima relao com a poro lateral
da cabea pancretica. A sua parede anterior descoberta de peritnio no ponto
sobre a qual se fixa o mesoclon transverso. A cerca de 10cm do esfncter pilrico,
na parede medial, destaca-se uma projeo na mucosa denominada papila maior do
duodeno (Figuras 2.6 e 2.7). Esse um acidente de enorme importncia, pois repre-
senta o local onde desguam conjuntamente o ducto pancretico principal e o ducto
coldoco. A localizao da papila maior do duodeno tambm demarcada pelo
cruzamento entre uma elevao (prega) longitudinal da parede medial com uma das
pregas circulares, determinando a formao de um T de mucosa (Figura 2.7). A
localizao desse acidente uma etapa crucial na realizao de exames complemen-
tares, como a colangiografia endoscpica retrgrada. Acerca de 2cm proximamente
e discretamente anterior papila maior, encontra-se a papila menor do duodeno
(Figura 2.7), de formato semelhante anterior, porm com dimenses significativa-
mente reduzidas, representando o stio de drenagem do ducto pancretico acessrio
(de Santorini). Distalmente, a poro descendente apresenta curvatura abrupta para
a esquerda, demarcando assim o incio da poro horizontal.
Poro horizontal: a poro mais extensa do duodeno, medindo cerca de 10
cm, e tendo trajeto transverso da direita para a esquerda, at que tem suave curva-
tura superior, determinada pela trao cranial exercida pelo ligamento de Treitz (ver
adiante). Da mesma forma que a poro descendente, tambm fixada pela unio do
peritnio parietal sua parede inferior. Sua borda superior desprovida de peritnio,
tendo em vista a sua ntima relao com a borda inferior da cabea do pncreas.
Poro ascendente: a poro mais curta do duodeno caracterizada por apre-
sentar trajeto ascendente at terminar na flexura duodeno-jejunal, uma angulao
abrupta no tubo digestivo que demarca o incio do jejuno. Essa angulao decor-
rente da trao cranial por uma estrutura msculo-ligamentar denominada ligamen-
to de Treitz, que se origina do pilar diafragmtico e do tronco celaco e se fixa
parede superior da flexura, suspendendo a mesma. De forma relevante tambm, essa
poro do duodeno cruzada anteriormente pelos vasos mesentricos superiores.
Relaes anatmicas do duodeno: cranialmente, o duodeno possui relao n-
tima com a vescula biliar, com especial destaque para o fundo da vescula que por
muitas vezes repousa sobre a parede cranial da poro superior. O lobo quadrado
tambm repousa sobre essa poro do duodeno. O ducto coldoco, aps passar
pelo ligamento hepato-duodenal, cruza posteriormente a primeira poro duodenal
estando assim em ntima relao com a sua parede posterior. Medialmente a este,
encontramos a artria gastroduodenal que tambm possui assim relao estreita
com a parede posterior do mesmo. Essa relao clinicamente importante, j que
uma ulcerao na parede posterior do duodeno causada, por exemplo, pelo excesso
de influxo de secrees cidas vindas do estmago, pode erodir a artria gastroduo-
denal e assim causar uma hemorragia significativa. notvel a relao da cabea
e do colo pancreticos com o duodeno. Como j descrito, o duodeno se molda ao
redor da cabea pancretica, e as pores descendente e horizontal so totalmente
aderidas a esse rgo. A poro mais lateral do mesoclon transverso surge da pa-
rede anterior da poro descendente. Posteriormente, o duodeno se relaciona com
o rim direito e os vasos renais correspondentes. Como j espresso, os vasos mesen-
tricos superiores cruzam anteriormente a poro ascendente.
2.5.1 VASCULARIZAO, INERVAO E DRENAGEM LINFTICA DO

DUODENO
O duodeno possui vascularizao e drenagem linftica comuns com a cabea

e o colo do pncreas. A vascularizao arterial derivada de ramos do tronco
celaco e da artria mesentrica superior que se anastomosam livremente. A ar-
tria gastroduodenal emite os ramos retroduodenal e supraduodenal, que tm
papel na vascularizao da poro proximal do duodeno. A maior parte do rgo
, todavia, vascularizada pelas arcadas pancreatoduodenais anterior e posterior,
resultantes das anastomoses entre os ramos correspondentes superior e inferior,
derivados respectivamente da artria gastroduodenal e mesentrica superior. Es-
sas arcadas esto localizadas ao longo ou prximas ao sulco entre o duodeno e
o pncreas, emitindo ramos que vascularizam essas duas estruturas (Figura 2.8).
A maior parte da drenagem venosa do duodeno se d por arcadas venosas pan-
creatoduodenais anterior e posterior, resultantes das anastomoses entre as veias
correspondentes superior e inferior. As veias pancreatoduodenais inferiores dre-
nam para a veia mesentrica superior de forma separada ou independente. A veia
pancreatoduodenal superior posterior tem drenagem direta para a veia porta, em
um ponto acima da cabea do pncreas. A veia pancreatoduodenal superior ante-
rior drena para um tronco comum com a veia gastroepiploica direita e uma veia
clica, originando assim um tronco gastroclico, que drena para a veia mesentri-
ca superior. A primeira poro duodenal possui drenagem venosa por tributrias
da veia gstrica direita, tendo-se especial destaque para a veia de Mayo, que tem
localizao imediatamente anterior ao piloro, servindo de referncia para que os
cirurgies localizem essa estrutura em cirurgias gstricas. A drenagem linftica
se d para linfonodos pancreatoduodenais anteriores e posteriores, os quais so
stios de drenagem tambm dos linfonodos retrocoledocianos. A primeira poro
possui parte de sua drenagem para linfonodos pilricos. Todas essas cadeias apre-
sentam drenagem subsequente para linfonodos celacos e mesentricos superiores.
A inervao realizada a partir de ramos mistos que acompanham as cadeias

pancreatoduodenais e so derivadas dos plexos celaco e mesentrico superior.
Figura 2.8 Viso posterior do duodeno e da cabea pancretica, evidenciando as arcadas pancreatoduodenais ao
longo do sulco entre esses dois rgos.
2.6 JEJUNO E LEO
Distal flexura duodeno-jejunal, esto localizadas as seguintes pores do intesti-

no delgado: o jejuno e o leo. O comprimento total de aproximadamente sete metros
e no h um limite exato entre essas duas pores, convencionando-se, todavia que
os dois quintos proximais so compostos por jejuno e os trs quintos distais por leo.
Alm disso, h caractersticas anatmicas que diferem as alas desses dois segmentos,
embora o que seria mais correto afirmar que h uma transio gradual entre os dois
aspectos que descreveremos adiante: sendo assim, as alas mais proximais apresentam
vascularizao mais abundante, calibre maior, pregas circulares mais acentuadas e me-
nor quantidade de tecido linftico. Por outro lado, as alas mais distais, e, portanto,
ileais, apresentam calibre reduzido, vascularizao menos abundante, pregas circulares
menores e maior quantidade de tecido linftico (Figura 2.9). Da mesma forma, a des-
peito de sua grande mobilidade, a localizao espacial das alas, em especial quando
se avaliam exames contrastados, pode auxiliar na definio do segmento intestinal que
se avalia: as alas jejunais tm localizao mais superior e esquerda, mais prximas
assim da flexura duodeno-jejunal, enquanto que as ileais tm localizao mais inferior

e direita, portanto mais prximas da vlvula leocecal (ou valva ileocecal). Todas as
alas desse segmento intestinal apresentam-se totalmente cobertas por peritnio. Sua
grande mobilidade decorrente esua fixao parede posterior do abdome ser feita
por meio do mesentrio, um duplo folheto de peritnio visceral que surge da parede
posterior do abdome, refletindo-se sobre a ala intestinal. A maioria das alas intesti-
nais est recobertas pelo omento maior. Alm do mais, o intestino grosso circunda o
jejuno-leo nas pores superior e lateral. Inferiormente, as alas desse segmento intes-
tinal repousam sobre a cpula vesical, o tero e o reto superior e mdio.
Figura 2.9 Fotos representativas de alas intestinais jejunais (A) e ileais (B) destacando as diferenas descritas no
texto.
2.6.1 VASCULARIZAO, DRENAGEM LINFTICA E INERVAO DO

JEJUNO E LEO
Todas as estruturas vasculares, linfticas e nervosas relacionadas ao jejuno-leo

esto localizadas entre os dois folhetos do mesentrio, alcanando a borda mesen-
trica dessas alas quando ento se anastomosam aos vasos contralaterais. A vas-
cularizao arterial do jejuno se d por meio de ramos jejunais e ileais da artria
mesentrica superior, os quais apresentam um grande nmero de anastomoses entre
si. Sendo assim, essa artria, ao emergir abaixo do colo pancretico, tem trajeto
descendente por meio dos folhetos do mesentrio, emitindo ao longo de seu trajeto
diversos ramos para essas alas. A drenagem venosa se d por ramos anlogos que
drenam para a veia mesentrica superior, com trajeto e topografias similares. A dre-
nagem linftica inicialmente para linfonodos mesentricos localizados ao longo das
cadeias vasculares. O leo terminal possui drenagem para os linfonodos ileoclicos,

localizados ao longo do trajeto da artria de mesmo nome. Essas cadeias linfonodais
tm como stio de drenagem subsequente os linfonodos mesentricos superiores. A
inervao se d por fibras mistas derivadas do plexo mesentrico superior.
2.7 INTESTINO GROSSO

O intestina grosso a ltima poro do canal alimentar. Formado pelas por-
es denominadas ceco, clon (ou colo) ascendente, clon transverso, clon des-
cendente, clon sigmoide e o reto (Figura 2.10). Mede cerca de 1,5m em indiv-
duos adultos e estende-se da poro terminal do leo at a parte terminal do tubo
digestrio, no nus.
Figura 2.10 Esquema geral do intestino grosso.

2.7.1 CECO E APNDICE VERMIFORME
A primeira poro, o ceco, com 5 a 8cm de comprimento, considerada a de

maior calibre. Est localizada no quadrante inferior direito do abdome, na regio
inguinal direita, sendo uma estrutura intraperitoneal, porm no possui mesentrio.
uma bolsa de fundo cego, onde o leo se esvazia na poro medial e posterior, ori-
ginando a vlvula leoceal, formada pelos lbios superior e inferior do stio ileocecal.
A vlvula leoceal tem como funo impedir o refluxo de material proveniente do
intestino delgado. O ceco possui um prolongamento tubular, o apndice vermiforme,
que fixado parede posteromedial do ceco, imediatamente inferior extremidade
do leo. O ceco apresenta caudalmente o stio do apndice vermiforme. O mesoapn-
dice, uma prega triangular do peritnio, reveste o apndice, e o mantm em posio.
2.7.1.1 IRRIGAO SANGUNEA DO CECO E DO APNDICE

VERMIFORME
- Artria ileoclica, ramo da artria mesentrica superior;

- artria apendicular, ramo da artria ileoclica, irriga o apndice vermifor-
me.
2.7.1.2 DRENAGEM VENOSA DO CECO E DO APNDICE VERMIFORME
- Veia ileoclica, tributria da veia mesentrica superior.
2.7.1.3 DRENAGEM LINFTICA DO CECO E DO APNDICE VERMIFORME
- Linfonodos do mesoapndice, linfonodos ileoclicos e linfonodos mesen-

tricos superiores.
2.7.1.4 INERVAO DO CECO E DO APNDICE VERMIFORME
- Plexo celaco e plexo mesentrico superior.
2.7.2 CLON ASCENDENTE
O clon ascendente a continuidade do ceco, possui de 15 a 20cm de com-

primento, que continua em direo superior at o lobo direito do fgado. A partir
da, na flexura clica direita curva-se abruptamente para o lado esquerdo, onde
continua com o clon transverso. O clon ascendente tem posio retroperito-
neal na parede abdominal posterior, do lado direito. O peritnio recobre o clon

ascendente na poro anterior e nas faces laterais, fixando o clon na parede ab-
dominal posterior. Na poro lateral do clon ascendente, formada uma prega
de peritnio, a goteira (sulco) paraclica direita.
2.7.2.1 IRRIGAO SANGUNEA DO CLON ASCENDENTE E DA

FLEXURA CLICA DIREITA
- Artria ileoclica e artria clica direita, que so ramos da artria mesen-

trica superior.
2.7.2.2 DRENAGEM VENOSA DO CLON ASCENDENTE
- Veias ileoclica e clica direita, tributrias da veia mesentrica superior.
2.7.2.3 DRENAGEM LINFTICA DO CLON ASCENDENTE
- Linfonodos paraclico, epiclico e linfonodos mesentricos superiores.
2.7.2.4 INERVAO DO CLON ASCENDENTE
- Gnglios celaco e mesentrico superior.
2.7.3 CLON TRANSVERSO
O clon transverso, com 40 a 45cm de comprimento, o segmento mais lar-

go, longo e de maior mobilidade do intestino grosso. Atravessa a poro superior
do abdome, passa posteriormente ao estmago e se estende at o hipocndrio es-
querdo, abaixo da borda inferior do bao, continuando com o clon descendente.
O clon transverso tem posio intraperitoneal e se estende da flexura clica di-
reita at a flexura clica esquerda. Apresenta o mesoclon (mesocolo) transverso,
que uma lmina dupla de peritnio, que conecta o clon transverso a margem
inferior do pncreas e ao omento maior. O ligamento frenoclico, uma prega de
peritnio, estende-se da flexura clica esquerda at o diafragma. O clon trans-
verso e seu mesoclon dividem a cavidade abdominal em duas pores: o andar
supramesoclico e o andar inframesoclico.
2.7.3.1 IRRIGAO SANGUNEA DO CLON TRANSVERSO
- Artria clica mdia, ramo da artria mesentrica superior;

- artrias clicas direita e esquerda, sendo a clica esquerda ramo da artria
mesentrica inferior.
2.7.3.2 DRENAGEM VENOSA DO CLON TRANSVERSO
- Veia mesentrica superior.
2.7.3.3 DRENAGEM LINFTICA DO CLON TRANSVERSO
- Linfonodos que ao longo da artria clica mdia e linfonodos mesen-

tricos superiores.
2.7.3.4 INERVAO DO CLON TRANSVERSO
- Plexo mesentrico superior (fibras que acompanham as artrias clicas di-

reita e mdia);
- plexo mesentrico inferior (fibras que acompanham a artria clica esquer-
da).
2.7.4 CLON DESCENDENTE
O clon descendente possui de 20 a 25cm de comprimento. considerado

a poro mais estreitada do segmento. Tem localizao retroperitoneal, indo do
hipocndrio esquerdo, em direo regio lombar, at bem prximo abertura
plvica superior, mantendo-se do lado esquerdo do abdome. A partir da, conti-
nua com o clon sigmoide.
2.7.4.1 IRRIGAO SANGUNEA DO CLON DESCENDENTE
- Artrias clica esquerda e sigmoide superior, ramos da artria mesentrica infe-

rior.
2.7.4.2 DRENAGEM VENOSA DO CLON DESCENDENTE
- Veia mesentrica inferior.

2.7.4.3 DRENAGEM LINFTICA DO CLON DESCENDENTE
- Linfonodos clicos intermedirios, linfonodos mesentricos inferiores;

- linfonodos mesentricos superiores (que drenam flexura clica esquerda).
2.7.4.4 INERVAO DO CLON DESCENDENTE
- O suprimento simptico e da poro lombar do tronco simptico e do ple-

xo hipogstrico superior;
- o suprimento parassimptico proveniente dos nervos esplncnicos plvicos.
2.7.5 CLON SIGMOIDE
O clon sigmoide, com cerca de 40cm, tem formato de S. Tem incio na

abertura plvica, atravessa anteriormente o sacro, e encontra-se voltado para o
lado direito da pelve. A partir da, curva-se para a esquerda at a linha mdia, ao
nvel da terceira linha de fuso do sacro, onde se dobra para baixo em direo ao
reto. Est geralmente localizado entre o recesso retovesical e o recesso retouteri-
no. O clon sigmoide possui um longo mesentrio, o mesoclonsigmoide, que o
fixa parede plvica.
2.7.5.1 IRRIGAO SANGUNEA DO CLON SIGMOIDE
- Artrias sigmideas, que so ramos da artria mesentrica inferior, se dividem

em ramos ascendente e descendente.
2.7.5.2 DRENAGEM VENOSA DO CLON SIGMOIDE
- Veia mesentrica inferior.
2.7.5.3 DRENAGEM LINFTICA DO CLON SIGMOIDE
- Linfonodos clicos intermedirios e linfonodos mesentricos inferiores.
2.7.5.4 INERVAO DO CLON SIGMOIDE
- A inervao simptica vem da poro lombar do tronco simptico e do

plexo hipogstrico superior;
- a inervao parassimptica derivada dos nervos esplncnicos plvicos.
2.8 RETO
O reto, situado na pelve, mede cerca de 15cm de comprimento. Tem incio

no clonsigmoide at o canal anal (Figura 2.10 e 2.11). Tem uma disposio bas-
tante retilnea, que d nome a estrutura. O reto dirige-se longitudinalmente ante
a terceira vrtebra sacral e divide-se em trs pores: tero superior, tero mdio
e tero superior. No possui mesentrio ou tnias e apresenta a camada muscular
disposta de maneira uniforme. alvo de uma dilatao na poro superior, a am-
pola retal, que armazena as fezes. Os 2 a 3cm restantes formam o canal anal que
apresenta o esfncter anal interno, formado por fibras musculares lisas circulares
e involuntrio e o esfncter anal externo, formado por fibras musculares estriadas
e voluntrio (Figura 2.11). Esses msculos regulam a defecao.
O canal anal apresenta internamente as colunas anais, que so pregas longitu-
dinais separadas por depresses, os seios anais. Externamente recoberto por pele,
formando o nus, que circundado pelos msculos esfncter interno e externo anais.
Figura 2.11 Esquema geral do reto e canal anal. Inferior ao colo sIgmoide o intestino grosso dirige-se longitudinalmente
formando o reto. Os 3 ou 4 cm terminais recebem o nome de canal anal, rodeado por msculos esfncteres externo e interno.
2.8.1 IRRIGAO SANGUNEA DO RETO
- Artria retal superior, que continuao da artria mesentrica superior

para a poro superior do reto;
- artrias retais mdias, ramos das artrias ilacas internas, suprem as pores
mdia e inferior do reto;
- artrias retais inferiores suprem a parte inferior do reto.
2.8.2 DRENAGEM VENOSA DO RETO
- Veias retais superior, mdia e inferior.
2.8.3 DRENAGEM LINFTICA DO RETO
- Linfonodos pararretais, drenam a metade superior do reto;

- linfonodos da parte inferior do mesentrio do clon sigmoide, linfonodos
mesentricos inferiores e os linfonodos articos;
- linfonodos ilacos internos, drenam a metade inferior do reto.
2.8.4 INERVAO DO RETO
- Inervao simptica - parte lombar do tronco simptico e plexo hipogs-

trico superior;
- inervao parassimptica - plexo hipogstrico inferior e plexos retais.
O intestino grosso apresenta algumas diferenas anatmicas em relao ao
intestino delgado. Tem uma formao sacular, os haustros, com abaulamentos
separados por sulcos transversais. Na parede dos haustros, percorrendo todo o
intestino grosso, estende-se uma musculatura de fitas longitudinais, as tnias, de
1cm de largura. As tnias recebem variadas denominaes: mesoclicas, locali-
zadas na fixao do mesoclo na parte posteromedial dos clons ascendente e
descendente; omentais, que esto localizadas no clon transverso; e livres, entre
as mesoclicas e omentais. Na parede externa dos haustros, esto os apndices
epiploicos ou omentais, que so saculaes de gordura, encontrados principal-
mente no clon transverso (Figura 2.10).
Os intestinos grosso e delgado alm de deferirem anatomicamente, tambm
apresentam incidncias de neoplasias bastante distintas. Alguns aspectos impor-
tantes da biologia do cncer, assim como do carcinoma colorretal e de esforos
em pesquisa brasileira de desenvolvimento de um instrumento capaz de auxiliar
o diagnstico precoce de tumores no intestino so descritos respectivamente nos

quadros explicativos 1, 2 e 3.
Quadro 2.1 A Biologia do Cncer
A palavra cncer tem origem do latim karkinOma e quer dizer caranguejo. Ela foi usada por Hipcrates na antiga Grcia, para indicar o aspecto de uma
massa central de onde partem prolongamentos que invadem tecidos adjacentes como se fossem as patas de um caranguejo. Hoje sabemos que o que
chamamos de cncer se refere a um conjunto de mais de 100 doenas que compartilham o crescimento desordenado como caracterstica.
As causas de cncer so em geral variadas e complexas envolvendo agentes externos, como hbitos alimentares, estilo de vida e infeces, e agentes
internos como a gentica do indivduo, aspectos celulares da gerao de energia e da homeostasia dos tecidos. Hoje sabemos que:
1-Cncer uma doena gentica. Mesmo fatores ambientais ou infecciosos, que propiciam o desenvolvimento de cnceres, alteram a estabilidade
genmica e/ou a expresso de genes humanos.
2- O cncer o resultado de um processo de mltiplos passos. Levando em considerao a idade mdia da populao acometida por cnceres
espordicos, modelos matemticos estimam que so necessrios de 4 a 7 eventos para que o cncer ocorra. A cada evento, identifica-se na massa
tumoral caractersticas progressivamente mais malignas, incluindo a formao de novos vasos sanguneos (angiognese) e a colonizao de tecidos
adjacentes ou distantes (metstase). A racionalizao desses eventos os agrupou em classes que afetam: a manuteno da sinalizao proliferativa,
evaso aos supressores decrescimento, a resistncia a morte celular, a imortalidade replicativa, a induo de angiognese, a invaso e metstase.
Subjacente a estas caractersticas a instabilidade do genoma e a inflamao, ambos facilitam a gerao de diversidade gentica que acelera a
aquisio de gentipos malignos. Um corpo crescente da pesquisa sugere que h ainda duas caractersticas adicionais ao cncer que esto envolvidas
na patognese de alguns e talvez todos os cnceres.Uma delas envolve a capacidade de modificar ou reprogramar o metabolismo celular, a fim de
apoiar de forma mais eficaz a proliferao neoplsica. A segunda permite que as clulas cancerosas fujam da destruio imunolgica, em especial
dos linfcitos T e B, macrfagos e clulas natural killer.
3- O tumor tem origem clonal, mas heterogneo. Embora todas as clulas compartilhem uma origem celular neoplsica comum, distintos graus de
malignidade podem ser percebidos na massa tumoral. Nesse contesto, destaca-se a ideia de uma clula-tronco tumoral: uma clula com caracterstica
maligna, que expressa marcadores de progenitores/clulas-tronco e que seria o principal componente celular na manuteno do tumor. Alm disso, h
clulas normais recrutadas, que formam o estroma tumoral que so participantes ativos na tumorignese por produzir fatores que por exemplo promovem
proliferao, ou facilitam a invaso tecidual.
4- O ambiente exerce um papel selecionador das subpopulaes cancerosas. As variaes presentes nas subpopulaes celulares cancergenas fornecem
repertrio gentico amplo, que podem conferir vantagem seletiva frente às presses do sistema imune ou agentes quimioterpicos favorecendo à
persistncia ou recidiva do tumor.
Devido ao aumento da expectativa de vida do brasileiro as neoplasias ocupam o segundo lugar como causa de bito, sendo o colorretal a terceira causa
mais comum de cncer no mundo em homens e a segunda em mulheres (ver Quadro 2.2).
Cientistas no Brasil e no mundo vm estudando cnceres que acometem o tubo digestivo de variadas maneiras e enfoques. So exemplos de
pesquisa clnica e pr-clnica os estudos moleculares no organismo in vivo atravs do uso de modelos de animais geneticamente modificados, o
desenvolvimento de vacinas antitumorais, os desenhos e testes de novos frmacos que interferem com a angiognese, e novas abordagens tcnicas
de diagnstico por imagem (ver Quadro 2.2). A esperana que o cncer, se no curvel, se torne uma doena crnica com exames no invasivos
de rotina e medicao personalizada.
Quadro 2.2 EPIDEMIOLOGIA, ETIOLOGIA e PATOGENIA do CARCINOMA COLORRETAL

A maioria das neoplasias colorretais representada pelos adenocarcinomas, que constituem cerca de 70% dos tumores malignos do trato gastrointestinal
e 98% dos tumores malignos que ocorrem no intestino grosso. Geralmente surgem em plipos adenomatosos, que devido ao sangramento podem ser
descobertos precocemente, o que favorecem a cura pela resseco cirrgica do plipo.
O carcinoma colorretal predomina entre os 60 - 79 anos de idade. Menos de 20% ocorrem antes dos 50 anos e, nestes casos, deve-se investigar a doena
inflamatria intestinal, especialmente a colite ulcerativa, ou sndromes familiares como a Sndrome da Polipose Adenomatosa Familiar (FAP), ou a Sndrome
do Cncer Colnico No-Polipose Hereditrio (HNPCC), tambm denominada Sndrome de Lynch. Dentre os fatores de risco para o surgimento do carcinoma
colorretal, destacam-se a falta de atividade fsica e a obesidade. Embora ainda no comprovados os mecanismos relacionados aos hbitos alimentares, os fatores
dietticos considerados como maiores predisponentes ao cncer so: 1) a dieta hipercalrica; 2) o baixo contedo de fibras na alimentao; 3) a alta ingesto
de carboidratos refinados, 4) de carne vermelha e 5) a baixa ingesto de micronutrientes protetores (vitaminas antioxidantes). O baixo teor de fibras na dieta
aumenta o tempo de trnsito e modifica a flora intestinal. Nessa situao, h um aumento da concentrao, nas fezes, de produtos com potencial oxidativo
txico, originados da degradao de carboidratos, possibilitando tempo de contato prolongado com a mucosa intestinal. Alm disso, o alto ndice de ingesto
de colesterol da carne vermelha, aumentaria a sntese de cidos biliares pelo fgado, os quais podem ser convertidos em carcingenos potenciais pelas bactrias
intestinais, associando-se a remoo de radicais de oxignio diminuda pelo baixo teor de vitaminas A, C e E nas dietas com predomnio de carboidratos refinados.
Estudos epidemiolgicos tm indicado a obesidade e inatividade fsica como fatores de risco para o carcinoma colorretal, uma vez que foi demonstrada a
incidncia aumentada desta neoplasia em indivduos com mais de 40% de excesso de peso.
MORFOLOGIA do CARCINOMA COLORRETAL:

O carcinoma colorretal mais comum no retossigmoide (50 60% dos casos), seguindo-se o ceco-clon ascendente (22%), o clon transverso (11%)
e o clon descendente (6%). Em 1% dos casos pode ocorrer em mais de um stio. A leso apresenta-se, macroscopia, sob aspectos variados: A forma
polipoide ou vegetante, com aspecto em couve-flor, que cresce em direo luz, infiltra a parede intestinal podendo adquirir grandes dimenses. Este padro
observado principalmente no ceco, cuja luz ampla, sendo a obstruo intestinal incomum e as manifestaes clnicas tardias. A forma anular-constritiva
comum principalmente no reto e sigmoide e rara no clon direito. Esta cresce pouco em direo luz, porm infiltra a parede intestinal de modo circular,
provocando estenose e obstruo do trnsito intestinal. O aspecto constritivo conhecido como tumor em anel de guardanapo. Alm disso, em ambas as
formas da neoplasia, com frequncia so observadas reas de ulcerao que provocam sangramentos e, com o passar do tempo, a infiltrao da parede at
a serosa promove peritonite com aderncias as estruturas adjacentes, formando-se massas firmes e brancacentas nas serosas.
MACROSCOPIA: Ceco com adenocarcinoma vegetante (asterisco), ulcerado

(cabea de seta) e infiltrante, comprometendo toda a circunferncia de um
segmento intestinal, estendendo-se at a serosa e dando metstases para
os linfonodos regionais (setas)
(Cedido pelo Prof. Kalil Madi, UFRJ).
MICROSCOPIA: A) Mucosa colnica normal, caracterizada por epitlio colunar mucossecretor, com clulas caliciformes (asterisco).Os ncleos so basais e
regulares. B) Adenocarcinoma bem diferenciado do clon. Estruturas glandulares, constitudas por epitlio colunar pseudoestratificado, com clulas cilndricas
com ncleo atpico, volumoso, eucromtico ou hipercromtico (Departamento de Patologia. FM UFRJ).
Histologicamente, 95% dos tumores colorretais so adenocarcinomas. A diferenciao celular pode variar de clulas altas e colunares, em arranjo glandular (tipo
intestinal), que infiltram a parede, at massas constitudas por clulas francamente anaplsicas (tumor indiferenciado). O tumor, quando invasivo, provoca reao
desmoplsica levando consistncia firme, devido neoformao conjuntiva excessiva, que acompanha a proliferao das clulas neoplsicas.
Podem ser observadas, ainda, algumas excees como: focos de diferenciao endcrina, clulas neoplsicas com citoplasma preenchido por muco ou com
aspecto em anel de sinete, carcinoma mucinoso, carcinoma indiferenciado de pequenas clulas e o carcinoma do canal anorretal, no qual predomina o
padro epidermoide. Tumores associados HNPCC tendem a ser pouco diferenciados e ricos em mucina.
EVOLUO e PROGNSTICO do CARCINOMA COLORRETAL:

Todos os tumores colorretoais propagam-se tanto por extenso direta s estruturas vizinhasquanto por metstases distncia, atravs de vasos linfticos e sanguneos. Os
locais mais comuns de disseminao metasttica so os linfonodos regionais, fgado, pulmes e ossos, seguidos do peritnio, crebro e outros. O prognstico do carcinoma
colorretal se baseia no grau de invaso da parede, na diferenciao do tumor e na presena ou no de metstases para os linfonodos e rgos distncia. Atualmente o
sistema mais utilizado o de classificao e estadiamento tumor-linfonodo-metstase (TNM) da American Joint Comittee on Cancer (AJCC). O estadiamento s pode ser
estabelecido aps a resseco da neoplasia e a determinao de sua extenso pela explorao cirrgica e exame anatomopatolgico.
Quadro 2.3 Biomicroscopia Ultrassonica (BMU)

A ultrassonografia de alta frequncia consegue, para 100 MHz, profundidade de campo com 1,6mm e resolues lateral e axial de 60 e 19m,
respectivamente. Portanto, aproximando-se da resoluo oferecida por microscopia ptica e por isso sendo chamada de biomicroscopia ultrassnica (BMU).
Um equipamento de BMU (40MHz) foi desenvolvido no Laboratrio de Ultrassom (LUS) do Programa de Engenharia Biomdica da COPPE/UFRJ chefiado
pelo Prof. Dr. Joo Carlos Machado. Este equipamento capaz de produzir quadros de imagem em tempo real, numa taxa de 2 quadros/segundo.
Uma das aplicaes atuais deste sistema consiste na obteno de imagens de coln de camundongos para detectar a presena de leses como tumores.
A ttulo de exemplo de resultados obtidos com este equipamento, mostrado na Figura abaixo a imagem de BMU referente ao clon de camundongo.
Na figura do quadro 2.3, identificamos uma imagem de BMU onde se observa as principais camadas do clon: mucosa (hiperecoica; mais brilhante), seguida
da muscular da mucosa (hipoecoica; pouco brilhante) e muscular externa (hipoecoica). Observa-se na imagem uma regio com um linfoma (confirmada
pela histologia) com caracterstica hipoecoica, assim como a perda da organizao morfolgica da parede, sem a presena das pregas. O objetivo final dessa
linha de pesquisa, que conta com a participao de professores do Instituto de Cincias Biomdicas, do Hospital Clementino Fraga Filho e do Programa de
Ps-Graduao em Cincias Cirrgicas da UFRJ, o desenvolvimento de um instrumento capaz de auxiliar o diagnstico precoce de tumores no intestino.
(A) (B)
(A) Imagem de BMU do clon de camundongo contendo as camadas mucosa (Mu) hiperecoica, muscular da mucosa (Mm)
hipoecoica, e muscular externa (Me) hipoecoica. A regio central refere-se presena de um linfoma (Li), hipoecoico. Os traos
horizontais hiperecoicos, nas partes inferior e superior, referem-se membrana de PVC e superfcie da placa de safira (Sa),
respectivamente. (B) Histologia obtida atravs colorao com hematoxilina e eosina. (Crditos ao CNPq e FAPERJ pelo apoio
financeiro ao projeto de desenvolvimento da instrumentao de BMU).
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3
CAPTULO
ANATOMIA DAS
GLNDULAS ANEXAS
Rodrigo Martinez
Marcio Jos Jamel
Giuliano Ancelmo Bento
Flvia Carvalho Alcantara Gomes
3.1 ANATOMIA DO FGADO
3.1.1 HISTRICO
Descries rudimentares da anatomia heptica so encontradas j desde os

babilnios, em 3000 a.C. De forma mais consistente, Herfilo (330-280 a.C.)
e Galeno (130-200 d.C.) apresentaram descries mais acuradas a respeito da
anatomia topogrfica desse rgo. Uma noo mais acurada da anatomia desse
rgo, levando em conta detalhes da sua vascularizao intraparenquimatosa, s
pde, todavia, comear a ser obtida por volta do sculo XIX, com o uso de tc-
nicas mais refinadas, como os estudos de corroso, por Hugo Rex (1861-1936)
e James Cantlie (1851-1926), quando ento os conceitos de diviso desse rgo
com base em seus limites externos puderam finalmente comear a ser questiona-
dos. Uma contribuio fundamental e definitiva para a melhor compreenso e
segmentao do fgado foi finalmente dada por Claude Couinaud (1922-2008),
que introduziu o conceito fundamental de anatomia segmentar do fgado (ver
adiante), o qual atualmente base para o planejamento da grande maioria das
resseces hepticas cirrgicas.
3.1.2 LOCALIZAO E RELAES ANATMICAS
O fgado a maior glndula do corpo, pesando de 1200 a 1500g, de superf-

cie lisa e cor castanho-avermelhada. Est localizado no quadrante superior direito
do abdome, com formato piramidal, e est em posio discretamente oblqua,
tendo, assim, duas faces: uma anterossuperior, diretamente em contato com o
diafragma e uma posteroinferior, diretamente em contato com as vsceras abdo-
minais subjacentes. Analisando-se a partir dos limites externos, verifica-se que a
face anterssuperior (diafragmtica) apresenta-se dividida por um duplo folheto
de peritnio que a une parede anterior do abdome, o ligamento falciforme (Fi-
gura 3.1). Esse ligamento divide topograficamente a face diafragmtica em lobos
direito e esquerdo. A face visceral demarcada, em sua poro central, pelo hilo
heptico, regio onde se localizam o ducto heptico comum, a artria heptica e a
veia porta (Figura 3.1), bem como os ramos principais de cada uma destas estru-
turas. Na correspondncia topogrfica do ligamento falciforme, na face visceral,
encontramos, anteriormente, uma fissura de profundidade varivel denominada
fissura do ligamento redondo (de Rex). uma depresso na borda heptica que se
estende at a poro esquerda do hilo heptico, tendo sido causada pela passagem
do ligamento redondo, um resqucio embriolgico da veia umbilical, que surge a
partir do ramo esquerdo da veia porta e se fixa na parede anterior do abdome.
Posteriormente ao hilo, tal fissura se continua com a fissura do ligamento venoso,
que se estende do hilo at a veia heptica esquerda. A fissura do ligamento venoso
contm em seu interior um feixe fibroso denominado ligamento venoso (de Aran-
tius), resultante da obliterao do ducto venoso heptico, que comunica durante a
vida fetal o ramo esquerdo da veia porta veia heptica esquerda. A partir dessa
fissura, tambm surge o ligamento hepatogstrico (omento menor), um duplo
folheto de peritnio que liga a face visceral do fgado pequena curvatura gs-
trica. A partir da poro direita do hilo heptico e com projeo anterior, fixada
face visceral, encontramos a vescula biliar (Figura 3.1). A poro da glndula
Reinaldo Barreto Ori 91
compreendida entre essa estrutura direita, a fissura do ligamento redondo es-

querda e o hilo heptico, posteriormente, denominamos lobo quadrado do fgado.
Posteriormente vescula e ao hilo heptico, est a poro da veia cava que est
em ntimo contato com a glndula. esquerda da veia cava encontra-se o lobo
caudado, que delimitado direita pela fissura do ligamento venoso e anterior-
mente pelo hilo heptico. A projeo de tecido heptico que se estende entre a veia
cava e a veia porta denominada processo caudado1.
Figura 3.1 Anatomia de superfcie do fgado.
O fgado fixado ao diafragma por estruturas ligamentares formadas por fo-

lhetos peritoneais que correspondem a pontos de unio entre o peritnio visceral que
recobre esse rgo e o peritnio parietal que recobre as paredes abdominais (Figura
3.2). Sendo assim, lateralmente, fixando as bordas posterossuperiores de cada lobo
heptico encontramos os ligamentos coronrios, os quais se unem nos seus extremos
mais laterais originando os ligamentos triangulares e, anteriormente sobre a face
diafragmtica, originando o ligamento falciforme. A conformao desses ligamentos
determina que haja uma rea do fgado no recoberta por peritnio, denominada
assim de rea nua, a qual corresponde poro posteroinferior do fgado, prxima
veia cava, bem como s bordas posterossuperiores compreendidas entre os folhetos
dos ligamentos coronrios. De forma anloga, a regio sobre a qual a vescula repou-
sa e o prprio hilo heptico so tambm desprovidos de peritnio.
Figura 3.2 Os ligamentos do fgado.
As relaes anatmicas principais do fgado so superoanteriormente com o

diafragma, inferiormente com o estmago, o duodeno, o omento menor, a vescu-
la biliar, a flexura clica direita e a glndula suprarrenal direita.
3.1.3 VASCULARIZAO
A vascularizao arterial do fgado se d pela artria heptica prpria, or-

dinariamente definida como a continuao da artria heptica comum, aps esta
ltima emitir a artria gastroduodenal. A artria heptica comum possui trajeto
cranial no interior do ligamento hepatoduodenal e distncia varivel do hilo he-
ptico ela se divide em ramos direito e esquerdo (Figura 3.3). Posteriormente, um
desses ramos, emite a artria heptica mdia, que possui papel fundamental na
vascularizao do segmento IV do fgado (ver anatomia segmentar adiante). Mui-
to importante o conhecimento das variaes nas origens das artrias hepticas,
devendo-se em especial atentar para duas variaes anatmicas que, se somadas,
esto em mais de 30% dos indivduos: a artria heptica esquerda pode emergir
alternativamente a partir da artria gstrica esquerda, ocasio na qual ela transita

no interior do ligamento hepatogstrico e, ento, penetra o parnquima heptico
em algum ponto ao longo da fissura do ligamento venoso. Da mesma forma, a
artria heptica direita pode surgir como um ramo direto da artria mesentrica
superior e, ento, atravessar o ligamento hepatoduodenal em posio posterior
via biliar principal. Aps penetrarem o hilo heptico, esses vasos so objeto de
divises intra-hepticas que seguem padro semelhante ao da diviso da rvore
biliar, como descreveremos adiante.
Figura 3.3 Representao fotogrfica (C) e esquema (B) do ligamento hepatoduodenal, evidenciando
as suas estruturas mais relevantes. A: Esquema geral. f: fgado; d: duodeno; e: estmago; vb: via biliar; vp:
veia porta; vpe: ramo esquerdo da veia porta; vpd: ramo direito da veia porta; ah: artria heptica; ahd:
artria heptica direita; ahe: artria heptica esquerda; tc: tronco celaco.
3.1.4 O SISTEMA PORTA
A outra via de entrada do sangue no parnquima heptico, responsvel por

75% do fluxo sanguneo desse rgo pelo sistema porta. A veia porta formada
a partir da unio entre as veias mesentrica superior e esplnica, emergindo poste-
rior ao colo pancretico e, ento transitando pelo ligamento hepatoduodenal em
posio posterior e direita da artria heptica prpria (Figura 3.3). Na topogra-
fia do hilo heptico, essa veia se bifurca em ramos direito e esquerdo, sendo esse
ltimo com trajeto mais horizontal e longo do que o primeiro. O ramo direito j
muito precocemente penetra o parnquima heptico e origina dois ramos, um an-
teromedial e outro posterolateral. Em pelo menos 10% dos indivduos, verifica-se
mesmo a ausncia do ramo direito, configurando-se assim uma veia porta que
trifurcada. O ramo esquerdo apresenta longo trajeto horizontal e extra-heptico
at a topografia da fissura do ligamento redondo, quando ento se curva anteros-
superiormente apresentando trajeto no interior dessa fissura e terminando, enfim,
no ligamento redondo. Durante o curso na fissura umbilical esse ramo portal
emite distintos vasos para os diferentes segmentos hepticos vizinhos (ver anato-
mia segmentar adiante). A terceira estrutura do hilo heptico o ducto heptico
comum, bem como os seus respectivos ramos, direito e esquerdo. O ducto hep-
tico comum encontra-se anterior e direita em relao artria e veia porta.
distncia varivel a partir da unio dos ductos hepticos, o duto heptico comum
se une ao ducto cstico, originando o coldoco.
3.1.5 DRENAGEM VENOSA E LINFTICA
A drenagem venosa do fgado se d por meio das veias hepticas que sur-
gem no interior do parnquima, destacando-se trs veias de maior calibre: direita,
mdia e esquerda (Figura 3.4). Essas trs veias ultimamente drenam para a veia
cava retro-heptica na sua poro mais superior, sendo que a veia heptica es-
querda e a mdia mais comumente unem-se em tronco nico. O sistema descrito
responsvel pela drenagem de todo o fgado, exceo do lobo caudado, que
possui drenagem por diversos pequenos ramos que desguam diretamente na
veia cava. A drenagem linftica se d inicialmente para linfonodos localizados no
ligamento hepatoduodenal, incluindo-se alguns retrocoledocianos e ao longo da
artria heptica. Embora o stio final de drenagem desses linfonodos seja para os
linfonodos celacos, h grande intercomunicao dessa drenagem com os linfono-
dos pancreaticoduodenais posteriores.
Figura 3.4 Drenagem venosa do fgado.
3.1.6 INERVAO
A inervao se d majoritariamente por meio do plexo heptico, derivado do

plexo celaco. H tambm contribuio via ramos hepticos do vago, os quais so
majoritariamente derivados do vago anterior.
3.1.7 SEGMENTAO HEPTICA
Embora as descries mais clssicas da anatomia heptica sejam baseadas na

anatomia de superfcie desse rgo, do ponto de vista cirrgico, a anatomia mais
relevante aquela relacionada distribuio intra-heptica dos vasos. Sendo as-
sim, a partir de estudos de injeo de resinas nos vasos hepticos, concluiu-se que
o fgado pode ser subdividido em nove segmentos com vascularizao e drenagem
biliares independentes (Figura 3.5). Tal subdiviso possui importante relevncia
cirrgica, pois a partir do seu conhecimento que se permite ressecar pores des-
se rgo sem provocar o comprometimento do seu restante2. Sendo assim, a seg-
mentao heptica iniciada a partir da diviso em dois hemifgados, um direito e

outro esquerdo. Tal diviso feita por meio de uma linha iniciada posteriormente
na veia cava e, anteriormente, na fossa da vescula biliar. Essa linha, denominada
cisura lobar ou, simplesmente, linha de Cantlie, tem trajeto correspondente ao
da veia heptica mdia e atravessa tambm a bifurcao portal principal. O he-
mifgado esquerdo, por sua vez, pode ser subdividido por uma outra linha com
trajeto igual ao ligamento falciforme, sendo esta denominada cisura segmentar
esquerda. Tendo este trajeto semelhante ao da veia heptica esquerda, termina
por subdividir o hemifgado esquerdo em dois setores: um lateral esquerdo e um
medial esquerdo. O hemifgado direito subdividido pela cisura segmentar direi-
ta, uma linha traada anteriormente a partir do ponto mdio entre a cisura lobar
e a borda ltero-posterior direita do fgado cujo trajeto corresponde ao da veia
heptica direita, subdividindo o hemifgado direito em um setor anteromedial e
outro posterolateral direitos. Finalmente, uma linha horizontal atravessando o
hilo heptico subdivide cada um dos setores em oito segmentos, enumerados de
II a VIII, sendo o segmento IV subdividido em segmentos IVa e IVb. O segmento
I corresponde ao lobo caudado.
Figura 3.5 A segmentao heptica. Linha amarela: cisura lobar. Linha branca: cisura segmentar
direita. Linha vermelha: cisura segmentar esquerda. SPD: setor posterior direito. SAD: setor anterior direito.
SME: setor medial esquerdo. SLE: setor lateral esquerdo.
3.1.8 AS VIAS BILIARES E A VESCULA BILIAR
O sistema ductal intra-heptico origina-se a partir dos canalculos forma-

dos entre os hepatcitos, que confluem at originarem ductos de maior calibre.
De maneira geral, cada segmento heptico origina um ducto biliar prprio, e os
ductos de dois segmentos que correspondem a um setor unem-se originando um
ducto comum. O hemifgado direito apresenta, assim, dois grandes ramos biliares:
um anteromedial e outro posterolateral. O hemifgado esquerdo apresenta dois
ramos, sendo um deles formado a partir da confluncia dos ductos dos segmentos
II e III e outro correspondente ao segmento IV. De modo mais frequente, os ramos
descritos se unem par a par originando um ducto heptico direito, mais curto e
de trajeto mais vertical, e um ducto heptico esquerdo, de trajeto mais horizontal
e longo, e ambos os ductos se unem na topografia do hilo heptico. H, todavia,
grande variao na conformao da via biliar, podendo-se a ttulo de exemplo, o
ducto correspondente ao setor anteromedial drenar para o ducto heptico esquer-
do. O lobo caudado, por sua vez, apresenta drenagem biliar independente por
meio de outros ramos que drenam diretamente para os ductos hepticos direito,
esquerdo e comum. A unio dos ductos biliares maiores, em especial dos ductos
correspondentes aos segmentos II e III e a dos ductos direito e esquerdo, envol-
vida por uma bainha espessa de tecido conjuntivo, originando as placas umbilical
e hilar, respectivamente, localizadas na poro mais posterior da fossa umbilical
e do hilo heptico. O ducto heptico comum, uma vez formado, apresenta trajeto
descendente ao longo do ligamento hepatoduodenal, estando neste em localiza-
o mais direita e anterior em relao artria heptica prpria e a veia porta
(Figura 3.3). distncia varivel do hilo, une-se ao ducto cstico quando ento
recebe a denominao de ducto coldoco (Figura 3.6). O ducto coldoco, por sua
vez, cruza posteriormente a primeira poro do duodeno e a cabea do pncreas,
tendo eventualmente curso varivel no interior do parnquima pancretico. Poste-
riormente, une-se ao ducto pancretico principal, quando ento ambos desembo-
cam na segunda poro do duodeno. A vascularizao das vias biliares derivada,
na sua poro mais superior, de ramos das artrias heptica direita e comum e
da artria cstica. A poro inferior vascularizada essencialmente pelos ramos
da artria gastroduodenal, com especial destaque para a artria retroduodenal e
as cadeias pancreatoduodenais. Todos esses vasos contribuem para a formao
de um plexo ao redor do coldoco e um nmero varivel de artrias com trajeto
longitudinal, em especial sobre as paredes laterais da via biliar principal.
A vescula biliar, por sua vez, uma estrutura de formato piriforme locali-
zada em ntima relao com a superfcie visceral, direita do lobo quadrado.
dividida anatomicamente em fundo, corpo e colo. O fundo o seu alargamento
mais distal, sendo a nica poro visvel a partir da face diafragmtica. O corpo
corresponde maior parte da glndula, de tamanho varivel e formato aproxima-
damente cilndrico. O colo corresponde ao afilamento que surge a partir do corpo
e que emite por sua vez o ducto cstico. A vescula apresenta duas faces: a que est
em contato com o fgado desprovida de peritnio e faz uma impresso sobre
a face visceral deste rgo. A face visceral recoberta pelo peritnio e apresenta
aspecto brilhoso.
Figura 3.6 Anatomia das vias biliares extra-hepticas.
3.2 ANATOMIA DO PNCREAS
3.2.1 HISTRICO
A primeira referncia a essa glndula abdominal muito antiga, sendo

mencionada pela primeira vez por Eristratos (310-250 a.C.). Em 1642, Wirsung
(1589-1643)3 descreveu o ducto pancretico principal, que leva o seu nome,
estabelecendo a natureza glandular do rgo. Em 1685, Bidloo (1969-1713) foi

o primeiro a observar a juno dos ductos biliar e pancretico, bem como a sua
projeo para dentro da luz duodenal. Tais acidentes anatmicos foram, poste-
riormente, descritos e consagrados por Vater (1684-1751), em 1720. Em 1889, de
forma quase acidental, Mering (1849-1908) e Minkowski (1858-1931) observam
que ces pancreatectomizados tornavam-se diabticos. Esses autores atriburam
esse evento alguma substncia produzida pelo pncreas que controlava a glicose
sangnea, fato este subseqente descoberta de Langerhans (1847-1888), que
acreditava ser do tecido insular a fonte desta substncia. Coube a De Meyer, em
1909, denominar esse hipottico hormnio como insulina, sendo isolada poste-
riormente, em 1922, por Banting (1891-1941) e Best (1899-1978)4.
3.2.2 LOCALIZAO E RELAES ANATMICAS
Nenhum rgo no corpo humano circundado to intimamente por tantas ou-

tras entidades anatmicas como o pncreas, estando o rgo diretamente relacionado
ao duodeno, estmago, bao, rim esquerdo, clon transverso, jejuno e ureter direito.
Localiza-se posteriormente ao estmago, com ntima relao com arco duo-
denal em sua poro mais proximal, deslocando-se posteriormente em um trajeto
ascendente que varia entre 15 e 25 cm, at se aproximar do pedculo (ou hilo) es-
plnico. descrito como tendo cinco partes: cabea, colo, corpo, cauda e processo
uncinado (Figura 3.7).
Figura 3.7 Diviso anatmica do pncreas.

A cabea achatada com uma poro anterior e outra posterior. A primeira

localiza-se adjacente ao piloro e colon transverso e a segunda fica prxima ao hilo
e borda renal direita. A arcada vascular pancreatoduodenal anterior paralela
curvatura duodenal e est relacionada com a superfcie pancretica. A poro
distal do coldoco pode estar localizada atrs da cabea pancretica em um sulco
(15%) ou embutida no tecido pancretico (85%).
O processo uncinado um pequeno prolongamento, de tamanho variado,
em forma de gancho, que se projeta da poro inferior da cabea, localizado entre
a veia cava e aorta, recobrindo os vasos mesentricos (Figura 3.7). Um processo
uncinado bem desenvolvido provavelmente estar associado a uma cabea pan-
cretica menor, representando sempre um desafio resseco cirrgica do rgo.
O colo do pncreas tem 1,5 a 2,0 cm de comprimento e recoberto, anteriormen-
te, pelo piloro. Seu limite direita a altura da origem da artria pancreatoduodenal
anterior, ramo da artria gastroduodenal e esquerda possui um limite impreciso.
Posteriormente ao colo, observamos a formao da veia porta a partir da confluncia
da veia esplnica e mesentrica superior. Normalmente a partir desses vasos no emer-
gem ramos vasculares anteriores para o parnquima pancretico (Figura 3.7).
O corpo do pncreas recoberto pela dupla camada de peritnio da bursa epi-
plica, separando-o do estmago, relacionando-se tambm com o mesoclon trans-
verso, que se divide em dois folhetos, o anterior, cobrindo superiormente o pncreas e
o posterior que se dirige posteriormente ao rgo. A artria clica mdia emerge por
de baixo do pncreas e dirige-se entre os dois folhetos. Posteriormente, o corpo est
relacionado com a aorta a origem da artria mesentrica superior, pilar esquerdo, rim
esquerdo e seus vasos, bem como a glndula suprarrenal esquerda, sua veia e ramos
da veia esplnica, que se desloca margeando toda a borda do corpo do pncreas.
A cauda do pncreas relativamente mvel, normalmente atinge o hilo es-
plnico, estando contida entre as duas camadas do ligamento esplenorrenal.
Busnardo5 dividiu o pncreas em duas partes anatomocirrgicas para um
melhor entendimento cirrgico, o segmento direito (cfalocervical) e um segmen-
to esquerdo (corpocaudal).
3.2.3 DUCTOS PANCRETICOS
O ducto pancretico principal ou de Wirsung comea na cauda, prolongan-

do-se em direo cabea do pncreas em um trajeto mais posterior; a meio cami-
nho entre as bordas superior e inferior do rgo, o ducto principal cruza a coluna
entre a 12 vrtebra torcica e a segunda lombar (Figura 3.8). H em torno de 15
a 20 tributrias principais, superiores e inferiores, que normalmente se alternam
em um ngulo de 90 graus.
Ao alcanar a cabea do rgo, o ducto se estende horizontalmente at al-

canar o ducto coldoco formando a papila maior, penetrando na parede duode-
nal (Figura 3.6).
Existe ainda a possibilidade anatmica de um ducto acessrio ou de Santori-
ni , que drenar a poro anterossuperior da cabea, quer para o duodeno (papila
3
menor) quer para o prprio ducto principal (Figura 3.8).

A Ampola de Vater consiste em uma dilatao do canal biliopancretico co-
mum adjacente papila e abaixo da juno dos ductos. Sendo assim, uma parcela
dos indivduos possui um septo que se estende at o orifcio duodenal, acarretan-
do assim na ausncia de ampola. Vrios esfncteres, constitudos de fibras lisas
musculares circundam a parte intramural do coldoco, ducto de Wirsung e ampo-
la, caracterizando o complexo esfincteriano de Boyden.6
Figura 3.8 Sistema ductal pancretico.
3.2.4 VASCULARIZAO
O sangue chega ao pncreas tanto a partir do troco celaco quanto da artria

mesentrica superior (Figura 3.9). A cabea e o arco duodenal so irrigados por
duas arcadas pancreaticoduodenais, formadas em pares anteriores e posteriores.
A arcada superior proveniente da artria gastroduodenal e a arcada inferior
oriunda da mesentrica superior. Corpo e cauda so irrigados pela artria pan-
cretica dorsal, ramo da artria esplnica, que tambm emite ramos segmentares
para a vascularizao do pncreas (artrias pancreticas transversas)7.
Figura 3.9 Vascularizao arterial do pncreas.
3.2.5 DRENAGEM VENOSA E LINFTICA
A drenagem venosa do pncreas, normalmente, feita por via de ramos que

acompanham paralelamente e superficialmente as artrias, que confluem para as
veias mesentricas superiores e inferiores, bem como a veia esplnica at o sistema
portal.
A drenagem linftica centrfuga para grupos centrais de gnglios a partir
de uma rica rede perilobular interanastomtica, que se dirige atravs de canais lo-
calizados nos espaos interlobares, acompanhando os ramos arteriais e venosos;
finalmente, esses canais iro drenar para cinco troncos coletores principais e seus
respectivos gnglios linfticos, que so denominados como gnglios superiores,
inferiores, anteriores, posteriores e esplnicos8.
3.2.6 INERVAO
A inervao do pncreas se processa por via de ramos simpticos autnomos

dos nervos esplncnicos e ramos parassimpticos atravs do nervo vago.
1. STRASBERG, S. M. Nomenclature of hepatic anatomy and resections: a review

of the Brisbane 2000 system. Journal Hepatobiliary Pancreat. Surg. 12: 351-
355, 2005.
2. SKANDALAKIS, L. J.; ROWE, J. S.; GRAY, S. W.; SKANDALAKIS, J. E. Surgical

embryology and anatomy of the pancreas. Surg. Clin. North Am. 73(4): 661-
697, 1993.
3. BANTING, F. C.; BEST, C. H. The internal secretion of the pancreas. J. Lab.

Clin. Med. 7-251, 1922.
4. BUSNARDO, A. C.; DIDIO, L. J.; THOMFORD, N. R. Anatomicosurgical

segments of the human pancreas. Surg. Radiol. Anat. 10: 77-82, 1988.
5. BOYDEN, E. A. The anatomy of the choledochoduodenal junction in man.

Surg. Gynecol. Obstet. 104-641, 1950.
6. MICHELS, N. A. Blood supply and anatomy of the upper abdominal organs.

Philadelphia: JB Lippincott. 1955.
7. PISSAS, A. Clinical and surgical anatomy studies of the lymphatic circulation of

the pancreas. Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg. 145: 351-6, 1990.
Quadro 3.1 Os transplantes de fgado e de pncreas

Para algumas doenas em que a funo de um determinado rgo est severamente prejudicada, a alternativa vivel a substituio desse rgo por outro
proveniente de um doador. Essa modalidade teraputica denominada transplante. Na maior parte das vezes, o doador um paciente vtima de morte
enceflica, no qual os rgos abdominais continuam com funcionamento normal, e manuteno da circulao sangunea. Alternativamente, o doador
uma pessoa viva que se submete a esse procedimento com o objetivo de salvar a vida do paciente, nessas condies, apenas uma parte do rgo doada.
O transplante de fgado realizado com sucesso em humanos desde 1963 sendo uma modalidade de tratamento j bem estabelecida para uma srie de
doenas em que se configura a falncia extrema do funcionamento do rgo, especialmente nos casos de cirrose heptica. Para se realizar o transplante
heptico, o fgado do paciente totalmente removido, o que s pode ser realizado a partir da ligadura e seco de todas as estruturas do hilo heptico e
pela liberao do fgado da veia cava, com seco de todas as veias hepticas, alm, obviamente, da seco de todos os seus ligamentos. Posteriormente,
o fgado proveniente do doador implantado. De uma forma geral, quando o fgado proveniente de um doador com morte enceflica, retira-se na sua
totalidade o rgo do doador, junto com a veia cava e as estruturas do hilo heptico. Sendo assim, o stio superior da veia cava do fgado doado suturado
aos stios das veias hepticas da veia cava do receptor, simulando uma mochila. De forma alternativa: 1) o fgado do receptor pode ser removido junto
com o segmento de veia cava ao qual ele est intimamente relacionado e a veia cava do doador ser colocada de forma interposta entre os dois segmentos
remanescentes de veia cava do receptor; ou: 2) a veia cava do doador pode ser anastomosada ltero-lateralmente com a do receptor. Em todos os casos
as estruturas hilares so tambm ressuturadas da seguinte forma: A veia porta e o coldoco do receptor so unidos s estruturas correspondentes do fgado
do doador de forma trmino-terminal. As estruturas arteriais so as mais difceis e problemticas de se unir, optando-se assim pela unio dos pontos dos
sistemas arteriais onde o seu dimetro maior. Desta forma, um segmento da aorta do doador unido diretamente ao ponto de bifurcao da artria
heptica comum em artria heptica prpria e gastroduodenal do receptor ou bifurcao da artria heptica prpria . Dessa forma, uma unio de maior
dimetro e fcil de se unir obtida.
O transplante de pncreas uma modalidade teraputica bastante til em doenas como o diabetes mellitus tipo I, tendo como objetivo principal o
reestabelecimento da funo endcrina pancretica. Para a sua realizao, no necessrio remover-se a glndula do receptor. Pelo contrrio, o implante do
rgo doado feito nos vasos ilacos do receptor (Figura 3.11B). Sendo assim, o sistema venoso reestabelecido a partir de uma unio entre a veia porta
do pncreas doado e a veia ilaca do receptor (Figura 3.11B). O sistema arterial deve, inicialmente, ser reconstrudo a partir da unio entre um segmento
da artria mesentrica superior e a artria esplnica do pncreas doado, os quais so unidos a alguma artria obtida do doador que tenha a configurao
em Y, tendo como modelo principal a bifurcao das artrias ilacas comuns (Figura 3.11A). Aps essa unio, o sistema suturado artria ilaca do
receptor. Como citado previamente, a funo que se deseja reestabelecer a endcrina. Por isso, a drenagem das secrees pancreticas pode ser feita a
partir da sutura do duodeno do doador (que no separado do pncreas pela intimidade anatmica entre as duas estruturas) a algum segmento intestinal
do receptor ou, alternativamente, bexiga do receptor (Figura 3.11B), sendo as secrees pancreticas, nesse caso, eliminadas na urina.
Figura 3.10 A reconstruo dos fluxos portal (A) e biliar (B) no transplante heptico realizada por meio de anastomoses
trmino-terminais.
Figura 3.11 Esquema evidenciando o enxerto de transplante pancretico (A), bem como a forma habitual de sua implan-
tao nos vasos ilacos do receptor (B).
Quadro 3.2 As hepatectomias
O tratamento de diversas condies patolgicas como tumores e infeces hepticos est associado remoo de quantidades variveis do rgo
(cirurgias denominadas de hepatectomias). Para isso, o cirurgio deve ter um conhecimento bastante profundo da anatomia heptica bem como de sua
segmentao. De uma forma geral, a remoo de uma parte do tecido heptico deve ser feita de maneira que o funcionamento do restante do rgo no
fique comprometido e preservando ao mximo a circulao sangunea. Sendo assim, a primeira etapa de uma hepatectomia se liberar os ligamentos
daquele segmento de fgado que se pretende ressecar a partir da sua seco. Aps isso, os vasos arteriais e portais que vascularizam o segmento de fgado
a se ressecar devem ser ligados, o que pode ser feito a partir da disseco das estruturas hilares ou pela sua abordagem direta sobre o parnquima heptico
(Figura 3.12A). Aps isso, o efluxo de sangue tambm bloqueado a partir da ligadura de uma das veias hepticas (Figura 3.12B), verificando-se assim a
isquemia do parnquima heptico (Figura 3.12C). Finalmente, o parnquima heptico transsecionado com a ligadura dos pequenos ramos localizados no
seu interior (Figura 3.12D). De uma forma geral, indivduos que possuem fgados saudveis podem ter at 80% de seu parnquima ressecado, desde que o
fgado remanescente tenha o seu influxo e efluxo sanguneos e drenagem biliar preservados. Para isso, um respeito segmentao heptica preconizado.
Figura 3.12 Etapas das hepatectomias. A: Ligadura dos ramos portais (p). B: Ligadura da veia heptica direita (v). C: Isquemia
dos segmentos hepticos que se deseja ressecar. D: Aspecto final aps a transeco do parnquima.
4
CAPTULO
IMAGEM DO
TUBO DIGESTIVO E
GLNDULAS ANEXAS
Jesus Irajacy F. da Costa
Os mtodos de diagnstico por imagem se desenvolvem rapidamente nas lti-

mas dcadas graas aos avanos tecnolgicos. Notam-se no somente um crescente
aumento no nmero, mas tambm um aperfeioamento nos recursos de imagem
no diagnstico clnico, colocando-se como um dos principais instrumentos orien-
tadores da conduta mdica moderna. Comentaremos, neste captulo, os mtodos
de diagnstico por imagem de maior aplicabilidade na Medicina atual, como cada
exame forma a prpria imagem com particularidades tcnicas e fsicas, bem como
devemos interpret-los luz dos conhecimentos da Anatomia Humana.
Destacamos, portanto, os seguintes mtodos de diagnstico por imagem: ra-

diografia, ultrassonografia (Ecografia), tomografia computadorizada e ressonn-
cia magntica.
4.1 RADIOGRAFIA CONVENCIONAL

A Radiologia diagnstica deu o primeiro e grande passo com as experincias
de Wilhelm Roentgen ao produzir a primeira imagem radiogrfica, documentan-
do a partir da as diversas densidades do corpo humano, inclusive as artefatuais,
como a metlica, representada pelo anel da mo de sua esposa na radiografia
inaugural. Para o feitio das imagens, o Fsico alemo utilizou um tubo a vcuo,
onde o feixe de raios-x era produzido pelo impacto de uma nuvem de eltrons,
formada por um filamento metlico aquecido, contra uma placa de tungstnio
(anodo). A quantidade de irradiao era muito pequena em relao ao calor pro-
duzido, mas o suficiente para penetrar qualquer segmento do corpo humano e
defini-lo por via de uma pelcula de emulso de prata (filme radiogrfico) inse-
rida em cassete (chassi), protegida, portanto, da luz ambiente. Com os avanos,
as imagens foram sendo reproduzidas com maior praticidade e melhor defini-
o pela radiografia computadorizada (sistema CR) e radiografia digital (sistema
DR), em que a imagem digital pode ser transferida, aperfeioada e analisada por
meio do sistema computadorizado de arquivamento e comunicao de figuras
(PACS), podendo, assim, dispensar o filme.
Existem quatro densidades bsicas naturais no organismo humano que pro-
porcionam um razovel contraste entre as estruturas, permitindo desta forma a
definio dos contornos e uma melhor individualizao entre os elementos do
corpo por meio de radiografias (Figura 4.1). Por ordem crescente de densidade ou
de atenuao dos raios-X seguem-se:
1) densidade area (gasosa);
2) densidade gordurosa;
3) densidade aquosa (lquida e de partes moles);
4) densidade clcica (ssea).
Figura 4.1 Radiografia de trax em PA, representando as diversas densidades bsicas em ordem crescente: ar (pulmes);
gordura (tecido subcutneo nas axilas); aquosa (corao, vasos, diafragma, msculos) e clcica (clavculas, arcos costais).
A densidade metlica pode ser identificada nas condies de uso de meios de

contraste, em corpos estranhos, rteses, prteses, fios e clipes metlicos cirrgicos.
A terminologia empregada em radiografias deve ser bem utilizada. Sugerimos
sempre a utilizao dos termos: opacidades, densidades de partes moles, aquosa,
clcica ou metlica; leso (imagem) radiopaca (hipotransparente) ou radiolucen-
te (hipertransparente), evitando-se as denominaes inadequadas: preto, branco,
cinza, escuro, mancha e outras desse gnero. Vejamos algumas imagens radiogr-
ficas e suas respectivas representaes anatmicas (Figura 4.2B).
Figura 4.2 Alas intestinais delgadas distendidas com gs. Tpico pregueado mucoso.
Podemos tambm utilizar os meios de contraste, geralmente base de brio

(no sistema gastrointestinal) ou iodo (em sistemas canaliculares vasos sangu-
neos, linfticos e vias biliares) (Figuras 4.3A e 4.3B). Para a realizao da maioria
dos exames contrastados, podemos utilizar o mtodo fluoroscpico em que os r-
gos ocos, seu peristaltismo e a difuso do meio contrastado atravs deles podem
ser estudados em tempo real no sistema intensificador de imagem (monitor de
televiso) com o recurso de gravao em videoteipe e arquivamento. As radiogra-
fias so obtidas com a captura de imagens digitais ou com a colocao de chassis
entre o paciente e o intensificador de imagens, expondo as estruturas contrastadas
no receptor de imagens com um breve pulso de irradiao.

Figura 4.3A Trnsito intestinal. Opacificao de Figura 4.3B Colangiografia transoperattria. Diver-
alas intestinais delgadas com pregueado mucoso caracterstico. tculo duodenal com compresso sobre o coldoco.
4.2 MTODOS DE IMAGEM DE SECO TRANSVERSAL
Os mtodos com tcnicas que produzem imagem em cortes transversais

docorpo humano incluem: ultrassonografia (US), tomografia computadorizada
(TC) e ressonncia magntica (RM). Todos os trs mtodos analisam o corte ou
volume do tecido do paciente em trs dimenses para produzirem imagens em
duas dimenses. O resultado das imagens composto de uma matriz de elementos
(pixels) e cada um destes elementos representado por um volume (voxel).
4.2.1 ULTRASSONOGRAFIA (ECOGRAFIA)
A ultrassonografia um mtodo que utiliza ondas mecnicas sonoras com

escalas de frequncias altas para diagnstico (ultrassom), na ordem de grande-
zaem mHz (1 a 15 mHz), inaudvel ao ouvido humano, permitindo a formao
de imagens em escala cinza conforme a reflexo eo grau de atenuao snica dos
tecidos cujas interfaces seroindividualizadas na dependncia do grau e das dife-
renas de impedncia acstica.
O exame realizado por transdutores, que transformam energia eltrica em
mecnica e vice-versa. Estes transdutores, a depender de suas frequncias, produ-
zem imagem com maior ou menor resoluo. Assim, transdutores de alta frequn-
cia produzem imagens mais ntidas, porm mais superficiais, pois estes tm um
menor poder de penetrao das ondas sonoras no organismo. Por isso, em abdo-
me, os transdutores utilizados geralmente so de menor frequncia, em torno de
2,0 a 3,0 mHz, ou seja, com maior poder de penetrao, avaliando bem estruturas
com profundidade aproximada de at 10 cm. Eventualmente, como complemen-
tao diagnstica, utilizam-se os transdutores de alta frequncia para o estudo de
vsceras ocas, peritnio, mesentrio e demais estruturas mais superficiais.
A utilizao da segunda harmnica um recurso tcnico ultrassonogrfico
que permite a captao e reconhecimento pelo transdutor de ondas com o dobro
da frequncia das ondas emitidas, adquirindomais informaes na escala cinza e
permitindo, por fim, melhor definio das interfaces dos tecidos normais e, entre
os mesmos e as estruturas anormais, propiciando, em determinadas circunstn-
cias, melhor sensibilidade do mtodo.
A grande vantagem do mtodo ultrassonogrfico no apresentar contrain-
dicaes e por formar imagens com satisfatria qualidade em pacientes no coo-
perativos, agitados ou impedidos de realizar apneia. Temos que ressaltar, porm,
a grande limitao desse mtodo: um exame operador dependente. Exige que
seja conduzido por profissionais capacitados, embora isto nem sempre acontea.
A terminologia empregada em ultrassom inclui os prefixos an, hipo, iso e

hiper seguidos de ecica, ecognica ou ecide, ou seja, podemos nos deparar com
leses anecicas, hipoecicas, isoecicas ou hiperecicas, conforme o tom cinza
crescente em relao ao tecido ou rgo onde as referidas leses esto inseridas
(Figuras 4.4A e 4.4B). Por exemplo, toda imagem anecica, ou seja, sem ecos (re-
presentada pelo tom preto na escala de cinza) significa que a estrutura visibilizada
constituda de lquido e normalmente apresenta um artefato brilhante pos-
terior chamado de reforo acstico (Figura 4.5); o exemplo do extremo oposto
constitudo de muitos ecos so os clculos, leses hiperecognicas (representada
em branco ou imagem brilhante na escala de cinza) apresentando impedimen-
to da passagem do som, formando um artefato de auxlio diagnstico chamado
de sombra acstica posterior. Nem toda imagem hiperecica apresenta sombra
acstica, no entanto, quando o artefato da sombra estiver em associao a tais
imagens brilhantes, devemos lembrar a possibilidade de clculos, estruturas
clcicas, elementos metlicos, corpos estranhos e gs (Figura 4.6).
Figura 4.4A Leses nodulares hipoecoicas no bao em paciente com SIDA.

Figura 4.4B Leses nodulares hiperecoicas no fgado: hemangiomas hepticos.
Figura 4.5 Cisto heptico com reforo acstico posterior.
Figura 4.6 Vescula biliar distendida, contendo clculos (com sombra) e contedo lquido espesso (debris).
Quando estruturas de contedo lquido exibem finos ecos mveis e em suspen-

so, devemos utilizar a expresso contedo lquido com debris, indicando material
lquido de contedo espesso (Ex.: pus, sangue, lama biliar, contedo celular) (Figura
4.6).
As leses isoecicas por apresentarema mesma expresso de tonalidadena
escala de cinza do rgo acometido, so em algumas circunstncias responsveis
pela limitao e reduo da sensibilidade do mtodo.
A ultrassonografia abdominal est bem indicada nas seguintes situaes:
1) doenas hepticas focais e difusas (Figuras 4.7A e 4.7B);
2) doenas da vescula biliar e das vias biliares (litisicas, inflamatrias ou
neoplsicas). A ultrassonografia constitui o melhor mtodo de imagem na avalia-
o da vescula biliar (Figura 4.8);
3) avaliao de hipertenso portal, circulao colateral, estenoses e estases
vasculares, tromboses ou fstulas vasculares, assim como estudo do aspecto da
vascularizao de leses expansivas atravs do Doppler colorido e pulsado (hiper
e/ou neovascularizao);
4) ascite (Avaliao aproximada de volume, localizao e identificao de
debris ou de septaes);
5) enfermidades pancreticas (Inflamatrias ou neoplsicas e complicaes).
6) doenas esplnicas difusas ou focais;
7) avaliao da cavidade peritoneal e de doenas de vsceras ocas como apen-
dicite, diverticulite, intussussepo, adenopatias, colees (abscessos) e leses ex-
pansivas (csticas ou slidas);
8) abordagem e tratamento de complicaes ps-operatrias, sobretudo co-
lees que podem ser drenadas sob orientao ultrassonogrfica.
Outro meio importante que a ultrassonografia nos oferece o uso do Do-
ppler (pulsado e colorido), que nos permite o estudo de estruturas vasculares
(tromboses, fstulas arteriovenosas e aneurismas). No abdome, o uso do Doppler
particularmente importante na avaliao de pacientes com hipertenso portal;
em pacientes com fgado transplantado (avaliao de estenose ou trombose de
artrias e veias) e em casos de leses expansivas (hiper e/ou neovascularizao).
Atualmente em grandes centros de imagem, os meios contraste com micro-
bolhas em ultrassonografia esto sendo aplicados com excelentes resultadosem
leses vasculares e/ou de carter expansivo, avaliando-se o grau de vascularizao
nestas ltimas. Quanto mais vascularizadas ou com maior grau de neovasculari-
zao, essas leses apresentam maiores riscos de malignidade.
Portanto a ultrassonografia assume atualmente importante papel na avalia-
o de estruturas humanas, sobretudo abdominais, por ser um mtodo barato,
incuo (no usa radiao ionizante), e em mos experientes e bem treinadas, com
alta sensibilidade, sobretudo para doenas do fgado, vescula e vias biliares.
Figura 4.7A Doena heptica difusa hepatopatia crnica). Fgado heterogneo e de contornos irregulares e bardas rombas.
Figura 4.7B Doena heptica focal: carcinoma hepatocelular.

Figura 4.8 Avaliao por US da vescula biliar: plipos adenomatosos da vescula.
4.2.2 TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA
A tomografia computadorizada um mtodo de imagem seccional que se utiliza

de um tubo de raios-X em associao a um grupo ou fileiras de detectores localizados
no lado oposto do sistema de arco (gantry). Para a realizao da imagem, o conjunto
(raios-X/ detectores) gira 360 em torno do segmento do corpo de tal forma que vrios
pontos de um rgo ou estrutura examinada tm seus coeficientes de atenuao medi-
dos sistematicamente vrias vezes em diferentes direes. Esse dado numrico, quanti-
tativo, em UH - unidades Hounsfield, convertido em forma de imagem, atribuindo-se
a cada valor uma tonalidade na escala de cinza, de maneira que as reas de menor
densidade (com baixos coeficientes de atenuao) expressam em imagens uma tonali-
dade mais prxima ao preto e aquelas com elevadas densidades (altos coeficientes de
atenuao) tm tonalidade mais prxima do branco. Na escala de UH (unidades Hou-
nsfield) estabelecido o valor de 0 (zero) UH centro da escala para a gua; de -60 a
-100UH para gordura e de -400 a -600UH para o tecido pulmonar. Os nveis da escala
estendem-se de -1000UH para o ar e +400 a +1000UH para estruturas sseas. Os coe-
ficientes de atenuao correspondem, portanto, a diversas densidades que normalmente
um rgo pode apresentar a depender das estruturas que o compem e que podem estar
alteradas diante de alguma doena, permitindo assim uma codificao de imagens que
auxilia no diagnstico clnico. Assim, a TC usa o computador para re-construir mate-
maticamente as imagens em corte transversal do corpo pela transmisso dos raios-X
com finos cortes nos tecidos dos pacientes, dispondo cada imagem em forma de fatias
do corpo humano separadamente, sem superposio das estruturas.
A nomenclatura utilizada refere-se densidade das estruturas. Assim se utili-
zam os prefixos hipo, iso ou hiper, seguido, da palavra densidade.
A TC helicoidal ou espiral ganhou avanos tecnolgicos com a incorporao de

mltiplas filas de anis de detectores, recebendo a denominao de TCMD Tomo-
grafia com multidetectores ou TC muti-slice. Com o uso mais difundido de 64 canais
(fileiras), a TCMD permite a aquisio de mltiplos cortes por rotao do tubo, au-
mentando a rea do paciente que pode ser coberta em um dado tempo por feixes de
raios-X. A grande vantagem da MDTC a rapidez, sendo de cinco a oitovezes mais
rpida do que a TC helicoidal de corte simples. Alm da rapidez na aquisio de ima-
gens, tem como avanos as reconstrues em qualquer plano anatmico (sagital, co-
ronal e outros) sem perda da resoluo da imagem (Figuras 4.9A e 4.9B), obteno
de imagens com melhor definio em 3D onde podem ser rodadas e observadas em
qualquer ngulo, permitindo melhores detalhes de pequenas estruturas, por exem-
plo: em vasos pela Angio-TC e aquisio de imagens virtuais em colono-TC (Figuras
4.9C e 4.9D). No que diz respeito desvantagem da TCMD, considera-se a dose de
irradiao, que pode ser de trs a cinco vezes maior do que a TC de cortes simples.
Figura 4.9B TC do abdome com contraste venoso

e reconstruo sagital/oblqua: colecistite alitisica.
Figura 4.9A TC do abdome com reconstruo coro-

nal. Fgado e bao nos respectivos hipocndrios D e E. Imagem
de hidronefrose renal esquerda.
Figura 4.9C Angiotomografia em 3D: Aorta, tronco Figura 4.9D Colonoscopia virtual por TC: normal.
celaco, vasos mesentricos e vasos ilacos.
Para melhor identificao das estruturas orgnicas e de suas possveis altera-

es, utilizam-se, em muitas situaes, meios de contrastes, substncias aplicadas
para alterar as densidades naturais das estruturas do corpo humano. Na TC da
regio abdominal, so utilizadas basicamente duas vias de acesso dos meios de
contraste, a oral e a venosa.
O contraste oral utilizado para modificar a densidade da luz do trato gas-
trintestinal. Salvo raras excees, seu uso obrigatrio em qualquer exame de TC
do abdome e da pelve, para melhor individualizar as vsceras ocas (estmago e
alas intestinais), definir possveis anormalidades nessas vsceras e para contornar
o problema das alas que, sem contraste endoluminal, podem ser confundidas
com massas, adenomegalias ou hematomas. O contraste administrado por via
oral pode ser a base de iodo ou de brio (Figura 4.10).
Figura 4.10 Cmara gstrica e alas intestinais contrastadas. Fgado (dir), bao (esq), pncreas, artria mesentrica,
aorta e rins.
O contraste venoso, normalmente base de iodo hidrossolvel, injetado em

uma veia perifrica. Alm de alterar a densidade do sangue, esses contrastes pos-
sibilitam realar densidades diferentes entre as leses e o parnquima adjacente;
permitem caracterizar essas leses conforme o padro de captao do meio de
contraste, e tambm avaliam a anatomia e a permeabilidade vascular. A otimi-
zao do uso do contraste endovenoso depende da anatomia, da fisiologia e da
patologia do rgo de interesse. Portanto, para o estudo ideal, a administrao do
meio de contraste deve ser programada cuidadosamente em sintonia com o tempo
dos cortes tomogrficos aps a injeo.
Artefatos so componentes da imagem que podem no reproduzir fielmente a
real condio das estruturas anatmicas por conta de distoro, adio ou subtra-
o de informaes, degradando a imagem e determinando erros no diagnstico.
4.2.3 RESSONNCIA MAGNTICA (RM)
A Ressonncia Magntica (RM) uma tcnica que produz imagens tomogr-

ficas por meio de campos magnticos e ondas de rdio. Enquanto a TC avalia ape-
nas um nico parmetro tecidual de atenuao dos raios-X, a RM analisa mlti-
plas caractersticas teciduais, incluindo densidade de hidrognio (prton), tempos
de relaxamento tecidual (T1 e T2) e fluxo sanguneo no interior dos tecidos.
A RM um mtodo que se utiliza de ondas de radiofrequncia e de um
campo magntico potente para a aquisio de imagens. Em termos mais simples,
a RM baseia-se na capacidade de um pequeno nmero de prtons no interior do

corpo humano absorver e emitir energia de onda de rdio quando se coloca o
paciente em um forte campo magntico, geralmente maior do que o magnetismo
da terra. Desta forma, os spins dos prtons de hidrognio do corpo humano se
tornam alinhados com o do campo magntico do aparelho, e passam a girar em
torno do prprio eixo (precessionar) em uma frequncia proporcional ao maior
campo magntico (do equipamento). Aps isso, se emite uma onda de radiofre-
quncia (RF) na mesma frequncia de giro (precesso) desses prtons. Com isso
eles entram em ressonncia com essa onda e sero energizados, passando a ter
um alinhamento diferente daquele do campo magntico principal. Ao se parar de
emitir a onda de RF, os prtons retornam ao estado inicial, perdendo a energia
adquirida na forma de um sinal de RF. Como esse retorno se d em velocidades
variadas, a depender de onde esses prtons estiverem inseridos (gua, gordura
ou outro parnquima qualquer), possvel assim caracterizar variados tecidos.
So, portanto, essas diferenas de densidade protnica tecidual que contribuem
para que o sinal da RM discrimine um tecido de outro. Muitos tecidos podem
ser diferenciados pelas distintas caractersticas dos tempos de relaxamento em
T1 e T2. Esses tempos (T1 e T2) so particularidades do ambiente molecular
tridimensional que circunda cada prton no tecido estudado via ressonncia. T1
a medida da capacidade do prton de trocar energia com sua matriz qumica ad-
jacente. Em T1, mede-se a rapidez com que o tecido pode-se tornar magnetizado.
T2 representa a rapidez com que dado tecido pode perder a referida magnetiza-
o. A RM possibilita a visualizao de uma mesma estrutura de diversas manei-
ras atravs do uso dessas ponderaes. Dependendo da maneira como o pulso
de RF aplicado quanto a sua potncia, tempo de repetio (TR) e tempo de
recebimento do eco (TE). As imagens podem ser ponderadas ressaltando mais as
caractersticas de magnetizao longitudinal (T1) ou transversal (T2). As imagens
ponderadas em T1 apresentam gordura com alta intensidade de sinal (tonalidade
branca) enquanto a gua possui baixa intensidade de sinal (tonalidade escura).
Essas imagens so consideradas mais anatmicas e nelas que se administra o
contraste. J nas sequncias ponderadas em T2, tudo que tiver gua apresentar
uma alta intensidade de sinal (tonalidade branca) e a gordura se comportar de
maneira inversa (Figura 4.11). O fluxo sanguneo tem um complexo efeito no
sinal de RM, que pode aumentar ou diminuir a intensidade do sinal no interior
dos vasos sanguneos. Para estruturas canaliculares com baixo fluxo ou com fluxo
lento, existem protocolos especficos, que definem com precisamente a anatomia,
dispensando mtodos invasivos para o diagnstico de enfermidades, como por
exemplo, na colangiorressonncia (Figura 4.12).
Figura 4.11A Figura 4.11B
RM do abdome, cortes axiais em T1 (11A): (lquor no canal raquiano com hipossinal) e em T2 (11B) (lquor com hipersinal): cicatriz
(setas) de HNF (hiperplasia nodular focal) com hipos-sinal em T1 e hipersinal em T2.
Figura 4.12 Colangio-RM demonstrando a anatomia da vescula, vias biliares, do ducto de Wirsung (setas brancas) e do
duodeno (cabea de seta).
A intensidade do sinal emitido pelas estruturas o que se mede. Portan-

to, a nomenclatura utiliza os prefixos hipo, iso ou hiper seguidos da palavra
sinalou intenso (a).
A potncia do campo magntico medida em unidades de Tesla (T). O cam-
pomagntico da terra de 0,0005 T. J os aparelhos de RM podem ser caracterizados
quanto potncia de seu campo magntico em aparelhos de baixo campo (menor do
que 1T) ou de alto campo (maior ou igual a 1T). Eles ainda podem ser definidos, de
acordo com o formato de seu magneto, em aparelhos de campo aberto ou de campo
fechado.
Os aparelhos de campo aberto so de baixo campo e os de campo fechado
so de alto campo. Para melhor esclarecimento, quanto maior o campo magntico
do aparelho, maior nmero de prtons recrutado para a formao da imagem.
Assim, em equipamentos de alto campo, se consegue realizar exames mais rpidos
em menor tempo. E em aparelhos de baixo campo, para realizao de imagens
adequadas, necessrio tempo maior. Os equipamentos abertos so mais con-
fortveis, principalmente para aqueles pacientes que sofrem de claustrofobia ou
obesos, no entanto, deve-se ter em mente a inferioridade destes equipamentos em
relao aos aparelhos de campo fechado.
Em razo do seu forte campo magntico, deve-se ter ateno aos pacientes e s
pessoas que circulam prximo mquina de RM. Implantes metlicos ferromagn-
ticos como, clipes de aneurisma, implantes cocleares, vlvulas cardacas metlicas
e marca-passos cardacos, so contraindicaes absolutas para quem pretende se
submeter RM, pelo risco desses dispositivos serem deslocados ou pelo seu mau
funcionamento. H a possibilidade de leses graves, com risco at de morte.
Os contrastes orais em RM tm o objetivo de alterar a intensidade de sinal
da luz do trato digestivo. Assim, podero ser utilizados contrastes base de ferro,
disponveis comercialmente; porm esses contrastes so caros e podem desenca-
dear reaes desagradveis como dor abdominal ou diarreia. Recentemente, al-
guns grupos obtiveram bons resultados com contrastes naturais como aa e leite.
Os contrastes endovenosos em RM so constitudos principalmente por ga-
dolinium quelado com DTPA. Eles exercem funes semelhantes s dos contrastes
endovenosos utilizados em TC, realando as caractersticas anatmicas do corpo
humano bem como permitindo a identificao e compreenso das doenas.
Enfim, os mtodos de diagnstico por imagem se aperfeioam a cada dia,
acompanhando os avanos tecnolgicos e proporcionando, assim, benefcios in-
contestveis no estudo anatomopatolgico. Cabe a ns, portanto, estud-los e
compreend-los em sua plenitude no sentido de otimizar as respectivas aplicaes
no campo mdico e cientfico.
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5
CAPTULO
EMBRIOLOGIA DA
CAVIDADE ORAL
ASPECTOS EMBRIOLGICOS
ENVOLVIDOS NA
FORMAO DA FACE E
PALATO HUMANOS
Terumi Okada Ozawa
Omar Gabriel da Silva Filho
Araci Malagodi de Almeida
Tulio Silva Lara
5.1 INTRODUO
A busca constante pelo entendimento dos instigantes e intricados processos

por meio dos quais um ser humano se forma completamente a partir de uma
nica clula inerente ao ser humano, e, parte deste mistrio, corresponde ao
entendimento do genoma humano, a carta magna responsvel pela vida. Uma s
clula tem potencialidade para dar origem ao um novo ser e responder por uma
srie de questes morfolgicas e comportamentais que acompanham o indivduo
durante toda sua vida.
A Embriologia o ramo da cincia que se ocupa de desvendar este fascinan-

te universo. Tradicionalmente considerada parte da Anatomia (FINKELSTEIN,
2004), a Embriologia define-se como uma cincia que abrange todas as modifica-
es ocorridas desde o encontro das clulas sexuais masculina e feminina, ou seja,
a concepo, durante o processo de fertilizao, at o nascimento do indivduo
(ALVES; CRUZ, 1996), num perodo aproximado de nove meses, ou 38 semanas,
ou, mais especificamente, 266 dias.
A Embriologia, como disciplina de profundo influxo em funo da guarda e
do estudo das inmeras pesquisas envolvendo o genoma humano, tem importncia
inquestionvel no currculo das especialidades mdica e odontolgica (YEAGER,
2001; WRIGHT; HART, 2002; SPERBER, 2003), devendo ser compreendida com
clareza pelos profissionais da rea. Para o ortodontista, que lida diretamente com
fatores relacionados ao crescimento e desenvolvimento do complexo craniofacial
para a instituio de sua teraputica (SILVA FILHO; SAMPAIO; FREITAS, 1992;
PROFFIT; FIELDS, 2002), a dinmica do processo de formao e desenvolvimen-
to da face deve ser entendida desde os seus primrdios.
O perodo pr-natal inicia-se com a fecundao ou fertilizao, evento provo-
cado pelo encontro das clulas sexuais responsveis pela formao do novo ser, e
se encerra no momento do parto. Todas as malformaes ligadas face e ao palato
ocorrem nesse perodo inicial, que se divide didaticamente em trs fases (Quadro 5.1).
1) Perodo ovular ou estgio pr-implantao inicia-se quando a clula
sexual masculina, o espermatozoide, encontra-se com a clula sexual feminina
denominada ovcito secundrio, dando origem ao ovo ou zigoto. Esta fase tem o
seu final estabelecido com a implantao do zigoto na mucosa uterina, processo
este, denominado nidao.
2) Perodo embrionrio ou morfolgico inicia-se com a implantao do
zigoto na mucosa uterina e vai at aproximadamente a oitava semana de vida ges-
tacional. Neste perodo, o vulo fecundado passa a se chamar embrio, e nesta
fase que se concentram os principais eventos relacionados formao da face.
3) Perodo fetal abrange os eventos ocorridos a partir da nona semana de
vida intrauterina at o nascimento. Neste perodo, o embrio passa a ser chamado
de feto. A face j est praticamente formada, apenas o palato tem sua formao
finalizada nesta fase.
Quadro 5.1 Esquema compreendendo os trs estgios do perodo pr-natal e sua cronologia em dias.
FECUNDAO ESTGIO PR-IMPLANTAO
17 dias Estgio morfolgico ou organogentico
55 dias Estgio de desenvolvimento fetal
266 dias Nascimento
Os erros morfolgicos da face manifestam-se precocemente neste perodo,

nas 12 primeiras semanas de vida pr-natal. Defeitos na face, desde os mais sim-
ples at os mais complexos, demonstram que a face uma estrutura vulnervel,
sendo as fissuras labiopalatinas as malformaes mais comuns, com uma preva-
lncia mdia de um a dois indivduos para cada 1000 nascimentos (GREENE,
1968; ABYHOLM, 1978). No Brasil, a incidncia de fissuras oscila em torno de
1:650 (NAGEM FILHO; MORAIS; ROCHA, 1968). Qualquer ruptura no sin-
cronismo embrionrio, como o contato com substncias txicas durante a gesta-
o, pode interferir no desenvolvimento embriofetal, muitas vezes, negativamen-
te, (OESTENSEN et al., 2006) e levar a algum tipo de malformao.
Com o avano da tecnologia na rea de imagem, as malformaes da face
so passveis de diagnstico por profissionais da rea da Medicina Fetal, por meio
de ultrassonografia morfolgica e tridimensional, muito embora o tratamento
seja limitado e restrito para a maior parte das possveis alteraes. Alguns pro-
blemas renais e cardacos podem ser sanados por meio de cirurgias intrauterinas.
5.2 PERODO OVULAR
o perodo que caracteriza o incio da vida. Para que ocorra a fecundao,

necessria a unio das clulas sexuais masculina e feminina, isto , o esperma-
tozoide e o ovcito secundrio. Ambas so clulas haplides e carregam consigo,
metade da bagagem gentica do novo indivduo em formao. Durante a ejacu-
lao, cerca de 200 a 600 milhes de espermatozoides so expelidos pelo homem
(MOORE; PERSAUD, 2000) numa verdadeira corrida com uma importante fun-
o: transportar a bagagem cromossmica proveniente do pai e injet-la em seu
correspondente feminino, o ovcito secundrio. Os espermatozoides so expulsos
pela uretra durante a ejaculao, penetram a mulher e, por meio de mecanismos
bioqumicos no totalmente esclarecidos, farejam a clula sexual feminina e na-
dam ao seu encontro. Na concepo natural, as clulas sexuais se encontram

dentro do corpo feminino; na inseminao artificial, nem sempre.
Ao contrrio do homem, que libera milhes de espermatozoides a cada eja-
culao, a mulher tem somente um ovcito secundrio liberado a cada ovulao.
Uma vez ao ms existe um ovcito secundrio disponvel. Durante toda a vida
frtil da mulher, os vulos permanecem dentro do ovrio e so submetidos a um
processo maturacional determinado geneticamente. No interior do ovrio exis-
tem os folculos de Graaf, que abrigam ovcitos em distintos estgios maturacio-
nais. Com o crescimento e amadurecimento dos folculos, o ovcito secundrio
torna-se apto a ser fecundado e, quando ele adquire a sua maturao quase total,
o folculo est maduro, pronto para a exploso que vai liberar a clula sexual
feminina, at ento, abrigada e protegida.
O ovcito secundrio uma clula gigante que nunca est sozinha, encon-
tra-se constantemente acompanhada por um batalho de clulas de tamanho nor-
mal, denominadas clulas da coroa radiada, que, por sua vez, so envolvidas por
uma camada glicoproteica chamada zona pelcida. Este conglomerado de clulas
responsvel pela proteo do ovcito dentro da tuba uterina at o tero.
Depois de liberado pelo ovrio, o ovcito secundrio captado e transpor-
tado passivamente ao longo da tuba uterina, ou trompa de Falpio, onde perma-
nece hbil espera de um espermatozoide, por volta de 24 horas (Figura 5.1).
Caso fecundado, ele finaliza a segunda etapa da meiose durante seu trajeto para
o tero, dando origem ao gameta feminino - o vulo; se no, reabsorvido na
prpria tuba uterina. Outra diferena entre o vulo e o espermatozoide, alm
do tamanho, sua capacidade de locomoo. Enquanto os espermatozoides so
dotados de movimentos geis, o vulo uma clula passiva que no possui mo-
vimentos prprios.
Na parte mais anterior da cabea do espermatozoide, existe um receptculo
de enzimas chamado acrossomo. Estas enzimas so responsveis pelas alteraes
bioqumicas que aumentam a permeabilidade do vulo e permitem sua penetrao.
Dos milhes de espermatozoides liberados pelo homem, somente um conseguir pe-
netrar o vulo e a unio das duas bagagens cromossmicas provenientes das clulas
sexuais masculina e feminina, os chamados pr-ncleos, dar origem ao ovo ou zi-
goto. Em condies naturais, apenas um espermatozoide consegue atingir seu obje-
tivo, a penetrao no vulo, e este, provavelmente, ser mais bem preparado. Aps
a penetrao de um espermatozoide, ocorre uma reao na camada glicoproteica e
nas clulas da coroa radiada do vulo, fazendo com que ela se torne impermevel
penetrao de outro espermatozoide. Neste momento, comprova-se a sapincia da
Biologia, uma vez que, somente a um espermatozoide so permitidas a entrada e a
fecundao do vulo, preservando a integridade cromossmica da espcie humana,
evitando, assim, a ocorrncia de aberraes, por vezes, incompatveis com a vida.
Figura 5.1 Representao esquemtica da liberao do vulo pelo folculo de Graaf e seu encontro com os espermato-
zoides.
Uma vez no interior do vulo, o espermatozoide libera seu contedo e to-

talmente destrudo, restando apenas seu ncleo. Neste momento, os dois ncleos
existentes dentro do vulo se aproximam e se unem, e, a partir desta unio, toda a
bagagem gentica estar pronta. A unio das bagagens genticas das duas clulas
sexuais chama-se fertilizao ou concepo e a clula formada a partir de ento,
o ovo ou zigoto, tem potencialidade para formar um novo indivduo. O zigoto
geneticamente nico, porque a metade de seus cromossomos origina-se da me e
a outra metade vem do pai. Esta clula primordial contm uma nova combinao
de cromossomos, diferente das clulas de ambos os progenitores. Este mecanismo
forma a base da herana dos dois progenitores e da variao da espcie humana
(MOORE; PERSAUD, 2000). Neste momento, a partir da unio dos ncleos das
clulas sexuais feminina e masculina, j est definida toda a bagagem gentica do
novo ser.
Em um estudo desenvolvido por Braga et al. (2003), com 15 pares de gmeos

monozigticos, os autores observaram uma intensa influncia gentica nas dimen-
ses dentrias dos indivduos estudados. Os gmeos monozigticos tm a mesma
bagagem gentica, uma vez que so formados por meio da diviso de um s vulo
fecundado em dois indivduos, em vez de apenas um, como geralmente ocorre. Tra-
zem, portanto, o mesmo material cromossmico. Observou-se uma correlao sig-
nificativa nos dimetros msiodistais da maioria dos dentes avaliados entre os pares
de gmeos. Tambm o arcabouo facial que define o padro facial do indivduo tem
considervel influncia gentica. O padro facial morfogentico, j est definido na
vida intrauterina no momento da fecundao e o ambiente no capaz de mudar a
sua configurao (CAPELOZZA FILHO, 2004; SILVA FILHO et al., 2009).
Aps a fecundao, o ovo ou zigoto inicia sua jornada pela tuba uterina
em direo ao tero, e, durante este trajeto, alvo de uma srie de divises ce-
lulares, passando por vrios estgios maturacionais (Figura 5.2). Durante este
trajeto, a mucosa uterina, a membrana que reveste o tero, o endomtrio, j
est sendo preparada para receber a implantao do futuro embrio. nesta
camada que o embrio permanece numa relao materno-embrionria. O pro-
cesso de implantao ou nidao inicia-se por volta da segunda semana e se
prolonga at o 14 dia (ALVES; CRUZ, 1996).
Figura 5.2 Representao esquemtica do trajeto do vulo/ovo na trompa de Falpio, ou tuba uterina, e suas
correspondentes divises celulares.
No momento da nidao, quando o ovo objeto da implantao na mucosa

uterina, ele tem a aparncia de uma amora, por isso, conhecido como mru-
la. Em seguida, o lquido desta mucosa penetra o ovo, formando uma estrutura
semelhante a um cisto, da o nome blastocisto (Figura 5.3). Uma massa celular
interna, o embrioblasto, se concentra num plo deste blastocisto e constitui o
primrdio do embrio. As demais clulas se transformam no trofoblasto e so
responsveis pela sustentao do embrio. Este processo se d aproximadamente
no incio da terceira semana de vida intrauterina.
Durante o trajeto passivo do ovo na tuba uterina em direo ao tero, qual-
quer fator teratognico atuante pode provocar um aborto espontneo. J no pero-
do embrionrio, a partir do momento em que ocorre a nidao, fatores teratog-
nicos podem causar malformao craniofacial, cuja gravidade varia inversamente
poca de atuao destes fatores no estgio que vai da terceira oitava semana
de vida intrauterina. Depois disso, somente o palato poder estar sujeito a alguma
malformao, uma vez que ele termina sua formao somente no perodo fetal.
Figura 5.3 Desenho representativo do blastocisto implantado na mucosa uterina, onde se estabelece uma relao
materno-embrionria. Fonte:MOORE, K. L.; PERSAUD, T. V. N. Embriologia Clnica. 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koo-
gan, 2000. p. 40.
5.3 O PERODO EMBRIONRIO

O processo de nidao, evento que tem lugar na terceira semana de vida
intrauterina, marca o final do perodo ovular e o incio do embrionrio. Duran-
te este estgio do desenvolvimento do ser humano, ocorrem os mais fantsticos
eventos de todo o perodo pr-natal. A organizao e a formao da face ocorrem
principalmente da quarta e oitava semanas de vida intrauterina. Ao final da oi-
tava semana, a face j ter assumido praticamente uma aparncia humana (FIN-
KELSTEIN, 2004). Neste momento, o corao inicia os batimentos e o sistema
circulatrio comea a se desenvolver (MOORE; PERSAUD, 2000).
Aps a nidao, a massa celular interna do blastocisto forma um disco bi-
laminar (FINKELSTEIN, 2004), constitudo de duas camadas celulares com um
espao entre elas (Figura 5.4).
A B C
Figura 5.4 Microscopia ptica, vistas dorsal (A) e ventral (B) do embrio em sua fase bidrmica. Em (C) eletromi-
croscopia eletrnica de varredura, embrio com 20mm. Fonte: Imagens cedidas pela Prof. Dra. Kathleen Sulik.
Um movimento adicional bem integrado de clulas que migram a partir da

camada superior, a ectodrmica, leva formao da terceira camada, que ocupa
o espao entre as duas primeiras (BHASKAR; ORBAN, 1989). Temos neste mo-
mento, um embrio com trs camadas, ou tridrmico (Figura 5.5). A camada mais
superior denominada ectoderma; a camada mdia, mesoderma, e a mais inferior,
endoderma. Essas trs camadas, formadas por meio de divises e migraes de
clulas embrionrias distintas, seguem caminhos diferentes durante o desenvol-
vimento subsequente do embrio (BHASKAR; ORBAN, 1989). O ectoderma d
origem ao sistema nervoso, pele, pelos em geral, glndulas externas e unhas.
O endoderma responsvel pela formao do tubo gastrointestinal, mucosas e
vsceras. O mesoderma, por sua vez, origina os ossos, msculos e tendes (TEN
CATE, 1998).
Figura 5.5 Desenho esquemtico de um corte transversal de um embrio no estgio de disco trilaminar, onde o
ectoderma est representado em azul, o mesoderma, em vermelho e o endoderma, em amarelo. A notocorda representa o
eixo da linha mdia do embrio.
Clulas da camada embrionria inferior, o endoderma, comeam a se diferen-

ciar e migrar em direo ao mesoderma, originando uma estrutura chamada noto-
corda (Figura 5.5). Sua localizao na regio central do mesoderma, e consiste de
um tubo, cujo trajeto percorre todo o embrio no sentido craniocaudal. A notocorda
tem uma vida til curta, pois sua funo bsica a induo de clulas neurais; de-
pois disso, ela desaparece. Ao longo da linha mdia do embrio, comea a surgir um
espessamento do ectoderma, induzido pelas clulas da notocorda, dando origem ao
ectoderma neural. As clulas do ectoderma neural comeam a se proliferar intensa
e muito rapidamente e essa regio mdia ao longo do comprimento do embrio se
torna mais elevada e espessa, sendo denominada, neste momento, placa neural. Fu-
turamente, a placa neural se diferencia no sistema nervoso central do embrio.
No limite entre o ectoderma neural e o ectoderma superficial, as bordas laterais

da placa neural se elevam, dando origem s pregas neurais, que se aproximam e se fun-
dem na linha mdia para formar o tubo neural, ao longo de todo o eixo craniocaudal
do dorso do embrio. O tubo neural se desgarra do ectoderma, ficando includo no
mesoderma. Este processo denominado neurulao e j est terminado por volta da
4 semana (MOORE; PERSAUD, 2000; FINKELSTEIN, 2004) (Figuras 5.6, 5.7 e 5.8).
Figura 5.6 Eletromicrografia de varredura de embrio humano por volta da quarta semana de vida intrauterina, em
flagrante processo de neurulao, em dois diferentes cortes (A e B). Fonte: Imagens cedidas pela Prof. Dra. Kathleen Sulik.
A
Figura 5.7 Desenho representativo de um corte transversal do embrio no momento em que est ocorrendo a neuru-
lao. As pregas neurais se elevam e se fusionam, formando o tubo neural. O tubo neural separa-se, ento, do ectoderma
superficial. As setas indicam a migrao das clulas das cristas neurais.
B C
Figura 5.8 Esquema representativo de embrio humano com aproximadamente 23 dias, durante processo de
neurulao (A), eletromicroscopia de varredura (B), microscopia ptica (C). Fonte da Imagem 5.8-A: Imagem cedida pela
Prof. Dra. Kathleen Sulik. Fonte das Figuras 5.8-B e 5.8-C: ALLEN, W. M.; CORNER, G. W. Physiology of the cor-pus luteum:
III. Normal growth and implantation of embryous after very early ablation of the ovaries, under the influence of extracts of
the corpus luteum. American Journal of Physiology, v. 88, n. 2, p. 340-346, Mar. 1929.
Na poca do fechamento do tubo neural e subsequente separao do ectoder-
ma, uma populao especial - clulas das cristas neurais - migra dorsolateralmente
de ambos os lados do tubo neural (Figura 5.7, setas). Como verdadeiros lenis, elas
saem do ectoderma e invadem o mesoderma subjacente, criando associaes celula-
res, dando origem s clulas ectomesenquimais. Esta nova populao celular oferece
possibilidades vitais para o desenvolvimento subsequente do embrio, importante
na formao do mesnquima ou tecido conjuntivo embrionrio, fundamental para
o desenvolvimento das estruturas craniofaciais (BHASKAR; ORBAN, 1989; MOO-

RE; PERSAUD, 2000; FINKELSTEIN, 2004). As clulas das cristas neurais que mi-
gram para as regies de cabea e pescoo, contribuem extensivamente para a for-
mao do esqueleto e tecidos conjuntivos (cartilagem, osso, dentina, derme, msculo
do arco farngeo, dentre outros) (BHASKAR; ORBAN, 1989; MOORE; PERSAUD,
2000), originando o mesnquima facial e posteriormente os processos faciais.
A natureza do estmulo indutor da migrao celular, antigamente desconhe-
cida, hoje j apresenta comprovaes cientficas. Pesquisas na rea de Genti-
ca Molecular relacionam este estmulo a genes como os homeobox (THESLEFF,
A B C
1995), responsveis pela determinao da identidade e disposies espaciais das

regies corpreas, ajudando na determinao do padro e posio de estruturas e
migrao de clulas. Creditam-se tambm ao endoderma, as instrues s clulas
da crista neural na determinao do tamanho, forma e posio de elementos es-
quelticos da face (COULY et al., 2002; KIRBY et al., 2003), mas outros fatores
tambm podem estar relacionados definio da morfologia facial e j esto sen-
do discutidos e estudados (HELMS; CORDERO; TAPADIA, 2005).
Havendo alguma alterao bioqumica ou migrao inadequada das clu-
las das cristas neurais na poca da neurulao, defeitos hipoplsicos, envolven-
D E
do msculos, ossos ou gnglios podem se manifestar, dando origem a sndromes

como a de Treacher Collins ou microssomia hemifacial (AVERY, 1991; PROFFIT;
FIELDS, 2002) (Figura 5.9).
No mesmo perodo em que ocorrem estes eventos de migraes celulares, o
disco embrionrio trilaminar, inicialmente de forma achatada, vai se dobrando,
ficando o ectoderma na superfcie externa, o mesoderma entre o ectoderma e o
endoderma, e o endoderma na superfcie interna do embrio que agora se revela
mais cilndrico (FINKELSTEIN, 2004) (Figura 5.10).
Enquanto ocorrem a migrao de clulas das cristas neurais e a subsequente in-
vaso do mesoderma subjacente, algumas protuberncias comeam a surgir no futuro
arcabouo facial, so os processos faciais (Figura 5.11). No incio da quarta semana, j
podemos distinguir os cinco processos faciais embrionrios: dois processos inferiores, os
mandibulares; dois processos laterais acima dos mandibulares, denominados maxilares,
e um processo central em posio superior aos demais, o processo frontal. Nesta fase do
desenvolvimento facial, estes cinco processos esto separados entre si por depresses,
e circundam o estomdio, ou boca primitiva, como mostra a Figura 5.12. Na quarta
semana o embrio ainda no apresenta uma face real, porm, os processos faciais e seus
primrdios comeam a se desenvolver e se unir. As protuberncias e depresses ento

visveis so objetos de uma srie de alteraes, coalescncias e aumento de volume, pas-
sando de um agrupamento isolado de massas a uma face tipicamente humana.
Figura 5.9 Microssomia hemifacial. (A) vista extrabucal frontal; (B) e (C) vista extrabucal dos perfis direito e es-
querdo; (D) e (E) vista extrabucal das orelhas direita e esquerda apresentando malformao. Fonte: Arquivo do Hospital de
Reabilitao de Anomalias Craniofaciais, Universidade de So Paulo.
Figura 5.10 Representao de um corte transversal de um embrio tridrmico. Aps o dobramento do embrio,
temos delineado os tubos: neural (TN) e gastrointestinal (TG). As setas indicam as direes das migraes das clulas da crista
neural, que se iniciam na terceira semana.
A B
Figura 5.11 Representao esquemtica da migrao subectodrmica de clulas das cristas neurais (setas) num
embrio tridrmico.
Figura 5.12 Representao esquemtica da extremidade ceflica de um embrio de aproximadamente quatro

semanas, onde se ressaltam o processo frontal (1), os processos maxilares em formao (2) e os processos mandibulares (3),
delimitando o estomdio ou boca primitiva (4).
Ao final desta semana decisiva para o processo de formao da face, o limite

posterior da boca primitiva entra em contato com o intestino anterior em de-
senvolvimento. Isto ocorre em razo de ruptura da membrana ectoendodrmica,

formada pelo encontro da lmina bucal ectodrmica e o revestimento endodr-
mico do intestino primitivo. medida que toda a cabea se expande de maneira
marcante, esta membrana no acompanha e se rompe (ENLOW, 1993). O tubo
digestivo, a partir de ento, passa a ter comunicao com a cavidade bucal e o
fluido amnitico invade o intestino primitivo.
Os arcos farngeos aparecem no embrio humano da quarta sexta semanas
de desenvolvimento e constituem estruturas tpicas do desenvolvimento da cabea
e pescoo. Eles se encontram dispostos bilateralmente, e so formados por prolife-
raes do ectoderma de revestimento com o eixo mesenquimal e o revestimento in-
terno de endoderma, com exceo do 1 arco, revestido internamente de ectoderma
oral. O exame da superfcie externa de um embrio ao final da quarta semana de
vida intrauterina revela quatro pares de arcos farngeos distintos (FINKELSTEIN,
2004) (Figura 5.13). Os arcos V e VI formam-se nos animais, mas nos humanos so
subdesenvolvidos. O quinto arco regride totalmente e no origina qualquer estrutura
no adulto. O quarto arco o resultado da fuso dos arcos IV e VI.
A B C
Figura 5.13 (A) Esquema de um embrio de aproximadamente 5 semanas, onde se observam em sua superfcie ex-
terna os quatro pares de arcos farngeos (numerados em algarismos romanos), separados pelos sulcos farngeos. Nesse perodo,
a face do embrio encontra-se comprimida entre o prosencfalo ou crebro primitivo (P) e a proeminncia cardaca (C). Em (B)
eletromicroscopia de varredura de embrio humano com cinco semanas de vida. Fonte: Imagens cedidas pela Prof. Dra. Kathleen
Sulik.
D
Nesse perodo, a face do embrio ainda constituda de um aglomerado de
processos, um frontal, dois maxilares e dois mandibulares (Figura 5.12). Um dos
primeiros eventos na formao das estruturas faciais a fuso das extremidades
mediais dos processos mandibulares na linha mdia para formar o mento e o
lbio inferior (FINKELSTEIN, 2004). O processo mandibular, responsvel pela

formao da mandbula, , na realidade, o primeiro arco farngeo e o nico que d
origem a estruturas da face. Os outros originam a estruturas sseas, cartilaginosas
e musculares da regio do pescoo. Os processos mandibulares se desenvolvem
muito rapidamente, so os primeiros a se fusionarem, e, no incio da 6 semana,
j constituem uma estrutura nica que forma a mandbula. A fuso dos proces-
sos mandibulares ocorre precocemente no contexto da formao facial, portanto,
este evento pode estar associado baixa prevalncia de fissuras na mandbula. A
fissura mandibular, ou tambm denominada fissura mediana inferior, pertence ao
grupo de fissuras raras da face (TESSIER, 1976) e dificilmente aparece sozinha
(Figura 5.14). Geralmente acompanhada por outros defeitos estruturais, como,
por exemplo, ausncia de ramo mandibular, ausncia de processo coronoide ou de
cndilo e alteraes de membros. Estas anomalias so decorrentes do desenvol-
vimento anormal dos primeiros, e segundos arcos farngeos so encontradas na
Sndrome Richieri-Costa-Pereira (RICHIERI-COSTA; PEREIRA, 1993).
Figura 5.14 Fissura mandibular ou fissura mediana inferior. (A) vista extrabucal frontal; (B) e (C) vista extrabucal
dos perfis direito e esquerdo; (D) vista intrabucal inferior. Nota-se a completa separao dos segmentos mandibulares direito
e esquerdo. Fonte: Arquivo do Hospital de Reabilitao de Anomalias Craniofaciais, Universidade de So Paulo.
Por serem formados principalmente por mesnquima, os arcos farngeos tm

o aspecto gelatinoso e necessitam de uma estrutura mais slida para garantir sua
sustentao. Cada arco farngeo apresenta uma estrutura cartilaginosa que re-
presenta seu arcabouo estrutural (FINKELSTEIN, 2004). Alm disso, cada arco
recebe a prpria inervao e vascularizao, portanto, as estruturas originadas de
um determinado arco farngeo tero a mesma vascularizao e inervao que o
seu predecessor. A cartilagem do primeiro arco farngeo recebe o nome de cartila-
gem de Meckel e sua extremidade dorsal contribui para a formao de dois oss-
culos do ouvido mdio martelo e bigorna. O terceiro ossculo do ouvido mdio,
o estribo, formado a partir da cartilagem do segundo arco farngeo, a cartilagem
de Reichert (FINKELSTEIN, 2004). A cartilagem de Meckel desempenha apenas
o papel de arcabouo para a formao da mandbula e desaparece medida que
este osso ossificado intramembranosamente a partir do mesnquima lateral a ela
(DIEWERT, 1985; ENLOW, 1993; RADLANSKI; KLARKOWSKI, 2001; FIN-
KELSTEIN, 2004), por volta da oitava semana de desenvolvimento. Enquanto a
maior parte da mandbula se desenvolve a partir de ossificao intramembranosa,
o cndilo, o processo coronoide e a snfise se originam de ossificao endocon-
dral. Estas so as chamadas cartilagens secundrias, pois se formam depois das
cartilagens primrias.
Existem dois tipos de cartilagem, a saber, as primrias e as secundrias. As
cartilagens primrias formam-se no perodo embrionrio, so responsveis pelo
arcabouo estrutural do embrio, no recebem influncias ambientais e so forte-
mente influenciadas pela Gentica. So cartilagens primrias: a base do crnio, o
septo nasal e as cartilagens dos arcos farngeos. As cartilagens secundrias surgem
a partir do perodo fetal e tm uma influncia ambiental maior do que as cartila-
gens primrias. So exemplos de cartilagem secundria a cartilagem do cndilo,
que d origem ao cndilo, a cartilagem do processo coronoide, que d origem ao
processo coronoide, e a cartilagem do mento, que d origem ao mento ou snfise.
No incio da quarta semana de desenvolvimento, a face muito pequena,
perto de 40 vezes menor do que o crnio, e encontra-se comprimida entre a cabe-
a e o corao (Figura 5.15). Ela ter que crescer muito para alcanar a propor-
o natural que ter com o crnio no perodo ps-natal, porm, neste momento,
no h espao para que isso acontea. As propores craniofaciais so alvo de
constantes alteraes durante o perodo embrionrio e, ao final deste, a cabea
representa metade do comprimento do corpo e ao nascimento, do comprimen-
to total (PROFFIT; FIELDS, 2002). medida que o corao recua no sentido
caudal do embrio, obedecendo diminuio de flexo deste, o espao para o
desenvolvimento da face e pescoo vai sendo ampliado, o que possibilita a fuso
sucessiva dos arcos farngeos com seus correspondentes opostos na linha mdia.
A mandbula se desloca para frente e para baixo durante o crescimento pr-natal,

a face reflete o crescimento ps-natal, ou seja, a face emerge da base do crnio,
desloca-se para frente e para baixo (ENLOW, 1993).
Figura 5.15 Embrio humano com aproximadamente oito semanas de vida. Observe a flexo cervical e o apare-
cimento dos membros superiores e inferiores. Em ambas as figuras, flagra-se o reduzido espao para o desenvolvimento da
face, comprimida entre a cabea e o corao do embrio, desproporcionalmente maiores do que ela. Fonte: Imagens cedidas
pela Prof. Dra. Kathleen Sulik.
Por influncias indutivas originrias do prosencfalo (BHASKAR; ORBAN,

1989; FINKELSTEIN, 2004), comeam a surgir lateralmente ao processo frontal,
logo acima do estomdio, duas pequenas reas de ectoderma superficial, mais es-
pessas e elevadas (AVERY, 1991). Estes dois botes, verdadeiros espessamentos de
ectoderma, recebem o nome de placoides nasais, e posteriormente daro origem
ao revestimento das fossas nasais e epitlio olfatrio. A partir dessa diferenciao
ocorrida no processo frontal, ele passa a ser denominado processo frontonasal
(FN) (Figura 5.16).
O mesnquima subjacente ao longo da periferia dos placoides nasais comea
a se proliferar, e o que era antes um boto, comea a adquirir bordas elevadas,
circundando uma crescente invaginao central. O centro dos placoides, agora
invaginado, d origem s fossas nasais, precursoras das narinas e das cavidades
nasais. Circundando a fossa nasal, localizam-se duas reas de espessamento, o
processo nasal medial, localizado medialmente fossa, e o processo nasal lateral,
localizado lateralmente fossa (Figura 5.16).
Figura 5.16 Desenvolvimento da face: eletromicrografia de varredura de um embrio humano com aproximada-
mente sete semanas de vida, onde se destaca, unilateralmente no embrio de rato, a formao dos processo nasal lateral (1),
processo nasal medial (2) e fossa nasal (3). Fonte: Imagens cedidas pela Prof. Dra. Kathleen Sulik.
Neste momento, as futuras narinas encontram-se distantes uma da outra.

Gradativamente, elas se tornam mais prximas, obedecendo ao movimento natu-
ral promovido pela aproximao e fuso dos processos nasais, como acontece em
todos os demais processos envolvidos na formao da face. Este evento explica
tambm o movimento de aproximao dos olhos, que, por volta da 6,5 semana de
vida, localizam-se lateralmente na face (BHASKAR; ORBAN, 1989; FINKELS-
TEIN, 2004), como olhos de peixe (Figura 5.17). A teoria que explica a forma-
o da face por meio de movimentos contnuos dos processos faciais em direo
medial foi desenvolvida no final do sculo XIX por dois cientistas alemes, em
dois pontos distintos do pas, completamente independentes um do outro (DURS-
CY, 1869; HIS, 1892).
Figura 5.17 Eletromicrografia de varredura de embrio com aproximadamente 6,5 semanas, observe o aspecto de
olhos de peixe. Fonte: Imagens cedidas pela Prof. Dra. Kathleen Sulik.
Os prximos processos a se fusionarem so os processos nasais mediais, que

experimentam um crescimento medial e inferior, originando estruturas mediais da
face, como a columela nasal, o filtro labial, o septo nasal, o pr-lbio, e a parte
anterior da maxila, a pr-maxila. A estrutura oriunda da fuso dos dois processos
nasais mediais denomina-se palato primrio, ou segmento intermaxilar, definio
esta, que reflete sua localizao entre os processos maxilares em crescimento. Os
processos nasais mediais crescem muito mais do que os seus contralaterais, os
processos nasais laterais, que so responsveis apenas pela formao da asa do
nariz (ENLOW, 1993; FINKELSTEIN, 2004). Em alguns animais, como a lebre,
o camelo ou o peixe-boi, a fuso dos processos nasais mediais no se completa e
permanece um sulco na regio central da face. Por isso, a denominao popular
de lbio leporino para as fissuras que atingem o lbio.
Por volta da stima semana de vida intrauterina, os processos maxilares cami-
nhando em direo linha mdia, fusionam-se com o segmento intermaxilar inter-
posto a eles. Inicia-se, neste momento, um complexo e cadenciado sistema de fuso
determinado geneticamente, que culmina com a formao do lbio superior, diferen-
temente do lbio inferior, que se forma apenas pela unio dos processos mandibulares.
Aps a fuso dos processos nasais mediais e formao do filtro labial supe-
rior, no inicio da stima semana de vida intrauterina, o segmento intermaxilar
inicia sua fuso com os processos maxilares (FINKELSTEIN, 2004), exatamente
na regio de crista labial. As fuses do segmento intermaxilar com os processos
maxilares, e dos processos maxilares com o processo nasal lateral na base do na-
riz, definem a face ao final do estgio embrionrio. Por fim, o comprimento dos
lbios definido na regio da comissura labial e estabelecido com a fuso dos
processos maxilar e mandibular (SILVA FILHO; FREITAS, 2007).
Ainda neste perodo, uma cunha de clulas epiteliais penetra no tecido con-
juntivo subjacente ao longo dos processos maxilar e mandibular para separar o
tecido do futuro rebordo alveolar do lbio. Ao mesmo tempo, a segunda lmina,
localizada lingualmente primeira, surge no rebordo alveolar e d origem aos r-
gos epiteliais do esmalte. Somados s papilas dentrias adjacentes originadas do
tecido conjuntivo, estes rgos se diferenciam rapidamente para formar o esmalte
e a dentina dos dentes (AVERY, 1991).
O mecanismo pelo qual ocorre a fuso dos processos faciais explicado
primeiramente pela aderncia epitelial que ocorre quando os processos se encon-
tram. O epitlio ento destrudo, e o mesnquima de um processo se une ao
mesnquima do outro, fenmeno conhecido como mesodermizao.13 A atuao
de fatores teratognicos nesta fase do desenvolvimento pode contribuir com a
ausncia ou falha na mesodermizao dos processos, originando, por exemplo, o
aparecimento de fissuras labiopalatinas (AVERY, 1991; SILVA FILHO; FREITAS;
A B
OZAWA, 2000; SILVA FILHO; FREITAS, 2007).
As fissuras labiopalatinas so estabelecidas precocemente na vida intrauteri-
na, mais precisamente at a 12 semana gestacional, ou seja, no final do perodo
embrionrio (SILVA FILHO; FREITAS, 2007). O comprometimento anatmico
das fissuras est diretamente relacionado poca de atuao do fator terato-
gnico responsvel pela sua formao e poca de fuso dos processos faciais
envolvidos, portanto, as fissuras de lbio e de rebordo alveolar se formam at a 8
semana, enquanto as de palato, at a 12 semana (DIEWERT, 1983). Quanto mais
cedo atuar o fator teratognico, mais grave ser a fissura. As fissuras mais comuns
so aquelas que envolvem, simultaneamente, o palato primrio e o secundrio, as
denominadas fissuras transforame incisivo ou fissuras completas de lbio e palato
C
(Figura 5.18). Este tipo de fissura representa um grande desafio para os profissio-
nais envolvidos em sua reabilitao, exigindo um protocolo de tratamento que se
inicia com as cirurgias primrias, nos primeiros meses de vida, at a idade adulta.
As fissuras podem ainda acometer somente o lbio, o lbio e o rebordo alveolar
ou o palato. A Figura 5.19 ilustra uma paciente apresentando uma fissura que
acometeu o lbio e o rebordo alveolar do lado esquerdo. Neste tipo de fissura,
somente a ruptura do lbio e rebordo alveolar ocorreu, preservando a integridade
do palato, sendo denominada, ento, fissura incompleta unilateral, pois acometeu
somente o lado esquerdo. A explicao biolgica a ausncia de fuso entre o

palato primrio e o processo maxilar (SILVA FILHO; FREITAS, 2007).
Ao final do perodo embrionrio, a face encontra-se praticamente forma-
da (SPERBER, 1989) (Figura 5.20). Os eventos relacionados ao crescimento e
unio dos processos faciais podem ser comparados regncia de uma orquestra,
onde cada movimento deve seguir seu ritmo e cadncia prprios, numa sequncia
meticulosamente exata e planejada, que acaba por definir o padro facial do in-
divduo (Figura 5.21).
A B
C D
Figura 5.18 Fissura completa de lbio e palato do lado esquerdo (A e B). A leso envolve a maxila como um
todo, do lbio at a vula (C). A parte ssea, a partir do assoalho nasal, est dividida em dois segmentos. Fonte: Arquivo do
Hospital de Reabilitao de Anomalias Craniofaciais, Universidade de So Paulo.
E F
G
Figura 5.19 Paciente apresentando fissura pr-forame incisivo unilateral do lado esquerdo (A e B). O protocolo
A B C
reabilitador iniciou-se com a cirurgia de fechamento de lbio (C e D), acompanhamento de crescimento (E, F e G). A atuao
de outras especialidades odontolgicas faz parte da rotina desses pacientes. Fonte: Arquivo do Hospital de Reabilitao de
Anomalias Craniofaciais, Universidade de So Paulo.
D E
Figura 5.20 Face de embrio prximo ao final do perodo embrionrio. Os processos faciais unidos conferem ao
embrio suas feies humanas, embora ainda rudimentares. Fonte: Imagens cedidas pela Prof. Dra. Kathleen Sulik.
Figura 5.21 Esquema demonstrando o desenvolvimento da face humana, onde os processos maxilares esto
representados em amarelo, os processos nasais laterais, em azul e os processos nasais mediais, em vermelho, em embries
de aproximadamente quatro semanas (A), 5,5 semanas (B), 6,5 semanas (C) e final da stima semana (D). Na face adulta
(E) esto representados, de maneira aproximada, os derivados dos processos nasais mediais, processos nasais laterais e
processos maxilares.
5.4 PERODO FETAL
Durante o perodo fetal, a face cresce emergindo da base do crnio e tem sua
proporo alterada em relao ao todo, mas seu desenho j est praticamente de-
finido por volta da oitava semana, aproximadamente (DIEWERT, 1985; HOWE;
HAWKINS, WEBSTER, 2004). A base do crnio tem sua angulao estabelecida
nos perodos embrionrio e fetal e no objeto de grandes mudanas desde ento.
Os padres humanos de angulao da base craniana e posio maxilar desenvol-
vem-se no final do perodo embrionrio, quando o rpido crescimento direcional
das cartilagens primrias parece contribuir para o desenvolvimento da morfolo-

gia facial humana normal (DIEWERT, 1985).
Ao final da oitava semana de vida intrauterina, embora a face j apresente
sua morfologia definida (Figura 5.20), somente o palato primrio ou anterior
est completamente formado. A formao total do palato demanda um complexo
mecanismo de unio de processos, que se inicia por volta da sexta semana, e se
estende at a dcima segunda semana de vida intrauterina (FINKELSTEIN, 2004;
SILVA FILHO; FREITAS, 2007).
Denomina-se palato, a diviso anatmica entre a cavidade bucal e a cavidade
nasal. O palato formado em parte por tecido sseo, o palato duro, e em parte por
tecido muscular, o palato mole, este ltimo, envolvido no complexo mecanismo de
fechamento do esfncter velofarngeo, responsvel principalmente pelas funes
da fala e da deglutio. O mecanismo de fechamento do palato, sua relao com
a formao da lngua e a reduo da flexo cervical da cabea do embrio um
assunto bastante complexo e merece uma abordagem profunda e direcionada.
O palato possui duas origens embriolgicas distintas, o palato primrio ou
segmento intermaxilar, e o palato secundrio (Figura 5.22).
Figura 5.22 Representao esquemtica da localizao do forame incisivo no palato. O forame incisivo o marco
embriolgico que separa o palato primrio ou pr-maxila, localizado anteriormente ao forame, do palato secundrio ou
posterior, localizado posteriormente ao forame incisivo. O resqucio embrionrio da origem do palato secundrio na vida
ps-natal a sutura palatina mediana. Fonte:SILVA FILHO, O. G.; FREITAS, J. A. S. Caracterizao morfolgica e origem
embriolgica. In: TRINDADE, I. E. K.; SILVA FILHO, O. G. (Coord.). Fissuras labiopalatinas: uma abordagem interdisciplinar.
So Paulo: Editora Santos, 2007. p. 17-49.
A formao do palato primrio se completa quando os processos nasais me-

diais se unem por volta da sexta semana de vida intrauterina. J o palato secund-
rio marca o seu inicio nesta mesma semana quando, ento, os processos maxilares
comeam a se desenvolver no sentido medial, lanando verdadeiras lminas ho-
rizontais, ou processos palatinos, em direo linha mdia em busca de seu con-
tralateral e do septo nasal, que neste momento tambm alvo de um crescimento
no sentido inferior. Ao mesmo tempo, centralmente, a lngua, em pleno surto de
crescimento, inicia um movimento de baixo para cima, ocupando rapidamente
todo o espao bucal. Inicialmente, surgem tubrculos que se formam a partir do
assoalho bucal (Figura 5.23A). Na espcie humana, raros so os casos de agenesia
de lngua, embora no sejam incompatveis com a vida.
Figura 5.23 Corte histolgico frontal de embrio humano com aproximadamente seis semanas de vida. (A) observe
o desenvolvimento das lminas palatinas (PS) no sentido medial, a presena do septo nasal (NS) e da lngua interpondo-se
a elas. Em (B) e (C) observa-se a fuso dos processos palatinos (PS) com o septo nasal (NS) definindo a morfologia do palato
posterior. Fonte: JOHNSTON, M. C.; SULIK, K. K. Desenvolvimento da face e da cavidade oral. In: BHASKAR, S. N. (Ed.).
Histologia e Embriologia Oral de Orban. 10a. ed. So Paulo: Artes Mdicas, 1989. cap.1, p. 1-23.
A lngua influencia mecanicamente a formao do palato secundrio, pois

se interpe aos processos palatinos, forando-os a ficar em uma posio oblqua.
Da sexta stima semana de vida intrauterina a lngua, totalmente diferenciada,
ocupa toda a cavidade bucofarngea, e exerce uma participao mecnica funda-

mental na formao do palato secundrio. Sua permanncia entre os processos
palatinos pode impedi-los de se fusionarem, originando uma fissura palatina. O
movimento de abaixamento da lngua permite o encontro dos processos palati-
nos, porque, medida que a lngua se abaixa, os processos palatinos se elevam
(Figura 5.23B) (FINKELSTEIN, 2004).
A literatura explica este movimento por meio de dois mecanismos. No pri-
meiro, o mecanismo ativo, a movimentao intensa da lngua gerada pela ati-
vidade intrnseca do nervo hipoglosso. O mecanismo passivo, por sua vez, induz
a movimentao da lngua passivamente, e explicado pela reduo da flexo
A B C
cervical da cabea do embrio no sentido dorsal, o que permite rpidos movimen-
tos de abertura bucal e um crescimento mandibular, importantes quesitos para a
gerao de espao para a lngua (HUMPHREY, 1969).
A reduo da flexo dorsal da cabea do embrio caracterstica das fases
iniciais do desenvolvimento. um movimento fundamental que permite um au-
mento de espao para o crescimento facial como um todo, e ocorre na mesma
direo e igual sentido, tal como na fase ps-natal, pretensamente para frente e
para baixo, dependendo da configurao morfolgica da mandbula e, portanto,
dependendo do quadro morfogentico de cada embrio, de cada feto e de cada
individuo. Nesta transio do embrio para o feto, o espao intrabucal aumenta
D
tridimensionalmente em decorrncia do crescimento da maxila e da mandbula,

e isso favorece uma mudana morfolgica fundamental no ambiente bucal em
formao (Figura 5.24).
Figura 5.24 - Esquema representativo do processo de reduo da flexo dorsal de embrio em fase de transio para feto.
Figura 5.25 Paciente com Sequncia de Robin. A trade clssica, composta por micrognatia, fissura isolada de palato
e glossoptose leva a denominao de Sequncia de Robin. Em (A) (B) e (C) vistas extrabucais de frente, perfis esquerdo e
direito, respectivamente. Em (D), observa-se a grande deficincia mandibular, caracterstica dos pacientes com Sequncia
de Robin, observada mesmo na vista frontal. Em (E) vista intrabucal mostrando a separao total do palato posterior. Fonte:
Arquivo do Hospital de Reabilitao de Anomalias Craniofaciais, Universidade de So Paulo.
Em condies de normalidade, os processos maxilares, j horizontalizados

aps o abaixamento da lngua, ainda no tm tamanho suficiente para se unirem
na linha mdia e continuam crescendo at o final do perodo embrionrio. Exis-
tem centros de ossificao na regio anterior do palato que se difundem em todas
as direes. O mecanismo de fechamento palatino inicia-se desde o forame incisi-
vo e segue em direo ao extremo da vula (Figura 5.23C). A falta de crescimento
suficiente dos processos palatinos uma provvel etiologia da fissura isolada de
palato. Outros eventos, como a interferncia intrnseca no mecanismo de elevao
dos processos maxilares, a persistncia da lingua entre os processos palatinos, o
crescimento lateral muito rpido dos processos faciais, o retardo e desorganiza-
o do sistema vascular, a presena de restos epiteliais na linha de fuso dos pro-
cessos palatinos, a presena de cistos na linha palatina mediana tambm podem
explicar a existncia da fissura palatina. Quanto mais cedo o fator teratognico
atuar, mais grave ser a leso.
A persistncia da lngua entre os processos palatinos com a consequente fis-
sura de palato pode ser observada em pacientes com Sequncia de Robin (EVANS
et al., 2006) (Figura 5.25). A Sequncia de Robin caracteriza-se por um quadro de
convexidade facial patologicamente aumentada em decorrncia de uma deficincia
do tamanho mandibular. A mandbula pobre, no cresce na vida pr-natal por
motivos genticos ou ambientais. A deficincia mandibular est relacionada com
a persistncia da lngua entre os processos palatinos, impedindo sua coalescncia
e provocando o aparecimento da fissura de palato. A trade clssica, composta
por micrognatia, fissura isolada de palato e glossoptose leva a denominao de
Sequncia de Robin. denominada sequncia porque os eventos fisiolgicos re-
lacionados acontecem em cascata, e a ocorrncia de um fato obrigatoriamente se
reflete no seguinte: no caso especfico da Sequncia de Robin, a mandbula pobre,
com pouco ou nenhum crescimento, o fator mecnico que impede o surgimento
do espao para o abaixamento da lngua, que, por sua vez, permanece entre as
lminas palatinas impedindo-as de se fusionarem. Como resultado desta sequncia
encadeada de eventos, surge a fissura isolada de palato como produto final.
Dados epidemiolgicos indicam que a prevalncia de fissura isolada de palato
maior no gnero feminino do que no masculino. Uma hiptese sugerida para o
entendimento deste evento descreve a elevao dos processos palatinos ocorrendo
mais tardiamente nas mulheres; ento, o palato fica mais tempo exposto atuao
dos fatores teratognicos (SILVEY, 1969). Estes estudos demonstraram que em
embries femininos o processo de fuso dos processos palatinos inicia-se por vol-
ta da oitava nona semana de vida intrauterina, enquanto que para os embries
masculinos este evento se manifesta da stima oitava semanas de vida pr-natal.
CONSIDERAES FINAIS
Entender o mecanismo de formao da face , sem dvida, uma responsabi-

lidade do profissional de Odontologia, em especial, o ortodontista. A aprendiza-
gem do intricado mecanismo de formao e diferenciao das estruturas cranio-
faciais no perodo pr-natal requer capacidade de visualizar e definir estruturas
tridimensionalmente e, por isso, exige conhecimentos de Anatomia, bem como,
dos princpios de Embriologia. O desenvolvimento da face ocorre principalmente
da quinta stima semana de vida intrauterina, e caracteriza-se pela ocorrncia
de eventos fantsticos dentro do universo humano. Possivelmente a se localizem
os episdios de maior complexidade e importncia de todo o perodo pr-natal
e primeiros anos de vida. neste ambiente peculiar que uma delicada estrutura,
incialmente formada por aglomerados teciduais to finos quanto uma folha de
papel, se diferencia de modo extremamente organizado, e confere face, seu as-
pecto humano definitivo e individual.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos gentilmente Dra. Kathleen K. Sulik, pesquisadora do Depar-

tament of Cell and Development Biology/ University of North Caroline US, pela
cesso das imagens 4, 6, 8, 13, 15, 16, 17 e 20 apresentadas neste captulo.
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6
CAPTULO
DESENVOLVIMENTO DO
TUBO DIGESTRIO
Renata F. C. Leito
Eliane Oliveira
Ana Maria Leoprcio Ponte
Gerly A.C. Brito
A formao do trato digestivo inicia-se por volta da quarta semana de de-
senvolvimento embrionrio em consequncia do dobramento cefalocaudal e la-
teral do embrio, quando parte da cavidade vitelina, revestida por endoderma,
incorporada ao corpo do embrio, formando o intestino primitivo, dividido, para
fins didticos, em intestino anterior, intestino mdio e intestino posterior (Figura
6.1). O endoderma do intestino primitivo origina a maior parte do epitlio e das
glndulas do trato digestivo, exceto o epitlio das extremidades caudal e cranial
que derivado do ectoderma do proctodeu e estomodeu, respectivamente. O me-
soderma esplncnico que circunda o endoderma do intestino primitivo originar
os tecidos muscular, conjuntivo e mesotlio. O mesoderma se estende alm do
revestimento do intestino primitivo ligando o tubo digestivo, parede dorsal do

embrio por meio do meso dorsal. Na regio ventral, o meso ventral prende a
maior parte do intestino ceflico, no persistindo na poro ventral dos intestinos
mdio e caudal.
Evidncias sugerem que o endoderma e mesoderma surgem de uma populao
comum de clulas precursoras, referidas como mesendoderma. Aps a gastrulao,
isto , a segregao das trs camadas germinativas, uma srie de movimentos mor-
fogenticos transformam o endoderma em um tubo digestivo primitivo cercado
por mesoderma. A diferenciao das diversas regies do intestino primitivo e seus
derivados depende de uma interao recproca entre o endoderma do intestino pri-
mitivo e o mesoderma esplncnico circundante (Parameswaran & Tam, 1995).
Vrios estudos corroboram a importncia da interao endoderma-mesoder-
ma. Foi demonstrado que as clulas endodrmicas sobrevivem muito mal se culti-
vadas isoladamente e que a adio de mesnquima esplncnico cultura permite
a sobrevivncia e diferenciao adequada das clulas endodmicas. A adio de
mesoderma ceflico ou somtico no obtinha o mesmo efeito (Koike & Shiojiri,
1996).
A interao endoderma-mesoderma, essencial para a formao do trato di-
gestrio, controlada por uma rede de genes reguladores. Como exemplo temos
as vias de sinalizao de Wnt, Nodal, FGF, as quais so necessrias para uma srie
de movimentos celulares coordenados que direcionam a morfognese do mesen-
doderma em vrias espcies animais (Keller, 2005).
A contribuio do endoderma na formao dos sistemas respiratrio e diges-
trio e de seus rgos associados, como fgado, sistema biliar e pncreas descri-
ta em vrios trabalhos cientficos. A cintica do desenvolvimento dos rgos do
trato digestivo depende da expresso gnica cadenciada, por distintas populaes
celulares, como endoderma, clulas mesenquimais e clulas endoteliais (Arterbery
& Bogue, 2014).
Devido ao processo de delimitao do corpo, o embrio de um ms apresenta
uma cavidade bucal primitiva com a membrana bucofarngea constituda por ec-
toderma e endoderma. Segue-se uma poro mais ou menos reta que se comunica
com o saco vitelino e termina na membrana cloacal, constituda tambm por ec-
toderma e endoderma, a qual se desintegra e d origem s aberturas para o nus,
o trato genital e urinrio. O mesoderma no est nas membranas bucofarngea e
cloacal.
Aps a quarta semana do desenvolvimento embrionrio as membranas fa-
rngea e cloacal se rompem, estabelecendo comunicao do tubo digestrio com
o exterior do embrio. Sndromes craniofaciais incluindo fenda palatina e sndro-
mes sinostticas tem origem da persistncia da membrana bucofarngea (Tabler
et al., 2014).
Como j citado, para fins didticos, o desenvolvimento do intestino primiti-

vo e seus derivados descrito em trs partes: anterior, mdio e posterior.
O intestino anterior d origem ao sistema respiratrio superior, esfago, es-
tmago, duodeno at a entrada do ducto biliar, tireoide, fgado, sistema hepato-
biliar (e.g., ductos biliares intra e extrahepticos, ducto biliar comum, vescula
biliar, ducto cstico) e pncreas. Malformaes humanas congnitas frequente-
mente ocorrem simultaneamente em vrios destes rgos e experimentalmente
os estudos sugerem que estes rgos se originam de uma populao de clulas
progenitoras comuns no intestino ventral (Zaret, 2008). O intestino mdio for-
ma o intestino delgado (duodeno aps a entrada do ducto biliar, jejuno, leo,
ceco, apndice e dois teros proximais do clon transverso) e o intestino poste-
rior ou caudal forma o restante do intestino grosso e os dois teros superiores
do canal anal.
O trato gastrintestinal adulto um tubo com trs camadas, com uma mucosa
epitelial endodrmica circundando uma luz; com tecido mesenquimatoso subja-
cente e msculo liso, o qual inervado por neurnios entricos que controlam a
peristalse, o fluxo sanguneo, contribuindo com a secreo glandular e se origi-
nam das clulas da crista neural.
A B
Figura 6.1 Formao do intestino anterior, mdio e posterior pelo dobramento craniocaudal (A) e lateral (B) do
embrio, representado em corte longitudinal e transversal, respectivamente.
6.1 INTESTINO ANTERIOR
6.1.1 ESFAGO
O esfago forma-se na poro inicial do tubo digestrio, logo aps a farin-
ge, persistindo sob a forma de tubo (Figura 6.2). O mesoderma subjacente ao
epitlio endodrmico diferencia-se em msculo estriado na regio ceflica (dois
teros superiores) e msculo liso na regio caudal, ficando a regio intermediria
com os dois tipos de msculo. O lmen ou luz esofgica forma-se a partir de um
processo de proliferao da mucosa derivada do endoderma, obliterando o lmen
at a recanalizao do esfago que normalmente acontece no final do perodo
embrionrio, por volta da oitava semana. Nesse perodo, so formados vacolos
que subsequentemente coalescem, gerando um lmen. A recanalizao incomple-
ta leva estenose, ou seja, estreitamento da luz do esfago.
Inicialmente, o esfago curto, mas, com a descida do corao, se alonga,
alcanando seu comprimento final relativo durante a stima semana. Caso o es-
fago deixe de se alongar o suficiente durante o desenvolvimento do pescoo e do
trax, parte do estmago pode se deslocar para o trax, atravs do hiato esofgi-
co, caracterizando uma hrnia congnita do hiato.
Figura 6.2 Corte mediano de um embrio, mostrando o sistema digestivo como tubo longo que se estende por todo
o comprimento do embrio e seu suprimento sanguneo. A artria celaca irriga as estruturas derivadas do intestino anterior;
a artria mesentrica superior irriga as estruturas derivadas do intestino mdio e a artria mesentrica inferior irriga as
estruturas derivadas do intestino posterior.
6.2 EXEMPLO DE MALFORMAO CONGNITA DO

ESFAGO
6.2.1 ATRESIA ESOFGICA

A atresia proximal de esfago com fstula traqueoesofgica distal ocorre em
80 a 90% dos casos; atresia de esfago isolada 5 a 7% e fstula traqueoesofgica
sem atresia de esfago 2 a 6% (Figura 6.3). A atresia de esfago cursa com po-
lidrmnio, pois o feto incapaz de deglutir. Anomalias cardiovasculares, genitu-
rinrias, gastrintestinais e malformaes esquelticas ocorrem em 50 a 70% das
crianas com atresia de esfago e so mais comuns havendo atresia de esfago
com fstula traqueoesofgica distal. Logo ao nascer, o beb com atresia de esfago
no consegue se alimentar, apresentando tosse, regurgitao, salivao e a sonda
orogstrica no prossegue at o estmago.
Figura 6.3 Representao esquemtica de anomalias do desenvolvimento esofgico. A) Atresia de esfago com
fstula traqueoesofgica distal; B) atresia de esfago com fstula traqueoesofgica proximal; C) atresia de esfago com fstula
traqueoesofgica proximal e distal; D) fstula traqueoesofgica sem atresia.
6.2.2 ESTMAGO
Na metade da quarta semana do desenvolvimento, uma dilatao na poro
final do intestino anterior, delimita o primrdio do estmago. Inicialmente, a face
dorsal do estmago cresce mais rapidamente do que sua face ventral, resultando
na grande curvatura. medida que o estmago cresce e adquire a sua forma
adulta, ele roda 90 graus no sentido horrio, de tal forma que sua face ventral,
a pequena curvatura, se desloca para a direita e a dorsal, grande curvatura, se
desloca para a esquerda, o que justifica a inervao da parede anterior pelo nervo
vago esquerdo e a da parede posterior pelo nervo vago direito.
A anomalia relacionada ao estmago mais comum a estenose pilrica hi-
pertrfica congnita, onde ocorre hipertrofia das fibras musculares do piloro, re-
sultando em grave estenose do canal pilrico e obstruo passagem de alimen-
tos. O estmago torna-se muito distendido e o beb expele o contedo gstrico
em vmitos fortes e em jato.
A artria celaca, um dos grandes ramos da aorta, irriga a maior parte das es-
truturas derivadas do intestino anterior, como o a poro abdominal do esfago,
estmago, o duodeno, o fgado e o pncreas (Figura 6.2).
6.2.3 FGADO
O endoderma heptico forma um epitlio colunar, circundado por uma
membrana basal que interrompida, e os hepatoblastos (precursores hepticos)
se delaminam e migram para o estroma adjacente e formam o brotamento hep-
tico, no incio da quarta semana (Figura 6.4)
A fase de expanso heptica depende de contnua interao de hepatoblastos
e o tecido mesodrmico adjacente. As clulas endoteliais que circundam o broto
heptico promovem a proliferao dos hepatoblastos e o septo transverso (Figura
6.2) fonte de BMP (protena morfogentica) necessria para expanso heptica
(LEMAIGRE, 2009).
O desenvolvimento heptico requer uma malha com vrios fatores de trans-
crio, como Hhex, Oncecut 2, Prox 1, e parece ser mediado por metaloprotea-
ses da matriz. Vias de sinalizao do mesnquima heptico e clulas endoteliais,
como FGF, BMP, Wnt, e HGF; bem como fatores de transcrio como Hnf4,
Tbx3, e Hlx, promovem o crescimento e diferenciao do broto heptico. Os
hepatoblastos so bipotenciais, isto , os prximos ao mesnquima da veia porta
so induzidos via sinalizao Notch a formar clulas biliares epiteliais; enquanto
os demais se tornam hepatcitos.
A induo gnica no endoderma para a formao do fgado de camundongos
comea quando se inicia a produo de FGF pelo mesoderma cardiognico. Cons-
tatou-se tambm que, em embries de camundongos, o septo transverso produz
BMP-2 e BMP-4, a qual contribui, juntamente com FGF, na induo da expresso
gnica heptica. Faz-se ainda necessrios movimentos coordenados do endoder-
ma e mesoderma nestes eventos morfognicos (LEMAIGRE, 2009).
Experimentos com camundongos sugerem que o cido retinico estimula
a proliferao de hepatoblastos, induzindo a produo de fatores trficos pe-
las clulas mesodrmicas, em vez de agir diretamente nos hepatoblastos. Muitos
componentes da matriz extracelular, como laminina e colgeno dos tipos I e IV,
facilitam a diferenciao hepatoctica. A maturao hepatoctica tambm requer
a supresso de vrios genes durante o perodo pr-natal e ps-natal (LEMAI-

GRE,2009).
Os tecidos de sustentao, as clulas de Kupffer so derivados do mesnqui-
ma do septo transverso. O fgado cresce da quinta dcima semana, e a quantida-
de de sangue oxigenado que flui da veia umbilical para o fgado, determina o seu
desenvolvimento. A hematopoese heptica se inicia durante a sexta semana. As
clulas hepticas comeam a produo de bile durante a dcima segunda semana.
O fgado fetal est em contato com os dois maiores sistemas venosos, as veias
umbilicais e veias vitelinas. As veias vitelinas participam na formao do sistema
venoso eferente do fgado. A veia umbilical o maior vaso aferente no fgado fetal,
mas sua presena transitria e desaparece aps o nascimento. Quando a veia um-
bilical colapsa, formando o ligamento redondo, a veia porta se torna sua maior veia
aferente. O desenvolvimento da artria heptica ocorre mais tardiamente.
Figura 6.4 Corte mediano de um embrio de cinco semanas mostrando o fgado em desenvolvimento a partir do
endoderma do intestino anterior que forma as clulas biliares epiteliais e os hepatcitos.
6.2.4 PNCREAS
O pncreas surge da fuso do broto dorsal e broto ventral, oriundos da pro-
liferao do endoderma do intestino anterior, induzida por clulas mesodrmicas
prximas. O divertculo endodrmico pancretico ventral pequeno em relao
ao dorsal, est situado na regio onde se originou o fgado, e seu ducto desemboca
no futuro ducto biliar comum. Em seguida, graas a movimentos morfogenticos,

o broto pancretico ventral se desloca, indo se colocar abaixo do broto pancreti-
co dorsal, fundindo-se com ele, formando a regio inferior da cabea do pncreas
e o processo uncinado. Posteriormente, a maior parte dos ductos da poro dorsal
desembocar no ducto da poro ventral, constituindo o ducto principal ou de
Wirsung (Figura 6.5). Um ducto pancretico acessrio pode persistir como ducto
pouco desenvolvido da parte terminal do ducto da poro dorsal.
Figura 6.5 Desenvolvimento pancretico durante a quinta semana embrionria, mostrando a formao do broto
pancretico ventral e dorsal e formao do ducto pancretico principal a partir dos ductos do broto dorsal que se une com o
do broto ventral.
O pncreas ventral induzido na poro ventral do intestino anterior que

possui baixos nveis do fator de sinalizao cardaco FGF. O desenvolvimento do
pncreas dorsal requer sinalizao do cido retinico; bem como fatores secreta-
dos pela notocorda e aorta dorsal, incluindo Activin e FGF2, que reprimem a ex-
presso de Shh no epitlio pancretico dorsal. Os progenitores do broto pancre-

tico dorsal e broto pancretico ventral expressam vrios fatores de transcrio.
O FGF 10 mesenquimal promove a proliferao dos progenitores pancreticos.
6.2.5 INTESTINO MDIO

O intestino mdio apresenta ampla comunicao com o saco vitelino no em-
brio jovem. medida que se desenvolve ocorre reduo relativa do tamanho do
saco vitelino, e o intestino mdio forma uma ala em forma de U, persistindo uma
diminuta comunicao com o saco vitelino, o chamado pedculo vitelnico. A ala
do intestino mdio cresce desproporcionalmente ao crescimento do embrio, de tal
maneira que os intestinos no cabem na cavidade abdominal. No incio da sexta se-
mana do desenvolvimento o intestino penetra no cordo umbilical do feto, formando
a hrnia umbilical fisiolgica, devido a insuficincia de espao no abdome. A artria
mesentrica superior irriga o intestino mdio e, consequentemente, as estruturas que
dele derivam. O intestino mdio, passa por um processo de rotao de 270 graus no
sentido anti-horrio, em torno do eixo representado pela artria mesentrica superior.
A rotao intestinal se completa na dcima semana de gestao (Figura 6.6). Ao mes-
mo tempo, fecha-se a cavidade celmica abdominal. Durante a dcima semana, os
intestinos retornam para o abdome (reduo da hrnia do intestino mdio).
Figura 6.6 Desenhos esquemticos ilustrando a rotao do intestino mdio de 270o no sentido anti-horrio em torno
da artria mesentrica superior. Na primeira rotao de 180o, o intestino grosso (representado pelo ceco e apndice) que era
caudal, se torna ceflico (A, B, C e D) e, posteriormente, numa rotao de 90o adicionais, o ceco e o apndice vo se colocar
direita (E). medida que roda, o intestino mdio retorna cavidade abdominal. Adaptado de Keith L Moore Elsevier Sauders.
O pedculo vitelino tambm chamado ducto onfalomesentrico, e conecta

o saco vitelino ao trato intestinal para fornecer nutrientes ao embrio. medida
que o embrio cresce, deixa de necessitar do saco vitelino, o ducto onfalomesent-
rico fusiona-se tanto com o pedculo do embrio quanto com os vasos umbilicais
para formar o cordo umbilical.
A parede abdominal anterior desenvolve-se desde a parede primitiva do cor-
po, estreitando a comunicao com o saco vitelino. O cordo umbilical representa
ento a rea de fuso em torno do pedculo vitelino, contendo os vasos umbilicais,

alantoide, tecido mesenquimal primitivo e uma camada externa de mnio. Com
o passar do tempo, a parede corporal contrai-se em torno do pedculo vitelino,
vasos umbilicais e o alantoide e geralmente fecha ao nascimento. Essa regio de
fechamento o umbigo.
Vestgios de remanescentes do ducto onfalomesentrico ou a falha em
obliterar-se completamente podem resultar em plipos, cistos, cordes fibro-
sos, fistulas ou um divertculo, na poro terminal do leo, marcando o limite
entre as pores ceflica e caudal da ala intestinal, o qual recebe o nome de
divertculo de Meckel. A drenagem biliosa prolongada a partir do umbigo de
um recm-nascido, tem como causa mais provvel uma anomalia do pedculo
vitelino persistente, em comunicao com o intestino delgado ou com um cis-
to ou seio vitelino. Nesses casos o pedculo vitelino foi apenas parcialmente
obliterado. Todas as anomalias do pedculo ou ducto vitelino requerem explo-
rao e exciso.
6.2.6 ONFALOCELE
A falha do intestino mdio em retornar para dentro da cavidade celmica
abdominal por volta da dcima semana do desenvolvimento causa a onfalocele.
A onfalocele um defeito de fechamento da parede abdominal, mais precisa-
mente do anel umbilical, com a herniao do contedo abdominal. Consiste na
persistncia dos componentes intestinais na poro inicial do cordo umbilical.
Os rgos so envolvidos por uma membrana protetora (membrana amnitica
e peritnio), exceto se ocorreu ruptura da membrana, e os vasos umbilicais es-
to separados sobre o saco e se unem no pice, formando um cordo umbilical
de aparncia normal. Como falta estmulo para seu crescimento, a cavidade
abdominal proporcionalmente pequena quando h uma onfalocele (Figura
6.7A). A formao do compartimento abdominal ocorre durante a gastrulao,
uma falha crtica de crescimento nesta poca normalmente associada a outras
anomalias congnitas envolvendo os sistemas cardaco e urogenital (MOORE,
2012).
A B
Figura 6.7 - Demonstrao fotogrfica da onfalocele (A), mostrando herniao de rgos abdominais para o cordo
umbilical recobertos por peritnio e membrana aminitica com vaso umbilical visvel. Demonstrao fotogrfica de gastrosqui-
se (B), apontando alas intestinais expostas. Fotos cedidas pelo Dr. Ricardo Azevedo.
6.2.7 GASTROSQUISE
um defeito de fechamento de toda a espessura da parede abdominal, de
causa ainda no definida, localizado direita da cicatriz umbilical, com exterio-
rizao do intestino e exposio direta das alas intestinais ao lquido amnitico,
sem a proteo de uma membrana envolvente. A abertura da parede abdominal
mede cerca de 2-4 cm de dimetro e o cordo umbilical encontra-se bem definido
ao nvel da parede abdominal, esquerda do defeito. Os rgos slidos fgados
e bao encontram-se na cavidade peritoneal. O intestino apresenta-se exteriori-
zado direita do cordo umbilical, sem um saco protetor. O intestino apresenta
aspecto edematoso, endurecido e deformado devido exposio intrauterina ao
lquido amnitico, que irritante. Na maioria das vezes, o diagnstico de gastros-
quise feito por meio da ultrassonografia pr-natal. O ideal que a criana com
diagnstico pr-natal de gastrosquise venha a nascer em unidade neonatal prepa-
rada com equipe habilitada para o tratamento do beb (Figura 6.7B).
6.2.8 ATRESIA DE DUODENO

O cordo slido do intestino anterior distal recanaliza-se no final da oitava
semana de gestao. A falha na morte celular de clulas que obstruem a luz do
duodeno, resulta na canalizao incompleta da luz duodenal. A criana com atre-
sia, apresenta mais frequentemente vmitos biliosos, porque 85% das obstrues
so distais entrada do ducto biliar no duodeno. O polidrmnio ocorre na maio-
ria dos fetos com atresia duodenal.
6.2.9 INTESTINO CAUDAL

O intestino caudal inicia-se no limite do intestino mdio e termina na mem-
brana cloacal. Formar o tero terminal do clon transverso, o clon descendente,
o sigmoide e o reto. O intestino caudal termina na cloaca, que uma cavidade co-
mum ao tubo digestrio e urinrio (Figura 6.8). O alantoide sai da poro ceflica
da cloaca, incorporando-se posteriormente ao teto da bexiga.
Um septo de tecido conjuntivo, denominado septo urorretal, surge entre o alan-
toide e o reto, e cresce caudalmente em direo membrana cloacal, num processo
denominado septao da cloaca. Este processo de septao da cloaca resulta na
separao do trato digestrio do sistema urogenital. A cloaca fica dividida em duas
partes, uma ventral, o seio urogenital primitivo, e uma dorsal, o canal anorretal. A
regio de fuso do septo com a membrana cloacal forma o perneo. A membrana
cloacal separa-se em duas partes, uma urogenital e uma anal, que posteriormente se
rompe. A artria mesentrica inferior irriga os dois teros superiores do canal anal
de origem do intestino posterior. A poro terminal do canal anal, de origem ecto-
drmica, irrigada pelas artrias retais, ramos da artria ilaca interna.
Figura 6.8 - Desenhos ilustrando os estgios sucessivos da diviso da cloaca no reto e no seio urogenital pelo septo
urorretal. (A e B) septo urogenital descendo caudalmente dividindo a cloaca; (B1) pregueamento da parede lateral da cloaca
dividindo a membrana cloacal; (C e D) fuso do septo urorretal com a membrana cloacal formando o perneo; (D1) formao
do perneo, da membrana urogenital e membrana anal. Adaptado de Keith L Moore Elsevier Sauders
6.3 DOENA DE HIRSCHSPRUNG (AGANGLIONOSE

CONGNITA DO INTESTINO)
A afeco, causa mais comum de obstruo intestinal baixa, caracteriza-se
pela ausncia de clulas ganglionares nos plexos mioentricos e submucoso e a
presena de troncos nervosos hipertrofiados e no mielinizados no espao nor-
malmente ocupado pelas clulas ganglionares.
As clulas ganglionares entricas so derivadas das clulas da crista neural.
A doena de Hirschsprung, tem uma etiologia gentica complexa, mas um proto-
-oncogene RET mapeado na regio proximal do brao longo do cromossomo 10
est especialmente envolvido.
A doena de Hirschsprung apresenta-se clinicamente com o atraso na elimi-
nao de mecnio nas primeiras 24 horas de vida e est associado a constipao,
distenso abdominal e vmitos biliosos nos primeiros dias de vida. O exame retal
pode provocar a eliminao explosiva de mecnio e gases, causando o alvio agu-
do da obstruo (SERGI, 2015).
PARAMESWARAN, M.; TAM, P. P. Regionalisation of cell fate and morphogenetic
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7
CAPTULO
EMBRIOLOGIA DO
PNCREAS E SISTEMA
HEPATOBILIAR
Daniela Ogias
Reinaldo Barreto Ori
Estela Bevilacqua
7.1 DESENVOLVIMENTO EMBRIONRIO DO

PNCREAS
O pncreas embrionrio constitudo de evaginaes do endoderma ventral

e dorsal do intestino anterior primitivo prximo juno com o intestino mdio.
Estes brotos endodrmicos crescem e se fusionam durante o desenvolvimento,
para formar o pncreas. As clulas progenitoras endodrmicas destas regies da-
ro origem s linhagens de clulas dutais, acinares e endcrinas.
A primeira evidncia morfolgica de desenvolvimento pancretico uma
condensao do mesnquima que recobre o endoderma dorsal do intestino na
regio onde se inicia a diferenciao do duodeno. Neste local, prximo aorta

e mesnquima dorsais, inicia-se a proliferao das clulas endodrmicas e sua
evaginao no mesnquima circunjacente, com o subsequente alongamento des-
sa estrutura. Este brotamento que forma o broto pancretico dorsal, ocorre ao
redor do 26o dia de desenvolvimento (estgio de 25 somitos). Nessa fase, o epit-
lio celmico, em torno do pncreas, move-se dorsalmente e compartimentaliza o
pncreas e o intestino, distanciando estas estruturas da aorta dorsal e de outras
estruturas dorsais no intestinais (Figuras 7.1 e 7.2)
Figura 7.1 - Estgios iniciais da organognese heptica e pancretica. (A) Durante o fechamento do corpo do embrio na
4 semana do desenvolvimento, o epitlio do saco vitelino incorporado ao intestino primitivo. Na parede endodrmica contgua
ao septo transverso e o mesoderma pr-cardiognico surge a placa heptica. (B) A proliferao das clulas da placa heptica forma
o divertculo heptico. (C-D) O divertculo heptico cresce no mesoderma do septo transverso e d origem aos cordes hepticos, ao
duto cstico e ao broto pancretico dorsal.
Figura 7.2 - Dois divertculos podem ser observados na 4a semana do desenvolvimento na base do divertculo heptico (A).
O broto superior forma o duto cstico e a vescula biliar e o inferior o pncreas ventral (B). O broto pancretico dorsal se forma a a
partir do endoderma dorsal do intestino primitivo que dar origem ao estmago (A-B). Na 6 semana do desenvolvimento, o pn-
creas ventral e o duto heptico comum sofrem uma rotao de 180o no sentido horrio (B). Os brotos ventral e dorsal do pncreas
se aproximam e fusionam aps a rotao do broto ventral ao redor do intestino (C-E). Os dutos pancreticos principais do pncreas
dorsal e ventral tambm se fusionam e se juntam ao duto biliar, formando o canal de drenagem das secrees pancreticas. O duto
hepatopancretico compartilha reas do duto pancretico principal e do duto heptico comum em sua regio proximal ao intestino.
O broto pancretico ventral surge na regio caudal do broto hepatobiliar,

aproximadamente 12 horas aps o surgimento do broto dorsal. O surgimento
dos dois brotos pancreticos guardam semelhanas entre si no que diz respeito ao
processo de proliferao e evaginao das clulas endodrmicas, mas apresentam
mecanismos moleculares de controle, induo e sinalizao diferenciados. Ambos,
no entanto, originam clulas excrinas e endcrinas.
Os brotos pancreticos se alongam em forma de haste apresentando ramifica-
es em suas extremidades apicais. Estas ramificaes seguem um padro peculiar
em ngulo agudo, resultando na ausncia de mesnquima entre estas estruturas, o
que se acredita seja importante para a diferenciao de determinados tipos celu-
lares. Diferente de outras estruturas epiteliais tubulares, o endoderma pancretico
cresce, formando aglomerados celulares. medida que as clulas endodrmicas
proliferam, delimitam reas luminais, dando incio morfognese acinar. Poste-
riormente, essas estruturas se conectam em um arranjo em rvore. Esse arranjo
permite a interligao desses canais e a excreo do contedo pancretico excri-

no diretamente no duodeno atravs de um nico duto. A diferenciao das clu-
las endodrmicas pancreticas em excrinas e endcrinas modulada por vrios
fatores, muitos dos quais j identificados.
Nessa fase tambm ocorre a diferenciao das clulas endcrinas do pncreas
(clulas com grnulos citoplasmticos) que, paralelamente sua proliferao, se
organizam em grupos denominados de ilhotas pancreticas (ou de Langerhans).
Estas clulas tambm se formam a partir dos dutos pancreticos ramificados, por
meio de brotamento de suas extremidades distais, mas perdem contato com essas
estruturas. Inicialmente h um predomnio de clulas secretoras de glucagon e,
mais tardiamente, no de clulas B (beta). Durante a formao do pncreas, as
clulas endcrinas se dispem em fita no meio das clulas excrinas em dife-
renciao. O crescimento da populao de clulas excrinas parece determinar
a organizao subsequente das clulas endcrinas em prolas em um cordo.
Capilares do mesnquima adjacente ao pncreas em formao penetram por entre
os aglomerados de clulas endcrinas. O fator de crescimento endotelial (VEGF),
secretado pelo mesnquima, desempenha funes importantes na diferenciao
das clulas endcrinas, particularmente para as clulas B.
O compartimento endcrino do pncreas inclui cinco tipos celulares, cada
qual caracterizado por expresses gnicas distintas e produtos endcrinos dife-
rentes. Glucagon produzido pelas clulas A (alfa), insulina pelas clulas B (beta),
somatostatina pelas clulas D (delta), polipeptdio pancretico pelas clulas PP e
a grelina pelas clulas E (epsilon).
Para completar o desenvolvimento do pncreas, ambos os brotos so neces-
srios. Por volta da 5 semana, a rotao intestinal e o alongamento das hastes
dos pncreas dorsal e ventral aproximam os brotos pancreticos na regio dorsal
do duodeno em desenvolvimento. Os brotos pancreticos ventral e dorsal fusio-
nam-se ento em estrutura nica (Figura 7.2). No incio da 6 semana os brotos
dorsal e ventral encontram-se adjacentes no plano do mesentrio dorsal, inician-
do a fuso propriamente dita que concluda ao final da 6 semana. A partir do
broto dorsal, formam-se cabea, corpo e cauda do pncreas definitivo, enquanto
que o processo uncinado forma-se a partir do broto ventral.
Todo o sistema de dutos pancreticos tambm definido durante a fuso dos
brotos. Na regio ventral, na haste do broto forma-se o duto pancretico ventral
que est conectado ao ducto biliar comum, tambm em desenvolvimento (a de-
sembocadura do duto pancretico ventral compartilhada com o duto biliar co-
mum que migra em direo ao mesentrio dorsal). A fuso dos brotos pancre-
ticos leva fuso tambm do duto do broto ventral com a poro distal do duto
do broto dorsal. Esta fuso ocorre ao longo do comprimento do pncreas e forma
o duto pancretico principal. Junto com o ducto biliar comum, o duto principal
desemboca no duodeno em uma regio denominada de papila maior. O segmento
proximal do duto dorsal degenera; no entanto, se persistir (em cerca de 10% dos
casos), constituir o duto pancretico acessrio que desemboca na papila menor.
Ao final de seu desenvolvimento, o pncreas est fusionado parede corpo-
ral, tornando-se ento um rgo retroperitonial secundrio.
7.2 FATORES E VIAS DE SINALIZAO ASSOCIADAS

AO DESENVOLVIMENTO DO PNCREAS
A morfognese heptica e do pncreas guardam relaes. Durante o desen-

volvimento heptico, o FGF e as BMPs (secretados pelo mesoderma circunjacen-
te) induzem a formao do divertculo heptico no endoderma ventral do intesti-
no anterior primitivo. As populaes de clulas endodrmicas distantes, que no
recebem a ao desses fatores, so recrutadas e do origem ao broto pancretico
ventral. No endoderma dorsal, a induo do broto pancretico dorsal mais pre-
coce e modulada pela activina-B e FGF2, liberados pela notocorda e mesoderma
adjacente atuando de forma repressora sobre o ligante sonic da via hedgehog
(Shh). Esta represso necessria para a expresso do Pdx1 (do ingls: pancreatic
duodenal homeobox 1), o maior modulador do desenvolvimento pancretico, que
expresso nas clulas progenitoras dos dois brotos pancreticos, ventral e dorsal.
Nas fases mais tardias do desenvolvimento pancretico, a expresso de Pdx1 est
restrita s clulas B.
A diferenciao das populaes de clulas pancreticas progenitoras dada
por uma sequncia ordenada de expresso de determinados fatores de transcrio
(Figura 7.3). Especial nfase tem sido dada participao dos produtos de ex-
presso dos genes Nkx2.2, Pax4, Nkx6.1, MafA, Pax6 e Pdx 1 que determinam
a diferenciao de clulas B produtoras de insulina. Em contrapartida a expresso
de Brn4, Arx1, Nkx6.2 e MafB induz a diferenciao de clulas A produtoras de
glucagon. Diversos outros fatores, entretanto, tambm participam da diferencia-
o das linhagens de clulas pancreticas.
Os fatores Ptf1a, MIst1, Hlsb9 e o Isl1 esto envolvidos nas fases iniciais
do desenvolvimento pancretico; os dois primeiros esto envolvidos no controle
do desenvolvimento excrino e os dois ltimos ao incio do desenvolvimento do
pncreas dorsal. O fator de transcrio neurogenina 3 (Ngn3) expresso aps
a expresso de Pdx1 nas clulas comprometidas com a formao das linhagens
endcrinas. Sua ao ocorre por meio da ativao de outros fatores como o Neu-
roD1 e Pax4, considerados de grande relevncia na diferenciao da linhagem de
clulas endcrinas. Arx e Pax4 so antagonicamente expressos em clulas precur-

soras expressando MafB. Clulas expressando Pax4 destinam-se formao de
clulas B e D, enquanto clulas expressando Arx esto associadas formao de
clulas A. Muitos outros fatores de transcrio tambm participam das decises
de destino das clulas pancreticas. Clulas que coexpressam Brn4-Pax6 e Isl1
do origem a clulas A e a expresso das protenas Nkx6.1, Nkx6.2 e Nkx2.2
parecem estar associadas ao desenvolvimento de clulas A, B e PP.
Figura 7.3 - Fatores de transcrio e vias de sinalizao envolvidos na diferenciao das clulas pancreticas. Clulas
endodrmicas progenitoras ativadas pelos fatores Pdx1 e Ptf1a do origem clulas progenitoras pancreticas para a forma-
o dos dutos, cinos e clulas endcrinas pancreticas (modificado de Rojas et al., 2010).
Os estudos certamente apontam para a importncia desses fatores no desen-

volvimento de um pncreas funcional, mas tambm ressaltam sua complexidade
e interrelaes ainda no completamente elucidadas. O papel das estruturas cir-
cundantes no deve ser minimizado. As interaes das clulas progenitoras com
os produtos secretados pela notocorda, vasos sanguneos, clulas mesenquimais
de variadas procedncias tambm so de grande importncia.
A linhagem de clulas excrinas, por sua vez, expressa os fatores transcri-
cionais Hes1 e Mist1. Estudos tambm apontam a via Wnt/-catenina como ne-
cessria para o correto desenvolvimento das estruturas acinares, uma vez que sua
inativao causa hipoplasia ps-natal da poro excrina do pncreas.
7.3 HEPATOGNESE
As glndulas do sistema digestrio incluem as glndulas salivares, fgado,

vescula biliar e pncreas. O fgado, o pncreas e a vescula biliar tm origem no
epitlio endodrmico do intestino primitivo anterior (duodeno) e dependem de
interaes indutoras com o mesnquima circunjacente que detm propriedades
singulares e cruciais para a diferenciao dos brotos endodrmicos destes rgos.
A diferenciao do fgado se inicia precocemente, ao redor do 22 dia de
gestao, durante o fechamento do corpo do embrio, por meio da proliferao
de clulas endodrmicas na extremidade distal do intestino primitivo em sua re-
gio anterior, formando uma estrutura denominada de placa heptica. Essa placa
d origem ao divertculo ou broto heptico, cuja forma determinar a formao
que o rgo ter ao final do seu desenvolvimento (Figura 7.1). O mesnquima
que participa da formao do fgado e da vescula biliar e respectivas vias de-
rivado do mesoderma intermedirio (septo transverso) ou do mesoderma lateral
(mesoderma cardiognico), sem qualquer participao do mesoderma paraxial. O
divertculo heptico tambm origina os dutos biliares extra-hepticos, a vescula
biliar e o pncreas ventral. Estas estruturas podem ser reconhecidas em embries,
a partir da 5a semana.
Muito do que se sabe sobre a embriognese heptica e seus indutores mole-
culares advm de estudos com roedores. Estes ensaios mostraram que o epitlio
da placa heptica se organiza a partir de um epitlio colunar em um epitlio
pseudoestratificado sob a influncia da expresso do gene Homeobox Hex (Hhex
ou Hex, HOX (Hox genes so fatores de transcrio evolutivamente conservados
com aes no estabelecimento de padres regionais no organismo). Camundon-
gos com o gene Hhex silenciado no apresentam brotamento heptico e, por
conseguinte, no formam o fgado, nem outros rgos que tambm se constituem
por processos de brotamento. Sinais moleculares representados por fatores de
crescimento oriundos da mesoderme, ectoderma e notocorda e inmeros fatores
de transcrio participam da hepatognese, como fatores indutores ou bloquea-
dores da expresso de genes especficos na endoderme para a formao do fga-
do. O HNF-4 (do ingls Hepatocyte Nuclear Factor-4), por exemplo, se mostrou
essencial para as modificaes bioqumicas e morfolgicas que acontecem desde
o brotamento heptico at a formao do tecido heptico propriamente dito (Fig-
ura 7.4).
As clulas epiteliais da placa heptica perdem as caractersticas adesivas e

migram pelo mesnquima em direo ao septo transverso, formando o divertculo
heptico e suas ramificaes, os cordes hepticos (Figura 7.1). As clulas destes
cordes, denominadas de hepatoblastos, daro origem aos hepatcitos que, nessa
precoce fase do desenvolvimento, j expressam os genes para a produo de alfa-
-fetoprotena e de albumina, caractersticos dessas clulas no adulto. A expresso
dessas protenas peculiares, no entanto, parece depender da expresso dos fatores
de transcrio FoxA e HNF-4. Outras funes hepticas, como armazenamento
de glicognio e produo de enzimas associadas sntese de ureia a partir de
metablitos nitrogenados, tambm se iniciam precocemente e progridem grada-
tivamente durante o durante o perodo fetal. Ao nascimento, o fgado capaz de
desempenhar todas as atividades funcionais.
O divertculo heptico fica constitudo pelos muitos cordes hepticos que
se formam durante a hepatogenese. Estes cordes mantm estreito contato com o
mesoderma esplncnico do septo transverso (placa mesodrmica entre a cavidade
pericrdica e o pedculo do saco vitelino, ver Figura 7.1), que oferece suporte para
o crescimento e proliferao dos componentes epiteliais. O fator de crescimento
heptico, HGF (do ingls Hepatic Growth Factor) produzido pelas clulas meso-
drmicas tem papel fundamental nesse processo; seu receptor c-Met est presente
na superfcie das clulas endodrmicas dos cordes hepticos.
Alm de dar origem aos hepatcitos, as clulas nobres, responsveis pela
fisiologia heptica, os hepatoblastos tambm se diferenciam em colangicitos (c-
lulas epiteliais que formam o revestimento dos ductos biliares intra-hepticos)
por meio da sinalizao de HNF-6, da ativao da via de sinalizao do fator de
crescimento TGF-b e de NOTCH e, da expresso de SOX-9 (Figura 7.4). Neste
processo, os hepatoblastos formam uma camada denominada de placa ductal ao
redor da veia porta e suas ramificaes, a partir da qual formam-se alas celula-
res que constituem o duto biliar. As clulas do duto biliar so denominadas de
colangicitos; a rede de dutos componente intra-heptico do sistema de dutos
biliares.
As clulas hematopoiticas, as clulas de Kupffer e o estroma (estrutura de
sustentao do rgo) originam-se do mesoderma do septo transverso e do me-
soderma esplncnico. At o nascimento, os hepatcitos se mantm uninucleados.
Figura 7.4 - Esquema dos mecanismos regulatrios e marcadores de superfcie encontrados durante a diferenciao do
fgado, pncreas e vescula biliar.
No mesoderma do septo transverso, os cordes hepticos entremeiam-se aos

capilares (primrdios dos sinusoides hepticos) que se formam nesta regio entre
as veias vitelnicas: onfalomesentrica e umbilical, que partem do saco vitelino em
direo ao embrio (Figura 7.5). Estes capilares se mantm alinhados aos hepat-
citos e iro se ligar, mais tarde, s veias vitelnicas. Estudos em roedores sugerem
que estes capilares podem tambm se originar, por angiognese, a partir das veias
vitelnicas. Os sinusoides so os primeiros vasos a se formarem dentro do parn-
quima heptico e surgem do mesnquima pr-epicrdico e do septo transverso,
de onde tambm surgem clulas estreladas que armazenam vitamina A e que re-
sidem no espao (de Disse) entre os hepatcitos e o endotlio sinusoidal. Aps o
nascimento, quando ativadas por injuria, atuam modulando a circulao sinusoi-
dal, e contribuem para os processos de fibrose heptica. O fator de crescimento
endotelial - VEGF (do ingls: Vascular Endothelial Growth Factor), responsvel
pelo crescimento dos capilares sinusoides durante a organognese heptica, pro-
duzido pelos hepatoblastos, hepatcitos e clulas hematopoiticas e atua sobre
as clulas endoteliais dos sinusoides hepticos em formao que expressam seu
receptor 1 (VEGFR1 ou Flt-1, do ingls: Fms-like tyrosine kinase 1 ). A inativa-
o do gene que codifica este receptor promove a agenesia do desenvolvimento
vascular e anormalidades na formao do fgado. Por outro lado, estudos in vitro

tambm sugerem que a produo de fatores humorais pelas clulas endoteliais
altamente relevante para a diferenciao dos hepatcitos. Dentre estes fatores,
um que tem se mostrado de especial atividade no crescimento e maturao dos
hepatcitos fetais o fator de crescimento heptico (HGF).
Os fatores de crescimento como TGF-b, BMPs e FGFs produzidos pelo me-
soderma cardiognico, endotlio e clulas mesenquimais do septo transverso tam-
bm so fundamentais para o desenvolvimento do parnquima heptico. Estes
entre muitos outros fatores, so necessrios para a caracterizao de territrios
especficos na endoderme e para o desenvolvimento dos rgos associados a esse
folheto. Vrios aspectos da diferenciao do intestino so atribudos sinalizao
por protenas da famlia do fator de crescimento fibroblstico (FGF). A partir de
estudos em roedores, principalmente, especial participao tem sido dada ao FGF
na padronizao anteroposterior da endoderme, na induo de genes especficos
associados hepatognese, na proliferao e migrao das clulas do broto ou
divertculo heptico. Os hepatcitos continuam a proliferar at o final do desen-
volvimento ps-natal, principalmente por mecanismos autcrinos. A partir da,
as clulas requerem fatores de crescimento externos como o EGF e o fator de
crescimento heptico (HGF).
Na medida em que as clulas hepticas penetram o mesoderma do septo
transverso, a conexo entre o divertculo heptico e o intestino anterior se estrei-
ta, e forma o ducto biliar, que por sua vez d origem ao divertculo cstico e o bro-
to pancretico ventral. Em sua poro proximal aos cordes hepticos formam
tambm o duto heptico. O divertculo cstico constitui a vescula biliar e o ducto
cstico em sua regio ventral (Figura 7.6).
O pedculo de conexo entre o divertculo heptico e o intestino primitivo
anterior constitui a origem do ducto heptico e do ducto biliar. Esta formao se
inicia com um espessamento na base do divertculo heptico, que cresce em dire-
o ao mesentrio ventral e que alvo de um processo de evaginao para formar
o divertculo cstico (Figura 7.1). Este, por sua vez, dar origem vescula biliar
e ao duto cstico. O duto cstico e a vescula biliar, juntamente com o ducto biliar
comum e o duto heptico (que se ramifica e forma os dutos hepticos maiores),
formam um sistema de ductos biliares fora do corpo principal do fgado, em con-
junto, denominados de rvore biliar extra-heptica (Figura 7.6).
Figura 7.5 - A ramificao dos cordes hepticos forma os primeiros cinos hepticos por entre a rede capilar que se
constitui entre as veias umbilical e onfalomesentrica ou vitelnica.
As clulas precursoras deste sistema de dutos surgem a partir de um precur-

sor comum pancreatobiliar, localizado na regio caudal da endoderme heptica.
Essas clulas coexpressam SOX-17 e PDX-1 e podem tomar rumos diferentes no
processo de diferenciao. Aquelas que cessam expresso de PDX-1, mas mantm
a de SOX-17, tornam-se precursoras das vias biliares extra-hepticas, enquanto as
que mantm a de PDX-1, expressando apenas SOX-17 formam o pncreas ven-
tral (Figura 7.4). As precursoras que expressam SOX-17 formam o ducto cstico
e uma dilatao que prenuncia o desenvolvimento da vescula biliar. Este sistema
de dutos torna-se canalizado da 5a 6a semana de desenvolvimento. Ainda no se
conhecem detalhes de como ocorre a ligao entre as vias biliares intra- e extra-
-hepticas. Em roedores, a expresso do gene Hex est relacionada ao desenvol-
vimento do ducto hepatobiliar.
Figura 7.6 - O sistema de dutos condutores da bile intra-heptico oriundo de clulas-tronco do divertculo heptico,
enquanto que o duto cstico forma o duto biliar. Como os dutos hepticos e biliar se comunicam ainda no est muito claro.
Com o crescimento de suas estruturas, o fgado extrapola os limites do septo

transverso e se projeta para a cavidade abdominal, sendo recoberto externamente
por uma camada translcida deste tecido conjuntivo, que forma a cpsula hepti-
ca. O septo transverso que se localiza entre o fgado e a parede ventral do corpo,
em forma de foice, conforme o ligamento falciforme, e o que fica entre o fgado
e o intestino anterior formar o omento menor; em conjunto, estas estruturas
so designadas de mesentrio ventral (Figura 7.7). A superfcie cranial heptica
permanece sem cobertura conjuntiva e denominada de superfcie nua do fgado.
Esta regio mantm o contato com o septo transverso original, que d origem ao
tendo central do diafragma (Figura 7.7).
Figura 7.7 - Durante a morfognese heptica, o septo transverso entre o fgado e a parede ventral do corpo forma o
ligamento falciforme, e o que fica entre o fgado e o intestino anterior forma o omento menor. Em conjunto, estas estruturas
constituem o mesentrio ventral. A superfcie cranial heptica mantm o contato com o septo transverso original, que d
origem ao tendo central do diafragma.
Por volta da 10 semana de desenvolvimento, o fgado inicia suas funes he-

matopoiticas. Ilhas de clulas hematopoiticas (inicialmente oriundas do saco vite-
lino e posteriormente das regies artica, gonadal e mesonfrica) colonizam a regio
entre os hepatcitos e seus vasos circunjacentes para produzir clulas sanguneas:
hemcias e leuccitos. Nessa fase, o peso do fgado atinge aproximadamente 10%
do peso fetal, em razo, dos sinusoides em formao; ao nascimento, esta relao
cai para 5%. A funo hematopoitica do fgado decai gradativamente, restando ao

final da vida intrauterina poucas reas com estas funes.
A bile comea a ser produzida no embrio, por volta da 12 semana de de-
senvolvimento. Formada da quebra da hemoglobina, a bile corre pelo sistema de
dutos biliares recm-formados e se acumula na vescula biliar. Sua liberao no
duodeno d um tom verde-escuro ao contedo intestinal (a cor caracterstica do
mecnio). Este processo tem incio mediante a expresso de genes especficos, ati-
vados medida que a funo hematopoitica do rgo diminui.
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8
CAPTULO
MECANISMOS
MOLECULARES
REGULADORES DA
EMBRIOGENSE DO TUBO
DIGESTIVO
Alice H. Reis
Nathalia G. Amado
Jose G. Abreu
8.1 ESPECIFICAO DE TECIDOS E RGOS
O endoderma origina uma vasta rede de tipos celulares epiteliais altamen-

te especializados que compem os sistemas respiratrio e digestrio, e contribui
para a formao de rgos associados, tais como: tireide, timo, pulmes, fgado,
sistema biliar e pncreas. Perturbaes nas funes dos rgos de origem endo-
dermal so a causa de numerosas doenas humanas. Pesquisas bsicas, que visam
entender a formao dos rgos endodermais, tem fornecido o entendimento da
base gentica de muitas doenas congnitas humanas, e a pesquisa continuada,
provavelmente tornar possvel o crescimento de tecidos de rgos endodermais
in vitro para futuras terapias baseadas em transplantes (Spence e Wells, 2007;

Zorn e Wells, 2009).
O endoderma possui duas grandes funes, a primeira delas consiste em in-
duzir a formao de vrios rgos mesodermais, instruindo a formao do pr-
prio mesoderma, da notocorda, do corao e de vasos sanguneos. A segunda
funo endodermal a formao de dois tubos no plano corporal de vertebrados.
Um deles o tubo respiratrio e o outro o tubo digestivo, ambos derivados
do intestino primitivo. Conforme esses tubos se formam, o mesoderma recru-
tado a circundar o endoderma que est invaginando. Dessa forma, a camada
mais externa do tubo digestivo ser formada por msculo liso, responsvel pelos
movimentos de peristaltismo, derivado do mesoderma. Na poro mais anterior
(boca) e mais posterior (nus) o epitlio luminal derivado do ectoderma, porm,
a maioria do epitlio do tubo digestivo derivada do endoderma (Roberts, 2000).
Em humanos o inicio da formao do tubo digestivo primitivo estabeleci-
do com dezesseis dias ps fertilizao e com dezoito dias j possvel observar
a diviso entre os domnios do intestino anterior, mdio e posterior. Iniciando,
portanto, a diferenciao e especificao dos rgos e tecidos que faro parte do
sitema digestrio.
O epitlio endodermal capaz de responder diferentemente a distintos me-
snquimas mesodermais especficos regionalmente, capacitando os tubos digestivo
e respiratrio a desenvolverem suas estruturas. Portanto, sinais indutivos recpro-
cos entre endoderma e mesoderma so crticos para o adequado desenvolvimento
do tubo digestivo de vertebrados (Roberts et al, 1995). A regionalizao do tubo
digestivo ao longo dos eixos ntero-posterior, dorso-ventral, direito-esquerdo e
radial em distintas zonas e a coordenao das camadas teciduais, de maneira que
um determinado tecido endodermal esteja unicamente associado ao seu adequado
tecido mesodermal, depende de uma extensiva rede de sinalizao entre o endo-
derma e o mesoderma. Conforme o desenvolvimento prossegue, um amplo pa-
dro de expresso gnica dentro das pores anterior, mdia e posterior do tubo
digestivo se torna progressivamente refinada em precisos domnios que formaro
rgos especficos. A regio anterior do tubo digestivo (foregut) originar o es-
fago, traquia, estmago, pulmes, tireide, fgado, sistema biliar e pncreas. A
poro mdia do tubo digestivo (midgut) originar o intestino delgado, e a regio
posterior (hindgut) formar o intestino grosso. Durante a formao dos rgos,
a identidade celular e a morfognese do tecido devem ser altamente coordenadas.
Esses processos so controlados por muitas vias de sinalizao e fatores de cres-
cimento que possuem mltiplos papis durante a organognese do endoderma.
A via de sinalizao de nodal, em todos os vertebrados, necessria e su-
ficiente para iniciar o desenvolvimento do endoderma e do mesoderma (Zorn e
Wells, 2009). Essa via de sinalizao promove a expresso de uma rede conserva-
da em vertebrados de fatores de transcrio dentro da linhagem endodermal que
inclui: Foxa2, Sox17, Eomesodermina e Gata4-6. Embora o papel preciso desses
fatores varie entre espcies, juntos eles ativam uma cascata de expresso gnica
que tem como principais funes: 1- Segregar as linhagens endodermais e meso-
dermais; 2- Estabelecer o comprometimento das clulas a um destino endoder-
mal; 3- Integrar eventos de sinalizao responsveis por regionalizar o endoderma
nascente ( Stainier, 2002; Zorn e Wells, 2007).
Vrios fatores de transcrio marcam territrios que daro origem ao es-
fago, estmago, fgado, pncreas, intestino delgado e intestino grosso muito pre-
cocemente no desenvolvimento embrionrio. Em camundongos foi observada a
expresso assimtrica de certos genes desde 6.5 - 7 dias ps-coito (dpc). A prote-
na secretada Cerberus e os fatores de transcrio homeobox Orthodenticle ho-
meobox (Otx) 2, Homeobox expresso em clulas tronco embrionrias 1 (Hesx1)
e homeobox hematopoieticamente expresso (Hex) so restritos as regies ante-
riores do endoderma (Wells e Melton, 1999), enquanto Sox17 necessrio para a
formao do endoderma posterior (Kanai-Azuma et al, 2002). Em conjunto, dife-
rentes genes especificaro molecularmente a padronizao do trato gastrointesti-
nal, induzindo ao correto desenvolvimento morfolgico e funcional dos diversos
rgos deste sistema (Figura 8.1).
Figura 8.1 - Limites de expresso dos fatores implicados na especificao do endoderma e do mesoderma que contri-
buem na formao de rgos do trato gastrointestinal.
8.2 INTERAES EPITLIO-MESNQUIMA
O papel das interaes epitlio-mesnquima na regionalizao do endoder-

ma tem sido tema de muitas linhas de pesquisa (Grapin-Botton e Melton, 2000).
H dcadas, sabe-se que no possvel o adequado desenvolvimento do tubo
digestivo sem uma interao entre endoderma e mesoderma (Le Douarin, 1964).
A formao do tubo digestivo, inicialmente, no apresenta diferenas mor-
folgicas entre as suas diferentes regies. O tubo intestinal primitivo formado
por uma nica camada de epitlio colunar circundado por uma fina camada de
mesoderma esplncnico. Conforme o mesoderma cresce e se diferencia em mscu-
lo liso, o tubo digestivo altera sua morfologia, resultando em claras demarcaes
entre as pores anterior, mdia e posterior do intestino. Essas distines podem
ser feitas pela morfologia, histologia, funo e a presena de estruturas de demar-
cao que separam essas regies. Muitos estudos tem confirmado que o mesoder-
ma direciona o padro epitelial no intestino ( Haffen et al, 1983; Kedinger et al,
1986; 1988), porm, o endoderma tambm possui capacidades indutivas. Alguns
dos controles moleculares dos eventos iniciais de induo endoderma-mesoderma
esto descritos. Sonic hedgehog (Shh) codifica uma molcula de sinalizao im-
plicada em mediar a padronizao em vrias regies do embrio e est expresso,
inicialmente, na regio posterior do endoderma intestinal e na regio faringeal. O
tubo intestinal se extende, aumentando os domnios de expresso de Shh por todo
o endoderma intestinal. Shh secretado em diferentes concentraes de acordo
com a regio onde expresso e seu alvo de sinalizao o mesoderma adjacente
ao tubo digestivo. Shh induz a expresso da protena morfogentica do osso 4
(BMP4, do ingls Bone Morphogenetic Protein) no mesoderma esplncnico, que
vai controlar o desenvolvimento de msculo liso no intestino. Assim como, sua
expresso na regio posterior do endoderma intestinal vai induzir a expresso de
genes Hox no mesoderma, caracterizando essa regio como posterior. J o meso-
derma cardaco capaz de sinalizar atravs de FGFs (fibroblast growth factors)
induzindo o endoderma a expressar marcadores de diferenciao heptica.
Os trs domnios do tubo digestivo podem ser identificados pela expresso
dos fatores de transcrio Hhex, Sox2 e Foxa2 na metade mais anterior do em-
brio, j a poro mais posterior do embrio detecta-se a expresso dos fatores
de transcrio da famlia Caudal type homeobox, Cdx1, 2 e 4 (Figura 8.2). Hhex,
Sox2 e Foxa2 so requeridos para o desenvolvimento do intestino anterior. J os
genes Cdx so necessrios para a especificao do territrio do intestino posterior.
Alm disso, so necessrios para o estabelecimento da borda entre o intestino an-
terior e posterior que junto com a expresso de Pdx1 iro estabelecer o domnio
do intestino mdio (Figura 8.2).
Alm desses fatores de transcrio expressos no endoderma, outros genes

expressos no mesoderma so fundamentais para a especificao do tecido endo-
dermal. Esses fatores incluem FGF, Wnt e BMP, que so necessrios para manter
a identidade do intestino posterior e so inibidos na poro mais anterior do
embrio, uma vez que esses fatores inibem a formao do intestino anterior. A ex-
presso mesodermal de FGF4 induz a expresso endodermal de Cdx no intestino
posterior, alm de inibir a expresso de Hhex e Foxa2. Da mesma forma Wnt
necessrio para induzir os territrios posteriores do tubo digestivo, por inibir o
destino anterior do intestino primitivo. Nas pores mais anteriores Wnt inibido
por genes expressos no tecido endodermal, como por exemplo SFRP5 (Secre-
ted frizzled related protein 5) que codifica uma protena secretada que sequestra
Wnts. BMPs tambm promovem o desenvolvimento posterior do endoderma e
a presena do Acido Retionico (AR) importante para estabelecer a borda en-
tre esses dois territrios endodermais. Em somatrio, FGF, Wnt, BMP e AR so
fundamentais para regular a expresso de genes Cdx e Hox, sugerindo que esses
fatores sincronizam a identidade ntero-posterior do embrio (Figura 8.2).
Portanto, existe uma ampla rede de comunicao, atravs de vias de sinaliza-
o, entre o endoderma e o mesoderma que comprometer as clulas a um destino
especfico dependendo dos fatores secretados pelos tecidos adjacentes, temporal e
espacialmente determinados.
Figura 8.2 - Modelo de padronizao ntero-posterior do tubo digestivo. Durante a gastrulao e somitognese,
nveis diferenciais nas vias de Wnt, FGF4 e BMP ao longo do eixo ntero-posterior padronizam o endoderma em endoderma
anterior, mdio e posterior atravs de domnios que expressam os fatores Hhex, Sox2, Foxa2, Pdx1 e Cdx. No endoderma
anterior fatores antagonistas de Wnt reprimem a formao do intestino posterior anteriormente, permitindo que estruturas
anteriores se formem nesta regio.
8.3 PADRONIZAO NTERO-POSTERIOR DO TUBO

DIGESTIVO
Ao final da gastrulao o endoderma apresenta amplos domnios ao longo

do eixo ntero-posterior de maneira que, essencialmente, a poro anterior do
tubo digestivo (foregut) esteja localizada dentro do trax, a poro medial (mid-
gut) dentro do abdmen e a poro posterior (hindgut) dentro da plvis. Este
arranjo sugere que o controle molecular de padronizao do plano corporal glo-
bal pode ser observado tambm na padronizao do intestino ao longo do eixo
ntero-posterior. Apesar da diferenciada expresso gnica, o destino endodermal
ainda lbil no incio do desenvolvimento embrionrio. Os movimentos dinmi-
cos do tecido durante a gastrulao e os estgios iniciais de somitognese levam
o endoderma a ficar em proximidade com os diferentes tecidos mesodermais que
secretam fatores para a padronizao. Dentre esses fatores incluem-se os ligantes
FGF, Wnt e BMP, que permitem a manuteno da identidade da poro posterior
do tubo e ativamente reprimem o destino anterior na regio posterior.
Na juno de cada uma das principais regies do tubo digestivo ao longo do
eixo ntero-posterior existe um esfncter de tamanho e importncia varivel. Em
algumas regies, os esfncteres so de importncia funcional crtica. A clara res-
trio de expresso gnica limitada pelos esfncteres sugere que estas regies so
importantes para a formao de uma padronizao do tubo digestivo. Por exem-
plo, a juno entre as pores anterior e mdia do tubo digestivo limitada pelo
estmago anteriormente, e pelo duodeno posteriormente. Uma estrutura anat-
mica caracterstica nesta juno o esfncter pilrico. Muitos importantes fatores
de padronizao do tubo digestivo tem seu limite de expresso ao nvel do esfnc-
ter pilrico. Fatores com expresso restrita ao mesoderma anterior ao esfncter
pilrico (estmago) incluem: Bapx1, Nkx3.2. E aqueles restritos ao mesoderma
posterior (intestino delgado): Wnt5a e Bmp4. Cruzando o esfncter pilrico po-
de-se encontrar: Nkx2.5 e 2.3. Adicionalmente, alguns fatores so expressos no
endoderma igualmente de forma segregada. Anteriormente encontra-se: Sox2 e
Six2, posteriormente e ao nvel do esfncter pilrico: CdxA e Pdx1. Dessa forma,
o tubo digestivo especificado regionalmente muito inicialmente no desenvolvi-
mento embrionrio, mesmo antes de se ter um tubo formado. Ao mesmo tempo,
endoderma e mesoderma expressam um grupo de fatores de transcrio que so
regionalmente especficos para originar as diferentes estruturas com suas diferen-
as morfolgicas e funcionais ao longo do tubo digestivo.
Portanto, possvel identificar esses domnios atravs da expresso gnica,
de forma que os fatores de transcrio Hhex, Sox2 e Foxa2 so necessrios para
o desenvolvimento da poro anterior do tubo digestivo, enquanto os genes Cdx
so necessrios para o desenvolvimento da regio posterior e o posicionamento

dos limites entre o que ser anterior e posterior, fazendo destes, fatores cruciais
para a identidade regional.
8.4 PADRONIZAO DORSO-VENTRAL DO TUBO

DIGESTIVO
No incio do desenvolvimento do tubo digestivo no existe polaridade no eixo
dorso-ventral, fazendo um tubo circular simtrico. Nesta fase, Shh se encontra di-
fusamente expresso no tubo digestivo no eixo dorso-ventral. Mais tarde, conforme
se desenvolve a polaridade, existe uma mudana no padro de expresso de Shh de
tal forma que este passa a ser excludo do endoderma ventral nas regies de ativa
morfognese, sugerindo que sinais ventrais inibem a expresso de Shh neste plo
do endoderma. Sinais que fazem surgir um plo ventral so crticos no desenvolvi-
mento dos derivativos do intestino anterior, incluindo a tireide, pulmes, pncreas
e fgado. A polaridade no eixo dorso-ventral do tubo digestivo uma importante
funo de ambos, endoderma e mesoderma e absolutamente necessria para a
formao adequada destes rgos derivados do tubo digestivo inicial.
A especificao ventral do intestino anterior necessria para a organogne-
se da tireide e pulmes e envolve uma classe de genes que codificam fatores de
transcrio contendo sequncias homeobox relacionados ao gene NK-2 encon-
trado em Drosophila (Kim e Nirenberg, 1989). Dentre estes genes o Nkx2.1 tem
sua expresso no intestino restrita a regio ventral do endoderma do intestino
anterior no ponto de brotamento da tireide e dos pulmes, sendo crucial para o
adequado desenvolvimento destes rgos e essencial para a separao da traquia
do esfago (Figura 8.1).
No desenvolvimento pancretico o endoderma evagina formando dois bro-
tos na poro posterior do intestino anterior, um broto ventral e um broto dorsal.
Estes brotos eventualmente se fusionam, o broto ventral predominantemente, se
move dorsalmente com a rotao do intestino mdio. O desenvolvimento pan-
cretico normal requer a padronizao especfica do endoderma ventral e dorsal
em uma regio especfica do eixo ntero-posterior. Pdx-1, outro fator de trans-
crio contendo homeobox, necessrio para este padro dorso-ventral e est
expresso no endoderma do intestino mdio, no futuro endoderma duodenal nas
regies aonde ambos os brotos pancreticos, dorsal e ventral, vo se formar. Sua
expresso excluda do endoderma lateral, onde se observa a expresso de Shh.
O desenvolvimento do fgado tambm requer polaridade dorso-ventral. Si-
nais ventrais so necessrios para induzir o brotamento endodermal e a diferen-
ciao heptica. Desse modo, sinais inibitrios provenientes do mesoderma dorsal

impedem a especificao ventral do fgado que dada pelo mesoderma cardaco.
Mais de uma fonte de sinalizao pode estar presente para ventralizar o tubo di-
gestivo, incluindo sinais dorsais inibitrios do mesoderma e sinais estimulatrios
ventrais do endoderma especfico de cada regio.
8.5 DIFERENCIAO DO TUBO DIGESTIVO NO EIXO

DIREITO-ESQUERDO
Vertebrados demonstram uma simetria geral entre os lados direito e esquer-

do do corpo do embrio e do adulto, porm, consistentes assimetrias existem
neste eixo quando se trata de vsceras. Esta assimetria evidenciada quando se
observa o corao, o bao e o estmago esquerda, e direita, o fgado e a ve-
scula biliar. Adicionalmente, os pulmes pareados geralmente exibem diferenas
entre os lobos direito e esquerdo. Os controles moleculares de assimetria direita-
-esquerda entre espcies animais pode ser um dos mais conservados entre todos
os eventos de padronizao (Schilling et al, 1999; Capdevila e Belmonte, 2000),
embora existam algumas diferenas entre vertebrados (Schneider et al, 1999).
A primeira evidncia de assimetria direita-esquerda no tubo digestivo envol-
ve uma expanso para a esquerda na poro mais posterior do intestino anterior
o estmago. O estmago se torna localizado na regio superior esquerda do
abdmen, forando o intestino mdio a girar no sentido anti-horrio, ajustando
seu comprimento no abdmen.
As principais molculas que controlam a padronizao do eixo direito-es-
querdo incluem Shh e Activina (Levin, 1997). A expresso de Shh restrita ao
lado esquerdo do embrio pela expresso de Activina direita. O resultado da
expresso restrita de Shh esquerda iniciar uma cascata de fatores expressos
unilateralmente, incluindo Nodal, Pitx2, Bapx1 (Nkx3.2) e fgf8. Se Shh for bi-
lateralmente expresso ocorrer uma randomizao da localizao dos rgos. A
localizao assimtrica dos rgos no direcionada inteiramente como uma uni-
dade, mas cada rgo um interpretador independente dos eventos de sinalizao
de tal forma que a assimetria pode diferir dentro de um organismo entre, por
exemplo, a posio do corao e a direo de rotao do intestino. Em geral, a as-
simetria direita-esquerda do tubo digestivo controlada pelos fatores localizados
esquerda, ou seja, Shh, Pitx2 e Bapx1. Existem evidncias de que a bilateraliza-
o ou inativao destas molculas leva a sndromes de heterotaxia (Levin, 1997;
Izraeli et al, 1999).
8.6 DIFERENCIAO NO EIXO RADIAL
A linhagem endodermal do intestino padronizada de acordo com seu me-

soderma associado regionalmente, de modo que, em geral, o epitlio que desen-
volve nico e especfico para sua localizao ao longo do eixo ntero-posterior
do tubo digestivo. Se olharmos para o tubo digestivo como um tubo e fizermos
um corte em qualquer regio ao longo do eixo ntero-posterior, ser possvel
observar que o epitlio e o mesoderma contm um eixo radial que padronizado
de fora para dentro (da serosa para lmen). A padronizao mesodermal dada
por Shh e Bmp4 no desenvolvimento do msculo liso. A padronizao epitelial
no eixo radial evidenciada conforme o endoderma se diferencia e forma suas
estruturas. No estmago, o endoderma invagina para dentro da submucosa e for-
ma criptas e glndulas. No intestino mdio, o endoderma evagina para dentro do
lmen e forma vilosidades. O intestino posterior tem ambos, criptas e vilosidades.
As vilosidades polarizam ambos, o mesoderma e o epitlio, gerando um lado ba-
sal (a cripta na submucosa, se presente) e uma vilosidade no lmen. As vilosidades
so cobertas por um epitlio que difere na sua citodiferenciao por sua posio
ao longo do eixo cripta-vilosidade. Em geral, a rea da cripta contm menos
clulas bem diferenciadas e proliferantes, uma vez que a vilosidade apresenta c-
lulas diferenciadas e especializadas. A citodiferenciao epitelial ao longo do eixo
radial influenciada por interaes com o mesoderma adjacente, interaes com
protenas da membrana basal e o contato com alimento no lmen (por exemplo,
desenvolvimento de enzimas metabolizadoras de lactose pelas clulas epiteliais
quando so expostas ao leite; Rings et al, 1994).
Os eventos de padronizao no epitlio ao longo do eixo radial o ltimo a
ocorrer durante o desenvolvimento e devido habilidade regenerativa do epit-
lio do tubo digestivo, estes eventos de padronizao continuam por toda a vida
do organismo (Karam, 1999). Inicialmente, os eventos de padronizao no eixo
radial envolvem algumas das molculas de sinalizao previamente discutidas,
incluindo Shh. A expresso de Shh no endoderma simtrica ao longo do eixo
ntero-posterior, mas apresenta ambas polaridades: dorso-ventral e radial. A po-
laridade radial evidente desde o incio do desenvolvimento deste eixo. Conforme
as vilosidades e as glndulas se formam, a expresso de Shh restrita s clulas
progenitoras. Sua expresso diminui ao longo do eixo radial no lmen ou nas
glndulas submucosas conforme as clulas obtm caractersticas de diferencia-
o especficas. No intestino delgado, Shh est expresso na base das vilosidades.
Sua expresso retida nas clulas endodermais no diferenciadas que podem ser
descritas como aquelas remanescentes da posio original do lmen do tubo.
interessante notar que Shh no expresso nas clulas endodermais em regies de
movimento ou diferenciao fora do lmen original. Isso evidente na morfog-

nese do brotamento dorso-ventral. Por exemplo, conforme o ducto colectus e o
ducto pancretico formam uma protuberncia para fora do lmen principal in-
testinal para formar os brotos dos rgos (fgado e pncreas), Shh no expresso
(Apelqvist et al, 1997; Narita et al, 1998).
8.7 PADRONIZAO DOS RGOS
Aps a especificao molecular do tubo digestrio primitivo nas trs regies

(intestino anterior, mdio e posterior), inicia-se a diferenciao dos rgos do
sistema digestrio humano. Esse processo inicia-se em torno da metade da quar-
ta semana aps a fertilizao. Nesta fase, torna-se possvel observar o incio da
dilatao do tubo digestivo no local aonde ir se formar o estmago. Subsequen-
temente, todos os rgos do trato gastrointestinal sero formados depentende
de uma cascata molecular que culminar com o estabelecimento de um sistema
digestrio funcional (Bisset, 1991).
8.7.1 O INTESTINO ANTERIOR
O intestino anterior, principalmente a poro ventral, responsvel pela for-

mao do esfago, estmago, duodeno, fgado, pncreas e do sistema hepatobi-
liar. Alm dos rgos do sistema digestrio, o intestino anterior dar origem a
importantes rgos do sistema respiratrio (pulmo e traquia) e a tireide.
A diferenciao inicia-se com a expresso do gene FGF2 que age como
um morfgeno atravs de sinalizao via MAP cinase, na regio ventral do
intestino anterior. Altas concentraes de FGF2 so responsveis pela indu-
o de Nkx2.1, que vo induzir os progenitores dos pulmes e da traquia
(Calmont, 2006). Concentraes moderadas de FGF2 induzem a expresso
de albuminanos progenitores do fgado. J baixas concentraes promovem
a expresso do homeobox Pdx1 na regio ventral do pncreas e do duode-
no. Posteriormente, aes de molculas especficas induziro a diferenciao
morfolgica e funcional nos rgos do trato gastrointestinal (Serls et al, 2005;
Bort, 2004).
8.7.1.1 FGADO
O fgado ser formado na regio do endoderma que est localizada prximo

ao mesoderma cardaco. A expresso de genes especficos do fgado (Albumina
e -fetoproteina) pode ocorrer em qualquer regio do tubo digestivo primitivo

desde que seja exposta a induo promovida pelo mesoderma cardaco e seja ini-
bida a induo promovida pela notocorda. Assim, a presena do tecido cardaco
promove o desenvolvimento do tecido heptico, enquanto a notocorda inibe a
formao do fgado. A induo promovida pelas clulas cardacas est ligada a
FGFs secretados por essas clulas. Mas tambm necessria a presena das clu-
las endoteliais dos vasos sanguneos que esto na rea ao redor da regio heptica
(Zaret, 2008).
Antes que o mesoderma induza a formao do fgado, necessrio que as
clulas progenitoras hepticas tornem-se compentetes a responder aos sinais de
FGFs provenientes do mesoderma cardaco. Para isso, a regio do endoderma do
intestino anterior que formar o fgado tem que expressar fatores de transcrio
da famlia forkhead. A expresso de Foxa1 e Foxa2 necessria para que os
nucleossomos sejam removidos das regies genmicas especificas de genes chaves
para a diferenciao heptica. Um desses genes HNF4, que essencial para a
diferenciao morfolgica e bioqumica do broto heptico em fgado (Zhao &
Duncan 2005). A perda de HNF4 resulta na no formao do fgado e tambm
desregula a arquitetura de tecidos vizinhos. Alm disso, os genes da famlia for-
khead so importantes para a diferenciao das ilhas endcrinas do pncreas,
regulando genes que esto envolvidos na secreo de insulina. Em 2004 foi de-
monstrado que a mutao no gene HNF4 pode estar envolvida na diabetes tipo-
2, evidenciando a importncia da compreenso dos mecanismos moleculares que
regulam a diferenciao dos tecidos e rgos durante o desenvolvimento embrio-
nrio para a melhor compreenso de processos patolgico que afetam indivduos
adultos (Zorn, 2008).
8.7.1.2 PNCREAS
A formao do pncreas ocorre no lado oposto formao no fgado. En-

quanto que para o desenvolvimento do fgado o corao tem funo promotora
e a notocorda previne a formao desse rgo, para o desenvolvimento do pn-
creas, a ao desses rgos mesodermais exatamente oposta. A notocorda age
como ativador e o corao bloqueia a formao do pncreas (Molotkov, 2005).
O pncreas originado a partir de duas distintas vesculas, uma dorsal e ou-
tra ventral, nas quais so induzidas por diferentes estruturas mesodermais. A ve-
scula ventral do pncreas induzida na poro ventral do intestino anterior, que
tem baixos nveis de sinalizao de FGFs provenientes do mesoderma cardaco. J
o desenvolvimento da vescula dorsal requer a sinalizao por AR e fatores secre-
tados da notocorda, da aorta dorsal e da veia vitelnica. Os fatores secretados pela
notocorda incluem principalmente Activina e Fgf2, que iro reprimir a expresso

de Sonic Hedgehog (Shh) no epitlio pancretico dorsal. Shh expresso em todo
o endoderma intestinal, exceto na regio aonde originar o pncreas. Na dcada
de 90, alguns grupos mostraram que se Shh for expresso na regio do pncreas,
o tecido formado intestinal e no mais pancretico. Demonstrando a importn-
cia do bloqueio de Shh promovido por fatores secretados da notocorda para o
desenvolvimento correto do pncreas (Zorn e Wells, 2009). Esse bloqueio de Shh
permite que a regio pancretica seja capaz de responder a sinais provenientes da
aorta. No local aonde o tubo digestivo encontra-se com a aorta e a veia vitelinca
haver a expresso de Pdx1. Alm da expresso de Pdx1, as clulas pancreticas
tambm expressaro outros fundamentais fatores de trancrio, o Ptf1a/p48 (na
vescula dorsal e ventral do pncreas) e Hoxb9 (apenas na vescula dorsal). A ex-
presso desses fatores em conjunto, mais a sinalizao de Notch-Delta via o fator
de trancrio Ngn3 so requeridos para a formao das clulas endcrinas do
pncreas, responsveis pela secreo de insulina. J as clulas excrinas, respon-
sveis pela produo de enzimas digestivas, so induzidas por Pdx1 em conjunto
com a sinalizao de Wnt (Sherwood, 2009).
8.7.1.3 ESFAGO, ESTMAGO E DUODENO
Na regio mais anterior do trato gastrointestinal ser formado o esfago. Para

que o ele seja corretamente formado necessrio a expresso de Shh e Sox2, que
alm do papel no desenvolvimento do esfago, iro estabelecer a fronteira entre
estmago e esfago (Que, 2006). O estmago ser formado logo abaixo do esfago
e para que seja especificado, necessria a expresso do fator de transcrio da
famlia Homeobox, o gene Barx1, sendo expresso inicialmente na regio do mesn-
quima estomacal, induzindo a expresso de dois genes da famlia de antagonistas
de Wnt, que so secretados e apresentam domnios ricos em cisteina semelhantes
ao encontrado no receptor Frizled (Fzld), os genes sFRP1 e sFRP2. Esses dois anta-
gonistas bloqueiam a sinalizao de Wnt apenas na regio estomacal, pois a sina-
lizao por Wnt crtica para a formao do intestino, mas no necessria para
o desenvolvimento do estmago. Assim, a expresso de Barx1 de extrema impor-
tncia para a formao do estmago, se ela for inibida, a regio que se diferenciaria
em estmago, passa a expressar marcadores intestinais (Kim 2005; Stringer 2008).
Barx1 tambm regula a expresso mesenquimal de Nkx3.2 (Bapx1) que, em
associao com Nkx2.5 e Sox9 (que so expressos no mesoderma anterior, indu-
zido por BMP4 proveniente do mesenquima intestinal), so fundamentais para a
diferenciao do esfncter pilrico, na poro posterior final do estmago. Alm
desse papel, Nkx3.2 juntamente com FGF10, Shh, Nkx2.5 e Sox9 formam um
complexo regulatrio que reprime localmente (regio estomacal) a expresso de

BMP, regulando o processo de looping (giro do estmago), fundamental para a
correta morfologia e funo do estmago (De Santa Barbara, 2005; Moniot 2004).
8.7.2 INTESTINO MDIO E POSTERIOR: DO INTESTINO AO COLN.
As duas ltimas divises do intestino primitivo, o intestino mdio e o intestino

posterior daro origem a estruturas como jejuno, leo, intestino delgado (originados
do intestino mdio), intestino grosso, clon e a poro urogenital do trato gastroin-
testinal (originados do intestino posterior). A especfica interao epitlio-mesn-
quima que ocorre ao longo de todo o trato, essencial para estabelecer os domnios
de expresso gnica que regular a formao de cada rgo (Sancho, 2004).
Inicialmente, fatores posteriorizantes como Wnt, FGF4 e Cdx so ativados
na regio posterior, inibidos na regio anterior e regulados finamente na regio do
intestino mdio. Alm disso, na regio mais anterior do intestino mdio neces-
srio que haja uma correta proporo entre a expresso de Cdx e Pdx, que ser
essencial para o desenvolvimento do duodeno. Se a relao Cdx/Pdx for alterada
o duodeno no se formar, sendo substitudo por tecidos intestinais. Nesse senti-
do, FGF4 fundamental para regular a correlao entre Cdx/Pdx (Melton, 2000).
Somando-se a ao de FGF4, genes da famlia Wnt tambm so fundamen-
tais para o desenvolvimento das regies do intestino mdio e posterior. A sina-
lizao cannica e no-cannica de Wnt responsvel por manter a expresso
de Cdx2 e inibir a expanso do marcador de intestino anterior, o gene Sox2.
Algumas doenas humanas relacionadas com falhas no desenvolvimento do trato
digestrio esto relacionadas com a desregulao de Wnt e Cdx, que se expressos
mais anteriormente levam a metaplasia intestinal. A expresso de Cdx2 neces-
sria para iniciar o programa intestinal e bloquear o destino anterior. Assim, sua
regulao o ponto de convergncia pelos quais as vias de sinalizao regulam o
desenvolvimento intestinal (Rubin, 2007).
Alm de Wnt, FGFs e Cdx, outra famlia gnica importante para a formao
do trato gastrointestinal a famlia Sonic, que constituda por Sonic (Shh), Indi-
an (Ihh) e Desert (Dhh). Shh expresso ao longo de todo o trato (exceto na regio
pancretica) e, junto com Ihh, induz a expresso de Foxf1 no mesnquima intes-
tinal, que regular a sinalizao de Wnt e a expresso de BMPs (Apelqvist, 1997).
A regulao dos genes Hox tambm de extrema importncia para o de-
senvolvimento do trato gastrointestinal, esses genes so expressos em precisos
domnios ao longo do eixo ntero-posterior (Figura 8.1). Um dos mecanismos
pelo qual FGF, Wnt, AR, Pdx e Cdx regulam a segmentao do tubo digestrio
pela regulao da expresso de genes Hox. Por exemplo, enquanto o gene Hoxa2
necessrio para todo o trato digestrio, Hoxa13 e Hoxd13 so co-expressos na

parte mais distal do intestino posterior. Assim, se Hoxa13 e Hoxd13 for expresso
irregularmente na regio estomacal, esse tecido adquire propriedades epiteliais do
intestino, da mesma forma que se Hoxa13 e Hoxd13 forem inibidos da poro
distal, dramticas ms-formaes so observadas no somente no intestino, mas
tambm no sistema urogenital (Kondo, 1996).
No desenvolvimento do intestino, primeiramente as clulas do endoderma so
uniformes e formam um simples epitlio pseudostratificado. necessria a transfor-
mao deste epitlio em uma madura mucosa intestinal com vilosidades e criptas.
As vilosidades tambm so diferenciadas ao longo do eixo ntero-posterior, for-
mando as vilosidades finas na regio do intestino e as vilosidades grossas no clon.
A citodiferenciao e a formao das vilosidades requerem Wnt, BMPs e Cdx2,
resultando na formao de diferentes tipos celulares que vo colonizar as regies de
criptas e vilosidades. No indivduo adulto a sinalizao de Wnt ainda necessria
para manter a populao celular mais basal das criptas, essas clulas so indiferen-
ciadas e proliferativas. A medida que elas migram para o pice da cripta, perde-se
a ativao de Wnt e as clulas se diferenciam (Benahmed, 2008; Dessimoz, 2006).
8.8 CONSIDERAES FINAIS
A organognese e o controle gentico do desenvolvimento do endoderma

vm recebendo grande ateno nos ltimos anos. A utilizao de modelos ani-
mais, inicialmente embries de galinha e recentemente camundongo mutantes,
revelou muitos genes que regulam especificamente a citodiferenciao nos deriva-
dos endodermais. Assim, tem sido possvel compreender como o trato digestivo
primitivo, um tubo nico e oco, torna-se padronizado em diferentes rgos e
tecidos que exercem funes distintas e especficas no indivduo adulto.
A compreenso da regulao molecular que promove o desenvolvimento
animal propiciar importantes avanos cientficos, abrindo novas oportunidades
para intervenes teraputicas de diversas doenas humanas que debilitam o sis-
tema gastrointestinal embrionrio e adulto.
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9
CAPTULO
HISTOLOGIA DA CAVIDADE
ORAL
Ricardo Bentes Azevedo
Jorge Faber
Soraya Leal
Carolina Lucci
A cavidade bucal a porta natural de entrada de alimentos para o organismo

e a abertura do sistema digestivo. constituda por uma cavidade virtual, o Vest-
bulo (a regio que circunscreve a gengiva e as arcadas dentrias), e uma cavidade
real, a Cavidade Oral propriamente dita (a regio posterior gengiva e s arcadas
dentrias). Est associada a funes bsicas e essenciais para o bem-estar da pes-
soa como mastigao, fonao e deglutio.
Por uma questo meramente didtica, todas as vezes que citarmos Cavidade
Bucal estaremos nos referindo boca como um todo (vestbulo mais cavidade
oral propriamente dita). Quando citarmos Cavidade Oral, estaremos nos referin-
do a cavidade bucal propriamente dita.
A cavidade bucal limitada anteriormente pelos lbios; posteriormente pelo
istmo das fauces; lateralmente pelas bochechas; inferiormente pelo assoalho bucal
e superiormente pelo palato duro e pelo palato mole.
9.1 MUCOSA BUCAL
Formada por duas camadas de tecido de origens embriolgicas distintas: o

epitlio e a lmina prpria. O epitlio pode ser do tipo no-queratinizado, para-
-queratinizado ou queratinizado (Quadro 9.1), e classificado como estratificado
pavimentoso. O tecido conjuntivo que forma a lmina prpria composto por fi-
bras colgenas, fibroblastos, clulas de defesa, vasos sanguneos e nervos. Os dois
tecidos interagem por meio das papilas conjuntivas da lmina prpria e as cristas
epiteliais que se formam no epitlio sobrejacente.
Figura 9.1 - O esquema representa um corte coronal na face, na altura dos pr-molares. Em A a fotomicrografia
mostra os tecidos pulpar (p), dentinrio (d), ligamento periodontal (PL) e sseo (b). B um detalhe de A, salientando
por meio de setas o cemento, que o delgado tecido duro que recobre a raiz dentria e prov insero para o ligamento
periodontal. Em C as setas indicam as papilas filiformes as mais numerosas da lngua- em formato de ondas. D reala
com a seta uma papila fungiforme ladeada por papilas filiformes. E e F mostram a mucosa em variadas regies da boca.
A camada de queratina pode ser visualizada em F (setas).
A mucosa da cavidade bucal dividida em:

mastigatria,
de revestimento e
especializada.
A diviso da mucosa em trs grandes grupos est relacionada ao tipo de
epitlio que reveste o tecido conjuntivo subjacente. Nas regies nas quais so
maiores os impactos sofridos pela mastigao so maiores, a mucosa deve ser
mais firme e resistente e, portanto, recoberta por um epitlio que pode variar
entre o paraqueratinizado e o queratinizado. Nas reas nas quais a deman-
da mastigatria no to grande, o epitlio de revestimento normalmen-
te bastante fino e composto por clulas no queratinizadas. A regio lingual
distingue-se das demais reas da cavidade bucal por apresentar uma grande
quantidade de botes gustativos. Por esta razo, a regio do dorso da lngua
classificada como mucosa especializada.
Mucosa mastigatria: estende-se sobre a regio do palato duro e gengiva
que circunda os dentes inferiores e superiores. O epitlio que reveste o pa-
lato duro do tipo queratinizado e est sobreposto a uma lmina prpria
rica em tecido conjuntivo fibroso. Com exceo da regio da rafe palati-
na, na qual a lmina prpria est diretamente inserida sobre o peristeo,
existe uma extensa camada de submucosa entre o osso e a lmina prpria.
A composio desta submucosa varia de acordo com a regio: na poro
anterolateral h o predomnio de tecido adiposo, enquanto na regio pos-
terolateral h uma grande concentrao de glndulas salivares menores.
J a poro da mucosa mastigatria representada pela gengiva apresenta
os trs tipos de epitlio: no-queratinizado, localizado na regio do sulco
gengival e col interdental; paraqueratinizado e queratinizado revestindo
a gengiva marginal e inserida.
Mucosa de revestimento: composta pela mucosa que reveste internamente
os lbios e a bochecha, o ventre da lngua, o assoalho da cavidade bucal, o
palato mole e parte da poro lingual do processo alveolar mandibular. Tem
como caracterstica apresentar uma fina camada de tecido epitelial recobrin-
do uma lmina prpria bastante vascularizada e menos fibrosa quando com-
parada lmina prpria da mucosa mastigatria. Recobre essencialmente
tecido muscular e, em funo dessa caracterstica, apresenta certa flexibili-
dade. Na regio do palato mole, a submucosa rica em glndulas salivares
menores alm de botes gustativos.
Mucosa especializada: localizada sobre o dorso da lngua. Protege a muscu-
latura lingual e, nos 2/3 anteriores da lngua, as papilas filiformes e fungi-
formes, que so recobertas por epitlio queratinizado e no queratinizado,
respectivamente. Na poro lateral e no 1/3 posterior da lngua reveste as

papilas folheadas e valadas. As papilas valadas, em torno de 8 a 12, situam-
-se no v lingual e tm papel importante para a percepo do sabor. Ao
longo das paredes de cada uma destas papilas, que podem variar em nmero,
encontra-se uma grande quantidade de botes gustativos.
9.2 LBIOS
Localizados anteriormente ao vestbulo, so duas pregas musculares

(msculo orbicular da boca), formadas de msculo estriado esqueltico, e re-
vestidas em suas trs faces. Externamente, revestido por pele. Nesta regio,
o epitlio de revestimento pavimentoso estratificado queratinizado. No teci-
do conjuntivo abaixo, encontramos pelos, glndulas sudorparas e glndulas
sebceas. A poro intermediria, conhecida como zona vermelha do lbio,
apresenta um epitlio estratificado pavimentoso levemente queratinizado, e
cujo tecido conjuntivo adjacente ricamente capilarizado. Finalmente, a face
interna recoberta pela mucosa bucal. Nesse caso, o epitlio estratifica-
do pavimentoso no queratinizado, com lmina prpria de tecido conjuntivo
frouxo. No tecido conjuntivo, encontramos inmeras glndulas mucosas, as
glndulas labiais.
9.3 BOCHECHAS
Em vez de trs faces, apresentam apenas duas: mas, da mesma forma que os
lbios, apresentam um msculo central, o msculo bucinador, formado de fibras
musculares estriadas esquelticas. Externamente so resvestidas por pele e inter-
namente por uma mucosa de epitlio estratificado pavimentoso no queratiniza-
do e tecido conjuntivo frouxo rico em fibras elsticas que se prendem ao msculo
da bochecha, evitando o pregueamento da mucosa durante o processo mastigat-
rio, especialmente quando a boca est fechada.
9.4 PALATOS
9.4.1 PALATO DURO
A mucosa do palato duro formada por epitlio estratificado pavimento-

soqueratinizado e tecido conjuntivo denso no modelado rico em glndulas mu-
cosas, que continua com o peristeo do tecido sseo (processos palatinos das
maxilas e lminas horizontais dos ossos palatinos) onde a mucosa est apoiada.
Esta constituio permite que o alimento seja pressionado contra o palato duro
durante a deglutio.
9.4.2 PALATO MOLE
Contnua ao palato duro, mas, em vez de osso, sua mucosa est apoiada em
camadas de tecido muscular estriado esqueltico e tecido conjuntivo fibroso, que
impedem a passagem do ar no momento da deglutio. formada por mucosa
do tipo revestimento.
9.5 LNGUA
Situada na cavidade bucal propriamente dita (e parte na orofaringe), um

rgo muscular, formado de fibras estriadas esquelticas, que tem importante fun-
o na conduo do alimento para os dentes durante a mastigao, bem como
para a faringe durante a deglutio. Alm disso, a lngua desempenha importantes
tarefas-gustao, fonao e deglutio. Entre os feixes dos msculos intrnsecos
da lngua (aqueles tm origem e insero no rgo), encontramos tecido conjun-
tivo com vasos sanguneos e linfticos, gnglios nervosos, nervos, tecido adiposo
e tecido linfide. Os msculos intrnsecos esto dispostos em trs planos (longitu-
dinal, transversal e vertical) que se cruzam em ngulo reto. Alm destes msculos,
existem tambm msculos estriados esquelticos que se estendem da lngua para
a mandbula, processo estiloide do crnio e palato mole, chamados de msculos
extrnsecos, e que so responsveis por mudar a posio do rgo.
Toda essa massa tecidual recoberta por uma mucosa, cujas caractersticas
variam de acordo com a regio considerada. A poro da lngua voltada para o
palato denominada dorso lingual e a poro voltada para o assoalho bucal
denominada ventre lingual.
9.5.1 DORSO LINGUAL
ordinariamente dividido em duas pores corpo e base da lngua sepa-

radas pelo v lingual, localizado na sua parte mais posterior.
O corpo da lngua constitui os dois teros anteriores do dorso da lngua e
apresenta uma grande quantidade de pequenas projees da mucosa chamadas
papilas linguais. Dependendo de suas caractersticas morfolgicas, so chamadas
de: papilas filiformes, papilas fungiformes ou papilas circunvaladas.
Papilas filiformes. Alongadas e cnicas, apresentam um eixo de tecido con-
juntivo denso recoberto por epitlio estratificado pavimentoso queratinizado, tm
de 2 a 3 mm de comprimento e recobrem praticamente todo o dorso do corpo da
lngua. No apresenta botes corpsculos gustativos (descritos abaixo).
Papilas fungiformes. Distribudas isoladamente entre as papilas filiformes,
so mais numerosas nos lados, bem como prximo ao pice da lngua. Como o
prprio nome se refere, tm forma de cogumelo e apresentam uma regio central
de tecido conjuntivo denso, rico em capilares sanguneos, e so recobertas por
epitlio estratificado no queratinizado. Apresentam poucas papilas gustativas.
Papilas circunvaladas. Com cerca de 2 mm de dimetro, so as maiores pa-
pilas. Elas esto afundadas na mucosa, mas sobressaindo-se ligeiramente sobre a
superfcie da lngua. Essas papilas so circundadas por uma fenda, caracterstica
que lhes d o nome. O interior de tecido conjuntivo revestido por epitlio pa-
vimentoso estratificado no queratinizado. Nas superfcies laterais, encontramos
numerosos corpsculos gustativos. Glndulas serosas (de Von Ebner), cujas por-
es secretoras esto localizadas entre o tecido muscular subjacente, desembo-
cam no fundo das fendas. A secreo dessas glndulas limpam continuamente
a superfcie dos botes gustativos, deixando-os sempre prontos para um novo
estmulo. As papilas circunvaladas desenham o V lingual, e so em nmero que
varia de oito a 12.
Botes ou corpsculos gustativos. Apresentam-se pouco corados no interior
do epitlio. So ovais, em forma de barril, e com o eixo maior em torno de 72 m,
indo da lmina basal at prximo a superfcie. O epitlio sobre cada corpsculo
gustativo apresenta uma pequena abertura, o poro gustativo ou fosseta gustativa.
Trs tipos celulares so encontrados nos corpsculos gustativos:
1. clulas basais, encontradas principalmente prximas lmina basal, so
consideradas clulas-tronco e do origem aos outros dois tipos celulares,
cuja renovao acontece em aproximadamente dias;
2. clulas neuroepiteliais, clula alongada, que se estende desde a lmina basal
at o poro gustativo. Seu citoplasma se cora mal e apresenta em sua superf-
cie apical microvilosidades que se projetam no poro gustativo. Terminaes
nervosas so encontradas prximas a essas clulas; e

3. clulas de sustentao, localizadas entre as clulas neuroepiteliais, tambm se
estendem desde a lmina basal at prximo superfcie e apresentam micro-
vilosidades que se projetam no poro gustativo. Coram-se mais fortemente do
que as clulas neuroepiteliais.
Os botes gustativos recebem o estmulo sensorial responsvel pela percep-
o do paladar. Existem quatro sensaes gustativas fundamentais: doce, amargo,
cido (azedo) e salgado. Mais recentemente, o quinto sabor umami, o sabor do
aminocido glutamato foi identificado. A maioria dos botes gustativos respon-
de a todos estes estmulos em graus variados; no entanto, cada papila tem maior
grau de sensibilidade para uma ou duas das sensaes gustativas. O crebro detec-
ta o tipo de gosto pela razo de estimulao entre as variadas papilas gustativas.
Isto , se uma papila que detecta principalmente cido estimulada com maior
intensidade do que as papilas que respondem mais a outros gostos, o crebro
interpreta a sensao como de azedo, embora outras papilas tenham sido estimu-
ladas, em menor extenso, ao mesmo tempo. As papilas gustativas so tambm
encontradas no palato mole, epiglote e faringe.
A base da lngua constitui o tero posterior do dorso da lngua. Apresenta
uma superfcie irregular em virtude das tonsilas linguais. Tonsilas so aglomera-
dos de tecidos linfoides, localizados abaixo e em contato com o epitlio da poro
inicial da orofaringe. No caso das tonsilas linguais, seu revestimento de epit-
lio estratificado no queratinizado que se invagina em direo lmina prpria,
formando uma cripta. Abaixo do epitlio, encontramos tecido linfoide nodular,
circundado lateralmente por tecido conjuntivo denso.
Ventre lingual. a face inferior da lngua. lisa e revestida por epitlio pavi-
mentoso estratificado no queratinizado.
9.6 DENTES
Os dentes desempenham papel importante na mastigao, na fala, na expres-

so das emoes e tambm na esttica facial, uma vez que o sorriso representa
papel relevante na beleza da face.
A raa humana apresenta duas denties - a decdua, constituda por 20 dentes
e a permanente, composta por 32 dentes. Tanto dentes decduos quanto permanen-
tes se dividem em dois grupos funcionais: anteriores e posteriores. A bateria ante-
rior composta pelos incisivos centrais, incisivos laterais e caninos, teme tem por
funo apreender e cortar o alimento. Na sequncia, este alimento direcionado
para a regio posterior, que acomoda os molares (dentio decdua) e pr-molares e
molares (dentio permanente), cuja principal funo triturar e moer o alimento.

Assim, a perda de um elemento dental pode acarretar em diminuio da funo
mastigatria que ser mais grave quanto maior for o nmero de dentes perdidos.
Ademais, alteraes na fala e na esttica decorrentes da falta de um ou mais dentes
influenciam negativamente a qualidade de vida da pessoa.
Ambas as denties se originam da lmina dentria, que se desenvolve durante
a vida intra-uterina. Os dentes, independentemente de serem decduos ou perma-
nentes, so formados por tecidos, como pode ser visualizado na figura XX.
A regio do dente que, em condies saudveis, se projeta acima da gengiva
chamada de coroa (apenas uma pequena poro da coroa fica abaixo desta li-
nha). A parte do dente que est situada em pequenas cavidades da maxila ou da
mandbula, os alvolos, chamada de raiz. Na regio central de cada dente, existe
a cavidade pulpar, preenchida pela polpa dentria.
As partes duras do dente so formadas por esmalte, dentina, e cemento.
Podemos dizer que a dentina forma o corpo do dente e ela o tecido que
constitui quase a totalidade do marfim do elefante. Circunda toda a cmara pul-
par e mais espessa na regio da coroa. Nesta regio, a dentina revestida pelo
esmalte. J na regio da raiz, revestida pelo cemento.
As partes moles associadas ao dente so polpa, ligamento periodontal, e gengiva.
Ligamento periodontal e o osso dos alvolos constituem o periodonto, res-
ponsvel pela insero do dente ao osso mandibular e maxilar. Alguns autores
consideram o cemento como parte do periodonto.
9.6.1 ESMALTE
Em comparao aos outros tecidos duros do corpo humano (osso, cemen-

to e dentina), o que apresenta a maior concentrao mineral. Constitudo quase
que exclusivamente de fosfato de clcio sob a forma de cristais de hidroxiapatita
(Ca10(PO4)6(OH)3, apresenta apenas 2% a 4% de matria orgnica, gua e prote-
nas. Ao contrrio da dentina e do tecido sseo, o esmalte no contm colgeno em
sua composio. O esmalte totalmente desprovido de vascularizao e inervao.
A formao do esmalte dentrio um processo regulado por clulas chama-
das ameloblastos e envolve duas fases: secreo e maturao. Na primeira fase os
ameloblastos secretam protenas da matriz do esmalte, tais como amelogenina,
ameloblastina e enamelina. A fase de maturao inclui remoo do material org-
nico e deposio de fosfato de clcio.
A hidroxiapatita est arranjada sob a forma de bastonetes ou prismas. O
curso destes prismas parece estar perfeitamente ajustado s necessidades dos den-
tes de fracionar e esmagar os alimentos. Eles se dispem emergindo principal-
mente de forma perpendicular superfcie da dentina e, em seguida, so alvo de

uma inclinao pronunciada em direo borda incisal ou oclusal. Circundando
os prismas h uma regio um pouco mais rica em matria orgnica, a bainha do
esmalte.
No momento da erupo dentria, o contato com a sua clula formadora -
ameloblasto - perdido e ela degenera, o que impossibilita reparo ou regenerao
do tecido.
9.6.2 DENTINA
O tecido duro dentinrio forrado, internamente, por uma camada de clu-

las chamadas odontoblastos. Elas so responsveis pela secreo da matriz org-
nica, formada por fibras colgenas do tipo 1, e pequena quantidade de substncia
fundamental amorfa. A matriz inorgnica constituda principalmente de fosfato
de clcio (hidroxiapatita), numa concentrao menor do que a do esmalte, mas
ainda maior do que a dos tecidos sseos.
Na dentina encontramos inmeros canalculos, os tbulos da dentina, que
se irradiam desde a cavidade pulpar at a periferia. Prolongamentos apicais dos
odontoblastos estendem-se para dentro dos canalculos, formando as chamadas
fibras de Tomes.
9.6.3 CEMENTO
onde o ligamento periodontal se conecta ao dente. Possui clulas chamadas

de cementcitos na regio apical da raiz, localizadas em lacunas, semelhantes aos
ostecitos, e responsveis pela sntese de matriz orgnica. Tambm apresentam
prolongamentos que ocupam canalculos. Da mesma forma que os ossos, sua ma-
triz orgnica formada por colgeno e substncia fundamental amorfa, e tem um
contedo mineral de aproximadamente 50% de hidroxiapatita. Alm da funo
de ancoragem do dente ao osso alveolar adjacente por meio do ligamento perio-
dontal, o cemento tem outras funes. Por ser menos suscetvel a reabsoro que
a dentina, serve como camada protetora ao processo patolgico de reabsoro
dentria. Alm disso, a deposio contnua de cemento na regio apical compensa
o rpido desgaste da superfcie oclusal.
9.6.4 POLPA DENTAL
Ocupando a cavidade pulpar, constituda no jovem por tecido conjunti-

vo mucoso, e no adulto por tecido conjuntivo frouxo, rico em fibras colgenas
orientadas em todas as direes. Os odontoblastos, citados anteriormente, loca-

lizam-se na polpa, adjacentes dentina. O tipo celular predominante no tecido
conjuntivo pulpar so os fibroblastos; mas tambm so encontradas clulas de de-
fesa, como, macrfagos, linfcitos, plasmcitos e eosinfilos. Encontramos ainda
clulas-tronco pulpares, capazes de se diferenciarem em variados tecidos, quando
devidamente estimuladas. A polpa rica em vasos sanguneos, linfticos e nervos,
que entram e saem da cavidade pulpar por meio do formen apical, que uma
abertura do pice da raiz do dente.
9.6.5 LIGAMENTO PERIODONTAL OU MEMBRANA PERIODONTAL
um tecido conjuntivo fibroso, constitudo, principalmente, de espessas fi-

bras colgenas, que circunda a raiz do dente e liga o dente, por meio do cemento,
ao tecido sseo adjacente. A orientao das fibras varia em variados nveis nos
alvolos, permitindo, porm, certo grau de movimentao dos dentes dentro dos
mesmos. A membrana periodontal serve tambm de peristeo para o osso al-
veolar. Entre as fibras, especialmente prximo ao cemento, encontramos vasos
sanguneos, linfticos e nervos, imersos em tecido conjuntivo frouxo. Embora
a funo mais bvia do ligamento periodontal seja a de unir o dente ao cemen-
to, todo este arranjo tecidual permite que o ligamento periodontal no s evite
a reabsoro do osso alveolar por absorver grande parte da presso que seria
exercida sobre o mesmo durante a mastigao, mas tambm participe da con-
tnua remodelao ssea que se ajusta ininterrupta demanda dos movimentos
dos dentes (importante tambm durante a movimentao dentria ortodntica).
Adicionalmente, o ligamento periodontal participa da nutrio das estruturas ad-
jacentes e tem funes de prpriocepo.
9.7 GENGIVA
a parte da mucosa oral que reveste o osso alveolar. subdividida em

gengiva livre e gengiva inserida, dependendo da regio. composta de tecido
epitelial estratificado pavimentoso queratinizado com numerosas papilas de
conjuntivo denso que se projetam base do epitlio. A gengiva inserida est
firmemente presa aos processos alveolares da maxila e mandbula e ao colo
dos dentes. A mucosa gengiva livre tem normalmente epitlio no queratiniza-
do. Entre o epitlio da gengiva livre e o esmalte, h um pequeno sulco circun-
dando a coroa, o sulco gengival.
Quadro 9.1
Os tecidos no mineralizados - polpa e ligamento periodontal - se caracterizam por serem altamente vascularizados e
inervados. Os odontoblastos, responsveis pela deposio de dentina, se localizam na periferia da polpa dentria, fa-
zendo com que haja uma interao entre polpa e dentina. Desta forma, embora a dentina no possua nervos e vasos em
seu interior, altamente sensvel pela comunicao propiciada pelos tbulos dentinrios que conectam o prolongamento
do odontoblasto, contido na dentina, com o seu corpo que se encontra na periferia pulpar.
9.8 FARINGE
A faringe transporta o alimento da boca para o esfago; mas tambm o ar

das cavidades nasais para a laringe, portanto dividida em orofaringe e nasofa-
ringe. A regio da orofaringe revestida por epitlio pavimentoso estratificado,
enquanto que a nasofaringe revestida por epitlio pseudo-estratificado cilndrico
ciliado. Numerosas glndulas h na lmina prpria, principalmente na nasofarin-
ge. A faringe tem uma parede msculo membranosa incompleta anteriormente,
onde substituda pelas aberturas nasais posteriores, istmo orofarngeo e comu-
nicao da laringe.
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10
CAPTULO
HISTOLOGIA DAS
GLNDULAS SALIVARES
Ruy Gastaldoni Jaeger

Vanessa Morais Freitas
10.1 GLNDULAS SALIVARES

As glndulas salivares so anexas do sistema digestrio. Possuem origem
ectodrmica, sendo classificadas como glndulas excrinas cuja funo secretar
saliva.
A saliva um fludo complexo que mantm a cavidade oral mida. Seu efeito
em dentes e mucosas protetor. Isso pode ser claramente verificado em indivduos
com diminuio do fluxo salivar, ou xerostomia. Nessa circunstncia, a diminui-
o do fluxo salivar acarreta aumento importante da incidncia de crie dentria,
doena periodontal e outras infeces orais. Exemplos de indivduos xerostmi-

cos so pacientes que sofrem irradiao teraputica de tumores malignos de ca-
bea e pescoo. A radioterapia afeta o parnquima das glndulas salivares nessa
regio, induzindo atrofia e diminuio do fluxo salivar, com as consequncias
descritas anteriormente.
Em humanos, trs pares de glndulas salivares maiores, partidas, subman-
dibulares e sublinguais, so localizadas no exterior da cavidade oral. A secreo
proveniente dessas glndulas alcana a cavidade oral por meio de sistema de duc-
tos. Glndulas salivares menores so numerosas e localizadas em diversas regies
da boca, como palato, lbio, lngua, e mucosa jugal. Tipicamente esto na camada
submucosa, possuindo ductos curtos que levam a secreo at a superfcie da
mucosa. As glndulas salivares maiores produzem 85% da saliva, na proporo
de 65-70% da submandibular, 20% da partida e 7-8% da sublingual (diagrama
a seguir).
Diagrama 10.1 - Produo de saliva pelas glndulas salivares.
As caractersticas da saliva, bem como sua composio, esto ilustradas nas

Tabelas 10.1 e 10.2. A saliva produzida por parte de cada glndula salivar di-
ferente, tanto na composio como na quantidade. A partida secreta uma saliva
aquosa rica em enzimas, como a amilase, protenas ricas em prolina (PRPs) e
outras glicoprotenas. A saliva secretada pela glndula submandibular, alm dos
componentes produzidos pela partida, contm substncias altamente glicosila-
das, as mucinas. A glndula sublingual tambm produz saliva viscosa rica em
mucinas, componentes do muco. O fludo oral inclui a secreo das glndulas
salivares maiores e menores, bem como clulas descamadas do epitlio oral, mi-
croorganismos e seus produtos, detritos alimentares, componentes do soro e c-
lulas inflamatrias provenientes do sulco gengival. Por outro lado, a saliva total
no o simples somatrio desses componentes; porque muitos desses elementos
podem ser degradados por proteases, ou mesmo removidos da saliva por adeso
superfcie dos dentes e mucosas.
Tabela 10.1 Volume total e fluxo salivar em repouso e sob estmulo, em diferentes glndulas salivares (adaptado de
Ten Cate, 2008)
Volume 600-1000 ml/dia

Fluxo (ml/min) Total Partida Submandibular
Repouso 0,2-0,4 0,04 0,1
Estimulada 2,0-5,0 1,0-2,0 0,8
Tabela 10.2 Funes da saliva, relacionadas aos seus diferentes componentes (adaptado de Kaufman et al, 2002)
Funes Componente envolvido

Depurao ("clearance") e lubrificao Mucina, gua, PRPs
Lisozima, , IgA secretor, lactoferrina, lactoperoxidase,

Anti-microbiana
defensina, cistatina, histatina, estaterina, PRPs
Fatores de crescimento EGF, TGFa e b, FGF, NGF, IGF
Integridade da mucosa Mucina, gua
Efeito-tampo Bicarbonato
Remineralizao Clcio, fosfato, estaterina
Digesto Amilase, lipase, proteases
A saliva possui componentes inorgnicos e orgnicos importantes para suas

funes. Entre os componentes inorgnicos, destacam-se bicarbonato, que man-
tm o sistema tampo salivar, e os ons clcio e fosfato, que contribuem para a
manuteno da integridade mineral dos dentes.
Entre os componentes orgnicos, a saliva contm grande variedade de pro-
tenas que so possuidoras de funes particulares para a sade bucal. Em termos
de composio proteica, protenas ricas em prolina (PRPs) compem quase 70%
das protenas da saliva, e a amilase salivar equivale a 30%. Outras protenas
igualmente importantes, como lisozima, lactoferrina, peroxidase e IgA, aparecem

em menor quantidade.
As mucinas so o maior componente orgnico da saliva secretada pelas gln-
dulas submandibulares e sublinguais. So glicoprotenas definidas como MG1 e
MG2. O importante grau de glicosilao, o potencial de hidratao e suas pro-
priedades viscoelsticas, mantm a lubrificao e previnem o ressecamento da
mucosa oral. As mucinas tambm possuem papel na ligao a toxinas, aglutina-
o de bactrias e so importantes componentes na pelcula adquirida e na matriz
da placa bacteriana.
As funes da saliva protegem o micro-ambiente bucal. O fluxo salivar pro-
porciona uma ao de depurao (clearance) que remove acares, reduzindo
a disponibilidade dessas molculas s bactrias. Esse mesmo fluxo dilui o efeito
de produtos cidos eventualmente gerados por bactrias acidognicas. Adicional-
mente, o efeito tampo promovido pelos ons bicarbonato e fosfato mantm o pH
da saliva prximo de 6.8, longe do pH crtico para o estabelecimento de leses
cariosas, que abaixo de 5.0.
A saliva supersaturada em ons clcio e fosfato. A solubilidade desses ons
mantida por diversas protenas que se ligam ao clcio, especialmente protenas
ricas em prolina (PRPs) e a estaterina. Essa alta concentrao de clcio e fosfato
promove a maturao ps-eruptiva do esmalte, fenmeno fundamental no esta-
belecimento da resistncia desse tecido a variaes de pH. Quando o dente erup-
ciona, o esmalte poroso, imaturo e altamente susceptvel crie. A maturao
final do esmalte ocorre at a idade adulta, e decorre da deposio de ons clcio,
fosfato e flor da saliva. Esse fenmeno de maturao aps a erupo dos dentes
chamado maturao ps-eruptiva.
A saliva possui atividade anti-microbiana, inicialmente pelo efeito de barrei-
ra que as mucinas promovem. Alm disso, vrias protenas possuem efeitos bacte-
ricidas e bacteriostticos. Esse o caso da imunoglobulina A, secretora (IgA), que
promove aglutinao de microorganismos. A lisozima bactericida por hidrolizar
diretamente a parede bacteriana. Essa enzima tambm pode ativar autolisinas
bacterianas, levando hidrlise indireta da parede bacteriana. Por outro lado, a
lactoferrina se liga ao ferro da saliva, diminuindo a oferta desse on a bactrias
que dependem de ferro para sobrevivncia. Finalmente, pequenos peptdeos an-
ti-microbianos e anti-fngicos esto na saliva. Esses incluem as a- e b-defensinas,
catelicidinas e as histatinas.
Esses so os principais mecanismos pelos quais a saliva exerce ao protetora
no micro-ambiente bucal. A saliva possui componentes envolvidos na reparao
tecidual e gustao; no entanto, descrever os mecanismos pelos quais esses fen-
menos ocorreriam est alm do escopo desse captulo.
Figura 10.1 - Corte de mucosa de palato mole, mostrando glndulas salivares menores. Observa-se a unidade secre-
tora terminal (US) e o ducto excretor (DE), que se abre no epitlio de revestimento (hematoxilina-eosina, escala: 500 m).
Outros efeitos relacionados saliva no so exatamente protetores. A funo

digestria da amilase salivar, potencialmente, forneceria substrato para bactrias
cariognicas. Alm disso, a saliva est envolvida na formao da pelcula adqui-
rida sobre o esmalte dentrio, que facilitaria a formao da placa bacteriana;
no entanto, o somatrio de fatores da saliva anteriormente descritos claramente,
protege a mucosa bucal, reduzindo a crie dentria, a doena periodontal e as
infeces bucais.
10.2 ESTRUTURA DAS GLNDULAS SALIVARES

O parnquima da glndula salivar consiste da unio da unidade secretora
terminal esfrica ou tubular, tambm chamada de cino, somada a uma srie de
ductos ramificados que liberam o produto secretado no meio bucal (Figura 10.1).
Figura 10.2 - Corte de glndula sublingual, mostrando unidades secretoras formada por tbulos mu-
cosos (M). O asterisco indica o lmen da unidade secretora. H dutos estriados (Es). A seta aponta ducto
intercalado (hematoxilina-eosina, escala: 20 m).
Os ductos ramificados aumentam de dimetro medida que se afastam da

unidade secretora terminal. Os ductos proximais s unidades secretoras terminais
so denominados ductos intercalados (Figura 10.2). Em continuao, esto os
ductos estriados (Figuras 10.2 e 10.3). Os ductos que levam a saliva para a cavi-
dade oral so chamados de ductos excretores (Figura 10.4).
Os ductos intercalados esto em continuidade com a unidade secretora ter-
minal. Eles conectam as unidades secretoras terminais ao ducto estriado. A luz ou
lmen da unidade secretora terminal contnua com a do ducto intercalado. Ao
microscpio de luz, o ducto intercalado formado por uma camada de clulas
cuboides que apresentam ncleo central e citoplasma escasso (Figura 10.2). Em
razo do pequeno tamanho e da ausncia de caractersticas especficas, os ductos
intercalados so de identificao difcil em cortes histolgicos. Mais recentemente

foi descrito o papel dos ductos intercalados na modificao da saliva, pela adio
de componentes macromoleculares, como lisozima e lactoferrina.
A reposio das clulas das unidades secretoras terminais e no ducto estriado
feito atravs de clulas totipotentes presentes no ducto intercalado. Essas clulas
proliferam e sofrem diferenciao repondo os componentes acinares e ductais das
glndulas salivares.
Os ductos estriados, que recebem a saliva primria dos ductos intercalados,
possuem um importante papel na modificao da saliva produzida pelas unidades
secretoras terminais. Essa modificao consiste na reabsoro e secreo de ele-
trlitos. Os ductos estriados constituem a maior poro dos sistemas de ductos.
As clulas que revestem esse ducto so colunares com ncleo central e citoplasma
claro e acidfilo (Figuras 10.2 e 10.3). A estrutura das clulas do ducto estriado
reflete sua funo. O aspecto morfolgico mais relevante a presena de estrias
na regio basal do ducto, justificando o nome ducto estriado (Figura 10.3).
Figura 10.3 - Corte de glndula submandibular, contendo na regio central ducto estriado. Observar as estriaes
basais eosinoflicas. As unidades secretoras terminais em torno desse ducto so do tipo mista, formadas por tbulos mucosos
circundados por semiluas serosas. Essas unidades mistas so vistas em detalhe na Figura 10.8 (hematoxilina-eosina, escala:
20 m).
Essas estrias so provenientes de mitocndrias alongadas, alinhadas vertical-

mente, que ficam compartimentalizadas por invaginaes da membrana plasm-
tica.
Os ductos intercalados ou estriados em geral se localizam dentro dos lbu-

los glandulares, sendo chamados intralobulares. Esses ductos possuem sua saliva
drenada para ductos excretores inicialmente intra-lobulares.
Os ductos intra-lobulares se combinam e formam ductos excretores intralo-
bulares, localizados entre os lbulos (Figura 10.4). Diversos ductos intralobulares
convergem formando ductos excretores intralobares. Esses ductos intralobulares
formam ductos maiores ou lobares. Todo esse sistema canalicular finaliza a con-
duo da saliva at a cavidade oral.
Figura 10.4 - Ducto excretor formado por epitlio pseudoestratificado colunar. O lmen do ducto apresenta secreo
salivar eosinoflica. O estroma conjuntivo apresenta arterolas (A), vnulas (V) e feixes nervosos (N) (hematoxilina-eosina,
escala: 20 m).
O ducto excretor possui dimetro maior do que o ducto estriado e reves-

tido por epitlio pseudoestratificado colunar na poro inicial. medida que se
afasta do cino, o ducto excretor gradativamente passa a ser revestido por epitlio
estratificado, sendo esta a principal caracterstica do ducto excretor principal da
glndula, que se abre na cavidade oral (Figura 10.1). Clulas caliciformes so co-
muns no ducto excretor, acrescentando secreo mucosa saliva.
Alm de conduzir a saliva da unidade secretora terminal at a cavidade oral,

os ductos estriados e excretores modificam a saliva primria produzida pelas uni-
dades secretoras terminais e os ductos intercalados. Essa modificao ocorre prin-
cipalmente pela reabsoro e secreo de eletrlitros. Na membrana basolateral
das clulas dos ductos, ocorre a reabsoro de Na+ e Cl-, tornando a saliva final
hipotnica. Essas clulas tambm secretam K+ e HCO3- . A composio final
da saliva varia, dependendo do fluxo. Com o fluxo salivar alto, a saliva pouco
reabsorvida, tornando-se rica em Na+ e Cl- e pobre em K+. O inverso ocorre se o
fluxo salivar lento. Vale ressaltar que a concentrao de HCO3- cresce quando
h aumento do fluxo salivar.
A reabsoro e a secreo de eletrlitos pelos ductos estriados e excretores
so regulados pelo sistema nervoso autnomo e pelos mineralocorticoides produ-
zidos pelo crtex da adrenal.
Figura 10.5 - Corte de glndula partida, exibindo unidades secretoras terminais de cinos serosos. As clulas
possuem formato piramidal, com ncleo esfrico na regio basal. O citoplasma, apresenta basofilia caracterstica (hematoxi-
lina-eosina, escala: 20 m).
10.2.1 CLULAS SECRETORAS

Os dois principais tipos de clulas secretoras nas glndulas salivares so as
clulas serosas (Figura 10.5) e clulas mucosas (Figura 10.6). Microscopia de luz
e eletrnica caracterizaram as diferenas entre clulas serosas e mucosas. Essas
diferenas tambm so dadas pelos componentes sintetizados. Clulas serosas
produzem protenas e glicoprotenas, em geral com atividades enzimticas e an-
timicrobianas. O principal produto das clulas mucosas so as mucinas, que so
glicoprotenas com caractersticas qumicas diferentes das glicoprotenas sinteti-
zadas pelas clulas serosas. A principal funo das mucinas lubrificar e formar
uma barreira nas superfcies, alm de ligar-se a microorganismos e agreg-los. C-
lulas mucosas praticamente no secretam outros componentes macromoleculares.
Figura 10.6 - Corte de glndula sublingual, mostrando unidades secretoras formadas por tbulos mucosos (hemato-
xilina-eosina, escala: 20 m).
10.2.2 CLULAS SEROSAS

As clulas serosas das glndulas salivares secretam gua, ons, enzimas e gli-
coprotenas.
As clulas serosas possuem formato piramidal, com a face basal adjacente
ao estroma conjuntivo e o pice voltado para o lmen. O ncleo esfrico est
localizado prximo regio basal da clula (Figura 10.5). Numerosos grnulos
secretores, os quais armazenam os componentes macromoleculares da saliva, es-
to na regio apical do citoplasma. Na microscopia de luz, as clulas serosas so
facilmente identificveis pela sua basofilia citoplasmtica. A ultraestrutura dessas
clulas mostra grnulos com eltron-densidades variveis. Como s acontece em
clulas com exuberante sntese protica, o citoplasma rico em cisternas de re-
tculo endoplasmtico granular, complexo de Golgi e grnulos de secreo com
tamanhos e densidades variveis. A densidade dos grnulos aumenta, assim como
a condensao do seu contedo dando origem aos grnulos secretores maduros.
A membrana plasmtica das clulas serosas exibe diversas especializaes,
como microvilos e junes. Junes oclusivas ou tight, aderentes e desmosso-
mos, formam complexo juncional que separa a membrana apical da basolateral.
10.2.3 CLULAS MUCOSAS

Unidades secretoras terminais compostas por clulas mucosas tipicamente
possuem formato tubular. Quando cortados transversalmente, esses tbulos apa-
recem como estruturas alongadas, com clulas mucosas ao redor de um lmen
maior do que das unidades secretoras terminais serosas (Figura 10.6). Unidades
secretoras terminais mucosas das glndulas salivares maiores e de algumas me-
nores possuem clulas mucosas associadas a semilua serosa, que cobre as clulas
mucosas no final do tbulo (Figura 10.7). A secreo das clulas serosas alcana o
lmen atravs de canalculos que se estendem entre as clulas mucosas.
A principal caracterstica das clulas mucosas o acmulo de grandes quan-
tidades do produto de secreo (muco) que comprime o ncleo e as organelas
contra a regio basal da clula. O material a ser secretado no corado em pre-
paraes histolgicas de rotina, e as clulas aparentam possuir citoplasma vazio
(Figura 10.6). Coloraes especiais (PAS, Alcian blue e mucicarmin) evidenciam o
muco. Na microscopia eletrnica de transmisso, os grnulos que contm muco
so volumosos, de contedo eltron-transparente. Clulas mucosas possuem
complexo de Golgi proeminente e localizado em posio basal em relao aos
grnulos de secreo. O retculo endoplasmtico e o restante da das organelas
esto presentes na regio basal da clula. Possuem junes intercelulares, mas no
apresentam canalculos intercelulares, com exceo daquelas cobertas por clulas
serosas semilunares.
Figura 10.7 - Corte de glndula partida exibindo cpsula (C) de tecido conjuntivo denso no-modelado. Os asteriscos
indicam fina trave de tecido conjuntivo, dividindo o parnquima glndular em lbulos (hematoxilina-eosina, escala: 20 m)..
10.2.4 CLULAS MIOEPITELIAIS

As clulas mioepiteliais so contrcteis, associadas unidade secretora ter-
minal e aos ductos intercalados das glndulas salivares. So clulas que possuem
caracterstica contrctil das clulas musculares lisas, mas so de origem epitelial.
As clulas mioepiteliais esto localizadas entre a lmina basal e a membrana
das clulas secretoras ou ductais. So unidas a essas clulas por desmossomos.
Possuem forma estrelria e numerosas ramificaes que envolvem a unidade se-
cretora terminal. Esses processos so compostos por filamentos de actina e miosi-
na. As clulas mioepiteliais que envolvem os ductos intercalados possuem forma-
to fusiforme, sem ramificaes.
A contrao das clulas mioepiteliais promove suporte das unidades secreto-
ras terminais durante a secreo da saliva. Alm disso, esto envolvidas na expul-
so da saliva das clulas secretoras em direo ao sistema de ductos. A contrao
dessas clulas diminui o comprimento dos ductos e aumenta o dimetro facilitan-
do a passagem da saliva. As clulas mioepiteliais tambm esto envolvidas com a
manuteno da polaridade celular e a organizao estrutural da unidade secretora
terminal.
Figura 10.8 - Corte glndula submandibular, com unidades secretoras terminais mistas, formadas por tbulos muco-
sos (M) circundados por semiluas serosas (setas). Plasmcitos (cabea-de-seta) so evidenciados em mltiplas reas (hema-
toxilina-eosina, escala: 20 m).
10.2.5 ESTROMA
O estroma ou tecido de sustentao formado por tecido conjuntivo denso
no-modelado (Figura 10.7). Dessa forma, fazem parte do estroma das glndulas
salivares: a cpsula, septos que partem da cpsula dividindo a glndula em lobos
e lbulos, alm dos vasos sanguneos, linfticos e nervos.
Finas traves de tecido conjuntivo carregam, para dentro dos lbulos artero-
las, vnulas e capilares da microcirculao, alm de ramificaes dos nervos do
sistema autnomo que inervam clulas do parnquima glandular. Os plasmcitos
(Figura 10.8) so abundantes no tecido conjuntivo ao redor das unidades secreto-
ras terminais e dos ductos intralobares. Produzem as imunoglobulinas secretadas
na saliva, em especial IgA.
10.2.6 INERVAO E VASCULARIZAO

As glndulas salivares so inervadas por fibras ps-ganglionares dos nervos
autossmicos simpticos e parassimpticos. As vias salivares so reguladas, prin-
cipalmente por sinais nervosos parassimpticos provenientes dos ncleos saliva-
trios superior e inferior no tronco cerebral. Esses ncleos localizam-se prximo
juno do bulbo com a ponte e so excitados tanto por estmulos gustativos
quanto por estmulos tteis procedentes da lngua e de outras reas da boca e da
faringe. Dependendo da glndula a inervao chega atravs do nervo facial (VII
par) ou nervo glossofarngeo (IX par) aos gnglios submandibular ou tico, onde
fazem sinapse com os neurnios ps-ganglionares que enviam seus axnios s
glndulas salivares pelos ramos dos nervos lingual ou aurculo temporal. A saliva-
o tambm pode ser estimulada, ou inibida, por sinais nervosos que chegam aos
ncleos salivatrios provenientes de centros superiores do sistema nervoso cen-
tral. Nesse caso no h estmulos gustativos ou tteis, mas o odor de um alimento
pode estimular o aumento da salivao por meio da rea do apetite no encfalo.
O estmulo parassimptico responsvel pela dilatao dos vasos que resulta
em secreo fluda e abundante. J com o estmulo simptico, a saliva produzida
mais viscosa e pouco abundante, iem virtude da constrio dos vasos que irrigam
a glndula.
Os nervos penetram os lbulos da glndula acompanhando os vasos san-
guneos e subdividindo-se at formarem plexos nervosos terminais junto s uni-
dades secretoras terminais, clulas mioepiteliais e sistema de ductos. As fibras
desse plexo so amielnicas. Os axnios de cada feixe de fibras so revestidos
pelos processos citoplasmticos das clulas de Schwann. Existem dois tipos de
relaes entre os nervos e as clulas epiteliais glandulares. Na intraparenquimal,

um axnio deixa o feixe de fibras, perde seu revestimento de clulas de Schwann,
penetra a lmina basal do epitlio e forma uma dilatao ou varicosidade, muito
prximo (10 a 20nm) da membrana basolateral da clula epitelial. A relao mais
comum dos neurnios com as clulas epiteliais denominada extraparenquimal
e ocorre quando h formao da varicosidade, mas ela permanece separada das
clulas epiteliais por uma distncia de 100 a 200nm. A inervao intraparenqui-
mal ocorre na glndula submandibular e nas glndulas salivares menores do l-
bio. A inervao extraparenquimal ocorre somente na glndula partida. Apesar
das diferenas morfolgicas no h diferenas funcionais aparentes entre os dois
padres de inervao. As varicosidades so stios contendo pequenas vesculas
com neurotransmissores, sendo, portanto, stios de liberao dessas substncias.
Liberao dos neurotransmissores e a interao com os respectivos receptores
de superfcie nas clulas glandulares iniciam a resposta que pode ser secreo de
fludos e eletrlitos, exocitose, modulao do transporte nos ductos, ou contrao
das clulas mioepiteliais ou clulas musculares lisas das arterolas adjacentes.
Para que ocorra secreo rpida e sustentada de saliva, as glndulas salivares
precisam de um extensivo suporte de sangue. Artrias entram na glndula, se ra-
mificam em arterolas e seguem os ductos excretores. As arterolas do origem aos
capilares que so distribudos ao redor das unidades secretoras terminais e ductos
estriados. Plexos capilares extensos envolvem os ductos excretores. O endotlio
dos capilares e vnulas ps-capilares fenestrado. O fluxo sanguneo aumenta
durante a secreo salivar. O aumento na filtrao do fluido atravs do endotlio
capilar sustenta a quantidade de fludo necessrio para manter a secreo. O re-
torno venoso geralmente acompanha o trajeto arterial.
10.3 GLNDULA PARTIDA

A glndula partida envolvida por uma cpsula fibrosa que envolve o pa-
rnquima da glndula e envia septos para o interior, dividindo-o em lobos e l-
bulos. Os septos do um arcabouo de suporte para a glndula e permitem a
chegada de vasos sanguneos e nervos autnomos.
As glndulas partidas consistem quase exclusivamente em unidades secre-
toras acinosas com clulas serosas (cinos serosos), e produzem secreo aquosa
rica em enzimas e em anticorpos. Os cinos serosos so alongados e ramifica-
dos, sendo a glndula partida uma glndula acinosa composta (Figura 10.5).
As clulas serosas possuem formato piramidal, como detalhado anteriormente.
A membrana basal circunda cada cino e envolve algumas clulas mioepiteliais

achatadas. Quanto ao sistema de ductos da glndula partida, os ductos interca-
lares formam a parte inicial e so formados por uma camada de clulas epiteliais
pavimentosas ou cuboides. Eles drenam para os ductos estriados, os quais so
revestidos por clulas cilndricas com estriaes basais. Os ductos intercalares e
estriados so intralobulares. Os ductos excretores so interlobulares, intralobula-
res e lobares, conforme anteriormente descrito. Esse sistema de ductos converge
para ducto nico (ducto de Stensen), que se abre na regio vestibular da cavidade
oral. O suprimento de sangue arterial vem da artria cartida externa e suas rami-
ficaes prximas ou internas glndula. As veias drenam para a veia jugular ex-
terna atravs de tributrias locais. Linfonodos so encontrados tanto na pele que
reveste a partida (ndulos pr-auriculares) como tambm dentro da estrutura da
glndula. Geralmente existem dez linfonodos na partida. A maioria est localiza-
da na parte superficial, acima do plano relacionado ao nervo facial. A parte mais
profunda da partida, abaixo do nervo facial, contm um ou dois linfonodos. Os
linfonodos da partida drenam para os linfonodos da cadeia cervical profunda.
A inervao parotdea realizada por nervos pr-ganglionares que viajam nos ra-
mos petrosos do nervo glossofarngeo e fazem sinapse com o gnglio tico. Fibras
ps-ganglionares atingem a glndula atravs do nervo auriculotemporal.
10.4 GLNDULAS SUBMANDIBULARES E

SUBLINGUAIS
Assim como a partida, as glndulas submandibulares apresentam cpsula
fibrosa externa que emite delicados septos dividindo a glndula em lobos e lbu-
los. As glndulas submandibulares so compostas por glndulas serosas e gln-
dulas mucosas. Embora a proporo de unidades secretoras terminais serosas e
mucosas possa variar de lbulo para lbulo e entre os indivduos, o nmero de es-
truturas serosas se sobrepe ao de clulas mucosas. Dessa forma, sintetizam saliva
de composio mista. Os ductos intercalares so menores e os ductos estriados
so mais longos do que os da glndula partida. Nas glndulas submandibulares,
aparecem os cinos mistos, caracterizados por tbulos mucosos envolvidos per
semilua serosa (Figura 10.7).
O ducto excretor principal da glndula submandibular chamado de ducto
de Wharton e desemboca junto ao frnulo lingual. O suprimento arterial feito
por ramos das artrias lingual e facial, e o retorno venoso segue o mesmo trajeto
arterial. A inervao feita por meio de fibras provenientes do gnglio subman-
dibular, relacionado principalmente ao nervo lingual, mas tambm est ligado

ao nervo facial e ao nervo corda do tmpano. A drenagem linftica da glndula
submandibular feita pela cadeia de ndulos cervicais profundos, alm dos sub-
mandibulares.
As glndulas sublinguais so as de menor tamanho entre as glndulas saliva-
res maiores. No apresentam cpsula fibrosa definida; no entanto, septos do te-
cido conjuntivo dividem o parnquima glandular em pequenos lobos. Essas gln-
dulas possuem predominantemente unidades secretoras tubulosas com clulas
mucosas (tbulos mucosos, Figura 10.6), e produzem secreo viscosa. Os ductos
intercalados e os ductos estriados so pouco desenvolvidos. A glndula sublingual
possui de oito a 20 ductos excretores. Pequenas ramificaes da regio anterior da
glndula podem se unir e formar um ducto sublingual comum chamado de ducto
de Bartholin, que se abre prximo ao orifcio do ducto da glndula sublingual.
Normalmente cada lobo possui prprio ducto excretor que se abre em baixo da
lngua. O suprimento arterial feito pelo ramo sublingual da artria lingual e o
ramo submentoniano da artria facial. O retorno venoso acompanha o trajeto ar-
terial. A inervao feita pelos nervos provenientes do gnglio submandibular. A
drenagem linftica da glndula sublingual feita pelos ndulos submentonianos.
10.5 GLNDULAS SALIVARES MENORES

Glndulas salivares menores so encontradas em toda a mucosa oral e ln-
gua, exceto na mucosa mastigatria (regio anterior do palato duro e gengiva).
Essas glndulas so formadas por agregados de unidades secretoras terminais e
ductos organizadas em estruturas semelhantes a lbulos localizadas na submuco-
sa (Figura 10.9), ou entre os feixes musculares da lngua. Cada agregado drena-
do por um ducto que se abre diretamente na mucosa oral. As unidades secretoras
terminais da maioria das glndulas menores so mucosas. Glndulas salivares
menores puramente serosas esto localizadas na lngua e denominadas glndulas
de Von Ebner. Seus ductos desembocam na base das papilas valadas. Secretam en-
zimas digestivas e protenas, provavelmente, esto ligadas ao processo gustativo.
O fludo secretado higieniza o vale (vallum) ao redor da papila.
A saliva secretada por tpicas glndulas salivares menores rica em muco,
protenas antibacterianas e imunoglobulinas.
Figura 10.9 - Corte de mucosa palatina, exibindo epitlio pavimentoso estratificado queratinizado (E) e lmina
prpria ,representada na sua maioria por tecido conjuntivo denso no-modelado (TC). A submucosa apresenta glndula salivar
menor (GS) (hematoxilina-eosina, escala: 50 m).
10.5.1 DOENAS QUE ACOMETEM GLNDULAS SALIVARES

Como qualquer tecido do corpo humano, glndulas salivares apresentam
variadas doenas. Condies inflamatrias especficas como a parotidite epid-
mica (caxumba) e inespecficas, como a sialoadenite crnica, so frequentes. A
glndula submandibular pode exibir sialolitase, caracterizada por mineralizaes
(sialolitos) no parnquima glandular ou nos ductos. Glndulas menores do lbio
inferior podem ter seus ductos rompidos por diferentes tipos de trauma, levando
a acmulo de muco no interior do tecido conjuntivo. Forma-se a seguir cavidade
circunscrita de muco no interior do tecido, circundada por tecido de granulao.
Essa condio patolgica denominada mucocele. Adicionalmente, glndulas sa-
livares podem ser alvos de distrbios de secreo. A diminuio de secreo ou
xerostomia j foi abordada. Xerostomia pode estar associada a condies sist-
micas, como a sndrome de Sjgren, sob a qual o paciente mostra trade caracteri-
zada por xerostomia, queratoconjuntivite ocular que pode levar cegueira, e uma
doena difusa do tecido conjuntivo, em geral, a artrite reumatoide. Finalmente,
glndulas salivares apresentam neoplasias. O tumor mais frequente benigno e
denomina-se adenoma pleomrfico. Entre os tumores malignos, destacam-se o
carcinoma adenoide cstico, carcinoma mucoepidermoide, e o adenocarcinoma
polimorfo de baixo grau de malignidade.
DODDS, M. W. J.; JOHNSON, D. A.; YEH, C. K. Health benefits of saliva: review.
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11
CAPTULO
CICLO CELULAR E
TURNOVER DO EPITLIO
GASTROINTESTINAL
Eliane Maria Goldfeder
Mabel Mariela Rodriguez Cordeiro
11.1 INTRODUO
O ciclo de vida de uma clula envolve seu nascimento, diferenciao, migra-
o, senescncia e morte. Para entender mais claramente os mecanismos envolvi-
dos na renovao ou turnover do epitlio gastrointestinal, ser apresentada, no
tpico seguinte, breve reviso sobre o ciclo celular e seu controle.
Para informaes mais detalhadas, indicada a consulta de livros didticos
sobre Biologia Celular e artigos especficos e atualizados.
11.2 CICLO CELULAR

O ciclo celular pode ser definido como o processo pelo qual as clulas so
geradas com base em outras pr-existentes. Em alguns tecidos, como no caso do
epitlio de revestimento do tubo gastrointestinal, as clulas realizam o ciclo celu-
lar para a renovao, reposio e a substituio de clulas mortas, danificadas ou
envelhecidas ou para regenerar o tecido aps uma leso. O tempo transcorrido do
final de uma diviso mittica ao incio de outra chamado interfase.
Durante o ciclo celular, as clulas passam por quatro etapas (Figura 11.1).
Figura 11.1 Diagrama mostrando o ciclo celular de uma clula somtica. A interfase compreende as fases de cres-
cimento celular G1 e G2 e a fase de sntese de DNA. A mitose (M) a fase do ciclo em que a clula se divide e origina duas
clulas filhas. A clula em G0 est fora do ciclo.
11.2.1 INTERFASE
Durante a interfase, a clula somtica duplica a sua massa por um conti-
nuum, resultante da transcrio e da traduo dos genes que codificam as prote-
nas que constituem o fentipo celular. Nesta etapa, ocorrem as fases G1 (G= gap,
que significa intervalo), fase do crescimento ps-mittico, e G2, em que ocorre
basicamente a sntese de RNA, de protenas e outras estruturas necessrias para o
incio da diviso celular, como preparativos para a mitose, bem como o reparo de
DNA que possa ter passado por alterao durante a fase S.
Durante a fase S, a clula duplica o seu material gentico, o qual posterior-
mente ser dividido igualmente entre as duas clulas filhas. Embora o tempo em
que as clulas permaneam em interfase seja bastante varivel, estima-se que dure
em mdia 24 horas em tecidos que se renovam rapidamente.
O perodo G1 o mais varivel, pois as clulas podem decidir entre a sa-
da permanente do ciclo celular (p.ex. neurnios) ou apenas por um determinado
perodo (p.ex. hepatcitos); neste caso, podem retornar ao ciclo sob condies
especficas, como a leso do tecido. Diz-se, ento, que a clula est em G0, em fase
de repouso ou fora do ciclo. Em G1 as clulas respondem a estmulos tanto posi-
tivos como negativos, podendo ser levadas para o crescimento, a diferenciao, a
diviso ou a morte.
11.2.2 MITOSE
A mitose (Figura 11.2) corresponde etapa da diviso celular propriamente
dita. A durao da mitose em tecidos adultos com renovao constante e rpida
pode ser muito varivel, mas estimada em uma ou duas horas. subdividida em
seis estgios sucessivos que resultam na distribuio de dois conjuntos idnticos de
DNA para cada clula filha (cariocinese) e na diviso do citoplasma (citocinese).
Figura 11.2 Esquema demonstrando as fases da mitose. (adaptado de Neumller AR, Knoblich JA: Dividing cellular
asymmetry: asymmetric cell division and its implications for stem cells and cancer. Genes Dev. 2009, 23:2675-99).
Prfase: ocorre condensao gradual da cromatina at que os cromossomos

se tornem visveis ao microscpio de luz. Os centrolos migram em direo
aos polos da clula, onde iniciam a formao das fibras do fuso mittico. O
envoltrio nuclear se fragmenta e desaparece. O nuclolo desaparece at o
final desta fase. Alguns autores referem a prometfase como a etapa em que o
envoltrio nuclear desaparece completamente e os cromossomos ficam soltos

no citoplasma.
Metfase: os cromossomos duplicados esto totalmente condensados e indi-

vidualizados, presos s fibras do fuso mittico pelo cinetcoro, localizados
no plano equatorial da clula e so facilmente identificados ao microscpio.
A metfase uma fase particularmente importante porque pode ser inter-
rompida pela ao de drogas antimitticas como alcaloides da vinca, taxa-
nos e colchicina. Essas substncias so utilizadas no tratamento de alguns ti-
pos de cncer e agem suprimindo a dinmica dos microtbulos, o que resulta
em lentido ou bloqueio da mitose na transio da metfase para anfase e
induo da apoptose.
Anfase: ocorre a separao dos cromossomos, que so puxados para os

polos da clula. Nota-se o incio da desespiralizao dos cromossomos e da
diviso do citoplasma.
Telfase: os cromossomos finalizam a sua desespiralizao, formando

massas de cromatina. Estas sero recobertas pelo envoltrio nuclear, que
comea a ser reconstrudo. O nuclolo reaparece. Um sulco no plano
equatorial da clula torna-se cada vez mais profundo, indicando a sepa-
rao do citoplasma.
Citocinese: corresponde separao total do citoplasma, segregando as duas

clulas filhas que finalmente entram na interfase.
Em muitos casos, a diviso celular assimtrica e pode gerar duas clu-

las filhas diferentes. Nesta situao elas podem apresentar tamanhos diferentes,
possuir um ou mais constituintes celulares segregados em apenas uma das duas
clulas filhas ou, ainda, cada uma apresentar potencial de diferenciao distinto
em um tipo celular especfico.
11.2.3 CONTROLES DO CICLO CELULAR

Os mecanismos por meio dos quais a dinmica do ciclo celular regulada
so muito variveis, pois as clulas recebem influncia do tecido no qual esto
inseridas (Figura 11.3).
Figura 11.3 Esquema demonstrando os momentos e os sinais intracelulares que controlam o ciclo celular. O sistema
de controle do ciclo celular pode interromper o ciclo em vrios momentos (checkpoints). (adaptado de Alberts, B, Bray, D,
Hopkin, K, Johnson, A, Lewis, J, Raff, M, Roberts, K, Walter, P. Essential Cell Biology. 2 ed. New York: Garland Science, 2004).
Muitos fatores externos podem atuar no controle do ciclo celular, in-

cluindo hormnios e fatores de crescimento, protenas da superfcie celular
e componentes da matriz extracelular. De modo geral, os sinais extracelula-
res mitognicos so aqueles que estimulam a diviso celular e/ou neutralizam
controles intracelulares negativos entrada da clula no ciclo celular. Os fa-
tores de crescimento estimulam o crescimento celular, promovem a sntese de
protenas e/ou inibem a sua degradao. J os fatores de sobrevivncia so os
fatores de crescimento que promovem a sobrevivncia da clula e suprimem
a apoptose. Portanto, um conjunto de fatores gera sinais externos que iro
determinar a entrada da clula no ciclo celular. Sem estmulo externo, o ci-
clo celular estaciona e a clula entra em G0. As alteraes no mecanismo de
controle do ciclo podem levar a clula a se dividir continuamente e de forma
descontrolada, como no caso do cncer.
Atualmente se descrevem na fase G1 dois perodos funcionalmente distin-
tos. No primeiro, a clula sensvel ao meio e depende de fatores mitognicos
ou de fatores inibitrios que sinalizem a sua entrada ou no no ciclo. O se-
gundo perodo corresponde fase de insensibilidade das clulas ao ambiente
extracelular e sua progresso no ciclo independente de fatores mitognicos.
11.2.3.1 COMPLEXO CICLINA-CDK
O sistema de controle do ciclo celular age ativando e desativando ciclica-

mente as protenas-chave e os complexos proteicos que iniciam ou regulam a
replicao do DNA, a mitose e, finalmente, a citocinese. A fosforilao seguida de
desfosforilao uma das maneiras mais comuns de ativar ou desativar uma pro-
tena, e o sistema de controle do ciclo celular usa este mecanismo repetidamente.
As reaes de fosforilao que controlam o ciclo so realizadas por um conjunto

especfico de protenas quinases com funo de enzimas que transferem um grupo
fosfato do ATP para uma cadeia lateral de aminocidos na protena-alvo. Os efei-
tos dessa fosforilao podem ser rapidamente revertidos pela remoo do grupo
fosfato (desfosforilao), realizada por outro conjunto de enzimas denominadas
fosfatases.
A ativao e a desativao dessas quinases nos momentos adequados
do ciclo celular sp responsabilidade do segundo conjunto de componentes
proteicos do sistema de controle, as ciclinas. Assim, no centro do sistema de
controle do ciclo celular, esto vrias famlias de protenas de ligao, denomi-
nadas ciclinas, e enzimas associadas, denominadas CDKs (protenas quinases
dependentes de ciclinas). As ciclinas, por si, no tm ao enzimtica, mas elas
se ligam s quinases do ciclo celular antes que estas possam se tornar enzima-
ticamente ativas e, por isso, recebem o nome de CDKs. A concentrao das
ciclinas ao longo do ciclo peridica e varivel, seguindo um padro cclico e,
por isso, recebem esse nome. J foram identificadas mais de 15 ciclinas; as ci-
clinas D, E, A e B aparecem sequencialmente durante o ciclo celular e se ligam
a uma ou mais CDKs (Tabela 11.1). As CDKs precisam formar complexos
com as ciclinas para que possam desencadear a fosforilao de protenas que
so crticas para os processos especficos do ciclo celular (Figura 11.4). Com-
plexos ciclinaCDK desencadeiam etapas do ciclo celular (Tabela 11.1).
Tabela 11.1 Principais ciclinas, fases do ciclo em que aparecem e CDKs s quais se ligam
CICLINA FASE DO CICLO CDK parceira
D G1 CDK4 e CDK6
E G1/S CDK2
A S/M CDK2
B M CDK1
Figura 11.4 Esquema exemplificando o ncleo do sistema de controle do ciclo celular. (adaptado de Alberts, B,
Johnson, A, Lewis, J, Raff, M, Roberts, K, Walter, P. Molecular Biology of the Cell. 5 ed. New York: Garland Science, 2007).
Por exemplo: a ciclina D se liga e ativa CDK4 durante a fase G1, formando
o complexo D-CDK4 que fosforila protenas de susceptibilidade, e que, por sua
vez, o controle para ligar e desligar o ciclo celular. A progresso na via da fase
S e o incio da sntese do DNA envolvem a formao do complexo E-CDK2. A
transio G2/M iniciada com a montagem do complexo A-CDK2, que regula
os eventos da prfase. Para que a clula avance por via da mitose essencial a
formao do complexo B-CDK1, que comea a ser acumulado durante a prfase.
O complexo ciclina B/cdc2 forma o fator promotor de mitose.
A atividade dos complexos ciclina-CDKs regulada por meio dos inibido-
res de CDK, conhecidos como supressores de tumor. Destes, destaca-se a famlia
Cip/Kip, cujo componente p21 est sob o controle de p53, um gene supressor de
tumor envolvido na interrupo do ciclo de uma clula defeituosa, promovendo
seu reparo ou levando sua morte.
11.2.3.2 CHECKPOINTS
A ao mais importante que o sistema de controle do ciclo celular pode

fazer remover completamente a clula do ciclo e evitar que ela se divida. Isso
diferente de apenas suspender temporariamente o ciclo com o objetivo de atrasar

a diviso celular, e tem uma importncia especial nos organismos multicelulares.
Deste modo, outro recurso importante para o controle de qualidade das etapas
do ciclo celular so os checkpoints, conhecidos tambm como os pontos de che-
cagem ou de verificao (Figura 11.3). Estes pontos impedem que a clula avance
pelo ciclo celular antes que a etapa anterior tenha sido concluda com xito, ga-
rantindo que cromossomos danificados no completem a replicao. A perda do
controle do checkpoint resulta em instabilidade genmica, acmulo de leses no
DNA e proliferao celular no controlada, fenmenos relacionados progresso
tumoral.
Checkpoint G1/S: utilizado para certificar que todo o material para a sntese
de DNA esteja pronto, como nutrientes, mitgenos e fatores de crescimento,
os quais induzem a transcrio de genes que sero necessrios para a sntese
de DNA. O checkpoint G1/S essencial para verificar se o DNA no est
danificado antes de ser replicado e, por este motivo, conhecido como ponto
de restrio. A progresso no ciclo, ou seja, a deciso de entrar no ciclo celu-
lar ou permanecer em G0 depende da clula atravessar o ponto de restrio.
Como citado anteriormente, o gene p53 um gene supressor de tumor, pois
codifica uma protena que verifica se a sequncia do DNA replicado est correta.
A protena P53 atrasa a progresso do ciclo por meio de enzimas que reparam a
sequncia errada. Se o dano for muito extenso, o ciclo interrompido e a clula
aciona uma extensa maquinaria de eventos, a qual desencadear sua morte por
apoptose.
A apoptose um processo de morte celular fisiolgico imprescindvel para
a homeostasia tecidual. Sob condies anormais, como na deleo ou mutao
do gene p53, a clula entra no ciclo mesmo sem o reparo do DNA. Mutaes
do gene p53 em tumores, particularmente os da mama e do clon, indicam um
tumor mais agressivo e com menores perspectivas de sobrevivncia do paciente.
Checkpoint G2/M: verifica o DNA aps a replicao, examinando a neces-
sidade de reparo antes da clula entrar em mitose. Nesses casos, a CDK1
mantida em seu estado inativo e a progresso para a diviso fica impedida.
Neste ponto, tambm o alinhamento dos cromossomos verificado, garan-
tindo a distribuio equitativa dos mesmos para as duas clulas filhas duran-
te a mitose.
Checkpoint M: ocorre durante a diviso celular, entre o trmino da metfase
e o incio da anfase, e detecta defeitos na formao do fuso mittico e na
adeso dos cinetcoros aos microtbulos. Dessa forma, as clulas s entram
em anfase, via de regra, quando todos os cinetcoros esto perfeitamente
ligados aos microtbulos do referido fuso.
11.2.3.3 PROTO-ONCOGENES
Os genes crticos para o desenvolvimento de cncer so agrupados em duas

grandes classes, segundo o tumor se forma por pouca ou muita atividade do pro-
duto gnico. Os genes do primeiro tipo (pouca atividade) so chamados de genes
supressores de tumor e o perigo se estabelece quando uma mutao promove uma
perda de funo. J a segunda classe de genes (muita atividade gnica) chamada
proto-oncogenes onde uma mutao promove um ganho de funo que leva can-
cerizao da clula e as suas formas superativadas so denominadas oncogenes.
Os dois tipos de mutao tm efeitos semelhantes na estimulao da prolife-
rao e sobrevivncia celulares. Deste modo, considerando uma clula tumoral, os
oncogenes e os genes supressores de tumor, bem como as mutaes que os afetam,
representam cada lado de uma mesma moeda.
Os proto-oncogenes constituem grande grupo de genes que codificam pro-
tenas, as quais fornecem sinais positivos para a proliferao e para a diferen-
ciao celular. As protenas codificadas pelos proto-oncogenes podem agir como
ligantes e/ou receptores do fator de crescimento, transdutores de sinal, fatores
de transcrio e componentes do ciclo celular. Os proto-oncogenes, por sua vez,
so regulados por genes supressores de tumor, que impedem a proliferao ex-
cessiva das clulas. Quando ocorre perda ou mutao dos genes supressores de
tumor, os proto oncogenes so ativados e se transformam em oncogenes, que se
caracterizam pela capacidade de promover a proliferao na ausncia de sinais
mitognicos. As protenas codificadas pelos oncogenes, denominadas oncopro-
tenas, favorecem a autossuficincia na proliferao celular. Neste caso, a clula
onde ocorreu a alterao pode ter um crescimento descontrolado e passar por
transformao maligna. J foram identificados mais de 50 tipos de proto onco-
genes em humanos.
A clula tumoral caracterizada por apresentar proliferao rpida e des-
controlada e instabilidade gnica. Todos os eventos oncognicos levam ao dese-
quilbrio da maquinaria que controla o ciclo celular. Se o efeito direto, ocorre
mutao dos genes que regulam o ciclo celular; se for indireto, o resultado a
acelerao do tempo de proliferao.
11.2.3.4 FATORES DE CRESCIMENTO
Os fatores de crescimento so polipeptdeos que se ligam a receptores espe-

cficos, fornecendo s clulas-alvo sinais para as atividades de proliferao, mi-
grao e diferenciao celular, entre outras aes. Um efeito importante envolve
o estmulo para a transcrio de genes que regulam a entrada das clulas no ciclo
celular e a sua passagem pelas vrias etapas do ciclo.
Aps a formao do complexo receptor/fator de crescimento, esse inter-

nalizado e degradado. Em seguida, ocorre uma srie de eventos como ativao
da protena tirosina-quinase e fosforilao de protenas intracelulares. O est-
mulo intracelular resultante processado por sistemas transdutores de sinal,
envolvendo um segundo mensageiro (p.ex. AMPciclco, clcio, inositol trifosfa-
to, etc.). A seguir, ocorre a ativao da protena c-quinase, a qual desencadeia
uma srie de eventos secundrios, incluindo a ativao de genes envolvidos no
processo proliferativo, como c-fos, c-jun e c-myc, levando replicao do DNA
e consequente diviso celular.
11.3 RENOVAO OU TURNOVER CELULAR

A homeostase dos tecidos depende da manuteno do tamanho das popu-
laes celulares. O incio e o trmino da proliferao celular so importantes no
controle do nmero de clulas e nas propores do corpo de um organismo multi-
celular. Por outro lado, os controles que determinam se uma clula vive ou morre
so igualmente importantes. Deste modo, necessrio manter o equilbrio entre
o ndice de proliferao e a taxa de clulas que so perdidas. A morte celular por
apoptose representa uma fora igual e oposta mitose. Nos tecidos que se reno-
vam continuamente, como no epitlio gastrointestinal, as clulas em estado final
de diferenciao so perdidas na luz dos rgos e, geralmente, so substitudas
por um nmero igual de clulas, as quais proliferam a partir de clulas precurso-
ras. O desequilbrio entre a produo e a morte celular pode acarretar patologias
relacionadas ao acmulo de clulas (hiperplasia, cncer, doenas autoimunes, etc.)
ou perda celular (atrofia, doenas degenerativas, anemias, etc.).
A capacidade de as clulas diferenciadas se adaptarem de acordo com alte-
raes intrnsecas ou extrnsecas denominada de plasticidade. No caso de uma
clula j diferenciada, a plasticidade pode ocorrer na forma de uma transdiferen-
ciao, um processo em que ela se transforma em outro tipo celular, ou se ma-
nifesta como uma desdiferenciao, quando a clula reverte a um estado menos
diferenciado na linhagem do seu tecido.
11.3.1 APOPTOSE
As clulas de um organismo multicelular pertencem a uma comunidade alta-
mente organizada. O nmero de clulas nesta comunidade fortemente regulado,
no somente pelo controle da taxa de mitose, mas tambm controlando o ndice
de morte celular. A morte celular programada ou apoptose um mecanismo de
morte celular fisiolgica, responsvel pela eliminao de clulas desnecessrias em
tecidos normais para a manuteno do nmero constante da populao celular.
Durante o desenvolvimento do organismo, a apoptose responsvel pela remo-
delao dos tecidos. Em um ser humano adulto saudvel, bilhes de clulas da

medula ssea e do intestino, por exemplo, morrem por apoptose a cada hora. Nos
tecidos adultos, a apoptose deve contrabalancear, exatamente, a diviso celular.
O crescimento ou a regenerao pode resultar do aumento da taxa de prolifera-
o ou de uma diminuio da apoptose. Na reabsoro, regresso ou involuo
tecidual, a proliferao celular pode estar diminuda ou o ndice de apoptose
aumentado. Resumindo:
Morfologicamente, a apoptose pode ser identificada pela diminuio do vo-

lume celular, o citoesqueleto entra em colapso, a cromatina fica segregada na
periferia do ncleo e, posteriormente, alvo de fragmentao; a formao de
salincias ou bolhas na superfcie da clula culminam na formao de fragmentos
celulares envolvidos pela membrana plasmtica denominados corpos apoptti-
cos. Embora possam conter organelas preservadas, os corpos apoptticos so ra-
pidamente removidos por ao fagocitria das clulas vizinhas.
A induo da apoptose pode ocorrer por distintos fatores, como uma infec-
o viral, radiao, toxinas, isquemia moderada, alteraes metablicas, fatores
hormonais e depleo de fatores de crescimento.
Os sinais apoptognicos, quer sejam intra ou extra celulares, envolvem a
ativao de uma cascata de proteases denominadas caspases (cysteine-dependent
aspartate-specific proteases), as quais compreendem o grupo de cistena-proteases
que clivam substratos que possuam resduos de aspartato e esto no citoplasma
como pr-enzimas inativas. Uma vez ativadas, elas clivam e ativam outras protea-
ses e protenas dispersas no citoplasma e no ncleo, como as lamininas, as gelso-
linas e as nucleases, iniciando e executando a fase de degradao celular, levando
s mudanas morfolgicas tpicas da clula apopttica (fragmentao do DNA,

alterao do citoesqueleto e modificao da membrana plasmtica).
A ativao do programa de apoptose, como entrada em um novo estgio do
ciclo celular, normalmente acionada de uma forma tudo-ou-nada. A cascata
proteoltica no somente destrutiva e auto-amplificada, mas tambm irrevers-
vel, pois, uma vez que a clula atinge um ponto crtico no caminho para a des-
truio, no pode volta. Desta maneira, importante que a deciso de morrer seja
rigidamente controlada. Todas as clulas nucleadas animais contm as sementes
da sua destruio: as procaspases inativas permanecem espera de um sinal para
destruir a clula. Portanto, a atividade das caspases tem que ser altamente regu-
lada no interior da clula para garantir que o programa de morte celular esteja
mantido sob controle at que ele seja necessrio. Trs vias celulares de sinalizao
distintas so descritas como responsveis pelo desencadeamento da apoptose: via
extrnseca ou de sinalizao externa, via intrnseca ou mitocondrial e a terceira
via, ativada pelo fator de induo de apoptose (AIF).
A via extrnseca envolve sinais externos que, por meio de ligantes, acoplam-
-se aos receptores de morte localizados na membrana da clula. Como resultado,
as protenas adaptadoras so acionadas, as quais ativam a cascata de caspases,
culminando na morte celular. Esses receptores de morte pertencem famlia do
receptor do fator de necrose tumoral (TNF), que compreende os receptores TNF-
1 (TNF-R1), Fas (Apo-1 ou CD95), receptor de morte DR3,4 (TRAIL R1) e DR5
(TRAIL R2). As protenas adaptadoras juntamente com a forma inativa da cas-
pase-8 (caspase iniciadora) formam um complexo de sinalizao de induo de
morte (DISC). A caspase-8 ativa, por sua vez, inicia a cascata de caspases efetoras
3, 6 e 7 que executam a apoptose.
A via intrnseca ou mitocondrial ocorre pela ativao por estresse de pro-
tenas intracelulares especficas, com a participao dos membros da famlia de
protenas Bcl-2, considerados os mediadores essenciais de sobrevivncia e apop-
tose celular. A famlia de protenas Bcl-2 composta por cerca de 15 membros
com funo pr-apopttica (como Bid, Bad, Bax e Bak) e antiapopttica (por
exemplo, a prpria Bcl-2 e a Bcl-XL). Essas protenas localizam-se na membrana
mitocondrial externa, no envelope nuclear e no retculo endoplasmtico. Acre-
dita-se que um dos mecanismos pelos quais elas mantm a homeostasia celular
seja o de regulao da permeabilidade das membranas nas quais se distribuem.
Os membros pr-apoptticos da famlia Bcl-2 so normalmente encontrados no
citoplasma e, quando ativados, so translocados para a mitocndria, alterando
a permeabilidade da membrana mitocondrial, permitindo o extravasamento de
protenas pr-apoptticas, tais como o citocromo-c. Este, por sua vez, forma um
complexo com o fator 1 de ativao da protena apopttica (APAF-1) e a caspa-
se-9, ativando a cascata de caspases efetoras, como a caspase-3.
A terceira via de sinalizao ocorre pela liberao de fatores apoptognicos,

como citocromo-c, fator de induo da apoptose (AIF), protenas heat shock,
dentre outros, neutralizando as atividades anti-apoptticas.
11.3.2 CLULAS ESTAMINAIS

Durante toda a nossa vida, os tecidos necessitam ser substitudos, renovados
e reparados. A renovao, ou turnover das clulas epiteliais, ocorre a partir de
clulas-tronco (stem cells) que ficam localizadas em regies especficas do epitlio
de cada rgo, os chamados nichos ou compartimentos proliferativos.
As clulas-tronco no so homogneas, mas existem como parte de um conti-
nuum do desenvolvimento. Essas clulas possuem um potencial variado, dependen-
do da fase do desenvolvimento em que surgem. Nas primeiras divises do zigoto,
cada clula filha ou blastmero totipotente, ou seja, tem a capacidade de formar
um embrio completo com sua respectiva placenta. Posteriormente, estas clulas
totipotentes iniciam sua especializao e, na fase de blastocisto, so clulas plu-
ripotentes, capazes de originar quase todas as clulas derivadas dos trs folhetos
germinativos, mas no mais a placenta nem os anexos embrionrios. medida que
o embrio se desenvolve, suas clulas mostram um potencial para a diferenciao
cada vez mais reduzido. As clulas-tronco multipotentes, tambm denominadas c-
lulas-tronco adultas ou ps-natais, diferenciam-se em um nmero restrito de clulas
especializadas, gerando apenas as clulas especficas de um determinado rgo. No
adulto, os tecidos esto em um perptuo estado de fluxo e as reservas de clulas-
-tronco participam na manuteno da homeostase tecidual, gerando novas clulas
para reposio daquelas desgastadas, mesmo na ausncia de injrias. No caso de
leses, essas clulas participam nos processos de reparo, regenerao e remodelao
dos tecidos, respondendo a sinais existentes na matriz extracelular e no ambiente,
como consequncia da injria. Por este motivo, as clulas-tronco ps-natais podem
ser encontradas em um estado metabolicamente quiescente na maioria dos tecidos
especializados do corpo, como o crebro, a medula ssea, o fgado, a pele, o tecido
adiposo, msculos, tecidos dentrios e o trato gastrointestinal.
As clulas-tronco apresentam outras caractersticas peculiares, como a ca-
pacidade de autorrenovao e um ciclo de vida bastante longo, podendo aparen-
temente atingir alguns anos de durao. O padro de diviso das clulas-tronco
pode ocorrer de forma simtrica ou assimtrica (Figura 11.5). Na diviso sim-
trica, originam-se duas clulas-filhas idnticas, que podem ser duas novas clulas-
-tronco ou duas clulas progenitoras (ou seja, j houve um avano no processo
de diferenciao celular). Quando a diviso assimtrica, forma-se uma clula-
-tronco, que permanece no seu nicho, e uma clula progenitora. As clulas pro-
genitoras tambm so denominadas clulas amplificadoras em trnsito (do ingls
transit-amplifying cells) ou clulas transitrias. Estas clulas possuem a capacida-
de de se dividir e de gerar linhagens de clulas que migram, enquanto adquirem

caractersticas de clulas diferenciadas, no entanto, j esto definidas no que se
refere ao destino celular e no mais se renovam. Finalmente, elas se tornam clu-
las terminalmente diferenciadas e eventualmente podem morrer.
Figura 11.5 Esquema mostrando os mecanismos de diviso celular que mantm constante o nmero de clulas
estaminais. A) Diviso simtrica da clula-tronco ocorre quando se originam duas clulas estaminais (A1) ou duas clulas
progenitoras (setas-A2). B) Diviso assimtrica da clula-tronco, em que uma das clulas filhas permanece no nicho, enquanto
a outra segue o caminho da diferenciao.
Os nichos podem ser conceituados como locais morfologicamente definidos

capazes de regular a auto-renovao e as atividades das clulas-tronco. Neste local,
elas ficam ancoradas na membrana basal e interagem com as clulas de sustentao,
alm de estabelecerem contato com molculas sinalizadoras. No nicho, vrios sinais
provenientes do meio extracelular podem orientar a expresso de genes, a forma-
o, o funcionamento e as propriedades fundamentais para a sobrevivncia das c-
lulas-tronco. A localizao dos nichos variada ao longo do tubo digestrio e estes
so formados por componentes estruturais, demonstrando que as caractersticas do
nicho e a sinalizao so especficas para cada regio.
11.4 TURNOVER DO EPITLIO GASTROINTESTINAL

O revestimento interno do tubo gastrointestinal, denominado de tnica mu-
cosa, composto por trs tecidos: (1) epitelial de revestimento; (2) conjuntivo ou
lmina prpria; e (3) muscular da mucosa, constituda por msculo liso. Destes
tecidos, o epitlio de revestimento o que expressa maior variedade morfolgica,

pois precisa adaptar-se s funes dos rgos que compem o tubo digestrio.
Alm de fornecer uma barreira fsica que protege o organismo contra a entrada
de patgenos, toxinas e substncias carcinognicas, o epitlio tambm apresenta
clulas com funes especiais como, por exemplo, clulas secretoras, absortivas,
neuroendcrinas, dentre outras.
Em razo das caractersticas funcionais do epitlio gastrointestinal, suas c-
lulas necessitam ser substitudas constantemente. Isso significa que, enquanto um
determinado nmero de clulas perdido, outras clulas so produzidas, manten-
do assim a homeostase do tecido epitelial.
11.4.1 RENOVAO DO EPITLIO DO ESFAGO

A luz do esfago limitada por um epitlio estratificado pavimentoso no
queratinizado, constitudo por clulas com padres de diferenciao entre as ca-
madas profunda e a superficial. A lmina prpria irregular e apresenta numero-
sas papilas que se estendem at a poro basal do epitlio.
O epitlio pode ser organizado em dois compartimentos: o basal, contendo
uma fileira de clulas cbicas pequenas e fortemente basfilas, e o suprabasal, que
contm mltiplas camadas de clulas grandes e polidricas com ncleo esfrico
(Figura 11.6). Acima do compartimento suprabasal, as clulas epiteliais apresen-
tam ncleos em degenerao e, posteriormente, so eliminadas na luz do rgo.
O turnover do epitlio esofgico estimado em 21 dias.
Figura 11.6 Fotomicrografia da mucosa do esfago. Setas - compartimento basal; chave - compartimento supraba-
sal. (Modificado de http://biology.clc.uc.edu- Acesso em 19/11/2010).
11.4.1.1 NICHO DAS CLULAS ESTAMINAIS DO ESFAGO
As clulas-tronco do esfago esto localizadas no compartimento basal do

epitlio, porm a proliferao tambm pode ser vista no compartimento supraba-
sal. As figuras mitticas so observadas em maior nmero na regio basal papilar
em maior nmero do que na regio interpapilar, mais plana.
Na regio basal papilar, o eixo da diviso mittica tende a ser paralelo em
relao membrana basal, de modo que as duas clulas filhas permanecem no
nicho das clulas estaminais. J na regio interpapilar, o eixo de diviso da clu-
la-tronco perpendicular membrana basal. Como resultado, uma clula filha
ir permanecer no compartimento proliferativo e a outra torna-se uma clula
progenitora que migra para a regio suprabasal, mantendo a proliferao nesta
regio (Figura 11.7).
Figura 11.7 Esquema mostrando o plano de diviso perpendicular que ocorre na regio interpapilar. Uma clula
permanece no nicho (azul), enquanto a outra uma progenitora que migra para a regio suprabasal (vermelha).
O deslocamento das clulas ao longo das camadas do epitlio parece decor-

rer da presso exercida pela proliferao das clulas no compartimento basal.
Durante a migrao, as clulas passam a ter contato com um microambiente com-
pletamente diferente, o qual ir interferir na sua diferenciao.
Experimentos realizados em esfagos de camundongo demonstraram que
existe intensiva influncia do ritmo circadiano na proliferao das clulas epi-
teliais. Aproximadamente um tero das clulasdo compartimento basal passa
por um ciclo de divises por dia. A maior intensidade proliferativa ocorre na
transio da noite para o dia, ou seja, por volta das 06 horas. Este conheci-
mento relevante na prtica mdica, dado que a fase M representa um dos
estgios do ciclo celular de maior radiossensibilidade e a aplicao de radiote-
rapia em caso de cncer seria mais eficiente se administrada durante o perodo
da manh.
11.4.1.2 DIFERENCIAO DO EPITLIO DO ESFAGO

Aproximadamente 12 horas aps a diviso, metade das clulas progenitoras
deixa o compartimento basal e prossegue na diferenciao, enquanto a outra me-
tade se mantm no compartimento basal.
A matriz extracelular formada por um conjunto variado de molculas locali-
zadas nos espaos intercelulares e contribuem: a) para a manuteno da integridade
dos tecidos, b) realizam intercmbio de sinais entre os meios intra e extracelulares,
c) servem como reservatrio de molculas de sinalizao para o controle do cresci-
mento e da diferenciao e, d) o meio pelo qual as clulas podem se mover.
A ancoragem das clulas epiteliais entre si e com a matriz extracelular mo-
dificada durante a diferenciao. No compartimento basal, por exemplo, as clulas
mantm-se aderidas por meio de adeses focais, formadas por integrinas. Duran-
te a migrao das clulas epiteliais em direo s camadas mais superficiais, estas
molculas de adeso celular so continuamente ativadas e inativadas e, concomi-
tantemente, ocorre o aumento das adeses intercelulares por intermdio dos des-
mossomos. Normalmente, os filamentos de queratina se inserem aos desmossomos
e hemidesmossomos, contribuindo para a estabilidade entre as clulas epiteliais; no
entanto, outros papis fisiolgicos podem ser destacados a respeito destas prote-
nas, como preveno da apoptose, manuteno da polaridade das clulas epiteliais
e controle do transporte por meio da membrana. O padro de expresso das quera-
tinas amplamente utilizado para caracterizar todas as clulas epiteliais, sendo al-
gumas caractersticas nas fases iniciais e terminais da diferenciao celular epitelial,
tanto durante o desenvolvimento como no adulto. Em tumores de origem epitelial,
as clulas retm seu padro de expresso de queratina mesmo nas metstases, de
maneira que isso pode ser explorado para a tipagem das clulas tumorais.
Durante a diferenciao, as clulas epiteliais, tornam-se gradativamente
maiores e achatadas, mantendo o ncleo e as organelas intactas.
11.4.1.3 PATOLOGIAS RELACIONADAS COM O DESEQUILBRIO DO

TURNOVER DO EPITLIO ESOFGICO
As esofagites de refluxo (doena do refluxo gastroesofgico) so inflamaes
da mucosa esofgica provocadas por contedo cido do estmago no interior do
esfago. O grau de alterao da mucosa esofgica depende da intensidade e do
tempo de exposio da mucosa aos sucos gstricos. No refluxo de longa durao,
as alteraes epiteliais tornam-se severas e so evidenciadas histologicamente pela
modificao do epitlio pavimentoso estratificado por epitlio colunar metapl-
sico, acima da juno gastroesofgica, contendo clulas caliciformes produtoras
de mucina. Uma das hipteses para esta transformao seria a alterao da di-
ferenciao das clulas-tronco do epitlio esofgico. Esta condio patolgica
denominada esfago de Barrett e constitui um fator de risco importante para o

desenvolvimento do adenocarcinoma de esfago.
No esfago de Barrett, as clulas epiteliais apresentam atividade proliferativa
aumentada, nas quais vrios fatores reguladores do ciclo celular esto envolvidos,
como fatores de crescimento, oncogenes e genes supressores de tumor.
11.4.2 RENOVAO DO EPITLIO GSTRICO

A mucosa gstrica humana apresenta trs regies histologicamente distintas:
mucosa crdica, prxima da abertura do esfago; mucosa fndica, mais extensa
e situada entre a crdia e o piloro; e, mucosa pilrica, situada na parte proximal
ao esfncter pilrico. O epitlio do tipo secretor, contendo glndulas que lanam
seus produtos na superfcie da mucosa por meio de fossetas ou fovolas gstricas.
As glndulas gstricas apresentam diferenas morfolgicas e funcionais nos trs
segmentos da mucosa. Com exceo das regies crdica e pilrica, as glndulas
da mucosa fndica, tambm denominadas glndulas gstricas, esto em toda a
mucosa. Apresentam morfologia tubular ramificada, simples, e se estendem da
base da fosseta at a muscular da mucosa. As glndulas gstricas apresentam trs
segmentos nos quais se distribuem tipos celulares: o istmo, localizado abaixo da
fosseta, curto e local de divises celulares; o colo, mais longo, e a base ou fundo
(Figura 11.8).
Figura 11.8 Fotomicrografia da mucosa gstrica da regio do corpo do estmago, indicando as fossetas e as regies
da glndula gstrica. (Imagem cedida pela Profa. Dra. Patrcia Gama- CCB-USP).
A superfcie da mucosa e as fossetas gstricas so revestidas por clulas mu-

cosas superficiais que formam um epitlio cilndrico simples. Essas clulas sin-
tetizam mucinognio e secretam um muco rico em bicarbonato e potssio que
protege o epitlio do contedo cido do suco gstrico.
As glndulas fndicas so formadas por tipos celulares que se distribuem
nos seus segmentos. Na regio do istmo so encontradas as clulas estaminais,
capazes de originar tipos celulares. A regio do colo apresenta as clulas mucosas
do colo, entremeadas com as clulas parietais (oxnticas) secretoras de cido clo-
rdrico e fator intrnseco antianmico, alm das clulas enteroendcrinas, as quais
secretam uma variedade de hormnios peptdicos e polipeptdicos reguladores
das funes gastrintestinais. Ao entrar em contato com o pH cido, o pepsinog-
nio convertido na enzima proteoltica pepsina.
11.4.2.1 NICHO DAS CLULAS ESTAMINAIS, MIGRAO E

DIFERENCIAO DO EPITLIO GSTRICO
As distintas regies do estmago so servidas por uma pequena populao

de clulas estaminais monoclonais que permitem a autorrenovao epitelial ao
longo da vida. Apesar das suas semelhanas com as clulas estaminais intesti-
nais, cada vez mais bem caracterizadas, as clulas estaminais gstricas so mal
compreendidas, embora elas sejam passveis de estar envolvidas na patognese
do cncer gstrico. Na mucosa fndica, elas provavelmente esto na regio do
istmo, gerando prognie que migra em sentido bidirecional e que se diferenciam
em linhagens maduras com expectativa de vida varivel.
Na mucosa mais simples do antrogstrico, as clulas estaminais esto mais pr-
ximas da base da glndula, produzindo menos tipos de descendentes. Elas parecem
ter caractersticas hbridas entre as clulas estaminais do corpo e as clulas-tronco
intestinais.Em ratos adultos, pelo menos um subconjunto, se no toda a populao,
das clulas estaminais antrais expressam o marcador de superfcie LGR5 e replicam
rapidamente, talvez diariamente, onde contribuiro para a renovao de todas as
linhagens epiteliais maduras durante longos perodos.
11.4.2.2 FATORES QUE INFLUENCIAM O TURNOVER DO EPITLIO

GSTRICO
Como as clulas estaminais em todo o estmago respondem continuamente a

estmulos externos e leso tecidual local, elas devem ocupar um nicho mais elabo-
rado, que transmite sinais de homeostase, bem como informaes sobre infeco
e inflamao.Uma combinao de sinais intrnsecos e derivados do nicho poder
converter clulas gstricas com potencial proliferativo em clulas aberrantes, com
padres de diferenciao metaplsica que levam displasia e ao carcinoma.
Vrios fatores esto envolvidos com a proliferao e a diferenciao do epi-

tlio da mucosa do estmago. Dentre eles, podem ser citados: mudanas na dieta,
programa gentico, disponibilidade de hormnios e de fatores de crescimento.
Pesquisas realizadas em ratos demonstraram que a idade um fator relevante
em relao ao turnover do epitlio gstrico. Alteraes na dieta em animais jo-
vens mostram que as taxas de proliferao e apoptose so modificadas de forma
mais pronunciada do que em animais adultos. O jejum, por exemplo, estimula a
proliferao celular em animais lactentes, mas em animais adultos, a ausncia de
alimento tem efeito inibitrio sobre a proliferao. Como durante o desenvolvi-
mento praticamente todos os tecidos apresentam intensa atividade proliferativa,
os hormnios no leite parecem ter um efeito modulatrio sobre a proliferao. A
somastotatina e o hormnio de liberao do hormnio luteinizante demonstra-
ram ter efeito inibitrio sobre a proliferao, in vivo e in vitro. A corticosterona,
tambm ocorrente, tem efeito sobre a maturao e a diferenciao, alm de inibir
a proliferao celular do epitlio gstrico.
11.4.2.3 PATOLOGIAS RELACIONADAS COM O TURNOVER DO EPITLIO

GSTRICO
Na mucosa gstrica, o equilbrio entre a proliferao e a morte celular pode

ser afetado pela infeco com a bactria Helicobacter pylori, principal agente
etiolgico de doenas gstricas severas, incluindo lcera pptica, gastrite ativa
crnica e adenocarcinoma gstrico. Dois principais mecanismos so propostos
para a carcinognese gstrica induzida pela H.pylori: a proliferao celular ele-
vada e os danos oxidativos nas clulas epiteliais. A produo excessiva de clulas
pode ser um fator carcinognico, sendo geralmente considerado um dos sinais
mais precoces de cncer.
A carcinognese gstrica caracterizada por um processo de mltiplas etapas.
Geralmente tem incio em uma gastrite ativa crnica, freqentemente causada pela
infeco por H. pylori. A gastrite crnica apresenta caractersticas marcantes como
aumento de figuras mitticas no colo das glndulas, metaplasia intestinal caracteri-
zada pela substituio do epitlio gstrico por epitlio contendo clulas absortivas
e caliciformes, e alteraes displsicas das clulas, as quais apresentam alteraes
na forma, tamanho, orientao e atipia nuclear. Mltiplas alteraes genticas so
descritas nos cnceres gstricos, como a mutao na protena P53, alteraes na
expresso de E-caderina e o aumento na expresso do receptor para o fator de
crescimento epidrmico (EGFR), observadas frequentemente em estudos envolven-
do o carcinoma do tipo intestinal. A reduo na expresso da E-caderina um dos
mecanismos moleculares relacionados com a disfuno do sistema de adeso clu-
la-clula, facilitando a proliferao e a invaso neoplsica.
11.4.3 RENOVAO DO EPITLIO DO INTESTINO DELGADO

O intestino delgado o segmento mais longo do tubo digestrio e est di-
vidido em trs segmentos: duodeno, jejuno e leo. Sua funo est relacionada
com a digesto final e a absoro de nutrientes. A mucosa intestinal revestida
por um epitlio cilndrico simples que se dobra juntamente com a lmina pr-
pria para formar as vilosidades (Figura 11.9), as quais se projetam em direo
luz intestinal para ampliar a rea de absoro. As glndulas ou criptas intes-
tinais so glndulas tubulosas simples da mucosa, formadas por invaginaes
do epitlio entre as bases das vilosidades adjacentes. Estas duas regies do
epitlio contm uma populao celular dinmica e variada, constituda por
quatro tipos celulares principais: os entercitos ou clulas absortivas, as c-
lulas caliciformes, as clulas enteroendcrinas difusas e as clulas de Paneth.
Em humanos adultos, o turnover dos entercitos e das clulas caliciformes
de cinco dias, enquanto aquele das clulas enteroendcrinas e de Paneth, de
aproximadamente 20 dias.
Figura 11.9 Fotomicrografia da mucosa do intestino delgado, mostrando a vilosidade (seta) e as glndulas ou criptas
intestinais. (Modificado de http://histology.medicine.umich.edu/resources/small-large-intestine- Acesso em 30/12/2015).
11.4.4 COMPARTIMENTOS PROLIFERATIVOS

No intestino delgado, existem duas populaes de clulas estaminais locali-
zadas em posies na cripta: as primeiras esto entre as clulas de Paneth, bem na
base da cripta, e so clulas quiescentes (de reserva). Para a regenerao tecidual
acontecer, as clulas lesadas sero substitudas pelas clulas-tronco que se diferen-
ciam no tipo celular a ser substitudo.
Ser efetuada pela substituio das clulas epiteliais lesadas por estas clu-
las-tronco. A outra populao est alojada na regio mdia da cripta e localizada
acima das clulas de Paneth. Neste modelo, o turnover do epitlio intestinal est
relacionado com esta populao de clulas-tronco mitoticamente ativas.
Figura 11.10 Fotomicrografia destacando o compartimento proliferativo da cripta do intestino delgado. Observar a
grande quantidade de mitoses bloqueadas em metfase (setas). (Imagem cedida pela Profa. Dra. Patrcia Gama - CCB-USP).
O compartimento proliferativo mantm contato com miofibroblastos sube-

piteliais que ficam dispostos ao redor da base das criptas. Estas clulas enviam
sinais regulatrios para as clulas-tronco, que auxiliam na manuteno da ho-
meostase do nicho.
As clulas-tronco mantm o seu nmero por meio de divises assimtricas
e, aps mitose, originam clulas progenitoras que se multiplicam rapidamente
(Figura 11.10). A localizao das clulas dentro do fluxo contnuo de migrao
no eixo cripta/vilo indica sua posio no processo de maturao. Ao chegarem

juno cripta/vilo, estas clulas se diferenciam nos quatro tipos principais de clu-
las do epitlio intestinal: entercitos, caliciformes e enteroendcrinas, e as clulas
que migram para a base da cripta se diferenciam nas clulas de Paneth.
A migrao em direo ao lmen pode ser tanto passiva como ativa. Na mi-
grao passiva, as clulas diferenciadas so empurradas pela proliferao das
clulas progenitoras e pela perda de clulas no pice do vilo. A migrao ativa de-
pende de sinais intercelulares e da resposta sinalizao entre as clulas epiteliais
e o mesnquima.
A apoptose um processo que ocorre espontaneamente no epitlio do in-
testino delgado e , em parte, determinado pela posio da clula no vilo. O me-
canismo de ativao independe da protena P53 e tem como objetivo eliminar as
clulas senescentes, mantendo a populao de clulas na unidade cripta/vilo.
11.4.5 RENOVAO DO EPITLIO DO INTESTINO GROSSO

A mucosa do intestino grosso revestida por epitlio cilndrico simples que
forma um grande nmero de glndulas tubulares retas, as criptas intestinais. As
principais funes do intestino grosso so a reabsoro de eletrlitos e gua, bem
como a eliminao de alimentos no digeridos e de resduos do metabolismo. As
clulas mais numerosas so os entercitos, com funo absortiva, e as clulas cali-
ciformes, produtoras de muco. Tambm h, embora em menor nmero, as clulas
enteroendcrinas. Em humanos, a taxa de renovao das clulas do epitlio do
intestino grosso de aproximadamente cinco dias e realizada a partir de clu-
las-tronco intestinais localizadas na base das criptas. O tero inferior da glndula
constitui o compartimento proliferativo, onde as clulas progenitoras podem ser
alvo de duas a trs divises celulares, antes de migrarem em direo superfcie
luminal.
As clulas-tronco do intestino grosso apresentam um ciclo de diviso celular
bastante lento. Elas podem realizar divises simtricas, quando do origem a duas
clulas-tronco ou duas clulas progenitoras, ou divises assimtricas, originando
uma clula-tronco e uma clula progenitora. Acredita-se que o ritmo destas di-
vises seja responsvel pelo equilbrio populacional e o nmero de criptas exis-
tentes, multiplicadas por meio de um processo descrito como fissurizao. Neste
se observa a formao de um brotamento lateral da cripta, frequente durante o
perodo de crescimento do clon, possibilitando sua expanso. No adulto, entre-
tanto, a fissurizao pode ser observada na formao de adenomas ou adenocar-
cinomas. O excesso de clulas-tronco produzidas por diviso assimtrica pode
persistir e seu acmulo resultar em criptas hiperplsicas. As clulas excedentes so
mais susceptveis transformao, o que explica o fato de que o cncer do clon
muito mais comum do que o cncer de intestino delgado.
A apoptose no compartimento proliferativo do intestino grosso rara e no

um meio efetivo para a regulao do nmero de clulas-tronco. Estas clulas
expressam altos nveis das protenas antiapoptticas Bcl-2 e BAX.
Aproximadamente 15% dos tumores malignos do intestino grosso esto re-
lacionados hereditariedade. As duas doenas mais comuns so a polipose adeno-
matosa familiar (PAF) e o cncer colorretal hereditrio no polipide (HNPCC,
do ingls hereditary nonpolyposis colorectal cancer). A PAF se caracteriza pelo
surgimento de milhares de plipos pr-malignos no intestino grosso em razo de
um erro gentico. O HNPCC tem como caracterstica no apresentar uma leso
pr-maligna (plipo), ou seja, surge do tecido normal do intestino.
No cncer colorretal, h duas vias genticas da carcinognese: a via de ins-
tabilidade cromossmica, que ocorre na PAF, onde o paciente herda uma muta-
o do gene supressor tumoral APC (polipose adenomatosa colnica), e a via de
hipermutabilidade do DNA, que ocorre no HNPCC em que a alterao gentica
herdada a inativao de um dos alelos dos genes envolvidos no reparo do DNA
(genes hMSH2 e hMLH1). A mutao de outros genes, como os K-ras, DCC, p53,
etc., tambm est envolvida na carcinognese colorretal.
A perda do gene p53 crucial para a transformao do adenoma colorretal em
carcinoma. Os genes supressores de tumor esto envolvidos no controle de pontos
estratgicos da cadeia de eventos que controla o crescimento e a diferenciao ce-
lular. Esses genes precisam ter dois alelos alterados para induzir o cncer. A perda
de uma cpia do gene decorre de mutao, enquanto a segunda cpia perdida
por deleo do outro alelo. O indivduo heterozigoto para um gene supressor de
tumor no tem neoplasia, mas apresenta risco maior de desenvolver um tumor. O
aumento na quantidade da protena P53 associado interrupo do ciclo celular
e ativao da apoptose. Na clula cujo material gentico est danificado, a P53
ativa a produo da protena P21, que interage com o receptor de ciclina depen-
dente de quinases 2 (CDK2), que, por sua vez, estimula a diviso celular. Quando a
P21 forma complexos com CDK2, a clula impedida de avanar para o prximo
estgio da diviso celular. Quando mutada, a P53 deixa de ativar a produo de
P21, tornando a diviso celular um processo descontrolado e induzindo a formao
do tumor.

Nos ltimos anos, o uso de tcnicas de Biologia Molecular colabora para a
compreenso dos mecanismos responsveis pelo ciclo celular, morte celular e a
sua regulao em processos fisiolgicos e patolgicos. Alm disso, o estudo dos
processos relacionados com o desenvolvimento e a homeostase tecidual permite o
entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos na dinmica de um tecido

e na comunicao intercelular.
Por outro lado, o descobrimento de clulas-tronco abre novas perspectivas
de estudos e o desenvolvimento de novas disciplinas baseadas em Medicina Re-
generativa, descrita como um processo que combina diversas disciplinas com o
objetivo de desenvolver tecidos funcionais que regenerem, substituam, ou repa-
rem a funo de rgos e tecidos perdidos por idade, doena, injrias ou defeitos
congnitos. A biologia de clulas-tronco, Biologia Celular, Biologia Molecular,
Terapia Gnica, Engenharia Qumica, Nanotecnologia e a Engenharia de Tecidos,
so algumas das reas que configuram esse novo paradigma.
Em razo da baixa imunogenicidade e os seus efeitos benficos na regene-
rao tecidual, as clulas-tronco ps-natais so cada vez mais estudadas em um
crescente nmero de aplicaes na Medicina Regenerativa, bem como para o tra-
tamento de doenas inflamatrias e imunolgicas.
O avano ocorrido no conhecimento do epitlio gastrointestinal, as clulas
associadas e a organizao do tecido, bem como os mecanismos envolvidos na
renovao ou turnover desse epitlio, permitem a compreenso do funcionamento
do tubo digestrio. Este conhecimento tambm auxilia na identificao de altera-
es nos padres teciduais que possam caracterizar patologias e, assim, garantir
uma terapia mais precoce e efetiva, com melhor prognstico do caso.
Associada a isso, a identificao dos nichos de clulas-tronco nos rgos e
estruturas do epitlio do tubo gastrointestinal abre oportunidades de aplicao
dos princpios de regenerao tecidual e de Engenharia de Tecidos na busca de
substitutos biolgicos. Esta cincia multidisciplinar est baseada nos princpios
fundamentais que envolvem a identificao de clulas adequadas, arcabouos e
a compreenso dos sinais morfognicos necessrios para estimular essas clulas
para a regenerao do tecido desejado.
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12
CAPTULO
HISTOLOGIA DO TUBO
DIGESTRIO
Luiz Eurico Nasciutti
Marcelo Sampaio Narciso
Ana Valsca Pinto de Lima
Antoniella Souza Gomes Duarte
Gerly Anne de Castro Brito
12.1 ARQUITETURA GERAL DO TUBO DIGESTRIO

O Sistema Digestrio, desde a cavidade oral, constitui o tubo digestrio, for-
mado por quatro segmentos denominados esfago, estmago, intestino delgado
e intestino grosso. Estes quatro rgos possuem caractersticas histolgicas co-
muns, representadas pelas quatro camadas ou tnicas concntricas em suas pare-

des: a mucosa, a submucosa, a muscular e a adventcia ou serosa (Figura 12.1).
Embora esta organizao geral seja uniforme ao longo do tubo, os segmentos
apresentam variaes estruturais diretamente relacionadas com suas atividades
funcionais.
Figura 12.1 Organizao histolgica geral do tubo digestrio. A. Desenho esquemtico identificando a posio das
tnicas mucosa (epitlio de revestimento, lmina prpria e muscular da mucosa), submucosa, muscular externa (camada circu-
lar interna e camada longitudinal externa) e serosa no tubo digestrio. B. Identificao das tnicas da imagem A no corte his-
tolgico do intestino grosso. Mucosa (TM), submucosa (TS), muscular externa (ME) e serosa (SE). Aumento 40X, colorao HE.
A mucosa constituda por um epitlio de revestimento, apoiado sobre uma

lmina prpria de tecido conjuntivo frouxo ricamente vascularizado e por uma
camada fina de tecido muscular liso, denominada muscular da mucosa. O epitlio
de revestimento invagina-se em direo lmina prpria e submucosa, dando
origem, respectivamente, s glndulas mucosas e submucosas. Observa-se tam-
bm o ducto coldoco (ducto biliar comum) e o ducto pancretico na parede do
duodeno ao nvel da ampola hepatopancretica (com seu esfncter de Oddi), res-
ponsveis pelo transporte das secrees provenientes do fgado e do pncreas at
o lmen do tubo digestrio, respectivamente. Em determinadas regies, a mucosa
e a submucosa formam as dobras gstricas (rugae do estmago) e as pregas intes-
tinais (plicae circularis do intestino delgado); projees da mucosa como dedos de
luva, as vilosidades, so tambm observadas no intestino delgado. Funcionalmen-
te, as glndulas contribuem para aumentar a capacidade secretora e as vilosidades
a capacidade absortiva do tubo digestrio. Como a lmina prpria dos intestinos
constitui um importante local de respostas imunes, so encontrados ndulos lin-
fticos e clulas imunocompetentes dispersas.
A submucosa formada por tecido conjuntivo denso irregular com gnglios
nervosos e numerosos vasos sanguneos de mdio calibre, linfticos e nervos, que
se ramificam pela mucosa e pela camada muscular. Glndulas esto na submucosa

do esfago e do duodeno.
A muscular est organizada em duas camadas de msculo liso. A camada
mais interna formada por clulas musculares lisas dispostas ao redor do lmen
(camada circular), cuja contrao responsvel pela diminuio do dimetro do
lmen; na camada mais externa, as clulas musculares se distribuem ao longo do
comprimento do tubo (camada longitudinal) e, quando contradas, reduzem o
comprimento do tubo digestrio. Na poro superior do esfago e no esfncter do
nus, h fibras musculares estriadas esquelticas.
A adventcia formada de tecido conjuntivo em continuidade com os tecidos
adjacentes. Nas regies do tubo digestrio suspensas pelo mesentrio, a advent-
cia coberta por um epitlio pavimentoso simples (mesotlio), formando ento a
membrana serosa ou o peritnio visceral.
As principais caractersticas diferenciais do padro mural dos rgos do tra-
to digestrio esto resumidas no quadro 12.1.
Quadro 12.1 Caractersticas morfolgicas diferenciais entre

os rgos do sistema digestrio.
INTESTINO INTESTINO
ESTRUTURA ESFAGO ESTMAGO
DELGADO GROSSO
Epitlio Estratificado Cilndrico simples Cilndrico simples Cilndrico simples
(da mucosa) pavimentoso secretor absortivo e secretor absortivo e secretor
Camada mucosa e
Glndulas Na camada submucosa
submucosa (essa
e s vezes na Camada mucosa Camada mucosa
intra-murais ltima apenas
lmina prpria
no duodeno)
Muscular Msculo liso Msculo liso

Msculo estriado
externa do (espessamento no Msculo liso (espessamento nas
esqueltico e liso
rgo esfncter pilrico) tnias do clon)
Vilosidades (dobras Pregas transversais

Outras de mucosa) do reto
Pregas longitudinais Rugae (dobras de
mudanas Plicae circularis Apndices epiploicos
transitrias mucosa e submucosa)
anatmicas (dobra de mucosa Saculaes
e submucosa) Colunas anais
12.2 ESFAGO
O esfago um rgo tubular de aproximadamente 25 cm de comprimento,
com segmentos que obedecem um trajeto ao longo do pescoo e do trax, e apre-
sentando uma curta poro (2 a 4 cm) intra-abdominal, logo aps a passagem
pelo hiato esofgico do diafragma, quando ento estabelece sua conexo com o
estmago atravs do orifcio denominado de crdia. O esfago tem como funo
principal a conduo dos alimentos recm-macerados na cavidade oral pela mas-
tigao at o estmago, onde os eventos de digesto tm continuidade.
A estrutura histolgica do esfago segue o padro bsico de organizao em
quatro tnicas do tubo gastrointestinal. Deste modo, de dentro para fora, o esfa-
go constitudo pelas tnicas mucosa, submucosa, muscular e adventcia (sendo
esta ltima substituda por uma serosa o peritnio quando o rgo atinge a
cavidade abdominal aps a sua passagem pelo diafragma) (Figura 12.2).
Figura 12.2 Padro mural do esfago. Fotomicrografia do esfago ao nvel cervical, identificando suas tnicas/
camadas (mucosa, submucosa, muscular e adventcia). A tnica muscular ainda se subdivide em camada circular interna (CI)
e longitudinal externa (LE). O asterisco indica a muscular da mucosa. Aumento 40X, colorao HE.
12.2.1 TNICA MUCOSA

A mucosa esofgica constituda pelos trs elementos bsicos estruturais
na maior parte da mucosa do tubo gastrointestinal, ou seja, um epitlio de re-
vestimento, uma lmina prpria de tecido conjuntivo frouxo subjacente, e uma
camada muscular da mucosa. O epitlio de revestimento da mucosa esofgica
um tpico epitlio estratificado pavimentoso no queratinizado (Figura 12.3),
o qual, a partir de uma camada de clulas basais cuboides ou cilndricas, origi-
nam-se inmeras camadas de clulas de progressivo formato poligonal at que,
em atingindo nveis cada vez mais prximos superfcie, estas clulas tornam-se
pavimentosas, mantendo seus ncleos. Tal epitlio, portanto, sofre um tpico pro-
cesso de diferenciao celular a partir de seu estrato basal em direo superfcie,
no qual as clulas vo adquirindo uma quantidade cada vez maior de filamentos
de citoqueratinas, no entanto, sem que ocorra a morte das clulas associada a tal
processo de diferenciao celular. Em meio s clulas epiteliais, tambm so en-
contradas clulas de Langerhans e melancitos em pequena quantidade, de forma
semelhante aos epitlios da cavidade oral e da faringe.
Figura 12.3 Fotomicrografia do esfago. A. Notar a camada mucosa (TM) que se estende at a muscular da mucosa
(MM), que separa a lmina prpria da camada submucosa (TS). B. Fotomicrografia da mucosa do esfago, mostrando o
detalhe do epitlio estratificado pavimentoso no queratinizado (E) e a lmina prpria (LP) de tecido conjuntivo frouxo. As
setas indicam pequenos vasos sanguneos. Aumentos: A 40X; B 400X, colorao HE.
Um epitlio estratificado pavimentoso no queratinizado na mucosa eso-

fgica est relacionado resistncia ao atrito que a mucosa deve oferecer aos
alimentos de vrias texturas que seguem da cavidade oral para o estmago,
no obstante o fato de a superfcie deste epitlio se apresentar constantemente
lubrificada pelas secrees das glndulas esofgicas (ver adiante) e pela saliva
deglutida com ou sem os alimentos. Ao final da diferenciao celular, e como
resultado da passagem do bolo alimentar, as clulas achatadas mais superfi-
ciais so descamadas e eliminadas no lmen esofgico. O epitlio estratificado
pavimentoso no queratinizado da mucosa do esfago humano contrasta com

o epitlio da mucosa esofgica de determinados mamferos, tais como roedo-
res e ruminantes, os quais apresentam um epitlio estratificado pavimentoso
queratinizado portanto, dotado de uma camada de clulas queratinizadas
na superfcie (camada crnea), certamente relacionado dieta mais grosseira
obtida por esses animais. Agresses constantes como fumo, bebidas alcolicas
e quentes a este epitlio podem provocar na espcie humana a formao de
uma camada crnea na sua superfcie, configurando uma resposta protetora a
tais agresses.
Abaixo do epitlio de revestimento, observa-se uma lmina prpria de
tecido conjuntivo frouxo, bastante vascularizada, com grande quantidade de
pequenos vasos sanguneos da microcirculao e eventuais ndulos linfticos
isolados (Figura 12.3).
Ao longo de sua maior extenso, a lmina prpria da mucosa esofgica
no apresenta glndulas imersas no tecido conjuntivo. No incio e no final
do esfago, no entanto, ou seja, nos teros cranial e caudal do rgo, podem
ocorrer pequenas glndulas tubulosas mucosas, com pores secretoras e duc-
tos revestidos por clulas cilndricas secretoras de glicoprotenas. As pores
secretoras so enoveladas e os ductos desembocam na superfcie da mucosa
esofgica. Estas glndulas so bastante semelhantes quelas encontradas na
primeira regio de mucosa do estmago (regio crdica); em funo desse
aspecto, tais glndulas so referidas como glndulas crdicas. Estas glndulas
esto sujeitas a uma enorme variao, podendo inclusive no estar ausentes
destas regies. Alguns autores consideram que as glndulas crdicas da muco-
sa esofgica so locais que tenham certa predisposio ao desenvolvimento de
cistos, lceras, ou carcinomas no esfago. Em seguida lmina prpria, ob-
serva-se uma camada de fibras musculares lisas, caracterizada como o estrato
muscular da mucosa.
Esta camada de msculo liso se inicia na transio anatmica entre a farin-
ge e o esfago, assumindo gradativamente uma espessura maior em direo ao
estmago. Mamferos que apresentam musculatura estriada esqueltica na tni-
ca muscular do esfago (ver adiante) no apresentam uma camada muscular da
mucosa na maior parte de sua extenso; tal camada surge ao final do tero distal,
continuando com a camada muscular da mucosa do estmago.
12.2.2 TNICA SUBMUCOSA

A submucosa do esfago constituda por um tpico tecido conjuntivo frou-
xo, geralmente mais fibroso do que o tecido conjuntivo da lmina prpria, in-
clusive com grande quantidade de fibras do sistema elstico, o que proporciona
uma grande elasticidade ao rgo. H nela muitos vasos sanguneos, ocasionais

ndulos linfoides isolados e agregados de pores secretoras ramificadas, muco-
sas (cinos mucosos; na verdade, tbulos mucosos) que formam as chamadas
glndulas esofgicas (Figura 12.4).
Figura 12.4 Padro mural do esfago ao nvel cervical. A. Na camada submucosa (TS) ocorrem glndulas mucosas
(asterisco). A muscular externa de msculo estriado esqueltico. B. Tbulos mucosos (seta) das glndulas esofgicas imersos
no tecido conjuntivo da submucosa (TC). Notar as clulas secretoras mucosas com citoplasma pouco corado e o ncleo no polo
basal. TM= tnica mucosa; TS: tnica submucosa; ME: muscular externa do rgo. Aumento: A 40X; B 400X, colorao HE.
Estas glndulas so abundantes principalmente nos teros cranial e distal do es-

fago, porm, podendo estar em quantidades variveis ao longo de toda a submucosa.
Seus ductos se apresentam revestidos por um epitlio dotado de poucas camadas
de clulas cuboides, atravessando a camada muscular da mucosa, desembocando na
superfcie do epitlio da mucosa. As glndulas esofgicas so responsveis em grande
parte pela lubrificao da mucosa esofgica, possibilitando a diminuio do atrito
entre a mucosa e o alimento a caminho do estmago. A submucosa tambm contm
pequenos gnglios do sistema nervoso autnomo, os quais constituem o plexo sub-
mucoso ou de Meissner (Figura 12.5). As abundantes veias na submucosa do esfago
tornam o rgo propenso ao desenvolvimento de varizes esofgicas, as quais se ca-
racterizam como veias dilatadas em funo de um aumento de presso sangunea no
sistema porta venoso do fgado, muito frequentemente em consequncia de leses de
carter fibrtico no rgo (cirrose heptica).
12.2.3 TNICA MUSCULAR

A tnica muscular do esfago apresenta as duas tpicas camadas de trajeto
caracterstico no trato digestrio: uma camada interna, com fibras musculares em
trajeto circular, e uma camada externa, com fibras musculares em trajeto longitu-
dinal. Dependendo da regio do esfago, o qual, no entanto, sob o ponto de vista
histolgico, pode ser dividido em trs teros de acordo com o tipo de tecido mus-
cular na tnica muscular, observa-se uma caracterstica histolgica diferencial. O
tero cervical, o qual contnuo com a estrutura da faringe, localizado cranialmen-
te, apresenta sua tnica muscular constituda exclusivamente por tecido muscular
estriado esqueltico em ambas as camadas. O tero mdio do esfago o local onde
comeam a aparecer fibras musculares lisas na tnica muscular, ocorrendo uma
mistura de fibras musculares lisas e estriadas esquelticas em ambas as camadas da
tnica muscular (Figura 12.5).
Progressivamente, o tecido muscular liso torna-se predominante e finalmente
exclusivo na tnica muscular do tero caudal do esfago, a qual se continua com
a tnica muscular do estmago. Entre as duas camadas de msculo liso no tero
distal do esfago (e em parte do tero mdio, onde tambm existem fibras muscu-
lares lisas), so observados gnglios do sistema nervoso autnomo, pertencentes ao
plexo mioentrico ou de Auerbach. Alguns mamferos (por ex., co, ruminantes,
entre outros) no apresentam musculatura lisa na tnica muscular do esfago; toda
a tnica muscular constituda por duas camadas de tecido muscular estriado es-
queltico, desde o final da faringe at o tero caudal do esfago, quando ento se
observa uma transio da musculatura esqueltica para a musculatura lisa, predo-
minante na tnica muscular a desde o estmago.
Figura 12.5 Detalhe da tnica muscular do esfago ao nvel mdio, mostrando a camada circular interna (CI) somen-
te com fibras musculares esquelticas (seta) em corte longitudinal e camada longitudinal externa (LE) com fibras musculares
esquelticas (seta) e grupos de fibras musculares lisas (seta fina) em cortes transversais. Notar corpos celulares de neurnios
do plexo mioentrico (asterisco). Aumento: 400X, colorao HE.
12.2.4 TNICA ADVENTCIA/TNICA SEROSA

A maior parte do esfago recoberta externamente por uma camada
de tecido conjuntivo frouxo fibroelstico, caracterizada como sua tnica ad-
ventcia. A tnica adventcia do esfago recobre essencialmente as pores
cervical e torcica do rgo, sendo inclusive compartilhada por rgos adja-
centes (principalmente a traqueia, situada ventralmente ao esfago). Aps sua
passagem pelo hiato esofgico do diafragma, o esfago recebe externamente
uma reflexo do peritnio, o qual assim constitui uma tnica serosa para o seu
segmento intra-abdominal.
A regio de transio entre a poro distal do esfago e o estmago deno-
minada de crdia. Nesta regio aumentam as glndulas produtoras de muco em
virtude da possibilidade do refluxo do suco gstrico cido em direo ao lmen
do esfago. O muco um importante protetor do epitlio contra a ao lesiva
da acidez gstrica. As glndulas esto tanto na parede do estmago quanto nas
tnicas mucosa e submucosa da parede do esfago (Figura 12.6).
Figura 12.6 Transio esfago-gstrica. Fotomicrografia mostrando a poro distal do esfago e a regio da crdia
do estmago. Notar a regio de transio entre os dois rgos (asterisco) e a mudana abrupta do epitlio estratificado pavi-
mentoso no queratinizado do esfago para o cilndrico simples do estmago. Notar as tnicas mucosa (TM) e submucosa (TS)
dos dois rgos e as glndulas mucosas da crdia (seta). Aumento 40X, colorao HE.
12.3 ESTMAGO
O estmago o rgo que recebe em seu lmen o bolo alimentar semiss-
lido proveniente do esfago. Apresenta rugas ou pregas internas em direo ao
lmen que podem se distender medida em que o bolo alimentar se acumula
em seu interior. Grande quantidade de glndulas gstricas em sua parede res-
ponsvel pela digesto qumica do bolo alimentar que misturado s secrees
enzimticas pela ao da contrao de sua espessa musculatura. Ao final desse
processo, um quimo cido liberado gradativamente para o lmen do duodeno.
Alm da digesto qumica e mecnica, o estmago apresenta ainda um baixo
poder de absoro de gua e eletrlitos. Anatomicamente, dividido em crdia,
corpo, fundo e piloro (Figura 12.7), onde o corpo e o fundo so semelhantes
histologicamente. A sua parede segue o padro mural do tubo digestrio, sendo
dividido em mucosa, submucosa, muscular e serosa, mas com caractersticas his-
tolgicas prprias que permitem ao rgo assumir suas determinadas funes.
Figura 12.7 Regies anatmicas do estmago. Modelo sinttico aberto longitudinalmente, mostrando marcos ana-
tmicos do estmago, como a crdia (CA), fundo (FU), corpo (CO) e regio pilrica (RP). A crdia a continuao do esfago
abdominal (esfncter esofgico inferior) e o piloro se abre para o lmen do duodeno. Notar dobras longitudinais (seta) que
representam as rugas do estmago.
13.3.1 TNICA MUCOSA

A mucosa do estmago apresenta uma superfcie levemente irregular reves-
tida por um epitlio cilndrico simples secretrio, que se invagina em direo
lmina prpria e forma inmeras glndulas gstricas tubulares ramificadas. A
irregularidade da superfcie decorre da abertura de invaginaes epiteliais, as
fossetas (tambm chamadas de fovolas ou criptas) gstricas, onde so lanadas
as secrees das glndulas gstricas, que ento alcanam o lmen do estmago.
A fosseta tambm revestida pelo epitlio cilndrico simples. A combinao da
fosseta com glndula gstrica chamada unidade gstrica. A camada muscular
da mucosa, composta por msculo liso, est logo aps as glndulas gstricas
(Figura 12.8).
Figura 12.8 Fotomicrografia mostrando a tnica mucosa (TM) com o epitlio de revestimento (seta) e fosseta gs-
trica (asterisco) e a tnica submucosa (TS) da regio fndica do estmago. Notar a grande quantidade de glndulas gstricas
(GL) preenchendo a lmina prpria da mucosa. MM= muscular da mucosa. Aumento 40X, colorao HE.
As clulas epiteliais cilndricas do epitlio de revestimento e das fossetas

produzem mucina e tambm uma elevada concentrao de bicarbonato libera-
dos na interface das clulas com o lmen, criando uma barreira mucosa com pH
alcalino que protege o epitlio, mas tambm toda a camada mucosa, contra a
ao corrosiva das enzimas e do meio cido do lmen (Figura 12.9).
Figura 12.9 Microfotografias da tnica mucosa do estmago. A. As clulas epiteliais produtoras de muco da cripta/
fosseta (seta) so contnuas com o epitlio de revestimento. H lmina prpria (LP) de tecido conjuntivo frouxo. B. Reao
pelo mtodo do cido peridico de Schiff (PAS) nas criptas gstricas. A. Aumentos: A 100X e B 400X, coloraes: A HE
e B PAS/Hematoxilina.
As glndulas gstricas esto imersas no tecido conjuntivo frouxo da lmina

prpria e so formadas por tipos celulares, apresentando uma maior variedade
celular as glndulas das regies do corpo e fundo do estmago, em relao s
glndulas da regio da crdia e do piloro. As glndulas gstricas tubulares tam-
bm podem ser divididas em regies como o istmo (prximo fosseta gstrica),
colo (corpo da glndula) e base (prximo muscular da mucosa) (Figura 12.10).
As glndulas das regies corpo-fndicas apresentam cinco tipos de clulas:
mucosas do colo, clulas-fonte, parietais ou oxnticas, principais ou zimognicas
e clulas enteroendcrinas. As clulas se distribuem nas regies das glndulas
da seguinte maneira: istmo clulas-fonte e parietais; colo mucosas do colo,
clulas-fonte, parietais e enteroendcrinas; base parietais, principais e ente-
roendcrinas.
Figura 12.10 Desenho esquemtico representando uma glndula tubular corpo-fndica com a distribuio das
clulas nas regies da glndula: istmo, colo e base. Notar clula-tronco no pice do istmo. Essas clulas se dividem e as
clulas progenitoras migram ascendentemente para a fosseta ou de forma descendente para o resto da glndula gstrica.
As clulas mucosas do colo apresentam formato irregular com ncleos na

base e grnulos de secreo no pice celular. So difceis de identificar em cortes
corados com HE. Contribuem com a produo de mucinas para a barreira mu-
cosa protetora da tnica mucosa juntamente com as clulas mucosas superficiais.
As clulas-fonte so colunares baixas e com ncleos na posio basal, difceis
de serem visualizadas em lminas coradas com HE. So mitoticamente ativas e
comprometidas com as vrias linhagens de clulas que formam o epitlio das fos-
setas gstricas e da prpria glndula, podendo se diferenciar e repovoar o epitlio
de revestimento e glandular gstrico. Elas se situam no istmo da glndula gstrica,
logo abaixo da fosseta.
As clulas principais apresentam a regio basal do citoplasma contendo gran-
de quantidade de retculo endoplasmtico rugoso, o que determina a sua basofilia
citoplasmtica (Figura 12.11). O ncleo esfrico tambm est no polo basal. Os
grnulos de secreo apicais preenchidos pela pr-enzima pepsinognio so libe-
rados no lmen da glndula e convertidos em pepsina no meio cido do lmen. A
pepsina capaz de digerir grande parte das protenas do bolo alimentar, continuan-
do a digesto de protenas iniciada na cavidade oral pela amilase salivar.
As clulas parietais so arredondadas ou com uma aparncia piramidal e

com o ncleo em posio central em um citoplasma acidoflico nas lminas cora-
das em HE (Figura 12.11). Apresentam caractersticas peculiares observveis em
microscopia eletrnica como uma grande quantidade de mitocndrias que chega
a ocupar 40% do citoplasma, causando a acidofilia citoplasmtica, canalculos
intracelulares revestidos por microvilosidades, que so profundas invaginaes
da superfcie apical da clula e um sistema tubulovesicular prximo aos cana-
lculos intracelulares. Na clula parietal em repouso, sempre que a quantidade
de microvilosidades nos canalculos aumenta, reduz-se o sistema de membrana
tubulovesicular. Todo esse aparato citoplasmtico propicia a produo de cido
hidroclordrico, que liberado no lmen e contribui para a formao do meio
cido. O ambiente cido propicia a converso do pepsinognio em pepsina. C-
lulas parietais em atividade produzem cido carbnico (H2CO3) oriundo de CO2
e gua, sob a ao da enzima anidrase carbnica. O cido carbnico dissocia-se
em um on bicarbonato (HCO3-) e um prton H+ que bombeado para o lmen
do estmago. A clula tambm transporta KCl para o lmen e o Cl- se associa ao
H+ para a formao do HCl. Durante a atividade de secreo, a quantidade de
microvilosidades nos canalculos aumenta utilizando as membranas do sistema
tubulovesicular, que contm bombas de prtons para o bombeamento ativo dos
ons H+ para fora da clula. As clulas parietais tambm produzem o fator intrn-
seco que se ligar vitamina B12, para que ela seja absorvida no intestino delgado,
ao nvel do leo.
Figura 12.11 Glndulas corpofndicas. A. Fotomicrografia da regio da base (B) da glndula gstrica mostrada em
maior aumento na imagem. B. Clula parietal acidfila (seta vermelha) e a clula principal basfila (seta escura), essa ltima
mais comum na regio da base da glndula gstrica. Aumento A 40X; B 600X, colorao HE.
As clulas enteroendcrinas so pequenas e com grnulos secretrios dis-

persos pelo citoplasma claro, dificultando a sua identificao entre as clulas das
glndulas gstricas. Produzem vrios hormnios, principalmente a gastrina que
estimula as clulas parietais na secreo do cido gstrico.
As glndulas da regio crdica e pilrica mostram uma diversidade celular
menor com predominncia de clulas mucosas e somente algumas enteroend-
crinas.
A lmina prpria de tecido conjuntivo frouxo escassa e pode ser visualizada
entre as glndulas gstricas. Fibras reticulares e colgenas predominam na matriz.
Em relao aos constituintes celulares, podemos encontrar fibroblastos, plasm-
citos, mastcitos e clulas do sistema imune. A muscular da mucosa constituda
por msculo liso e se organiza em duas camadas delgadas e helicoidais. Algumas
fibras musculares lisas podem invadir a lmina prpria e sua contrao auxilia na
sada da secreo pelas glndulas.
12.3.2 TNICA SUBMUCOSA

A camada submucosa formada por tecido conjuntivo denso no-modelado
com abundncia de fibras colgenas e elsticas na matriz e predominncia de fi-
broblastos e fibrcitos. Ainda podem ser visualizados dispersos por essa camada
vasos sanguneos, linfticos. Gnglios do sistema nervoso entrico formam plexos
ao longo do trato intestinal at o esfncter anal interno, mas isso no aparente
no estmago e esfago.
12.3.3 TNICA MUSCULAR DO RGO

A musculatura segue o padro para o tubo digestrio com musculatu-
ra lisa organizada em duas camadas: circular interna e longitudinal exter-
na, podendo ocorrer terceira camada que se apresenta com fibras musculares
oblquas em uma posio mais interna do que a circular. A musculatura res-
ponsvel pela mistura do bolo alimentar com o suco gstrico e pela liberao
do quimo em direo ao duodeno. Entre as camadas circular e longitudinal
se encontram corpos celulares de neurnios organizados em vrios gnglios
nervosos. O conjunto dos gnglios se denomina de plexo nervoso mioentri-
co ou de Auerbach. Este plexo controla a contrao da prpria musculatura
(Figura 12.12).
Figura 12.12 Tnica muscular do estmago. A. Fotomicrografia da tnica muscular com as suas subdivises
em camada circular interna (CI) e longitudinal externa (LE). O gnglio nervoso (dentro do pontilhado) do plexo mioe-
ntrico est entre as duas subcamadas de msculo liso. O mesotlio da tnica serosa indicado pela seta. Aumento
400X, colorao HE.
12.3.4 TNICA SEROSA

O estmago um rgo de posio intraperitoneal, sendo recoberto por uma
delgada serosa constituda por um tecido conjuntivo e um mesotlio classificado
como epitlio simples pavimentoso.
Aplicao clnica
A anemia perniciosa sucede em decorrncia de uma resposta autoimune s clulas parietais. Essas clulas
secretam HCL e produzem o fator antianmico intrnseco, que importante para a absoro de vitamina B12
no leo. A destruio das clulas parietais pelo processo imune-inflamatrio leva a deficincia de vitamina B12,
essencial no processo de eritropoiese, gerando assim uma anemia megaloblstica, com hemcias grandes.
12.4 TRATO INTESTINAL
12.4.1 INTESTINO DELGADO

O intestino delgado o rgo digestrio no qual ocorre a continuao da
digesto dos componentes advindos do estmago, os quais, sendo devidamente
fragmentados por ao enzimtica, so absorvidos e veiculados circulao san-

gunea ou linftica. Para que ocorra um eficiente processo de absoro, neces-
sria uma grande rea de superfcie; para tanto, o intestino delgado se apresenta
como um longo rgo, atingindo cerca de 4-7 m de comprimento, dotado ainda
de uma srie de especializaes que contribuem para o aumento da sua superf-
cie de absoro de tipos de nutrientes. O intestino delgado subdividido em trs
segmentos, a saber: (a) o duodeno, sua primeira e menor poro, formado por
uma ala em formato de letra C medindo cerca de 25 cm de comprimento e de
localizao predominantemente retroperitoneal; (b) o jejuno, que se continua a
partir da extremidade final do duodeno, e que constitui a maior parte do intesti-
no delgado, formado por vrias alas livremente mveis e suspensas em meio
cavidade abdominal por meio de extensas pregas de peritnio que constituem o
mesentrio, o qual se insere na regio dorsal da parede abdominal; e (c) o leo,
representando a poro final do intestino delgado, tambm apresentando alas
suspensas como as do jejuno, mas em menor quantidade, e que desemboca no
incio do intestino grosso atravs de um orifcio, denominado stio ileal.
Como os demais segmentos do trato digestrio, o intestino delgado apre-
senta as tpicas quatro tnicas estruturais em sua parede: mucosa, submucosa,
muscular e serosa. A mucosa apresenta as principais caractersticas histolgi-
cas relacionadas aos eventos de absoro. A submucosa tipicamente formada
por tecido conjuntivo frouxo (Figura 12.13), apresentando os tipos celulares
clssicos deste tecido (fibroblastos, macrfagos, plasmcitos, entre outros). A
populao de linfcitos particularmente abundante, em funo da ocorrncia
frequente de tecido linfoide sob a forma de folculos linfoides isolados ou em
grupos (no caso especfico das placas de Peyer do leo, a serem descritas adiante)
e de tecido linfoide denso e difuso. A maior parte da submucosa do intestino
delgado destituda de glndulas na submucosa; no entanto, glndulas muco-
sas so encontradas na submucosa do duodeno (glndulas de Brunner), espe-
cialmente em seu tero proximal, o que inclusive representa uma caracterstica
distinta deste segmento do intestino delgado em relao ao jejuno e ao leo. Na
submucosa do intestino delgado so encontrados pequenos gnglios do sistema
nervoso autnomo, os quais constituem o plexo submucoso ou plexo de Meis-
sner, tambm presente em outros segmentos anteriores do trato digestrio. O
plexo de Meissner responsvel pelo controle das funes das estruturas da
mucosa do intestino delgado.
Figura 12.13 Fotomicrografia do intestino delgado ao nvel do duodeno. Notar a presena de vilosidades altas. TM=
tnica mucosa e TS= tnica submucosa. Glndulas de Brunner so vistas na submucosa (asterisco). Aumento 4X, colorao HE.
A tnica muscular do intestino delgado apresenta duas camadas de fibras

musculares lisas em diferentes orientaes (Figura 12.14). A camada circular in-
terna composta por fibras musculares lisas dispostas em trajeto circunferencial,
sendo responsvel pelo estreitamento e alargamento do tubo intestinal, enquanto
a camada longitudinal externa apresenta fibras musculares lisas em disposio
paralela ao longo eixo do tubo intestinal, sendo responsvel pelo alongamento e
encurtamento do intestino delgado. Estes movimentos constituem o peristaltismo
do tubo intestinal, responsvel pelo deslocamento do bolo alimentar ao longo
do lmen intestinal e por promover o contato mais intenso dos componentes lu-
minais destinados a serem absorvidos com o epitlio de revestimento da mucosa
intestinal. O peristaltismo intestinal controlado essencialmente por pequenos
gnglios do sistema nervoso autnomo, disseminados entre as camadas circular
interna e longitudinal externa da tnica muscular; tais gnglios formam o plexo
mioentrico ou plexo de Auerbach.
Figura 12.14 Camada muscular externa do intestino delgado. A. Fotomicrografia de um corte transversal do jejuno,
mostrando detalhe da tnica muscular subdividida em camada muscular circular interna (CI) e longitudinal externa (LE) de
msculo liso. O gnglio nervoso do plexo mioentrico indicado pela seta. Aumento 400X, colorao HE.
Externamente tnica muscular, o intestino delgado recoberto pelo perit-

nio visceral em sua maior parte (a exceo o duodeno, pelo fato de ser predomi-
nantemente retroperitoneal). O peritnio visceral constitui a serosa do intestino
delgado, formado por um delicado tecido conjuntivo frouxo recoberto por um
epitlio simples pavimentoso, o mesotlio.
A mucosa do intestino delgado revela uma variedade de estruturas que au-
menta a eficincia dos processos de absoro. A mais evidente delas, observada ao
macroscpio, representada pelas pregas circulares (plicae circularis), ou vlvulas
de Kerckring, projees permanentes formadas pela elevao da mucosa e sub-
mucosa do intestino delgado em direo ao lumen e acompanhadas pela mucosa.
As pregas circulares se apresentam como dobras em formato de meia-lua, ausen-
tes do duodeno, porm visveis a partir de cerca de 5 cm distalmente ao piloro,
tornando-se bastante evidentes ao longo de todo o jejuno, e diminuindo de tama-
nho e quantidade at a regio mdia do leo, quando ento raramente existem.
As estruturas mais proeminentes e caractersticas da mucosa do intestino
delgado so as vilosidades ou vilos intestinais (Figura 12.15). Estas estruturas so
projees alongadas da lmina prpria, em direo ao lmen intestinal, formadas
por um eixo de tecido conjuntivo frouxo e revestidas por um epitlio simples
cilndrico dotado predominantemente de clulas cilndricas responsveis pelos

processos de absoro de nutrientes (denominadas de clulas absortivas ou ente-
rcitos), alm de clulas caliciformes, secretoras de glicoprotenas que constituem
o muco que lubrifica e umidifica a superfcie da mucosa intestinal. Este epitlio
de revestimento das vilosidades genericamente referido como um epitlio sim-
ples cilndrico com clulas caliciformes e planura estriada; esta ltima referncia
remete aos microvilos abundantes na membrana plasmtica do domnio apical
das clulas absortivas, os quais so muito pequenos para serem visualizados a
microscopia ptica, mas que, no entanto, de to abundantes, formam uma del-
gada faixa mais intensamente corada (mesmo em coloraes de rotina) vista ao
M.O., acompanhando a superfcie do epitlio intestinal. Como os entercitos so
as principais clulas relacionadas funo mais imediata do intestino delgado a
absoro elas sero descritas em detalhe mais adiante.
Figura 12.15 Vilosidades intestinais. A. Ultramicrografia de varredura de uma ala intestinal com vrias vilosi-
dades (uma delas circundada) se projetando para o lmen intestinal. B. Fotomicrografia do intestino delgado com uma das
vilosidades circundada. E= epitlio de revestimento. LP=lmina prpria. A lmina prpria tambm est presente nas criptas.
Aumento: A - 100X; B 100X, colorao HE.
O eixo de tecido conjuntivo frouxo das vilosidades intestinais apresenta uma

grande quantidade de clulas de defesa, tais como linfcitos T e B, plasmcitos,
mastcitos e macrfagos, alm de tpicos fibroblastos. Em meio s clulas conjunti-
vas, so observados delicados feixes de fibras musculares lisas, os quais so prove-
nientes da camada muscular da mucosa do intestino delgado. Estes feixes de fibras
musculares so considerados como constituintes do msculo de Brucke, que, ao se
contrarem, movimentam as vilosidades intestinais, colocando-as em maior conta-

to com o material luminal destinado a ser processado e/ou absorvido e, portanto,
conferindo motilidade s vilosidades, independentemente do restante da parede in-
testinal. Alm disso, no eixo das vilosidades intestinais, h grande quantidade de
capilares fenestrados, envolvidos essencialmente no recolhimento de aminocidos e
sacardeos liberados pelos entercitos aps o processamento enzimtico e a absor-
o de peptdeos e carboidratos, e geralmente observa-se um vaso linftico de luz
ampla e delgado endotlio, caracterizado como quilfero central, para o qual so
destinados os lipdios absorvidos previamente pelos entercitos.
Abaixo do nvel das vilosidades intestinais, a lmina prpria da mucosa do in-
testino delgado grandemente ocupada por inmeras glndulas tubulosas simples,
que representam invaginaes do epitlio de revestimento superficial para o tecido
conjuntivo frouxo da lmina prpria. Tais estruturas so denominadas de glndulas
de Lieberkhn, ou criptas de Lieberkhn, ou simplesmente, glndulas intestinais
(Figura 12.16). As criptas de Lieberkhn desembocam na superfcie da mucosa in-
testinal, em meio s vilosidades intestinais. Estas glndulas so formadas por tipos
celulares, alm das tpicas clulas absortivas e clulas caliciformes, encontradas no
epitlio superficial. Entre os tipos celulares especiais, encontram-se as clulas-tronco
do epitlio intestinal, as clulas oligomucosas, as clulas de Paneth e as clulas ente-
roendcrinas (componentes do sistema neuroendcrino difuso).
Figura 12.16 A. Fotomicrografia da mucosa do intestino delgado. Notar a glndula intestinal (circundada) em
continuidade com o epitlio de revestimento cilndrico simples. B. Detalhe da vilosidade intestinal. Notar o epitlio cilndrico
simples (E) e fibras musculares lisas na lmina prpria (LP). Essas fibras musculares constituem o msculo de Brucke (seta).
Aumentos: A 40X; B 400X, colorao HE.
As clulas-tronco do epitlio intestinal, situadas na base das criptas de

Lieberkhn, so as clulas indiferenciadas responsveis pela renovao de
todo o epitlio intestinal (incluindo o epitlio superficial e o das criptas). Al-
gumas dessas clulas-tronco tm um marcador Lgr-4 (leucine-rich repeat con-
taining G protein-coupled receptor 4), recentemente descoberto. O epitlio
intestinal o tecido epitelial que se renova mais rapidamente no corpo entre
todos os tecidos (Figura 12.17). Aps se dividirem na base das criptas de Lie-
berkhn, as clulas-tronco iniciam um processo de diferenciao, originando
os tipos celulares do epitlio intestinal. Com relao s clulas caliciformes, as
clulas-tronco originam suas precursoras, chamadas de clulas oligomucosas,
em funo da pequena quantidade de grnulos de secreo com glicoprotenas
no citoplasma; medida que amadurecem, as clulas oligomucosas se tornam
clulas caliciformes. Da mesma forma, clulas-tronco do origem aos enter-
citos, os quais iniciam seu deslocamento ao longo do epitlio, em direo ao
pice das vilosidades intestinais, onde, ao final de 2-5 dias, so descamados
para o lmen intestinal.
Figura 12.17 Microfotografias da cripta intestinal. A. Criptas intestinais hiperplsicas, com elevada atividade
proliferativa. Notar diagrama (em vermelho) da localizao de clulas-tronco Lgr4-positivas. Figuras de mitose (setas pretas)
e de apoptose (setas brancas) so observadas. Aumento: 400X, colorao HE. B. Imunomarcao para Edu (em magenta)
por microscopia confocal, que indica clulas em mitose nas criptas de camundongo cultivadas in vitro (modelo enteroide).
Aumento: X100. Moore et al, 2015, com permisso.Os demais tipos celulares presentes no epitlio intestinal tambm so
derivados das clulas-tronco, embora haja relatos sobre a origem neuroectodrmica a partir das cristas neurais das clulas
do sistema neuroendcrino difuso de todo o trato gastrointestinal, incluindo-se, portanto, as clulas do Sistema Neuroendcrino
Difuso (SNED) presentes no epitlio intestinal.
As clulas de Paneth so clulas de formato tipicamente piramidal, situadas

tambm apenas na base das criptas de Lieberkhn. Estas clulas eventualmente
so observadas com coloraes de rotina; no entanto, determinadas coloraes
seletivas so mais indicadas para sua identificao, tais como a safranina O. A
principal caracterstica estrutural destas clulas est em inmeros grnulos de
secreo arredondados preenchendo o citoplasma apical, vistos frequentemente
em tonalidade avermelhada, mesmo em boas preparaes de coloraes de rotina
ao M.O.
Ao M.E. de transmisso (Figura 12.18B), esses grnulos de secreo do cito-
plasma apical se mostram bastante eltron-densos e de grande tamanho; o cito-
plasma basal ocupado pelo ncleo eucromtico e com formato de arredondado
a ovoide e por abundantes cisternas de retculo endoplasmtico granular. As c-
lulas de Paneth so sabidamente responsveis pela produo de defensinas (ou
criptidinas), uma famlia de protenas de cadeia polipeptdica curta, dotadas de
atividade antibacteriana de amplo espectro, alm de tambm atuar contra fungos,
parasitas e vrus. Deste modo, as clulas de Paneth representam um importante
elemento de combate contra patgenos no trato intestinal. No se sabe ao certo
sobre o mecanismo de atuao empenhado pelas defensinas contra patgenos,
mas suspeita-se de que elas alterem a integridade da membrana plasmtica das
bactrias e demais tipos de parasitas. Alm disso, as clulas de Paneth tambm se-
cretam lisozimas (uma enzima responsvel por alterar a permeabilidade da parede
bacteriana, causando lise) e fator de necrose tumoral (uma das principais citocinas
pr-inflamatrias, atraente de neutrfilos e outros tipos celulares inflamatrios).
Figura 12.18. A. Fotomicrografia de clulas de Paneth, encontradas na base das glndulas intestinais, contendo gr-
nulos apicais acidfilos (seta) B. Ultramicrografia das clulas de Paneth (seta) com seus grnulos de secrees apicais. A secre-
o lanada no lmen (asterisco) da glndula intestinal. LP= lmina prpria. Aumentos: A 400X, colorao HE; B 6000X.
As clulas caliciformes so tipicamente encontradas no epitlio superficial do

intestino delgado, alm de tambm estarem presentes na estrutura das criptas de
Lieberkhn.
As clulas caliciformes so clulas secretoras de glicoprotenas, apresentando ao
M.E. de transmisso (Figura 12.19) um abundante retculo endoplasmtico granular
no citoplasma basal, onde tambm se encontra o ncleo eucromtico. O citoplasma
supranuclear ocupado por abundantes cisternas do aparelho de Golgi, onde ocor-
rem os eventos de intensa glicosilao terminal das glicoprotenas (mucinas) acondi-
cionadas nos grandes grnulos de secreo de aspecto eltron-lcido que preenchem
fartamente o citoplasma apical destas clulas. Tais grnulos no citoplasma apical das
clulas caliciformes so responsveis pelo clssico aspecto destas clulas ao M.O.;
em razo da fraca afinidade das glicoprotenas pelos corantes de rotina (pelos abun-
dantes radicais glicdicos associados a essas glicoprotenas), o citoplasma apical das
clulas caliciformes aparece mal corado, pouco corado, ou at mesmo no-corado.
interessante frisar que, apesar do clssico formato de clice, as clulas caliciformes so
tpicas clulas de formato cilndrico; seu citoplasma apical alargado decorre de um
artefato de tcnica, ocasionado pela intensa agregao de molculas de gua s mu-
cinas altamente hidroflicas contidas nos grnulos de secreo, fazendo-os aumentar
de tamanho e, consequentemente, o citoplasma apical. Como as clulas caliciformes
tambm so clulas de formato cilndrico, seu ncleo se encontra no mesmo nvel dos
ncleos dos entercitos do revestimento epitelial intestinal.
Figura 12.19 A. Fotomicrografia das vilosidades intestinais com clulas caliciformes (seta). Notar citoplasma mal
corado em HE. Aumento 400X. B. Ultramicrografia da clula caliciforme (seta). Notar a liberao da secreo em direo ao
lmen (asterisco). Aumento: X3.000.
Os entercitos (Figura 12.20) ou clulas absortivas so as clulas mais

abundantes no epitlio intestinal. Elas so achadas tanto no revestimento pre-
dominante das vilosidades intestinais como tambm em meio ao epitlio das
criptas de Lieberkhn, sendo geradas no fundo destas criptas a partir de c-
lulas-tronco. Ao M.O., os entercitos apresentam-se como clulas de formato
colunar com ncleo eucromtico e de formato ovoide ou elptico localizado pre-
ferencialmente no citoplasma basal. A superfcie apical dos entercitos dotada
de uma delicada faixa contnua, frequentemente bem corada, caracterizada ao
M.O. como planura estriada, formada pelo conjunto de microvilos da membra-
na plasmtica do domnio apical, muito pequenos para serem vistos individua-
lizadamente.
Ao M.E. de transmisso (Figura 12.20C), os entercitos so dotados de abun-
dantes organelas, distribudas de maneira polarizada de acordo com a posio
nestas clulas na camada epitelial. O citoplasma basal ocupado por cisternas
relativamente abundantes de retculo endoplasmtico granular (REG), enquanto
o citoplasma apical ocupado predominantemente por tbulos e vesculas de
superfcie lisa do retculo endoplasmtico agranular (REA) e pelo aparelho de
Golgi. Lisossomas e mitocndrias so observados relativamente esparsa M.E.
de transmisso. As estruturas que mais chamam de imediato a ateno dos en-
tercitos so os microvilos da superfcie apical. Estes inmeros microvilos so
caracterizados como projees de formato digitiforme em direo ao lmen in-
testinal, relacionados ao crescimento da superfcie celular para fins de absoro,
ocorrendo em mdia 3.000 microvilos por entercito.
Figura 12.20 Fotomicrografias de vilosidades intestinais, mostrando entercitos com borda estriada (seta), linfcito
intraepitelial (seta vermelha) e clula caliciforme (asterisco). A. Corte semifino corado pelo mtodo de azul de toluidina.
Aumento: X100. B. Corte fino corado por H.E. Aumento: 100X. C. Corte ultrafino (microscopia eletrnica). Aumento: X2.500.
Notar detalhe da borda em escova.
O eixo de cada microvilo dotado de um tpico feixe formado por filamentos de

actina dispostos paralelamente; estes filamentos apresentam-se unidos uns aos outros
por meio de pontes proteicas formadas por tipos principais de protenas associadas a
actina, a fimbrina e a vilina. Estas protenas mantm os filamentos de actina bastantes
prximos uns dos outros, fazendo com que o espao entre eles seja muito estreito e,
assim, evitando a entrada de molculas de miosina II para a formao de filamentos
espessos, o que ocasionaria um movimento contrtil nos microvilos.
O feixe paralelo de filamentos de actina apresenta-se ancorado membrana
plasmtica lateral dos microvilos por meio de molculas de miosina I e calmoduli-
na, enquanto a extremidade mais plus dos filamentos se encontra imersa em um
material amorfo de natureza desconhecida no pice dos microvilos. Desde a poro
basal dos microvilos, os filamentos de actina do feixe paralelo de cada microvilo se
estendem para o citoplasma apical do entercito, onde se entrelaam com filamentos
de espectrina, constituindo uma malha tridimensional caracterizada como trama ter-
minal, representando uma forma especializada de rede de actina em uma rea de cito-
plasma perifrico (crtex celular) do entercito. Em meio trama terminal, molculas
de miosina II se organizam em filamentos espessos que interagem com os filamentos
de actina, proporcionando uma contratilidade na regio apical do citoplasma, o que
ocasiona certa motilidade aos microvilos, favorecendo os processos de absoro em
funo do contato relativo dos microvilos com os fragmentos de nutrientes a serem
absorvidos.
Os microvilos dos entercitos apresentam um abundante glicoclice, o qual
tem funo protetora contra o acesso de enzimas digestrias sobre o epitlio in-
testinal. Em meio ao glicoclice, ocorrem numerosos stios ativos de protenas da
membrana plasmtica dos microvilos, as quais atuam como enzimas para diversos
substratos a serem degradados para subsequente absoro. Aps a chegada do bolo
alimentar advindo do estmago (quimo) ao intestino delgado, nutrientes previa-
mente fragmentados so objeto de uma fragmentao terminal, de modo a permitir
sua internalizao pelos entercitos, o que representa a absoro propriamente dita.
Em geral, carboidratos (maltose, sacarose, lactose, entre outros dissacardeos) rece-
bem a ao das dissacaridases, as quais os desdobram em monossacardeos para
que possam ser absorvidos pelos entercitos pelo transportador simporte de glicose
e sdio (SGT1, sodium-glucose transporter I), o qual tambm realiza o transporte
acoplado de galactose e sdio (ambos sendo transporte ativo secundrio, ou seja,
dependente da energia do gradiente de ons Na+, mantido em alta concentrao no
lmen intestinal pela Na+-K+-ATPase). J a frutose requer outro tipo de protena
transportadora, o GLUT5, que realiza transporte passivo (ou difuso facilitada)
deste monossacardeo. Uma vez absorvidos, os monossacardeos so veiculados
pela membrana do domnio basolateral do entercito por meio do transportador
GLUT2, tambm por difuso facilitada. Aps o acesso ao meio extracelular, os mo-
nossacardeos ganham a circulao sangunea.
Protenas tm sua digesto continuada com a fragmentao ocasionada pela
combinao da pepsina com o cido clordrico no estmago, onde h a formao de
pequenos peptdeos a serem desdobrados por enzimas do suco pancretico e subse-

quentemente por enzimas da membrana plasmtica dos microvilos. Neste contexto,
importante comentar sobre as diferentes liberadas pelas clulas dos cinos serosos
do pncreas endcrino, tais como a tripsina, a quimotripsina, e a carboxipeptidase,
entre outras. A tripsina uma potente enzima que se mantm inativa como zimo-
gnio ou proenzima (tripsinognio) dentro dos grnulos de secreo das clulas
pancreticas, assim como outras futuras enzimas a serem ativadas aps sua secreo.
Uma vez havendo a secreo do contedo granular das clulas acinares pancreti-
cas, o tripsinognio ativado por uma endopeptidase transmembranar da membrana
dos microvilos, a enteroquinase. A enteroquinase cliva um hexapeptdeo da extre-
midade aminoterminal do tripsinognio, convertendo-o em tripsina. Por sua vez, a
tripsina ativada ativa os demais zimognios secretados, convertendo-os em proteases
ativas, os quais fragmentam as protenas em peptdeos menores. Comparativamente
s dissacaridases, o nmero e a variedade de peptidases da membrana plasmtica
dos microvilos so maiores, as quais podem ser caracterizadas em quatro tipos: en-
dopeptidases, aminopeptidases, carboxipeptidases e dipeptidases. As endopeptidases
quebram ligaes peptdicas internas (como o exemplo da enteroquinase), enquanto
as aminopeptidases e carboxipeptidases clivam as ligaes peptdicas terminais das
cadeias peptdicas. Dipeptidases clivam dipeptdeos, originando aminocidos neutros
livres. Uma vez obtidos, aminocidos, dipeptdeos e tripeptdeos so absorvidos por
um variado sistema de protenas transportadoras, entre os quais existem simportes
que realizam transporte ativo secundrio (com o auxlio de gradientes inicos de Na+,
Cl-, K+, ou H+) e uniportes que realizam transporte passivo de aminocidos. Em sendo
absorvidos, os aminocidos no citossol so direcionados para a membrana do dom-
nio basolateral, onde so transportados para o meio extracelular por via de protenas
carreadoras que se utilizam de transporte ativo secundrio ou de transporte passivo,
e coletados em capilares sanguneos.
Por sua vez, os lipdios da dieta no so fragmentados por enzimas da mem-
brana apical dos entercitos, mas por lpases no suco pancretico e no suco gstrico.
Antes de serem absorvidos pelos entercitos, lipdios devem passar por uma srie de
modificaes bioqumicas para que possam atravessar a membrana plasmtica apical
dos entercitos. Os lipdios da dieta so emulsificados pela ao dos sais biliares da
bile; como estes sais (ou cidos) biliares tm um lado hidroflico e um lado hidrofbi-
co, eles conseguem agregar molculas de lipdios formando micelas. Deste modo, as
micelas conseguem proporcionar uma superfcie maior dos lipdios para a ao das
lipases gstrica e pancretica, as quais clivam os triglicerdeos em monoglicerdeos,
cidos graxos, glicerol e colesterol. As micelas no so absorvidas, mas a sua proximi-
dade aos microvilos intestinais permite que elas ofeream os produtos de degradao
das lpases a essas estruturas para que tais produtos sejam absorvidos; cidos graxos
se ligam a diversas protenas transportadoras de cidos graxos na membrana apical
dos entercitos, enquanto o colesterol parece ser transportado por outro carreador
especfico. Uma vez no citoplasma do entercito, os produtos da digesto de lipdios
so direcionados para o retculo endoplasmtico agranular (REA), onde passam por
uma re-esterificao por ao de enzimas especficas do REA. Em seguida os steres

de colesterol recm-formados no REA so combinados a fraes proticas, formando
complexos lipoproteicos denominados de quilomcrons, constitudos por uma poro
central de triglicerdeos e colesterol coberto por lipoprotenas e fosfolipdios. Uma vez
formados no REA, os quilomcrons seguem para o aparelho de Golgi, onde so acon-
dicionados em grnulos de secreo, seguindo para o domnio basolateral da mem-
brana do entercito, com o qual a membrana de tais grnulos se funde, liberando os
quilomcrons no espao intercelular. Da, os quilomcrons seguem para a circulao
linftica. cidos graxos de cadeia curta e glicerol podem ser absorvidos pelo enterci-
to sem hidrlise e so carreados para a circulao sangunea. Os quilomcrons podem
ser visualizados M.E.T. como partculas eltron densas contidas no interior de tbu-
los e vesculas do REA e de grnulos formados pelo aparelho de Golgi, caso a pessoa
tenha ingerido gorduras recentemente. A figura 12.21 mostra um corte semifino do
duodeno de camundongo aps dieta de leite. Notar passagem do contedo para o
vaso linftico lactfero na vilosidade.
Figura 12.21 Corte semifino de vilosidades intestinais, mostrando entercitos com borda estriada no duodeno
de camundongo. O duodeno foi colhido logo aps dieta de leite. Notar drenagem do contedo para o vaso linftico lactfero
dilatado (rea pontilhada em vermelho) na lmina prpria. Colorao com azul de toluidina. Aumento X400.
Relativamente absoro de vitaminas pelos entercitos, sabe-se relativa-

mente pouco. O exemplo mais estudado o da vitamina B12 (ou cobalamina), a
qual se associa previamente a uma glicoprotena, o fator intrnseco da vitamina
B12, secretada pelas clulas parietais das glndulas fndicas da mucosa gstrica.
Uma vez formado o complexo cobalamina-fator intrnseco, este complexo se liga
a um receptor da membrana apical dos entercitos, denominado cubilina, que o

internaliza por endocitose mediada por receptores, havendo subsequentemente
sua ligao com uma protena ligante citosslica (transcobalamina II) e a libera-
o da cobalamina pelo domnio basolateral para a circulao sangunea.
Os entercitos mantm-se unidos uns aos outros (e a outras clulas epiteliais
do revestimento intestinal) por via das tpicas junes intercelulares nos domnios
laterais. As junes de ocluso, no imediato permetro apical, proporcionam a cls-
sica funo de barreira do epitlio intestinal, no entanto, sem oferecer muita re-
sistncia passagem de substncias, comportando-se como junes oclusivas de
permeabilidade relativa, influenciando os nveis do fluxo paracelular de fluidos e
solutos. Acredita-se que uma parcela significativa de gua e de alguns eletrlitos
passe atravs da via paracelular entre os entercitos. Abaixo da juno de ocluso,
observa-se o cinturo de adeso uma tpica juno de adeso, na qual se ancoram
os filamentos de actina da trama terminal seguido por eventuais desmossomas
distribudos aleatoriamente pelos domnios laterais (Figura 12.22).
Figura 12.22 A. Imuno-histoqumica para e-caderina na vilosidade intestinal. Imunomarcao no limite interce-
lular entre entercitos (seta preta) e entercito-clula caliciforme (seta vermelha). Aumento X400. B. Ultramicrografia de
entercitos, com detalhe do complexo unitivo. Aumento X20.000. MV= microvilosidade. ZA= Znula de adeso, ao nvel do
trama terminal (asterisco). DS= desmossoma. Os desmossamas e a znula de adeso apresentam e-caderinas.
Nas criptas de Lieberkhn do intestino delgado existe uma variada populao

de clulas do sistema neuroendcrino difuso (SNED), clulas essas tambm deno-
minadas de clulas enteroendcrinas ou enterocromafins ( em v irtude d a a finidade
por sais de cromo), as quais esto relacionadas secreo de substncias de ao
endcrina ou parcrina. Entre essas substncias e suas respectivas clulas secretoras

esto: (1) a serotonina (ou 5-hidroxitriptamina), secretadas pelas clulas EC, as quais
formam a maior populao de clulas do SNED, encontradas difusamente pelas gln-
dulas gstricas e pelas criptas de Lieberkhn dos trs segmentos do intestino delgado
(duodeno, jejuno e leo); (2) o glucagon, ou enteroglucagon, secretado por clulas A
nas criptas de Lieberkhn do leo e do intestino grosso; (3) a somatostatina, secreta-
das pelas clulas D, encontradas de modo difuso por toda a mucosa intestinal; (4) a
gastrina, produzida pelas clulas G, confinadas s criptas de Lieberkhn do duodeno;
(5) a colecistoquinina, produzida por clulas I; e (6) a secretina, produzida por clulas
S, ambos os tipos celulares sendo mais numerosos nos segmentos duodenal e jejunal
do intestino delgado. A identificao dos tipos celulares do sistema neuroendcrino
difuso pode ser conseguida por mtodos imunocitoqumicos ao M.O., ou da carac-
terizao especfica do tamanho e de eltron-densidade de seus grnulos de secreo
ao M.E. de transmisso. Algumas dessas substncias de natureza peptdica ou de
derivao a partir de aminas biognicas tm suas funes e seus mecanismos de
liberao conhecidos; no entanto, ainda h muita coisa a ser esclarecida sobre os as-
pectos histofisiolgicos das clulas do SNED. Por exemplo, sabido da liberao de
gastrina pelas clulas G em funo do quimo no antro pilrico e no duodeno, assim
como a colecistoquinina liberada pelas clulas I com contedo lipdico e proteico
no bolo alimentar, e a secretina estimulada a ser secretada pelas clulas S em razo
do carter cido do quimo em contato com o duodeno. Outros hormnios, como o
peptdeo inibitrio gstrico (GIP, gastric inhibitory peptide, produzido pelas clulas
K, presentes na mucosa do jejuno e do leo) e o polipeptdeo intestinal vasoativo (VIP,
vasoactive intestinal polypeptide, produzido por clulas do SNED ao longo do trato
gastrointestinal) inibem as secrees e a motilidade gstricas.
O quadro 12.2 traz, sucintamente, os diferentes tipos de clulas enteroend-
crinas do trato gastrointestinal.
Quadro 12.2 Clulas enteroendcrinas do trato gastrointestinal

com sua respectiva localizao e funo.
Clulas Localizao Secreo Funo
EC estmago e ID serotonina Aumenta a motilidade intestinal
Inibe a proliferao celular e a atuao
D ID/IG somatostatina
de outras clulas enteroendcrinas
G regio pilrica do estmago gastrina Estimula a secreo cida da clula parietal
I ID (duodeno e jejuno) colecistoquinina Estimula a secreo enzimtica pancretica
S ID (duodeno e jejuno) secretina Estimula a secreo do bicarbonato pancretico
K ID (jejuno e leo) GIP Inibe as secrees e a motilidade gstrica
Vrias
trato gastrointestinal VIP Inibe as secrees e a motilidade gstrica
clulas
ID: intestino delgado; IG: intestino grosso; VIP: peptdeo vasoativo intestinal; GIP: peptdeo inibitrio gstrico. EC= clula
enterocromafim.
12.4.2 DIFERENAS REGIONAIS ENTRE OS SEGMENTOS DO INTESTINO

DELGADO
Sob o ponto de vista histolgico, os trs segmentos do intestino delgado o
duodeno, o jejuno, e o leo apresentam caractersticas distintivas especficas com
relao estrutura de sua mucosa e de sua submucosa. Existem diferenas sutis
com relao morfologia das vilosidades da mucosa dos trs segmentos, de modo
que as vilosidades do duodeno sejam caracterizadas como apresentando formatos
foliceos, geralmente menores do que as vilosidades do jejuno e da poro inicial
do leo, as quais se exibem mais longas, com um formato digitiforme (estreitas
em sua insero na mucosa e mais largas no pice). Na regio terminal do leo,
as vilosidades vo se tornando progressivamente mais baixos, at desaparecerem
por completo na juno entre o leo e o ceco (intestino grosso).
Caracterstica importante e exclusiva do duodeno expressa nas glndulas
tubulosas mucosas (com cinos mucosos, ou tbulos mucosos) na submucosa
do duodeno, denominadas de glndulas de Brunner (Figura 12.23). Essas gln-
dulas tm suas pores secretoras desembocando no fundo das criptas de Lieber-
khn duodenais, e elaboram uma secreo clara e viscosa, rica em bicarbonato, e
com um pH alcalino, destinado neutralizao do pH cido do quimo advindo
do estmago, embebido em suco gstrico. Deste modo, a funo da secreo das
glndulas de Brunner proteger a mucosa duodenal contra os eventuais efeitos
lesivos do pH fortemente cido do suco gstrico, alm de proporcionar um am-
biente alcalino favorvel ao das enzimas do suco pancretico. As glndulas
de Brunner, geralmente, esto confinadas submucosa do duodeno; no entanto,
estas glndulas podem se estender por uma curta distncia pela submucosa do an-
tro pilrico, ou, quando eventualmente muito desenvolvidas, podem ultrapassar
e desestruturar a camada muscular da mucosa e ter algumas pores secretoras
imersas em meio lmina prpria da mucosa duodenal. O jejuno e o leo no
apresentam glndulas em sua submucosa.
Figura 12.23 Glndulas de Brunner ou duodenais. A. Fotomicrografia do duodeno com a identificao dos tbulos
mucosos das glndulas de Brunner (asterisco) na tnica submucosa (TS). Colorao HE. Aumento X40. B. Detalhe das glndula
duodenais. Notar clula secretora com ncleo ovoide achatado. Colorao HE. Aumento X400.
Por sua vez, a mucosa e a submucosa do leo abrigam abundantes agregados
de ndulos (ou folculos) linfoides em meio a tecido linfoide denso difuso, for-
mando as placas de Peyer (Figura 12.24), um dos principais tipos de formaes
linfoides subepiteliais da mucosa gastrointestinal e componente do GALT (tecido
linfoide associado ao tubo digestrio, gut-associated lymphoid tissue), por sua
vez uma subdiviso do MALT (tecido linfoide associado a mucosas, mucous-as-
sociated lymphoid tissue). Cada uma das cerca de 30 a 40 placas de Peyer do leo
geralmente encontradas na borda antimesentrica deste segmento formada
por grandes folculos linfoides que ocupam tanto a mucosa como a submucosa,
provocando a formao de reas de aspecto abaulado (reas em cpula) e mudan-
a das vilosidades nesta regio da mucosa.
Figura 12.24 Placa de Peyer no leo. A. Ndulos linfoides (asterisco) na submucosa. Colorao HE. Aumento X100.
B. Detalhe dos ndulos linfoides imersos no tecido conjuntivo (TC) da tnica submucosa. Notar centro germinativo (asteriscos),
um local de proliferao de linfcitos B. ME= tnica muscular externa. Colorao HE. Aumento X400.
O epitlio de revestimento por sobre as reas em cpula dos folculos linfoi-

des das placas de Peyer (e tambm por sobre folculos linfoides isolados na mu-
cosa intestinal) apresenta clulas especializadas, denominadas de clulas M. Estas
clulas so dotadas de um pequeno e estreito corpo celular, cuja membrana plas-
mtica apresenta curtos microvilos (ou micropregas, da o nome clula M) que
se projetam para o lmen intestinal; deste corpo celular, partem prolongamentos
citoplasmticos que se associam aos domnios laterais dos entercitos, fazendo
com que a clula M tenha um aspecto semelhante a uma aranha ou um pol-
vo. Esta morfologia faz com que a clula M desenvolva uma espcie de recesso
ou bolsa entre a membrana plasmtica de seu domnio basal e a lmina basal,
o qual abriga clulas do tecido linfoide subjacente, tais como linfcitos e macr-
fagos. A funo das clulas M consiste em um contnuo transporte de eventuais
antgenos do lmen intestinal para o tecido linfoide da placa de Peyer, de modo
a promover algum tipo de resposta imunolgica. Assim, as clulas M internali-
zam o antgeno do lmen intestinal, colocando-o em uma vescula de transporte
formada desde seu domnio luminal, carregando-o at o domnio de membrana
plasmtica da clula M voltado para o tecido linfoide da placa de Peyer, reali-
zando assim a transcitose de antgenos, colocando-os em contato com linfcitos
T, macrfagos ou clulas dendrticas do tecido linfoide da placa de Peyer. Deste
modo, as clulas M desempenham papel importante na veiculao de eventuais
antgenos adquiridos no trato intestinal durante a alimentao; alm disso, estas
clulas so consideradas como uma via potencial de captura de antgenos ina-
tivados e/ou atenuados administrados em vacinas, estimulando a realizao de

respostas imunolgicas ao nvel das placas de Peyer.
Aplicao clnica
Quando um indivduo tratado com o quimioterpico irinotecano, um inibidor da mitose, para combater o crescimento de
um cncer, a renovao do epitlio do trato gastrointetinal, que normalmente ocorre a cada 5-6 dias, fica prejudicada. As
clulas epiteliais continuam a descamar na extremidade das vilosidades intestinais e no so repostas, pois a proliferao
das clulas-tronco, nas criptas ou glndulas de Lieberkuhn, est impedida pelo inibidor de mitose. Sendo assim, as clulas
musculares lisas da lmina prpria se contraem, causando achatamento das vilosidades e as clulas epiteliais remanescentes
se aplanam, tornando o revestimento das vilosidades pavimentoso. Por sua vez as criptas intestinais tornam-se atrficas ou
necrticas e clulas inflamatrias invadem a lmina prpria. O resultado desse processo chamado de mucosite intestinal que
se apresenta clinicamente com diarreia, que pode debilitar o paciente, prejudicando o tratamento de sua doena de base.
12.5 INTESTINO GROSSO

O intestino grosso um rgo com cerca de 2,5 metros de comprimento, o
qual se inicia ao final do leo, a partir da vlvula ileocecal. Consiste em segmentos,
caracterizados em sequncia como ceco, colo ascendente, colo transverso, colo
descendente, colo sigmoide, reto e canal anal, apresentando ainda o apndice ver-
miforme, um divertculo em fundo cego que se abre no ceco. Todos os segmentos
do intestino grosso apresentam, de modo geral, a mesma estrutura histolgica,
havendo particularidades estruturais apenas na poro final do canal anal, nas
proximidades de sua abertura para o meio externo.
A mucosa do intestino grosso composta pelos mesmos componentes habi-
tuais de uma mucosa no trato digestrio e, ao contrrio da mucosa do intestino
delgado, no possui vilosidades, apresentando-se lisa (Figura 12.25).
Figura 12.25 Fotomicrografias do clon do intestino grosso. A. Fotomicrografia do clon, mostrando uma prega
de mucosa (TM) e submucosa (asterisco). Notar ausncia de vilosidades e glndulas profundas (seta). Colorao HE. Aumento
X40. B. Ultramicrografia, mostrando a superfcie luminal plana, sem formao de vilosidades. A seta branca indica a abertura
da glndula intestinal no lmen. Aumento X40.
O epitlio de revestimento da mucosa o mesmo do intestino delgado,

constituindo um epitlio simples cilndrico com clulas caliciformes e planu-
ra estriada. Este epitlio forma inmeras invaginaes em direo ao tecido
conjuntivo frouxo da lmina prpria, caracterizadas como glndulas tubu-
losas simples denominadas de criptas ou glndulas de Lieberkhn, como no
intestino delgado. Observa-se, porm, que as criptas de Lieberkhn da mucosa
do intestino grosso se apresentam mais longas e com uma quantidade muito
superior de clulas caliciformes em comparao s criptas de Lieberkhn do
intestino delgado. Este aspecto estrutural tem correlao imediata com a fun-
o primordial de absoro de gua e de eletrlitos pelas clulas absortivas
do epitlio da mucosa do intestino grosso, com a consequente formao da
matria fecal; uma vez que haja a formao da matria fecal com reduo do
contedo hdrico, o muco produzido pelas abundantes clulas caliciformes
proporciona uma excelente lubrificao, evitando um atrito excessivo entre o
bolo fecal e a superfcie da mucosa.
Alm das tpicas clulas absortivas (entercitos) e das abundantes clu-
las caliciformes, as criptas de Lieberkhn apresentam ainda tipos de clulas
enteroendcrinas (tais como as clulas D, secretoras de somatostatina; as c-
lulas EC, secretoras de serotonina; e as clulas PP, secretoras do polipeptdeo

pancretico) ainda que em quantidade comparativamente menor em relao
ao intestino delgado e clulas-tronco que migram do fundo das criptas em
direo superfcie, permitindo deste modo a constante renovao das popu-
laes de clulas da mucosa. As criptas de Lieberkhn do intestino grosso no
possuem clulas de Paneth, exclusivas destas criptas no intestino delgado.
A lmina prpria da mucosa constituda por um tpico tecido conjuntivo
frouxo, rico em fibroblastos, macrfagos, mastcitos e plasmcitos. So obser-
vados ocasionais folculos linfoides, eventualmente de tamanho considervel,
espalhados isoladamente em meio lmina prpria, podendo se estender s
vezes em direo submucosa, ultrapassando a camada muscular da mucosa.
Os fibroblastos na lmina prpria organizam-se ao redor das criptas de Lieber-
khn, formando uma populao conhecida como fibroblastos subepiteliais ou
pericriptais, os quais tambm so encontrados em posio subjacente ao epitlio
de revestimento intestinal dos vilos e do epitlio das criptas de Lieberkhn do
intestino delgado. Tais clulas representam uma populao de clulas com ati-
vidade contrtil portanto, referidas comumente como miofibroblastos-actina
em funo dos filamentos de msculo liso e, segundo descries recentes, envol-
vidas na produo de citocinas que influenciam a proliferao e a migrao de
clulas epiteliais nas criptas de Lieberkhn em direo extremidade das vilo-
sidades (no intestino delgado) ou superfcie da mucosa (no intestino grosso).
Abaixo da lmina prpria, aps a camada muscular da mucosa, segue-se
a submucosa (Figura 12.26), a qual tipicamente constituda por tecido con-
juntivo frouxo ricamente vascularizado, com aspecto ligeiramente mais fibro-
so, em funo de um grau maior de fibras colgenas. Folculos linfoides po-
dem ser encontrados ocasionalmente no tecido conjuntivo da submucosa. Na
submucosa do intestino grosso tambm so encontrados pequenos gnglios do
sistema nervoso autnomo, pertencentes ao plexo submucoso ou de Meissner.
Figura 12.26 Fotomicrografia do intestino grosso com criptas contendo clulas caliciformes (seta). TM= tnica
mucosa; TS: tnica submucosa. PM: plexo de Meissner. ME= muscular externa. Aumento: X400. Colorao HE.
A tnica muscular do intestino grosso tipicamente formada pelas duas cama-

das de tecido muscular liso, a circular interna e a longitudinal externa. Uma parti-
cularidade da tnica muscular do intestino grosso que, na maioria dos segmentos
(com exceo do apndice vermiforme e da poro final do reto), a camada muscu-
lar longitudinal externa se condensa em trs faixas dispostas equidistantes uma da
outra, caracterizadas como as tnias do colo. No reto, a musculatura externa forma
uma camada de espessura uniforme, sem a formao das tnias (Figura 12.27).
Figura 12.27 Desenho esquemtico representando a camada muscular do intestino grosso dividida em circular
interna (CI) e longitudinal externa (LE). O rgo foi seccionado transversalmente. A. Camada muscular uniforme e contnua
ao redor de todo o rgo. Esse formato comum na poro do reto. B. Espessamento da camada longitudinal externa (LE),
formando as tnias (seta) que ocorrem no clon.
A serosa do intestino grosso, nos segmentos intraperitoneais, apresenta-se

constituda por uma delicada camada de tecido conjuntivo frouxo recoberta por
um mesotlio (epitlio simples pavimentoso). Na serosa do intestino grosso so
observados acmulos de tecido adiposo unilocular de formato pendular, caracte-
rizados como apndices epiploicos (Figura 12.28).
Figura 12.28 Fotomicrografia do intestino grosso, mostrando evaginao da serosa, formando o apndice epiploico
(asterisco) e recoberto por mesotlio, um epitlio pavimentoso simples (E). LE= camada muscular longitudinal externa. GN:
gnglio nervoso do plexo mioentrico. Aumento: X100. Colorao HE.
12.5.1 APNDICE VERMIFORME

O apndice vermiforme um divertculo em fundo cego que desemboca no
ceco, geralmente apresentando cerca de 8 cm de comprimento. Sua estrutura
apresenta as tpicas tnicas no trato gastrointestinal; no entanto, o apndice
vermiforme considerado como formao linfoide subepitelial, pertencente ao
GALT do MALT, em razo da grande quantidade de folculos linfoides imersos
em meio a tecido linfoide difuso da mucosa e da submucosa do rgo (Figura
12.29). A mucosa do apndice vermiforme essencialmente semelhante do
restante do intestino grosso, sem vilosidades e contendo glndulas de Lieber-
khn comparativamente menores. A camada muscular da mucosa pode estar
eventualmente desorganizada em virtude da expanso dos folculos linfoides. A
tnica muscular apresenta as duas tpicas camadas de msculo liso e a serosa a
mesma dos segmentos do intestino grosso. Com a idade, a quantidade de tecido
linfoide no apndice vai diminuindo na estrutura da mucosa e da submucosa.
Figura 12.29 Fotomicrografias do apndice vermiforme. A. Fotomicrografia ilustrando grande extenso de

tecido linfoide difuso (LD) e ndulo linfoide com centro germinativo (asterisco). O ndulo pode romper a muscular da
mucosa e os limites ficam imprecisos entre a tnica mucosa (TM) e a submucosa (TS). Aumento: X100. Colorao HE. B.
Detalhe da mucosa do apndice, mostrando o epitlio com clulas caliciformes (seta grossa) e lmina prpria com muitos
linfcitos e eosinfilos (setas finas) dispersos.
Aplicao clnica
O Clostridium difficile uma bactria que causa diarreia associada ao uso de antibiticos. Os antibiticos, especialmente
os de largo espectro, destroem a microbiota normal do intestino, permitindo o crescimento do C. difficile. Essa bactria
produz duas exotoxinas a toxina A e a toxina B que induzem morte celular do epitlio intestinal e causam uma reao
inflamatria intensa, resultante em doena que varia desde uma diarreia leve at a colite pseudomembranosa. A
pseudomembrana so placas amarelo esbranquiadas formadas de restos celulares, neutrfilos e mucina recobrindo a
mucosa do clon. A doena pode evoluir para necrose do clon e levar morte.
12.5.2 RETO E CANAL ANAL

O reto corresponde poro terminal do intestino grosso, da qual se origina
o canal anal, encarregado da drenagem das fezes para o meio exterior. A estrutura
histolgica do reto essencialmente semelhante dos demais segmentos do intes-
tino grosso; no entanto, a quantidade de clulas caliciformes nas criptas de Lieber-
khn aumenta de maneira considervel em direo ao final do reto. O canal anal se
apresenta subdivido em trs pores, caracterizadas como teros superior, mdio e
inferior. O tero superior do canal anal corresponde ao final propriamente dito do
reto. Nesta regio, so observadas pregas longitudinais paralelas, as colunas anais
(ou colunas de Morgagni), delimitadas terminalmente por pequenas projees da
mucosa retal denominadas de vlvulas anais, as quais determinam pequenos reces-
sos com as colunas anais, caracterizados como seios anais. Ao nvel do trmino das
colunas e vlvulas anais, a mucosa do canal anal ainda se apresenta com a mesma
estrutura da mucosa retal (epitlio simples cilndrico com clulas caliciformes e pla-
nura estriada, lmina prpria de tecido conjuntivo frouxo e camada muscular da
mucosa com tecido muscular liso). A seguir, no tero mdio do canal anal, observa-
-se uma mudana abrupta na mucosa, com a substituio do epitlio simples para
um epitlio estratificado p avimentoso n o q ueratinizado. E sta t ransio a brupta
denominada (inclusive sob o ponto de vista anatmico) de linha pectinada. No
tero mdio, a camada muscular da mucosa desaparece. Do tero mdio para o
tero inferior, o epitlio da mucosa passa de epitlio estratificado pavimentoso no
queratinizado para um epitlio estratificado pavimentoso queratinizado ou seja,
a epiderme da pele que forma o revestimento do orifcio anal (nus propriamente
dito). A pele perianal dotada de abundante quantidade de folculos pilosos, gln-
dulas sebceas e glndulas sudorparas crinas e apcrinas. A tnica muscular do
canal anal formada por duas camadas musculares, sendo que a camada interna
constituido por fibras musculares lisas em disposio circular, constituindo o ms-
culo esfncter interno do nus, enquanto que a camada externa formada por fibras
musculares estriadas esquelticas em disposio circunferencial que constituem o
msculo esfncter externo do nus.
A submucosa do tero superior do canal anal dotada de abundantes anasto-
moses vasculares entre artrias e veias, abastecidas com sangue derivado de artrias
retais; tais anastomoses arteriovenosas constituem o corpo cavernoso do reto, que
representa um dos recursos do canal anal relacionado ao mecanismo de conteno
de fezes. Em conjunto, estes componentes formam o rgo de continncia fecal, do
qual tambm fazem parte os msculos esfncteres interno e externo do nus. Os
vasos anastomosantes do corpo cavernoso do reto formam coxins vasculares, os
quais constituem uma espcie de tecido ertil que permanece constantemente ingur-
gitado com sangue, colaborando com o fechamento parcial do canal anal. Quando
da emisso de fezes, o sangue drenado para veias, esvaziando o corpo cavernoso
do reto e permitindo assim o alargamento do canal anal. Frequentemente, hemor-
roidas internas (as quais eventualmente podem ter prolapso atravs do nus) so
derivadas destes vasos do corpo cavernoso do reto, enquanto hemorroidas externas
so geralmente derivadas de veias subcutneas da rea anal.

A histologia do tubo gastrintestinal se adapta ampliando fisiologicamente
a superfcie absortiva necessria para digesto; integrando eficientemente um
sistema imunolgico de vigilncia e defesa contra a entrada potencial de microor-
ganismos, alrgenos, toxinas e patgenos; abrigando e tolerando uma microbiota
intestinal simbitica e atuando como sistema neuroendcrino. O conhecimento
da histologia do tubo digestrio contribui para melhor compreenso das doenas

que afetam esse sistema e suas repercusses na sade em geral.
CARVALHO, H. F.; COLLARES-BUZATO, C. B. Clulas - Uma abordagem
multidisciplinar. So Paulo: Editora Manole, 2005.
FAWCETT, D. W. Bloom & Fawcett A Textbook of Histology. 12 ed. Chapmann

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KIERSZENBAUM, A. L. Histologia e Biologia Celular: uma Introduo Patologia.

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MOORE, S. R.; GUEDES, M. M.; COSTA T. B.; VALLANCE J.; MAIER, E. A. et

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WEISS, L. Cell and Tissue Biology - A Textbook of Histology. 6 ed. Urban &
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WELSCH, U.; DELLE, T. Sobotta Lehrbuch Histologie. Auflage: Urban & Fischer,
2006.
LENTZE, M. J. Molecular and cellular aspects of hydrolysis and absorption. Am.

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MADARA, J. L.; TRIER, J. S. The functional morphology of the mucosa of the

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and its brush border membrane. In: ELLIOTT, K.; WHELAN, J. (eds.).
Development of mammalian Absortive processes. Ciba Foundation Series 70.
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Endocrine cells of the digestive system. In: JOHNSON, L. R. (ed.). Physiology
of the Gastrointestinal Tract, 2 ed. New York: Raven Press, 1986.
13
O SISTEMA NERVOSO CAPTULO
ENTRICO
Ana Frauches
Mrcia Sanae Mizuno
Juliana Coelho
Ana Lcia Tavares
Rossana Soletti
Carmem Gotifried
Patrcia Castelucci
Vivaldo Moura Neto
13.1 ORGANIZAO DO SISTEMA NERVOSO

ENTRICO (SNE)
O sistema nervoso perifrico pode ser subdividido em autnomo, e os trs
subsistemas: simptico, parassimptico e sistema entrico, com base na ana-
tomia e funes. O conceito inicial de Sistema Nervoso Entrico surgiu nos
estudos do Professor John Newport Langley, fisiologista e histologista ingls,
membro da London Royal Society e da qual foi Vice-President. Foi ele que de-
finiu sistema nervoso autnomo e as demais divises-simptico, parassimptico
e entrico. De fato, durante muito tempo o sistema nervoso entrico foi con-
siderado como a poro ps-ganglionar da diviso parassimptica do sistema
nervoso autnomo (SNA). Atualmente, reconhecido como diviso prpria do
sistema nervoso autnomo, juntamente com os sistemas nervosos simptico e
parassimptico.
O SNE encontrado ao longo de todo trato gastrointestinal, se estendendo
do esfago ao reto, alm estar presente no pncreas e na vescula biliar. O controle
neural da funo gastrointestinal predominantemente regido pelos neurnios
intrnsecos do sistema nervoso entrico, embora possa haver modulao por parte
de neurnios extrnsecos provenientes do sistema nervoso simptico, parassimp-
tico e neurnios sensoriais.
Figura 13.1 Alexander Stanislavich Dogiel
O sistema nervoso entrico composto principalmente por populaes de

clulas gliais, as clulas da glia entrica (CGE) e por neurnios entricos. Estes
tipos celulares fazem parte de uma complexa rede que controla a motilidade
gastrointestinal, secreo, absoro de nutrientes, o fluxo sanguneo e processos

inflamatrios. As clulas da glia entrica foram descritas, pelo histologista russo
Alexander Stanislavich Dogiel (1852-1922) que as representou como clulas sa-
tlites nucleadas, intercaladas com as clulas neuronais. Dogiel presumiu que a
glia entrica representava apenas uma espcie de tecido conectivo, e talvez como
consequncia disso, nos anos seguintes, ela despertou pouco interesse dos neu-
rocientistas de ento. Ele tambm classificou, poca, os neurnios entricos
por critrios morfolgicos: neurnios Dogiel tipo I e Dogiel tipo II, sendo que
o primeiro possui corpos celulares pequenos (entre 13 e 35mm de comprimento
e 9-22mm de largura) com mltiplos e curtos dendritos e com um axnio, e o
segundo possui corpos celulares grandes (apresentam dimetro mximo de 22
a 47mm e dimetro mnimo de 13 a 22mm) com um ou dois longos processos.
Mais recentemente, uma das equipes que mais contribuiu para entendimento da
organizao do SNE a equipe de J.B. Furness da Universidade de Melbourne
na Austrlia. Seus estudos propem que neurnios do SNE apresentam as se-
guintes caractersticas: 1. grau de independncia do Sistema Nervoso Central; 2.
presena de trajetos reflexos completos no SNE, em razo de neurnios senso-
riais, interneurnios e neurnios motores que formam trajetos reflexos, intrn-
secos no intestino; 3. a natureza ampla do SNE que contm cerca de 107 a 108
clulas nervosas: e 4. a diversidade dos tipos neuronais neste sistema.
13.2 OS PLEXOS ENTRICOS

O sistema nervoso entrico organizado em forma de plexos, com in-
meros gnglios de vrios tamanhos, ao longo de todo o trato gastrointestinal,
onde. No intestino, os dois principais plexos so o plexo submucoso e o plexo
mioentrico. A clula glial entrica esta em ambos os plexos, alm do fato de
estar em plexos mais difusos onde no h ocorrncia de gnglios. Portanto, a
glia entrica forma uma grande rede dispersa por todo o trato gastrointestinal,
onde, alm de interagir com neurnios, parece manter uma comunicao multi-
direcional com outros tipos celulares, como, por exemplo, clulas epiteliais do
intestino, clulas mesenquimais e clulas do sistema imune.
O plexo mioentrico ou de Auerbach, o anatomista alemo Leopold Auerba-
ch (1828-1897) e descreveu em 1826, o plexo mioentrico de vertebrados, loca-
liza-se entre a tnica muscular longitudinal externa e a tnica muscular circular
interna, estendendo-se ao longo do trato digestrio, desde o esfago at o reto.
Neste plexo, trs componentes de fibras so descritos: o plexo primrio, o plexo
secundrio e o plexo tercirio (Figura 13.2).
O plexo submucoso ou de Meissner, tambm anatomista alemo, George
Meissner (1829-1905) descreveu o plexo mucoso como proeminente nos intesti-
nos delgado e grosso. Divide-se em plexo submucoso interno (plexo de Meissner)

abaixo da mucosa. O plexo submucoso externo (plexo de Schabadash ou de Hen-
le) e junto camada circular do msculo, o plexo intermedirio posicionado entre
os plexos submucoso e externo (Figura 13.2). Suas malhas so menores do que o
plexo mioentrico, suas fibras interconectadas so mais finas e o gnglio menor.
Este plexo est situado em torno da circunferncia e ao longo do intestino, sendo
que, um plexo fica prximo do msculo circular e o outro prximo da mucosa. O
esquema realmente uma modificao ou uma cpia?
Figura 13.2 Representao da diferena entre plexos mioentrico e submucoso. Material de imuno-histoqumica de
Patricia Castelucci.
Cada plexo contm vrios tipos neuronais, incluindo os neurnios motores, in-
terneurnios, e neurnios aferentes primrios intrnsecos, que reflexamente con-
trolam as funes gastrintestinais. A rede neural do plexo mioentrico est pre-
dominantemente envolvida com a regulao reflexa das atividades contrteis da
musculatura externa, enquanto os neurnios motores do plexo submucoso esto
relacionados com o controle das atividades secretomotora e vasomotora da tni-
ca mucosa.
13.3 TIPOS DE NEURNIOS

Essencialmente, os plexos entricos seguem um padro ao longo do tra-
to digestrio tubular, porm diferenas quanto densidade e ao tamanho dos
neurnios, bem como forma dos gnglios, podem ser encontradas no mesmo
segmento do trato digestrio dos animais de mesma espcie e com disintos ida-
des ou submetidos a condies experimentais, como a desnutrio e renutrio,
isquemia/reperfuso intestinal e inflamao intestinal. Cada neurnio entrico
expressa vrios marcadores qumicos, neurotransmissores, que definem a fun-
o neuronal. At o momento sabe-se que h mais de 14 tipos funcionais de
neurnios entreicos. Veja na Figura 13.3 uma representao destes neurnios
identificados por seus marcadores.
A equipe de J.B. Furness descreveu no intestino delgado de cobaias os tipos
de neurnios segundo s funes, morfologias do corpo celular, neurotransmis-
sores e projees, representadas na Figura 13.2: 1 interneurnio ascendente;
2 neurnio intestinofugal; 3 neurnio motor inibitrio do msculo circular; 4
neurnio motor excitatrio do msculo longitudinal; 5 neurnio motor inibi-
trio do msculo longitudinal; 6 neurnio motor excitatrio do msculo circu-
lar; 7 neurnio aferente primrio intrnseco mioentrico; 8 interneurnio des-
cendente (reflexos locais); 9. interneurnio descendente (reflexo secretomotor);
10 interneurnio descendente (complexo mioeltrico migratrio); 11 neurnio
vasodilatador/secretomotor colinrgico; 12 neurnio vasodilatador/secretomo-
tor no-colinrgico; 13 neurnio aferente primrio intrnseco submucoso e 14
neurnio secretomotor (no-vasodilatador) colinrgico.
Figura 13.3 Representao esquemtica dos 14 tipos de neurnios do sistema nervoso entrico descrito em cobaias
(ML msculo longitudinal, PM plexo mioentrico, CM msculo, PS plexo submucoso, MM muscular da mucosa,
Muc Mucosa). Adaptado de Furness, 2006.
Embora fibras do sistema nervoso autnomo simptico e parassimptico es-

tabeleam conexes com os plexos mioentrico e submucoso, as funes bsicas
do intestino, como o controle da atividade peristltica e da secreo de enzimas
digestivas, bem como o controle do fluxo sanguneo, so primariamente regu-
ladas pela rede intrnseca de gnglios entricos. Esses neurnios so capazes de
controlar os movimentos peristlticos do intestino de modo independente do res-
to do sistema nervoso. Alm disso, as clulas gliais entricas tm caractersticas
muito semelhantes s clulas gliais do sistema nervoso central e notoriamente a
expresso da protena de citoesqueleto GFAP e da proteina S100 localizada no
citoplasma, participando da homeostase do Ca2+ celular. Ambas so tambm pro-
tenas em astrcitos.
13.4 NEUROTRANSMISSORES E CDIGO QUMICO

NEUROTRANSMISSORES DOS NEURNIOS ENTRICOS
Mais correntemente, inmeros marcadores moleculares, como os neuro-
transmissores, receptores, protenas citoesquelticas, ou enzimas nos neurnios
entricos, por exemplo, xido ntrico-sintase (NOS), P2X, calbindina (Calb) e
neurofilamento-N identificam a heterogeneidade da populao neuronal entri-
ca, o seu cdigo qumico.
A imuno-histoqumica o mtodo mais utilizado para a deteco do fentipo
dos neurnios entricos, e de seus marcadores moleculares, discriminando classes
de neurnios de acordo com a imunorreatividade ao neuropeptdeo tpico da neu-
rotransmisso. Dentre os mais estudados na investigao dos neurnios entricos,
esto: a acetilcolina (ACh), calbindina (Calb), calretinina (Calr), colecistoquinina
(CCK), colina acetiltransferase (ChAT), encefalinas (ENK), 5-hidroxi-triptamina
(5-HT), neurofilamento-N (NF-N), xido ntrico sintase (NOS), neuropeptdeo Y
(NPY), somatostatina (SOM), peptdeo intestinal vasoativo (VIP) e a famlia dos
receptores purinrgicos (P2X). Mais de 80% dos neurnios contm substncia
P como neuromodulador. H tambm marcadores que distinguem os neurnios
sensoriais de interneurnios e neurnios motores. Grande parte dos neurnios
intrnsecos aferentes primrios (IPANs) contm calbindina (protena ligante ao
clcio) e muitos destes neurnios so reativos ao marcador nuclear NeuN. Po-
demos tambm, por medidas eletrofisiolgicas distinguir neurnios com longa
hiperpolarizao seguida pelo potencial de ao, e os neurnios que apresentam
impulsos sinpticos rpidos.
A equipe de J.B.Furness prope uma classificao das clulas nervosas ent-
ricas, encontradas no intestino delgado de cobaias da seguinte maneira: neurnios
excitatrios e inibitrios para a musculatura lisa do intestino, neurnios vaso-
motores/vasodilatadores, neurnios secretomotores e neurnios cujo territrio
de inervao so as clulas entero-endcrinas. Dentre os interneurnios, existem
apenas um tipo com trajeto ascendente e trs tipos com trajetos descendentes.
Os interneurnios ascendentes so colinrgicos e formam uma rede ao longo do
intestino, estando relacionados com os reflexos propulsivos no intestino. Os inter-
neurnios descendentes que apresentam, neurotransmissores como ChAT/NOS/
VIPBNGABANPY, aqueles envolvidos com a motilidade reflexa local. Os
interneurnios ChAT/SOM esto envolvidos na conduo de complexos mioe-
ltricos migratrios no intestino delgado e os interneurnios ChAT/5-HT esto
relacionados com reflexos secretomotores. Dentre os neurnios sensoriais ou os
ipans, esto includos os neurnios quimiossensores e os mecanorreceptores da
mucosa, bem como neurnios responsivos a distenso da parede intestinal.
13.5 DISTRBIOS NO SISTEMA NERVOSO ENTRICO
13.5.1 NEUROPATIAS
13.5.1.1 NEUROPATIAS ENTRICAS

A tabela abaixo resume uma srie de neuropatologias associadas ao SNE:
Tabela 13.1. Classificao de neuropatias entricas

Neuropatias congnitas
Doena de Hirschsprung (aganglionose coloretal)
Aganglionose Intestinal (no-Hirschsprung)
Estenose hipertrfica pilrica
Neoplasia endcrina mltipla 2B
Displasia neuronal intestinal
Mitocondriopatias
Desordens espordicas e adquiridas
Obstruo pseudointestinal
Constipao
Diarria
Dispepsia funcional
Desordens secundrias a outras patologias
Relacionada a diabetes
Associadas com desordens neurais
Doenas latrognicas (induzidas por drogas)
Por abuso de laxantes
Pelo uso de drogas antineoplsicas (alcaloides da vinca, cisplatina, etc.)
Induzida por opioides
13.5.2 DESNUTRIO E RENUTRIO

A equipe de Patricia Castelucci e outros grupos tm demonstrado aumento
na densidade neuronal em diversas regies do trato gastrintestinal com a desnu-
trio e recuperao na renutrio e como consequncia verificada diminui-
o na rea do intestino delgado ou grosso estudados. Ao comparar as diversas
partes do trato gastrintestinal com diversas tcnicas como a histoqumica pela
NADH-diaforase, imuno-histoqumica e tcnica de Giemsa, o intestino delgado
e o intestino grosso so afetados de maneira diferenciada na desnutrio. No
intestino delgado, os autores, com o uso da tcnica de histoqumica e com a de
Giemsa, no observaram alteraes no perfil neuronal. No entanto, pela tcnica

de imuno-histoqumica, no entanto a equipe de P.Castelucci demonstrou que no
plexo mioentrico, somente os neurnios calretinina-ir (excitatrios) diminu-
ram o perfil neuronal do leo na desnutrio e recuperao na renutrio. As
classes neuronais, como, os neurnios inibitrios e intrnsecos aferentes prim-
rios no foram afetadas. No plexo submucoso demonstrou em alguns grupos
de neurnios como, calbindina-(imunorreativo)ir e ChAT-ir, apresentaram uma
diminuio na desnutrio e recuperao na renutrio. J no intestino grosso,
os pesquisadores demonstraram diminuio no perfil neuronal e recuperao
na renutrio.
Estes dados sugerem que a desnutrio e renutrio podem afetar de manei-
ra diferenciada os plexos mioentrico e submucoco e as diversas regies do trato
gastrintestinal. Talvez estes efeitos possam estar relacionados com as funes dos
diversos rgos (Figura 13.3).
13.5.3 OBESIDADE
A obesidade afeta o trato digestrio, dentre os sintomas verificados que fo-
ram significativamente positivos quando comparado ao indivduo normal foram:
flatos, constipao, diarreia, distenso, dor abdominal, doena do refluxo gastro-
-esofgico, sndrome do intestino irritvel, vmito, azia, inchao, diarreia, aumen-
to no volume das fezes e perda de gua nas fezes.
No trato gastrintestinal de camundongos diabticos obesos, a diminui-
o no volume das fibras nervosas assim como no nmero de corpos celu-
lares por rea ganglionar de neurnios mioentricos do duodeno contendo
peptdeo-intestinal-vasoativo (VIP) e NOS, no entanto, no colo, o volume
das fibras nervosas contendo neuropeptdeo Y e do transportador vesicu-
lar de acetilcolina (VAChAT) apresenta uma diminuio significativa. Estes
achados podem ter alguma relevncia nas disfunes gastrintestinais em in-
divduos obesos diabticos.
Alm disto, a expresso da NOS neuronal apresenta-se diminuda nos
neurnios miontricos de camundongos obesos machos, porm no em fmeas
(Figura 13.3).
13.5.4 ISQUEMIA INTESTINAL
A isquemia intestinal, na sua forma crnica ou aguda, um grande pro-

blema clnico. As principais condies para a isquemia intestinal incluem
transplante, trombose mesentrica aguda venosa ou arterial, embolismo e obs-
truo intestinal.
So descritas mudanas estruturais nos neurnios entricos do leo de

ratos submetidos a isquemia, seguindo de reperfuso. Nesses casos, parecem
que ocorrem alteraes nos nmeros de neurnios acidfilos, morte celular de
neurnios dos plexos submucoso e mioentrico.
Mais interessante ainda o fato de que isquemia seguida por uma reperfuso
de 24 horas mostrou que houve diminuio significativa no nmero de neurnios
mioentricos imunorreativos ao ao NOS, ao ChAT e a calbindina em ratos. E,
ainda, aps 24 horas de isquemia/reperfuso intestinal em cobaias, verificou-se
inchamento dos neurnios do plexo mioentrico imunorreativos ao NOS e um
encolhimento dos neurnios imunorreativos a calbindina, como se pode observar
na Figura 13.4.
A mesma equipe de P. Castelucci observou que a isquemia da artria mesen-
trica superior com quatro horas de reperfuso acarretou alteraes morfolgicas
nos neurnios do plexo mioentrico que expressam o receptor P2X2 .
13.5.5 INFLAMAO INTESTINAL
13.5.5.1 INFLAMAO POR FRMACOS
Foram estudados recentemente os efeitos de frmacos sobre os neurnios

entricos e clulas gliais entricas mediante a induo de colites ulcerativas ex-
perimentais, com substncias cidas, como o dinitrobenzeno sulfnico (DNBS)
e 2, 4, 6 trinitrobenzeno sulfnico (TNBS) . possvel esperar que a resposta
inflamatria seja mediada por clulas da glia entrica e mastcitos do intestino
(Figura 13.4).
Figura 13.4 Demonstrao de neurnios do plexo mioentrico (A-D) sob diferentes condies de tratamento dos
animais, como isquemia com reperfuso, obesidade e colite experimental. Na letra E-E demonstra plexo submucoso de
protocolo de nutrio e renutrio. xido nitrico sintase neuronal (NOSn), acetil colina transferase (ChAT), calretinina, (Calr),
Calbindina (Calb).
13.5.5.2 A INFLAMAO CRNICA
A doena de Crohn (DC) e a retocolite ulcerativa idioptica (RCUI) repre-

sentam as duas principais formas de inflamaes crnicas do intestino (IBD, In-
flammatory Bowel Disease), manifestando-se pela da inflamao e da ulcerao
intestinal de etiologia ainda no bem compreendida. As IBDs caracterizam-se por
perodos agudos, com crises de diarreia e outras complicaes gastrointestinais e
sistmicas, em meio a perodos de remisso, nos quais no ocorre a manifestao
dos sintomas. Alm de representarem um problema de sade pblica de per se, os
pacientes portadores de IBD constituem um dos maiores grupos de risco para o
desenvolvimento de cncer colorretal.
Os primeiros relatos mdicos de IBDs datam do sculo XVII. Apesar da ori-
gem antiga, foi somente na segunda metade do sculo XIX que a apresentao
clnica das IBDs atraiu o interesse da comunidade mdica. As observaes clnicas
e patolgicas de autores como Giovanni Battista Morgagni (1682-1771), Samuel
Wilks (1824-1911), Samuel Fenwick (1821-1902), T. Kennedy Dalziel (1861-
1924) e o trabalho de Burril B. Crohn (1884-1983) e seus colegas Leon Ginzburg
e Gordon Oppenheimer, em 1932, ajudaram a elucidar as ento complexas e obs-
curas desordens inflamatrias intestinais.
Acredita-se hoje que no existe um s agente ou mecanismo que possa
explicar sozinho todos os aspectos das IBDs. Atualmente, entende-se que de-
terminados fatores genticos predisponham o indivduo a alteraes na regu-
lao da resposta imune flora intestinal, rompendo o mecanismo fisiolgico
de tolerncia imunolgica e propiciando o desenvolvimento de um processo de
inflamao crnica mediada pela liberao de vrias citocinas inflamatrias,
como interleucinas (IL-1 e IL-6), TNF, IFN (interferon ) e TGF- (fator- de
transformao do crescimento).
Nas duas ltimas dcadas, alguns pesquisadores encontraram uma associa-
o entre as alteraes inflamatrias das IBDs com a atividade das clulas gliais
entricas (CGE, ver abreviao usada ao longo do captulo). Um dos primeiros
indcios dessa associao veio da observao de que a depleo1 das CGEs GFAP-
-positivas em camundongos transgnicos causava uma inflamao severa no jeju-
no e no leo. A anlise microscpica da mucosa intestinal desses animais revelou
uma grande destruio na arquitetura das criptas intestinais e focos de necrose
hemorrgica, alteraes similares s expressas em modelos animais de inflamao
crnica intestinal e em biopsias de pacientes com IBDs, particularmente a DC.
Os achados observados em animais foram tambm comprovados em humanos:
a rede de CGEs est rompida em pacientes portadores de DC, mas no em pa-
cientes com RCUI. Uma das hipteses para a diminuio do nmero de CGEs na
DC a natureza autoimune dessa doena, na qual o prprio sistema imunolgico
passaria a atacar as clulas gliais do intestino. As CGEs so capazes de produzir

e liberar TGF-1 e talvez assim controlar uma eventual proliferao de clulas
epiteliais de sua vizinhana, por ao deste fator de crescimento e talvez por isso
na depleo experimental de CGEs, e no produo do fator verificou-se uma
grande destruio na arquitetura das criptas intestinais e notado focos de necrose
hemorrgica.
13.5.5.3 DOENA DE HIRSCHSPRUNG
Grande parte das doenas congnitas ou adquiridas do aparelho digestrio

decorre de problemas na diferenciao das clulas da CN para a formao do
SNE. Um exemplo a doena de Hirschsprung, uma condio congnita asso-
ciada formao incompleta dos gnglios entricos do clon distal, que provoca
uma obstruo que impede o trnsito gastrointestinal. Esta grave malformao
infantil, tem incidncia de 1 em 5000 nascimentos e permanece sem tratamento
adequado, sendo tratada atravs de uma cirurgia bastante debilitante, que consis-
te na retirada da regio que nao possui gnglios entricos e conectar o intestino
restante ao nus. Estudos genticos de pacientes a doena de Hirschsprung permi-
tiram identificar mutaes em genes importantes para o desenvolvimento das c-
lulas da CN entricas (Heanue e Pachnis, 2007). No entanto, o papel desses genes
e os mecanismos celulares que coordenam a colonizaao do SNE pelas clulas da
CN ainda so pouco compreendidos.
13.6 A CRISTA NEURAL E A FORMAO DO SISTEMA

NERVOSO ENTRICO
A crista neural (CN) uma estrutura transitria multipotente dos embries
dos vertebrados, com clulas que se diferenciam em fentipos e contribuem para
a formao de vrias estruturas do organismo. Esta populao celular foi desco-
berta por Wilhelm His (1831-1904), anatomista e professor suo que inventou o
micrtomo e conhecido como o fundador da Histologia. Em 1868, em estudos
com embries de galinha, ele descreveu a CN como um conjunto de clulas que
saem do tubo neural dorsal para formar os gnglios sensoriais da raiz dorsal, e
por isso chamou esta estrutura de crista ganglinica.
O estudo da CN em embries de vertebrados amniotas ganhou grande
impulso com os experimentos realizados pela pesquisadora francesa Nicole Le
Douarin. Ela identificou, em 1969, uma diferena na organizao do DNA das
clulas de duas espcies de aves, a galinha e a codorna.
A supresso de clulas gliais entricas foi realizada pela conjugao do gene
da enzima timidina cinase do herpes vrus simplex sequncia promotora da pro-
tena GFAP de camundongos. Aps o nascimento dos camundongos transgnicos,

a morte celular localizada de clulas gliais entricas era induzida pela administra-
o de um agente antiviral ganciclovir, metabolizado pela timidina cinase, origi-
nando anlogos de nucleotdeos txicos e resultando em uma alterao da sntese
de cidos nucleicos e induo de morte celular.
As clulas da codorna possuem um grande nuclolo condensado cromatina,
o que permite identificar suas clulas mediante simples colorao do DNA com
o corante histolgico Feulgen. Esta descoberta permitiu ao grupo de Le Douarin
acompanhar o deslocamento das clulas de codorna quando transplantadas em
embrio hospedeiro de galinha, e por estes experimentos, foi possvel estudar a
CN dos vertebrados amniotas e identificar seus diferentes derivados. As clulas da
crista neural so derivadas das bordas dorsais do tubo neural. Estas clulas pas-
sam por uma transio epitlio-mesnquima, que envolve mudanas nas proprie-
dades de adeso intercelular, e com os tecidos adjacentes, se dissociam do tubo
neural, seguindo caminhos de migrao para chegar aos locais especficos onde
daro origem ao tipo celular apropriado. O restante do TN guarda a estrutura
neuroepitelial e forma o sistema nervoso central.
Dentre os diversos tipos celulares originados pela CN h clulas pigmenta-
das da pele (melancitos), neurnios e clulas gliais do sistema nervoso perifrico
(SNP), clulas endcrinas da tireoide e as clulas cromafins da medula adrenal,
e derivados celulares mesenquimais, tambm chamados de ectomesnquima ou
mesectoderma em razo de sua origem ectodrmica. Nos vertebrados amniotas,
clulas ectomesenquimais so originadas apenas pela CN ceflica, e se diferen-
ciam em clulas do tecido conjuntivo, cartilagem, osso e clulas de msculo liso.
A CN ceflica forma grande parte do esqueleto craniofacial, clulas da derme,
adipcitos, tendes e clulas do tecido conjuntivo associados aos msculos e gln-
dulas da cabea. Alm disso, elas tambm contribuem com clulas para os dentes
e os olhos, e participam em estruturas cardiovasculares formando as camadas de
clulas de msculo liso adjacentes ao endotlio dos vasos sanguneos que irrigam
a face e o prosencfalo, e das grandes artrias dos arcos articos.
No SNP, a CN produz clulas de Schwann ao longo nos nervos, e os neur-
nios e clulas gliais satlite dos gnglios sensoriais da raiz dorsal, gnglios simp-
ticos, gnglios parassimpticos e gnglios do sistema nervoso entrico.
Em 1973, Le Douarin e sua colaboradora Marie Aime Teillet identificaram
o domnio exato da CN que d origem ao sistema nervoso entrico por via dos
experimentos de transplante do tubo neural de codorna em embrio de galinha do
mesmo estgio embrionrio. A CN vagal (originada no nvel dos somitos 1-7) a
principal fonte das clulas ganglionares entricas que migram no sentido rostro-
caudal para colonizar o tubo digestrio em desenvolvimento em toda sua extenso,
desde o esfago at o intestino grosso e o reto. O restante destas clulas originada
da CN sacral (originada na regio posterior ao somito 28), que migram para o trato
digestrio pelo nervo de Remak e gnglios plvicos. A CN sacral d origem apenas
a algumas clulas ganglionares do intestino ps-umbilical, que se misturam s clu-
las derivadas da CN vagal.
Figura 13.5 Origem embrionria dos gnglios parassimpticos e simpticos desde a crista neural de embrio de
pinto. A figura esquematiza a formao do sistema parassimptico (amarelo) e simptico, (verde). Os gnglios parasimp-
ticos que iro originar as clulas do SENG so provenientes dos segmentos da crista neural vagal (1-7) e sacral (posterior ao
segmento 28). Os gnglios simpticos tm origem no segmento 5. Figura modificada de Le Douarin, N. & Kalcheim, C. (1999).
De fato uma modificao?? Copy right
No embries de camundongo o processo muito parecido com o descrito

nos embries de aves. As clulas da CN vagal delaminam no dia embrionrio (E)
8,5-9,0 e migram para colonizar transitoriamente a regio ps-branquial ventral
aorta dorsal. Em seguida, as clulas da CN invadem o mesnquima do trato
digestrio anterior. Desde esse momento a colonizao rostrocaudal de todo o
sistema digestrio leva quatro dias e finalizada em E13,5. Nos humanos, este
perodo de duas a trs semanas. A formao correta de gnglios entricos fun-
cionais depende da colonizao de todo o trato gastrointestinal pelas clulas da
CN. Portanto, importante conhecer os mecanismos moleculares que controlam
a proliferao, a migrao e o tempo de diferenciao das clulas da CN entricas.
Algumas das clulas que do origem ao sistema nervoso entrico se diferenciam

rapidamente, e neurnios e clulas gliais diferenciados j esto em embries de
camundongos E9,5; entretanto, clulas progenitoras persistem nos estgios pe-
rinatais, at mesmo na idade adulta.
13.7 A CLULA GLIAL ENTRICA

A glia entrica essencial para a integridade e funo gastrointestinal, or-
questrando diversas funes na plasticidade e cadncia do sistema digestrio,
incluindo um importante papel na regulao da neurotransmisso, da resposta
imune e da motilidade, por exemplo. Sua participao na resposta inflamatria,
provavelmente em conjunto com mastcitos, considerada como importante. A
glia entrica expressa endotelina-1 (ET-1), juntamente com aumento na expresso
de receptores para ET-1. Essa molcula classicamente descrita como um potente
modulador da vasoconstrio, porm, recentemente est sendo alvo de estudos
relacionados com resposta imune e papel da glia entrica em processos inflamat-
rios intestinais, por meio de secreo de vrias citocinas, molculas que modulam
resposta imune.
O epitlio intestinal um sistema especializado altamente dinmico, con-
tinuamente renovado por processos envolvendo proliferao, diferenciao e
migrao celular tambm desde o de grupo de clulas precursoras oriundas da
crista neural. As clulas epiteliais alinham inmeras projees na sua membrana
denominadas vilosidades. Intercaladas nas vilosidades existem pequenas invagi-
naes (criptas) onde residem clulas-tronco e clulas progenitoras intermedirias
(CLEVERS 2009; Li and Clevers 2010). Com efeito, o microambiente forma-
do pelo sistema nervoso entrico, pelo epitlio vascular e pelo epitlio intestinal
apresenta-se como um sistema intrincado, complexo e ainda pouco conhecido e
possivelmente importante no controle da homeostase2 do sistema digestrio. A
principal funo do trato gastrointestinal o controle da passagem de nutrientes
e fluidos, enquanto previne a passagem de microorganismos e toxinas. Essa sele-
tividade orquestrada pela barreira de clulas que formam a parede do intestino
e pelas clulas glioentricas. Estas ltimas fazem parte tanto da barreira hema-
toneural, conforme ilustrado na Figura 13.4C, quanto da barreira neuroentrica,
em contato com as clulas epiteliais do intestino. O conjunto desse sistema de
barreira a chave para o controle da homeostase intestinal mediante condies
fisiolgicas e patolgicas. No SNE pode-se reconhecer as clulas gliais entricas
no microambiente sinptico (Figura 13.4C), as quais, assim como os astrcitos,
parecem tambm modular plasticidade sinptica. Mais ainda, estas clulas da
glia entrica propagam ondas de clcio, este mensageiro intercelular por via de
junes comunicantes, como fazem os astrcitos. O papel destas clulas gliais
entricas na neurotransmisso glutamatrgica parece ser importante por haver

nestas clulas (como sabemos dos astrcitos) da enzima glutamina sintetase, que
converte glutamato em glutamina, regulando a concentrao de glutamato livre e
contribuindo para a detoxificao de amnia.
Figura 13.6 Representao esquemtica dos plexos e das interaes anatomofuncionais das clulas que compem
o SENG. (A) Os plexos mientrico e da submucosa estendem-se ao longo do sistema digestrio, prximos de capilares e (B)
so divididos por uma camada muscular. (C) As clulas gliais fazem parte da sinapse qumica como o terceiro elemento (1),
modulam o microambiente pela secreo de citocinas e molculas sinalizadoras, as quais podem atuar de forma autcrina e
parcrina (2) e participam da barreira hematoneural (3).
13.8 A GLIA ENTRICA E O ENVELHECIMENTO

O envelhecimento tambm capaz de alterar o sistema nervoso entrico,
mesmo que este seja resultante de um desenvolvimento ps-natal fisiologicamente
normal. Evidncias sugerem que h uma neurodegenerao seletiva associada
idade, que em roedores afeta principalmente a circuitaria neuronal colinrgica.
Trabalhos cientficos tambm relatam perda de clulas gliais entricas associada
ao envelhecimento, sendo consistente com a deteriorao neuronal e eventual
atrofia de gnglios mioentricos.
Homeostase um conceito abrangente que descreve os processos fisiolgicos

de um sistema, visando ao equilbrio dinmico molecular, por via do qual os orga-
nismos mantm as condies internas constantes necessrias para a vida.
A alterao na densidade de neurnios e de clulas gliais entricas em ratos
idosos ocorre tanto no plexo mioentrico do intestino delgado quanto do intes-
tino grosso. A diminuio no nmero dessas clulas no trato gastrointestinal de
roedores comea no incio da idade adulta e continua linearmente ao longo de
todo o tempo de vida do animal.
Modificaes associadas idade na arquitetura da rede neuroglial que forma
o sistema nervoso entrico podem contribuir para os distrbios gastrointestinais
encontrados com maior incidncia em idosos, como disfagia, refluxo gastroin-
testinal e constipao. Outros fatores, como imobilidade, comorbidade e efeitos
colaterais da medicao para outras doenas tambm podem contribuir para a
etiologia das disfunes gastrointestinais causadas pelo envelhecimento.
13.9 QUO VADIS?

Os novos rumos da vida moderna implicam a aquisio de maus hbitos ali-
mentares e sedentarismo. O trato gastrointestinal possui aproximadamente 300 m2
de superfcie luminal em humanos, e toda essa rea fica vulnervel repercusso
destes fatores no organismo e ainda sujeito ao surgimento de agentes txicos, que
podem desencadear neuropatias entricas. Em funo de toda essa vulnerabilidade,
o trato gastrointestinal concentra 70-80% dos linfcitos do corpo, na tentativa de
proteo a possveis agressores. Assim, torna-se fundamental a melhor compreen-
so do funcionamento das clulas do sistema entrico, dos mecanismos de defesa
mediante processos inflamatrios e da resposta imune no local, para favorecer o
maior controle de patologias e gerao de novas estratgias teraputicas. Os estu-
dos envolvendo sinalizao neurnio-glia no SNC solidifica importantes funes
das clulas gliais na plasticidade neural. Em contrapartida, os estudos envolvendo
sistema nervoso entrico ainda propagam muitos questionamentos sobre os meca-
nismos de comunicao celular e devem ser palco para intensos estudos nos prxi-
mos anos sobre o papel da clula glial entrica.
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14
CAPTULO
HISTOLOGIA DO FGADO,
VIAS BILIARES E PNCREAS
Carla B. Collares Carla Buzato
Sarah Arana
Carolina Prado de Frana Carvalho
O pncreas, o fgado e as vias biliares so rgos anexos ao tubo digestivo

com origem embriolgica de brotamentos endodrmicos da poro caudal do
intestino anterior em formao. Apesar dessa origem embriolgica comum, cada
um desses rgos apresenta organizao tecidual e tipos celulares bem distintos
que, por sua vez, se relacionam diretamente com as funes que cada um deles
desempenha. Este captulo traz breve introduo sobre os aspectos anatmicos
e do desenvolvimento embrionrio do pncreas, fgado e vias biliares, mas tem
como enfoque a abordagem dos aspectos da Biologia Celular e Tecidual, traando
um paralelo entre a morfologia e funo destes rgos. Ainda este captulo cui-
dasucintamente sobre histopatologia das doenas mais prevalentes que afetam o
pncreas e o fgado e relata algumas ideias atuais baseadas no emprego da terapia

celular para o tratamento dessas doenas.
14.1 ANATOMIA E BIOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO
O fgado a maior glndula do corpo humano, pesando aproximadamente 1500g

no humano adulto. Ele est situado no quadrante superior direito da cavidade abdomi-
nal, e dividido em quatro lobos (o esquerdo, o direito, o quadrado e o caudado) com
a sua regio superior e arredondada inserida no domo do diafragma (Figura 14.1).
A vescula biliar um rgo piriforme e oco, que ocupa uma fossa rasa na
superfcie inferior do fgado (Figura 14.1). Consiste de um fundo, um corpo e um
colo (pescoo) que se continua com o ducto cstico. Normalmente, ela mede 10
por 4 cm e tem uma capacidade de 40-70 mL.
O pncreas um rgo alongado situado retroperitonealmente na parede
posterior da cavidade abdominal, ao nivel da segunda e da terceira vrtebras
lombares. Este rgo comumente subdividido em cabea, corpo e cauda (Figura
14.1). A cabea est alojada na concavidade em forma de C do duodeno e a parte
mais afilada do corpo e a cauda estendem-se transversalmente atravs da parede
posterior do abdome ao hilo do bao. No humano adulto, ele mede 20-25 cm em
comprimento e pesa cerca de 100-150g.
O pncreas, o fgado e vias biliares so derivados de brotamentos endodr-
micos da poro caudal do intestino anterior (Figura 14.2)1,2. No incio da quarta
semana de desenvolvimento, h a formao de um divertculo (divertculo heptico)
na poro ventral da parede do duodeno que se expande em direo ao mesnqui-
ma ventral (septo transverso). O divertculo heptico cresce rapidamente e origina
os elementos do parnquima heptico (os cordes ou placas de hepatcitos) e os
ductos biliares intra-hepticos. O estroma heptico, por sua vez, se origina do me-
snquima do septo transverso. Na quinta semana do desenvolvimento, surge um
divertculo (divertculo cstico), na base do divertculo heptico, que tambm cresce
em direo ao mesnquima ventral e dar origem ao ducto cstico e vescula biliar
(Figura 14.2). Ainda na quinta semana, outro brotamento da parede do duodeno
cresce em direo ao mesnquima dorsal, oposto ao divertculo heptico, formando
o brotamento dorsal do pncreas (Figura 14.2). Poucos dias depois, enquanto este
brotamento dorsal se expande em direo ao mesnquima dorsal, outro brotamento,
o ventral do pncreas, surge na regio caudal da vescula biliar em desenvolvimento
(Figura 14.2); o ducto principal do brotamento ventral se conecta extremidade
proximal do ducto biliar comum. Quando o duodeno roda para a direita e adquire
o formato de um C, o broto pancretico ventral levado dorsalmente, juntamente
com o ducto biliar. Este broto logo se localiza posteriormente ao broto pancretico
dorsal e, mais tarde, se funde a ele na sexta semana embrionria. Quando os bro-
tos pancreticos se fundem, os seus ductos se anastomosam. O ducto pancretico
principal (ou ducto de Wirsung) se forma a partir do ducto do broto ventral e da
parte distal do ducto do broto dorsal. O brotamento pancretico ventral forma o
processo uncinado e parte da cabea do pncreas, enquanto o brotamento dorsal
forma o restante da cabea, o corpo e a cauda do pncreas.
Figura 14.1 Localizao topogrfica e anatomia do fgado, das vias biliares e do pncreas (detalhes no texto).
Imagem obtida sob licena de Wikimedia Commons (autor: J.K. Punoose, 2007).
Figura 14.2 Desenvolvimento embrionrio do fgado, das vias biliares e do pncreas (detalhes no texto). Imagem
obtida sob licena de Wikimedia Commons (autor: J. Suckale e M. Solimena, Nature Precedings, 2008).
14.2 HISTOLOGIA DO FGADO
O fgado a maior glndula e o segundo maior rgo do corpo humano,

com funes endcrinas e excrinas. Entre as funes endcrinas, pode-se men-
cionar secreo de vrios hormnios como o fator de crescimento semelhante
insulina ou IGF (insulin-like growth factor), tambm conhecido como somatome-
dina, e a eritropoetina. Ainda, essa glndula responsvel pela secreo da maio-
ria das protenas plasmticas, como: a albumina, o angiotensinognio, fatores de
coagulao, protenas carreadoras de ferro, protenas do sistema complemento e
protenas que participam do transporte plasmtico de colesterol e de triglicer-
dios. Como glndula excrina, o fgado responsvel pela secreo da bile. Alm
das funes citadas acima, este rgo efetua centenas de outras funes, todas
interligadas e correlacionadas, como, por exemplo, o processamento e o armaze-
namento dos nutrientes absorvidos pelo trato digestrio, o metabolismo e a de-
gradao de hormnios, frmacos e toxinas. Assim, fcil perceber que o fgado
um rgo vital, com anatomia e histologia bem particulares que garantem essa
diversidade funcional.
O fgado revestido por cpsula de tecido conjuntivo, conhecida como cp-
sula de Glisson.3,4 Cada lobo organiza-se em lbulos. A vascularizao heptica
um elemento da maior importncia para garantir a multiplicidade funcional
do rgo. O fgado, alm de receber sangue arterial atravs da artria heptica,
recebe cerca de 70% a 80% do seu sangue atravs da veia porta heptica, de mo-
doque quase todo o sangue oriundo do sistema digestrio e do bao drena para
o fgado. Ambos os vasos sanguneos alcanam o fgado atravs do hilo, tambm
conhecido como porta hepatis, com origem na qual se ramificam profusamente
at que o sangue arterial e venoso se misture na ampla rede capilar heptica dos
lbulos, constituda pelos sinusides hepticos (Figura 14.3). Dos sinusoides, o
sangue drena para a veia central e desta para as veias hepticas, as quais drenam
para a veia cava inferior.
Uma vez nos sinusoides, o sangue entra em ntimo contato com a principal
clula parenquimatosa do lbulo heptico, o hepatcito, relacionado com a maio-
ria das funes j citadas (Figura 14.3).
Como j comentamos, a principal excreo excrina do fgado a bile, a qual
transportada para a vescula biliar, pelos ductos biliares ou hepticos, direito e
esquerdo, os quais se unem para formar o ducto heptico comum (Figura 14.1).
Os ductos biliares deixam o fgado por via do hilo e seus ramos menores intra-he-
pticos so observados associados aos ramos da veia porta e da artria heptica.
Figura 14.3 Representao esquemtica de parte do lbulo heptico e do espao porta em fgado humano. Notar
que os hepatcitos (H, em laranja) apresentam uma superfcie voltada para o canalculo biliar (seta curta) e outra superfcie
voltada para o capilar sinusoide (S); repare que o sangue arterial (em vermelho) e o venoso (em azul) se misturam nesses
capilares. Clula de Kupffer (K, em verde) observada no lmen do capilar sinusoide e, entre o capilar e o hepatcito, no
espao de Disse, se localiza a clula estrelada ou de Ito (I, em amarelo). No espao porta, notam-se vasos linfticos (L) que
drenam o liquido intersticial oriundo do lbulo heptico (fluxo indicado pela seta), ramo da artria heptica (A) que se ramifica
originando artrias menores (a), que, por sua vez, originam o plexo capilar (P) que irriga o ducto biliar (B), delimitado pelos
colangicitos (C, em rosa) e os outros elementos do espao porta.
Finalmente, quanto ao arranjo geral do fgado, este rgo tem um estroma

escasso. Esse representado pelo tecido conjuntivo perilobular e perivascular e
uma rede complexa de fibras de colgeno tipo III (fibras reticulares) que forma
um arcabouo de sustentao dos cordes de hepatcitos, que, como expresso
constitui o principal elemento do parnquima desta glndula.
14.2.1 LBULO HEPTICO
H trs modelos conceituais empregados atualmente para definir a estrutura

organizacional do parnquima heptico, os quais levam em conta aspectos dis-
tintos, meramente estruturais ou funcionais. Assim, esses modelos so: 1) o con-
ceito de lbulo heptico clssico, o qual se baseia exclusivamente em parmetros
estruturais; 2) o conceito do lbulo portal, esteado na direo do fluxo biliar no
fgado, ou seja, a via de drenagem da bile do canalculo para o ducto biliar; e 3) o
conceito de cino heptico que considera o gradiente de distribuio de oxignio/
nutrientes ao longo dos sinusides hepticos (Figura 14.4).3,4
Iniciaremos este item com a descrio pormenorizada do lbulo heptico
clssico, uma vez que este entendimento ser muito til para compreender os
outros dois modelos que tm por base aspectos funcionais. Cada lbulo heptico
clssico formado por cordes, ou placas, de hepatcitos entremeados por capi-
lares sinusoides (Figura 14.5).3,4 Em alguns mamferos, os limites destes lbulos
so bem demarcados por uma camada de tecido conjuntivo; nestes casos o ar-
ranjo hexagonal dos lbulos hepticos facilmente percebido (Figura 14.5b). Em
humanos, contudo, esta forma hexagonal no facilmente identificada, porque a
delimitao conjuntiva delicada e incompleta (Figura 14.5a). Em alguns locais
da periferia dos lbulos, precisamente nos cantos do hexgono, se nota maior
quantidade de tecido conjuntivo e nele ramos da artria heptica, da veia porta e
do ducto biliar. Nestes locais, tambm possvel encontrar vasos linfticos e ner-
vos. Essas regies so denominadas espao porta e como se observa um ramo da
artria heptica, um ramo da veia porta e um ramo do ducto biliar nesse espao, o
conjunto destas estruturas recebe a denominao de trade portal (Figuras 14.5c).
Figura 14.4 Esquema ilustrativo dos modelos de organizao estrutural e/ou funcional do fgado. No lbulo heptico clssico,
que se baseia no arranjo estrutural de elementos hepticos, a regio perifrica do lbulo faz limites com lbulos adjacentes e com o
espao porta, no qual se notam ramos da veia heptica (VP), ramos do ducto biliar (DB) e ramos da artria heptica (A); enquanto o
centro do lbulo clssico marcado pela veia central (VC). O lbulo portal, por sua vez, leva em considerao o fluxo da bile; o centro
do lbulo representado pelo ducto biliar e suas extremidades delimitadas pelas veias centrais de trs lbulos clssicos vizinhos. O cino
heptico baseia-se no suprimento sanguneo dos heptcitos, ou seja, na qualidade do sangue, quanto quantidade de nutrientes e
oxignio, que nutre essas clulas: a zona I, que fica prxima ao espao porta, rica em oxignio e nutrientes; a zona III, prxima veia
central, pobre em oxignio; e a a zona II intermediria em relao quantidade de oxignio e nutrientes.
Figura 14.5 Fotomicrografias de corte histolgico de fgado humano corado com tricrmico de Masson mostrando o
lbulo heptico (a, aumento pequeno), um detalhe do espao porta (c, aumento mdio) e dos cordes de hepatcitos entremea-
dos por capilares sinusoides (d, sinusoides indicados por cabeas de seta; aumento grande). Em b, histologia do fgado de porco
(colorao com Tricrmico de Masson) que mostra uma lobulao bem definida. Em a e b, cabea de seta indica a veia central.
Em c, asterisco indica ramo da veia porta; seta indica ramo da artria heptica; cabea de seta indica ducto biliar.
A partir do espao porta, os ramos da artria heptica e da veia porta con-

fluem para a rede de capilares sinusoides, onde o sangue venoso se mistura ao
sangue arterial (Figura 14.3). No sentido inverso, do interior do lbulo heptico,
canalculos biliares confluem para formar o ductulo biliar e assim conduzir a bile
formada no interior do lbulo para o ducto biliar no espao porta. As funes
endcrinas e de secreo da bile so desempenhadas pelo hepatcito, clula vo-
lumosa e polarizada que apresenta seu plo apical direcionado para o canalculo
biliar, local de secreo da bile, e seus domnios basolaterais voltados para o ca-
pilar sinuside. O centro do lbulo heptico mostra um vaso venoso para onde
confluem os capilares sinusoides; por essa razo, a parede dessa veia interrom-
pida pela abertura desses sinusoides (Figura 14.3). Por estar no centro do lbulo,
este vaso denomina-se veia central, ou centrolobular (Figura 14.3 a 14.5). Assim,
ao se observar um corte transversal do lbulo heptico, em microscopia de luz
com a utilizao de objetiva de pequeno aumento, percebe-se que as placas de
hepatcitos se organizam de forma radial da periferia em direo veia central
(Figura 14.3 a 14.5).
A veia central, ao abandonar o lbulo, conflui para a veia heptica sublo-
bular; o local anatmico onde isto ocorre distinto do lugar onde est a veia
porta. Assim, em humanos, possvel identificar histologicamente estes dois ra-
mos venosos, pois ramos da veia porta sempre estaro compondo a trade portal,
enquanto a veia heptica segue isolada em septos de tecido conjuntivo at deixar
o fgado e confluir para as veias supra-hepticas, que por sua vez, desembocam
na veia cava inferior.
Quanto ao lbulo portal (Figura 14.4), ele inclui pores de lbulos hepti-
cos vizinhos cujos canalculos biliares drenam para o mesmo ducto biliar, que, por
sua vez, se encontra no espao porta comum a esses lbulos. Assim, o centro do
lbulo portal o ducto biliar, tendo por essa razo um espao porta como centro
e uma veia central a demarcar as extremidades de um tringulo (Figura 14.4).4,5
Este modelo de lbulo raramente empregado.
O modelo do cino heptico (Figura 14.4), por outro lado, bastante em-
pregado, principalmente em avaliaes histopatolgicas, devido ao seu critrio
funcional que se baseia na unidade microcirculatria do fgado, relacionada com
os ramos terminais da circulao aferente.4,5 Assim, o conceito de cino heptico
reflete a posio que os hepatctos ocupam em relao ao seu suprimento sangu-
neo. Os hepatcitos mais prximos ao espao porta, onde se encontram os ramos
da artria heptica e veia porta, esto em contato, por via dos capilares sinusoi-
des, com sangue mais oxigenado e com maior quantidade de nutrientes. A primei-
ra regio do cino heptico denominada zona 1 e equivale regio perilobular
no conceito do lbulo clssico. J os hepatcitos mais distantes do espao porta,
ou seja, aqueles situados perto da veia central, recebem menor concentrao de
oxignio e o mesmo se d com os nutrientes; esta regio do cino denominada
zona 3 e equivale regio centrolobular no conceito de lbulo clssico. O sangue
circulante na zona 3 contm maior concentrao de dejetos metablicos, os quais
foram eliminados pelos hepatcitos situados nas zonas anteriores. A zona inter-
mediria conhecida como zona 2.
Em funo desse distinto gradiente de oxignio e de vrios outros elementos
no suprimento sanguneo, os hepatcitos apresentam uma ntida heterogeneidade
funcional em relao zona do cino heptico que ocupam.5 Assim, hepatcitos
localizados na zona 1, preferencialmente, catalisam o metabolismo oxidativo, o
metabolismo energtico de cidos graxos e aminocidos, e esto envolvidos com
a sntese de ureia, com a gliconeognese, e a formao de bile. Os hepatcitos

da zona 3 esto preferencialmente envolvidos com a gliclise, a glicognese, a
liponeognese, a formao de corpos cetnicos, a formao de glutamina, e o
metabolismo de xenobiticos.
Essa heterogeneidade dos hepatcitos tambm implica em diferenciada sus-
cetibilidade aos agentes txicos e lesivos ao fgado de maneira geral, por exemplo:
no caso de uma intoxicao, haver maior concentrao dessa substncia na zona
1. Assim os hepatcitos dessa regio sero mais comprometidos; por outro lado,
em uma situao de reduo dos nveis de oxignio, os hepatcitos da zona 3 se
mostraro mais comprometidos. Pelo exposto, fica fcil compreender a importn-
cia do conceito do cino heptico na histopatologia heptica.
14.2.2 HEPATCITO
Os hepatcitos, no fgado humano, geralmente apresentam de 20 a 30 m

de dimetro, so clulas polidricas, dotadas de um ncleo central com cromatina
descondensada, contendo 1-2 nuclolos evidentes no seu interior; ainda apresen-
tam um citoplasma amplo e eosinofilico, devido principalmente ao grande n-
mero de mitocndrias (Figura 14.5). So clulas polarizadas que apresentam seis
ou mais superfcies, ou faces, que se relacionam com o canalculo biliar, com a
membrana de hepatcitos vizinhos e com o sinuside, sendo que nesse caso existe
um espao entre estas duas estruturas, que denominado espao perissinusoidal
ou espao de Disse (Figura 14.6c).3-5
Por ser uma clula multifuncional, todas as organelas citoplasmticas esto
bem representadas nos hepatcitos (Figura 14.6a). O retculo endoplasmtico rugo-
so abundante e est diretamente relacionado com a sntese de protenas plasmti-
cas e lipoprotenas. O retculo endoplasmtico liso est envolvido com a sntese de
cidos biliares, com a sntese de lipoprotenas e de colesterol e, ainda, contm en-
zimas relacionadas com os processos de detoxificao, mediante os quais, molcu-
las lipossolveis so convertidas em molculas hidrossolveis. As mitocndrias so
numerosas, cerca de 1000 ou mais em cada clula, e de particular importncia em
funo das variadas atividades metablicas do hepatcito, como a detoxificao de
espcies reativas de oxignio (radicais livres) sob a ao de enzimas mitocondriais.
O complexo de Golgi tambm se destaca, dada a sua participao na secreo das
protenas plasmticas e lipoprotenas. Grnulos de glicognio se acumulam no ci-
toplasma, porm a quantidade armazenada varia com o nvel de acar no sangue;
quando esse nvel cai, o glicognio degradado em glicose que liberada para os
sinusoides. Finalmente, lisossomos e outras vesculas da via endoctica tambm so
observados. Os lisossomos podem conter lipofuscina, constituda por fosfolpides e

protenas e resulta da digesto incompleta dos restos celulares.
Figura 14.6 Em a, fotomicrografia ultraestrutural do fgado, mostrando hepatcitos (He) entremeados por um
capilar sinuside (S), no interior do qual possvel ver hemcias. Em b, hepatcitos (He) repletos de autofagolisossomos
(setas) em modelo animal de esteatose heptica no alcolica. Ainda, possvel observar em b, capilar sinusoide (S) e clulas
de Ito (cabea de seta) contendo gotculas lipdicas no seu citoplasma. Em c, fotomicrografia ultraestrutural (em grande au-
mento) mostrando detalhe do espao de Disse (Di) entre o hepatcito (He) e a parede endotelial interrompida por fenestras
(setas em preto) no sinuside (Lu, luz do sinuside). Em d, imagem mostra ausncia de fenestras na parede do sinuside e
acmulo de material granular eletrondenso (setas em branco) no espao de Disse (Di), o que est associada com um quadro
de esteatose e fibrose heptica em modelo animal. Em e, fotomicrografia de clulas de Kupffer (K) no interior do sinusoide
(S). Imagens a e b reproduzidas do peridico PLoS ONE 10(5):e0124173, 2015. doi:10.1371/journal.pone.0124173,(auto-
res: Liang T. et al.), sob licena da Creative Commons. Imagens c e d reproduzidas do peridico PLoS ONE 9(12): e115005,
2014. doi:10.1371/journal.pone.0115005,(autores: Herrnberger L. et al.), sob licena da Creative Commons. Imagem d foi
gentilmente cedida pelo Prof. Dr. Paulo P. Joazeiro.
Na regio de contato intercelular entre hepatcitos, so observadas, por mi-

croscopia eletrnica de transmisso, junes intercelulares do tipo aderente, de
ocluso e desmossomos que permitem uma adeso firme entre essas clulas, alm
de junes comunicantes que constituem uma via de comunicao intercelular.6
semelhana do que acontece com outros tipos celulares, essas especializaes da

membrana plasmtica so muito importantes para a homeostasia funcional do he-
patcito; tanto que certas doenas hepticas, agudas (induzidas por agentes xeno-
biticos) ou crnicas (cirrose, fibrose e hepatite), esto frequentemente associadas
com diminuio significativa na expresso das protenas estruturais dessas junes
ou com inibio da formao dessas junes intercelulares, respectivamente.6
14.2.3 ESPAO DE DISSE E ESTRUTURA DOS SINUSOIDES HEPTICOS
O hepatcito, em sua superfcie voltada para o espao perissinusoidal, apre-

senta microvilos, os quais ampliam a rea de membrana celular j que numerosas
molculas e compostos sero absorvidos do sangue ou secretados para esse com-
partimento, a partir dos sinusides (Figura 14.6c). Quatro tipos celulares esto
regularmente relacionados aos sinusoides e no espao de Disse: 1) as clulas en-
doteliais dos sinusides; 2) os macrfagos, os quais neste rgo so denominados
clulas de Kupffer; 3) as clulas estreladas armazenadoras de lipdio, tambm
conhecidas como clulas de Ito; e 4) os linfcitos, do tipo natural killer (NK
cells) tambm conhecidos como pit cell, clulas que esto aderidas margem
luminal dos sinusoides e que correspondem a uma populao de linfcitos espe-
cfica do fgado.3-5
As clulas endoteliais apresentam o citoplasma bem delgado, com nu-
merosas fenestras de aproximadamente 170 nm de dimetro sem diafragma
(Figura 14.6c).5 As fenestras so estruturas dinmicas, cujo dimetro pode ser
modificado pela presso do sangue luminal, por substncias vasoativas, drogas,
toxinas e, ainda, doenas e envelhecimento. Esse mecanismo de controle parece
envolver os microfilamentos de actina do citoesqueleto. As clulas endoteliais dos
sinusides hepticos, assim como a de outros capilares, so tambm secretoras e
liberam: interleucina 1, interleucina 6, interferon, endotelina e xido ntrico. As-
sim, as clulas endoteliais participam da regulao da presso do fluxo sanguneo
e, em conjunto com a clula de Kupffer, dos mecanismos de defesa do fgado. Essas
clulas geralmente no apresentam lmina basal ou esta se mostra interrompida;
esta adaptao tem o propsito de facilitar o trnsito de solutos e partculas para
o espao de Disse, facilitando o acesso desse material aos hepatcitos e s clulas
de Ito. Escassas fibrilas de colgeno podem ser encontradas no espao de Disse,
suportando os sinusoides e os hepatcitos, mas, em geral, o material colagnico e
outras protenas de matriz extracelular so escassos nesse local.
As clulas de Kupffer apresentam, em geral, uma superfcie irregular, com
numerosos microvilos, filopdios ou lamelopdios que geralmente se projetam
para o espao luminal dos sinusoides (Figura 14.6e).5 Estes macrfagos tm um
importante papel na remoo de partculas, clulas e substncias txicas, ou es-

tranhas que alcancem o trato portal, particularmente originrias do intestino. Es-
tas clulas tambm secretam uma srie de substncias vasoativas ou citotxicas,
como radicais livres, citocinas, interferon, fator ativador de plaqueta e enzimas
lisossomais, os quais podem estar envolvidos na defesa do hospedeiro ou em al-
guns processos patolgicos no fgado.
As clulas estreladas, que recebem vrias denominaes na literatura mdica
como clulas armazenadoras de gordura, clulas de Ito ou lipcitos, apresentam
seu citoplasma com numerosas gotculas de lipdio, e representam o principal s-
tio de estocagem de retinoides no organismo, como a vitamina A (Figura 14.6b).5
Estas clulas possuem processos citoplasmticos que se estendem pelo espao de
Disse e podem envolver e circundar a parede do capilar sinuside, morfologia que
justifica a denominao de clulas estreladas. Estas clulas tambm apresentam
grande quantidade de microtbulos e microfilamentos e esto em estreita associa-
o com terminaes nervosas, sendo que tais caractersticas, somadas constata-
o de que apresentam atividade contrtil, indicam sua participao na regulao
do fluxo sanguneo dos sinusoides.
Como mencionado anteriormente, o fgado humano apresenta uma quan-
tidade relativamente escassa de tecido conjuntivo (estroma). Contudo, algumas
injrias hepticas, como as induzidas por consumo crnico de lcool, infeco
viral, exposio s toxinas e drogas, podem resultar em aumento dos compo-
nentes estromais levando fibrose heptica (Figura 14.7c).5,7 Na fibrose, os com-
ponentes de matriz, incluindo colgeno tipo I, podem se acumular no espao de
Disse resultando em um processo conhecido como capilarizao dos sinusides.
Este processo, que envolve desde alteraes no endotlio vascular, como perda
de fenestraes e formao de uma verdadeira membrana basal, at mudanas
nas interaes clula-clula e clula-matriz nos sinusides hepticos, nitidamente
compromete o transporte de substncias entre esses compartimentos, hepatcito e
sinuside, e prejudica a funo heptica de maneira geral (Figuras 14.6d e 14.7).
A secreo de vrias citocinas, como o fator de crescimento transformante
(TGF ), pela clula de Kupffer e pelo prprio hepatcito, que ocorre nessas
injrias hepticas, modula o comportamento das clulas estreladas, processo de-
nominado ativao.5,7 Nesse processo, as clulas estreladas diminuem o armaze-
namento de lpidios, proliferam e se tornam engajadas na sntese de protenas de
matriz extracelular, com este fentipo estas clulas so denominadas miofibro-
blastos (Figura 14.7e).5 Com o progresso da doena, ocorre o aumento da resis-
tncia vascular, associado diminuio do lmen dos sinusides pela contrao
dos processos citoplasmticos dos miofibroblastos. O aumento dessa resistncia
vascular se reflete na hipertenso portal associada cirrose. Assim, devido im-
portncia da participao dos miofibroblastos nos processos de injrias hepti-

cas, estas clulas so atualmente alvo de muitos estudos voltados para o controle
da cirrose heptica.
Em vrias condies patolgicas, associadas ou no com o consumo exces-
sivo de lcool (como, por exemplo, na hepatite viral ou na intoxicao por certas
drogas e metais, na obesidade e na diabetes), os hepatcitos podem acumular
grande quantidade de lipdios, levando ao quadro conhecido como esteatose he-
ptica (ou fgado gorduroso).7 A esteatose heptica pode preceder ou estar as-
sociada fibrose heptica nessas condies (Figura 14.7b).
Figura 14.7 Fotomicrografias de cortes histolgicos, corados com hematoxilina e eosina, de fgado humano normal
(a) e um com esteatose (em b, setas indicam hepatcitos com gotculas de lipdios e cabeas de seta, clulas de Kupffer) e
fibrose (em c, seta indica acmulo de tecido conjuntivo perilobular). Em d e e, cortes histolgicos de fgado processados para
imuno-histoqumica para actina alfa de msculo liso (em marrom), marcador de miofibroblastos, mostrando a ativao
das clulas estreladas no fgado fibrtico (em e, marcao na regio perilobular e ao redor da veia centrolobular) mas no
no fgado normal (d), em modelo animal. Asteriscos em d e e indicam veia centrolobular. Imagens d e e reproduzidas do
peridico PLoS One 8(7): e69114, 2013. doi:10.1371/journal.pone.0069114 (autores: Chiang D.J. et al.), sob licena da
Creative Commons.
14.2.4 SECREO DE BILE, CANALCULOS E DUCTOS BILIARES

INTRA-HEPTICOS
Diariamente, cerca de 0,5 a 1,0 litro de bile lanada no duodeno. Essa

secreo contm pigmentos (bilirrubina direta ou conjugada), sais biliares (cido
clico, desoxiclico, litoclico e quenodesoxiclico), protenas, fosfolipdios, co-
lesterol e eletrlitos. A bilirrubina indireta (no hidrossolvel) no produzida
pelo hepatcito, oriunda do sangue drenado do bao e resulta do fraciona-
mento de hemoglobina por macrfagos esplnicos no processo de hemocaterese
e, em bem menor proporo pelas clulas de Kupffer. A bilirrubina indireta
conjugada no hepatcito com radicais glicurnicos (por ao da UDP-glicuro-
niltransferase) formando a bilirrubina direta (hidrossolvel) e sob esta forma
excretada pela bile. Os sais biliares tm um importante papel na emulsificao de
lipdios no intestino, possibilitando a sua digesto por lipase-colipase pancretica
e conseqente absoro pelos entercitos. Os cidos clicos e quenodesoxiclico
so considerados cidos biliares primrios porque so sintetizados pelo prprio
hepatcito, tendo o colesterol como precursor. Nesse processo, o cido clico
conjugado com os aminocidos taurina e glicina, resultando em cido glicoc-
lico ou tauroclico, respectivamente. J os cidos desoxiclico e litoclico so
cidos biliares secundrios sendo sintetizados por bactrias do lmen intestinal.
Em verdade, somente 10% dos cidos biliares so sintetizados pelo hepatcito,
os 90% restantes so absorvidos pelo intestino delgado e chegam ao fgado, mais
especificamente ao hepatcito, pela circulao sangunea e so reexcretados pelo
processo conhecido como recirculao entero-heptica.
A bile produzida pelos hepatcitos liberada nos canalculos biliares. O
canalculo biliar um canal extracelular (com um dimetro bem reduzido de
0.5-1.5 m), cuja parede constituda pela superfcies apicais, contendo microvi-
los, de dois hepatcitos adjacentes unidos por junes de ocluso (Figura 14.3).3,4
Essas junes, por permitirem uma firme interao das membranas, praticamente
obliteram o espao intercelular, formando uma barreira (a barreira hematobiliar)
queisola o lmem do canalculo e evita o extravasamento da bile.
Os canalculos biliares se anastomosam medida que percorrem a placa de
hepatcitos e confluem para a periferia do lbulo; nesse local, continuam com o
dctulo biliar, tambm denominado canal de Hering (Figura 14.3), conduto de
curto trajeto cuja luz delimitada, em parte, pelos hepatcitos e, em parte, por
clulas epiteliais denominadas colangicitos.8 Estes dctulos, inicialmente, apre-
sentam colangicitos cuboides, contendo, no seu citoplasma, discretos retculo
endoplasmtico e cisternas do Golgi.
Dos canais de Hering, a bile drenada para os ductos intralobulares dos

espaos portais.8 Ductos menores so revestidos por um epitlio simples cbico
que passa a ser simples cilndrico nas vias biliares de maior calibre. Os colangi-
citos cilndricos apresentam considervel aumento de retculo endoplasmtico e
do complexo de Golgi. Ductos de maior calibre tambm so envolvidos por fibras
musculares lisas esparsas e, mais externamente, por tecido conjuntivo. Nesse teci-
do conjuntivo, pode-se verificar uma rede capilar prpria, denominada plexo vas-
cular peribiliar, originrio de ramos terminais da artria heptica. Essas diferenas
morfolgicas esto diretamente associadas s distintas funes que os colangi-
citos exercem ao longo da rvore biliar, como processos secretrios e absortivos.
Embora os hepatcitos adicionem os elementos principais da bile, so os
colangicitos que ajustam o seu contedo e sua alcalinidade para que ela desem-
penhe seu papel.8 Para tanto, a atividade dessas clulas controlada por uma
complexa integrao de fatores neuroendcrinos, parcrinos e autcrinos.Por
exemplo, a secreo de bicarbonato induzida por secretina, bombesina, gluca-
gon e polipeptdeo vasoativo intestinal e inibida por somatostatina, insulina e gas-
trina. Alm de regular a alcalinidade, os colangicitos so capazes de reabsorver
componentes da bile como sais biliares, glicose e glutationa.
Quadro 14.1 Regenerao e proliferao heptica
A velocidade de renovao dos hepatcitos no indivduo adulto e saudvel bastante lenta; a vida mdia do hepatcito
de 200 a 300 dias; contudo, a capacidade regenerativa do fgado adulto bastante ampla e reflete uma complexa resposta
fisiolgica resseco cirrgica ou injria heptica, onde a poro do rgo remanescente inicia uma srie de reaes que
promovem a replicao celular ou o crescimento para restaurar as funes hepticas, onde a replicao celular mediada por
fatores endcrinos, parcrinos e autcrinos. Assim, o fgado pode ser restaurado a partir de clulas maduras preexistentes,
que constitue a primeira opo de resposta ao dano heptico.9 Tambm mostra, entretanto, clulas progenitoras como um
compartimento de reserva que ativado quando a capacidade regenerativa das clulas maduras est comprometida.9,10
A origem das clulas progenitoras hepticas muito investigada e discutida, dado o interesse do tema para estabelecimento
de terapias para o tratamento e controle de doenas crnicas hepticas e para maior sucesso nos casos de transplante.9,10
Atualmente, parece j estar bem estabelecido que essas clulas se originam de nichos de clulas progenitoras no trato
biliar, particularmente nos canais de Hering, sendo que estas clulas tm potencialidade tanto para originar hepatcitos
como colangicitos. Essa populao de clulas progenitoras parenquimais representada por clulas pequenas, quando
comparadas com os hepatcitos preexistentes, de ncleo ovoide e citoplasma escasso e que por conta dessa morfologia foram
denominadas clulas ovais. As clulas ovais respondem a uma srie de eventos de sinalizao, em momentos distintos, sendo
que as respostas a estes fatores podem ser agrupadas em quatro estgios: ativao, proliferao, migrao e diferenciao.
Dada a associao das clulas ovais aos processos de injria heptica, tem sido postulado que alteraes na frequncia ou
capacidade proliferativa destas clulas podem contribuir para o cncer heptico.9,10 De fato, a identificao de uma srie de
oncogenes (c-myc, Ras) e da expresso de protenas fetais (como a protena alfa-feto, protena usualmente expressa por c-
lulas tumorais) nas clulas ovais ativadas tem contribudo para essa hiptese. Finalmente, outro aspecto que tem estimulado
pesquisas na rea a estreita relao entre o fgado e o pncreas durante o desenvolvimento embrionrio. Estudos inves-
tigam a possibilidade de existir uma clula precursora hepatopancretica (clula fonte ou stem cell) que possa persistir no
fgado e no pncreas do indivduo adulto.9,10 Esta hiptese tem sido fortalecida a partir de ensaios onde clulas semelhantes
a hepatcitos surgem no pncreas de roedores em resposta a numerosos estmulos, como carcingenos, por exemplo. Em
humanos, a existncia dessa clula progenitora comum tem sido sugerida pela expresso de marcadores hepatocelulares em
cncer de pncreas. Por outro lado, tambm ocorrem clulas progenitoras no fgado que expressam marcadores pancreticos,
como clulas de colangiocarcinomas que expressam amilase e lipase do tipo pancretica. Observou-se ainda que clulas ovais
em cultura secretam insulina e ao serem transplantadas em ratos diabticos restauram a funo pancretica. No entanto,
apesar das vrias hipteses apresentadas, o completo esclarecimento da origem da clula precursora heptica ainda est por
vir a partir de estudos in vitro, in vivo e clnicos que vem sendo desenvolvidos de forma crescente.
14.3 HISTOLOGIA DAS VIAS BILIARES

EXTRA-HEPTICAS
Os ductos biliares extralobulares confluem, formando ductos progressiva-

mente maiores at drenarem um lobo heptico. Os ductos hepticos direito e es-
querdo coletam, respectivamente, a bile de todos os segmentos hepticos da parte
direita ou esquerda do fgado e no hilo se unem para formar o ducto heptico
comum (Figura 14.1).
O ducto heptico comum se une ao ducto cstico (ducto da vescula biliar)
para formar o ducto coldoco (ou ducto biliar comum) (Figura 14.1). Frequen-
temente, o ducto pancretico desemboca no ducto coldoco, formando a ampola
hepatopancretica, cuja extremidade distal estreitada se abre na papila duodenal
maior (papila de Vater). Podem ocorrer, entretanto, variaes anatmicas na de-
sembocadura desses ductos no duodeno.
Os ductos biliares extra-hepticos so revestidos internamente por um epit-
lio simples cilndrico apoiado em uma lmina prpria de tecido conjuntivo com
fibras musculares lisas esparsas, exceto nas regies inferiores de desembocadu-
ra dos ductos coldoco e pancretico na ampola hepatopancretica e ao redor
dela.3,4 Nessa regio, as clulas musculares lisas se organizam circularmente, for-
mando esfncteres. O ducto coldoco e o ducto pancretico apresentam esfnc-
teres prprios. Ao redor da ampola hepatopancretica, ocorre um espessamento
dessa camada muscular, formando o esfncter da ampola hepatopancretica, ou
esfncter de Oddi. A lmina prpria do ducto coldoco apresenta grupos de gln-

dulas tbulo-alveolares secretoras de muco.
14.4 HISTOLOGIA DA VESCULA BILIAR
Do ponto de vista histolgico, a parede da vescula biliar composta por trs

tnicas, mucosa, muscular e de tecido conjuntivo externa, que pode ser serosa ou ad-
ventcia, dependendo da face da vescula biliar em questo (Figura 14.8).3,4 A face do
rgo voltada para o fgado recoberta por uma tnica adventcia, mas a face oposta
a ele revestida por uma tnica serosa.
A mucosa da vescula biliar apresenta muitas pregas, especialmente se o r-
go est vazio. O epitlio que reveste a sua luz simples cilndrico e suas clulas
colunares altas apresentam citoplasma levemente acidfilo, em razo de mitocn-
drias (Figura 14.8). O plo apical dessas clulas apresenta curtas microvilosidades
e nos domnios laterais da membrana plasmtica, junes de ocluso bem desen-
volvidas. O ncleo oval tem localizao basal. A lmina prpria de tecido conjun-
tivo apresenta glndulas mucosas, especialmente na regio do colo. Nessa regio
do colo, a tnica mucosa tambm possui pregas dispostas em espiral, formando a
denominada vlvula espiral, ou de Heister.
A vescula biliar no apresenta muscular da mucosa, nem a tnica submuco-
sa. Os feixes de fibras musculares lisas da tnica muscular so entremeados por
fibras colgenas e elsticas (Figura 14.8).
A vescula biliar tem a funo de armazenar e concentrar a bile diluda pro-
veniente dos ductos hepticos em at 20 vezes. A concentrao da bile ocorre por
absoro de gua e eletrlitos, como o Na+, pelas clulas epiteliais que revestem
a sua luz. Pregas da mucosa e de microvilos no pice da clula epitelial de reves-
timento aumentam a superfcie de contato do epitlio com a bile, favorecendo os
transportes que ocorrem transcelularmente. Ainda, as junes de ocluso, for-
mando um cinturo ao redor das clulas epiteliais, evitam o extravasamento de
componentes da bile, permitindo a passagem apenas de molculas de gua a favor
do gradiente osmtico. Durante o perodo de jejum, o esfncter da ampola hepato-
pancretica est fechado. Assim, a bile produzida drenada para a vescula biliar
atravs do ducto cstico. Aps uma refeio, os lipdios na luz intestinal desenca-
deiam a contrao da musculatura da parede da vescula biliar e o relaxamento
do esfncter da ampola hepatopancretica em resposta colecistocinina.
Figura 14.8 Fotomicrografia de corte histolgico de vescula biliar em aumento panormico (a) e em mdio aumento
(b,c) mostrando as tnicas mucosa (b, e 1 em c), muscular (2, em c) e adventicia (3 em c) que compem a parede do rgo.
14.5 HISTOLOGIA DO PNCREAS
O pncreas a segunda maior glndula associada ao tubo digestivo. Ele

envolvido por uma cpsula muito delgada de tecido conjuntivo de onde partem
septos que subdividem a glndula em lbulos. Os septos de tecido conjuntivo
contm vasos sanguneos, vasos linfticos, nervos e ductos excretores. A irrigao
do pncreas feita por vasos derivados da artria celaca, da artria mesentrica
superior e da artria esplnica. A drenagem venosa flui para a veia esplnica e
sistema porta. A inervao aferente feita pelos nervos esplnico e vago.
O parnquima do pncreas consiste de: 1) uma poro excrina que compe cer-
ca de 98% de todo o parnquima e secreta diariamente 1200ml de um fluido alcalino
rico em enzimas necessrias para a digesto de amido, gorduras e protenas; e 2) uma

poro endcrina, que perfaz aproximadamente 2%, secreta cinco hormnios cujas
aes esto direta e indiretamente relacionadas homeostasia glicmica.
14.5.1 PNCREAS EXCRINO: ORGANIZAO TECIDUAL,

CITOLOGIA E ULTRAESTRUTURA
O pncreas excrino classificado morfologicamente como uma glndula

acinosa composta, ou seja, constitudo por vrias unidades secretoras arranjadas
na forma de cinos que desembocam num sistema ramificado de ductos (Figura
14.9a).3,4 Os cinos so do tipo seroso (secretor de protenas) e, na luz deles, inicia-se
o sistema de ductos secretor-excretores e tambm se encontram as clulas centroaci-
nares, clulas exclusivas do pncreas (Figura 14.9b, setas). As clulas centroacinares
so contnuas com o epitlio simples cbico baixo que reveste o ducto intercalar (Fi-
gura 14.9c). Os ductos intercalares convergem para formar os ductos interlobulares,
estes revestidos por um epitlio simples cilndrico com algumas clulas caliciformes
e neuroendcrinas, e imersos no tecido conjuntivo do septo (Figura 14.9d). Os duc-
tos interlobulares se anastomosam para formar o ducto pancretico principal (ou
ducto de Wirsung), que apresenta uma estrutura histolgica semelhante aos ductos
interlobulares. O ducto pancretico principal tem um percurso retilneo por meio
da cauda e do corpo, coletando secrees dos ductos interlobulares e tornando-se
mais calibroso medida que se aproxima da cabea (Figura 14.1). Quando atinge a
cabea do pncreas, desemboca diretamente no duodeno, na ampola de Vater, aps
se unir ao ducto coldoco (ou ducto biliar comum).
O cino seroso constitui a unidade histolgica funcional do pncreas excri-
no (Figura 14.10a).3,4 O cino (palavra derivada do grego que quer dizer bago
de uva) tem um formato arredondado composto por 40 a 50 clulas, as clulas
acinares pancreticas, organizadas ao redor de um lmen de tamanho bem reduzido.
As clulas acinares tm um formato trapezoide ou piramidal, cuja base mais larga
do que o pice, o que facilita a organizao tridimensional do cino (Figura 14.10b).
Essas clulas apresentam uma polaridade bem evidente, representada por uma distri-
buio assimtrica de organelas no citoplasma. Estas clulas esto firmemente uni-
das umas s outras por junes intercelulares (principalmente junes de ocluso e
desmossomos) localizadas na poro superior da membrana lateral, que impedem o
refluxo para o espao intercelular dos produtos secretados no lmen do cino.
Em cortes histolgicos, o citoplasma prximo regio basal da clula acinar
fortemente basfilo em virtude da grande concentrao de retculo endoplasmtico
rugoso e polirribossomos (ricos em cido ribonuclico) (Figura 14.10a). Essas orga-
nelas perfazem quase 20% do total do volume celular e so fundamentais na sntese
dos produtos de secreo desta clula. O ncleo esfrico da clula acinar tem localiza-
o basal ou para-basal e contm um nuclolo proeminente e agregados de heterocro-
matina na periferia (Figura 14.10a, b). Na regio supranuclear, h uma regio menos
corada onde se concentra o complexo de Golgi. A regio apical altamente acidfila
e repleta de vesculas secretoras, que em razo da sua aparncia microscopia eletr-
nica de transmisso, so denominadas grnulos de secreo ou grnulos de zimognio
(que contm pr-enzimas) (Figura 14.10c).
A funo principal das clulas acinares pancreticas sintetizar, estocar e
secretar 20 enzimas digestivas, como alfa-amilase, lipase-colipase e proteases, que
catalizaro a hidrlise de amido, lipdios e protenas, respectivamente, ingeridos
nas refeies. A maioria das enzimas pancreticas armazenada na forma inativa
(pr-enzimas), o que inclui todas as proteases, as quais so ativadas, em condies
fisiolgicas, somente no lmen do duodeno sob a ao de enzimas intestinais e em
pH ligeiramente alcalino. Este um fato importante para a proteo do pncreas
contra a ao destas enzimas.
A sntese das enzimas pancreticas inicia-se, semelhana de qualquer outra
protena, com a transcrio do DNA em RNAm, o qual convertido em uma
sequncia de aminocidos nos ribossomos associados ao retculo endoplasm-
tico no citoplasma da clula acinar. A molcula proteica completa transferida
para o complexo de Golgi e empacotada dentro de vesculas secretoras. Aps um
processo de maturao, que envolve perda de gua, formam-se os grnulos de
zimognio, que se concentram na poro apical da clula.
A secreo acinar pancretica primariamente induzida pela ingesto de ali-
mento, a qual desencadeia mltiplas vias de regulao neuroendcrina e parcrina
que modulam a liberao de quantidades adequadas de enzimas no lmen duo-
denal.11 Dentre os vrios moduladores da secreo enzimtica pancretica, des-
tacam-se: 1) a colecistocinina, secretada pelas clulas enteroendcrinas da muco-
sa intestinal, estimuladas por produtos de digesto de protenas e lipdios, e 2) a
acetilcolina, liberada pela inervao parassimptica.11 Ambos agonistas interagem
com receptores localizados na membrana basal da clula acinar e desencadeiam
a via de sinalizao intracelular mediada pelo IP3/diacilglicerol, resultando em
um aumento da concentrao de clcio citoplasmtico, especificamente no plo
apical da clula (onde ficam localizados os grnulos de zimognio). O on clcio
e a reorganizao da rede microfilamentos de actina so essenciais para promo-
ver o transporte dos grnulos para as proximidades da membrana apical. Numa
etapa seguinte, ocorre a fuso da membrana do grnulo com a membrana apical,
que depende de protenas de ancoragem de membranas pertencentes familia das
SNAREs (do ingls, soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor (NSF) attachment
receptors, receptores de ancoragem do fator sensvel ao N-etilmaleimida), e con-

sequente exocitose dos grnulos, liberando o seu contedo no lmen do ducto.12
Figura 14.9 Esquema (a) e fotomicrografias da estrutura histolgica do pncreas que composta por uma poro
secretora em forma de cino (b) e um sistema de ductos ramificados: ducto intercalar (c) e ducto interlobular (d). Setas em
b indicam clulas centroacinares. Esquema modificado de Taboga et al. (2005) In: Carvalho, H. F. & Collares-Buzato, C. B.
Clulas: uma abordagem multidisciplinar. Editora Manole, SP, pp. 156-162.
Figura 14.10 Citologia e ultraestrutura da clula acinar pancretica. Em a, detalhe de um corte histolgico de um
cino seroso (corado com hematoxilina e eosina e observado por microscopia de luz), o qual formado pelas clulas acinares
pancreticas. No lmen do cino, observa-se o ncleo da clula centroacinar (seta). Em b, fotomicrografia ultraestrutural da
clula acinar pancretica e de seus componentes, incluindo os grnulos de zimognio (detalhe em c). Imagem b, cortesia de
Paulo P Joazeiro.
Vrias dessas etapas de secreo esto alteradas na pancreatite, aguda ou

crnica, indicando um papel central da clula acinar pancretica na etiologia des-
sa doena. Os principais eventos intracelulares desencadeadores da pancreatite
parecem ser: 1) o bloqueio do processo normal de exocitose apical dos grnulos;
2) a induo da exocitose basolateral dos grnulos, provavelmente resultante de
alteraes na localizao e expresso de protenas SNAREs, responsveis pela
ancoragem dos grnulos na membrana plasmtica; 3) o aumento generalizado da
concentrao citoplasmtica de Ca+2, inclusive no plo basolateral da clula; e 4)
a fuso de lisossomos e grnulos de zimognio, levando ativao citoplasmtica
das pr-enzimas por enzimas lisossomais.2,12,13 O processo de injria e morte da
clula acinar pancretica propagado e amplificado por eventos extracelulares,
que incluem uma insuficincia da microcirculao sangunea local, o desenca-
deamento de um processo inflamatrio mediado por citocinas, culminando em
necrose e posterior fibrose do pncreas.
O suco pancretico, alm das enzimas e pr-enzimas, contm grande quanti-
dade de gua e eletrlitos, dentre os quais os mais abundantes so o Na+ e o HCO3-.
Este componente aquoso do suco pancretico, que alcalino e isotnico em relao
ao fluido extracelular, secretado pelas clulas centroacinares e as ductais e tem a
funo de neutralizar a acidez do quimo, evitando possvel leso da mucosa intesti-
nal e permitindo a ativao das enzimas pancreticas no lmen do duodeno.
As clulas ductais, que revestem a poro excretora do pncreas, tm um

formato polidrico (que varia de cbico a cilndrico dependendo do calibre do
ducto), com um citoplasma ligeiramente acidfilo e um ncleo grande e indentado
(Figura 14.9d). microscopia eletrnica de transmisso, essa clula caracteriza-
da por apresentar poucas mitocndrias, bem como retculo endoplasmtico rugo-
so e complexo de Golgi relativamente pouco desenvolvidos em comparao com
os da clula acinar. As clulas centroacinares, que se inserem no lmen do cino,
assemelham-se ultraestruturalmente s clulas ductais, embora apresentem um
formato mais alongado e um ncleo elptico (o qual permite a identificao deste
tipo celular em preparados histolgicos do pncreas, j que seu limite celular no
visvel) (Figura 14.9b e 14.10a). Tanto as clulas centroacinares como as ductais
apresentam transportadores e canais em suas membranas plasmticas respons-
veis pelo transporte ativo de eletrlitos (principalmente Na+, HCO3- e Cl-) entre o
compartimento luminal e basolateral da clula.15
O HCO3- do suco pancretico derivado do plasma ou produzido dentro
da clula centroacinar/ductal como resultado da dissociao de CO2 e H2O em
HCO3- e H+ sob a ao da anidrase carbnica.15 A secreo de HCO3- para o
lmen do ducto, por sua vez, envolve vrias etapas, tais como: 1) o contratrans-
porte de Na+ (para dentro da clula) e H+ (para fora) na membrana basal; 2) o
contratransporte de HCO3- (para fora no lmen) e Cl- (para dentro da clula) na
membrana apical da clula centroacinar/ductal e 3) a secreo de Cl- para o l-
men, mediado pelo canal de Cl- localizado na membrana apical, que mantm uma
concentrao luminal deste on adequada para o contratransporte com o HCO3-.
O Na+ move-se a favor do gradiente eletroqumico, do plasma para o lmen pela
via paracelular, estabelecendo um gradiente osmtico que resulta tambm em
transporte luminal de H2O.
A secreo do componente aquoso do suco pancretico, semelhana do con-
tedo enzimtico, est sob a regulao neuroendcrina, sendo a secretina o princi-
pal secretagogo. A secretina liberada pelas clulas enteroendcrinas do intestino
delgado sob o estmulo da acidez do quimo. Este hormnio interage com receptores
na membrana basal das clulas centroacinares e ductais e, via protena cinase de-
pendente de AMPc (PKA), ativa o canal apical de Cl- e, consequentemente, estimula
a secreo luminal de Cl- e de HCO3-.15 O resultado final a secreo de um grande
volume de fluido rico em HCO3-. Um defeito gentico na protena do canal de Cl-,
chamada de regulador transmembranar de condutncia da fibrose cstica (CFTR),
responsvel pela fibrose cstica.4,15 No pncreas, a ausncia de secreo de Cl-
resultante dessa doena gentica leva secreo pancretica espessa e viscosa que
obstrui os ductos pancreticos, formando cistos envolvidos por extensa fibrose.
Outra enfermidade associada ao pncreas excrino o carcinoma pancre-

tico, uma das neoplasias malignas mais agressivas, cuja origem celular ainda no
est totalmente definida, mas possivelmente as clulas centroacinares e as ductais
configuram-se como as principais candidatas (Quadro 14.2).
Todas essas doenas que afetam o pncreas (como o cncer, a pancreatite e a
fibrose cstica) esto associadas com extensa fibrose do parnquima pancretico.
Recentemente, foi demonstrado que, semelhana do que acontece no fgado, a
fibrose pancretica tambm resultante da ativao de clulas estreladas, que so
encontradas em pequena quantidade na regio periacinar.16 Esse achado refora
ainda mais as similaridades histopatolgicas entre esses dois rgos, que compar-
tilham uma origem embriolgica comum.
Quadro 14.2 Em busca das origens celulares do cncer pancretico.
O adenocarcinoma ductal pancretico (ADP) um cancer particularmente agressivo e letal. desconhecido

se o ADP derivado da dediferenciao de clulas ductais, de clulas acinares ou de clulas endcrinas pancre-
ticas ou, ainda, resultado de diferenciao imperfeita de uma clula precursora ou fonte (talvez com uma origem
hepatopancretica comum) que persiste no pncreas adulto.17 O aspecto histolgico desse tumor sugere uma ori-
gem ductal, entretanto, a observao de uma metaplasia acinoductal, que frequentemente precede o ADP, sugere
uma origem acinar. Alguns investigadores tm proposto que o ADP derive de clulas endcrinas pancreticas, das
raras clulas precursoras ou ainda da transdiferenciao de clulas beta. Mais recentemente, estudos sugerem
que o cncer pancretico teria origem da dediferenciao das clulas centroacinares. A observao de que as
clulas centroacinares apresentam a via de sinalizao Notch ativa (importante via durante a organognese e
que mantm as clulas progenitoras em estado indiferenciado), aliado ao fato de sua localizao estratgica (na
interface entre a estrutura acinar e o sistema ductal) coloca este tipo celular como candidato potencial relacionado
origem do ADP.
14.5.2 PNCREAS ENDCRINO: ORGANIZAO TECIDUAL,

CITOLOGIA E ULTRAESTRUTURA
Imersas no tecido pancretico excrino, esto as ilhotas pancreticas, ou

ilhotas de Langerhans, que, sob microscopia de luz, apresentam-se na forma de
aglomerados arredondados (ou ovalados) de clulas endcrinas, que aparecem
palidamente coradas com corantes empregados rotineiramente, em cortes histo-
lgicos da glndula (Figura 14.11a).3,4 O conjunto de ilhotas pancreticas forma
o pncreas endcrino. As ilhotas so envolvidas por uma delgada cpsula (pouco
evidente em preparados histolgicos da glndula), rica em fibras reticulares e que
as separa do parnquima excrino. As ilhotas esto distribudas aleatoriamen-
te pelo pncreas, embora haja uma concentrao maior de ilhotas na regio da
cauda em relao ao corpo e cabea da glndula. Estima-se um nmero aproxi-

mado de um milho de ilhotas no pncreas humano, que perfazem apenas 1-2%
do volume total da glndula. Cada ilhota contm aproximadamente de duas a
trs mil clulas dispostas em cordes ou placas entremeadas por uma rica rede de
capilares sanguneos fenestrados.
Figura 14.11 Fotomicrografias de cortes histolgicos de ilhotas pancreticas murinas (a-d) e humana (e). Em a e
b, ilhotas coradas com Hematoxilina e Eosina; a, em aumento mdio e b, em grande aumento mostrando detalhe da mor-
fologia das clulas endcrinas pancreticas. Em c, ilhota corada com hematoxilina crmica-floxina, que permite a distino
de clulas beta (em azul, ocupando a regio central da ilhota, asterisco) das no beta (em rosa, localizadas na periferia da
ilhota, cabea de seta). Em d e e, ilhotas processadas para imuno-histoqumica para insulina (verde), glucagon (verme-
lho) e somatostatina (azul; em e). Imagem reproduzida do peridico PLoS ONE 6(11): e27445, 2011. doi:10.1371/journal.
pone.0027445 (autores: Kilimnik G et al.), sob licena da Creative Commons.
As ilhotas so constitudas por cinco tipos celulares com funo endcri-

na, cada uma responsvel em secretar um hormnio peptdico distinto: as clu-
las beta, secretoras de insulina; as clulas alfa, secretoras de glucagon; as clulas
delta, secretoras de somatostatina; as clulas PP ou F, que secretam o polipeptdeo

pancretico; e as clulas psilon, produtoras de grelina.3,4,18
Esses hormnios esto direta ou indiretamente envolvidos na homeostase
glicmica: a insulina tem ao hipoglicemiante, enquanto o glucagon tem ao
hiperglicemiante; a somatostatina possui uma ao inibitria sobre vrias funes
gastrointestinais, que resultam em diminuio na absoro intestinal de nutrien-
tes, e tambm sobre a secreo de insulina e glucagon; o polipeptdeo pancretico
pode exercer um papel inibitrio na secreo excrina pancretica, e grelina tem
uma ao, primariamente, parcrina, inibindo a secreo de insulina. O compro-
metimento do balano da secreo destes hormnios pode resultar em disfunes
tal como a diabetes melito, doena potencialmente fatal envolvendo uma secreo
insuficiente ou ausente de insulina pelas clulas beta.
Embora funcionalmente diferentes, as clulas endcrinas da ilhota apresentam
caractersticas citolgicas muito semelhantes entre si, dificultando a sua identifica-
o em preparados histolgicos do pncreas endcrino. Essas clulas apresentam
um formato polidrico com um citoplasma ligeiramente acidfilo e um ncleo arre-
dondado ou elptico de localizao central, que pode conter de um a dois nuclolos
evidentes no seu interior (Figura 14.11a e b). Para a distino, ao microscpio de
luz ou fotnico, destes tipos celulares da ilhota, necessrio a utilizao de mto-
dos histoqumicos ou imuno-histoqumicos seletivos para determinado tipo celular
(Figura 14.11c-e).
A proporo e distribuio dos tipos celulares so diferentes nas ilhotas pan-
creticas. No caso de ilhotas de roedores, as propores aproximadas de cada
tipo celular em relao ao volume total da ilhota so: 70-80% de clulas beta,
15-20% de clulas alfa, 5% de clulas delta e menos de 1% de clulas PP e psi-
lon. Estudos com ilhotas humanas mostraram que esta proporo diferente da
encontrada em roedores, de tal forma que a ilhota humana constituda por
aproximadamente 55% de clulas beta, cerca de 35% de clulas alfa, 6% de clu-
las delta e o restante por clulas PP e psilon.18
Quanto organizao destes tipos celulares, sabe-se que, em roedores, as
clulas beta localizam-se na regio central da ilhota, enquanto as clulas no
beta se organizam na periferia, envolvendo as clulas beta (Figura 14.11c e d). As
ilhotas humanas tambm mostram esta citoarquitetura, embora menos definida
do que em roedores. As clulas endcrinas das ilhotas humanas esto, de fato, or-
ganizadas em placas epiteliais trilaminares e anatomosantes que so entremeadas
por capilares.18 Nas placas epiteliais, a maioria das clulas beta est localizada na
regio central ladeada por clulas no beta (Figura 14.11e). Em relao quela
apresentada pelas ilhotas de roedores, essa citoarquitetura das ilhotas humanas,
favorece os contatos heterotpicos entre as clulas beta e clulas alfa, cujo signifi-
cado funcional ainda no conhecido.18
Alteraes tanto na proporo numrica dos tipos celulares bem como na

sua organizao espacial (citoarquitetura) das ilhotas so verificadas em animais
com quadro estabelecido de diabetes ou em modelos in vitro de disfuno secre-
tora de insulina. Essas observaes indicam um papel importante da organizao
tecidual do pncreas endcrino na funo deste rgo.19
Em cada ilhota, as clulas endcrinas se conectam, homotipica ou heterotipi-
camente, por meio das junes intercelulares do tipo comunicante, aderente, oclu-
so e desmossomos, como demonstrado por microscopia eletrnica de transmis-
so e imuno-histoqumica (Figura 14.12). Tais contatos intercelulares parecem ser
cruciais para o perfeito funcionamento deste rgo.20 A expresso diferencial de
subtipos de molculas de adeso associadas juno aderente determina a citoar-
quitetura da ilhota. A juno comunicante parece ser particularmente importante
na secreo de insulina pelas clulas beta.Os canais intercelulares das junes
comunicantes formados por conexinas atuam transmitindo, de uma clula beta
a outra, o aumento citosslico de Ca+2, desencadeado pelo metabolismo intrace-
lular da glicose, e crucial para o processo de exocitose dos grnulos de insulina
(Figura 14.12). A comunicao intercelular via junes comunicantes permite a
otimizao do processo de secreo de insulina de duas maneiras: 1) recrutando
clulas beta acopladas e localizadas distantes do estmulo e, 2) diminuindo e/ou
corrigindo a heterogeneidade funcional das clulas beta, que podem diferir com
relao biossntese e resposta secretria de insulina a secretagogos, permitindo
que subpopulaes de clulas beta tenham respostas funcionais semelhantes.20
Figura 14.12 Fotomicrografia ultraestrutural de uma clula beta justaposta a outra clula beta (pncreas de
rato) obtida por microscopia eletrnica de transmisso (a). Em a, setas indicam regio de contato intercelular, cabea de
seta, grnulo de secreo e N, ncleo. Na regio de contato intercelular, essas clulas formam junes intercelulares que
contm protenas de adeso, que podem ser detectadas por imunofluorescncia (em verde, b). Em c, rplicas de criofraturas
de membranas de uma clula beta contendo junes comunicantes (vistas como agregados de partculas, que correspondem
aos canais intercelulares, seta) e junes de ocluso (constitudos por cordes de adeso, cabea de seta).
Ultraestruturalmente, as clulas endcrinas da ilhota apresentam caracters-

ticas tpicas de clulas epiteliais produtoras de hormnios de natureza protica.3,4
Dentre essas caracteristicas, destacam-se um retculo endoplasmtico rugoso e
complexo de Golgi bem desenvolvidos (embora no sejam to abundantes como
os da clula acinar pancretica) e numerosos grnulos de secreo, eletrondensos,
contendo o hormnio sintetizado (Figuras 14.12a e 14.13). Os aspectos ultraes-
truturais que permitem a distino dos tipos celulares da ilhota por microscopia
eletrnica de transmisso referem-se ao tamanho e a estrutura interna dos grnulos
de secreo.3 Por exemplo, em humanos e outros mamferos, as clulas beta tm
grnulos de formato varivel (de ovalado a poligonal) com a regio central preen-
chida por uma estrutura cristaloide bastante eletrondensa, de formato irregular ou
arredondada (contendo molculas de insulina associadas com zinco), excntrica e
circundada por um halo claro amplo e com membrana vesicular (Figura 14.13a).
Os grnulos das celulas alfa, contendo glucagon, so menores do que os da clula
beta, dotados de um formato regular contendo um cerne arredondado e eletron-
denso, cercado por um halo claro pequeno, sob a membrana do grnulo (Figura
14.13b). Os grnulos das clulas delta so maiores do que os dos outros tipos celu-
lares da ilhota, e apresentam um formato bem regular, contendo um material pouco
eletrondenso, preenchendo todo o espao central do grnulo.
Figura 14.13 Fotomicrografia ultraestrutural, mostrando as diferenas morfolgicas dos grnulos de secreo da clula beta,
secretora de insulina (a) e da clula alfa, secretora de glucagon (b) (detalhes no texto). As cabeas de seta indicam os respectivos grnulos.
Os hormnios do pncreas endcrino so polipeptdeos, portanto, sua snte-

se depende da maquinaria celular usual de sntese proteica. Os processos de snte-
se da insulina, pela clula beta, e do glucagon, pela clula alfa, est relativamente
bem estabelecidos. A sntese inicia-se no retculo endoplasmtico rugoso com a
formao de um pr-pr-hormnio, que recebe a primeira clivagem ainda nesta
organela, convertendo-se em pr-hormnio. A converso do pr-hormnio em

hormnio ocorre no complexo de Golgi e/ou no grnulo de secreo. As molcu-
las de hormnio ficam armazenadas nos grnulos, que, por sua vez, se acumulam
prximo superfcie da membrana, situada nas proximidades de capilares. A
liberao do hormnio ocorre por um processo de exocitose dos grnulos, que
envolve aumento da concentrao citoplasmtica de Ca+2 e reorganizao do ci-
toesqueleto, sob o estmulo de um secretagogo.
O estmulo para a secreo hormonal na ilhota chega s clulas endcri-
nas principalmente pela circulao sangunea. A irrigao sangunea das ilhotas
bastante peculiar. Embora as ilhotas constituam parte muito pequena da massa
total do pncreas humano, o fluxo sanguneo para o pncreas ocorre predomi-
nantemente para ilhota e desta para o pncreas excrino; entretanto, arterolas
podem tambm desembocar diretamente em redes de capilares, irrigando os ci-
nos e ductos. As arterolas aferentes se capilarizam nas ilhotas, formando uma
rede de capilares fenestrados intimamente associados s clulas endcrinas. Esses
capilares saem das ilhotas e levam sangue aos cinos pancreticos que cercam a
ilhota, estabelecendo o sistema porta insuloacinar.21 Essa distribuio do fluxo
sanguneo no pncreas relevante para as aes fisiolgicas, no contexto de local,
dos hormnios do pncreas endcrino. bem conhecido o fato de que a insulina
e a somatostatina tem uma ao estimulatria e inibitria, respectivamente, sobre
a funo secretora das clulas acinares. A importncia do eixo insulinoacinar
particularmente evidente na diabetes melito, onde a deficincia de insulina resulta
tambm em disfuno da clula acinar e fibrose do parnquima excrino.
A diabetes melito uma das doenas mais prevalentes associadas ao pn-
creas endcrino. A deficincia na secreo de insulina associada a essa doena
se decorre de uma destruio autoimune das clulas beta (diabetes tipo 1) ou
exausto das clulas beta (levando morte celular) desencadeada por um quadro
de resistncia perifrica insulina (diabetes tipo 2). Anlise histolgica do pn-
creas de indivduos diabticos revela hialinizao ou fibrose das ilhotas pancre-
ticas com destruio de grande parte das clulas betas (Figura 14.14).19 Grandes
esforos so despendidos na tentativa de se achar uma forma eficiente de terapia
celular desta doena (Quadro 14.3).
Tumores originados de clulas das ilhotas so relativamente raros; essas c-
lulas tumorais podem produzir insulina, glucagon, somatostatina ou polipeptdeo
pancretico ou uma combinao de dois ou mais hormnios simultaneamente,
gerando sintomas clnicos complexos.
Figura 14.14 Estrutura de ilhotas pancreticas em indivduos sadios (a, b, e) e diabticos tipo 2 (c, d, f). No indiv-
duo sadio (a), as clulas beta (imunomarcadas para insulina, em rosa) ocupam grande parte do volume da ilhota (na regio
central), enquanto no diabtico, h reduo significativa do nmero de clulas beta ou mesmo perda total desse tipo celular
na ilhota (c), enquanto as clulas alfa (imunomarcadas para glucagon, em rosa) so preservadas (d em relao a b). Ainda,
ilhota de indivduo diabtico tipo 2 (f) mostra alteraes morfolgicas (como formao de cisto contendo material necrtico) e
ruptura da citoarquitetura em relao ilhota de no diabtico (e). Em e e f, ilhotas processadas para imunoistoqumica para
insulina (verde), glucagon (vermelho) e somatostatina (branco). Imagens a a d reproduzidas do peridico PLoS ONE 9(9):
e106537, 2014. doi:10.1371/journal.pone.0106537 (autores: Subauste A et al.), sob licena da Creative Commons. Imagens
e e f reproduzidas do peridico PLoS ONE 6(11): e27445, 2011. doi:10.1371/journal.pone.0027445 (autores: Kilimnik G et
al.), sob licena da Creative Commons.
Quadro 14.3 Terapia celular da diabetes melito: realidade ou fico?
O tratamento atual da diabetes melito envolve reposio hormonal com insulina, o qual no capaz de
manter um controle completamente eficiente da glicemia resultando em complicaes clnicas em longo prazo. Nas
ltimas dcadas, o transplante de pncreas ou o transplante duplo de pncreas e rim tem sido o tratamento mais
efetivo de pacientes diabticos graves; porm, em funo da falta de rgos disponveis para transplante, do risco
da prpria cirurgia e da possibilidade de rejeio do orgo transplantado, novas alternativas teraputicas, mais
eficientes e menos invasivas, tm sido propostas, incluindo a terapia celular. Uma dessas alternativas, que tem sido
utilizada com certo sucesso na clnica, o transplante de ilhotas pancreticas isoladas de cadveres.22 As ilhotas so
isoladas enzimaticamente do pncreas excrino e mantidas em cultura at o momento do transplante. Mas como
as clulas beta diferenciadas no se dividem em cultura, o fator limitante do emprego do transplante de ilhotas
como estratgia teraputica continua sendo a disponibilidade de rgos. Ento, os avanos na terapia celular da
diabetes tm focado na obteno de uma fonte renovvel de clulas produtoras de insulina e responsivas glicose.
O uso de clulas tronco embrionrias humanas (CTEh) tem atrado muita ateno por causa do potencial pluripo-
tente dessas clulas e da facilidade de expanso dessas clulas em cultura.22 Entretanto, existem vrias limitaes
no emprego das CTEh como ferramentas teraputicas tais como: 1) falta de mtodos confiveis para induzir a
diferenciao dessas clulas em clulas beta terminalmente diferenciadas em condies in vitro; 2) dificuldade em
separar a populao de clulas diferenciadas das clulas progenitoras; e 3) a impossibilidade de se controlar o des-
tino das CTEh uma vez transplantadas ou, de induzir sua diferenciao in vivo. Entretanto, alguns grupos de pes-
quisa tem reportado a obteno de clulas beta a partir de CTEh usando procedimentos que mimetizam as etapas
de organognese do pncreas endcrino, tais como: 1) formao do endoderma atravs da estimulao das CTEh
com ativina A (um membro da famlia do fator de crescimento transformante ) e Wnt3a (membro da famlia
da Wnts, protenas secretadas e envolvidas em vrios eventos da embriognese); 2) sua diferenciao em epitlio
pancretico (que expressa a protena marcadora pancretica, Pdx1) atravs do tratamento com ciclopamina, um
inibidor da via de sinalizao mediada pelo Hedgehog; e 3) a induo da diferenciao dessas clulas progenitoras
pancreticas positivas para Pdx1 em clulas da linhagem endcrina.22 O resultado desse protocolo foi a obteno
de clulas endcrinas pancreticas (incluindo a clula beta), mas no terminalmente diferenciadas (imaturas).
O uso de clulas precursoras pancreticas isoladas de pacientes tem sido sugerido como uma possivel solu-
o para obteno de clulas beta responsivas glicose e evitar-se problemas imunolgicos desencadeados pela
terapia celular. Entretanto, o principal problema com esse procedimento que clulas fonte adultas so raras
e difceis de expandir em cultura. Tem sido tambm sugerido o emprego de clulas fontes derivadas de outros
tecidos/rgos (como as clulas ovais do fgado, as clulas do cordo umbilical, da placenta ou da medula ssea)
no tratamento celular da diabetes, mas estudos nessa linha de investigao ainda so preliminares e inconclusivos
quanto sua aplicabilidade clnica.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem Profa. e dra. Ceclia A. E. Escanhoela (Departamen-

to de Anatomia Patolgica, FCM, UNICAMP) por fornecer material histolgico
de fgado humano.
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15
CAPTULO
BASES DO SISTEMA
IMUNOLGICO ASSOCIADO
MUCOSA INTESTINAL
Juliana Lauar Gonalves
Juliana Navarro Ueda Yaochite
Camila de A. Almeida de Queiroz
Carlos Campos Cmara
Reinaldo B. Ori
O intestino considerado importante local de interao antignica, uma vez

que est em constante contato com microrganismos comensais, patognicos, bem
como molculas derivadas de alimentos ingeridos. Assim, o desenvolvimento e
progresso das respostas imunolgicas nesse local devem ser regulados, evitando
por um lado uma reao exacerbada e prejudicial ao organismo frente a antge-
nos que devem ser incorporados, e ao mesmo tempo promovendo uma resposta
efetiva contra patgenos, quando necessria.
Clulas do sistema imunolgico, como macrfagos, clulas dendrticas, lin-
fcitos T e linfcitos B (plasmcitos) produtores de anticorpos da classe IgA,
encontradas em associao mucosa intestinal, juntamente com fatores como a
microbiota comensal, o peristaltismo, a produo de muco e substncias antimi-
crobianas produzidas por clulas intestinais, atuam em conjunto para proporcio-
nar o equilbrio do organismo em relao aos agentes fisiolgicos ou patognicos
nesse microambiente. Alm disso, as clulas T reguladoras e produo de citoci-
nas anti-inflamatrias na mucosa gastrointestinal proporcionam, na maioria das
vezes, um ambiente de tolerncia contra antgenos provenientes da dieta e da
microbiota residente, evitando assim o desenvolvimento de uma resposta inflama-
tria indesejvel contra essas molculas.
15.1 BARREIRA EPITELIAL INTESTINAL

A camada epitelial intestinal tem funo bimodal de maximizar a absoro
de nutrientes digeridos, enquanto impede a passagem dos componentes luminais,
tais como bactrias e componentes intactos de alimentos. Mais de 80% das clu-
las epiteliais intestinais so colunares e esto envolvidas na absoro de nutrien-
tes e funes metablicas. O epitlio intestinal composto primariamente por
entercitos conectados por junes firmes (znulas de ocluso), formando uma
barreira com permeabilidade seletiva entre a bainha epitelial e o contedo lumi-
nal. Essas clulas so responsveis por absorver nutrientes do lmen e liberar IgA
secretria para o lmen, como tambm participam ativamente da imunidade por
produzirem peptdeos antimicrobianos e citocinas prinflamatrias em resposta
ativao de seus receptores de reconhecimento de patgenos. A camada epitelial
de revestimento possui clulas especializadas representadas por trs linhagens que
tm origem da mesma clula-tronco: entercitos absortivos, clulas caliciformes
produtoras de muco e clulas enteroendcrinas produtoras de hormnios.
As clulas de Paneth (encontradas na base das glndulas ou criptas do intes-
tino delgado) e as clulas caliciformes (distribudas no epitlio de revestimento e
nas glndulas intestinais) contribuem para a imunidade inata com o suporte na
funo da barreira epitelial. As clulas de Paneth residem nas criptas do intestino
delgado (Figura 15.1) e secretam grandes quantidades de peptdeos antimicrobia-
nos. Essas clulas tambm produzem uma matriz de agentes antimicrobianos (tais
como as defensinas e lisozimas) que impede o contato de microrganismos com as
clulas-tronco intestinais na base das criptas e regula a microbiota no lmen intes-
tinal, enquanto clulas caliciformes produzem mucinas que formam uma camada
protetora do epitlio e evitam o contato epitelial direto com microrganismos do
lmen. Recentemente foi descoberto que as clulas de Paneth contribuem para

formar um nicho para clulas-tronco intestinais, as clulas colunares da base da
cripta (CBC), identificadas pelo marcador Lgr4 (leucine-rich repeat containing
G-protein coupled receptor 4).
Coletivamente, a barreira epitelial intestinal, somada a outros mecanismos
da imunidade inata (incluindo a uma camada de muco saturado com peptdeos
antimicrobianos), controla a carga bacteriana na interface entre o lmen e o epi-
tlio.
Figura 15.1 A. Barreira epitelial intestinal. A znula de ocluso (ZO) representa uma barreira paracelular selativa,
regulando o microambiente intestinal. ZA= znula de adeso; DM= desmosoma; MV=microvilosidade; INT: interdigitaes.
Microscopia eletrnica. 20.000X. B. Clulas de Paneth na base da glndula intestinal. Essas clulas possuem grnulos citoplas-
mticos contendo peptdeos antimicrobianos (seta). Notar clula de Paneth, mostrando degranulao (asterisco). Microscopia
eletrnica. Aumento: 2.500X. As clulas de Paneth esto localizadas na base das criptas de Lieberkuhn e produzem protenas
antimicrobianas (duas -defensinas, HD5 e 6, e ainda secretam lisozima, fosfolipase A2 e RegIIIA, regenerating islet-derived
protein IIIA), e tambm expressam PRRs, especificamente NOD2, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR9.
15.2 SISTEMA IMUNOLGICO ASSOCIADO

MUCOSA INTESTINAL
Tecidos linfoides organizados, no encapsulados, constitudos por clulas do
sistema imunolgico, so encontrados associados s superfcies mucosas dos tra-
tos respiratrio, gastrointestinal e urogenital, e so chamados coletivamente de
M.A.L.T (mucosa-asssociated lymphoid tissue/tecido linfoide associado muco-
sa). Alm do M.A.L.T. (mucosa associated lymphoid tissue/ tecido linfoide asso-
ciado s mucosas), pode-se encontrar na lmina prpria das superfcies mucosas
um tecido linfoide difuso, constitudo por clulas imunes amplamente distribu-
das.
Especificamente na mucosa do trato intestinal encontra-se o sistema G.A.L.T
(gut-associated lymphoid tissue/tecido linfoide associado ao intestino), constitu-
do de tecido linfoide denso, representado por folculos linfoides isolados no in-
testino grosso ou formando agregados como nas placas de Peyer no leo (Figura
15.2). As placas de Peyer so estruturas semelhantes a linfonodos, no encapsula-
das, formadas por agregados de folculos linfoides com centros germinativos, nas
quais os linfcitos T e B esto segregados anatomicamente. Nas placas de Peyer,
h induo das respostas imunes adaptativas (apresentao/reconhecimento de
antgenos, ativao e diferenciao dos linfcitos) contra antgenos imunognicos
no intestino delgado.
Os antgenos do lmen intestinal so direcionados para o G.A.L.T a partir
do epitlio e no atravs do sistema linftico ou sanguneo, como ocorre nos
outros rgos linfoides secundrios. Um tipo celular muito importante no trans-
porte dos antgenos no lmen para as placas de Peyer e folculos linfoides isolados
compreende as clulas M (microfold cells). Essas so clulas epiteliais achatadas,
localizadas em regies do epitlio da cpula (tambm chamado de epitlio asso-
ciado ao folculo) que recobre a parte superior das placas de Peyer e folculos iso-
lados, capazes de realizar transporte transcelular de protenas solveis, partculas
inertes e vrios microrganismos (vrus, fungos, bactrias) na interface luminal,
permitindo que clulas dendrticas e macrfagos teciduais capturem esses antge-
nos para serem transportados at os folculos linfoides.
Abaixo do epitlio de revestimento, existe a lmina prpria, um tipo de teci-
do conjuntivo frouxo, correspondendo ao estroma acima da muscular da mucosa
(muscularis mucosae), excluindo assim a submucosa. Nela so encontrados de
forma dispersa clulas dendrticas, macrfagos e mastcitos, que so em grande
parte responsveis pela resposta imune inata na mucosa. As extenses citoplasm-
ticas de algumas clulas dendrticas so interdigitadas entre as clulas epiteliais,
possibilitando a captura, processamento e apresentao de antgenos diretamente
a partir do lmen aos linfcitos intraepiteliais e para as clulas T de folculos
linfoides subjacentes. H tambm linfcitos T e B efetores (linfcitos T CD4 auxi-

liares, linfcitos T CD8 citotxicos e plasmcitos secretores de IgA) previamente
ativados/diferenciados nos G.A.L.T ou linfonodos drenantes.
Os linfonodos mesentricos recebem diversos antgenos provenientes do in-
testino grosso e delgado, transportados pela linfa. Nos linfonodos mesentricos,
ocorre a diferenciao de linfcitos virgens em clulas efetoras (linfcitos T auxi-
liares e citotxicos, clulas T reguladoras, plasmcitos secretores de IgA), que por
fim migram para a lmina prpria intestinal para atuarem diretamente contra o
antgeno cognato.
Figura 15.2 Esquema da regio do leo, mostrando um arranjo nodular da placa de Peyer. O epitlio intestinal,
contendo entercitos, que expressam receptores toll-like, e clulas caliciformes, forma uma barreira paracelular (com junes
de ocluso ou firmes tight junctions) contra a translocao bacteriana da microbiota. A barreira de muco e de peptdeos
antimicrobianos restringe a penetrao de bactrias patognicas. Notar linfcitos B (LTsB) e linfcitos T, incluindo clulas da
resposta Th1 e clulas Th2 e suas citocinas na lmina prpria. Clulas M (microfold) so importantes para transferir antgenos
(sem process-los) para linfcitos da lmina prpria e linfcitos intraepiteliais (no representadas). Macrfagos e clulas
dentrticas,apresentadoras de antgenos, tambm esto na lmina prpria. Linfcitos T reguladores (LTreg) esto nas placas
de Peyer e so formados pela influncia do cino retinoico e TGF-.CG=centro germinativo do folculo linfoide; ZM= zona
marginal do folculo linfoide.
15.3 RESPOSTA IMUNE INATA NA MUCOSA DO

SISTEMA INTESTINAL
A ao coordenada das clulas e molculas da imunidade inata represen-
ta a primeira barreira seletiva do organismo, atuando de forma imediata e no
especfica contra um determinado agente potencialmente invasor que pode ser
prejudicial, alm de possibilitar o desenvolvimento de mecanismos da resposta
imune adaptativa, quando necessrios. A camada epitelial intestinal constitui a
primeira barreira fsica de proteo contra invaso tecidual de agentes patogni-
cos no lmen do intestino. O epitlio intestinal tem uma taxa de renovao rpida
a cada 3-4 dias. Em situaes na qual h dano nas clulas epiteliais, essas devem
ser rapidamente substitudas para que a barreira epitelial seja mantida sem causar
prejuzos ao indivduo. Alm da funo de barreira, as clulas epiteliais intestinais
(clulas de Paneth) produzem molculas antimicrobianas (defensinas) que causam
alteraes na parede celular das bactrias, promovendo sua lise celular.
As mucinas, secretadas por clulas caliciformes em quantidades copiosas
(trs litros/dia), criam um gel viscoso protetor que dificulta a penetrao micro-
biana. O muco tambm atua como um lubrificante para reduzir a abrasividade
fsica da mucosa e participa da proteo da mucosa de danos induzidos por ci-
dos e outras toxinas luminais. O transporte ativo de cloro por clulas epiteliais
promove fluxo de fluido intraluminal que lava os agentes nocivos. Secrees mu-
coides so ricas em anticorpos IgA que efetivamente se ligam e agregam bactrias,
prevenindo aderncia mucosa e colonizao (assim chamada excluso imune) e
tambm concentram peptdeos antimicrobianos produzidos pelas clulas de Pa-
neth. A reduo da secreo de bile no intestino facilita a translocao bacteriana,
e a exposio bile durante o crescimento bacteriano diminui a internalizao
epitelial de bactrias entricas.
A barreira mais crtica contra a invaso de microrganismos e produtos mi-
crobianos intraluminais, entretanto, o prprio epitlio. Estruturalmente, o intes-
tino compreende um epitlio de camada nica colunar organizado em vilosidades.
Complexos de juno clula-clula especializados permitem uma permeabilidade
paracelular seletiva (junes de ocluso), mantm adeso intracelular (junes
intermedirias e desmossomos) e permitem a comunicao intercelular (junes
lacunares, gap junctions). A znula de ocluso uma banda circunferencial de
junes firmes que limitam a passagem paracelular de ons e fluidos. Normal-
mente, junes firmes excluem o movimento passivo de componentes hidroflicos
prevenindo, por exemplo, movimento transepitelial de bactrias e tambm macro-
molculas como lipopolissacardeos (LPS), peptidoglicanos-polissacardeos etc.
Alm disso, sabe-se que bactrias mortas tambm translocam como um pro-
cesso biolgico normal. Aps serem sensibilizadas, clulas apresentadoras de an-
tgeno e clulas imunes imaturas do G.A.L.T. deixam o trato intestinal, migram

atravs do ducto torcico, participam na imunidade sistmica e preferencialmente
colonizam a mucosa intestinal como clulas maduras T e B. Assim, concebvel
considerar a translocao bacteriana como um processo provavelmente fisiol-
gico e essencial, regulando a imunidade sistmica e a tolerncia a inmeros ant-
genos que entram em contato com o epitlio intestinal. Alm disso, clulas den-
drticas podem fazer uma amostragem de bactrias comensais (que expressam
a receptor-1-de quimocina CX3C, CX3CR1) a partir de seus processo entre as
clulas epiteliais de revestimento do intestino e transportam essas bactrias para
os linfonodos mesentricos, induzindo a produo de IgA secretria e regulando
a resposta imunolgica intestinal.
O incio da resposta imune inata celular mediado pelo reconhecimento de
padres moleculares associados a patgenos (PAMPs) pelos receptores celulares
de reconhecimento de padres (PRRs). Os PRRs mais estudados so os receptores
do tipo Toll (TLRs/Toll-like receptors) que esto localizados tanto na membrana
plasmtica da clula como em associao membrana de endossomas, e podem
ser expressos por clulas epiteliais intestinais (entercitos), macrfagos, clulas
dendrticas, linfcitos B e T e clulas do estroma. O reconhecimento do PAMP
pelo PRR celular resulta na ativao do fator de transcrio NF-B, entre outros
fatores de transcrio, culminando na produo de citocinas e quimiocinas que
promovem recrutamento de vrias clulas inflamatrias, bem como no aumento
da expresso de molculas coestimulatrias por clulas apresentadoras de antge-
nos. Alm disso, a sinalizao de TLRs no intestino influencia a proliferao de
clulas epiteliais, a produo de IgA secretria por clulas B, a manuteno das
tight junctions e expresso de peptdeos antimicrobianos por clulas epiteliais.
Alm dos TLRs, outros PRRs esto envolvidos no reconhecimento de PAMPs de
microrganismos no intestino e desenvolvimento da resposta inflamatria, como
receptores citoplasmticos do tipo NOD (NOD like receptors/NLRs) que reco-
nhecem produtos derivados de bactrias e receptores do tipo RIG (RIG like re-
ceptors/RLRs) que atuam como sensores de material gentico viral no citoplasma.
A ruptura da integridade da barreira epitelial, caracterizada pelo aumento
da permeabilidade intestinal, resulta na invaso tecidual por bactrias comensais,
como tambm no aumento dos antgenos dietticos intactos na mucosa intesti-
nal que levam produo excessiva de citocinas inflamatrias pelas clulas do
sistema imune na mucosa, podendo originar uma resposta imune exacerbada e
patolgica, culminando em um processo de inflamao intestinal.
15.4 POPULAES DE LINFCITOS T NA MUCOSA

INTESTINAL
Algumas populaes de linfcitos T esto especificamente localizadas aci-
ma da lmina prpria e da membrana basal do epitlio intestinal, situadas entre
as clulas epiteliais de revestimento e exibem caractersticas diferentes de outros
linfcitos T encontrados na periferia. Em virtude de sua localizao histolgica,
esses linfcitos so denominados de linfcitos T intraepiteliais (Figura 15.3) e por
estarem em contato direto com os entercitos e com os antgenos no lmen in-
testinal participam da resposta imune efetora contra microrganismos patognicos
e tambm dos processos imunorreguladores na mucosa intestinal. Esses linfci-
tos so heterogneos, majoritariamente (80%) de fentipo CD8, com abundantes
grnulos citoplasmticos contendo molculas citotxicas, capacidade de produzir
diversas citocinas (como IFN-, IL-2, IL-4 ou IL-17) e podem se dividir em popu-
laes celulares que expressam na superfcie o receptor de antgenos (TCR/T cell
receptor) constitudo de cadeias do tipo ou .
Os linfcitos T intraepiteliais naturais (CD8+ ou CD8 com expresso
de TCR ou TCR) adquirem seu fentipo ativado durante o desenvolvimento
no timo, com antgenos prprios, enquanto os linfcitos T intraepitelias induzi-
dos (CD4+ ou CD8+ TCR+) so a prognie de clulas T convencionais que
foram ativadas aps maturao tmica, em resposta a um antigeno perifrico.
A populao dominante entre os linfcitos T intraepiteliais a CD8+/
TCR+, que entra no epitlio intestinal por meio da expresso aumentada de
integrinas especficas e receptores de quimiocinas aps sua ativao em rgos
linfoides secundrios.
Os linfcitos T intraepiteliais naturais TCR+ possuem funes cruciais na
mucosa intestinal, incluindo a manuteno da funo da barreira epitelial (pro-
moo do reparo da barreira, controle do crescimento das clulas epiteliais, se-
creo de TGF-), homeostase do tecido e proteo contra patgenos intestinais
(produo de citocinas inflamatrias, citotoxicidade).
Figura 15.3 Ultrafotografia do epitlio intestinal com um linfcito intraepitelial (asterisco). Os linfcitos intraepite-
liais tm um papel importante na homeostase, mas podem participar de respostas inflamatrias e contribuir para reparo em
caso de leso da barreira epitelial. A maioria dos linfcitos intraepiteliais representa clulas T CD8+. Aumento 3.000X.
A mucosa intestinal contm ainda outras populaes de linfcitos T, localiza-

dos no interior dos G.A.L.T (placas de Peyer e folculos linfoides isolados), ou de
forma difusa ao longo da lmina prpria do intestino. Cerca de 80% de todos os
linfcitos no nosso corpo esto localizados na mucosa do trato gastrointestinal.
Os linfcitos T so essencialmente CD4+ ou CD8+ (ambos TCR+), exibem um
fentipo de memria (CD45RD) e se associam mucosa intestinal por meio da
expresso de integrinas especficas (47) e receptores de quimiocinas (CCR9)
que direcionam esses linfcitos aps sua ativao e diferenciao em clulas efe-
toras.
Para que a resposta imune adaptativa contra antgenos entricos seja mon-
tada, necessrio que os linfcitos T virgens (naive) intravasculares se dirijam ao
G.A.L.T e aos linfonodos mesentricos drenantes, onde iro ser ativados, com
expanso clonal, polarizao/diferenciao em clulas efetoras do tipo Th1 e/ou
Th17 aps interao inicial com a clula apresentadora de antgenos. Em segui-
da, os linfcitos T efetores saem do tecido linfoide via vasos linfticos eferentes,
entram na circulao sangunea sistmica e retornam novamente para o intestino
onde vo auxiliar no controle/eliminao de determinado antgeno. A circulao
dos linfcitos a partir da circulao perifrica (sangue perifrico) para outros te-
cidos, incluindo a mucosa do intestino, um aspecto importante na vigilncia da
imunidade, sendo esse processo conhecido como recirculao linfocitria.
A entrada dos linfcitos T no tecido linfoide e extralinfoide regulada por
receptores de adeso celular (selectinas, integrinas) entre os linfcitos T e seus
respectivos ligantes no endotlio vascular. As clulas endoteliais representam uma

barreira fsica entre o sangue e o tecido da mucosa, mas que pode ser atravessada
por leuccitos no sangue. A fim de assegurar um rpido movimento de leuccitos
atravs do endotlio, os leuccitos interagem com receptores/ligantes expressos
nas clulas endoteliais aps sua ativao por citocinas/molculas prinflamatrias
produzidas por clulas teciduais residentes e clulas inflamatrias previamente
ativadas na mucosa intestinal. Esse processo de migrao dos leuccitos para a
mucosa intestinal facilitado pela interao de selectinas, integrinas, bem como
receptores de quimiocinas expressos nos leuccitos com seus ligantes expressos
no endotlio vascular.
Muitos receptores esto implicados na migrao dos linfcitos T efetores
para a mucosa intestinal, como a integrina 47, cujo ligante o MAdCAM-1
(molcula de adeso celular 1), constitutivamente expressa na lmina prpria do
endotlio; a integrina E (CD103) 7, cujo ligante a E-caderina expressa na
superfcie basolateral dos entercitos e o receptor de quimiocina CCR9 que tem
como ligante a CCL25 (tambm conhecida como TECK) produzida por pequenas
clulas epiteliais intestinais.
Uma vez que os linfcitos T efetores retornam ao intestino (processo de-
nominado de homing), eles so novamente expostos aos antgenos que desenca-
dearam a resposta imune, que por sua vez, j est amplificada e conta com uma
populao mais diversa de clulas apresentadoras de antgenos como macrfagos,
linfcitos B, alm das clulas dendrticas. Nesse novo contato com o antgeno
(promovido por clulas apresentadoras de antgenos), os linfcitos T efetores res-
pondem de modo mais rpido e vigoroso, secretando citocinas como IFN-, IL-
17, TNF-, linfotoxina- ou IL-2, dependendo do perfil da clula T efetora (Th1
ou Th17). Cada citocina tem uma funo especfica na coordenao da resposta
imune desencadeada. O IFN- estimula as clulas apresentadoras de antgenos a
produzirem IL-12 e especificamente em macrfagos ativa a produo de outras ci-
tocinas inflamatrias como IL-1, IL-6, IL-8 IL-18 e TNF-, como tambm espcies
reativas de oxignio e nitrognio. O IFN-, em combinao com IL-17 e TNF-,
ativa as molculas de adeso nas clulas endoteliais, aumentando, assim, o recru-
tamento de leuccitos para aquela determinada regio. A citocina IL-2 promove a
expanso dos clones de clulas T efetoras antgeno-especficas e aumenta tambm
a capacidade funcional dos linfcitos T e B.
Entre as clulas que fazem parte dos mecanismos reguladores na mucosa
intestinal, podemos destacar as clulas T com fentipo CD4+CD25+Foxp3+ (c-
lulas T reguladoras). Essas clulas contribuem para a homeostase intestinal e sua
deficincia (nmero/funo) est associada ao desenvolvimento de doenas infla-
matrias crnicas. Clulas T reguladoras constituem uma fonte importante da ci-
tocina anti-inflamatria IL-10 e esto envolvidas na regulao da resposta imune
de forma geral, na supresso de clulas T autorreativas e na manuteno da tole-

rncia imunolgica perifrica. A maioria das clulas T reguladoras Foxp3+ nos te-
cidos perifricos se diferencia no timo, no entanto, outras populaes de clulas T
reguladoras podem ser diferenciadas nos tecidos perifricos, tais como a mucosa
intestinal, a partir de clulas T virgens estimuladas por alguns fatores como a cito-
cina TGF-. As clulas dendrticas intestinais parecem ser cruciais para a diferen-
ciao de clulas T reguladoras na mucosa intestinal, por meio da produo local
de cido retinoico que induz a expresso do fator de transcrio Foxp3. As clulas
dendrticas so clulas apresentadoras de antgenos especializadas que regulam
tanto a imunidade adaptativa quanto a imunidade inata. Em estado de homeosta-
sia, elas so encontradas em um estado imaturo (baixa expresso de molculas de
MHC, molculas coestimuladoras) em toda a lmina prpria e nas placas de Pe-
yer, e podem ser ativadas aps contato com produtos microbianos (PAMPS). Aps
o amadurecimento das clulas dendrticas, elas se tornam capazes de apresentar
antgenos processados aos linfcitos T virgens e direcionar sua diferenciao para
os perfis Th1, Th17 ou T reguladora, dependendo da citocina/molcula secretada.
As clulas T reguladoras na mucosa intestinal atuam no desenvolvimento e manu-
teno da tolerncia oral, impedindo que o sistema imunolgico seja ativado por
antgenos proteicos ingeridos ou administrados pela via oral.
15.5 LINFCITOS B E O PAPEL PROTETOR DA IgA NA

MUCOSA INTESTINAL
Os linfcitos B possuem papel central na resposta imune de mucosas por
meio da produo de anticorpos (Figura 15.4). Essas clulas so ativadas nos
linfonodos mesentricos, nos folculos linfoides isolados da mucosa intestinal e
tambm nas placas de Peyer, havendo citocina TGF- e se diferenciam em clulas
produtoras de anticorpos do isotipo IgA na sua forma dimrica (IgA secretria/S-
-IgA) ou multimrica. Os plasmcitos migram para a lmina prpria intestinal e
secretam os anticorpos que so transportados atravs do epitlio intestinal para
a face luminal por meio do receptor polimrico de IgA (poli-IgR). A IgA tem
muitas funes importantes, atuando na proteo do epitlio da mucosa contra
patgenos invasores, na modulao da composio da microbiota intestinal e na
manuteno da homeostase contra antgenos comensais e antgenos alimentares.
A imunolgobulina IgM tambm produzida nas mucosas e transportada atravs
do epitlio em concentraes menores do que a IgA dimrica.
As S-IgAs se ligam bactrias comensais no lmen intestinal e permitem o
transporte delas para a mucosa por meio da ligao do complexo S-IgA/antgeno
a receptores especficos expressos nas clulas M intestinais. Em seguida, clulas
dendrticas de fentipo tolerognico na mucosa so estimuladas a produzir IL-10
e induzir a produo de IgA por linfcitos B nas placas de Peyer. Esse processo
de amostragem de microrganismos comensais s clulas do sistema imune em um
microambiente regulador (anti-inflamatrio) permite a manuteno da tolerncia
microbiota intestinal.
Outra funo da S-IgA atuar no controle de patgenos invasores nas mu-
cosas do hospedeiro. O intestino alberga uma populao de clulas B que pode
seguir uma via de diferenciao em clulas especializadas (plasmcitos) produ-
toras de anticorpos S-IgA. Clulas epiteliais intestinais expressam na superfcie
basolateral o receptor poli-IgR que permite o transporte transepitelial da S-IgA
para a face luminal do intestino. Um fragmento do poli-IgR (componente secre-
tor) fica conjugado IgA aps transporte transepitelial e dificulta a protelise da
molcula no ambiente intestinal rico em preteinase. Uma vez no lmen, as S-IgAs
bloqueiam a aderncia de toxinas e microrganismos invasores superfcie epite-
lial (neutralizao), impedindo os efeitos patognicos causados por eles. Cerca
de 1/3 dos indivduos que apresentam deficincia na produo seletiva de IgA
(imunodeficincia primria humana mais comum) so acometidos por infeces
recorrentes nos tratos respiratrio e gastrointestinal causadas por bactrias, pro-
tozorios, entre outros patgenos. Alm disso, esses podem manisfestar doenas
inflamatrias intestinais crnicas e doenas autoimunes, evidenciando dessa for-
ma o papel crtico da IgA na manuteno da homeostasia e proteo intestinal.
A IgA est no colostro e no leite materno maduro, conferindo proteo ao
recm-nascido por meio da transferncia de IgA materna. A concentrao de IgA
no colostro elevada nos primeiros dias aps o parto e em seguida decai rapi-
damente. A amamentao se faz importante em virtude dessa transferncia de
anticorpos maternos, conferindo proteo ao recm-nascido at o momento que
ele possa sintetizar os prprios anticorpos protetores.
Figura 15.4 Imuno-histoqumica para CD40, um marcador de linfcitos B, no duodeno de camundongos C57BL/6J.
Notar a presena de muitos linfcitos B na lmina prpria da vilosidade intestinal. Os linfcitos B ativados se diferenciam em
plasmcitos secretores da imunoglobulina A (IgA). Nesse processo, linfcitos Th ativam linfcitos B, no reconhecimento do
complexo peptdeo/MHC-II e o engajamento das protenas CD40L/CD40, com posterior liberao de citocinas indutoras de IgA.
Um resumo dos componentes do sistema imunolgico associado mucosa

intestinal pode ser visto no Quadro 15.1.
Quadro 15.1: BASES DO SISTEMA IMUNE ASSOCIADO MUCOSA INTESTINAL

Barreira epitelial Barreira fsica, camada de clulas epiteliais (entercitos e
coloncitos), clulas caliciformes produtoras de muco, clulas
de Paneth produtoras de substncias microbicidas (defensinas),
clulas transportadoras (clulas M), linfcitos T intraepiteliais
Folculos linfoides isolados Local de incio das respostas imunes adaptativas, estrutura
organizada de populaes de clulas imunes, no encapsulada
Placas de Peyer Local de incio das respostas imunes adaptativas,
estrutura organizada de vrios folculos linfoides
com centros germinativos, no encapsulada
Tecido linfoide difuso Macrfagos, clulas dendrticas, mastcitos, linfcitos T
efetores, clulas T reguladoras, plasmcitos secretores
de IgA dispersos na lmina prpria da mucosa
Linfonodos mesentricos Local de incio das respostas imunes adaptativas contra
antgenos intestinais trazidos pelo sistema linftico
15.6 MICROBIOTA INTESTINAL E O SISTEMA

IMUNOLGICO
Os seres humanos possuem trilhes de microrganismos (bactrias, vrus, fun-
gos) associados s diversas regies do corpo e so coletivamente chamados de
microbiota ou microrganismos comensais. Todas as superfcies epiteliais do corpo
humano, como a pele, cavidade oral, tratos respiratrio, genital e gastrointestinal,
abrigam diversos microrganismos comensais, sendo que no trato gastrointestinal
estima-se que h mais de 100 trilhes de clulas bacterianas e cerca de 100-150
espcies de bactrias no intestino.
A colonizao microbiana humana tem incio na vida intrauterina a partir da
microbiota materna e vai se desenvolvendo ao longo da vida do indivduo. Aps
o nascimento, o aleitamento materno auxilia nesse processo uma vez que contm
em sua composio oligossacardeos (prebiticos) que estimulam a colonizao.
Na vida adulta, os hbitos alimentares influenciam a composio da micro-
biota e de forma importante, a ingesto de fibras solveis, precursores de cidos
graxos de cadeia curta, produzidos pela microbiota, podem contribuir nas res-
postas anti-inflamatrias atravs da ligao a receptores acoplados protena G
(GPRs) nas clulas imunes.
Assim, a microbiota intestinal exerce um papel importante no desenvol-
vimento e maturao das clulas do sistema imune do hospedeiro. Alm disso,
diversos estudos mostram que alteraes da microbiota, denominadas disbiose,
influenciam fortemente diversos processos patolgicos nos seres humanos, uma
vez que parecem estar relacionadas com o desenvolvimento de doenas inflama-
trias intestinais, autoimunes, metablicas (obesidade e sndrome metablica) e
at mesmo neurolgicas. importante destacar que algumas doenas so a causa
primria do estabelecimento da disbiose no hospedeiro, como o caso da sndro-
me da imunodeficincia adquirida (SIDA).
Diversos mecanismos imunolgicos atuam no controle e na composio da
microbiota intestinal, na tentativa de manter a relao de simbiose entre o hos-
pedeiro e os microrganismos, promovendo homeostasia e prevenindo o desenvol-
vimento de doenas inflamatrias. Alteraes no reconhecimento de PAMPs por
TLRs e NLRs em clulas da imunidade inata e clulas epiteliais intestinais, bem
como produo insuficiente de defensinas pelas clulas de Paneth e de muco pelas
clulas caliciformes podem afetar a composio da microbiota. Clulas (clulas
Th17, clulas T reguladoras e clulas B) e molculas (IgA) da imunidade adaptati-
va tambm influenciam e so influenciadas pela composio da microbiota.
Sendo assim, o controle da composio microbiana pode ter um fim te-
raputico, uma vez que esse controle capaz de influenciar respostas imunolgi-
cas. O desenvolvimento de estratgias que modulem a composio da microbiota
para um perfil teraputico o foco de pesquisas em todo o mundo. Entre essas
estratgias est a administrao de microrganismos isolados para o hospedeiro

(probiticos), de oligossacardeos dietticos que aumentam a populao micro-
biana (prebiticos), de produtos do metabolismo microbiano com ao benfica
(psbiticos) ou at mesmo a transferncia de micobiomas inteiros (transplante
de solues fecais).
15.7 ALGUNS EXEMPLOS DE DOENAS CAUSADAS

POR DISFUNES DAS RESPOSTAS IMUNOLGICAS
NA MUCOSA INTESTINAL
Haja vista a complexidade dos mecanismos imunlogicos envolvidos na pro-
teo e manuteno da homeostasia intestinal, o desenvolvimento de respostas
imunes direcionadas de forma inadequada contra antgenos provenientes de com-
ponentes da dieta ou da microbiota podem causar doenas intestinais.
15.7.1 DOENA DE CROHN

A doena de Crohn um tipo de doena inflamatria intestinal, que acomete
todo o trato gastrointestinal, na qual h uma resposta anormal da imunidade
intestinal contra antgenos luminais em indivduos geneticamente predispostos.
Sugere-se que o primeiro passo para desenvolvimento da doena seja o aumento
da permeabilidade intestinal, permitindo a passagem de antgenos derivados de
bactrias comensais para a submucosa e a lmina prpria intestinal. Em pacientes
com doena de Crohn, a resposta imune est desequilibrada como resultado de
vrios fatores, dentre eles a predisposio gentica (mutaes nos genes NOD2,
TLR-4, CARD9, IL-23R, entre outros), mecanismos de autofagia alterados e au-
mento da citotoxicidade das clulas T. Assim, h um aumento do recrutamento
celular e a produo de citocinas prinflamatrias, em associao com nveis di-
minudos de citocinas imunossupressoras.
15.7.2 DOENA CELACA

A doena celaca uma doena inflamatria da mucosa intestinal, resultado
de uma resposta imune exacerbada contra protenas no glten (encontrado em
cereais como trigo, centeio, cevada, entre outros). A doena celaca a intolern-
cia alimentar mais frequente na populao mundial e se manifesta principalmente
na infncia, mas pode acometer indivduos de qualquer faixa etria. caracte-
rizada por atrofia total ou subtotal da mucosa do intestino delgado proximal e
consequente m absoro de alimentos, acomentendo indivduos geneticamente
suscetveis. Diversas falhas nos mecanismos imunolgicos contribuem para o de-
senvolvimento da doena celaca, como: alteraes na barreira epitelial intestinal,
resposta imune humoral e celular excessiva que perpetuam o processo inflamat-

rio e aumentam a permeabilidade intestinal, destruio dos entercitos e atrofia
das vilosidades mediados por linfcitos intraepiteliais.
15.7.3 ALERGIAS ALIMENTARES

Algumas protenas (alrgenos) contidas em determinados alimentos, como
nozes, amendoins, leite e frutos do mar, podem induzir uma resposta imune exa-
cerbada dependente de linfcitos T efetores de perfil Th2 e da imunglobulina IgE,
em indivduos geneticamente predispostos. Nas gastroenteropatias alrgicas, o
alrgeno alimentar ingerido interage com imunoglobulinas IgE na superfcie de
mastcitos intestinais e provoca a liberao de mediadores pr-formados (hista-
mina, proteases) e induz a sntese de mediadores lipdicos e citocinas por essas
clulas que causam hiperemia, aumento da permeabilidade vascular e contrao
do msculo liso. Alm disso, em alguns pacientes, podero ocorrer manifestaes
extraintestinais, como, por exemplo, rush cutneos.
15.8 CONCLUSO
O trato gastrointestinal compreende ampla superfcie de permeabilidade
seletiva em nutrientes em contato constante com uma diversificada microbiota
intestinal e tambm agentes potencialmente patognicos. Possui o maior conjuto
de linfcitos de todo o corpo humano e tambm maior quantidade de anticorpos
produzidos. A mucosa do trato intestinal representa uma via potencial de entrada
de microrganismos, e seus produtos precisam ser controlados para limitar seu
acesso ao restante do corpo. Nesse sentido, o trato gastrointestinal possui conjun-
tos de clulas imunes agregadas e dispersos na mucosa que medeiam processos
da resposta imunolgica inata e adquirida atuantes na eliminao de agentes pa-
tognicos e na manuteno da homeostasia intestinal, evitando respostas contra
antgenos alimentares e da microbiota. Falhas nos mecanismos reguladores e o
desenvolvimento de uma resposta imune exacerbada na mucosa podem causar
doenas inflamatrias graves. Conhecer as bases do sistema imunolgico asso-
ciado mucosa intestinal fundamental para compreender como acontecem os
processos de interao do organismo humano com o meio que o cerca.
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.
16
CAPTULO
CONTROLE
NEUROENDCRINO DA
SACIEDADE
Jacqueline Isaura Alvarez-Leite
Fabola Lacerda Pires Soares
Llian Gonalves Teixeira
16.1 INTRODUO
O peso corporal regulado por um complexo sistema que coordena a inges-

to alimentar e o gasto energtico. O crebro interpreta e integra os sinais neu-
ronais e hormonais para promover uma resposta reguladora coordenada da ho-
meostase energtica. Esse sistema centrado no hipotlamo e no tronco cerebral,
os quais possuem conexes neuronais recprocas. Especificamente dois grupos de
neurnios do ncleo arqueado do hipotlamo parecem ser cruciais: neurnios
orexgenos (ligados ao estmulo do apetite) que expressam o neuropeptdeo Y
(NPY) e a protena relacionada agouti (AgRP), e neurnios anorexgenos (rela-
cionados saciedade) que expressam pr-opiomelanocortina (POMC) e transcri-

to regulado por anfetamina e cocaina (CART).
Os sinais importantes para esse sistema regulatrio da homeostase energtica
incluem, primeiramente, os sinais a curto prazo que indicam a ingesto de uma
refeio, uma funo coordenada principalmente pelo eixo intestino-crebro. Tal
eixo existe para transmitir informaes vindas do trato gastrointestinal para o hi-
potlamo e o tronco cerebral, atravs dos hormnios intestinais e do nervo vago.
Em segundo lugar,a regulao dos estoques de energia a longo prazo feita princi-
palmente pela insulina e leptina que sinalizam para o crebro o balano energtico.
Em terceiro lugar, os ritmos circadianos tambm influenciam o apetite. Assim, a
produo de certos hormnios correlaciona entre si de acordo com o ciclo circadia-
no. Este captulo se concentrar principalmente no estudo do eixo intestino-crebro
da regulao da ingesto alimentar e estoques de energia corporais.
O hipotlamo desempenha importante papel no controle do apetite. Basea-
do nos primeiros estudos dessa rea, acreditava-se que a rea hipotalmica lateral
agiria como um centro da fome e o ncleo hipotalmico ventromedial como o
centro da saciedade; entretanto, j foi demonstrado que vrios outros ncleos
hipotalmicos e circuitos neuronais esto intrinsecamente envolvidos na regulao
do apetite, interagindo com o tronco cerebral e centros corticais superiores.
Os sinais perifricos possuem papel fundamental na transmisso de infor-
maes via fibras aferentes vagais para o tronco cerebral ou diretamente para
o hipotlamo. Tais sinais transmitem informaes como distenso gstrica, n-
veis de hormnios e cidos graxos. Dentro do tronco cerebral, mostrado que
os neurnios vagais aferentes expressam uma variedade de receptores, incluindo
aqueles para colecistoquinina (CCK), leptina, peptdeo semelhante ao glucagon 1
(GLP-1) e 2 (GLP-2), alm dos receptores para grelina. A expresso de receptores
de leptina e insulina no tronco cerebral similar expresso vista no hipotlamo.
No tronco cerebral tambm existem outras populaes neuronais relacionadas
regulao do apetite, tais como o POMC.
O trato gastrointestinal, juntamente com o pncreas, forma o maior orgo
endcrino do corpo. 30 genes de hormnios intestinais so expressos e cerca de
100 peptdeos bioativos so produzidos no trato gastrointestinal. A antecipao de
uma refeio, bem como alimento no estmago e intestino delgado, promovem a
secreo de muitos desses hormnios intestinais, por via de estmulos mecnicos e
qumicos. Esses sinais esto envolvidos tanto com o incio como com o trmino da
ingesto alimentar. Os principais stios do organismo onde tais hormnios exercem
seus efeitos podem ser observados na Figura 16.1.
Figura 16.1 - Principais stios de ao dos hormnios intestinais influenciando a ingesto alimentar:hipotlamo, tronco
cerebral e nervo vago. NPY - neuropeptdeo Y, AgRP - protena relacionada agouti, POMC - pr-piomelanocortina, CART
- transcrito regulado por anfetamina e cocana.
A regulao do consumo de energia mediada por diversos fatores. A inte-

grao central dos sinais perifricos, incluindo aqueles mediados por mecanorre-
ceptores e quimiorreceptores, sinalizam densidade de energia do alimento conti-
do no trato gastrointestinal, enquanto os sensores hipotalmicos monitoram as
flutuaes na glicemia. Dois hormnios identificados como cruciais na regulao
a longo prazo do balano de energia so a insulina e leptina. Ambas so libera-
das proporcionalmente gordura corporal, transportados para o crebro, onde
iro modular a expresso de neuropeptdeos hipotalmicos que regulam o com-
portamento alimentar e o peso corporal. Embora a liberao de insulina esteja
diretamente relacionada ao consumo alimentar, a leptina no se correlaciona com
a ingesto de alimentos, refletindo principalmente a massa de gordura corporal.
16.2INTEGRAO HIPOTALMICA
O hipotlamo recebe inervao de diversas reas, especialmente do n-

cleo do trato solitrio e na rea postrema no tronco enceflico. Estas reas
liberam vrios sinais neurais e hormonais vindos do trato gastrointestinal.
O principal hormnio associado ao controle da saciedade colecistoquinina
(CCK), liberada pelo duodeno em resposta dos lipdios ou protenas no lmen
intestinal. Ela atua por meio de receptores sensoriais no duodeno, enviando
sinais ao crebro sobre o contedo nutricional no intestino. O ncleo do tra-
to solitrio tambm libera informao sobre o paladar dos alimentos para os
centros do hipotlamo e outros centros. Sinais sobre olfato, viso, memria
de alimentos e do contexto social em que ele ingerido tambm esto inte-
grados e podem influenciar o consumo de energia pela modulao eferente do
hipotlamo. A integrao destes sinais resulta na ativao da expresso gnica
de mediadores envolvidos na regulao da saciedade e desenvolvimento da
obesidade. Estes genes controlam a disponibilidade da termognese (protenas
desacopladoras), a sntese hormonal (grelina, leptina e colecistocinina e adipo-
nectina) e neurotransmissores (neuropeptdeo Y).
As contribuies relativas desses mediadores para a regulao da ingesto
calrica, gasto energtico, peso corporal e massa gorda no so completa-
mente compreendidas. Descobertas importantes, no entanto, como a funo
secretora do tecido adiposo, forneceram novos fatores para a hoemostase ca-
lrica. O tecido adiposo participa desta complexa rede que regula a homeos-
tase energtica, o metabolismo da glicose e lipdios, a homeostase vascular e
resposta imune, e mesmo a reproduo. Entre os hormnios identificados que
so produzidos pelo tecido adiposo esto a leptina, as citocinas (TNF, interleu-
cina-6), o angiotensinognio, o inibidor do ativador do plasminognio-1 (PAI-
1), adiponectina, resistina e outros. A secreo de quase todos esses hormnios
e citocinas desregulada como consequncia tanto do excesso quanto da defi-
cincia na massa de tecido adiposo, o que sugere que eles esto envolvidos na
fisiopatologia da obesidade e caquexia.
Assim, de certo modo, o sistema neuroendcrino envolvido no controle da
ingesto alimentar e composio corporal compreende atuao de vrios rgos
incluindo o trato gastrointestinal (o pncreas, o sistema nervoso central, as adre-
nais e o tecido adiposo).
16.3 HORMNIOS INTESTINAIS: VISO GERAL
Os hormnios intestinais envolvidos no controle do apetite podem ser orex-

genos ou anorexgenos. Fisiologicamente, a grelina o nico hormnio verda-
deiramente orexgeno encontrado at o momento, enquanto vrios hormnios
anorexgenos so descobertos. Esses hormnios parecem agir como iniciadores
ou finalizadores de uma refeio, dessa forma tendo influncia sobre a ingesto
energtica a curto-prazo. Os hormnios intestinais circulantes influenciam a ativi-
dade neuronal no sistema nervoso central ou diretamente pela penetrao na bar-
reira hematoenceflica, agindo dessa maneira no hipotlamo e no tronco cerebral,
ou via receptores no nervo vago aferente.
Nesse grupo de hormnios intestinais esto as incretinas, que aumentam a
liberao de insulina em resposta ingesto oral de glicose, mas no aps a admi-
nistrao intravenosa. As incretinas so secretadas pelo trato gastrointestinal du-
rante a ingesto alimentar e ligam-se a receptores especficos acoplados protena
G, os quais podem ser encontrados no pncreas, estmago, msculo esqueltico,
corao, pulmo e crebro. Os principais locais de sntese dos hormnios intesti-
nais e suas aes podem ser observados na Figura 16.2.
Figura 16.2 - Principais locais e produo e ao dos hormnios intestinais.

16.4 HORMNIOS LIGADOS REGULAO DA

INGESTO ALIMENTAR
16.4.1 HORMNIO OREXGENOS
16.4.1.1 GRELINA
A grelina um peptdeo acilado com ao orexgena, composto de 28

aminocidos, sendo formado pela clivagem do seu precursor maior, o pr-
-pr-glucagon. secretada principalmente pelas clulas tipo X/A da glndula
oxntica gstrica, mas tambm expressa em nveis menores no intestino del-
gado, hipotlamo e placenta. A grelina um ligante endgeno para o receptor
secretagogo do hormnio de crescimento, localizado no ncleo arqueado hi-
potalmico, especialmente nos neurnios que reconhecem o NPY, e somente
na forma ligada capaz de atravessar a barreira hematoenceflica. A desacil-
-grelina a principal forma no plasma e pode ser acilada a acilgrelina atravs
da enzima grelina aciltransferase-O (GOAT) no estmago. Os nveis circulan-
tes de grelina aumentam quase duas vezes antes de uma refeio e rapidamente
diminuem aps essa, sendo tal diminuio proporcional ao aporte calrico da
refeio. A administrao perifrica ou diretamente no sistema nervoso cen-
tral de grelina aumenta a ingesto alimentar e o peso corporal com diminui-
o da oxidao de lipdeos. A acilgrelina tambm estimula a adiposidade de
forma independente da sua ao hiperfgica. Os nveis plasmticos de grelina
so altos em pacientes com anorexia nervosa e em pacientes com dieta para
perda de peso. Nosobesos, a regulao negativa exercida pelo alimento sobre
a grelina no existe ou apenas modesta.
Alm dos efeitos orexgenos da grelina, evidncias demonstraram seu pa-
pel no controle da secreo da prolactina e do hormnio corticotrfico, no
metabolismo lipdico e glicdico,na motilidade gstrica e secreo cida, no
funcionamento do corao, no sono e na reproduo. Estudos in vivo e in
vitro mostraram ainda que a grelina apresenta efeitos antiproliferativos pela
induo da apoptose.
A ao da grelina mediada pelo aumento das vias NPY/AgRP e pela
inibio dos neurnios POMC. O nervo vago parece ser um importante me-
diador da ao da grelina.
16.4.1.2 NEUROPEPTDEO Y (NPY)
O neuropeptdeo Y (NPY) o mais poderoso potenciador do apetite. Sua

expresso predominante no ncleo arqueado do hipotlamo, de onde os
neurnios NPY projetam para neurnios de segunda ordem, desencadeando
vias anablicas. At o momento, seis receptores (Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6) j
foram isolados, dois dos quais (Y1 e Y5) parecem mediar os efeitos anablicos
do NPY. Mais de 90% dos neurnios NPY coexpressam a protena relacio-
nada agouti (AgRP). Baixos niveis de leptina, hipoglicemia, hipoinsulinemia
e condies negativas de balano energtico aumentam a expresso de RNA
mensageiro do NPY no ncleo arqueado do hipotlamo. Sua administrao
central inibe a termognese, aumenta a ingesto alimentar e promove a adipo-
gnese em ratos.
16.4.1.3 PROTENA RELACIONADA AGOUTI (AGRP)
A protena relacionada agouti (AgRP) outra potente protena orex-

gena. Sua liberao pelo ncleo arqueado hipotalmico inibida pela infuso
de leptina, enquanto sua expresso regulada positivamente em camundongos
deficientes em leptina (ob/ob). A AgRP influencia a ingesto alimentar princi-
palmente por via do antagonismo competitivo dos receptores centrais de me-
lanocortina. Aparentemente, qualquer prejuizo no balano energtico provoca
a secreo de AgRP. Em contraste com o NPY, a AgRP apresenta uma ao
prolongada, tendo um potencial teraputico nas doenas que se relacionam
com anorexia e emagrecimento. Em altos nveis de AgRP, por outro lado,
associado obesidade.
16.4.2 HORMNIOS ANOREXGENOS
16.4.2.1 AMILINA
A amilina, um peptdeo de 37 aminocidos, armazenada e liberada junta-

mente com a insulina em resposta ingesto energtica. A ao anorexgena da
amilina parece estar associada com os sistemas serotonina-histamina e dopami-
nrgico no crebro, bem como com a inibio da liberao de NPY. Alm disso, a
amilina inibe o esvaziamento gstrico e a secreo de glucagon.
16.4.2.2 POLIPETDEO PANCRETICO (PP)
O polipeptdeo pancretico (PP) um peptdeo de 36 aminocidos, que apre-

senta baixa conservao de sequncia entre espcies. secretado principalmente
pelas ilhotas de Langerhans e em menor quantidade pelo clon e reto. Acredita-se
que o PP reduz a ingesto alimentar diretamente atravs do receptor Y4 no hipo-
tlamo e tronco cerebral. PP age tambm via nervo vago, j que a vagotomia inibe
os efeitos anorexgenos do PP.
Os nveis circulantes de PP aumentam aps uma refeio de modo dependen-
te do aporte calrico e continuam elevados por bastante tempo aps o trmino
da refeio, sugerindo que esse peptdeo pode exercer seu principal efeito na ali-
mentao pela induo de saciedade. Outros hormnios, como gastrina, CCK e
secretina tambm estimulam a liberao de PP, enquanto a somatostatina inibe.
16.4.2.3 COLECISTOQUININA (CCK)
A colecistoquinina foi o primeiro hormnio intestinal identificado como mo-

dulador da ingesto alimentar. A CCK derivada da modificao ps-transdu-
cional do gene da pr-colecistoquinina, que produz diversos peptdeos com dife-
rentes nmeros de aminocidos, indicados pelo sufixo numeral: CCK8, CCK22,
CCK33 e CCK58. A forma predominante no plasma humano a CCK33. A CCK
secretada no perodo ps-prandial pelas clulas do duodeno e leo com uma
meia vida circulatria de apenas alguns minutos. Seus nveis aumentam rapida-
mente com um pico de 15 minutos aps uma refeio. Os efeitos da CCK no
trato gastrointestinal inclui a estimulao da contrao da vescula biliar, secreo
de enzimas pancreticas e inibio do esvaziamento gstrico.
Existem dois subtipos de receptores para CCK, o CCK1 e o CCK2, ambos
amplamente distribudos no crebro, especialmente no hipotlamo e no tronco
cerebral. Sua ao anorexgena parece ser mediada principalmente por meio do
receptor CCK1 nos aferentes vagais.
16.4.2.4 PEPTDEO TIROSINA TIROSINA (PYY)
O peptdeo tirosina tirosina (PYY) tem 36 aminocidos, membro da famlia

PP, que tambm inclui o NPY e o PP. Essa famlia de peptdeos age por via de
receptores acoplados protena G, sendo eles o Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6. Duas
formas circulantes de PYY so liberadas pelas clulas L do intestino distal: PYY
(1-36) e PYY (3-36). O PYY (3-36) a principal forma circulante produzida pela
clivagem do PYY (1-36) pela enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-IV). O PYY (3-
36) se liga com alta afinidade ao receptor Y2 hipotalmico (e com menor afinida-
de nos demais recptores) reduzindo a ingesto alimentar. A concentrao de PYY
circulante baixa no jejum e aumenta rapidamente aps uma refeio, sendo seu
pico 1-2 horas aps esta e continuando elevada por horas. Esse perfil de elevao
de longa durao sugere que seu efeito seja importante na saciedade. A ingesto
de gorduras resulta em maior liberao de PYY comparado com a ingesto de
carboidratos ou protenas.
16.4.2.5 PEPTDEO SEMELHANTE AO GLUCAGON 1 (GLP-1) E 2 (GLP-2)
O peptdeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) um peptdeo composto por

30 aminocidos que, juntamente com o peptdeo semelhante ao glucagon 2 (GLP-
2) e a OXM so derivados do pr-glucagon. O GLP-1 coexpresso com o PYY
pelas clulas L do intestino e possui um potente efeito de incretina, por estimu-
lar a secreo de insulina em um mecanismo dependente de glicose. O GLP-1
completamente conservado entre todas as espcies dos mamferos, o que indica
sua importncia fisiolgica. O GLP-1 expresso principalmente no crebro, trato
gastrointestinal e pncreas, e sua forma circulante tem meia vida curta, de aproxi-
madamente cinco minutos, em virtude de remoo renal e inativao pela enzima
plasmtica DPP-IV.
Alm de agir como incretina, GLP-1 atua como peptdeo anorexgeno, me-
diante a ligao com o receptor GLP-1R, que estimula a atividade de adenilato
ciclase e AMP cclico (AMPc). Os nveis circulantes desse peptdeo esto elevados
aps uma refeio e baixos em estado de jejum. Alm de seu efeito na liberao de
insulina, GLP-1, exerce efeitos trficos nas clulas pancreticas.
Assim como o GLP-1, o GLP-2 secretado pelas clulas enteroendcrinas
de forma dependente de nutrientes. Apesar de no apresentar efeitos na ingesto
alimentar, exerce efeitos trficos no intestino e estimula a proliferao das clulas
das criptas intestinais.
16.4.2.6 OXINTOMODULINA (OXM)
A oxintomodulina (OXM) mais um produto do gene do pr-glucagon.

um peptdeo de trinta e sete aminocidos e possui vinte e nove aminocidos da se-
quncia do glucagon. A OXM secretada pelas clulas L do intestino em resposta
ingesto alimentar e proporcional ao aporte calrico ingerido. Assim como o
GLP-1, a OXM inativada pela DPP-IV.
Os mecanismos anorexgenos da OXM ainda no esto totalmente esclareci-
dos. OXM tem a mesma potncia na inibio da ingesto alimentar que o GLP-1.
Seu efeito anorexgeno dependente do receptor de GLP-1 (GLP-1R), uma vez

que pode ser bloqueado por antagonistas deste receptor e abolido em animais que
no expressam GLP-1R. Apesar dos efeitos anorexgenos semelhantes, porm,
OXM tem afinidade 50 vezes menor pelo GLP-1R comparado ao prprio GLP-1.
Alternativamente, podem existir outros receptores de OXM ainda no identifica-
dos pelos quais ele exerce suas aes, visto que efeitos cardiovasculares da OXM
so preservados em animais que no expressam o GLP-1R. Alm disso, parte do
efeito da diminuio da ingesto alimentar pode ser causada por uma reduo da
grelina plasmtica, j que a infuso de OXM ps-prandial leva diminuio de
44% da grelina circulante em humanos. Os efeitos de incretina por sua vez, apa-
recem aps a administrao de glicose e so dependentes de GLP-1R, sugerindo
que sua ao na regulao do metabolismo de glicose ocorre via GLP-1R.
16.4.2.7 PEPTDEO INSULINOTRPICO DEPENDENTE DE GLICOSE (GIP)
Assim como o GLP-1, o peptdeo insulinotrpico dependente de glicose (GIP)

tambm uma incretina, sendo que os dois peptdeos dividem grande parte da
sequncia de aminocidos e so degradados pela enzima DPP-IV. Embora ambos
aumentem a secreo de insulina, apenas o GLP-1 suprime a secreo de gluca-
gon. O GIP um peptdeo de 42 aminocidos, secretado pelos linfcitos intrae-
piteliais do duodeno proximal e regulado predominantemente pelo consumo de
gorduras. O GIP encontra-se reduzido durante o jejum e aumenta aps a ingesto
alimentar. O receptor para o GIP amplamente distribudo no organismo, sendo
encontrado no crebro, duodeno, rim, fgado, pulmo, pncreas e estmago. A
sinalizao do receptor mediada por uma adenilato ciclase acoplada protena
G, resultando no aumento de AMPc e ativao da protena cinase A e, consequen-
temente, no aumento da secreo de insulina.
O mecanismo resumido da ao das principais incretinas pode ser visto na
Figura 16.3.
Figura 16.3 - Mecanismo de ao das principais incretinas. A ligao do peptdeo tipo glucagon 1 (GLP-1) ou do pep-
tdeo insulinotrpico dependente de glicose (GIP) aos seus receptores nas clulas pancreticas desencadeiam uma srie de
reaes que culminam no aumento do
16.4.2.8 CART (TRANSCRITO REGULADO POR COCANA E ANFETAMINA)
CART foi primeiro descoberto como o produto de um mRNA cuja a ex-

presso regulada pela administrao aguda de cocana e anfetaminas. Embora
pouco se saiba sobre oseu metabolismo, CART processado em dois peptideos
biologicamente ativos, o 42-89 e o 49-89. CART implicado em uma variedade
de processos fisiolgicos, incluindo a ingesto alimentar, remodelao ssea, pro-
cessamento sensorial, estresse e ansiedade, regulao endcrina e propriedades de
psicoestimulantes.
Alguns estudos mostram a importncia fisiolgica da CART no controle da
alimentao e dependncia a psicoestimulantes como cocana e anfetaminas. Poli-
morfismos do gene CART afetam vrios pontos da alimentao e os nveis de seu
mRNA esto aumentados no crebro vtimas de overdose de cocana.
16.5 O EFEITO DAS INCRETINAS NA FISIOLOGIA

NORMAL
A existncia de incretinas foi sugerida pelo fato de que os nveis de insulina

soduas a trs vezes mais altos aps a ingesto oral de glicose do que pela admi-
nistrao da mesma quantidade de glicose por via intravenosa. Essas diferenas
podem ser atribudas secreo ps-prandial de GIP e GLP-1 e sua ao sobre o
balano de insulina e glucagon.
A homeostase da glicose em jejum estreitamente regulada pela interao
da insulina com o glucagon que, posteriormente, controlam a liberao de glicose
heptica, bem como a captao de glicose perifrica. Alm disso, sinais neurais
ou autonmicos, bem como outros fatores metablicos (aminocidos e cidos
graxos livres), parcrinos (somatostatina) e endcrinos tm grande influxo sobre
a secreo de insulina e o glucagon.
No estado ps-prandial, este equilbrio alterado significativamentee outros
fatores derivados do intestino tornam-se cada vez mais relevantes. Assim, o pri-
meiro mecanismo atravs do qual o intestino influencia a glicemia ps-prandial
a velocidade do esvaziamento gstrico. Uma diminuio da taxa de esvaziamento
gstrico aceita como uma estratgia teraputica para diminuir o aumento da
glicose ps-prandial em diabticos, enquanto o aumento da velocidade de esva-
ziamento gstrico pode aumentar a glicemia, induzido pela alimentao. Estudos
em voluntrios humanos estimam que cerca de 35% da variao da glicemia
ps-prandial podem ser atribudos s diferenas no esvaziamento gstrico. claro
que variaes na absoro de nutrientes tambm influenciaro a glicemia ps-
-prandial.
Alm do esvaziamento gstrico, o controle da glicemia pelo intestino pode
ser feito pelos peptdeos GLP-1 e GIP por meio de suas influncias sobre a secre-
o de insulina ou de glucagon. Em conjunto, a ao insulinotrpica desses hor-
mnios capaz de mediar cerca de 65% da resposta de insulina aps alimentao
em pacientes com DMT2.
Os nveis plasmticos de GIP e GLP-1 comeam a subir 10-15 min aps a
ingesto de uma refeio, alcanam picos de 150-300 pmol/L e 25-40 pmol/L, res-
pectivamente, para retornar aos nveis basais aps 180 min. Tanto GIP como GLP-
1 aumentam a secreo de insulina induzida pela glicose, sendo o GIP o de maior
importncia em condies fisiolgicas. Alm disso, o GLP-1 diminui a secreo de
glucagon e a motilidade gstrica, enquanto o GIP aumenta moderadamente os n-
veis de glucagon e no tem efeitos sobre o esvaziamento gstrico.
16.6 SINAIS HORMONAIS RELACIONADOS

ADIPOSIDADE
Alm dos hormnios intestinais, alguns sinais vindos ou no do tecido adi-

poso, esto envolvidos na regulao do balano energtico e da adiposidade a
longo prazo.
Os nveis circulantes de insulina so proporcionais ao tecido adiposo e esto
envolvidos na regulao, em longo prazo, do balano energtico. A insulina
rapidamente secretada aps uma refeio e atravessa a barreira hematoenceflica
de forma dose-dependente, por mecanismo de saturao de receptor. Ela atua no
ncleo arqueado hipotalmico, onde os receptores de insulina so altamente ex-
pressos, via ativao dos neurnios POMC.
Outro sinal de adiposidade, a leptina, produzida e secretada principalmente
pelos adipcitos. Essa adipocina mantm um controle em longo prazo da adiposidade
e regula mudanas metablicas adaptativas em resposta a modificaes nutricionais.
A leptina transportada pela barreira hematoenceflica e exerce seus efeitos
anorexgenos por meio do ncleo arqueado do hipotlamo, onde tanto os neur-
nios NPY/AgRP quanto os POMC/CART expressam receptores de leptina. Assim,
a leptina inibe os neurnios NPY/AgRP e ativa os POMC/CART resultando em
reduo da ingesto alimentar e aumento do gasto energtico. J os baixos nveis
de leptina ativam vias anablicas e inibem vias catablicas, aumentando neurnios
NPY/AgRP e bloqueando a atividade dos neurnios POMC/CART, o que resulta
em aumento do tamanho da refeio e diminuio do gasto energtico.
A Tabela 16.1 mostra as principais caractersticas dos hormnio ligados
regulao da ingesto alimentar.
Tabela 16.1 - Resumo das caractersticas e ao dos hormnios intestinais e de alguns sinais de adiposidade impor-
tantes
16.7 HORMNIOS INTESTINAIS NA DOENA
16.7.1 OBESIDADE
A obesidade definida como um acmulo anormal ou excessivo de gordura,

representando um risco para a sade. Tal doena representa o principal fator de
risco para um grande nmero de doenas crnicas, tais como o Diabetes Mellitus
do tipo 2 (DMT2) e doenas cardiovasculares. A obesidade tornou-se importante
problema de sade em todo o mundo, sendo que sua prevalncia aumenta rapida-
mente. A Organizao Mundial da Sade estima que, em 2015, aproximadamente
2,3 bilhes de adultos em todo o mundo estaro com excesso de peso, e mais de
700 milhes esto obesos.
A obesidade decorre de um estado no qual a ingesto excede o gasto energ-
tico durante um prolongado perodo. Alm dos fatores fisiolgicos que regulam
a ingesto alimentar e o gasto energtico, outros fatores como os psicolgicos e
emocionais podem conduzir ao excesso na ingesto alm de suas reais necessidades.
Alm das terapias tradicionais propostas para a preveno e tratamento da

obesidade, outras medidas so propostas com base no conhecimento dos meca-
nismos de ao de hormnios intestinais. Os hormnios intestinais envolvidos na
regulao do apetite so um alvo atraente para o desenvolvimento de drogas que
visam a causar perda de peso eficaz com o mnimo de efeitos colaterais.
Dentre os hormnios de interesse esto a amilina, que apresenta nveis mais
elevados em indivduos obesos do que em magros. Estudos experimentais mos-
tram que sua administrao capaz de retardar o esvaziamento gstrico, reduzir
a ingesto alimentar e o peso corporal.
Alguns estudos mostram que os nveis circulantes de PP so significativamen-
te menores em obesos, quando comparados aos eutrficos. Em camundongos, a
administrao perifrica aguda ou crnica de PP reduziu a ingesto alimentar.
Esse efeito ainda mantido em camundongos deficientes em leptina (ob/ob), nos
quais injees intraperitoneais de PP reduziram o ganho de peso corporal. Alm
disso, camundongos que superexpressam PP so magros e apresentam reduo na
ingesto alimentar. Esses resultados so confirmados em estudos com indivduos
eutrficos, nos quais a infuso intravenosa de PP resultou em reduo de 25% na
ingesto alimentar por 24 horas e reduziu a velocidade de esvaziamento gstrico.
Pacientes com sndrome de Prader-Willi, caracterizada por hiperfagia e obesidade
extrema, apresentam nveis circulantes reduzidos de PP. A administrao intra-
venosa desse peptdeo foi capaz de reduzir a ingesto alimentar nesses pacientes,
sugerindo que a deficincia de PP contribui em parte para a hiperfagia observada
nessa sndrome. Embora o PP represente um potencial alvo na pesquisa de drogas
anti-obesidade, esse rapidamente degradado na circulao, o que limita seu uso
clnico. O desenvolvimento de anlogos com ao mais duradoura pode represen-
tar uma possvel opo no tratamento para a obesidade.
CCK reduz a ingesto alimentar em roedores e humanos. Entretanto, apesar
de estudos com infuso de CCK em ratos no incio de cada refeio tenha reduzido
a ingesto, tal efeito foi compensado por um aumento na frequncia das refeies,
mantendo o aporte calrico semelhante. Em outros trabalhos, utilizando infuso
intraperitoneal contnua de CCK no foi capaz de suprimir a ingesto de alimentos.
A administrao perifrica de PYY em indivduos eutrficos e obesos tam-
bm foi capaz de reduzir a ingesto alimentar. Adicionalmente ao efeito ano-
rexgeno do PYY, estudos experimentais mostraram que esse peptdeo aumenta
o gasto energtico e retarda o esvaziamento gstrico. Alm de contribuir para a
saciedade ps-prandial, foi demonstrado que o PYY reduz a motivao para bus-
car alimentos com alto teor de gorduras, sugerindo que tal peptdeo pode ajudar
a prevenir a ingesto reincidente de dietas hiperlipdicas.
Em obesos, os nveis circulantes de PYY so baixos, contudo, tais pessoas

permanecem sensveis aos efeitos anorexgenos da infuso venosa de PYY, su-
gerindo ocorrer uma deficincia relativa na sua concentrao em obesos, mas a
sensibilidade sua ao est preservada. Esses achados alimentam o interesse no
PYY como um importante sinal de saciedade e um mediador da homeostase ener-
gtica, sendo assim outra possvel terapia para a obesidade.
A administrao de OXM reduz a ingesto alimentar e aumenta o gasto
energtico em estudos clnicos e experimentais. Indivduos com sobrepeso ou obe-
sidade que receberam injeo perifrica de OXM 30 minutos antes de uma refei-
o apresentaram reduo de mais de 25% no consumo de energia, induzindo
reduo de cerca de 2 kg no peso corporal comparado ao controle, sugerindo
seu potencial uso no tratamento da obesidade. A principal limitao do seu uso
que a OXM semelhana do GLP-1, inativada pela DPP-IV. Assim, anlogos
da OXM resistentes degradao pela DPP-IV esto sendo desenvolvidos para
viabilizar seu uso no tratamento da obesidade.
A infuso intravenosa de GLP-1 em indivduos eutrficos ou obesos resulta
no retardo do esvaziamento gstrico e na reduo na ingesto alimentar de forma
dose-dependente. Embora vrios experimentos mostrem que GLP-2 no apresen-
ta efeitos na ingesto alimentar, alguns estudos revelam uma ao de GLP-2 em
retardar o esvaziamento gstrico, embora em menor intensidade do que o GLP-1.
sabido que um excesso de glicocorticoide associado com a obesidade,
especialmente com a obesidade abdominal. Vrios trabalhos indicam que o efeito
dos glicocorticoides sob o CART pode ser direto, uma vez que corticosterona
aumenta os nveis de CART. Os nveis de CART no sangue apresentam um ritmo
circadiano semelhante ao dos glicocorticoides e alterado pela adrenalectomia. Es-
tes resultados sugerem que CART desempenha um papel na funo na atividade
do eixo hipotlamo-pituitrio-adrenal, que pode ser relevante para a sua ao na
ingesto alimentar.
CART e obesidade humana: o papel de CART na obesidade pode ser inferido
pela localizao de seu gene no cromossomo 5q13-14, um locus conhecido de sus-
ceptibilidade obesidade humana. Polimorfismos do gene CART, assim como dife-
renas nos nveis de peptdeo CART, so implicados na obesidade hereditria, nas
variaes no gasto energtico, no comportamento de ingesto alimentar e na ano-
rexia nervosa. Algumas das provas mais convincentes de que CART desempenha
um papel importante na obesidade humana vem do estudo em uma famlia italiana
de obesos. Uma mutao no gene CART resultou na substituio de uma leucina
por fenilalanina, o que levou ao quadro precoce deobesidade grave ao longo das
trs generaes que mantiveram a mutao. Vrios polimorfismos de CART esto
sendo agora descritos e associados com a ingesto alimentare obesidade.
16.7.2 CIRURGIAS BARITRICA EMETABLICA PARA O CONTROLE DO

DMT2
O papel dos hormnios intestinais nos resultados favorveis da cirurgia ba-

ritrica alvo de estudos diversos. A cirurgia baritrica o tratamento mais eficaz
para a perda de peso naqueles com obesidade extrema, levando melhora das co-
morbidades e reduo da mortalidade. Essa cirurgia realizada com o objetivo
de restringir o aporte energtico ou a absorco dos nutrientes pela modificao
da anatomia do trato gastrointestinal. Aps a cirurgia, muitos pacientes obesos
mantm uma ingesto calrica muito baixa sem a sensao de fome excessiva. Es-
tes eventos podem estar relacionados com as alteraes nos hormnios intestinais
decorrentes dos procedimentos cirrgicos.
Os procedimentos de cirurgia baritrica so classificados como restritivos, di-
sabsortivos ou combinados (restritivo e disabsortivo). Os procedimentos puramen-
te restritivos, como gastroplastia e bandagem gstrica, tm como objetivo apenas a
reduo da ingesto alimentar pela restrio do volume gstrico; este passa de 700
mL em um indivduo normal para 50 mL naquele submetido ao procedimento.
O procedimento misto representado pelo bypass gstrico em Y de Roux
(RYGB). Neste procedimento, ocorre tambm a restrio pela bandagem gstrica
associada seco do jejuno distal. Aps a seco do jejuno, sua extremidade
distal ligada ao reservatrio gstrico (ramo de Roux ou alimentar) e o lado pro-
ximal (duodeno e jejuno proximal) chamado de ramo biliopancretico ligado
no leo. Assim, os alimentos ingeridos passam pelo ramo alimentar, mas sem ter
contato com as enzimas para sua digesto que esto no ramo biliopancretico.
Por outro lado, o ramo biliopancretico contm as secrees necessrias para a
digesto e grande parte da superfcie absortiva, mas no recebe o alimento. Ape-
nas aps a ligao do ramo biliopancretico no leo terminal (chamado de ramo
comum), alimentos e enzimas entram finalmente em contato.
Os procedimentos disabsortivos usam tcnicas semelhantes s utilizadas no
procedimento misto, mas o ramo comum bem menor. Um exemplo o bypass
biliopancretico, que consiste de uma pequena restrio gstrica associada a um
longo ramo biliopancretico, deixando o ramo comum com apenas 50-75 cm.
Alm da restrio fsica da ingesto e absoro de nutrientes, modificaes
no perfil de secreo de hormnios intestinais contribuem para que o sucesso da
cirurgia baritrica. Os procedimentos restritivos levam reduo da produo de
grelina, contribuindo para a reduo no apetite e no peso corporal. Alguns estu-
dos encontraram tambm aumento de PYY circulante aps a cirurgia, sugerindo
sua participao na reduo da ingesto alimentar e a perda de peso. Outros
estudos relatam ainda o aumento na secreo de OXM e GLP-1, importantes na

reduo da ingesto alimentar e no aumento da secreo de insulina.
Desse modo, um crescente de evidncias aponta para o papel dos hormnios
intestinais e suas alteraes para a obteno do sucesso do tratamento, entretan-
to, como a cirurgia baritrica no isenta de riscos e pesquisas tm sido realiza-
das para se obter esses mesmos efeitos no perfil de hormnios intestinais atravs
de agentes farmacologicos.
Mais intrigantes so os benefcios da cirurgia no DMT2, uma complicao
comum da obesidade. Certamente a reduo de peso melhora o diabetes, mas
frequentemente o DM revertido antes que ocorra perda de peso significativa.
Duas hipteses principais foram propostas para explicar esses efeitos da ci-
rurgia metablica em diabetes, independentemente da perda de peso. So as hi-
pteses do hindgut (ou intestino distal) e do foregut (intestino proximal). A
hiptese do hindgut sugere que a melhora do DMT2 decorre da liberao
mais rpida dos nutrientes para o intestino delgado distal, aumentando a libera-
o de incretinas como o GLP-1 e GIP que, por sua vez, aumentam a liberao de
insulina, melhorando do metabolismo da glicose. De fato, o aumento do GLP-1
no plasma estimula a secreo de insulina e suprime a secreo de glucagon, au-
mentando assim a captao da glicose.
Por outro lado, a hiptese foregut sugere que a excluso do intestino del-
gado proximal (como ocorre no bypass gstrico) reduz ou suprime a secreo
de hormnios anti-incretinas que antagonizam os efeitos da incretinas, com a
consequente melhora no controle glicmico. O efeito do bypass gstrico tam-
bm visto no metabolismo heptico, melhorando a sensibilidade insulina deste
rgo. Este fato ocorre, provavelmente, pela reduo da gliconeognese heptia,
sem afetar a sensibilidade perifrica insulina.
Curiosamente, embora o bypass gstrico e a derivao biliopancretica
melhorem a sensibilidade insulina os mecanismos parecem ser diferentes: com a
derivao biliopancretica, a melhor sensibilidade insulina, est ligada menor
excreo deste hormnio, enquanto no bypass gstrico, esta melhora ocorre con-
sequente maior secreo de insulina.
16.7.3 DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DMT2)
O Diabetes Mellitus reconhecido como um grupo heterogneo de desor-

dens onde os elementos comuns so a hiperglicemia e a intolerncia glicose,
decorrentes da deficincia ou da ao prejudicada da insulina. O Diabetes Mel-
litus do tipo 2 (DMT2) frequentemente associado obesidade, em virtude da
resistncia insulina imposta pelo excesso de peso.
O DMT2 uma epidemia global com prevalncia mundial atual estimada

em 6,6% (285 milhes de pessoas), com previso de aumento para 7,8% (438 mi-
lhes de pessoas) em 2030. As influncias negativas sade, sociais e econmicas
so enormes e, consequentemente, o DMT2 representa um grande desafio para os
sistemas de sade de todo o mundo.
Com base no entendimento atual da fisiopatologia do DMT2, mltiplas
intervenes so propostas com o objetivo de melhorar o controle glicmico e
retardar a progresso da doena. As terapias baseadas no uso de incretinas re-
presentam nova classe de medicamentos para o tratamento de DMT2, e podem
evitar alguns dos efeitos colaterais dos tratamentos convencionais (hipoglicemia,
ganho de peso, problemas gastrointestinais e edema perifrico), efeitos esses que
dificultam o controle glicmico adequado nestes pacientes.
As vantagens das incretinas OXM e GLP-1 descritas para a obesidade
tambm so vlidas para o DMT2. OXM e GLP-1 tm no s efeitos de in-
cretina, mas tambm efeitos trficos, aumentando a massa de clulas pan-
creticas. O GLP-1 tambm inibe a secreo de glucagon dependente de glico-
se, melhorando a sensibilidade insulina. Ambas so inativadas pela enzima
DPP-IV. Assim, grande a busca por inibidores da DPP-IV ou de anlogos
de OXM ou GLP-1 resistentes sua ao para o tratamento do DMT2. Se-
cretagogos de GLP-1, particularmente alguns tipos de agonistas, tambm se
tornaram alvos importantes para o desenvolvimento de novas drogas para o
tratamento de DMT2.
Alguns hormnios intestinais e a leptina, embora no sejam classificados
como incretinas, desempenham importante papel no controle da glicemia. A
amilina, por exemplo, exerce efeitos glicorregulatrios que complementam a
ao da insulina, suprimindo a secreo de glucagon ps-prandial. A admi-
nistrao de amilina melhora o controle glicmico e leva perda de peso em
pacientes com DMT2.
A administrao perifrica de PYY ou o agonista de seu receptor Y2 melhora
a sensibilidade insulina mesmo em doses que no afetam o peso corporal.
A grelina um hormnio por demais intrigante nos pacientes diabticos,
pois alm de participar ativamente na modulao da ingesto alimentar e motili-
dade gastrointestinal tem um comportamento bifsico em DMT2. Seus nveis
esto elevados na fase precoce do DM, oque se correlaciona com a alimentao
hiperfgica emotilidade gastrointestinal acelerada. Em contraste, os nveis de
grelina no plasma podem estar diminudos nos ltimos estgios do DM. Este
fato est relacionado com falta de apetite, perda de peso e gastroparesia comum
desta fase.
16.7.4 COMPULSO ALIMENTAR E DEPENDNCIA DE DROGAS: O

PAPEL DO CART
A maioria dos estudos suporta a hiptese de que a CART um importante

regulador do apetite e tambm da dependncia psicoestimulantes. Anatomi-
camente peptdeos e/ou mRNA do CART so encontrados em diversas regies,
associadas com a alimentao e reforo/recompensa (ligadas dependencia de
drogas). Hainda forte associao anatmica entre CART e outros sistemas asso-
ciados alimentao e s propriedades gratificantes de psicoestimulantes. CART
tem sido associado leptina e glicocorticoides, dois importantes reguladores da
alimentao, bem como ao GABA, envolvido no efeito de recompensa produzida
por psicoestimulantes. Alm disso, vrias linhas de evidncias farmacolgicas e
comportamentais sugerem que os peptdeos CART modulam o sistema dopami-
nrgico. Em virtude da associao de CART com o sistema dopaminrgico me-
solmbico talvezCART possa ter implicaes em outros distrbios neurolgicos
que envolvem a transmisso dopaminrgica. Na verdade, a obesidade e o abuso
de drogas so altamente prevalentes entre os pacientes que sofrem de transtornos
mentais, como a esquizofrenia.
Por isso hum grande potencial do uso de CART como alvo teraputico para
o tratamento de transtornos alimentares humanos, incluindo a obesidade e a ano-
rexia nervosa, assim como para otratamento da dependncia de psicoestimulantes.
16.8INTERAO DOS HORMNIOS INTESTINAIS
Grande parte dos estudos tem como objetivo isolar os hormnios intestinais e
analisar seus efeitos individuais na ingesto alimentar e no gasto energtico. Entre-
tanto, quando uma refeio consumida, ocorrem mltiplas alteraes na secreo
de hormnios intestinais, os quais podem exercer efeitos no apetite, em sinergismo,
adio ou antagonismo com os demais hormnios intestinais. Certas combinaes,
como, por exemplo, PYY + GLP-1 ou amilina, possuem efeitos aditivos na inibio
da ingesto alimentar, enquanto outras combinaes, por exemplo, o PYY + PP,
no parecem ter qualquer efeito aditivo sobre ingesto alimentar.
Mais investigaes so necessrias, a fim de se descobrir combinaes si-
nrgicas dos hormnios intestinais, de modo a desenvolver um tratamento eficaz
contra a obesidade, com a reduo da ingesto alimentar e aumento do gasto
energtico, e contra o DMT2, principal transtorno metablico associado obe-
sidade.
REFERNCIAS BIBLIOGFICAS
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17
MOTILIDADE DO TRATO CAPTULO
GASTRINTESTINAL
Armenio Aguiar dos Santos
Pedro Jorge Caldas Magalhes
Ricardo de Freitas Lima
17.1 MOTILIDADE GASTRINTESTINAL

A ingesto de alimentos e a exonerao dos resduos digestivos em condies
normais so atos deliberados que se passam pelas extremidades do sistema diges-
trio graas atividade da musculatura estriada. J o tubo de permeio dotado
de musculatura lisa cuja atividade motora se desenrola autonomamente.
A motilidade do tubo digestivo mostra caractersticas notveis. Em primeiro

lugar, exibe grande variabilidade do comportamento motor nos diversos segmen-
tos e, em cada segmento, em variados momentos. Isso decorre mais por mudanas
no estado funcional da musculatura lisa do que por eventuais diferenas morfo-
lgicas. Em segundo lugar, a motilidade gastrintestinal, embora automtica, est
longe de ser catica. De fato, o exame da motilidade revela padres tpicos, di-
ferentes conforme o rgo e as condies, sugerindo coordenao dos conjuntos
musculares, quando das retraes e distenses. E, finalmente, o trato gastrintesti-
nal (TGI) sede de distrbios motores com importante influxo na prtica mdica.
17.1.1 BASES CELULARES DA MOTILIDADE GASTRINTESTINAL

O TGI composto desde o lmen pelas camadas mucosa, submucosa, mus-
cular e serosa. A fina mucosa compreende epitlio, lmina prpria e a muscular
da mucosa. Na submucosa, v-se tecido conectivo frouxo com nervos, vasos e
clulas linfoides. A camada mais espessa a muscular, formada, exceto no tero
superior do esfago, por clulas musculares lisas, dispostas de modo ortogonal.
A musculatura circular, mais interna, tem disposio circunferencial que, ao se
retrair, ocasiona, em cada segmento, contrao anelar. A longitudinal, embora
mais delgada, forma tnica contnua, abrangendo toda a parede ao longo do
comprimento do tubo digestivo exceto no clon, restrita s Teniae coli. A con-
tratilidade longitudinal afeta o comprimento da vscera. Por via da camada serosa
passam a inervao extrnseca e os vasos sanguneos. As camadas longitudinal e
circular so separadas pelo plexo nervoso mioentrico e o plexo nervoso submu-
coso separa a circular da muscular da mucosa (vide cap. tal).
O micito liso gastrintestinal exibe a forma de fuso e dispe de miofilamen-
tos aderidos a elementos do citoesqueleto. Embora detenha actina e miosina em
maior proporo (15:1), no exibe troponina nem os miofilamentos tm a forma
de sarcmeros, conferindo ao tubo digestivo viso microscpica o aspecto li-
vre de estrias. Rodeados de tecido conectivo, os micitos se agrupam em feixes
musculares. Fato notrio nas clicas abdominais, a musculatura gastrintestinal
atua como sinccio, merc das junes intercelulares (Gap junctions), stios de
baixa resistncia eltrica pelos quais a despolarizao atinge rapidamente as c-
lulas ao derredor, sem carecer de sistema especial de conduo. Estas junes in-
tercelulares so formadas por canais transmembrana, as conexinas, que permitem
a passagem de ons, metabolitos e pequenas molculas (> 1000 Da), incluindo
os segundos mensageiros AMPc e IP3. Tais conexes entre os micitos fazem do
feixe muscular uma unidade contrtil. H, todavia, perda eletrotnica da despo-
larizao, sendo necessrio amplificao do sinal para garantir a unidade da
contrao do feixe muscular.
Ao revs dos msculos esquelticos cuja placa mioneural bem definida e

tem neurotransmissor nico (colinrgico e excitatrio), nem todo micito gas-
trintestinal inervado, sendo liberado pelos nervos extra e intramurais diversos
neurotransmissores que se difundem ao largo e apresentam atributos diversos,
seja quanto fisiologia (excitatrios, inibitrios) ou farmacologia (adrenrgico,
colinrgico, no adrenrgico no colinrgico).
Em comparao ao msculo esqueltico, h menor expresso das correntes
retificadores de K+ no msculo liso do TGI, gerando um potencial de membrana
(Vm) menos negativo (40 a -70mV) que o potencial de equilbrio para o K+ (VK
~ -90mV) devido. Tal fato relevante, pois comporta dupla modulao: na dire-
o despolarizante ou hiperpolarizante. Ao contrrio do micito esqueltico (Vm
estvel em repouso), o msculo liso exibe, exceto no corpo esofagiano, flutuaes
peridicas espontneas. Tal fenmeno cclico chamado de ritmo eltrico bsico
ou ondas lentas. Caso ultrapassem um potencial limiar, surgem espculas, osci-
laes rpidas no Vm, ensejando a contrao muscular. As ondas lentas ditam,
portanto, o ritmo e a frequncia mxima de contraes de um segmento gas-
trintestinal. Evidncias recentes indicam serem geradas pelas clulas intersticiais
de Cajal (ICC). Em meio de cultura, tais clulas exibem atividade espontnea,
do tipo marca-passo, capaz de abalar micitos. No plexo mioentrico as ICC
atuariam como marca-passo, enquanto as ICC intramusculares mediariam a sina-
lizao autonmica para as clulas musculares. Os eventos geradores das ondas
lentas ainda so controversos, mas aceito o fato de que canais de Ca++ tipo T e
oscilaes na concentrao intracelular do Ca++ desempenhem papel essencial na
automaticidade das ICC. As oscilaes da concentrao do Ca++ podem decorrer
via canais catinicos no seletivos, canais voltagem-dependente e canais ativados
por ligantes, bem como da liberao pela mitocndria e/ou pelo retculo endo-
plasmtico via receptor de IP3 e receptor de rianodina do tipo 3 (tambm conhe-
cido como canal para clcio ativado por Ca++).
Camundongos mutantes com deleo dos genes envolvidos na orientao
neuronal da crista neural para o tubo digestivo no exibem tais clulas, nem on-
das lentas, e desenvolvem megalias e distrbios na motilidade. Embora o ritmo
eltrico bsico seja inerente a cada segmento gastrintestinal, o metabolismo tissu-
lar exerce notvel influncia; assim, a tireotoxicose acelera o trnsito enquanto o
hipotireoidismo o retarda. J o inotropismo bastante varivel; neurotransmisso-
res e hormnios modulam a motilidade gastrintestinal ao modificarem o nmero
de espculas e a tenso gerada pelo micito: a norepinefrina, p. ex., esmaece as
espculas enquanto a acetilcolina as intensifica. Como a atividade do msculo liso
lenta, contraes isoladas no produzem abalos mas temporalmente se somam,
sob tenso crescente. Entre as salvas de potencial de ao, a tenso gerada pelo
musculatura gastrintestinal at decai, sem ser abolida. Essa tenso em repouso

chamada de tnus basal.
A contratilidade do msculo liso gastrintestinal mais complexa que a do
esqueltico. No acoplamento excitao-contrao, os neurotransmissores promo-
vem a abertura de canais dependentes de voltagem na membrana celular com
influxo de Ca++, mas tambm pode haver liberao de Ca++ dos estoques citoplas-
mticos, via fosfatidilinositol. Assim, mesmo sob potencial de membrana est-
vel, ativadores da protena G liberam Ca++ (acoplamento farmacomecnico). Pela
ideia prevalente, com a formao no citoplasma do complexo Ca++-calmodulina,
ativada a miosina-cinase, que, por sua vez, fosforila a cadeia leve da miosina e
potencia a capacidade da actina em ativar a miosina-Mg-ATPase hidrolisar o ATP
ligado cabea da miosina, fazendo deslizar os miofilamentos. Por outro lado, os
nveis citoslicos de Ca++ so subtrados pela bomba Ca++ATPase (transferindo o
Ca++ para fora da clula ou de volta aos estoques intracelulares) bem como pela
prpria repolarizao (inibindo o influxo de Ca++, via canais operados por volta-
gem). A miosina ento desfosforilada, interrompendo a interao miofilamentar
e permitindo o relaxamento muscular. Sabe-se que as ICC e os micitos do trato
gastrintestinal apresentam canais inicos mecanossensveis, e que a distenso da
parede intestinal eleva a amplitude e frequncia das ondas lentas e, por conse-
quncia, a contrao. Tais canais contribuem para elevar no micito a amplitude
das correntes de Ca++, via canais operados por voltagem.
O curso temporal dos movimentos ao longo do TGI bem heterogneo. Ms-
culos do corpo do esfago, antrogstrico e intestino delgado retraem-se em segun-
dos (contraes fsicas). J os esfncteres esofagiano inferior, leocecal e anal inter-
no ou o fundo gstrico exibem contraes sustentadas; por horas, at, de durao
(contraes tnicas). Embora a latncia da contratilidade esqueltica seja menor, a
gastrintestinal produz grau similar de tenso por rea de seco transversal.
O arranjo espacial e temporal da motilidade afeta o trnsito dos contedos
no tubo digestivo. Com o advento da radiologia, Walter Cannon descreveu as
contraes de segmentao, sncronas, nas quais o quimo pouco se desloca entre
segmentos vizinhos (favorecendo a mistura do bolo alimentar com as enzimas
digestivas e a exposio dos nutrientes superfcie absortiva do intestino), e a
propulso do quimo mediante a contrao consecutiva de segmentos vizinhos,
ou peristalse.
17.1.2 REGULAO DA MOTILIDADE GASTRINTESTINAL

Diverso do sistema cardiovascular, cuja bomba nica propele o sangue na
mesma direo, o TGI manipula ao mesmo tempo contedos slido, lquido e
gasoso, em rgos distintos, gerando trnsito oroanal embora haja at retropul-
so. No perodo ps-prandial, enquanto o esfago permanece quase imvel, o

estmago se esvazia, o intestino delgado propele lentamente o quimo e os clons
acomodam resduos fecais, proeza factvel merc da rica inervao, extrnseca e
intrnseca, alm das dezenas de hormnios disponveis no trato gastrintestinal.
Foi aps o TGI que Bayliss e Starling descreveram em 1902 o primeiro hor-
mnio, a secretina. Hoje sabemos ser o TGI o principal rgo endcrino, secre-
tando dezenas de hormnios, que afetam a motilidade do tubo digestivo, seja
ao nvel dos neurnios aferentes sensoriais ou dos prprios micitos. Alis, a
liberao hormonal ao longo do tubo digestivo bem peculiar; alguns restritos
ao estmago e duodeno (p.ex., gastrina), outros confinados ao intestino grosso
(p.ex., peptdeo YY). Tomando a homologia estrutural para agrupar hormnios
possivelmente originrios de genes ancestrais comuns, identificam-se cinco fa-
mlias: peptdeos opiides; neurotensina/substncia P; neuropeptdeoY/peptdeo
pancretico/peptdeo YY; gastrina/colecistocinina; e secretina/glucagon/peptdeo
intestinal vasoativo/peptdeo ativador da adenil ciclase da pituitria/polipeptdeo
inibitrio gstrico.
O TGI dispe de cem milhes de neurnios, mesma magnitude encontrada
em toda a medula espinhal! Na deriva evolutiva humana, o tubo digestivo mante-
ve crebro prprio, a curta distncia, livrando espao no encfalo para neur-
nios com funes superiores. Os corpos celulares dos neurnios entricos agru-
pam-se em gnglios nos plexos intramurais, submucoso e mioentrico, com ampla
interconexo. O plexo mioentrico prov, ao longo do TGI, inervao motora s
camadas circular e longitudinal bem como secretomotora mucosa. Outras pro-
jees atingem gnglios na vescula e pncreas e mesmo os gnglios simpticos. O
plexo submucoso se condensa no intestino delgado, inervando, alm do epitlio
glandular, a muscular da mucosa, clulas linfides e vasos sanguneos. Plexo afim
ocorre na vescula, nos ductos cstico e hepatocoldoco, bem como no pncreas.
Gnglios entricos exibem ainda inmeras clulas da glia (similares aos astr-
citos), que liberam interleucinas e expressam antgenos do complexo maior de
histocompatibilidade da classe II ao serem estimuladas por citocinas, fenmeno
relevante na inflamao gastrintestinal.
O TGI dispe dos elementos essenciais ao arco reflexo: neurnios aferentes,
interneurnios e motores. De fato, segmentos isolados do tubo digestivo conse-
guem expelir em sentido aboral o contedo luminal. Langley props assim o siste-
ma nervoso autnomo em ramos simptico, parassimptico e entrico. Quanto
morfologia, Dogiel classificou os neurnios entricos em tipos I (dendritos curtos,
axnio nico e longo) e II (dendritos de tamanho varivel e extensa ramificao).
Em termos biofsicos, neurnios entricos so ditos de tipos S (alta excitabilidade:
mltiplos disparos na despolarizao) e AH (baixa excitabilidade: disparo nico
seguido de longa hiperpolarizao).
Na neurotransmisso entrica, notvel a variedade de agentes, excitatrios

e inibitrios. Ao divulgar o conceito do sistema nervoso autnomo, Dale limi-
tou-o as vias adrenrgica e colinrgica, considerando os nervos entricos meros
rels. Via tcnicas histoqumicas, Hallarp notou ser escassa a inervao simptica
direta no micito gastrintestinal. Com o advento dos frmacos antiadrenrgicos,
Jansson notou que a estimulao vagal dilata o estmago de gatos anestesiados
mesmo se pr-tratados com atropina e guanetidina. Estudos posteriores revela-
ram que purinas, feito o ATP, aminocidos, como o gama-aminobutrico (GABA),
e peptdeos, como o intestinal vasoativo (VIP), afetam o msculo gastrintestinal.
A literatura mais recente identifica como miorrelaxantes os gases xido ntrico
(NO), monxido de carbono (CO) e o sulfeto de hidrognio (H2S). No total, cer-
ca de 20 tipos de neurotransmissores ocorrem no TGI. Agentes excitatrios, como
acetilcolina (ACh) e taquicininas (substncia P), elevam o Ca++ citoslico e/ou
inibem a formao dos nucleotdeos cclicos. Agentes inibitrios, como VIP e NO,
em geral elevam os nveis intracelulares de nucleotdeos cclicos, AMPc ou GMPc
respectivamente. Estmulos mais potentes liberam peptdeos de efeitos mais pro-
longados em geral. J opioides e norepinefrina agem de modo indireto, modu-
lando a liberao de neurotransmissores ou hormnios. Ampliando os domnios
operacionais, o mesmo neurnio libera mais de um mediador e o mesmo neurnio
pode mudar de estrutura e funo fenmeno dito de plasticidade neural.
Neurnios primrios aferentes (tipo II/AH) nos plexos intramurais monito-
ram o ambiente do tubo digestivo. Abalos sutis da mucosa, variao na tempera-
tura ou composio qumica luminal e a distenso radial da vscera despolarizam
terminais aferentes, liberando, direta ou indiretamente, serotonina (5-hidroxitrip-
tamina, ou 5-HT) e interleucinas. Clulas enteroendcrinas e linfides operam
como papilas gustativas do tubo digestivo. A hiperpolarizao subsequente ini-
be excitao adicional, mas a prpria excitabilidade dos neurnios aferentes pode
variar, via lentos potenciais juncionais inibitrios. Mediante sinapses com outros
neurnios aferentes, constituem rede com projeo radial at interneurnios e
neurnios efetores de plexos circunvizinhos, onde liberam ACh e taquicininas.
Alm da peristalse, estariam implicados nas respostas a agentes irritantes luminais
e no fenmeno da hipersensibilidade visceral na dispepsia.
De permeio aos neurnios aferentes e neurnios secretomotores ou motores
h interneurnios (tipo S) que se projetam tanto em direo oral como anal. A via
ascendente excitatria, atuando a ACh em receptores nicotnicos, enquanto a
via descendente inibitria, tendo o NO ou ATP como provveis neurotransmis-
sores. Mediante de mltiplas sinapses, interneurnios tambm modulam distn-
cia a propagao de ondas peristlticas ao longo do TGI.
Neurnios motores (tipo I/S) se projetam nas camadas longitudinal e circu-
lar e para a muscular da mucosa. O agente excitatrio a ACh, atuando sobre
receptores muscarnicos. Sob estmulos potentes, tais neurnios tambm liberam

taquicininas (substncia P e neurocininas). J os neurnios inibitrios liberam
em projeo caudal neurotransmissor do tipo no adrenrgico, no colinrgico
(NANC). Na maioria dos segmentos, o NO o principal agente, variando a con-
tribuio do VIP, ATP ou PACAP.
Embora o sistema digestrio opere at desconectado do sistema nervoso cen-
tral, h extensas interconexes cujas implicaes funcionais se notam claramen-
te nas situaes de estresse, na forma de diarria, vmito ou dor abdominal. A
inervao extrnseca do TGI compreende corpos neuronais situados fora do tubo
digestivo com projees at suas entranhas. Segundo a localizao dos corpos
celulares e os trajetos dos nervos, foram agrupados em sistema nervoso simptico
ou parasimptico. Tal separao, no entanto, incompleta: alguns nervos tora-
co-lombares se distribuem junto do nervo vago e outros penetram com os nervos
plvicos a partir dos gnglios pr-vertebrais.
A conexo parassimptica do neuroeixo com o TGI se d ao nvel tectal e sa-
cral, via nervos vago e plvico, nesta ordem. Corpos celulares dos eferentes vagais
se situam nos ncleos motor e dorsal do vago e ambguo, os quais formam com a
rea postrema e o ncleo do trato solitrio no bulbo raquidiano o complexo va-
gal. Da o nervo vago passa bilateralmente para o esfago, estmago e intestinos.
J os corpos celulares dos nervos plvicos se situam na medula sacral donde atin-
gem o clon distal e o reto. As fibras pr-ganglionares so colinrgicas e ativam
neurnios intrnsecos, via receptores nicotnicos, ou inibem o plexo mioentrico,
via NO e VIP. Em geral, as fibras excitatrias exibem baixo limiar de excitao,
enquanto as inibitrias so de alto limiar. Diferente dos demais segmentos, a iner-
vao parassimptica do intestino delgado se concentra nos poucos conjuntos de
neurnios mioentricos que atuam como centros geradores de padro. O efeito
mais evidente da vagotomia o retarde no esvaziamento gstrico e o da terapia
anticolinrgica a constipao colnica.
A inervao simptica gastrintestinal tem corpos celulares situados no corno
intermediolateral da medula toracolombar. Da raiz ventral emergem fibras eferen-
tes pr-ganglionares com sinapse inicial nos gnglios pr-vertebrais celaco e me-
sentricos (superior e inferior). Da, por sua vez, as fibras ps-ganglionares proje-
tam axnios ao TGI, onde estabelecem sinapse com neurnios entricos, alm de
inervar vasos sanguneos, mucosa e musculatura esfincteriana. Se a transmisso
pr-ganglionar nicotnica, o principal mediador ps-ganglionar a norepinefri-
na, atuando nos plexos entricos em receptores dois pr-sinpticos. A ativao
simptica gastrintestinal desvia o fluxo sanguneo da circulao esplncnica para
a sistmica durante o estresse, tolhendo a digesto e propulso dos alimentos.
Por outro lado, as vsceras gastrintestinais dispem de extensa aferncia para
o sistema nervoso central. Cerca de 75% das fibras existentes nos nervos vagos,
plvicos e esplncnicos so, na verdade, aferentes, ainda que tenhamos normal-

mente pouca conscincia das sensaes viscerais.
Com terminais entranhados no tubo digestivo, neurnios aferentes vagais
(no mielinizados) possuem corpos celulares nos gnglios nodoso e jugular, donde
partem, preservando a viscerotopia, ao ncleo do trato solitrio. Dos segmentos
distais do intestino grosso, outros terminais partem via fibras no mielinizadas
junto dos nervos plvicos para a medula sacral entre S2 e S4. Os corpos celulares
das fibras aferentes sacrais situados no gnglio da raiz dorsal se projetam at o
bulbo. Dadas as conexes do complexo motor dorsal com mesencfalo, hipo-
tlamo, sistema lmbico e tlamo, a ativao de ncleos sub-corticais permitiria
os estmulos viscerais despertarem emoes. Terminais aferentes extrnsecos nos
msculos longitudinal e circular tm baixo limiar e atuariam como receptores
de tenso (em srie), disparando quando da distenso mecnica ou contrao
contnua da vscera. Terminais aferentes vagais na mucosa so sensveis concen-
trao luminal de glicose, aminocidos ou cidos graxos de cadeia longa e outros
respondem a acidez ou temperatura. Mediadores qumicos liberados por clulas
endcrinas da mucosa agiriam na transduo de sinais em aferentes vagais. As-
sim, a liberao excessiva de serotonina pelas clulas enterocromafim da mucosa
gastrintestinal danificada aps pulsos de quimioterapia pode induzir vmitos in-
tensos.
Neurnios aferentes primrios esplncnicos tm terminais na parede do tubo
digestivo e corpos celulares nos gnglios da raiz dorsal. Os terminais aferentes so
geralmente multimodais, respondendo a estmulos mecnicos, trmicos e qumi-
cos com potencial lesivo. Muitos contm receptores para o peptdeo relacionado
ao gene da calcitonina (CGRP) e alguns tambm para a substncia P. Expresso
difusamente no TGI, em especial nas fibras delgadas ao redor dos gnglios intra-
murais, h tambm o receptor vaniloide (VRI). Em um canal catinico no-sele-
tivo, ativado por temperatura, acidez e capsaicina (substncia ativa da pimenta).
A eventual ativao de tais vias implicada na hipersensibilidade visceral encon-
trada na dispepsia funcional, sndrome do intestino irritvel e doena intestinal
inflamatria.
Eferentes simpticos participam de vrios reflexos autonmicos que em
geral inibem a atividade gastrintestinal, notadamente de segmentos distantes da
origem da estimulao. A via aferente de tais reflexos seria neurnios entricos
ou extrnsecos intestinofugais, cujo eixo o gnglio simptico pr-vertebral ou
a medula espinhal.
O gnglio pr-vertebral integra vias que modulam a atividade final de efe-
rentes simpticos ps-ganglionares. Alm de sinapses dos eferentes pr-ganglio-
nares, os gnglios celaco e mesentrico recebem colaterais de neurnios aferentes
espinhais. Neurnios intestinofugais oriundos do plexo mioentrico estabelecem
assim sinapse colinrgica excitatria com o corpo de neurnios simpticos ps-

-ganglionares com projeo para o TGI, atuando em reflexos entero-entricos
nos quais a motilidade do tubo digestivo oral ao stio de estimulao inibida.
Tais reflexos de retroalimentao permitem o intestino mais distal regular pores
proximais, dos quais recebem efluxo. A relevncia funcional desta via descrita
como freio simptico, cuja ablao em estados de anafilaxia e inflamao oca-
siona motilidade exagerada e diarreia secretria.
Reflexos simpticos, ao nvel da medula espinhal ou no gnglio pr-ver-
tebral (reflexos de ala curta), so relevantes na interrupo da motilidade
propulsiva sob condies de injria. O leo adinmico (paraltico) advindo do
trauma cirrgico parece ocorrer em duas fases. Mediada pelos reflexos simp-
ticos extrnsecos ou mudana no programa motor do sistema nervoso entrico,
a suspenso inicial da peristalse seria resposta fisiolgica de proteo do TGI
frente leso adicional. Acaso o trauma for intenso e seguido de inflamao
extensa, a interrupo motora se acentua. Tal afeco envolveria a interrupo
por via neural da peristalse por inibio da excitabilidade da musculatura pelo
NO produzido de forma exagerada pelos moncitos e neutrfilos infiltrados. A
estase motora prolongada favorece a translocao bacteriana e eventual sepsia,
com insuficincia de mltiplos rgos.
Ademais, aferentes esplncnicos atuam, em certas situaes, direto em sis-
temas efetores vizinhos. Graas ao reflexo axonal, a ativao da ala bifurca-
da de um axnio propaga a excitao para neurnio colateral, via liberao de
mediadores como o CGRP e a substncia P. O reflexo axonal ocasionaria assim
vasodilatao da submucosa, secreo duodenal de bicarbonato e degranulao
dos mastcitos.
17.1.3 DESENVOLVIMENTO DA MOTILIDADE GASTRINTESTINAL NO

INCIO DA VIDA
Nas crianas, crucial a evoluo adequada das habilidades orais, definidas
como resposta motora oral durante a alimentao. So muitos os eventos crticos
para a nutrio normal: coordenao da suco com a deglutio e a respirao,
regulao do esvaziamento gstrico, propagao ordenada do contedo pelo in-
testino delgado e, por fim, a eliminao fecal. Isso requer a maturao das funes
secretria, absortiva e motora, as quais dependem do desenvolvimento mioent-
rico e neurognico, definidos geneticamente, mas sujeito interveno de fatores
ambientais (intra e extrauterinos), que s se concluem nos primeiros anos de vida.
Ao gerar intensa atividade muscular, o aleitamento materno promove o desen-
volvimento craniofacial. Estimula a correo do retrognatismo mandibular fisio-
lgico e posiciona corretamente a lngua na regio palatina dos dentes incisivos
centrais. A alimentao neonatal atividade complexa, sendo vital a coordenao
entre os processos de suco, deglutio e respirao. Vrios fatores podem nisso

interferir, em especial, a idade gestacional do recm-nascido e o tipo de criao.
No aleitamento natural, a suco promove o adequado desenvolvimento dos r-
gos fonoarticulatrios quanto a mobilidade, fora e postura, amadurecendo a
mastigao e a articulao dos sons da fala.
17.1.4 EFEITOS DE GNERO, IDADE E RITMO CIRCADIANO

Em comparao a homens e adultos jovens, h nas mulheres e pessoas idosas
restries na peristalse esofagiana, no esvaziamento gstrico e no trnsito col-
nico. Embora o estgio do ciclo menstrual no altere a atividade mioeltrica gas-
trintestinal, a taxa de esvaziamento gstrico, em especial de slidos, mais lenta
em mulheres. Em geral, o envelhecimento traz dismotilidade. notria a disfagia
do presbiesfago com ondas peristlticas diminutas e lentas. A progresso do
complexo motor migratrio (CMM) tambm mais lenta em idosos. , todavia,
incerto o significado de tais fenmenos, talvez pela grande reserva funcional do
TGI. Ademais, a evoluo do CMM tem variao circadiana, manifesta em retar-
de do esvaziamento gstrico, noite.
17.1.5 MASTIGAO
Com a ingesto de alimento slido, iniciamos a mastigao. A estimulao
das papilas gustativas e epitlio olfatrio respondem por muito da satisfao do
ato de comer e inclusive desencadeiam a fase ceflica da digesto. Ademais, h
secreo reflexa de saliva que, ao se misturar comida, amacia o bolo alimentar.
Alis, a mastigao reduz o alimento a um volume cmodo deglutio. Embora
a mastigao seja ato voluntrio, tem natureza em parte reflexa tanto que ani-
mais descerebrados acima do mesencfalo mastigam to logo o alimento posto
na boca. A mastigao combina a ao de msculos estriados na mandbula, l-
bios, bochechas e lngua graas ao ncleo ambguo que coordena a atividade do
V par craniano (trigmeo).
A presso nos dentes, gengivas, lngua e palato relaxa os msculos de fecha-
mento da maxila (principalmente os pares de masseter e temporais) enquanto
ativa os msculos de abertura (digstrico e pterigodes laterais). Graas articula-
o temporomandibular, a mastigao, alm de mover a maxila para cima e para
baixo, tambm o faz para diante e para trs, bem como lateralmente, moendo o
alimento sob a frequncia de um ciclo/s. Apesar de a fora gerada entre os molares
ser necessria para triturar o alimento comum, o principal fator de eficincia mas-
tigatria a rea de contato oclusivo. Distrbios oclusivos (por ex.: bruxismo)
podem originar quadros de cefaleia e desgaste dentrio intensos.
17.1.6 DEGLUTIO
A deglutio descrita em etapas segundo as regies de trnsito do bolo ali-
mentar em direo ao estmago: oral, farngea, esofgica. Aparentemente singelo,
o ato de engolir crucial pelo risco potencial de aspirao pulmonar do material
e carece de perfeita coordenao. Embora possa ser iniciada voluntariamente, a
deglutio progride de maneira autnoma, sem ser interrompida. Alis, iniciada
na maioria das vezes de modo inconsciente, independente de ingesto e inclusive
ocorrendo durante o sono. Muitos dos fenmenos vigentes na deglutio aparecem
na cinerradiografia, aps a pessoa ingerir suspenso radiopaca de brio. Mediante
sondas contendo pequeninos transdutores em vrios pontos do trajeto oro-farin-
go-esofagiano possvel se medir as presses vigentes durante e aps a deglutio.
17.1.6.1 FASE OROFARINGEANA
Inicialmente, o alimento passa da boca, atravs do istmo das fauces, para

a faringe. A extremidade anterior da lngua, ao se lanar para cima e para trs,
empurra o bolo alimentar contra o palato duro. Ao mesmo tempo, o msculo
milo-hioideo se contrai rapidamente e fora o bolo em direo faringe. Da o
bolo passa rpida (~1seg) e involuntariamente da faringe ao esfago, graas a
fenmenos sncronos. A contrao contnua do msculo milo-hioideo e a posio
da lngua evitam a regurgitao alimentar para a cavidade oral. A inspirao e o
reflexo da nusea so inibidos temporariamente. O palato mole eleva-se, fechan-
do a regio nasal posterior. A elevao da laringe e a aproximao das cordas
vocais fecham a glote, obstruindo a passagem para a laringe. Quando a epiglote
pressionada para baixo sobre o vestbulo larngeo, contribui para prevenir a
entrada do alimento na via respiratria, mas a remoo da epiglote no impede
a deglutio. Ao se fecharem tais vlvulas e a faringe se contrair, h propulso do
bolo para o esfago. Com efeito, a presso no estreito farngeo atinge 100mmHg.
17.1.6.2 FASE ESOFAGIANA
Ao unir a faringe ao estmago, o esfago atravessa o trax, de presso sub-

atmosfrica. Esfncteres situados nas extremidades velam o esfago quanto aos
contedos orofaringiano e gstrico.
Entre as degluties, a entrada do esfago est obstruda pelo esfncter eso-
fagiano superior. formado basicamente por faixa de msculo estriado em forma
de U com origens nos dois lados da cartilagem cricoide. O msculo cricofarn-
geo se contrai de forma tnica entre as degluties, relaxando s quando o bolus
se aproxima. A seguir, retrai-se de novo e a presso intraluminal na regio atinge
at 150mmHg, prevenindo o refluxo esfago-farngeo.
Em humanos, a gravidade favorece naturalmente o trnsito esofagiano. Mas

o desmame do contedo do rgo decorre da motilidade do tipo peristltica. As-
sim, a contrao anelar da camada circular evolui em onda do esfago proximal
para o distal. Esta seria precedida por outra de relaxamento, de exame difcil pois
em repouso o corpo do esfago est em geral relaxado. Ao gerar gradiente de
presso, a peristalse assegura o trnsito esofagiano (~10seg). Enquanto a onda
peristltica progride distalmente, torna-se mais lenta e decai a taxa de variao
da presso intraluminal.
A peristalse classificada em primria ou secundria. A primria tem origem
na deglutio. J a distenso mecnica ou a acidez da mucosa esofagiana pode
ocasionar peristalse secundria, facilitando a remoo de resduos.
Na poro mais distal do esfago, o esfncter esofagiano inferior, forma,
junto com o diafragma crural, zona (2-4cm) de alta presso (~25mmHg). Embora
inexista na juno esofagogstrica (JEG) estrutura anatmica tpica de esfncter,
com projeo luminal, nota-se contrao tnica entre as degluties. Isso decorre
de propriedade miognica ou maior sensibilidade da JEG neurotransmisso ex-
citatria colinrgica. Como a tenso basal da juno tende a ser 5mmHg maior
que a presso intragstrica, h preveno de refluxo gastro-esofgico. Logo aps
a deglutio, a presso na JEG cai e assim se mantm at a onda peristltica atin-
gir o esfago distal, esguichando o bolo alimentar no estmago. A seguir, o esfa-
go distal volta a se relaxar e o esfncter inferior a se contrair, elevando a presso
~70mmHg alm do valor basal e assim se mantendo (por uns 5seg) at retornar
ao nvel basal prevenindo o refluxo gastro-esofgico.
17.1.6.2.1 A REGULAO DA DEGLUTIO & PERISTALSE
A estimulao do ramo interno do nervo larngeo superior suscita a de-

glutio, envolvendo excitao e inibio consecutiva de 25 pares de msculos
da boca, faringe, laringe e esfago de forma estereotipada. Desde Meltzer,
considera-se serem a sequncia e o ritmo da deglutio estabelecidos por centro
gerador de padro situado no bulbo (centro da deglutio), estimulado desde
receptores oro-farngeos.
A ativao consecutiva da peristalse esofagiana mediada por via neural: a
seco transversal do orgo no afeta o esfago distal, que ainda se contrai no tem-
po prprio aps a deglutio. A vagotomia bilateral ao nvel cervical, no entanto, o
paralisa totalmente. O tero superior do esfago humano dispe de fibras estriadas,
inervadas pelo glossofarngeo e vago com axnios similares a de neurnios motores
somticos; terminando diretamente em placas motoras e contratilidade sujeita
inibio pelo curare. Todavia, tais fibras estriadas so funcionalmente indistingu-
veis das fibras lisas; pois se contraem e se relaxam lentamente, desenvolvendo baixo
nvel de tenso por 1-2. Aps discreta zona de transio no tero medial do esfago,
o tero distal composto de fibras lisas. Nos dois teros inferiores, o msculo do
esfago inervado desde o plexo mioentrico, cuja atividade excitatria e inibitria
modulada por fibras vagais pr-ganglionares colinrgicas. Da haver peristalse re-
sidual no esfago distal, mesmo aps a vagotomia. J a neurotransmisso inibitria
do tipo no adrenrgica, no colinrgica, seja pela liberao de ATP, VIP ou NO.
17.1.6.2.2 ANOMALIAS NA DEGLUTIO E PERISTALSE
Distrbios em qualquer das fases da deglutio ocasionam disfagia. Na aca-

lasia, a peristalse esofgica inexiste, com contraes incoordenadas ou espsticas,
dfice de relaxamento do esfncter inferior aps a deglutio, e dilatao do corpo
esofgico em fases mais tardias da doena. A patognese decorre por degenerao
dos gnglios do plexo mioentrico, seja por origem idioptica ou sequela de rea-
o inflamatria na doena de Chagas. Um evento importante a diminuio da
sntese de NO pelas fibras nervosas das clulas intersticiais de Cajal no esfago
distal.
17.1.6.2.3 ANOMALIAS DA JEG
As funes da JEG podem estar afetadas em doenas diversas. A acalasia

abala a funo esfincteriana e, de forma oposta, a funo de barreira est preju-
dicada na doena do refluxo gastroesofgico (DRGE). Tanto o componente eso-
fgico da JEG (o prprio esfncter inferior) quanto o diafragmtico (pars crural)
podem estar afetados. Recentemente, foi percebido o papel do diafragma crural.
Pacientes com esofagite de refluxo parecem ter dfices anatmico e funcional do
componente crural da JEG, seja pela subtrao de sua espessura ou pela menor
capacidade de elevar a presso da JEG durante a inspirao. Neste sentido, a pres-
so inspiratria da JEG discrimina melhor os pacientes com esofagite daqueles
sadios e alguns pacientes com esofagite de refluxo podem ter alvio parcial dos
sintomas via treinamento muscular inspiratrio.
A DRGE a dismotilidade gastrintestinal mais comum. Em lactentes sadios,
o refluxo gastroesofgico (RGE), ou seja, a passagem do contedo gstrico para o
esfago, com ou sem regurgitaes ou vmitos, fenmeno fisiolgico que ocorre
vrias vezes ao dia, com resoluo espontnea de 12 a 14 meses de idade. Nos
adultos manifesta-se, em geral, com vmitos e dor epigstrica em queimao. Por
vezes, ocorre de forma silente, ou RGE oculto, surgindo as complicaes aps
longos perodos assintomticos. A monitorao continua do pH esofgico por
24hs (pHmetria esofgica) o exame mais til para avaliar a frequncia e durao
dos episdios de refluxo cido (cuja definio inclui quedas do pH esofgico < 4).
Pessoas saudveis exibem, na pHmetria esofgica, episdios frequentes de pH < 4

(em especial logo aps as refeies), mas com tempo total de pH cido nas 24hs
inferior a 4%. Mtodos mais sensveis para deteco de RGE so a impedncio-
metria-pHmetria de 24 h, que mede RGE cido e no cido, e a pHmetria pelo
mtodo Bravo, que avalia RGE por at 48h.
17.1.7 MOTILIDADE GSTRICA

Alm de servir de reservatrio temporrio para alimentos ingeridos, o est-
mago mistura-os s secrees gstricas e os tritura a ponto de liquefaz-los. Por
fim, o quimo esguichado no intestino delgado sob taxas apropriadas digesto e
absoro. Tudo isso advm de complexos arranjos, sob influncia neuro-humoral.
17.1.7.1 RELAXAMENTO RECEPTIVO
A propriedade gstrica de acomodao foi revelada em 1904 por Cannon,

via radioscopia. Em adultos sob jejum, o estmago proximal se mostra retra-
do, contendo volume de ar e uns 50mL de secreo gstrica. Com a ingesto da
refeio h, simultneo ao relaxamento do esfncter esofagiano inferior, breve
dilatao do estmago proximal (relaxamento receptivo), seguida doutra mais
duradoura, fruto da distenso das paredes da vscera pelo volume recm-ingerido
(relaxamento adaptativo). Assim, o fundo e o corpo gstrico acomodam alimen-
tos em camadas segundo a densidade, incorporando refeies at volumosas sem
incremento substancial na presso intragstrica. Embora as fibras musculares li-
sas tenham natureza elstica, deslizando passivamente entre si ao serem estiradas,
o aumento na complacncia gstrica decorre principalmente de inibio reflexa
por via vagovagal da musculatura lisa do fundo e do corpo pois abolido ex vivo.
Tal fenmeno envolve neurotransmisso no adrenrgica no colinrgica, possi-
velmente do tipo NOrgica e/ou VIPrgica.
O estmago proximal tambm exibe contraes fsicas que geram suave pres-
so, mas suficiente para mover o contedo luminal para o estmago distal. Essa
atividade surge aps as refeies, ao cessarem os estmulos de relaxamento gstrico.
A durao desse processo varia segundo o volume e a composio da refeio inge-
rida. Alm do j mencionado efeito vagal inibitrio sobre a complacncia gstrica, a
ingesto alimentar libera hormnios, como secretina, colecistocinina (CCK) e poli-
peptdio inibitrio gstrico (GIP) que contribuem para a dilatao. J as contraes
do estmago proximal dependem de fibras excitatrias colinrgicas.
17.1.7.2 ESVAZIAMENTO GSTRICO
Embora seja vscera nica, o estmago tem comportamento motor distinto

nas pores proximal e distal. Segundo Cannon, a triturao do alimento envolve
quase apenas a poro distal. Esse fato foi ressaltado por Alvarez, ao registrar em
1922 um eletrogastrograma, cujo traado bem estvel no estmago proximal,
enquanto o distal exibe despolarizao cclica. Em 1969, Code descreveu tais fe-
nmenos com acurcia em ces acordados. De fato, h gradiente no potencial de
membrana que se torna mais eletronegativo desde o corpo gstrico at o piloro.
No tero superior e grande curvatura do estmago h um marca-passo, respon-
svel pelo ritmo eltrico bsico. medida em que as contraes (~3x por minuto
em humanos) se dirigem ao piloro, se tornam mais intensas e velozes. As espculas
(expressas na forma de contraes gstricas) so vigoradas pela estimulao va-
gal, enquanto a estimulao simptica as enfraquecem.
Em 1822, o Dr. William Beaumont cuidou de Alexis St. Martin, ferido por
tiro no hipocndrio. De modo surpreendente, o paciente sobreviveu ao trauma,
restando na parede abdominal fstula gstrica, atravs da qual pde admirar pela
primeira vez o esvaziamento gstrico humano. Assim observou ser o grau de dis-
sipao do quimo no estmago determinado pela natureza do alimento ingerido:
mais rpido para lquidos do que para slidos e, mais rpido para carboidratos
do que protenas e estas do que lipdios. Em meados do sculo XX, o advento da
tcnica de intubao gstrica, de refeies-teste com corantes e a mensurao do
contedo luminal permitiu caracterizar o esvaziamento gstrico como fenmeno
reprodutvel. Surgem da relatos da influncia da dimenso das partculas e do
prprio volume da refeio ingerida, bem como da osmolaridade e da acidez na
taxa de esvaziamento gstrico. Posteriormente, o advento e ulterior refinamento
da cintilografia, combinando istopos emissores de radiao gama, com gerao
e anlise de imagens digitais, permitiram ampliar tais estudos, agora realizveis
no invasivamente. Embora a cintilografia seja tida o padro-ouro para avaliar a
motilidade gstrica, tcnica complexa e cara, alm de expor pessoas radiao.
Recentemente, foi desenvolvido o teste respiratrio (13C-cido octanoico) como
mtodo indireto de clculo do esvaziamento gstrico. Aps a refeio-teste, o
marcador rapidamente expelido pelos pulmes. Amostras de ar expirado so
coletadas no incio do estudo e em intervalos regulares aps a refeio e podem
ser transportadas at serem analisados via espectrografia. uma tcnica segura e
confivel para ser usada em crianas.
Cada refeio lquida evoca padro peculiar de esvaziamento gstrico, ao
sabor das suas propriedades de volume e composio; todavia, padres gerais
esto definidos. O efluxo de solues de baixa viscosidade d-se to logo sejam
ingeridas, de modo exponencial e inversamente proporcional osmolaridade,
acidez e ao teor de cidos graxos de cadeia longa. Solues eletrolticas neutras e

osmolaridade similar do plasma esvaziam-se rapidamente, enquanto as de os-
molaridade ou acidez elevada, ou ricas em triglicrides ou protenas, esvaziam-se
lentamente.
Os fatores responsveis pelos padres de esvaziamento gstrico esto des-
critos na equao F=P/R, que traduz os fenmenos hidrodinmicos, sendo F
a taxa de esvaziamento gstrico, P o gradiente de presso entre o estmago e
o intestino delgado, e R a resistncia ao fluxo gastroduodenal de lquido. Em
humanos sob jejum, a presso intragstrica e intraduodenal igual presso
intra-abdominal (~5-10mmHg), na maioria do tempo. Embora a ingesto pouco
altere a presso intragstrica (p.ex. 2L de salina ingerida s adiciona 10mmHg
presso intraluminal), esta j basta para esvaziar no duodeno notveis volumes de
lquido, cuja resistncia ao fluxo muito baixa: afinal o piloro se mostra relaxado
no intervalo das contraes, enquanto a presso intraduodenal se mantm em n-
veis basais. Considera-se ser o fundo e o tero proximal do corpo do estmago a
parcela responsvel pela gerao da presso intraluminal necessria evacuao
de lquido. Alis, a fundectomia acelera o esvaziamento gstrico de lquidos sem
alterar a reteno fracional de slidos.
O esvaziamento dos slidos, por outro lado, depende da atividade motora
do estmago distal. A cada 20s surge da zona de marca-passo onda de contrao
(com 2-3cm de extenso), que evolui com velocidade e intensidade crescentes,
passando de 0,5cm/s e suave depresso na parede do estmago proximal para
alcanar o antro a 4cm/s, formando recorte profundo a ponto de ocluir o lmen
e elevar a presso intragstrica at 150mmHg. As contraes antrais, alm de
impulsionarem o quimo em direo pilrica, atritam as partculas entre si ao tur-
bilhonar o contedo gstrico, fragmentando-as ainda mais. Atravs do piloro s
passam partculas pequeninas (raio<1mm); as maiores so retidas e so alvo de
retropulso para o corpo gstrico. Assim, os slidos, acaso ingeridos em grandes
bocados, s so esvaziados aps haver suficiente solubilizao; da o lapso entre
o fim da ingesto de uma refeio e o incio da vazo dos elementos slidos. No
caso de refeio mista (p.ex. po com leite), o lquido ingerido at influencia o
processo; se a composio contiver, por exemplo, alto teor de gordura pode des-
pertar reflexos enterogstricos, postergando assim o esvaziamento do slido. Por
fim, vazam do estmago as partculas indigerveis, horas aps a ltima refeio.
A motilidade do estmago distal j foi comparada bomba cardaca, ca-
paz de a cada sstole antral esguichar o quimo para o duodeno. Graas a dados
radiolgicos e manomtricos, a noo prevalente atuar feito um moedor de
carne, capaz de triturar o quimo, embora tambm lhe sirva de resistncia. me-
dida que moi a massa do alimento para baixo, fragmentos solveis se esvaziam
junto da fase lquida, enquanto retm as partculas maiores. Ademais, como o
piloro se retrai vigorosamente ao mesmo tempo ou logo depois do antro terminal,

a vazo gstrica ocorre no intervalo (e no durante) das contraes antrais.
O estmago transfere o quimo para o intestino delgado a um fluxo aqum
das capacidades da digesto e absoro, ajudando a mxima incorporao de
nutrientes. Por sua vez, a mucosa do intestino delgado dispe de quimiorecep-
tores capazes de inibir (via reflexos neuro-humorais) o esvaziamento gstrico. O
efluxo gstrico tende a ativar um ou mais desses receptores de pH, osmorecepto-
res, receptores para glicose, lipdeo ou aminocido. Assim, a chegada de lipdeos
ao duodeno dilata o estmago proximal, reduz a amplitude das contraes do
antro e a frequncia de contraes propulsivas no duodeno, reduzindo o esva-
ziamento gstrico.
Embora seja notvel marco anatmico, discutvel o papel funcional do pi-
loro na regulao do esvaziamento gstrico, em especial dos slidos. A exciso do
piloro ou a insero de um tubo rgido nele pouco altera a taxa de esvaziamento
gstrico. Em vez do esfncter esofagiano inferior, tonicamente contrado que ao
se relaxar deixa o bolus passar livremente, o piloro abertura estreita, periodica-
mente apertada pelas retraes geradas na camada circular, donde o tamanho da
abertura pilrica determina a dimenso mxima da partcula que o atravessa. O
antro, o piloro e o bulbo reagem de forma sncrona onda de contrao, que, ao
atingir o piloro, este se retrai e da o bulbo duodenal. Alm do piloro, o duodeno,
cujo dimetro menor que o do antro, tambm resiste ao efluxo gstrico. A mo-
tilidade duodenal exerce assim resistncia expressiva, segundo a intensidade e o
grau de coordenao com o antro e o piloro: o quimo jorra do estmago no curto
perodo entre a ocluso completa do piloro e a contrao do bulbo duodenal. Por
outro lado, a peristalse pode desaparecer do duodeno, dando lugar a contraes
estacionrias ou at anti-peristlticas, ocasionando refluxo duodeno-gstrico
condio de potencial leso barreira da mucosa gstrica via ao biliar.
Nas crianas portadoras de DRGE, a bile no contedo gstrico pode ensejar
refluxo alcalino para o esfago, bastante lesivo mucosa esofgica, alm de acar-
retar manifestaes de distrbios das vias areas, associadas de modo imprecisa
DRGE na pHmetria esofgica de 24hs. O advento da impedanciometria esofgica
intraluminal associada pHmetria permitiu estabelecer a associao entre sinto-
mas respiratrios e episdios de refluxo no cidos (pH 4).
17.1.7.3 REGULAO DA MOTILIDADE GSTRICA
Reflexos neuro-humorais afeitos regulao da secreo gstrica tambm

afetam a motilidade. A distenso do estmago pelo alimento ocasiona secreo
de gastrina que, por sua vez, reala a fora de contraes e aumenta a mistura
do quimo (reflexo gastrogstrico). Por sua vez, cadencia o esvaziamento gstrico,
permitindo ao intestino delgado processar inteiramente a digesto e absoro do

quimo, alm de prevenir a regurgitao de contedo entrico para o estmago.
Alis, esses ambientes so bem diferentes: a mucosa gstrica imune ao cido mas
pode ser corroda pela bile, enquanto a duodenal, resistente aos efeitos da bile,
no aguenta a acidez.
notria a inter-relao funcional do crebro com o estmago: estudos
comportamentais indicam ser o estresse, pela exposio ao frio, e as emoes,
como medo e ansiedade, capaz de retardar o esvaziamento gstrico. J a dis-
tenso mecnica da vscera adia a ingesto de alimento em animais famintos.
Por outro lado, com a denervao extrnseca do estmago, a motilidade logo
abolida, mas, aps a convalescena, a vscera volta a evacuar o quimo, ainda
que sob significativo retarde. Em tais condies, a sequncia dos fenmenos
contrteis se mantm, embora dbeis indicando o papel crucial na motilida-
de gstrica dos nervos vagos. Alis, estes dispem de fibras eferentes tanto de
baixo como de alto limiar: a ativao das fibras vagais de baixo limiar evoca
contraes no fundo e antro-gstrico, sensveis a atropina, indicando serem vias
colinrgicas; j a estimulao das fibras vagais de alto limiar relaxa o fundo e
antro-gstrico, via mediadores no adrenrgicos no-colinrgicos, VIP ou NO.
Em geral, fibras ps-ganglionares simpticas terminam em gnglios entricos
onde a norepinefrina tem ao inibitria. Alis, a esplancnotomia aumenta a
presso intragstrica aps a estimulao vagal. A autonomia residual da motili-
dade gstrica decorre, pois,: i) plexos de Meissner e Auerbach, entranhados com
o msculo liso visceral; e ii) a propriedade intrnseca da musculatura lisa de se
contrair ao ser distendida (reflexo miognico).
Outros fatores regulam o esvaziamento gstrico, alguns a partir dos in-
testinos. Normalmente o quimo alcana gradualmente o duodeno, prevenindo
assim a sbita irritao qumica, mecnica ou osmtica da mucosa. A inibi-
o da motilidade gstrica pelos produtos da digesto alimentar, cidos mi-
nerais ou solues hipertnicas no duodeno decorrem, em geral, do reflexo
entero-gstrico. Tal fenmeno tem mediao vagal, sendo abolido parcial ou
completamente pela vagotomia bilateral. O contato da gordura com o duo-
deno promove ainda a secreo de hormnios (enterogastrona), identificado
como o polipeptdeo inibitrio gstrico (GIP), embora tanto a CCK como a
secretina tambm inibam a motilidade gstrica. J o contedo luminal do es-
tmago estimula neurnios mecanossensveis conectados a neurnios efetores
por variados interneurnios. A acetilcolina, as neurocininas (substncia P) e a
serotonina so agentes excitatrios enquanto os principais agentes inibitrios
so NO, VIP, ATP, opioides ou somatotastina.
Embora a evacuao gstrica dependa em grande parte das condies duo-
denais, h influncia doutras regies do tubo digestivo. A chegada ao leo distal
de gordura ou carbohidratos complexos inibe notavelmente a motilidade do es-

tmago e do delgado proximal (reflexo ileogstrico), sendo tal retroalimentao
negativa (freio ileal) mediada pelo peptdeo YY. A supra-distenso dos intestinos
tambm inibe as motilidades gstrica e entrica; o reflexo intestino-intestinal. A
estimulao dos nociceptores somticos e viscerais tambm inibem os movimen-
tos gstricos. Estados emocionais, como o medo e a raiva, poderiam ainda inibir
a motilidade gstrica, via liberao de ACTH.
17.1.8 VMITO
Expulso oral, repentina e forada, do contedo gstrico e s vezes duode-
nal antecedida de nusea e eructao, alm de ativao autonmica: salivao
copiosa, palidez, sudorese fria, hipotenso arterial e taquicardia. A respirao
interrompida por instantes enquanto a vedao da nasofaringe e laringe, impedin-
do a inalao de material. A principal fora para a expulso advm da contrao
dos msculos abdominais, mais do que das vsceras a intoxicao pelo curare
at evita a induo de vmito. J o estmago, desde o piloro at o crdia, torna-se
flcido e a contrao duodenal inverte o gradiente normal da presso intralu-
minal, levando ao refluxo intestino-gstrico (ou peristalse reversa). Contraem-se
ento vigorosamente o diafragma e a parede abdominal, enquanto o esfncter eso-
fagiano inferior se relaxa e o piloro se contrai. A crescente presso intraluminal
expulsa por fim o contedo gstrico. O vmito , portanto, ato reflexo primitivo,
coordenado na plano dorsal do tronco cerebral, prximo s reas de regulao
cardio-vascular e respiratria.
Embora o vmito nos proteja ao remover substncias com potencial txico,
quadros prolongados podem induzir hemorragias esofagianas e estado de alcalose
metablica, em razo da drenagem de cidos do organismo.
17.1.9 MOTILIDADE DO INTESTINO DELGADO

J parcialmente digerido pelo suco gstrico e liquefeito, o alimento atinge o
intestino delgado humano (uns 4m de extenso), onde se completa a maior parte
da digesto. De to eficaz a absoro de nutrientes nos segmentos proximais do
delgado, pouco sobra de alimento no leo de pessoas sob jejum, da os nomes de
jejuno e duodeno, pela extenso de uns doze dedos.
Tal como no estmago, a motilidade intestinal tem subjacente ritmo eltrico
bsico. As ondas lentas se originam da regio de marca-passo, ao nvel do bulbo
duodenal, donde se propagam, nas direes longitudinal e radial. Se a conjuno
dos agentes elevar num dado segmento o potencial de membrana da musculatura
at ao limiar, superpem-se onda lenta as espculas, ocasionando contrao
segmentar. Eventualmente, cada onda lenta se acompanha de potencial de ao e
o segmento intestinal atinge enfim a frequncia contrtil mxima. Segundo Code,

h um gradiente de atividade na frequncia do ritmo eltrico bsico desde o del-
gado proximal ao distal: no duodeno de 12 ciclos por minuto, no jejuno dez por
minuto e de oito por minuto no leo. Os contedos tendem, portanto, a fluir no
sentido anal e, em caso de resseco de alas, o intestino restante mantm com-
portamento motor praticamente normal.
Exceto nos distrbios metablicos, a frequncia do ritmo eltrico bsico do
intestino delgado se mantm sob notvel constncia, ante situaes distintas, seja
quanto ao estado alimentar ou viglia. A fora da contrao associada onda
lenta bem varivel: a estimulao vagal aumenta a segmentao intestinal, en-
quanto a simptica a diminui ou mesmo a anula. Tais efeitos notrios decorrem
da influncia dos neurotransmissores, acetilcolina e noradrenalina nesta ordem,
sobre o nmero de espculas e a consequente fora das contraes.
17.1.9.1 PADRES DE MOTILIDADE INTESTINAL
Tal como ocorre com as secrees entricas, a condio alimentar modula o

a motilidade do intestino delgado humano: vigora um padro sob jejum e outro
no perodo ps-prandial.
O tempo necessrio para concluir o esvaziamento gstrico, a digesto e a
absoro intestinal de uma refeio varia segundo o tamanho, ndice calrico
e composio qumica cerca de 4h para o almoo padro de 500kcal. Ao de-
saparecer a refeio do lmen, a atividade secretora e motora do TGI tende a
voltar s condies basais. Sob jejum, h interrupo quase total das contraes
no intestino delgado at aparecer, de incio debilmente, at atingir atividade m-
xima. Cada ciclo, chamado de complexo motor migratrio (CMM), composto
de trs fases consecutivas. Na fase I, as ondas lentas oscilam abaixo do limiar
e, assim, no geram tenso. A seguir, na fase II (~30min), proporo crescente
das ondas lentas tende a atingir potenciais de ao. E culmina na fase III (de 5 a
10min), quando quase toda onda lenta culmina em despolarizao e se expressa
como salva de mxima atividade mecnica. Cada ciclo tem 1,5 a 2h de durao
e leva uns 90min para percorrer desde o estmago at a juno ileocecal. Assim,
o fim de um ciclo no leo coincide com o incio de outro ciclo no estmago. A
velocidade de propagao do CMM diminui do duodeno ao leo (de 8 a 3cm/
seg), bem como ao adormecermos. A madureza da motilidade migratria intesti-
nal diretamente proporcional idade gestacional. Os prematuros exibem com-
portamento desordenado da motilidade gastrintestinal, prorrogando bastante o
trnsito intestinal.
Cada fronte de atividade motora parece se seguir de aumento nas secrees
gstrica, biliar e pancretica, de igual periodicidade. Como o tnus pilrico ten-
de a ser menor sob jejum, o CMM varreria assim o contedo gastrintestinal em

rumo dos clons, livrando o TGI dos resduos alimentares e restos celulares. Alis,
pacientes de lenta progresso do CMM, como na doena de Chagas, apresentam
proliferao bacteriana no intestino delgado.
Ao nos alimentarmos, interrompe-se o CMM e passam a vigorar as con-
traes de segmentao. radioscopia, veem-se breves retraes e dilataes de
segmentos intestinais, forando o quimo a montante e a jusante. Tal padro mo-
tor favorece a digesto dos alimentos ao misturar o quimo com os sucos digesti-
vos (secretados ento sob maior volume) e a absoro dos nutrientes ao expor o
quimo ao contato com os entercitos. Tais contraes envolvem segmentos ad-
jacentes (de uns 2cm) e ocorrem quase a todo minuto, durante horas, ao sabor
da refeio ingerida. Dado o gradiente de atividade, o quimo se dirige, embora
lentamente, para os clons. Nesta condio, veem-se ainda movimentos rtmicos
espontneos das vilosidades (sobretudo retraes e extenses, feito pistom, mas
tambm pendulares) que espremem os vasos quilferos.
17.1.9.2 REGULAO DA MOTILIDADE DO INTESTINO DELGADO
No perodo ps-prandial, o quimo libera do TGI vrios hormnios com efei-

tos notveis na motilidade. No jejum, quando o duodeno e o jejuno se tornam
alcalinos, d-se a secreo da motilina, peptdeo capaz de induzir de modo prema-
turo o CMM e cujos nveis sricos seguem em fase com o CMM. Dada a grande
homologia estrutural com a motilina, a eritromicina tem assim a propriedade de
gerar queixas de embarao gastrintestinal em seus usurios. J a exposio da
mucosa duodenal aminocidos ou cido oleico agita as vilosidades, fenmeno
que seria mediado pela viliquina (humor de estrutura incgnita) ou, segundo a
literatura recente, pela ao local de mecanismos miognicos ou de mediadores
do plexo submucoso.
O prprio tubo digestivo dispe dos elementos essenciais para a coordena-
o da motilidade. Como notaram Bayliss & Starling, a peristalse induzida pela
distenso entrica por um tufo de algodo se mantm inalterada mesmo aps
a desnervao de ala intestinal pela asperso de cocana na serosa; donde sua
progresso pressupor a interveno dos plexos entricos. A estimulao mecnica
ou qumica pelo contedo luminal o principal fator ao incio e progresso da
peristalse. Mesmo em alas desnervadas, a motilidade afetada de modo evidente
pela elevao da presso intraluminal, introduo de solues hipo ou hipertni-
cas, introduo de solues cidas ou nutritivas efeitos inclusive abolidos pela
anestesia da mucosa com cocana, indicando as vias aferentes de tais reflexos.
O intestino delgado dispe de dois conjuntos de neurnios sensrios. Um,
ativado por estmulos na mucosa, intramural. O outro, ativado pelo estiramento
do msculo (ou mecanosensrio), tem corpos celulares no gnglio da raiz dor-

sal, sendo que aferentes vagais medeiam respostas fisiolgicas em fibras de baixo
limiar e aferentes espinhais medeiam respostas nociceptivas nas fibras de alto li-
miar (A e C). Neurnios intrnsecos so essenciais resposta fisiolgica motora
alimentao, pois contatam interneurnios e motoneurnios. Clulas da mucosa
liberam serotonina e so dotadas de receptores 5-HT3 estimulatrios e 5-HT4
inibitrios. Alm das fibras de neurnios sensrios, os interneurnios recebem
aferncia das clulas endcrinas e dos terminais ps-ganglionares de fibras nervo-
sas extrnsecas. Neurnios sensrios exibem conexes com a mucosa e micitos
e se concentram junto s clulas intersticiais de Cajal. As fibras musculares so
inervadas e, portanto, ligadas ao plexo mioentrico. A camada longitudinal tem
inervao excitatria, enquanto a camada circular inervada por neurnios inibi-
trios e excitatrios. Fibras aferentes extrnsecas que viajam junto aos nervos au-
tonmicos transmitem a atividade sensria do SNE, via vago e medula espinhal,
de volta ao SNC.
O reflexo peristltico envolve primeiro a contrao da camada longitudi-
nal, encurtando o segmento do intestino distendido e logo a seguir a contrao
da musculatura circular. No intestino desnervado, a interrupo, pelo hexamet-
nio, da transmisso nos gnglios nervosos, previne a contrao circular, embora
persista a contrao longitudinal. Isto sugere o reflexo peristltico envolver dois
circuitos neurais: um responde a estmulos intra-luminais, sem a interveno dos
gnglios, desencadeando a peristalse pela ao na musculatura longitudinal en-
quanto o outro, nos quais os gnglios intervm, auxiliaria a onda propagada a
percorrer a musculatura circular. Segundo a lei do intestino, a peristalse percorre
o intestino delgado em duas ondas: a de dilatao seguida doutra de retrao, mo-
vendo assim o contedo em direo aboral. Embora a onda de contrao seja de
fcil verificao, a de relaxamento tema ainda incerto. Em condies normais,
o quimo se move lentamente (~1 a 2 cm/s) e progride por apenas 4 a 5cm. A pe-
ristalse parece inclusive envolver um circuito neural polarizado, pois ao se retirar
e inverter um segmento de intestino, mas mantendo-se a continuidade do TGI, o
quimo passa a se acumular e distender o segmento: ou seja, movimentos propul-
sivos do intestino invertido progridem em direo oposta ao normal, impedindo
o avano do quimo.
Embora neurnios mioentricos tenham aspecto heterogneo, parecem exi-
bir repertrio homogneo de neurotransmissores. Todos os neurnios motores
excitatrios expressam acetil-transferase e uma alta proporo deles co-expres-
sam taquicininas, seja substncia P ou neurocinina. Dados obtidos pela estimu-
lao eltrica de campo de tiras isoladas do intestino, pr-tratadas ou no com
antagonistas autonmicos, indicam maior eficcia da via colinrgica a ACh
preponderaria assim na motilidade intestinal normal, fato confirmado pelo not-
vel poder constipante dos anti-muscarnicos. J os neurnios inibitrios exibem

maior heterogeneidade. Embora haja maior nmero de neurnios que expressem
NOsintase, h os que exibem receptores para VIP, ATP ou PACAP, com sobrepo-
sio varivel. H duas ideias de interao NO e VIP. Uma delas atuarem em
srie, onde nervos liberam o VIP que estimularia a produo de NO tanto em c-
lulas musculares lisas como de terminais neuronais, induzindo o relaxamento via
ativao da guanilato-ciclase. Outra o NO e o VIP atuarem em paralelo, sobre
variados receptores, induzindo o relaxamento por mecanismos diferentes, pelas
vias guanilato e adenilato-ciclase.
O papel dos nervos extrnsecos na motilidade intestinal constatado facil-
mente quando dos arcos reflexos. A distenso de um dado segmento do intesti-
no tende inibir a motilidade do tubo restante num reflexo intestino-intestinal,
prevenido pela seco dos nervos esplncnicos. Fenmeno similar ocorre pela
distenso de regies at mais distantes, como a anorretal (reflexo anointestinal).
No caso de trauma abdominal, a irritao do peritnio provoca o leo paralti-
co, afeco potencialmente grave pelo intestino atnico ou flcido, dada a inibi-
o intestinal reflexa. Por outro lado, a chegada de alimento ao estmago ou ao
intestino aumenta a atividade de uma ala intestinal isolada, efeito abolido pela
seco dos nervos extrnsecos do segmento fenmeno conhecido como reflexo
intestino-intestinal.
17.1.10 O SISTEMA BILIAR

A bile produzida pelos hepatcitos liberada continuamente nos canalculos
biliares. Por meio do ducto heptico, tal secreo passa rvore biliar, da atin-
gindo o duodeno atravs da papila de Vater.
17.1.10.1 ENCHIMENTO E ESVAZIAMENTO DA VESCULA BILIAR
Em humanos sob jejum a bile secretada distende progressivamente a vescu-

la, at uns 50ml. Nestas ocasies, embora a sntese biliar pelos hepatcitos seja
contnua, quase nenhum volume de bile chega ao duodeno, indicando a existn-
cia de obstculo evaso da bile para o intestino delgado e o acmulo desta na
vescula; fato crvel ao se inserir cateter no esfncter de Oddi, tornando contnuo
o fluxo biliar. A resistncia ao fluxo biliar pode ser determinada pela presso ne-
cessria para forar a bile atravs do esfncter. Ante a resistncia esfincteriana, a
bile contida na vescula sofre importante transformao com a absoro de sais
minerais e gua (passando de cor marrom dourado para quase preto), fenmeno
frgil ao facilitar a precipitao do soluto restante em clculos biliares.
Quando da ingesto do alimento, d-se o esvaziamento vesicular mediante
uma srie de contraes lentas. Ao chegar a 30cmH2O, a presso intraluminal
suplanta, em geral, a resistncia esfincteriana. Ademais, a vescula e o esfncter

atuam como unidade funcional, pois, quando aquela se contrai, este se relaxa,
sob ao da mesma CCK. Alis, a bile mina em jorros no duodeno em fase com
a atividade motora, sendo o fluxo biliar interrompido nas contraes intestinais,
pela compresso do ducto.
17.1.10.2 REGULAO DO ESVAZIAMENTO DA VESCULA BILIAR
O esvaziamento da vescula biliar se inicia ainda na fase ceflica da digesto,

indicando a influncia reflexa na contrao da vescula tendo como via eferente o
nervo vago, embora motilidade vesicular persista normal em animais desnervados.
Em ces sujeitos circulao cruzada, Ivy notou ser o esvaziamento vesicu-
lar dependente da ao hormonal, pois, ao injetar HCl no duodeno de um co
doador, a vescula deste se contrai e, instantes depois, drena bile tambm no co
receptor. Ademais, a vescula biliar tambm se contrai ao se espalhar extratos
cidos na mucosa duodenal. Surge assim a ideia do quimo, ao contatar a mucosa
intestinal, liberar a colecistocinina. Ao atingir a vescula biliar, tal hormnio es-
timula a contrao. Notou-se depois ter a pancreozimina a mesma composio e
funo da CCK, ambos atuando via receptores acoplados protena G, e conhe-
cidos desde ento como CCK- PZ. Agentes colagogos promovem o fluxo biliar.
Os principais elementos do quimo promotores da secreo de CCK pelas clulas
I duodenais so os lipdios e seus derivados. Os protdeos tambm so eficazes,
mas os glicdios no. J os cidos biliares inibem, por sua vez, a liberao de CCK
pela mucosa intestinal.
17.1.11 MOTILIDADE DO CLON E DEFECAO

Diariamente, passa pela vlvula ileocecal cerca de 1,5L de material similar
fezes diludas, sem quase nada em termos de glicdios, protenas e lipdios ingeri-
dos, dada a absoro quase completa nos segmentos iniciais do delgado. Alm de
extrair sais minerais e gua desse material, o intestino grosso armazena de modo
temporrio os resduos, como celulose e restos celulares. Os clons abrigam ainda
quantidade notvel de microrganismos, alguns dos quais contribuem para nosso
bem-estar ao sintetizarem fatores nutricionais, como as vitaminas K e B.
17.1.11.1 ESFNCTER ILEOCECAL
Cerca de quatro horas aps o incio do esvaziamento gstrico os resduos

alcanam o leo terminal, cujos ltimos 3cm tm espessa camada muscular.
a juno ileocecal, zona de presso intraluminal maior do que a do leo e ceco
adjacentes. A distenso mecnica do leo dilata o esfncter leocecal, enquanto a
distenso do ceco o retrai, prevenindo o refluxo de material colnico. A peristalse,

geralmente, no muito ativa no leo, mas aumenta com a distenso alimentar do
estmago (reflexo gastro-ileal). J a chegada ao leo de produtos da digesto da
gordura ocasiona retarde do esvaziamento gstrico (reflexo ileogstrico), fenme-
no conhecido como freio ileal e tendo como possvel mediador o peptdeo YY.
17.1.11.2 MOVIMENTOS DO CLON
O intestino grosso humano (cerca de 1,5m de extenso) tambm exibe ritmo

eltrico bsico e movimentos vigorosos, sobretudo ao acordarmos e alimentar-
mos. Com a distenso do clon proximal, surgem contraes segmentares que
movimentam o contedo para diante e para trs, por curtas distncias. As haus-
traes expem o contedo mucosa, facilitando a absoro de gua e eletrlitos,
restando da massa pastosa. Embora os clons absorvam gua, so dispensveis
ao balano hdrico pois indivduos submetidos a colostomia sobrevivem nor-
malmente. Dos 8,5L de material que transita diariamente pelo TGI humano, cerca
de 7L so absorvidos ao longo do intestino delgado, e dos 1,5L que ultrapassa a
vlvula ileocecal apenas 100ml so eliminados nas fezes em situaes normais. Os
clons exibem grande reserva funcional, pois s ocorre diarreia quando o fluxo
leocecal ultrapassa 4L/dia.
Eventualmente, h contrao macia do clon proximal a ponto de impul-
sionar os resduos at o clon distal, acumulando na poro sigmide os mate-
riais fecais. Descritos originalmente por radioscopia, tais movimentos de massa
(3 - 4 vezes/dia) envolvem a contrao simultnea de ampla extenso dos clons
e elevando bastante a presso intraluminal (~100mmHg). Analgsicos opiides e
anti-cidos base de alumnio tm ao constipante ao diminuir a frequncia de
tais movimentos de massa.
Geralmente, o material fecal leva cerca de 18hs aps deixar o intestino delga-
do para chegar ao clon distal, onde permanece (~36hs) at ser evacuado. Apesar
do reto estar normalmente vazio, a contrao de massa pode propelir o contedo
fecal e a resultante distenso retal ocasionar a defecao. Ao nascimento, a grande
maioria dos neonatos a termo elimina mecnio nas primeiras 48 horas de vida.
Tal expulso pode retardar por at trs a sete dias, quanto mais prematuro for o
beb.
Embora ocorra automaticamente, o ato de defecar est sujeito modulao
voluntria. Tal como se d noutros segmentos do TGI, a dilatao do msculos
lisos do clon distal e esfncter anal interno dependem do plexo intramural, pois
a agenesia de gnglios entricos na regio induz grave obstipao em neonatos
com megaclon congnito. Essa ausncia ganglionar, dos plexos mioentricos e
submocoso (de Meissner), decorre de falha na migrao das clulas da crista neu-
ral durante o perodo embrionrio. Alm do dfice neuronal, h evidncias de

escassez e alterao das clulas intersticiais de Cajal no segmento aganglinico e
na zona de transio.
J o esfncter anal externo, dotado de musculatura estriada, se relaxa vo-
luntariamente segundo as regras sociais. Outro importante aspecto a manobra
de Valsalva, onde a expirao contra a glote fechada e a contrao dos msculos
abdominais pode exercer parte substancial da fora na evacuao. Vale ainda
salientar que o relaxamento dos msculos do assoalho plvico tende ainda a re-
tificar o canal, ajudando assim a impedir o prolapso retal e anal. A coordenao
desses mecanismos adquire controle voluntrio a partir do terceiro ano de vida. O
escape fecal ato completo da defecao, mas em local e/ou momento inapropria-
do deve ser considerado apenas em crianas com idade superior a quatro anos.
17.1.11.3 REGULAO DA MOTILIDADE DO CLON
notria a influncia do sistema nervoso central no comportamento motor dos

clons, em especial nas situaes de estresse. Alm de eritema, as atividades mioltri-
cas dos clons e reto aumentam, o trnsito colnico se abrevia, despertando o desejo
de evacuao. Embora seja fenmeno muito complexo, em pessoas com predispo-
sio gentica, o estresse patolgico parece realar circuitos neurais a ponto de
torn-los vulnerveis. Ademais, fatores fsicos (infeces entricas ou trauma) e/ou
psicolgicos (medo) podem exacerbar tais fenmenos. Relatos de renitente inflama-
o crnica na mucosa, com aumento na permeabilidade intestinal e hiperplasia de
clulas enterocromafins aps a erradicao de infeco entrica corroboram com a
ideia de resposta fisiolgica inadequada inflamao aguda do TGI.
O clon proximal possui alto grau de autonomia, atuando normalmente,
mesmo aps a desnervao vagal. Seus movimentos so provavelmente desenca-
deados pela distenso colnica, mas tambm podem ser iniciados de modo auto-
mtico quando o alimento penetra no estmago ou o duodeno (ditos reflexos gas-
troclico e duodeno- clicos, nesta ordem) so, em geral, mais exuberantes logo
aps volumoso desjejum e so seguidos com frequncia pelo desejo de defecar.
J o clon distal mais dependente da inervao extrnseca: a seco de tais
nervos, abole a motilidade colnica. Ainda assim, os movimentos retornam aps
algum tempo e surge um simulacro de defecao. Em condies normais, o ato de
defecar est sob controle voluntrio. Embora a estimulao de regies do tronco
cerebral ocasionem evacuao, se a medula espinhal for seccionada na regio
torcica, aps o quadro de choque espinhal, a defecao ainda ocorre, mas sem
controle voluntrio. J a seco na regio sacral torna a defecao muito imper-
feita. Considera-se, portanto, a medula sacral como local de coordenao reflexa
da defecao. A distenso retal induz impulsos que passam s fibras aferentes dos
nervos plvicos para a medula sacral; donde fibras parassimpticas vo ter ao

clon distal e aos esfncteres anais. O nervo plvico prov fibras eferentes para
o clon distal e o esfncter anal interno, enquanto as do esfncter anal externo
provm do nervo pudendo. Assim, a atividade parassimptica converte o fraco
reflexo mioentrico em potente ato de defecar. Se a evacuao for inibida desde
centros nervosos mais altos, o reto relaxa-se, dissipando o estmulo da distenso
e adiando a defecao.
Tal como ocorre noutros segmentos do TGI, os nervos intrnsecos que libe-
ram ACh ou substncia P estimulam a motilidade colnica, enquanto os nervos
extrnsecos que liberam purinas, VIP ou NO a inibem. J a atividade nervosa
aferente oriunda dos clons e reto tem importante influxo funcional: a obstipao
voluntria retarda o esvaziamento gstrico em voluntrios sadios enquanto pa-
cientes que sofrem de constipao crnica tendem a exibir maior limiar sensrio
distenso colnica.
Na constipao crnica funcional, h desvios na fisiologia da defecao pela
interao de vrios fatores, como alimentares, emocionais (evacuaes dolorosas)
e, em particular, alterao na motilidade colnica. Mediante estudo radiolgico,
aps a ingesto de marcadores radiopacos, os distrbios de motilidade colnica
podem ser classificados em: obstruo da via de sada, obstruo distal ou inrcia
colnica. Em geral, o retardo de trnsito colnico ocorre de modo especial no
sigmoide e no reto, isto , na via de sada.
Aspecto desconcertante da motilidade colnica a eliminao diria de gases
(~500ml) oriundos do ar deglutido, da neutralizao da acidez gstrica e dos pro-
cessos da fermentao bacteriana. Alm de CO2, O2, H2, CH4 e N2 h substncias
feitas cidos graxos, enxofre, indol e escatol que do o odor tpico dos flatos.
Embora a distenso gasosa possa facilmente estimular a motilidade dos clons,
pouco se sabe dos mecanismos envolvidos na sua continncia.
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18
FISIOLOGIA DA BARREIRA CAPTULO
EPITELIAL INTESTINAL
Francisco Adelvane de Paulo Rodrigues
Pedro Henrique Quintela Soares de Medeiros
Mara de Moura Gondim Prata
Aldo ngelo Moreira Lima
18.1 PRIMEIROS RELATOS SOBRE A FUNO DE

BARREIRA INTESTINAL: TRANSPORTES CELULARES NO
INTESTINO
A busca sobre o entendimento e a classificao do funcionamento das clulas
intestinais algo constante e no recente. Os primeiros reportes sobre a existncia
de uma configurao celular, a qual propiciava funes especializadas, tal como
a funo de barreira morfofuncional intestinal encontrada na literatura mdica
ao final do sculo XIX. Subsequentemente, na primeira metade do sculo XX,
essa funo foi extensivamente estudada por tcnicas associadas investigao
do transporte inico.
Nossa compreenso atual de como as molculas atravessam seletivamente
os epitlios, decorre dos trabalhos pioneiros de Hans Ussing e colaboradores,
iniciados em 1940. Este cientista dinamarqus investigou a temtica do trans-
porte inico, descrevendo nessa poca os mecanismos pelo quais os ons eram
ativamente transportados em epitlio de anfbios. Alm disso, Ussing e Zerahn
desenvolveram o mtodo in vitro denominado de Cmaras de Ussing e, desde
ento, essa tcnica passou a ser amplamente utilizada para estudar o transporte
inico, absoro, transporte de substratos e de frmacos, assim como transporte
celular em respostas a estmulos imunolgicos e a patobiolgicos.
Outro avano sobre o assunto foram as primeiras visualizaes em nvel de
ultraestrutura, em 1963, por Farquhar e Palade, das junes firmes ou Tight junc-
tions (TJs) do ingls, que so componentes proteicos formadores da via paracelu-
lar. Os dois propuseram pela primeira vez a existncia de uma complexa juno
apical entre as clulas intestinais e que ela se dividia em regies morfologicamente
distintas.
Na mesma temtica, estudos mais recentes do grupo de Shoichiro Tsukita e
Sachiko Tsukita, na Universidade de Kyoto, utilizando tcnicas moleculares refi-
nadas, contriburam significativamente, para o melhor entendimento do funcio-
namento da via paracelular e da funo de barreira exercida pelo epitlio intes-
tinal. Estes cientistas foram os primeiros a demonstrar, em 1998, a existncia de
protenas denominadas de claudinas (Claudina-1 e 2), nome que vem da palavra
do latim claudere (para fechar), localizadas nas junes firmes da via paracelu-
lar. Atualmente, essas protenas so tidas como as principais reguladoras das jun-
es firmes e da permeabilidade intestinal. Com a caracterizao do complexo de
protenas formadoras das TJ por Tusukita e colaboradores, a sociedade cientifica
procura investigar a contribuio dessas protenas e junes para as patobiologias
que afetam o trato gastrintestinal (TGI), como tambm suas correlaes com as
comorbidades e doenas crnicasdegenerativas, tais como a enteropatia ambien-
tal, malnutrio, diabetes, sndrome metablica dentre outras. Neste contexto,
este captulo traz uma abordagem atualizada, sobre os componentes estruturais e

funcionais, regulao, imunomodulao e biomarcadores da barreira morfofun-
cional do epitlio intestinal.
18.2 MORFOLOGIA DA BARREIRA INTESTINAL

Os elementos que formam a funo de barreira do epitlio intestinal podem
ser classificados, conforme a sua localizao e funo, em componentes extrace-
lulares e celulares.
18.2.1 COMPONENTES EXTRACELULARES

A primeira linha de defesa no trato gastrointestinal encontrada no lmen
intestinal de forma no especfica. A ao do pH gstrico e das secrees pan-
creticas e biliares de enzimas digestivas que se localizam neste espao, tais como
as lipases, proteases, amilases e nucleases, ajudam na digesto e exercem efeitos
catalticos e txicos sobre microrganismos e antgenos.
Em adio, a superfcie da mucosa intestinal coberta por uma camada de
mucinas e lipdios que limitam a exposio da monocamada das clulas epiteliais
intestinais da ao e do trauma fsico de partculas dentro do lmen, como tam-
bm impedem o contato direto do epitlio a microrganismos.
A camada de muco possui propriedades hidrofbicas e surfactantes. Esta
camada contribui para a reteno das secrees da mucosa que so ricas em pep-
tdeos antibacterianos e imunoglobulina A. O muco fornece proteo contra os
microrganismos luminais, como as bactrias, destruindo-as e prevenindo a sua
adeso mucosa e ao epitlio intestinal.
Alm disso, o peristaltismo intestinal, em conjunto com a secreo de gua
em massa em resposta a um estmulo patognico, tambm so fatores essenciais
que ajudam na funo de proteo da barreira intestinal.
18.2.2 COMPONENTES CELULARES: CARACTERSTICAS MORFOLGICAS

Morfologicamente, uma das principais caractersticas do intestino a exis-
tncia de vilosidades e de criptas em sua arquitetura. As vilosidades se estendem
para o lmen intestinal e so revestidas por uma s camada de epitlio colunar
que contm clulas terminalmente diferenciadas. As criptas so invaginaes epi-
teliais na mucosa do intestino, responsveis pelo potencial proliferativo deste te-
cido. Ambas as regies (criptas e vilos), possuem uma especificidade em relao
s clulas e suas funes.
Nas criptas, residem as clulas-tronco intestinais (CTI), que possuem duas
propriedades funcionais: a capacidade de se perpetuar ao longo de um perodo
prolongado (autorrenovao) e a capacidade de gerar todas as clulas diferencia-

das do tecido de origem (multipotncia). Assim, so responsveis por promover a
constante renovao da populao celular do epitlio intestinal.
As CTIs se renovam ao longo da vida e produzem um tipo especial de clulas
denominadas como progenitoras ou transitrias, as quais preenchem o restante
das criptas. As clulas transitrias tm uma capacidade de autorrenovao muito
limitada, ocorrendo diferenciao da sua prole em linhagens de clulas maduras
aps trs a quatro divises celulares.
Conforme as clulas migram das criptas, movendo-se na direo apical, vo
diferenciando-se em entercitos absortivos ou em qualquer um dos trs tipos de
clulas secretrias: clulas caliciformes, clulas de Paneth ou clulas enteroend-
crinas. Esse processo acompanhado por uma reduo do ritmo proliferativo e
apoptose no pice da vilosidade.
As clulas absortivas, conhecidas ainda como clulas colunares, so as mais
abundantes entre os tipos celulares. Essas clulas apresentam borda em escova,
caracterizada por uma densa matriz de vilosidades em sua superfcie apical. As c-
lulas caliciformes assumem a morfologia permanente de um clice, pela contnua
produo e acmulo temporrio de vesculas de secreo glicoproteica, compos-
tas principalmente de mucina, na regio apical. Localizam-se distribudas entre as
clulas absortivas (entercitos). Por produzirem grande quantidade de muco, tm
como funo lubrificar e proteger o epitlio intestinal.
As mucinas adicionam uma barreira fsica no epitlio intestinal, ajudando a
conter bactrias comensais no lmen do intestino, impedindo a sua adeso nas
clulas epiteliais.
As clulas de Paneth diferem dos outros tipos de clulas diferenciadas, uma
vez que se encontram dispersas na parte inferior da cripta, no seguindo o percur-
so migratrio ascendente. Elas so responsveis por secretar protenas antibac-
terianas que impedem ainda mais o acesso direto dos microrganismos mucosa
intestinal, agindo assim como reguladoras da densidade microbiana e protetoras
de clulas-tronco prximas. As menos abundantes, as clulas enteroendcrinas
(de que existem muitos subtipos), so menores e secretam vrios hormnios intes-
tinais, dentre os quais peptdeos e catecolaminas.
18.3 JUNES FIRMES

As junes firmes so estruturas complexas e dinmicas, que incluem uma
srie de protenas juncionais capazes de cruzar a bicamada lipdica celular e se
ligarem poro extracelular na clula adjacente.
Funcionalmente, as junes firmes ou oclusivas regulam a passagem parace-
lular de ons, solutos e gua. Elas exercem funo de barreira semipermevel entre
o domnio apical e basolateral, mantendo a polaridade celular e bloqueando a

livre difuso de protenas, lipdeos, produtos patognicos, dentre outros.
Em nvel molecular, as junes firmes so constitudas por trs grupos de
protenas integrais de membrana- claudinas, ocludinas e molculas de adeso
juncional- alm de um nmero considervel de outras protenas citoplasmticas
acessrias, as quais incluem as zonula occluden (ZO), cingulina e outras protenas
guanilato-quinase associadas membrana.
As protenas transmembranares medeiam s adeses celulares e vedam os
espaos, podendo ser divididas conforme a quantidade de alas que cruzam a
membrana plasmtica. As ocludinas, a famlia de claudinas e a tricellulina so
protenas que contm quatro alas transmembranares e duas extracelulares, com
os terminais N e C citoplasmtico. As protenas citoplasmticas acessrias ZOs,
subdividem-se em ZO-1, ZO-2 e ZO-3 e conectam as protenas transmembrena-
res ao citoesqueleto de actina. Esta interao necessria para a manuteno da
integridade estrutural da funo de barreira do epitlio intestinal (Figura 18.1)
Figura 18.1 Logo abaixo da base da microvilosidades, as membranas plasmticas das clulas adjacentes so fundi-
das por meio das junes firmes. As protenas formadoras dessas junes so claudinas, ocludina e ZO-1, que interagem com os
milamentos do citoesqueleto (F-actina e Miosina). Mais abaixo se encontram as protenas das Junes aderentes: E-caderina,
-catenina 1, -catenina, 1 catenina (tambm conhecido como P120 catenina; no mostrado) que interagem comr F-actina.
A MLCK est associada com o anel de actomiosina perijunctional. Desmossomos, que esto localizados abaixo do complexo
juncional apical formado por interaes entre desmoglena, desmocolina, desmoplaquina e filamentos de queratina. MLCK
(Myosin light-chain kinase, do ingls).
A regulao da manuteno das junes firmes influenciada por vrios es-

tmulos fisiolgicos e fisiopatolgicos. Esta regulao complexa envolve diversas
vias de sinalizao, incluindo a protena quinase C (PKC), protenas quinases ati-
vadas por mitgenos (MAPK), miosina quinase de cadeia leve (MLCK) e famlia
Rho de pequenas GTPases. Detalharemos a seguir a participao de cada com-
ponente molecular para a manuteno da funo paracelular no epitlio do TGI.
18.3.1 OCLUDINA
A ocludina foi primeira protena integral de membrana a ser identificada
nas junes firmes de clulas epiteliais, em 1993. Seu nome vem do latim occlu-
dere que significa passagem restrita. A ocludina uma fosfoprotena tetraspani-
na de 65 kDa de membrana, com quatro domnios transmembranares, duas alas
voltadas para o meio extracelular e uma ala para o espao intracelular. Possui
um N-terminal curto e um longo domnio C-terminal citoplasmtico. A interao
homoflica das alas extracelulares de ocludina com as clulas adjacentes parece
criar uma barreira para macromolculas, mas no contra os pequenos ons. O do-
mnio C-terminal longo interage com vrias protenas intracelulares das junes
firmes, como as ZOs, que so necessrias para a ligao de ocludina ao citoesque-
leto de actina.
18.3.2 CLAUDINAS
As claudinas fazem parte de uma famlia multignica, composta de pelo
menos 27 membros. Suas isoformas mostram um padro de expresso dife-
rente, importantes para determinar as propriedades fisiolgicas das junes
firmes. Semelhante ocludina, as claudinas so protenas de 20-27 Da e,
morfologicamente, possuem ala intracelular e duas extracelulares, alm de
domnios C-terminal e N-terminal citoplasmticos. As alas extracelulares
das claudinas fazem as interaes homoflicas e heteroflicas com clulas
adjacentes.
Essas interaes criam tanto uma barreira, como poros seletivos para
a passagem de determinadas molculas pela via paracelular. Mesmo na au-
sncia de outras protenas de membranas (p. ex. ocludina), as claudinas so
capazes de manter a funo de barreira de forma independente e, por ter essa
atribuio, considerada a espinha dorsal e fundamental para manter a per-
meabilidade intestinal. Recentemente tem se atribudo s claudinas 2 e 15,
funo primordial para absoro intestina. Essas duas protenas so forma-
doras de poros e expressadas em todas as regies do intestino (Figura 18.2).
Trabalhos utilizando camundongos geneticamente modificados vm ca-
racterizando melhor a importncia dessa famlia de protena. Animais com
deficincia de claudina-1 morrem dentro de 24 horas aps o nascimento

devido a uma perda severa de fluidos e eletrlitos atravs das junes pre-
judicadas.
As claudinas executam funes diferentes e podem ser divididas em dois
tipos: aquelas que esto envolvidas na formao de barreira (diminuio da
permeabilidade paracelular) e as que desempenham um papel na formao
de poros ou canal (aumento da permeabilidade paracelular). conhecido o
efeito que claudina-1, -3, -4, -5, -8, -9, -11, e -14 podem ser categorizadas
como claudinas formadoras de barreira, enquanto claudina-2, -7, -12, e -15
so claudinas formadoras de poros (Figura 18.2).
As propriedades funcionais de cada claudina dependem dos nmeros e
posies de aminocidos carregados na primeira ala extracelular da mol-
cula. Por exemplo, a distribuio e orientao de resduos carregados negati-
vamente na ala extracelular trabalham para repelir os ons carregados nega-
tivamente (nions) e favorecem os ons carregados positivamente (ctions).
As isoformas claudina-2 e -12, formadoras de poros, tm trs (posies 53,
65 e 75) e quatro (posies 62, 66, 71 e 74) aminocidos respectivamente,
carregados negativamente nesta ala e devido a isso formam poros seletivos
para ctions.
Figura 18.2 Modelo de poros formados por claudinas. As claudinas (em azul) se ligam ao domnios PDZ-1 das pro-
tenas ZO-1. Por vez, a protena ZO-1 se liga aos filamentos de actina do citoesqueleto.O complexo de interes moleculares
propricia a uma via seletividade para a permeao e a funo de barreira funcional intestinal para molculas que possuam
tamanho de 4-8 . AA: Aminocido.
Evidencia-se o fato de que as claudinas formadoras de poros exercem papel

mpar para a permeao de Na+ e, nesse sentido, contribuem para manter a absor-
o adequada nas clulas intestinais. Recentemente, foi demonstrado que a inte-
rao de claudina-2 e -15, predominantemente localizada no intestino, essencial
para a homeostase da absoro de solutos e nutrientes pelas vias paracelular e
transcelular. Animais geneticamente modificados para essas duas protenas de-
senvolvem severas alteraes no funcionamento das clulas intestinais, ocorrendo
falha absortiva e mortalidade considervel.
18.3.3 ZONULA OCLUDENS

As protenas Zonula Occludens (ZOs) fazem parte de um subgrupo de pro-
tenas que tambm constituem as junes firmes. J foram identificadas trs pro-
tenas ZOs: ZO-1 (220 Da), -2 (160 Da), e -3 (130 Da). Elas so protenas com
vrios domnios de suporte, chamados domnios PDZ (PDZ-1, PDZ-2 e PDZ-3),
um domnio Src homologia-3 (SH3), e um domnio-membrana associado gua-
nilato kinase (GUK) no lado do N-terminal. O PDZ um domnio estrutural
comum de 80-90 aminocidos encontrados nas protenas de sinalizao. Desta
forma, as protenas contendo domnios PDZ exercem um papel importante na
ancoragem de protenas receptoras em membranas plasmticas aos componentes
do citoesqueleto (Figura 18.1 e 18.2). A terminologia PDZ oriunda da combina-
o das primeiras letras de trs protenas: post synaptic density protein (PSD95),
Drosophila disc large tumor suppressor (Dlg1), e ZO-1, nas quais ocorreram as
primeiras descobertas e o compartilhamento do domnio.
Essas estruturas com vrios domnios fornecem uma base intracelular ne-
cessria para a regulao e manuteno da estrutura junes firme. Por exemplo,
claudinas se ligam aos primeiros domnios PDZ de ZO-1, -2, -3. Molcula de
adeso juncional A (MAJ-A, ver adiante) se liga ao domnio de PDZ-3 de ZO-1 e
ocludina se liga ao domnio GUK de ZO-1. O segundo domnio PDZ utilizado
para interaes entre protenas ZO.
Curiosamente, clulas deficientes de ZO-1 ainda so capazes de manter es-
truturas de junes firmes normais e mostram permeabilidade normal; no entan-
to, um atraso evidente na organizao de outras protenas de junes firmes, tais
como ocludina e claudinas, observado, indicando que as protenas ZOs tm um
papel importante na regulao desse conjunto de protenas. At o momento, tm
sido feitos esforos para esclarecer o papel funcional de protenas ZOs e estudos
moleculares podero elucidar melhor o papel dessas protenas.
18.3.4 MOLCULA DE ADESO JUNCIONAL, JUNES ADERENTES E

DESMOSSOMO
As molculas de adeso juncional (MAJs) so de protenas transmembrana-
res que esto envolvidas na formao das junes firmes junto com ocludinas e
claudinas. A famlia MAJ pertence superfamlia das imunoglobulinas (Ig), ca-
racterizada por dois domnios Ig extracelulares, um domnio transmembranar e
um domnio C-terminal intracelular. J foram identificadas vrias protenas dessa
famlia, dentre elas MAJ-A, -B C, MAJ-4, o receptor coxsackie e adenovrus
(CAR) e molcula endotelial de adeso seletiva (ESAM). Os membros da MAJ so
expressos em vrios tipos de clulas epiteliais, incluindo as endoteliais e clulas
do sistema imunolgico, e exibem distintos padres de expresso; no entanto, em
clulas epiteliais intestinais, MAJ-A, MAJ-4 e CAR so expressas e envolvidas na
regulao junes firmes.
Estudos in vitro e in vivo demonstram que a MAJ-A participa de forma im-
portante da regulao e manuteno da funo de barreira. A ausncia de MAJ-A
exibe em animais uma maior permeabilidade a dextrana, um marcador de per-
meabilidade intestinal e uma maior atividade de mieloperoxidase no clon. J o
CAR, co-localizado por interao heteroflica com ZO-1 em clulas intestinais,
parece limitar a invaso do vrus coxsackie e adenovrus.
As junes aderentes e desmossomos compem o restante dos componen-
tes do complexo paracelular. Junes aderentes so compostas de caderinas, for-
mando imediatamente as junes firmes. A perda de junes aderentes resulta na
disrupo da polarizao epitelial, diferenciao e apoptose precoce das clulas
epiteliais intestinais (Figura 18.2).
Os desmossomos formam estruturas que se conectam aos filamentos inter-
medirios do citoesqueleto, proporcionando fortes ligaes adesivas que mantm
a proximidade celular e so tambm locais de comunicaes intercelulares. Re-
centemente, uma nova protena humana conhecida como zonulina foi identifi-
cada como moduladora diretamente da permeabilidade intestinal. Expresso da
zonulina de cadeia simples conduz ativao de molculas de sinalizao, tais
como o receptor de fator de crescimento epidrmico (EGR) e receptor ativado por
proteinase 2 (PAR-2), o que resulta no aumento da permeabilidade.
18.4 FISIOLOGIA DA BARREIRA FUNCIONAL

INTESTINAL
18.4.1 PRINCIPIO DO TRANSPORTE EPITELIAL DE NUTRIENTES, ONS E

GUA
O transporte epitelial deve ser regulado de modo a atender as necessidades
homeostticas da clula, conforme o tipo de epitlio. Essa regulao envolve me-
canismos autorregulados e coordenados. As clulas epiteliais esto dispostas em
folhetos e formam monocamadas altamente polarizadas e apertadas que limitam
os espaos luminais dos espaos intracelulares.
As propriedades eletroqumicas do epitlio do TGI permitem a absoro
e o movimento de nutrientes, ons e ocorrem por meio de processos altamente
coordenados, como tambm proporcionam barreira fsica contra a permeao de
agentes patognicos, toxinas, antgenos e molculas pr-inflamatrias, do lmen
intestinal para o espao basolateral.
As clulas epiteliais localizadas nos entercitos intestinais criam esse me-
canismo de permeabilidade seletiva por duas vias: o transporte transcelular e o
transporte paracelular. A base dos transportes celulares no epitlio intestinal ocor-
re pela ao de protenas transportadoras. Nesse sentido, o transporte ativo e a
difuso facilitada so os principais mecanismos responsveis pela absoro dos
micronutrientes no intestino e essa capacidade mantida pela influncia de est-
mulos neurais, humorais e hormonais.
18.4.2 TRANSPORTE TRANSCELULAR DE NUTRIENTES, ONS E GUA

A via de transporte transcelular no intestino est envolvida na absoro e no
transporte de nutrientes, incluindo glicose, aminocidos, peptdeos, cidos gra-
xos, minerais e vitaminas. Como a membrana celular impermevel, esse pro-
cesso mediado predominantemente por transportadores ou canais especficos
localizados nas membranas apicais e basolateral (Figura 18.3).
A glicose um soluto essencial para o metabolismo celular. Sua absoro no
intestino ocorre por meio de transporte transcelular em dois estgios, inicialmente
por meio da passagem atravs da membrana apical e seguidamente pela baso-
lateral dos entercitos absortivos. O transportador de glicose sodiodependente
(SGLT-1) o responsvel pela absoro de glicose na membrana apical por meio
de transporte ativo secundrio, utilizando o gradiente de Na+. O SGLT-1 possui
uma regio de ligao ao Na+ e, aps a sua ligao, permite o acesso da glicose
ao receptor. So necessrias duas unidades de Na+ para cada molcula de glicose,
ambos transportados no mesmo sentido (lmem- basolateral).
Aps a passagem por SGLT-1, a concentrao aumentada de glicose no

meio intracelular estimula a sua passagem por difuso facilitada por via da
membrana basolateral pelo transportador de glicose GLUT2. Esse transporta-
dor atua independe da presena de Na+, possui elevada capacidade de transpor-
tar glicose, embora tenha baixa afinidade, com Km para a glicose > 50 mM, ou
seja, necessrio que existam concentraes superiores a 50 mM de glicose no
meio intracelular para que a velocidade de transporte seja a metade da veloci-
dade mxima (Figura 18.3).
A frutose, em contrapartida, transportada atravs da membrana apical pelo
GLUT-5; no entanto, pelo fato de este transporte no ser acoplado ao de Na+, sua
entrada relativamente ineficiente e pode, com facilidade, ser interrompida se
forem ingeridas grandes quantidades de alimentos contendo esse acar. O meca-
nismo basolateral da absoro de frutose ainda no bem compreendido.
As protenas tambm so absorvidas via transporte transcelular. As enzimas
digestivas (enteropeptidase e pepsina) reduzem a ingesta proteica a 40% de ami-
nocidos livres e a 60% de pequenos peptdeos (dois a seis aminocidos). Estes
so absorvidos pelos entercitos. Em geral os transportadores de aminocidos
tm especificidade razoavelmente ampla, transportam possveis subgrupos de
aminocidos (p. ex: neutros, aninico e catinico), no entanto, ocorre alguma
sobreposio de sua afinidade para aminocidos particulares. Alm disso, alguns
transportadores de aminocidos, mas no todos, transportam seus aminocidos,
por um simporte em conjunto com a absoro obrigatria de Na+.
Figura 18.3 Transportes nos entercitos intestinais. Transporte transcelular e paracelular para ons, aminocidos e
substratos mantido por protenas e canais especializados. O gradiente eletroqumico de Na+ fornece condies para absoro
adequada de considervel quantidade das molculas pela via transcelular. As protenas que formam as junes firmes direcio-
nam seletivamente uma via paracelular para Na+, Cl- gua. TJ: Tight Junctions.
O transportador primrio e o responsvel pela absoro de peptdeos o

peptdeo transportador 1(PepT-1), um simportador que carrega peptdeos em
conjunto com prtons. Os peptdeos absorvidos pelos entercitos e imediata-
mente hidrolisados por uma srie de peptidases citoslicas em seus aminocidos
constituintes. Os aminocidos considerados no essenciais pelos entercitos so
exportados atravs da membrana basolateral e entram nos capilares sanguneos
para serem transportados para o fgado atravs da veia porta. O PepT-1 de
interesse clnico porque pode mediar a absoro dos frmacos, chamados frma-
cos peptidomimticos, que incluem diversos antibiticos, bem como os agentes
quimioterpicos. O mecanismo pelo qual os aminocidos e os frmacos pepti-
domimticos saem dos entercitos no est completamente esclarecido, mas se
presume que envolva protenas transportadoras adicionais.
O Na+ um on por demais importante para a via transcelular. Resumida-
mente, a absoro de Na+ ocorre por meio de mecanismos situados na membrana
apical das clulas em borda em escova, todos impulsionados pelo potencial eletro-
qumico deste on. Os valores de potencial eletroqumico favorecem o influxo de
Na+ por quatro mecanismos distintos: o primeiro mecanismo de uma difuso via
canal seletivo de Na+. O segundo mecanismo constitudo pelas vrias protenas
de membrana que medeiam os cotransportes de substratos, tais como amino-

cidos, peptdeos e glicose. O terceiro mecanismo constitudo do co-transporte
eletro-neutro Na+-Cl- e, por fim, o quarto mecanismo exercido pelo co-transpor-
te Na+-H+ tambm eletroneutro da membrana apical das clulas dos vilos e nas
membranas basolaterais das clulas dos vilos e criptas.
Alm disso, durante o transporte inico de Na+, o cloreto (Cl-) e o bicarbo-
nato (HCO3-) so transportados de forma contraria ao transporte de Na+, desta
forma mantendo a neutralidade eltrica atravs do trocador cloreto-bicarbonato.
O fluxo de gua via paracelular vai seguindo o gradiente osmtico gerado passi-
vamente pelo transporte transcelular de eletrlitos.
18.4.3 TRANSPORTE PARACELULAR E PERMEABILIDADE INTESTINAL

A funo de barreira ou permeabilidade intestinal um evento dinmico e,
funcionalmente, responde a vrios estmulos fisiolgicos, patolgicos e farma-
colgicos. Em condies fisiolgicas normais, o espao paracelular deve formar
rigorosa barreira seletiva e semipermevel. Esta seletividade proporcionada pe-
las junes firmes e formada por um complexo de multiprotenas (ver anterior-
mente) transmembranares, dentre elas ocludina, claudinas, molcula de adeso e
protenas acessrias ZOs.
O complexo de protenas das junes firmes tem propriedades funcionais,
estruturais e bioqumicas necessrias para a interao com as protenas actina e
miosina perijuncional apical e, com base nisso, regulam o ritmo da permeao
de ons via paracelular. A funo de barreira exige que as biomolculas possuam
caractersticas especificas em relao a tamanho e carga, de ons e solutos de
baixo peso molecular, condies essas necessrias para permear pelo espao
paracelular. conhecido o fato de que as junes firmes expressas na cripta so
mais permeveis s molculas com raios maiores de 50 , enquanto junes
apertadas nas vilosidades s permitem a passagem de molculas que tenham
tamanhos menores a 6 de raios.
Os ons podem mover-se do lmen para a lmina prpria e vice-versa por
via paracelular. O movimento passivo de Na+ entre os dois compartimentos feito
pela via paracelular, que tem na juno firme, um elemento regulador e, nos gra-
dientes eletroqumicos e osmticos, a energia determinadora do sentido de des-
locamento. O fluxo paracelular bidirecional e a limitao dos transportes nessa
regio determinada pelas protenas de junes firmes, principalmente.
A regulao da permeabilidade intestinal envolve diversas vias funcionais.
Mudanas rpidas na permeabilidade ocorrem via atividade da quinase de cadeia
leve da miosina (MLCK: Myosin light chain kinase, do ingls), contrao do ci-
toesqueleto e por endocitose de protenas das junes firmes. Enquanto isso, os
distrbios de permeabilidade mais prolongados envolvem a modulao da trans-

crio de protenas das junes firmes, a apoptose de clulas epiteliais e alteraes
estruturais no epitlio.
A MLCK uma enzima calmodulina Ca++ dependente que fosforila especi-
ficamente a cadeia leve da miosina (MLC) em resposta, tanto a estmulos fisio-
lgicos, quanto a patolgicos. A fosforilao da MLC resulta em contrao do
complexo actina-miosina e alterao conformacional do arranjo intracelular do
citoesqueleto, e, assim, conduz a uma disfuno da barreira epitelial. Por exem-
plo, a atividade MLCK est envolvida na endocitose da ocludina em resposta a
mediadores inflamatrios como o TNF (fator de necrose tumoral). reportado
que essa citocina induz especificamente a internalizao de ocludina mediante a
endocitose. Esse evento destaca o papel das vias de trfego vesicular na regulao
das junes firmes.
In vivo, a avaliao funcional da permeabilidade epitelial intestinal pode ser
alcanada com a medio da permeabilidade diferencial da mucosa intestinal por
meio de marcadores moleculares no absorvveis, incluindo monossacardeos e
dissacardeos, ao longo do eixo das vilosidades e criptas. Alm disso, a proprieda-
de fisiolgica da via paracelular, tambm pode ser corretamente avaliada in vitro
pela medio da resistncia eltrica transepitelial e potenciais de difuso inica,
como tambm por via da quantificao do fluxo paracelular mediante molculas
marcadas e/ou de eltrons-densos de vrios tamanhos. Por exemplo, o teste de
permeabilidade intestinal por lactulose e manitol. Dois aucares no metaboli-
zados que especificamente marcam a via paracelular e transcelular de barreira
funcional intestinal.
Utilizando ambas as abordagens, alguns estudos demonstraram que a
permeabilidade intestinal anormal caracterizada por vrios distrbios in-
flamatrios crnicos, em que esse fenmeno associado ao desaparecimento
de protenas estruturais essenciais, localizadas nas junes firmes no epitlio
intestinal.
Animais geneticamente modificados e tcnicas in vitro para avaliar a per-
meabilidade intestinal, mostraram que o transporte eficiente de glicose no in-
testino dependente de junes firmes, em especial dependente de claudinas
-2 e -15. A deficincia de claudina -15 favorece drasticamente para reduzir a
absoro e, consequentemente, resulta em alteraes da homeostase e no meta-
bolismo desse substrato, comprometimento significativo na resistncia transepi-
telial e na condutncia inica paracelular para Na+. Alm disso, os padres de
expresso dessas protenas e de suas funes variam, diferenciando-se entre a
infncia e a fase adulta.
Estudo recente demonstrou por meio de um modelo mais avanado, utili-

zando duplo Knockout para claudina -2 e -15, que o fluxo paracelular de Na+
desde a submucosa intestinal dependente dessas duas protenas. Claudinas-2
e -15, protenas formadoras de poros, desempenham papel essencial para a
manuteno dos nveis adequados de Na+ luminal, que subsequentemente
necessrio para a absoro adequada de glicose, aminocidos e gorduras. O
gradiente gerado para Na+ proporciona condies necessrias para o funcio-
namento das funes eletrofisiolgicas (resistncia, condutncia e permeabi-
lidade) barreira intestinal . Vale ressaltar que a perda de claudinas-2 e -15
leva morte na infncia de camundongos transgnicos, como resultado da
alterao no metabolismo absortivo inico e m absoro de nutrientes (Fi-
gura 18.4).
Figura 18.4 - Disrupo do transporte paracelular decorrente da deficincia de claudina -2 e -15 em camundongos
geneticamente modificados. Simultnea ausncia de claudina -2 e -15 no espao paracelular leva a falha na absoro dos
principais nutrientes (glicose, aminocidos e cido graxos via cido biliares) que depende de valores adequados de Na+
luminais. A) Esquematizao da absoro dos principais substratos em condio normal. B) Transporte deficiente de Na+ na
ausncia de claudina -2 e -15 resulta em comprometimento da absoro de glicose, aminocido, e cido biliares e subsequen-
temente morte durante a infncia.
Resultados de estudo tambm recente com desnutrio animal demonstraram

que essa condio modifica o perfil de transporte paracelular. O dfice nutricional
desencadeado por dieta multideficiente em protena propicia eleveda transcrio
nos nveis RNAm de claudina -2 e alterao na permeabilidade celular avaliada
com marcador dextrana.
18.5 REGULAO DA BARREIRA FUNCIONAL

INTESTINAL
A manuteno da homeostase da barreira funcional intestinal um processo
co-regulado por mediadores: clulas epiteliais, clulas do sistema imune, micro-
biota e sistema nervoso entrico. Por motivos didticos, este tpico abordar cada
um destes componentes de forma fragmentada, porm preciso compreender que
a atuao destes fatores se d de forma integrada e dinmica. As Figuras 18.5 e
18.6 mostram estes componentes em conjunto, caracterizando, respectivamente,
a representao histolgica da anatomia da barreira e os mecanismos regulatrios
da barreira.
18.6 PAPEL DO EPITLIO INTESTINAL: FUNES

ESPECIALIZADAS
A capacidade de diferenciao das clulas epiteliais do intestino permite o
desenvolvimento de um completo aparato celular capaz de impedir a invaso
de substncias no epitlio. Neste contexto, a primeira linha de defesa formada
pela ao de clulas especializadas secretoras. Estas clulas, clulas caliciformes
e clulas de Paneth, produzem, respectivamente, mucinas glicosiladas e protenas
antimicrobianas, composio que permite uma barreira fsica e qumica.
A mais abundante das mucinas a mucina do tipo 2 (MUC2), sendo essen-
cialmente importante na superfcie epitelial do clon. Estudos em camundongos
deficientes de MUC2 mostram desenvolvimento espontneo de colite. Outros fa-
tores produzidos pelas clulas de goblet e que tambm so importantes para a for-
mao da barreira fsica do intestino junto ao muco so: fator de trevo 3 (TFF3)
e molcula B semelhante resistina (RELMB).
As protenas antimicrobianas produzidas pelas clulas de Paneth so as de-
fensinas, catecilidinas e lisozimas. Estas protenas, juntamente com a protena III
lectina do tipo C produzida tanto pelas clulas de Paneth como pelas clulas
epiteliais comuns, rompem estruturas bacterianas. Podem ter como alvo as mem-
branas de superfcie, no caso das defensinas e catecilidinas, ou a parede de pepti-
deoglicanos de bactrias Gram-positivas, no caso das lectinas do tipo C.
Outra contribuio das clulas do epitlio para a proteo da barreira in-
testinal se d no transporte da imunoglobulina IgA atravs do epitlio. A IgA
produzida por clulas plasmticas na lmina prpria e tem papel importante na
neutralizao inespecfica de microorganismos.
Vale ressaltar o papel importante das clulas M, clulas especializadas do
epitlio que tm a propriedade de endocitose e transporte de antgenos para as
clulas do sistema imune na lmina prpria. Estudos mais recentes mostram que
estas clulas so capazes de mediar transportes especfico e no-especfico de ant-
genos microbianos e que tais processos tambm podem ser mediados pelas clulas
caliciformes.
18.7 PAPEL DO SISTEMA IMUNE: ATIVAO DA

INFLAMAO
A influncia do sistema imune no controle homeosttico da barreira intesti-
nal de grande relevncia. Ele permite que o organismo adquira tolerncia a ant-
genos inofensivos (como antgenos da dieta ou microbiota residente no intestino)
e simultaneamente seja capaz de desenvolver respostas contra patgenos. Este
estado tambm chamado de inflamao fisiolgica.
A primeira resposta imune a ser ativada no-especfica e pertence imuni-
dade inata, representada por clulas epiteliais e clulas do sistema imune locali-
zadas na lmina prpria: clulas dendrticas, macrfagos e clulas NK (natural
killer). Estas clulas reconhecem padres moleculares associados a patgenos
(PAMP pathogen-associated molecular patterns) a partir de receptores de reco-
nhecimento de padres (PRRs pattern recognition receptors), como receptores
toll-like (TLRs toll-like receptors) e receptores de domnio de oligomerizao
de ligao de nucleotdeos (NODs nucleotide-binding oligomerization domain
receptors). No epitlio intestinal em condies normais, os PRRs so ativados
na poro apical por bactrias da microbiota residente, ajudando na secreo de
substncias antimicrobianas e na manuteno da tolerncia. Quando h alterao
na barreira do epitlio e entrada de bactrias, uma resposta pr-inflamatria
gerada pela ativao basolateral dos PRRs, bem como de PRRs de outras clulas
do sistema imune inato, como as clulas dendrticas, que determinam o desenvol-
vimento das respostas celular e humoral pelo sistema imune adaptativo.
Figura 18.5 - Representao histolgica dos componentes da barreira intestinal. A barreira intestinal composta
de uma camada simples de clulas epiteliais colunares, assim como pela camada mucide e lmina prpria. As clulas calici-
formes, que sintetizam e liberam mucina, assim como outras clulas especializadas, esto presentes. Mais externamente, a
camada mucide (que no pode ser visualizada histologicamente) localizada imediatamente acima das clulas epiteliais.
As junes firmes fecham o espao paracelular entre as clulas epiteliais. A lmina prpria, localizada abaixo da membrana
basal, contm vrias clulas do sistema imune.
A resposta adaptativa inclui linfcitos T e B com resposta especfica e de

memria para certos antgenos. Clulas T CD4+ localizam-se na lmina prpria,
gerando clulas Th1 e Th17 com propriedades pr-inflamatrias. As clulas T
regulatrias (Treg), expressando Foxp3, atuam contrabalanceando este efeito,
ajudando a manter a inflamao sob controle.
A habilidade de citocinas, como TNF- e IFN-, de regular a funo das
junes firmes j est bem descrita. Os efeitos de aumento de expresso de jun-
es firmes, remoo vesicular de protenas do complexo de junes firmes, de-
gradao das junes firmes, ativao de quinase e modulao do citoesqueleto
so todos eventos descritos como mediados por estas citocinas. tambm sabi-
do que o tratamento com anticorpos anti-TNF em doena de Crohn corrige a
funo da barreira intestinal. Nos mecanismos de leso da barreira induzida por
TNF-, proposto que o aumento da expresso MLCK seja bastante presente,
sendo um mecanismo comum de vrios estmulos, como IL-1, lipopolissacar-
deo, acetaldedo, infeces por Escherichia coli enteropatognica, Helicobacter
pylori e giardase.
Outras clulas do sistema imune importantes para a homeostase da barreira
intestinal so os macrfagos e as clulas dendrticas, fagcitos encontrados na
lmina prpria. Elas atuam na manuteno da tolerncia a antgenos da dieta e
no controle de patgenos e microorganismos comensais.
18.8 PAPEL DA MICROBIOTA: INTEGRAO COM

SISTEMA IMUNE
H mais de 1014 tipos de bactrias residentes no trato gastrointestinal que
estabelecem uma relao simbitica com as clulas do organismo humano. Esse
ecossistema comumente denominado microbiota intestinal. Neste contexto, as
clulas do epitlio intestinal, juntamente com as clulas do sistema imune, man-
tm um mecanismo de imunorregulao complexo, tolerando a microbiota e de-
senvolvendo respostas contra patgenos.
A importncia dos microorganismos residentes no intestino verificada nos
mais diversos nveis, passando desde a influncia nas propriedades de prolifera-
o, diferenciao e renovao celular do epitlio intestinal, at a modulao da
permeabilidade intestinal, expresso de peptdeos antimicrobianos e camada de
muco para a barreira fsico-qumica.
A influncia da microbiota nas propriedades de renovao celular foi mos-
trada em diversos estudos com animais criados em ambientes livres de microor-
ganismos. Estes animais possuem morfologia intestinal danificada, com reduzido
vilo ileal e menores criptas, alm de diminuio da capacidade de renovao ce-
lular. Tais efeitos parecem estar associados ativao de receptores TLR e NOD,
que induzem sinais de fortificao da barreira.
Figura 18.6 - Representao esquemtica da regulao da barreira funcional intestinal. Diversos componentes atuam
na manuteno da homeostase desta barreira. No lmen intestinal, a microbiota residente tem papel protetor contra bactrias
patognicas, evitando a colonizao e invaso no epitlio. A camada mucide, com peptdeos antimicrobianos e mucinas,
funciona como barreira para a penetrao de antgenos microbianos. Tais substncias so produzidas por clulas especializadas
do epitlio intestinal, clulas caliciformes (mucina) e clulas de Paneth (peptdeos antimicrobianos). A IgA, presente tambm
na camada mucide secretada por clulas plasmticas na lmina prpria. A regulao imunolgica da barreira se inicia
com a ativao por antgenos de receptores de reconhecimento de padres (PRRs), receptores toll-like (TLRs) e receptores de
domnio de oligomerizao de ligao de nucleotdeos (NODs), que induzem a liberao de citocinas que podem ativar clulas
do sistema imune localizadas na lmina prpria. Alternativamente, clulas do epitlio intestinal especializadas em endocitar
e transportar antgenos para a lmina prpria (clulas M) podem atuar, havendo reconhecimento por clulas apresentadoras
de antgenos (clulas dendrticas) para processamento e induo de clulas T, podendo gerar distintos perfis Th1, Th2 e Treg.
Os mediadores inflamatrios liberados no processo (citocinas TNF- e IFN-) podem modificar as funes das junes firmes,
levando distrbios de permeabilidade intestinal. A complexa interao sistema nervoso-sistema imune tambm ocorre na
barreira intestinal, com atuao importante de clulas especializadas do epitlio, clulas neuroendcrinas, que podem secretar
neuropeptdios reguladores da resposta imune.
Em relao aos efeitos da microbiota na permeabilidade intestinal, a maioria

dos estudos mostra que o uso de probiticos pode reverter o aumento da permea-
bilidade intestinal em diversos contextos, seja em modelos de leso da barreira
induzida por estresse, por deleo de genes de receptores TLR. Animais criados
em ambientes estreis tambm tem sua permeabilidade intestinal diferencialmen-
te modulada por populaes bacterianas. Estudos sugerem que uma microbio-
ta mais diversa possa contribuir para manuteno da homeostase intestinal. Em
modelo experimental de enteropatia ambiental em camundongos, a modulao
da microbiota exacerbou os distrbios na barreira intestinal, com aumento da
permeabilidade intestinal e da expresso de claudina-2.
O reconhecimento da microbiota intestinal pelas clulas do sistema imune
permite o desenvolvimento de funcionalidade da resposta imune. Estudos em ani-
mais livres de micrbios mostraram reduzida celularidade e prejudicada funciona-
lidade do sistema imune na lmina prpria do intestino delgado. Quando ocorre
a disbiose da populao microbiana residente no intestino, entretanto, bactrias
podem ser transportadas para os linfonodos mesentricos, levando ao desenvol-
vimento de resposta imune exacerbada anormal contra microorganismos. Alm
disso, certos componentes da microbiota so relacionados ao desenvolvimento
de respostas inflamatrias, enquanto outros se relacionam a mecanismos anti-in-
flamatrios. A diversidade e composio da microbiota so fatores-chave para a
manuteno da homeostase intestinal.
As evidncias do papel da microbiota em doenas gastrointestinais indicam
intensa associao, porm a exata cascata de mecanismos ainda no foi elucidada.
possvel que o desequilbrio da microbiota desencadeie a inflamao intestinal
pela influncia nos sinais de manuteno da barreira intestinal.
18.9 PAPEL DO SISTEMA NERVOSO: INTEGRAO

COM SISTEMA IMUNE
A influncia do sistema nervoso central na fisiologia intestinal inclui regula-
o da barreira intestinal, motilidade, secreo e fluxo sanguneo. Esta interao
SNC-intestino tambm bidirecional, podendo a inflamao intestinal alterar
mecanismos de nocicepo e outras doenas neurolgicas.
O sistema nervoso entrico constitui uma rede de neurnios e clulas gliais
que se distribuem em dois plexos principais: plexo mioentrico (ou plexo de Auer-
bach) e plexo submucoso (ou plexo de Meissner), estando em ntimo contato e
comunicao com as clulas do epitlio intestinal, clulas do sistema imune e as
clulas neuroendcrinas, colaborando para resposta do sistema imune a pat-
genos. Esta comunicao envolve a ao de neuropeptdios, neuro-hormnios,
neurotransmissores, citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento, dentre outras
molculas regulatrias.
Sob condies fisiolgicas ou patolgicas, o sistema nervoso entrico regula

a funo da mucosa intestinal. Enquanto o plexo mioentrico regula principal-
mente a motilidade, o plexo submucoso, juntamente com as fibras nervosas na
lmina prpria, envolvido na regulao dos transportes epiteliais. Essas fibras
tm ntimo contato com a lmina basal, permitindo o reconhecimento de nutrien-
tes absorvidos e antgenos, que podem agir na mudana das propriedades dos
neurnios sensoriais e causar sensibilizao perifrica.
Um dos mecanismos mais estudados da sinalizao neuroimune na fisiologia
intestinal ativao de mastcitos por fibras nervosas extrnsecas ou intrnsecas
contendo hormnio liberador de corticotropina ou acetilcolina. Tal ativao in-
duz a liberao de variados mediadores pelos mastcitos, como TNF- e interleu-
cinas, com efeitos nos transportes trans e paracelular do epitlio. Este distrbio
pode gerar ativao de resposta inflamatria exacerbada.
18.10 DISTRBIOS ASSOCIADOS BARREIRA

FUNCIONAL INTESTINAL
Vrias evidncias sugerem que a desregulao da funo da barreira intes-
tinal est associada patognese de vrias doenas, como diabetes, doenas in-
flamatrias do intestino, doena celaca, alergia a alimentos, esclerose mltipla e
sndrome do intestino irritvel. Os exatos mecanismos de causalidade, contudo,
ainda no esto completamente elucidados.
Estudos em humanos e camundongos mostram que a alterao da permeabi-
lidade intestinal no condio suficiente para gerar doena. Alm disso, a recu-
perao da barreira pode ocorrer, uma vez que o estmulo desaparea. Mecanis-
mos regulatrios relacionados ao sistema imune parecem estar envolvidos neste
processo. Em condies patolgicas, entretanto, em que a capacidade regulatria
superada, h progresso do aumento da permeabilidade com potencial de apa-
recimento de doena intestinal inflamatria.
Pacientes com doena inflamatria do intestino denotam aumento da per-
meabilidade e alteraes na expresso das junes firmes, caracterizados pela
reduo dos nveis de claudina-3, 4, 5 e 8 e ocludina, e aumento dos nveis de
claudina-2 e ativao da quinase de cadeia leve de miosina. Essas mudanas na
barreira so detectadas apenas em pacientes com doena ativa, sugerindo que
tais distrbios sejam consequncias de uma resposta pr-inflamatria exacerbada
com elevados nveis de IFN- e TNF-, capazes de modular as junes firmes. Ou-
tro achado que concorre para o envolvimento de outros fatores, sejam genticos
ou ambientais, para o desenvolvimento da doena, a associao de mutaes em
genes das protenas NOD-2 e XBP1, relacionadas reduzida produo de IL-10
ou inadequada tolerncia a produtos microbianos.
A doena celaca uma condio autoimune de etiologia desconhecida que
resulta da intolerncia ao glten, possuindo causas genticas e ambientais. No
h consenso sobre a permeabilidade intestinal como causa da doena celaca, sen-

do os estudos conflitantes. Em muitos casos, a permeabilidade intestinal alterada
existe apenas em pacientes com a doena ativa, no ocorrendo na remisso da
doena - remoo do glten da dieta.
O aumento na permeabilidade intestinal tambm relacionada a alergia a
alimentos, sendo detectada mesmo na ausncia dos alrgenos. Apesar de no ser
colocada como a causa primria, os fatores ambientais (como infeco e estresse)
aumentam a permeabilidade intestinal e a passagem de substncias que, em con-
dies normais, no passariam, colaborando para a resposta alrgica em indiv-
duos suscetveis.
A sndrome do intestino irritvel uma desordem crnica funcional cujos
mecanismos patofisiolgicos continuam desconhecidos. Apesar dos subtipos cl-
nicos variarem, todos os pacientes apresentam aumento na permeabilidade in-
testinal, com reduzidos nveis de ZO e ocludina, alm de aumento dos nveis de
claudina-2 e ativao da quinase de cadeia leve de miosina.
Outra condio clnica relevante e associada a distrbios na barreira intes-
tinal a enteropatia ambiental, condio subclnica de alteraes morfolgicas
e funcionais do intestino de indivduos que vivem em ambientes com elevada
contaminao ambiental. Alteraes na permeabilidade intestinal em humanos e
camundongos, alm de modulao das junes firmes (aumento da expresso de
claudina-2) em camundongos j foram relatadas na literatura.
Um dos modelos propostos para a induo de doenas inflamatrias basea-
dos em alteraes na funo da barreira intestinal pressupe a existncia de um
hospedeiro com sistema imune suscetvel. O contato com um produto do ambien-
te externo neste organismo desencadeia uma resposta inflamatria exacerbada,
levando ao desenvolvimento da doena. Segundo este modelo, os trs compo-
nentes indispensveis para o aparecimento de doenas so: 1) sistema imune ge-
neticamente suscetvel, 2) uma substncia ambiental que desencadeia o processo
patolgico e 3) a habilidade desta substncia de interagir com o sistema imune
permeabilidade intestinal.
Similarmente, alguns estudos inferem um mecanismo no qual o complexo
das junes firmes integra uma relao de equilbrio entre antgenos do lmen e o
sistema imune. Em um indivduo saudvel, aumentos regulados da permeabilida-
de intestinal levam ao desenvolvimento de resposta pr-inflamatria (com citoci-
nas TNF- e IFN-) balanceadas por respostas imunorregulatrias (com a citocina
TGF- e cido retinico, que levam diferenciao de clulas T regulatrias). A
quebra deste equilbrio, seja por fatores externos ou por suscetibilidade gentica,
leva a um aumento da resposta inflamatria e aumento da permeabilidade intes-
tinal, levando a um estado de inflamao crnica potencialmente associada a um
quadro patolgico.
Outro mecanismo apontado como relevante para a doena por via da zonu-
lina. Muitas bactrias alteram o estado das junes firmes para satisfazer os pr-
prios interesses. Vibrio chlolerae secreta uma variedade de toxinas e uma delas, a
toxina zonula occludens, foi reconhecida como capaz de aumentar a permeabili-

dade intestinal com a ligao a um receptor da membrana apical do entercito,
com subsequente ativao de mecanismo intracelular, resultando em contrao
do anel actomiosina e elevada permeabilidade paracelular. Estudos posteriores
descobriram o homlogo humano, nomeado zonulina. Sugere-se que, em vrias
condies de doena, um evento patofisiolgico comum seja a expresso aumen-
tada de zonulina da lmina prpria, com inadequada ativao desta via e subse-
quente aumento da permeabilidade paracelular.
Ainda no h estudos que mostrem uma relao direta de causalidade entre
funo da barreira intestinal e doenas inflamatrias, colaborando para a con-
cepo multifatorial destas doenas. Alm disso, melhor entendimento de como a
microbiota intestinal modula a barreira ajudar a desenvolver alvos teraputicos
para preveno ou tratamento de doenas gastrointestinais.
18.11 MTODOS DE AVALIAO DE BARREIRA

INTESTINAL
Para avaliao da permeabilidade intestinal e suas doenas associadas, existe
o uso de mltiplos testes e biomarcadores. Desses alguns apresentam uma cor-
relao com a funo da barreira intestinal, com o dano tecidual e ao grau de
inflamao e resposta imune. (Tabela 18.1).
Tabela 18.1 Marcadores intestinais associados a absoro, permeabilidade, danos

e reparao intestinal, inflamao sistmica e resposta imune.
Biomarcadores Tipo de amostra Funo Patobiologia Referncias
A absoro, permeabilidade, danos e reparao intestinal

A razo LM tem
mostrado ser um
A taxa LM utilizada
Taxa de lactulose/ teste sensvel para Barbosa Jr. et
para avaliar a rea
mannitol avaliar alteraes al., 1999
Urina de absoro, leso e
na permeabilidade,
(taxa de LM) reparao da barreira Wang et al., 2015
absoro e leso da
funcional intestinal.
barreira funcional
intestinal.
%L est associada
%L mensura com doenas
% Excreo de o aumento da que alteram a Barbosa Jr. et
lactulose (%L; Urina permeabilidade permeabilidade al., 1999
342 Da) ou do dano do e / ou leso da Wang et al., 2015
epitlio intestinal. barreira funcional
gastrointestinal.
%M est associada Barbosa Jr. et

% Excreo de
%M mensura a rea com doenas que al., 1999
Mannitol (%M; Urina
de absoro intestinal. alteram a rea de
182 Da) Wang et al., 2015
absoro do intestino.
Localizado nas clulas

epiteliais do intestino Esse um marcador
Protena ligadora de bioqumico para
delgado e este
cidos graxos do leo a clula intestinal Pelsers et al., 2015
Plasma, soro, urina importante para a
(I-FABP; ~13- utilizao, transporte isquemicamente Wang et al., 2015
14 kDa) e metabolismo danificado (baixo ou
ausncia de I-FABP).
de cidos graxos.
DAO expressa na DAO relacionada

mucosa intestinal a integridade
Diamina oxidase e correlaciona-se da membrane e
Soro Wang et al., 2015
(DAO; ~91kDa) inversamente a maturidade celular
permeabilidade da mucosa do
intestinal. intestine delgado
Essa protena
produzida em clulas Deteco da protena
Litostatine-1-beta de criptas intestinais presente nas fezes,
Fecal e desempenha um um indicador Peterson et al., 2013
(Reg1; 19 kDa) papel na reparao de da proliferao de
tecidos, crescimento e clulas da cripta.
proliferao de clulas.
Inflamao Intestinal
Este indica o aumento
Leuccitos ligados
de mediadores
a radiomarcadores,
inflamatrios Turkay; Kasapoglu,
Leuccitos marcados Fecal considerado o padro
no aumento da 2010
ouro para teste de
permeabilidade
inflamao nas fezes
intestinal
A presena na amostra
-1-AT uma fecal reflete um Kosek et al., 2013
Alfa-1-antitripsina glicoprotena, protena aumento da
Fecal, Soro Turkay; Kasapoglu,
(-1-AT; 52 kDa) de fase aguda e permeabilidade
inibidor de proteinase. 2010
intestinal durante o
processo inflamatrio.
Atua na regulao de
uma glicoprotenaa reaes inflamatrias
que age anti- e inibe a atividade
alfa2-macroglobulina proteinase, capaz proteoltica da tripsina, Turkay; Kasapoglu,
Fecal, Soro
(2M, 820kDa) de inativar uma da plasmina e da 2010
grande variedade calicreina. Associado a
de protenase. doena de Crohn, mas
no doena ulcerativa.
Uma concentrao
LAF est presente nos
Lactoferrina elevada um
grnulos de neutrfilos Turkay; Kasapoglu
Fecal indicador de
(LAF; 80 kDa) e tem atividade B, 2010
inflamao do
antimicrobiana.
intestino.
CAP presente
no citoplasmtica
CAP uma protena
de neutrfilos,
ligadora de clcio
macrfagos e
e zinco da famlia
eosinfilos do tecido
de protenas Jun et al., 2010
Calprotectina do leal. Tem atividade
Fecal, plasma, S100, formada
antimicrobiana, Turkay; Kasapoglu,
(CAP; 36.5 kDa) soro, urina em granulcitos
imunomodulafdora 2010
neutrfilos (tambm
e efeitos
conhecida como MRP-
antiproliferativos.
8/14, calgranulina
um potente
A/B ou S100A8/A9).
fator quimiottico
de neutrfilos
O sistema MPO
MPO est presente
H2O2 tem um
nos grnulos Kosek et al., 2013
Mieloperoxidase efeito txico sobre
de neutrfilos e
Fecal, urina os microrganismos Turkay; Kasapoglu,
(MPO; 150 kDa) catalisa a oxidao
e reflete a atividade 2010
da substncia
inflamatria no
atravs H2O2.
intestino.
NEP sintetizado
e liberado pela a
reao do sistema
Neopterina NEP est associada Kosek et al., 2013
Fecal , plasma, imune celular de
com a ativao do
(NEP; 253 Da) soro, urina macrfagos e de Nancey et al., 2013
sistema imune celular
clulas dendrticas
aps estimulao
com IFN-g.
uma proteinase
serinade grnulos Elastase neutroflica
primrios de leuccitos pode solubilizar matrix
Elastase neutroflica Turkay; Kasapoglu,
Fecal polimorfonucleares os extracellular e um
(NE) 2010
quais so liberados indicador de doenas
aps ativao inflamatrias.
neutroflica.
Inflamao sistmica e resposta imune

So anticorpos
para grnulos de Indica inflamao
neutrfilos. Associados crnica correlacionada
Anti-citoplasma de Turkay; Kasapoglu,
Plasma a pacientes com com aumento de
neutrfilos (ANCA) 2010
doena ulcerativa, permeabilidade
mas no doena intestinal.
de Crohn.
Homlogo
parede celular de Indica inflamao
Anticorpos anti- enterobactrias crnica correlacionada
Turkay; Kasapoglu,
Saccharomyces Plasma Associados a pacientes com aumento de
2010
(ASCA). com doena Crohn, permeabilidade
mas no doena intestinal
ulcerativa.
PCR uma PCR um marcador

protena de fase para a inflamao
Protena c-reactiva aguda produzido aguda e necrose do
Turkay; Kasapoglu,
Plasma, Soro exclusivamente tecido. A concentrao
(PCR; 125.5 kDa) 2010
no fgado aps de PCR aumenta
estimulao pela dramaticamente aps
interleucina-6. infeces microbianas.

O fgado o
principal local de
sntese de SAA-1
e um reagente
de fase aguda.
SAA-1 tem funes
imunomoduladoras
Soro Amilide A (quimiotaxia e O aumento da
expresso de concentrao de SAA-1 Reisinger et al., 2014
(SAA-1; Plasma, Soro, Urina
molculas de adeso), associada com a de Villiers et al., 2000
12.5 kDa) propriedades de inflamao sistmica.
citocinas e regulam
positivamente
metaloproteinases.
SAA-1 envolvido
no transporte e
metabolismo de
colesterol.
Plasma, O aumento de LPS

Lipossacardeo LPS uma
pode induzir efeitos
Soro, Tecido endotoxina liberada Wang et al., 2015
(LPS; ~20 KDa) inflamatrios e
homogenado pelas bactrias.
anti-coagulantes.
LBP uma protena

de fase aguda que
constituitivamente Esta protena tem
produzida pelo fgado. ambos os papis
na ativao de Brenchley et al., 2011
Protena de Ligao ao A protena catalisa
Plasma, Soro moncitos por LPS
LPS (LBP; 51 kDa) a monomerizao Forsyth et al., 2011
e na neutralizao
do LPS e sua dos LPS pela via
transferncia da lipoprotena
para sCD14 e s
lipoprotenas.
*Abreviao: Da= daltons

18.12 TESTES E BIOMARCADORES ASSOCIADOS

ABSORO, PERMEABILIDADE, DANOS E REPARAO
INTESTINAL
Clinicamente, so utilizados mtodos para a avaliao da permeabilidade
intestinal. Destes, incluem os mtodos clssicos de administrar aos pacientes subs-
tncias que no metabolizadas, com tamanhos moleculares diferentes, a fim de
verificar de forma especifica as rotas transcelular e paracelular do entercito intes-
tinal, alm da verificao da integridade da mucosa gastrointestinal. Essas subs-
tncias, geralmente, so administradas via oral e marcadas na urina. Dentre os
principais marcadores, podemos citar carboidratos no metabolizveis (manitol e
lactulose), radioistopos (p. ex. 51Cr-EDTA) e polietilenoglicol (PEG).
Frequentemente so utilizados na clnica e na pesquisa, e dentre estes temos
como exemplo o teste do percentual de excreo de lactulose/manitol. Este teste
consiste na administrao de dose oral de uma soluo contendo lactulose/mani-
tol. O teste visa identificar a eliminao desses compostos na urina e, por no ser
invasivo, utilizado para avaliar a extenso da m absoro e comprometimento
da permeabilidade intestinal. No ensaio, verifica-se a anlise de dois carboidratos,
o manitol, um monossacardeo de peso molecular de 182 Da, o qual transporta-
do na clula intestinal atravs da via transcelular, enquanto outro carboidrato -a
lactulose- um dissacardeo de 342 Da, transportado atravs do cruzamento das
junes firmes localizadas nos espaos intercelulares consistentes na via paracelu-
lar da barreira intestinal. Utiliza-se para a deteco da taxa de excreo lactulose/
manitol a cromatografia lquida de alta eficincia, em ingls: High performance
liquid chromatography, HPLC, esse mtodo possui o detector amperomtrico pul-
sato (HPLC-PAD) considerado vantajoso, fcil e sensvel para medir a permeabi-
lidade intestinal.
Em pacientes com doenas diarreicas, verificou-se um aumento da taxa de
excreo de lactulose/manitol. Desta forma foi sugerido o comprometimento da
integridade da mucosa intestinal, observado pelo elevado nvel de lactulose urin-
rio. Por outro lado, a funo de absoro foi mantida nesses pacientes, j que no
ocorreram alteraes na medida da excreo de manitol (Figura 18.7).
A avaliao dos aspectos histopatolgicos do dano ou a recuperao teci-
dual intestinal apresenta como uma importante tcnica a histologia que visualiza
a integridade das membranas, mediante colorao de hematoxilina e eosina e,
possibilita detectar, em seces intestinais, doenas ulcerativas, como tambm in-
flamao intestinal grave, que podem acarretar no aumento da permeabilidade
intestinal.
Em laboratrios, testes in vitro e in vivo esto implementando novas tecnolo-
gias com o intuito de proporcionar uma investigao mais minuciosa das estrutu-
ras histopatolgicas, permitindo a constatao de alteraes no tecido. No caso, a
microscopia eletrnica um importante mtodo, em razo de que, essa permitiu a
descoberta das junes firmes na barreira intestinal, possibilitando anlise destas
estruturas relacionadas com alteraes na permeabilidade intestinal. Em adio,

pesquisas tm utilizado mtodos de colorao de imunofluorescncia com aplica-
o de anticorpos especficos direcionados visualizao de vrias protenas de
junes firmes na barreira gastrointestinal.
Figura 18.7 - Avaliao da permeabilidade intestinal pelo mtodo de lactulose e de manitol. A) e B) apresenta a
quantificao da lactoluse e manitol, respectivamente, em urina de crianas com e sem diarreia aguda m apresenta. C) A razo
entre lactulose/manitol no grupo avaliado. D) Cromatograma da quantificao dos carboidratos utilizados na avaliao da
permeabilidade intestinal. Em ambos os cromatogramas apresentaram picos de melibiose como padro interno na quantifi-
cao dos biomarcadores. O aumento de lactulose sugere alteraes na permeabilidade intestinal das crianas com diarreia
em ralao a crianas sem a manifestao de diarreia. Reproduzido a partir de A.A.M Lima. Barbosa-Junior MS, Silva TMJ,
Guerrant R, Lima AAM. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. v. 32 p. 1499-1504, 1999.
Anlises de protemica e a transcrio de RNA das protenas de junes firmes

por meio, do western blot e da reao de polimerase, respectivamente, utilizado em
estudos laboratoriais, indicam importantes marcadores de alteraes na permeabi-
lidade intestinal.
Alm disso, as protenas de ligao de cidos graxos no leo (I-FABPs) esto
localizadas, exclusivamente, em entercitos maduros do intestino delgado libera-
do para a circulao logo quando ocorre o dano epitelial intestinal, podendo ser
detectado na urina ou no plasma. Medies de concentraes I-FABP no plasma em
animais laboratoriais e estudos clnicos mostraram que esse um mtodo altamente
especfico e sensvel para avaliar a gravidade da leso da mucosa intestinal.
Em adio, a permeabilidade intestinal tambm pode ser avaliada pela detec-

o da zonulina, que uma protena das clulas intestinais localizada na zona de
ocluso. Estudos laboratoriais demonstraram que a zonulina est associada ao de-
sarranjo celular, promovendo o aumento da permeabilidade intestinal. O aumento
de zonulina foi verificado em patologias clnicas como a doena celaca.
A diamina oxidase (DAO) a principal enzima para catalisar a oxidao de
diaminas como a histamina, putrescina, cadaverina. A DAO apresenta expresso,
de forma predominante na mucosa intestinal humana e pode ser encontrada no
soro, esta tem a caracterstica de correlacionar-se inversamente permeabilidade
intestinal. DAO especificamente localizada na extremidade dos entercitos das vi-
losidades, e sua atividade reflete a integridade e maturidade da mucosa do intestino
delgado.
Em pesquisas clnicas com crianas desnutridas, verificou-se a associao com
as protenas de gene de regenerao 1 (Reg1) que esto envolvidas na reparao de
tecidos, crescimento celular e regenerao epitelial. Entre as protenas de Reg1, a
protena denominada litostatine-1-beta ou gene de regenerao -1-beta (Reg1) foi
indicada como um potencial marcador para leso intestinal, bem como foi associa-
da a desnutrio.
18.13 BIOMARCADORES ENVOLVIDOS NA

INFLAMAO SISTMICA E RESPOSTA IMUNE
ASSOCIADOS A AVALIAO DE PERMEABILIDADE
INTESTINAL E DOENAS ASSOCIADAS
Marcadores biolgicos so estudados nas inflamaes intestinais, como pa-
rmetro mensurvel, que permitem conhecer o grau de severidade, capacidade de
monitoramento do curso de uma doena ou de uma resposta a uma interveno
teraputica.
O diagnstico estabelecido das doenas inflamatrias intestinais envolve
testes endoscpicos, radiolgicos, patolgicos, clnicos e laboratoriais no entanto,
medidas indiretas pelos ndices clnicos da atividade da doena no podem ofe-
recer um prognstico da atividade inflamatria encontrada pela via endoscopia
e pelo exame histolgico. A endoscopia precisa, mas invasiva e de alto custo.
Assim, importante a investigao de biomarcadores com a vantagem da ob-
teno de testes simples, reprodutveis, rpidos, no-invasivos e de relativamente
baixo custo monetrio, com potencial de diagnstico de preciso e de acompa-
nhamento do curso das doenas inflamatrias.
A abordagem clnica aponta uma grande variedade de biomarcadores re-
lacionados com a inflamao, tal como a resposta imune. Estes marcadores so
baseados em auto-anticorpos, sorolgicos, detectados em fezes como tambm re-
lacionados com a resposta imune e infeco.
Biomarcadores auto-anticorpos so marcadores imunolgicos, os quais so

baseados na deteco de uma ampla variedade de anticorpos. Esses biomarcado-
res utilizam reaes cruzadas, com numerosos antgenos de fungos e bactrias.
Logo, os anticorpos no decorrer da doena inflamatria intestinal podem resultar
numa resposta imune anmala do organismo entre o hospedeiro e a microbiota.
Estes marcadores so encontrados como diagnstico de doenas inflamat-
rias intestinais que tm a capacidade de aumentar a permeabilidade intestinal. A
combinao dos biomarcadores auto-anticorpos e fecais foram sugeridos para
acompanhamento e identificao de pacientes que necessitam de testes invasivos.
Alguns biomarmarcadores j utilizados como diagnstico esto correlacio-
nados a uma doena de forma proeminente como anticorpo anticitoplasma de
neutrfilo (pANCA), que so anticorpos para grnulos de neutrfilos associados,
principalmente a pacientes com doenas ulcerativas (DU), em contraste com an-
ticorpos anti-Saccharomyces (ASCA), que so anticorpos contra um polmero de
manose da levedura, Saccharomyces, homlogo parede celular de enterobact-
rias e, principalmente, existentes naqueles com a doena de Crohn (DC).
Outros biomarcadores como protena C porina da membrana da Escherichia
coli (OmpC), o anticorpo antissequncia I2 associada a Pseudomonas flourescens
(anti-I2), anticorpo antiflagelina (anti-cBir); anticorpo anti- carbohidrato lamina-
ribiosido (ALCA) e anticorpo anti-carbohidrato citobiosido (ACCA) so encon-
tradas as doenas inflamatrias intestinais, no entanto, no so utilizadas como
ferramentas de diagnstico e diferenciao de doenas.
Biomarcadores sorolgicos so conhecidos por serem bons indicadores da
atividade inflamatrias intestinais e extrainstetinal. Na abordagem clnica, in-
cluem a protena C-reativa (PCR) e soro amiloide A (SAA).
A PCR considerada a protena mais importante na inflamao aguda. Ade-
mais, em indivduos saudveis, os hepatcipos secretam baixos nveis dessa pro-
tena (1 mg/L). As citocinas (IL-6, TNF- e IL-1), associadas inflamao aguda
intestinal, podem aumentar rapidamente a PCR e, posteriormente, acarretam a
sua diminuio acentuadamente; pois esta apresenta uma meia-vida de aproxi-
madamente 19 horas. A PCR est mais proeminente associada doena de Crohn
do que s doenas ulcerativas.
A SAA considerada protena de fase aguda, que indica resposta inflama-
tria em processos infecciosos e no infecciosos. Estudos clnicos e em animais
demonstram que nveis de SAA refletem a gravidade da doena de clon.
Biomarcadores fecais compreendem um grupo bastante heterogneo de subs-
tncias e so importantes indicadores da inflamao intestinal, associados especi-
ficamente ao trato gastrointestinal.
A marcao de leuccitos radiomarcados, nas fezes, por meio do ndio-111
considerada o padro de diagnstico-ouro da inflamao com alta sensibilidade
de diagnstico nas doenas inflamatrias intestinais. Ademais, a tcnica de radio-
marcados nas fezes continua muito importante; contudo, no so recomendadas
na rotina clnica em decorrncia da exposio radiao, ao elevado custo e

demora de quatro dias, em razo da coleta de fezes.
Na rotina clnica, so necessrios testes rpidos, fceis e, relativamente, de
baixo custo; ento foram criados outros ensaios. Alfa1-antitripsina fecal, que
um inibidor de protease produzida pelo fgado, epitlio intestinal e macrfagos,
um indicador de inflamao intestinal e marcador til para o aumento da
permeabilidade da barreira intestinal durante a inflamao intestinal, sendo con-
siderado um teste fcil, mas de alto custo.
O alfa2-macroglobulina, soro anti-proteinase, tambm apresenta uma rela-
o positiva com a inflamao intestinal, principalmente, associado ao ndice da
atividade de doena de Crohn, mas no com a colite ulcerativa.
Os marcadores fecais oriundos de ativao neutroflica tm emergido como
ferramentas importantes ao diagnstico de inflamao intestinal, provavelmente
em razo da facilidade e relativamente baixo custo. Dentre os marcadores fecais,
esto a mieloperoxidase, a calprotectina, a lactoferrina e a elastase neutroflica.
A lactoferrina e a calprotectina so liberadas ativamente pela mucosa inflamada
durante a migrao de ativao de neutrfilos, que pode estar correlacionada com
o aumento de permeabilidade intestinal.
A lactoferrina consiste numa glicoprotena ligada aos ons de ferro e, o
maior componente dos grnulos secundrios dos neutroflos polimorfonucleares,
sendo a lactoferrina significativamente aumentada na inflamao aguda no trato
gastrointestinal. Apesar de a lactoferrina ser um marcador neutroflico, clulas
excrinas tambm podem liberar quantidades inferiores dessa protena, como
tambm a lactoferrina est em muitos fludos, como leite humano normal, lgri-
mas, fluido sinovial e soro. Estudos mostram que a lactoferrina e a calprotectina
apresentam desempenho semelhante; todavia, apenas aquela se correlaciona bem
com a protena C-reativa na inflamao da mucosa diagnosticada por endoscopia.
A calprotectina protena ligada ao clcio e ao zinco, que inibe metalopto-
teinase, apresenta atividade antifngica e induz a apoptose em cultura de clulas.
encontrada em moncitos e macrfagos e constitui cerca de 50-60% do cito-
plasma neutroflico. Diversos estudos mostram que esta protena est associada
quantificao de neutrfilos na mucosa intestinal, como um indicador de condi-
es inflamatrias, associada tambm a outros biomarcadores, o que considera-
do um parmetro de indicao de alterao da permeabilidade intestinal.
A mieloperoxidase (MPO) um importante componente dos grnulos prim-
rios (azuroflos) e est em menores quantidades em moncitos e em macrfagos.
A MPO uma enzima que catalisa oxidao de hidrognio, formando substncias
reativas, como o cido hipocloroso, radicais tirosil e intermedirios de nitrognio.
A MPO tem se mostrado um importante marcador no monitoramento de doenas
inflamatrias intestinais.
Outro marcador a neopterina, reconhecida como pertencente ao grupo das
pterinas e sintetizada por macrfagos, sendo considerada como um indicador da
inflamao intestinal e da resposta imune celular.
Marcadores como a elastase neutroflica (NE) so liberados pela ativao de

neutrfilos polimorfonucleares, associados inflamao gastrointestinal.
Outros biomarcadores so associados ao grau de infeces que podem po-
tencialmente refletir translocao bacteriana acarretada pelo aumento da permea-
bilidade da barreira funcional intestinal.
Para fins cientficos e experimentais, metodologias mais refinadas so uti-
lizadas para a identificao de bactrias e de padres moleculares associados a
patgenos (PMAPs), de forma indireta, tal como por meio da expresso gnica, p.
ex a transcrio do RNA ribossmico 16S ou do sequenciamento de rRNA 16S.
Alguns modelos in vivo em pesquisas utilizam a expresso marcadora com
uma protena verde fluorescente associada transfeco plasmidial da Escheri-
chia coli, manipulada em uma suspenso de bactrias marcadas com fluorescn-
cia, e, esta administrada no animal demonstrando que a disrupo da barreira
intestinal pode promover a translocao de bactrias viveis marcadas detectadas
por meio da microscopia de fluorescncia.
Avaliao de aspectos da resposta inflamatria desencadeada pelo lipopolis-
sacardeo (LPS), pela protena de ligao ao LPS (LBP) e pela protena de cluster
de diferenciao 14 solvel (sCD14) esto associadas infeco, podem ser men-
surados nos nveis sricos do plasma ou dos tecidos por imunoensaio enzimtico
(ELISA). Pesquisas em pacientes com doenas inflamatrias intestinais demons-
traram aumento dos nveis sricos de LBP e sCD14 correlacionado com a ativida-
de da doena, aps tratamento, verificou-se recuperao dos parmetros normais,
menos para pacientes com Doena de Crohn.
18.14 BIOMARCADORES DO FUTURO PARA

AVALIAO DE PERMEABILIDADE INTESTINAL E
DOENAS ASSOCIADAS
A investigao e a experimentao de novos biomarcadores uma rea ativa
da pesquisa. Atualmente, as plataformas tecnolgicas podem ser utilizadas para
estudar formas de diagnsticos de inflamao intestinal, como tambm de mensu-
rar e investigar o grau de absoro, o dano e o reparo da barreira intestinal. Re-
centemente, passaram a existir estudos em Gentica, protemica e metabolmica
sobre o tema.
Estudos em Gentica mostram vrios genes como candidatos para a ava-
liao da inflamao intestinal, incluindo a investigao de estudos genmicos
(GWAS) ou de polimorfismo genticos, como aqueles associados aos genes NOD2,
IL23/17 e os genes codificadores da autofagia. Ademais, os pequenos RNA no-
-codificantes (miRNAs) podem apresentar expresso diferentes na mucosa intes-
tinal alterada.
Estudos em Protemica mostram avanos significativos na rea de Biotec-
nologia com estudos em Protemica Clssica, como tambm a subprotemica
associadas aos fludos, aos compartimentos celulares e s organelas, que podem

estar associados inflamao da mucosa intestinal e medio de junes firmes.
Pesquisas clnicas sugerem como potencial biomarcador a isoforma dimrica da
piruvato quinase (M2-PK tumoral) que localizada em tecidos com alta capaci-
dade proliferativa. M2-PK foi detectado nas fezes de pacientes com cancro color-
retal e outras doenas que podem aumentar a permeabilidade instestinal.
Estudos em metabolmica, com base em anlises comparativas de grupos,
permitem a abordagem do perfil metablico para um entendimento mais profun-
do das alteraes das vias metablicas, bem como possibilitam a identificao de
inmeras substncias com potencial para serem biomarcadoras. Pesquisa reali-
zada por Mayneris-Perxachs e colaboradores detectou indoleamina 2,3-dioxige-
nase (IDO) uma enzima que est presente em vrios tecidos extra-hepticos e
a sua expresso aumentada em resposta a infeco e inflamao. Essa reflete a
inflamao sistmica associada a um aumento da permeabilidade intestinal que
observado em crianas com desnutrio e infeco.
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19
CAPTULO
FISIOLOGIA DAS
SECREES SALIVARES E
GASTRINTESTINAIS
Vilma Lima
Iracema Matos Melo
Vilana Maria Adriano Arajo
Jairo Diniz Filho
19.1 INTRODUO
A funo do sistema digestrio consiste em prover nutrientes para o cor-
po enquanto o alimento transita pelo tubo digestivo desde a boca, seguindo
pelo esfago, o estmago e os intestinos, antes de ser esvaziado. O trato gas-
trointestinal realiza a digesto dos alimentos, porm no digere a si mesmo.

Abriga grande quantidade de bactrias, mais que o prprio nmero de clulas
do corpo humano, sendo que o cido clordrico gstrico, bem como o muco,
previnem a multiplicao anormal da microbiota e acmulo de seus produ-
tos, prevenindo danos aos rgos. Os mecanismos por trs dessas habilidades
variam, mas uma das principais razes refere-se s suas secrees glandulares
(Johansson et al., 2013).
Assim, as glndulas secretoras desempenham duas funes primrias: a se-
cretora, com a produo de enzimas e muco, e a funo de proteo do tubo
digestivo. As secrees das glndulas do trato gastrintestinal e rgos associados
ocorrem em resposta aos alimentos que trafegam ao longo do tubo digestivo, tor-
nando-os, portanto, passveis de serem absorvidos. Desse modo, para cada tipo de
secreo importante compreender sua composio e sua funo no organismo,
alm de sua formao e seu controle (Fry, 2009).
Existem vrios tipos de secrees do trato gastrointestinal, como as rela-
cionadas com mecanismos neuroendcrinos, endcrinos e excrinos. A primeira
envolve neurotransmissores e/ou neuromoduladores; a endcrina, envolvendo
hormnios, enquanto a ltima envolve mucosa, serosa e/ou hidroeletrlitos (Lee
et al., 2012). As secrees mais importantes so as salivar, gstrica, pancretica,
heptica e as do intestino delgado. A secreo salivar constituda por grandes
quantidades de muco e, tambm, enzimas como a ptialina, uma enzima que ini-
cia a digesto de compostos amilceos. A secreo gstrica formada por grande
quantidade de cido clordrico e da enzima pepsina, ambos muito importantes
para o incio da digesto de protenas. O pncreas contribui com grandes quan-
tidades de tripsina, utilizada para a continuao da digesto de protenas, alm
de amilase e lipase pancreticas, para a digesto de carboidratos e gorduras,
respectivamente. Ainda, a secreo pancretica contm concentraes elevadas
de bicarbonato de sdio, necessrio para a neutralizao de cidos que chegam
ao duodeno, provenientes do estmago. J o fgado, contribui para a digesto
com a secreo de bile, rica em sais biliares, o que favorece a emulsificao das
gorduras. As secrees do intestino delgado contm altos teores de muco, gua
e eletrlitos, no obstante suas clulas epiteliais que recobrem as vilosidades
contm peptidases, para a etapa final da digesto das protenas, alm de sucrase,
lactase e maltase, para a finalizao da digesto de carboidratos, e ainda, pe-
quena quantidade de lipase intestinal, til para a digesto de gorduras (Guyton;
Hall, 2011) (Figura 19.1).
Figura 19.1 A produo de secrees salivares e gastrintestinais no corpo humano.
19.2 GLNDULAS SALIVARES E SALIVA

As glndulas salivares consistem em uma srie de ductos ramificados, aca-
bando na poro secretora terminal, conhecida como cino, de formato esfrico
ou tubular. O ducto excretor principal, que desemboca dentro da cavidade oral,
divide-se progressivamente em ductos excretores menores interlobulares, que
adentram nos lbulos das glndulas. O componente predominante do ducto in-
terlobular o ducto estriado, que determina maior modificao da saliva primria
(Nanci, 2008; Varga, 2012). Assim, os diversos cinos so ligados por ductos in-
tercalados, e a saliva secretada drenada para a cavidade oral atravs de ductos
estriados e excretores (Figura 19.2).
Figura 19.2 Ilustrao do sistema de ducto salivar maior.

Os cinos e as clulas dos ductos das glndulas salivares expressam vrios re-
ceptores ionotrpicos e metabotrpicos P2, tanto no lmen como nas membranas
basais (Turner et al., 1999; Lee et al., 2012). Os receptores P2Y parecem ser mais
importantes no desenvolvimento glandular e, talvez, tambm na sua reparao.
J os receptores P2X podem ter papel preponderante na secreo de fluidos e ele-
trlitos. Estudos tm mostrado que a estimulao dos receptores P2X7 expressos
tanto nos cinos como nas clulas dos ductos das glndulas salivares determina
um aumento da concentrao intracelular de Ca2+ (Li et al., 2003; Nakamoto et
al., 2009; Novak; Jans; Wohlfahrt, 2010).
A saliva um fluido aquoso encontrado na cavidade oral, composto por
uma mistura complexa de produtos secretrios orgnicos e inorgnicos (Lima et
al., 2010). Cerca de 90% desse fluido oral originam-se de trs pares de glndulas
salivares maiores, as glndulas partidas, as submandibulares e as sublinguais.
Outras fontes responsveis por sua composio final, aproximadamente 10%,
compreendem o sulco gengival, alm de inmeras glndulas salivares menores
presentes na lngua, mucosas labial, bucal e palatina, alm de secrees da na-
sorofaringe (Aps; Martens, 2005), compostos derivados do sangue e de refluxo
gastrointestinal (Dodds; Johnson; Yeh, 2005).
A saliva inicial produzida nos cinos das glndulas salivares, e estocada
nos grnulos desses cinos. Tais grnulos so preenchidos com gua, nos quais
eletrlitos e protenas so dissolvidos (Aps; Martens, 2005). As clulas acinares
so amplamente divididas em dois tipos: clulas serosas e mucosas. Assim, cada
tipo de glndula produz uma secreo salivar tpica. A glndula partida produz
um lquido seroso; a submandibular produz secreo mucoserosa, enquanto que
as glndulas sublinguais secretam apenas saliva mucosa. As glndulas menores,
situadas na mucosa bucal dos lbios e no palato, produzem secrees viscosas
(Veerman et al., 1996).
Em condies basais, ocorre secreo de cerca de 0,5 ml de saliva por minu-
to, variando de 0,5 a 1 litro de saliva por dia (Cataln; Nakamoto; Melvin, 2009),
quase que totalmente do tipo mucoso, exceto durante o sono, quando a secreo
reduzida (Guyton; Hall, 2011). Nesse contexto, observa-se que a secreo salivar
se torna extremamente importante para a manuteno da sade dos tecidos orais,
uma vez que o fluxo salivar contribui para a higiene desses tecidos, e tambm por
que a saliva contm vrios fatores capazes de destruir micro-organismos.
A saliva um dos fluidos mais complexos, versteis e importantes do cor-
po, compreendendo uma vasta extenso de necessidades fisiolgicas (Lima et
al., 2010). A saliva secretada possui papel multifuncional, pois na cavidade oral
protege dentes e mucosa contra os efeitos prejudiciais de toxinas microbianas,
de estmulos nocivos e de traumas menores decorrentes da presena alimentar,
alm de favorecer meio adequado para os receptores gustativos, e a capacidade
de comunicao atravs da fala. Clinicamente, o papel mais relevante da saliva

a manuteno da sade oral. Contudo, a saliva exerce ainda papel relevante
na fisiologia esofgica, no processo digestivo e na proteo das clulas gstricas
(Mese; Matsuo, 2007).
19.3 FISIOLOGIA DA SALIVAO

A presena de alimento na boca geralmente estimula as glndulas salivares
secreo. O sistema nervoso autnomo exerce um papel importante na salivao
(Aps; Martens, 2005). Fisiologicamente, a secreo salivar quase que totalmente
controlada por esse sistema, onde nenhum hormnio usualmente inicia a saliva-
o (Mese; Matsuo, 2007). Tanto um estmulo parassimptico como um simptico
podero produzir secrees a partir das glndulas partidas e submandibulares.
Raramente suas participaes se faro na ausncia de um estmulo autonmico,
sendo a estimulao parassimptica a predominante (Som; Brandwein, 2003). A
taxa de secreo salivar aumenta sinergicamente quando as glndulas so expostas
simultaneamente a ambas estimulaes autonmicas, ou seja, tanto estimulao
colinrgica, como tambm alfa e beta-adrenrgicas das glndulas salivares so pos-
sveis (Aps; Martens, 2005). A inervao parassimptica, via receptores colinrgicos
acinares, a responsvel principal pela secreo de gua e eletrlitos, enquanto a
inervao simptica responsvel principalmente pela secreo de protenas, acom-
panhadas por exocitose nas clulas acinares (Som; Brandwein, 2003).
A estimulao autonmica parassimptica, principalmente por ativao
de receptores colinrgicos muscarnicos M3 e, em menor extenso, M1 (Proc-
tor; Carpenter, 2007), envolve o sistema de transduo de sinais com liberao
dos estoques intracelulares de Ca2+. O aumento dos nveis de Ca2+ intracelu-
lar conduz abertura dos canais de Cl- na membrana apical e consequente
secreo de Cl- no lmen. A partir de ento, por causa da eletronegatividade
causada pela secreo de Cl-, ocorre a passagem de Na+ atravs das zonas de
ocluso (tight junctions) permeveis a ctions nas clulas acinares, a fim de se
preservar a eletroneutralidade (Mese; Matsuo, 2007). A secreo de NaCl cria,
ento, um gradiente osmtico atravs dos cinos, o qual arrasta gua a partir
do suprimento sanguneo. Desse modo, a saliva inicial secretada no lmen (sa-
liva primria) consiste em um fluido lquido com isotonicidade semelhante
do plasma. Conforme a hiptese de dois passos, a seguir, tal composio mo-
dificada nos sistemas de ductos. Assim, durante a passagem da saliva por tais
ductos, as concentraes de eletrlitos apresentam vrias alteraes devido ao
transporte inico (Aps; Martens, 2005; Guyton; Hall, 2011). Embora a secre-
o primria da saliva seja um ultrafiltrado plasmtico, portanto, isotnico, a
reabsoro dependente de energia de Na+ e Cl- no sistema de ductos salivares e
porque o epitlio do ducto pobremente permevel a gua, torna a secreo da

saliva final marcantemente hipotnica (Dodds; Johnson; Yeh, 2005; Cataln;
Nakamoto; Melvin, 2009). Tal hipotonicidade, no entanto, facilita a percepo
dos sabores; o fluxo de bicarbonato permite o tamponamento, enquanto o flu-
xo de clcio e fosfato permite a integridade mineral dos dentes (Varga, 2012).
Quando ocorre refluxo a partir do estmago, ocasionalmente o cido gstrico
chega at a boca atravs do esfago; o bicarbonato da saliva o maior fator
neutralizador contra os danos deletrios (Lee et al., 2012). Ainda, o pH salivar
normal , em mdia, 6,7, podendo variar de 5, 6 a 7, alterando-se diretamente
com o pH do sangue (teor de CO2). A saliva final possui constituintes inorg-
nicos os quais incluem principalmente Na+, Cl, HCO3, K+ e, em menor quan-
tidade, Ca2+, Mg2+ e fosfato (Mese; Matsuo, 2007). Desse modo, a composio
inica e o pH podem influenciar a atividade dos constituintes orgnicos na
saliva (Dodds; Johnson; Yeh, 2005).
A estimulao simptica, via receptores beta-adrenrgicos, causa exocito-
se, porm menos fluido secretado. A ativao desses receptores aumenta os
nveis intracelulares de adenosina 3, 5-monofosfato cclico (AMPc), o qual
primariamente um segundo mensageiro para a secreo de amilase. Tem sido
descrito que o AMPc ativa protenas quinases A (PKA), cujos alvos, embora
no estejam completamente identificados, elas podem regular os processos pe-
los quais ocorrem liberao do contedo de seus grnulos secretrios. Sabe-se
ainda que o contedo liberado compreende uma ampla variedade de prote-
nas, as quais so nicas para a saliva, com funes biolgicas particularmente
importantes para a homeostasia da cavidade oral (Mese; Matsuo, 2007). No
apenas o volume, mas tambm a composio da saliva final podem variar
dependendo da contribuio das diferentes glndulas salivares durante uma
estimulao reflexa. As glndulas partidas contribuem com baixa taxa de
salivao sob condies de repouso (de no estimulao), quando comparadas
a situaes de estimulao de tais glndulas. Em contraste, as glndulas sub-
mandibulares e sublinguais secretam relativamente mais saliva sob condies
de repouso (Mese; Matsuo, 2007). Porm, mesmo quando no estimuladas,
tais glndulas secretam um fluido, o qual produzido por meio de vesculas
(Aps; Martens, 2005).
A saliva humana composta de 98% de gua e os 2% restantes consistem
de outros compostos, tais como os eletrlitos, lubrificantes (mucinas e prote-
nas ricas em prolina), compostos antimicrobianos (Imunoglobulina secretria
A, aglutinina, lisozima, lactoferrina, lactoperoxidase salivar, cistatina, histatina,
estaterina), vrias enzimas (amilase, lipase, ribonuclease, protease) e fatores de
crescimento [Fator de Crescimento Epidrmico (EGF), Fatores de Crescimento
Transformador(TGF)- e-, Fator de Crescimento de Fibroblastos (FGF), Fatores
de Crescimento insulina-like (IGF) I e II e Fator de Crescimento de Nervo (NGF)].

Estes componentes salivares facilitam a mastigao, a fala e a deglutio, e inicia
o processo de digesto de certos tipos de alimentos por vrias enzimas. Alm
disso, protege a mucosa oral e os dentes, e limpa as superfcies. Deste modo, qual-
quer condio que afete a composio e o volume de saliva secretada pode ter um
impacto negativo sobre a regio orofarngea (Varga, 2012).
Dentre os constituintes orgnicos da saliva, destacam-se as mucinas, glico-
protenas que atuam como lubrificantes de alimentos, protegem a mucosa oral
contra agentes bacterianos, virais ou fngicos. Embora as glndulas salivares me-
nores e sublingual, que secretam a maior parte do componente mucina da saliva,
correspondam apenas a 10% do volume total de saliva, seu comprometimento
funcional, por exemplo, devido a doenas autoimunes ou irradiao, resulta em
xerostomia (Som; Brandwein, 2003).
As protenas ricas em prolina so protenas de massa molecular relativamen-
te elevada, enquanto as estaterinas possuem tamanhos menores. Ambas as prote-
nas servem para prevenir a precipitao de fosfato de clcio em clculos salivares.
Quando alcanam a cavidade oral, dada a sua propriedade de se ligar superfcie
dentria, compem o biofilme dental (Varga, 2012).
O componente adaptativo do sistema imune na saliva consiste de diferentes
classes de imunoglobulinas (IgA, IgE, IgG, IgM). A atividade antibacteriana da
saliva realizada pela imunoglobulina secretria A (IgAs), alm de enzimas como
a lisozima, a peroxidase, a alfa-amilase e a lactoferrina, e de ons, tais como tio-
cianato e hidrognio (Mese; Matsuo, 2007). A IgAs, em particular, derivada das
clulas plasmticas diretamente no interstcio das glndulas salivares e, continua-
mente, move-se para o lmen. Estudos em animais tm demonstrado que a ativa-
o reflexa simptica pouco ou nenhum efeito causa nas concentraes secretadas
dessa imunoglobulina (Matsuo et al., 2000). Somando-se IgAs nas defesas ina-
tas contra micro-organismos, encontram-se as lisozima, lactoperoxidase e lacto-
ferrina. A lisozima rompe a parede de bactrias gram-positivo (Varga, 2012). Esta
enzima, descoberta casualmente por Alexander Fleming, foi a primeira a ter sua
estrutura revelada (Figura 19.3A). A capacidade desta enzima em combater bac-
trias deve-se ao fato de que a estrutura da parede bacteriana contm segmentos
para os quais existe afinidade no stio ativo da lisozima. Ao serem expostos um ao
outro, as interaes moleculares favorecem a quebra da estrutura da parede bac-
teriana. Para compreender como isso acontece, pode-se expor a estrutura atmica
dessa enzima com mais detalhe (Figura 19.3B). Neste caso, uma mutao em um
dos aminocidos da estrutura original permitiu registrar cristalograficamente um
passo intermedirio no qual um dos anis presentes na estrutura da parede bac-
teriana apresenta-se distorcido (Figura 19.3B, circulado em vermelho). Sugere-se
que esta uma etapa essencial do processo cataltico (Kuroki et al., 1993).
Figura 19.3 Modelo estrutural da lisozima. (A) Na cor vinho, um fragmento de parede bacteriana; (B) detalhe da
modificao proposta para a estrutura da parede bacteriana sob atuao da lisozima. Nesta situao, o anel circulado em
vermelho encontra-se mais aplanado (Baseado em Sanner, 1999; PMV-MGLTools, v. 1.5.6, para Windows).
A lactoperoxidase oxida o tiocinato, da saliva, em hipotiocinato, um pode-

roso agente antibacteriano. A lactoferrina uma glicoprotena ligadora de metais
na saliva, no leite e em outras secrees excrinas, assim como em grnulos neu-
troflicos. A lactoferrina possui um nmero considervel de funes biolgicas,
incluindo, alm de efeito antimicrobiano, atividade imunomodulatria. De fato, a
inibio do crescimento da C. albicans decorre do aumento do nmero de leuc-
citos e da resposta de citocinas nos linfonodos regionais contra infeco fngica
(VARGA, 2012). Somando-se a esse efeito, as histatinas exibem atividade citot-
xica contra C. albicans por causar mudanas estruturais na parede da membrana
celular, induzindo sua desintegrao (VARGA, 2012). Ainda, a saliva conhecida
como fonte da vida devido ao seu bem conhecido efeito cicatrizante de feridas.
Esta atividade decorre principalmente ao fato de que as glndulas salivares pro-
duzem e secretam uma quantidade extremamente elevada de EGF na cavidade
oral, exibindo efeitos citoprotetores e proliferativos, no apenas para a mucosa
oral, como tambm para o esfago e parte baixa do trato gastrointestinal. Em
pequenas quantidades, outros fatores de crescimento, tais como TGF-, TGF-,
FGF, IGF-I, IGF-II e NGF, tambm so relatados em vrias concentraes na sa-
liva (VARGA, 2012).
A saliva tambm importante para o processo digestivo. A mastigao de
alimentos estimula a secreo de saliva pelas glndulas principais, provocando um
aumento do fluxo salivar e da concentrao de amilase. O fluxo de gua aumenta
e a concentrao de amilase elevada facilitam o clearence de restos alimentares e
a digesto, respectivamente. A amilase salivar hidrolisa ligaes O-glicosdicas de
amido e o divide em fragmentos menores e hexoses simples (VARGA, 2012). A
simplificao do amido produzida pela atividade da alfa-amilase favorece a ati-

vidade metablica das bactrias, que produzem cidos a partir da maltose. Estes
cidos esto implicados no ataque ao esmalte dentrio, no processo que culmina
em cries. Ainda, a alfa-amilase tambm exibe capacidade de ligao hidroxia-
patita e ligao a bactrias. Tem-se demonstrado que esta enzima tambm um
fator importante para a colonizao bacteriana, como no caso do Streptococcus
gordonii. Embora o stio ativo para hidrlise do amido esteja bem caracterizado,
h ainda um esforo da pesquisa para definir melhor o segmento molecular im-
plicado na ligao s bactrias (RAGUNATH et al., 2008). Uma representao
da estrutura da alfa-amilase salivar produzida a partir dos dados publicados por
estes autores aparece na Figura 19.4. Sua ao, porm, limitada, uma vez que
apenas ativa acima de pH 6,0. Portanto, a amilase salivar inativada quando se
atinge o ambiente cido do estmago. A digesto do amido, ento, completada
pela amilase pancretica no intestino delgado. A lipase tambm secretada pela
glndula partida e pelas glndulas linguais de von Ebner, mas apenas em uma
quantidade bastante limitada. Por isso, o seu real papel fisiolgico ocorre durante
os primeiros meses aps o nascimento, quando o pncreas imaturo incapaz de
produzir atividade lipoltica necessria para digerir a pequena quantidade de gor-
dura no leite (VARGA, 2012).
Figura 19.4 Modelo estrutural da amilase salivar. Em vermelho vivo, o local aproximado do stio ativo (Baseado em
Sanner, 1999; PMV-MGLTools, v. 1.5.6, para Windows).
A anlise salivar tornou-se um importante recurso para a avaliao das con-

dies salivares com implicaes fisiolgicas e patolgicas e tem sido um meio
til para o diagnstico de doenas, principalmente devido a sua origem, compo-

sio, funes e interaes com outros sistemas orgnicos. Alm disso, tal anlise
envolve um mtodo de coleta simples, no invasivo, de fcil armazenagem e de
baixo custo, quando comparado s coletas sanguneas ou outros fluidos biolgi-
cos (MALATHI et al, 2014). Com o advento recente de tcnicas e equipamentos
de instrumentao qumica modernos houve um aumento observvel no seu uso
para investigaes laboratoriais, aplicveis para fins bsicos e clnicos na odon-
tologia e em outras reas mdicas. O valor da saliva como uma ferramenta de
diagnstico para doenas orais e sistmicas tem sido uma rea de estudo para
muitos pesquisadores, com o objetivo de aumentar a sua utilizao como um
possvel exame complementar de rotina (Lima et al., 2010). Dentre as diversas
possibilidades de uso de saliva como meio de diagnstico de doenas, tm-se as
medidas de funes digestivas, tamponamento, remineralizao e preveno de
desmineralizao dentria, lubrificao e proteo contra micro-organismos. Cli-
nicamente, ainda, a saliva pode contribuir para anlises protemica, genmica,
transcriptmica, dentre outras. Em suma, o diagnstico por meio salivar pode
contribuir para a deteco de desordens genticas, infeces, neoplasias malignas,
doenas renais e autoimunes, como marcadores de turnover sseo e cardiovas-
cular, doenas periodontais e cries, doenas do crtex adrenal, til ainda para
monitoramento de frmacos e como evidncias forenses (MALATHI et al, 2014).
19.4 ESFAGO E SECREO ESOFGICA

O esfago um tubo muscular de cerca de 25 cm de comprimento, que
se estende desde a 6a vrtebra cervical at a 11a vrtebra torcica, abrangendo
trs regies anatmicas (PATTI; GANTERT; WAY, 1997; GAVAGHAN, 1999). O
esfago cervical parte da linha mdia, posterior laringe e traqueia, e anterior
camada pr-vertebral da fscia cervical. A poro superior do esfago torci-
co curva ligeiramente para a direita e passa por trs da bifurcao traqueal e
esquerda do brnquio. A poro inferior do esfago torcico segue por atrs do
pericrdio e do trio esquerdo, onde ele se curva para a esquerda e entra no ab-
dmen atravs do hiato esofgico. Nesse caso, esfago abdominal, medindo 2 a 4
cm de comprimento, termina na sua juno com o estmago. Existem ainda trs
reas de estreitamento normal do lmen esofgico: a cartilagem cricoide; brn-
quio principal esquerdo e arco artico, onde o esfago comprimido por essas
estruturas, e o hiato diafragmtico (PATTI; GANTERT; WAY, 1997). As funes
motoras do esfago resultam de interaes de uma variedade de mecanismos de
controle. Tais mecanismos ligam a funo do esfago a aspectos de deglutio,
a funes motoras gstricas, a outros rgos torcicos e ao sistema nervoso cen-
tral, isto , as funes esofgicas incluem a facilitao do transporte de alimentos
para o estmago e a preveno de refluxo do contedo gstrico para o esfago e

faringe (CLOUSE; DIAMANT, 2006). Baseado em sua funo, o esfago pode
ser pensado como trs estruturas: o esfncter esofgico superior (EES), o corpo
do esfago propriamente dito e o esfncter esofgico inferior (EEI). Suas ativida-
des coordenadas so responsveis pela performance motora do esfago (PATTI;
GANTERT; WAY, 1997).
As glndulas submucosas esofgicas so estruturas importantes dentro da
parede do esfago humano e de muitas outras espcies. O corpo principal do
esfago revestido com muitas glndulas mucosas simples. No terminal gstrico
e em uma pequena extenso na poro inicial do esfago, h, contudo, muitas
glndulas mucosas compostas (GUYTON; HALL, 2011). Elas parecem funcionar
em alguma extenso tais como as glndulas salivares, visto que secretam seus pro-
dutos para o lmen do trato digestivo, sendo teis para uma variedade de funes
de proteo. A regulao das glndulas submucosas esofgicas parecem estar sob
o controle do nervo vago, mas, ao contrrio das glndulas salivares, praticamente
apenas as terminaes colinrgicas parassimpticas parecem exercer um efeito es-
timulador (LONG; ORLANDO, 1999). A deglutio tambm combina processos
voluntrios e involuntrios atuando em conjunto: a fase orofarngea inicialmente
voluntria, mas se torna involuntrio o seguimento da atividade motora do es-
fago (CLOUSE; DIAMANT, 2006).
As secrees esofgicas so inteiramente mucosas e fornecem principalmente
a lubrificao para a deglutio. O muco produzido pelas glndulas compostas
no esfago superior evita a escoriao da mucosa causada pela passagem de ali-
mento, enquanto que as glndulas compostas localizadas prximas juno eso-
fagogstrica protegem a parede esofgica da digesto por sucos gstricos cidos
que geralmente refluem do estmago para o esfago inferior (GUYTON; HALL,
2011). De fato, a funo clinicamente mais relevante das glndulas submucosas
esofgicas a sua capacidade de aumentar a secreo de bicarbonato em resposta
ao cido no seu lmen, embora carea ser esclarecido se tal resposta acidificao
esofgica unicamente decorre da secreo das glndulas submucosas esofgicas
ou se tambm um subproduto da leso tecidual induzida por cidos (LONG;
ORLANDO, 1999). A despeito dessa proteo, eventualmente pode se desenvol-
ver uma lcera pptica na terminao gstrica do esfago (GUYTON; HALL,
2011).
19.5 ESTMAGO E SECREO GSTRICA

O estmago constitudo por trs regies anatmicas (fundo, corpo e an-
tro) e duas regies funcionais (mucosas glandulares oxntica e pilrica) (CHU;
SCHUBERT, 2012), alm de clulas secretoras de muco que revestem toda a sua
superfcie (GUYTON; HALL, 2011). Essa regio funcional formada por gln-
dulas tubulares oxnticas ou gstricas, localizadas nas superfcies internas do
corpo e do fundo do estmago, constituindo 80% do estmago proximal, bem
como por glndulas tubulares pilricas, localizadas na poro antral do estma-
go, correspondente aos 20% distais deste rgo (GUYTON; HALL, 2011). Tais
unidades funcionais so divididas em fenda (pit), istmo, pescoo e base, sendo as
clulas-tronco e as clulas progenitoras localizadas no istmo das glndulas (CHU;
SCHUBERT, 2012).
Basicamente, as glndulas oxnticas, do grego oxys que significa cido, secre-
tam cido clordrico, pepsinognio, fator intrnseco e muco (GUYTON; HALL,
2011; SCHUBERT, 2001). As glndulas pilricas secretam principalmente muco,
assim como o hormnio gastrina (GUYTON; HALL, 2011). Entre essas glndu-
las, a superfcie da mucosa estomacal possui ainda uma camada contnua de um
tipo especial de clulas denominadas de clulas mucosas superficiais, que secretam
grandes quantidades de um muco muito viscoso e alcalino, constitudo por muco-
protenas e mucopolissacardeos, de forma que uma camada gelatinosa de muco
adere mucosa do estmago. Tal camada proporciona uma barreira de proteo,
muitas vezes com mais de um milmetro de espessura, para a parede estomacal,
protegendo-a contra a abraso promovida pelos alimentos slidos e contra o ci-
do do lmen do estmago, bem como contribuindo para a lubrificao do trans-
porte de alimento. A proteo cida tambm conferida pelos ons bicarbonato
(HCO3-) secretados nessa camada mucosa e conferem a esta um pH ligeiramente
alcalino. A alcalinidade desse muco impede, ainda, que a parede do estmago seja
exposta secreo proteoltica altamente cida desse rgo, uma vez que a pepsi-
na requer um pH inferior a cinco para permanecer ativa. Assim, importante que
essa camada de muco esteja em contnua renovao, pois, de outra forma, o cido
pode promover eventuais ulceraes. Irritaes locais da mucosa aumentam a se-
creo de muco e de HCO3-, mediante a produo de prostaglandinas no local, de
modo que frmacos anti-inflamatrios que inibem a produo de prostaglandinas
limitam a renovao dessa barreira mucosa. As catecolaminas tambm podem
contribuir para a formao de lceras, uma vez que inibem a secreo de HCO3-.
Por fim, o lcool aumenta a produo de cido e, se suficiente, pode superar essa
barreira mucosa (GUYTON; HALL, 2011; FRY, 2009).
19.5.1 SECREO DAS GLNDULAS OXNTICAS

As glndulas oxnticas so formadas por diversos tipos de clulas que dife-
rem em suas localidades e secrees: as clulas mucosas localizadas no pescoo
das glndulas, que secretam basicamente muco; as clulas ppticas ou principais,
localizadas predominantemente na base das glndulas, que secretam grandes
quantidades de pepsinognio; e clulas parietais ou oxnticas, localizadas em
todas as regies das glndulas, que secretam cido clordrico e fator intrnseco
(GUYTON; HALL, 2011; SCHUBERT, 2001; 2002). Essas clulas parietais, em-
bora estejam predominantemente presentes na mucosa oxntica (fundo e corpo do
estmago), tambm so encontradas no antro, em at 50% das glndulas antrais,
correspondendo a 5% do total dessas clulas (CHOI et al, 2014; SCHUBERT,
2015). Clulas neuroendcrinas tambm so encontradas na base das glndulas
oxnticas, como as clulas enterocromafins, responsveis pela sntese de serotoni-
na, peptdeo natriurtico atrial e adrenomedulina; as clulas semelhantes s ente-
rocromafins, produtoras de histamina; as clulas D, produtoras de somatostatina;
e clulas tipo A ou Gr, produtoras de grelina (SCHUBERT, 2001; CHU; SCHU-
BERT, 2012). Dentre todas essas clulas da mucosa oxntica, as predominantes
so as parietais e as semelhantes s enterocromafins (CHU; SCHUBERT, 2012).
O cido clordrico facilita a digesto de protenas pela converso do pepsino-
gnio enzima proteoltica ativa, pepsina. Alm disso, o cido clordrico facilita
a absoro de ferro, clcio, vitamina B12, certas medicaes, bem como previne
o crescimento bacteriano excessivo, infeces entricas e, possivelmente, pneumo-
nia adquirida na comunidade, peritonite bacteriana espontnea e alergia alimen-
tar mediada por IgE (CHU; SCHUBERT, 2012; Schubert, 2015). Juntamente com
o cido clordrico, secretada pelas clulas parietais a substncia fator intrnseco,
essencial para absoro de vitamina B12 no leo (GUYTON; HALL, 2011).
Existem vrios tipos de pepsinognio, que, apesar de ligeiramente diferentes,
realizam as mesmas funes. So secretados no somente pelas clulas ppticas das
glndulas gstricas, mas tambm pelas clulas mucosas. O pepsinognio no possui
atividade digestiva, entretanto, assim que entra em contato com cido clordrico
clivado para formar pepsina ativa. Assim, a pepsina atua como uma enzima proteo-
ltica ativa em meio muito cido (pH ideal entre 1,8 e 3,5), tornando-se completa-
mente inativada em pouco tempo em um pH acima de 5 (GUYTON; HALL, 2011).
19.5.2 SECREO DAS GLNDULAS PILRICAS

As glndulas pilricas so tubulares com estrutura semelhante s oxnticas,
no entanto, apesar de possurem clulas D, enterocromafins, clulas tipo A ou Gr,
poucas clulas ppticas e quase nenhuma clula parietal, so essencialmente for-
madas por clulas mucosas, que secretam grande quantidade de muco e uma pe-
quena quantidade de pepsinognio (GUYTON; HALL, 2011; CHU; SCHUBERT,
2012). O pepsinognio produzido, portanto, pela mucosa oxntica (pepsino-
gnio I e II) e, adicionalmente, pela mucosa pilrica, assim como pelo duodeno
(pepsinognio II) (HOU; SCHUBERT, 2006; SCHUBERT 2011). Alm disso, a
marca da mucosa pilrica so as clulas da gastrina, tambm chamadas de clulas
G, responsveis por secretarem o hormnio gastrina e encontradas tanto na base
das glndulas pilricas como no duodeno. Basicamente, a gastrina tem um papel
crucial no controle da secreo gstrica, sendo liberada em resposta aos alimen-

tos proteicos, bem como denota propriedade trfica para as clulas da mucosa
(GUYTON; HALL, 2011; CHU; SCHUBERT, 2012). Uma quantidade maior do
que 95% da gastrina secretada aminada, com 85% desta sendo um peptdeo
com 17 aminocidos (G-17), 5-10% um peptdeo com 34 aminocidos (G-34) e
o restante uma mistura com peptdeos tanto maiores como menores que estes
(CHU; SCHUBERT, 2012).
19.5.3 FISIOLOGIA DA SECREO GSTRICA
19.5.3.1 FORMAO E SECREO DE CIDO CLORDRICO
A taxa de secreo de cido gstrico varia entre jejum e alimentao, mas,

quando estimuladas, as clulas parietais secretam uma soluo cida com cerca
de 160 milimoles de cido clordrico por litro (pH = 0,8), que quase exatamente
isotnica aos lquidos corporais. Neste pH, a concentrao de ons hidrognio
aproximadamente trs milhes de vezes maior do que a do sangue arterial. O
principal nion dessa secreo o Cl-. A clula parietal altamente especializada
com um sistema de canalculos intracelulares ramificados que formam projees
em vilos, nas quais o cido clordrico formado, e que aumentam muito a rea de
superfcie apical dessa clula. Essa rea de superfcie aumenta ainda mais quando
a produo de cido estimulada. O cido formado e armazenado nessa rea se-
gue atravs dos canalculos at a abertura secretora da clula (GUYTON; HALL,
2011; FRY, 2009).
O mecanismo bsico para a formao do cido clordrico envolve vrias
etapas. O on cloreto transportado do citoplasma da clula parietal para o
lmen do canalculo e os ons sdio so transportados do canalculo para o
citoplasma da clula parietal. Ambos os transportes so ativos e em conjunto
criam um potencial negativo de -40 a -70 milivolts no canalculo, o que promo-
ve a difuso de ons carregados positivamente do citoplasma para o interior do
canalculo, mais especificamente K+ e um pequeno nmero de Na+, formando
cloreto de potssio e quantidades menores de cloreto de sdio no interior do
canalculo. ons hidrognio, decorrentes da dissociao da molcula de gua em
H+ e OH- (hidroxila) no citoplasma celular, so ativamente secretados no cana-
lculo em troca de K+ (GUYTON; HALL, 2011). Este processo de troca ativa
catalisado pela bomba de prtons H+K+-ATPase, que, no estado de repouso est
sequestrada na sua forma inativa dentro de tbulo-vesculas citoplasmticas. A
estimulao da secreo gstrica, no entanto, resulta no aumento intracelular
de AMPc e na sinalizao dependente de clcio que promovem o recrutamento
e fuso dessas vesculas com a membrana apical da clula e o incio da troca
de ons (SCHUBERT, 2010; CHU; SCHUBERT, 2012; SCHUBERT, 2015). As

protenas envolvidas na translocao e fuso da bomba de prtons H+K+-ATPa-
se incluem a miosina, actina, Rab GTPases e ezrina. Por outro lado, a cessao
do estmulo secretrio promove a recuperao e internalizao das vesculas
(SCHUBERT, 2010, 2014, 2015; CHU; SCHUBERT, 2012). Assim, em decor-
rncia dessa troca inica, grande parte dos ons K+ e Na+ que foi difundido
no canalculo reabsorvida para o citoplasma, e os ons H+ tomam seu lugar
no canalculo. Esse on H+ associa-se com os ons Cl- presentes no canalculo,
gerando uma soluo forte de cido clordrico, que , ento, secretado para o
exterior atravs da abertura do canalculo no lmen da glndula (GUYTON;
HALL, 2011).
Devido aos ons extras secretados no canalculo, a gua tambm passa por
osmose para o interior deste. Assim, alm do cido clordrico, em uma concen-
trao aproximada de 150 a 160 mEq/l, a secreo final do canalculo contm
gua, cloreto de potssio a uma concentrao de 15 mEq/l e uma pequena quan-
tidade de cloreto de sdio. Por fim, ocorre a formao de ons bicarbonato, em
decorrncia da interao do dixido de carbono, formado durante o metabolismo
celular ou proveniente da entrada na clula pelo sangue, com ons hidroxila sob a
influncia da anidrase carbnica. Os ons bicarbonato difundem-se para fora do
citoplasma para o lquido extracelular em troca de ons cloreto, que so secreta-
dos para o canalculo (GUYTON; HALL, 2011).
19.5.3.2 REGULAO DA SECREO DE CIDO PELO ESTMAGO
A secreo gstrica de cido regulada por vias aferentes e eferentes dos sis-
temas nervosos central e entrico, assim como por mecanismos neuroendcrinos e
clulas do sistema imune que atuam por vias autcrinas, parcrinas e hormonais.
Essas vias convergem para quatro clulas essenciais para a secreo cida: clulas
parietais da mucosa oxntica, que so as responsveis pela produo de cido
clordrico; clulas semelhantes s enterocromafins, tambm ocorrentes na mucosa
oxntica, e responsveis pela sntese de histamina, substncia principal para esti-
mulao parcrina da secreo de cido; clulas G das glndulas pilricas, pro-
dutoras de gastrina, principal estimulante hormonal da secreo cida; e clulas
D, nas mucosas oxntica e pilrica, e responsveis pela sntese de somatostatina, o
principal inibidor parcrino da secreo de cido clordrico (SCHUBERT, 2004).
Resumidamente, os maiores responsveis pela secreo cida gstrica so a
histamina, a gastrina e acetilcolina, sejam agindo de forma direta nas clulas pa-
rietais ou estimulando-as indiretamente. No entanto, outras substncias podem
estimular a liberao de cido, como a grelina, o glutamato e o peptdeo ativador
da adenilato ciclase pituitria (SCHUBERT, 2011; 2015). A acetilcolina, liberada
por neurnios ps-ganglionares do sistema nervoso entrico, estimula as clulas

parietais diretamente via receptores muscarnicos 3 (M3) e indiretamente via re-
ceptores muscarnicos 2 e 4 (M2 e M4), estes ltimos relacionados a inibio da
secreo de somatostatina e, consequente aumento da secreo de histamina e
gastrina (SCHUBERT, 2007; 2011; 2015).
A histamina produzida pelas clulas semelhantes s enterocromafins estimu-
la a secreo cida de forma parcrina, uma vez que liberada por tais clulas
no espao adjacente s clulas parietais das glndulas, alcanando-as por difuso
e estimulando-as diretamente via receptores H2 e indiretamente pela ativao
dos receptores H3, relacionados inibio da secreo de somatostatina e, as-
sim, ao aumento da secreo de histamina e gastrina (GUYTON; HALL, 2011;
SCHUBERT, 2005; CHU; SCHUBERT, 2012). Provavelmente, o mecanismo mais
potente de estimulao da secreo de histamina seja o hormnio gastrina, produ-
zido em decorrncia da protena nos alimentos em digesto; no entanto, as clulas
semelhantes s enterocromafins podem ser estimuladas tambm pela acetilcolina
liberada pelas terminaes nervosas vagais do plexo entrico do estmago e, pro-
vavelmente, por outras substncias hormonais secretadas pelo sistema nervoso
entrico da parede estomacal (GUYTON; HALL, 2011).
A gastrina secretada no somente pelas protenas, mas tambm devido a ou-
tros estmulos qumicos, como pH elevado, e a estmulos mecnicos, como a distenso
gstrica, que agem diretamente nas clulas G ou indiretamente via clulas neuroend-
crinas e neurnios adjacentes (SCHUBERT, 2010). A gastrina liberada nos sucos di-
gestivos do estmago rapidamente transportada para as clulas semelhantes s ente-
rocromafins, estimulando assim a liberao de histamina e, consequente liberao de
cido clordrico (GUYTON; HALL, 2011). Em nvel molecular, tal efeito mediado
pela ligao da gastrina ao receptor CCK-2 encontrado tanto nas clulas semelhantes
s enterocromafins, como nas clulas parietais e nas clulas D (SCHUBERT, 2007).
O principal inibidor da secreo cida gstrica a somatostatina, produzida
pelas clulas D nas glndulas oxnticas e pilricas. Atua de forma parcrina e inibe as
clulas parietais direta e indiretamente, ao inibir a secreo de histamina pelas clulas
semelhantes s enterocromafins e de gastrina pelas clulas G, exercendo, portanto,
uma ao tnica nessas clulas durante o perodo interdigestivo, de modo a manter
a secreo cida gstrica a um nvel economicamente baixo. As aes biolgicas da
somatostatina so mediadas por seis receptores acoplados protena G, que so co-
dificados por cinco genes denominados sst1-sst5. O subtipo 2 do receptor de soma-
tostatina (SSTR2) o mais amplamente distribudo e est envolvido nessa regulao
da secreo cida gstrica (SCHUBERT, 2004; 2010; 2011; 2015). Outros inibidores
da secreo cida incluem a colecistocinina (CCK, do ingls cholecystokinin) e o pep-
tdeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1, do ingls glucagon-like peptide-1). A CCK
atua estimulando, via ligao ao seu receptor (CCK-1R), a liberao de somatostati-
na. O GLP-1 tambm inibe a liberao de cido ao atuar em seu receptor (GLP-1R),
encontrado tanto nas clulas parietais da mucosa oxntica, como nas clula neuroen-
dcrinas da mucosa pilrica (SCHUBERT, 2015).
19.5.3.3 REGULAO DA SECREO DE PEPSINOGNIO
Durante o processo digestivo, a liberao da acetilcolina pelos neurnios

colinrgicos intramurais provavelmente seja o estimulante fisiolgico mais impor-
tante para a secreo de pepsinognio. Essa estimulao colinrgica mediada
por receptores muscarnicos 1 e 3 (M1 e M3) (HOU; SCHUBERT, 2006). Alm
disso, as clulas ppticas tambm podem ser estimuladas a secretarem pepsinog-
nio pelo cido no estmago, embora, o cido provavelmente no as estimule di-
retamente, mas sim provoque outros reflexos entricos que amplifiquem os sinais
nervosos para essas clulas (GUYTON; HALL, 2011).
Em termos moleculares, a secreo de pepsinognio pelas clulas ppticas
mediada por pelo menos duas vias principais de transduo de sinais: 1) AMPc,
com consequente ativao de protena quinase; 2) aumento dos nveis intracelu-
lares de clcio, derivado tanto de reservas intracelulares quanto do meio extrace-
lular (SCHUBERT, 2000).
19.5.3.4 INTEGRAO DA PRODUO DA SECREO GSTRICA
Quando o estmago est vazio, ocorre uma secreo gstrica basal, que
corresponde a aproximadamente 10% da taxa mxima, sendo maior durante
a noite. Essa secreo em geral quase que inteiramente do tipo no-oxn-
tico, composta basicamente de muco, pouca pepsina e quase nenhum cido.
Estmulos emocionais, no entanto, aumentam a secreo gstrica nesse pe-
rodo interdigestivo e acredita-se que seja um dos fatores responsveis pelo
desenvolvimento de lceras ppticas. Aps uma refeio, a secreo aumenta
rapidamente e ocorre em trs fases: ceflica, gstrica e intestinal (GUYTON;
HALL, 2011; FRY, 2009).
A fase ceflica da secreo gstrica inicia-se mesmo antes do alimento al-
canar o estmago, enquanto est sendo digerido e resultante da viso, do
odor, da lembrana ou do sabor do alimento. Outros fatores como a hipoglice-
mia no sangue arterial cerebral tambm evocam secreo gstrica. Essa fase
mediada pelo nervo vago, e quanto maior o apetite, mais intensa a estimula-
o. O controle central da secreo gstrica complexo, no entanto, os sinais
neurognicos que causam a fase ceflica so originados no crtex cerebral e
nos centros do apetite da amgdala e do hipotlamo, sendo transmitidos at o
estmago pelos ncleos motores dorsais do nervo vago. Fibras e neurnios co-
linrgicos do plexo intramural liberam acetilcolina que ativa as clulas parietais,

bem como estimula a liberao de histamina e gastrina. Essa fase da secreo
normalmente contribui com cerca de 20% da secreo gstrica associada in-
gesto de uma refeio (GUYTON; HALL, 2011; FRY, 2009).
A maior parte da secreo ocorre na fase gstrica, correspondendo a aproxi-
madamente 70% da secreo gstrica total associada ingesto de uma refeio.
Os principais fatores estimuladores so a distenso do estmago pela presena do
alimento e a de produtos proteicos da digesto. Assim, receptores de estiramento
na parede do estmago iniciam uma resposta local, entrica e central, com refle-
xos vasovagais longos do estmago para o crebro e de volta para o estmago.
Em relao aos produtos da digesto de protenas, tem-se que aminocidos e
pequenos peptdeos estimulam a secreo de cido por estimularem a secreo de
gastrina. Outros compostos da comida, como cafena e lcool tambm estimulam
a secreo cida (GUYTON; HALL, 2011; FRY, 2009).
Mesmo aps o alimento sair do estmago, a secreo gstrica continua, em
sua fase intestinal. O quimo no duodeno estimula a secreo de pequenas quan-
tidades de suco gstrico, devido ao mecanismo de distenso do intestino e em
razo de aminocidos e peptdeos, que estimulam as clulas G intestinais a se-
cretarem gastrina. Essa gastrina, portanto, promove a liberao de cido pelas
clulas parietais estomacais. Aps algum tempo, no entanto, o alimento no in-
testino delgado inibe a secreo gstrica, pois se inicia um reflexo enterogstrico
reverso, transmitido atravs do sistema nervoso mioentrico, dos nervos vagos e
simpticos extrnsecos. Tal reflexo pode ser iniciado por distintos estmulos, como
a distenso da parede do intestino, por cido no intestino superior, pelos produtos
da hidrlise de protenas e pela irritao da mucosa (GUYTON; HALL, 2011;
FRY, 2009).
A liberao de hormnios intestinais tambm est relacionada com essa
inibio da secreo gstrica. O aumento da acidez do quimo, pelo prprio es-
vaziamento estomacal, as gorduras, produtos da digesto de protenas, lquidos
hiperosmticos ou hiposmticos ou qualquer fator irritante no intestino delgado
superior so fatores que promovem a liberao desses hormnios intestinais e
que, portanto, inibem a secreo gstrica. A secretina um desses hormnios li-
berados no duodeno que exerce efeitos inibitrios sobre as clulas G e as clulas
parietais, ativando um reflexo inibitrio local. Alguns outros hormnios tambm
denotam efeitos leves a moderados sobre a inibio da secreo gstrica, como o
peptdeo inibidor gstrico, o polipeptdeo intestinal vasoativo, a somatostatina e
a colecistocinina (Guyton; Hall, 2011; Fry, 2009).
19.6 PNCREAS E SECREO PANCRETICA

O pncreas uma grande glndula composta, localizada sob o estmago,

com uma parte endcrina e outra excrina, desenvolvidas a partir das superfcies
ventral e dorsal do intestino anterior primitivo, respectivamente (LEE et al, 2012).
A poro endcrina composta por clulas organizadas em ilhotas que esto
espalhadas por toda a glndula. Tais ilhotas possuem clulas alfa produtoras de
glucagon; clulas beta, responsveis pela secreo de insulina; clulas delta que
liberam somatostatina; e clulas PP, que produzem o polipeptdeo pancretico
(CHANDRA; LIDDLE, 2009, 2014). A poro excrina, em contrapartida, se-
creta principalmente enzimas digestivas e grandes volumes de soluo de bicar-
bonato de sdio, no intestino delgado (GUYTON; HALL, 2011; CHANDRA;
LIDDLE, 2014). Essa poro composta por dois tipos principais de clulas, as
acinares, que compreendem 90% do pncreas excrino; e as ductais, que com-
preendem apenas 10% das clulas pancreticas em nmero e 5% do peso total do
pncreas (LEE et al., 2012; ISHIGURO et al, 2012).
A produo diria de suco pancretico em torno de dois a trs litros e
consiste em um fluido isotnico alcalino, que contm uma variedade de enzimas
digestivas e outras protenas, como a lactoferrina (ISHIGURO et al, 2012). Es-
sas enzimas so secretadas pelos cinos pancreticos com uma pequena quanti-
dade de fluido rico em Cl-, enquanto os ductos secretam bicarnonato de sdio
(GUYTON; HALL, 2011; ISHIGURO et al, 2012). Assim, a secreo pancretica
contm enzimas capazes de digerir protenas, carboidratos e lipdeos, bem como
grandes quantidades de ons bicarbonato, que neutralizam a acidez do quimo
transportado do estmago para o intestino. Esse produto combinado de enzimas
e bicarbonato de sdio flui atravs de um longo ducto pancretico que normal-
mente encontra o ducto heptico imediatamente antes de se esvaziar no duode-
no atravs da papila de Vater, que envolta pelo esfncter de Oddi (GUYTON;
HALL, 2011).
As clulas acinares so clulas epiteliais tipicamente polarizadas, cuja secre-
o regulada pela mobilizao de ons Ca2+. A secreo pelos ductos, por sua
vez, largamente controlada pelo AMPc. A transio entre os cinos pancreticos
e a rvore ductal ocorre com as clulas centroacinares, que possuem vrias carac-
tersticas ductais e ligam as clulas acinares s ductais. Os ductos possuem vrios
segmentos baseados em seu tamanho e localizao, e alm de clulas secretoras,
expressam ainda clulas ciliadas e produtoras de mucina. Estruturalmente, peque-
nos ductos intercalados unem-se e formam sequencialmente segmentos ductais
intralobulares, interlobulares e interlobares (LEE et al, 2012).
19.6.1 ENZIMAS DIGESTIVAS PANCRETICAS

As enzimas digestivas pancreticas so capazes de digerir os trs principais

tipos de alimentos, protenas, carboidratos e gorduras. As mais importantes para
a digesto de protenas so a tripsina, a quimotripsnina e a carboxipolipeptidase,
sendo a mais abundante delas, a tripsina. A enzima relacionada digesto de car-
boidratos a amilase pancretica e as envolvidas na digesto de gorduras so a
lipase pancretica, a colesterol esterase e a fosfolipase (GUYTON; HALL, 2011).
A tripsina e a quimotripsina hidrolisam protenas a peptdeos de tamanhos
variados, sem levar liberao de aminocidos individuais. Por outro lado, a
carboxipolipeptidase cliva alguns peptdeos a aminocidos individuais, de forma
a completar a digesto de algumas protenas (GUYTON; HALL, 2011). Como
ocorre com as proteases em geral, essa capacidade de corte das protenas-alvo
potencialmente perigosa para as clulas que produzem a enzima e a soluo pro-
duzi-las em uma forma inativa, sendo importante que elas no se tornem ativadas
antes de chegaram ao intestino, pois poderiam digerir o prprio pncreas (GUY-
TON; HALL, 2011). Assim, quando nas clulas pancreticas, as enzimas tripsina,
quimotripsina e carboxipolipeptidase esto em suas formas inativas, tripsinog-
nio, quimotripsinognio e procarboxipolipeptidase, respectivamente, tornando-se
ativadas somente aps serem secretadas no trato intestinal (GUYTON; HALL,
2011). O tripsinognio ativado tanto pela enzima enterocinase, secretada pela
mucosa intestinal quando o quimo entra em contato com a mesma, quanto pela
tripsina j formada em decorrncia de uma atividade autocataltica desta. A trip-
sina tambm ativa o quimotripsinognio e a procarboxipolipeptidase, de forma
que a inibio da tripsina quando esta ainda est no pncreas de fundamental
importncia para a inibio das demais enzimas proteolticas pancreticas, de
sorte que as mesmas clulas que secretam tais enzimas nos cinos pancreticos se-
cretam simultaneamente um inibidor de tripsina, que inativa a tripsina ainda nas
clulas secretoras, nos cinos e nos ductos do pncreas (GUYTON; HALL, 2011).
A enzima pancretica para a digesto de carboidratos a amilase pancreti-
ca, sendo responsvel pela hidrlise de amidos, glicognios e outros carboidratos,
exceto a celulose, a dissacardeos e trissacardeos, principalmente. Em relao
digesto das gorduras, a lipase pancretica hidrolisa gorduras neutras em cidos
graxos e monoglicerdeos, enquanto a colesterol esterase e a fosfolipase clivam os
steres de colesterol e os cidos graxos de fosfolipdeos, respectivamente (GUY-
TON; HALL, 2011).
19.6.2 FISIOLOGIA DA SECREO PANCRETICA
19.6.2.1 SECREO DE ONS BICARBONATO E GUA

Os ons bicarbonato e a gua so secretados pelas clulas epiteliais dos duc-

tos que se originam nos cinos, principalmente nos pequenos ductos pancreticos
intralobulares e intercalados, assim como por clulas centroacinares (GUYTON;
HALL, 2011; ISHIGURO et al, 2012, LEE et al, 2012). Uma vez estimulado, o
pncreas secreta grandes quantidades de suco pancretico em que a concentrao
de ons bicarbonato pode atingir 145 mEq/l, valor cinco vezes maior que a sua
concentrao no plasma, o que confere uma grande quantidade de lcali no suco
pancretico, que serve para a neutralizao do cido clordrico que alcana o
duodeno aps o esvaziamento do estmago (GUYTON; HALL, 2011).
Os mecanismos celulares da secreo da soluo de ons bicarbonato (HCO3-)
nos ductos pancreticos so complexos e envolvem tanto a secreo de HCO3-,
quanto absoro de Cl-. Alm disso, nesse processo participam diversos canais
inicos, bombas de prtons e transportadores localizados nas membranas basola-
teral e apical (luminal) das clulas ductais (GUYTON; HALL, 2011; ISHIGURO
et al, 2012; LEE et al, 2012). Essa tarefa impem diversos critrios para que possa
ser cumprida. Em primeiro lugar, h a necessidade de que o HCO3- concentre-se
no citoplasma celular. Em segundo, uma vez secretado no espao luminal neces-
srio que o HCO3- se concentre nesse local. Por fim, enquanto absorve Cl- e secreta
HCO3-, o ducto pancretico deve mediar a secreo de sais, necessria para a
secreo copiosa de fluidos (LEE et al 2012).
Basicamente, o dixido de carbono difunde-se para o interior das clulas
ductais a partir do sangue e, sob a influncia da enzima anidrase carbnica,
combina-se com a gua para formar cido carbnico (H2CO3). Esse cido dis-
socia-se, ento, em H+ e HCO3-. Os ons hidrognio (H+) formados, por sua vez,
so trocados por ons Na+ por meio de transporte ativo secundrio na membra-
na basolateral (membrana sangunea) da clula. Por outro lado, os ons bicar-
bonato (HCO3-) so transportados acopladamente com os ons Na+ na membra-
na luminal para o lmen do ducto (GUYTON; HALL, 2011; ISHIGURO et al
2012). Ainda, essa secreo de HCO3- para o lmen envolve a troca deste por
Cl-, de forma a ocorrer a absoro de Cl-. Simultaneamente, no entanto, o Cl-
reciclado para o lmen ductal atravs do CFTR, um canal de nions regulado
por AMPc, de forma que quando essa reciclagem acelerada pela ativao do
CFTR por AMPc, a troca de HCO3- por Cl- ocorre mais rapidamente e a secre-
o de HCO3- aumenta (ISHIGURO et al 2012). Por fim, a secreo de Na+ e
HCO3- para o lmen do ducto cria um gradiente de presso osmtica, causando
o fluxo de gua para o interior do ducto pancretico, formando uma soluo de
bicarbonato quase isotnica (GUYTON; HALL, 2011).
19.6.2.2 REGULAO DA SECREO PANCRETICA

Assim como a secreo gstrica, a secreo pancretica tambm ocorre em

trs fases, ceflica, gstrica e intestinal, e os cinos e ductos pancreticos expres-
sam receptores para uma variedade de hormnios e neurotransmissores que re-
gulam tal secreo (GUYTON; HALL, 2011; LEE et al 2012). Basicamente, so
trs os estmulos importantes na regulao da secreo excrina do pncreas, a
acetilcolina, a colecistocinina e a secretina (Guyton; Hall, 2011), os dois ltimos
sendo produzidos a distncia e alcanando o pncreas pela corrente sangunea
(Lee et al., 2012). No entanto, alm desses estmulos clssicos, um grande nmero
de agentes humorais liberado pelo pncreas a fim de modular a sua funo. A
liberao de insulina pelas ilhotas de Langerhans, de somatostatina e de outros
hormnios ppticos e agonistas parcrinos liberados pelas clulas acinares e duc-
tais do pncreas, tais como purinas, prostaglandinas e tripsina ativada, regulam
a funo das clulas ductais pancreticas em estados fisiolgicos e patolgicos
(LEE et al 2012). Ainda, a bombesina e o peptdeo intestinal vasoativo estimulam
a secreo de ons bicarbonato, enquanto a substncia P, a arginina vasopressina
e o ATP, inibem a sua secreo (ISHIGURO et al 2012).
A acetilcolina e a colecistocinina estimulam principalmente as clulas aci-
nares do pncreas, levando a larga produo das enzimas digestivas pancreti-
cas e pequenas quantidades de gua e eletrlitos, mas tambm podem estimular
ou potencializar a secreo ductal. Em contrapartida, a secretina promove a
secreo de grandes volumes de soluo de bicarbonato de sdio pelo epitlio
do ducto pancretico; no entanto, os estmulos da secreo pancretica agem
simultaneamente, de forma que a secreo total maior do que a soma causada
por parte de cada um deles separadamente, havendo um sinergismo entre as vias
de sinalizao do AMPc (secreo ductal) e do Ca2+ (secreo acinar) (GUY-
TON; HALL, 2011; LEE et al 2012).
Durante a fase ceflica da secreo pancretica, quantidades moderadas
de enzimas digestivas so secretadas nos cinos pancreticos, correspondendo a
cerca 20% da secreo enzimtica total aps uma refeio. Tal fase regulada
pelos mesmos sinais nervosos que controlam a fase ceflica da secreo gstrica,
causando a liberao de acetilcolina pelo nervo vago no pncreas (GUYTON;
HALL, 2011). Essa acetilcolina age em receptores muscarnicos tipo 1 e 3 (M1
e M3), sobretudo M3, nos cinos, promovendo o aumento da concentrao
intracelular de ons Ca2+. Os ductos pancreticos, tambm exprimem tais recep-
tores muscarnicos, de forma que a estimulao colinrgica alm de promover a
secreo enzimtica, aumenta a secreo ductal estimulada pela secretina (LEE
et al 2012).
A estimulao nervosa da secreo de enzimas pancreticas prossegue du-
rante a fase gstrica, contribuindo com 5 a 10% do total de enzimas pancreticas
secretadas aps uma refeio; no entanto, tanto na fase ceflica como na gstrica,
pouco dessa secreo flui imediatamente atravs dos ductos pancreticos para
o duodeno, pois somente pequenas quantidades de gua e eletrlitos (secreo
lquida) so secretadas juntamente com as enzimas (GUYTON; HALL, 2011).
A fase intestinal da secreo pancretica inicia-se quando o quimo entra no
intestino, uma vez que este estimula a liberao de colecistocinina e secretina pelas
mucosas do duodeno e do jejuno (GUYTON; HALL, 2011). A colecistocinina
um polipeptdeo com 33 aminocidos liberado pelas chamadas clulas I, na mucosa
duodenal e jejunal, em decorrncia de produtos da digesto parcial de protenas,
como proteoses e peptonas, e de cidos graxos de cadeia longa no quimo que alcan-
a o intestino. Ela chega ao pncreas pela corrente sangunea e provoca, principal-
mente, a secreo de enzimas digestivas pancreticas pelas clulas acinares, apesar
de poder pronunciar o efeito da secretina nas clulas ductais (GUYTON; HALL,
2011; CHANDRA; LIDDLE et al 2009; LEE et al 2012). O efeito da colecistocini-
na nos cinos semelhante ao efeito promovido pela estimulao vagal, sendo, en-
tretanto, mais pronunciado, respondendo por cerca de 70 a 80% da secreo total
das enzimas digestivas aps uma refeio (GUYTON; HALL, 2011).
O mecanismo de ao da colecistocinina nas clulas acinares controverso,
mas sugere-se que ela atue por dois possveis mecanismos. Primeiro, interao da
colecistocinina aos seus receptores nos cinos pancreticos, com o consequente
aumento dos nveis intracelulares de Ca2+ e exocitose das enzimas. Segundo, efeito
indireto via estimulao vagal, devido ligao da colecistocinina a receptores
sensveis capsaicina do tipo C, presentes em fibras aferentes do nervo vago, o
que resulta na liberao de acetilcolina pelas terminaes nervosas vagais eferen-
tes (LEE et al 2012).
A secretina, em contrapartida, estimula o pncreas a secretar grandes quanti-
dades de lquido contendo elevadas concentraes de ons bicarbonato. Ela um
polipeptdeo com 27 aminocidos, em sua forma inativa, a pr-secretina, nas cha-
madas clulas S no duodeno e jejuno. O pH intraduodenal inferior a 4,5, resultan-
te da entrada do quimo cido proveniente do estmago no intestino, promove a
ativao e liberao da secretina da mucosa duodenal para o sangue (GUYTON;
HALL, 2011; LEE et al 2012). A sua liberao aumenta bastante quando o pH cai
para 3,0, levando secreo abundante de suco pancretico com grande quanti-
dades de bicarbonato de sdio, o que de enorme importncia para a proteo da
mucosa intestinal, pois a neutralizao do cido gstrico essencial para evitar o
desenvolvimento de lceras duodenais. Essa neutralizao ocorre pela reao entre
o cido clordrico (HCl) com o bicarbonato de sdio (NaHCO3), com consequente
formao de cloreto de sdio (NaCl) e cido carbnico (H2CO3), o qual se dissocia
imediatamente em dixido de carbono (CO2) e gua (H2O). O dixido de carbono
transferido, ento, para o sangue e expirado pelos pulmes, deixando uma soluo
neutra de NaCl no duodeno (GUYTON; HALL, 2011).
19.7 FGADO E SECREO BILIAR

O fgado o maior rgo do corpo e possui uma habilidade nica em mo-
dificar seu volume dependendo do estado fisiolgico do indivduo (YOKOYA-
MA et al 2007). responsvel por vrias funes vitais e pela manuteno da
homeostasia corporal, como regulao do metabolismo de diversos nutrientes,
papel imunolgico, sntese proteica e de outras molculas, armazenamento de
vitaminas e ferro, degradao hormonal e a inativao e excreo de frma-
cos e toxinas (CORREA; NATHANSON, 2007). Por outro lado, alguns fatores
podem afetar negativamente a capacidade de autorregenerao heptica, tais
como diabetes, m nutrio, etilismo, obstrues biliares, infeces virais, idade
e gnero do indivduo (YOKOYAMA et al 2007).
O fgado compreende um sistema de captao e exportaes da bile e de
seus compostos (TRAUNER et al 2005), sendo a secreo biliar uma das prin-
cipais funes desempenhadas por este rgo, representando sua funo excri-
na (CORREA; NATHANSON, 2007). A secreo biliar serve, portanto, como
uma importante via excretora para diversos endo e xenobiticos, tais como a
bilirrubina, produtos lipdicos bacterianos (endotoxinas) e diversos mediadores
inflamatrios (ARRESE; TRAUNER, 2003; RESHETNYAK, 2015). Alm disso, a
bile responsvel pela homeostase do metabolismo lipdico, em particular o me-
tabolismo do colesterol, e essencial para absoro de lipdios no lmen intestinal
(ARRESE; TRAUNER, 2003; RESHETNYAK, 2015).
A bile, em sua constituio, possui quase todos os compostos do organismo:
protenas, principalmente globulinas; lipdios, como o colesterol e fosfolipdios
(lectinas); carboidratos, com pequenas quantidades de diglicerdeos; sais mine-
rais, similar ao contedo eletroltico do plasma; e vitaminas (RESHETNYAK,
2015). Dentre esses constituintes, as substncias mais abundantemente secretadas
na bile so os sais biliares (67%), fosfolipdios (22%), protenas (4,5%), coleste-
rol (4%)e bilirrubina (0,3%) (RESHETNYAK, 2015).
A bile, com grande quantidade de sais biliares e colesterol, inicialmente
secretada pelos hepatcitos nos canalculos biliares, os quais desembocam nos
ductos biliares terminais, onde uma secreo heptica aquosa de ons sdio e
bicarbonato acrescentada bile, pelos colangicitos (TRAUNER et al., 2005;
RESHETNYAK, 2015).
O processo de secreo da bile pelos hepatcitos dependente de ATP, isto ,
os componentes da bile so secretados por transporte ativo, seguido pelo movimen-
to passivo de gua (ARRESE; TRAUNER, 2003; TRAUNER et al., 2005). Alm
disso, a secreo biliar depende da polarizao dos hepatcitos, que consiste em
um domnio basocelular voltado para a circulao e um domnio apical que forma
o canalculo biliar, ambos contendo diferentes protenas de transporte na membra-
na, importantes para a formao e secreo da bile (ARRESE; TRAUNER, 2003;

RESHETNYAK, 2015). De forma semelhante aos hepatcitos, os colangicitos
tambm possuem transportadores de membrana essenciais formao da secreo
biliar (ARRESE; TRAUNER, 2003).
Atravs dos ductos biliares terminais, a secreo biliar flui at o ducto biliar
comum, de onde alcana diretamente o intestino. Continuamente a bile secre-
tada pelas clulas hepticas, entretanto a maior parte armazenada na vescula
biliar at que ele seja necessria no duodeno. Embora a gua e a maioria dos
eletrlitos sejam continuamente absorvidos pela mucosa da vescula biliar, con-
centrando a bile, outros componentes como sais biliares, colesterol, lectina e a
bilirrubina, no so reabsorvidos (GUYTON; HALL, 2011).
A maioria dos compostos biliares secretados, tais como cidos biliares, bi-
lirrubina e colesterol, alvo de intensa circulao entero-heptica, ou seja, so
reabsorvidos no intestino delgado, alcanam o fgado e so secretados novamente
na bile. Tal processo pode ocorrer repetidas vezes at serem excretados nas fezes.
Alm disso, os compostos biliares tambm podem ser reabsorvidos pelos colan-
gicitos no epitlio ductal, retornando para os hepatcitos, bem como reabsorvi-
dos no tbulo renal proximal, tambm retornando aos hepatcitos, impedindo a
excreo de cidos biliares na urina (TRAUNER et al., 2005).
Quando o alimento comea a ser digerido na poro superior do trato gas-
tro-intestinal a vescula biliar comea a se esvaziar, principalmente quando ali-
mentos gordurosos chegam ao duodeno, aproximadamente 30 minutos aps a
refeio. A vescula esvazia, pois sua parede que constituda de msculo liso
apresenta contraes rtmicas, entretanto para o seu esvaziamento, ocorre o rela-
xamento do esfncter de Oddi que se localiza na entrada do ducto biliar comum
ao duodeno (GUYTON; HALL, 2011).
Alimentos gordurosos na mucosa duodenal constituem os principais respon-
sveis pelo estmulo de colecistocinina na corrente sangunea. O hormnio cole-
cistocinina o estmulo mais potente para o esvaziamento da vescula, enquanto
que o sistema nervoso entrico e vagal so estmulos mais fracos. O hormnio
secretina tambm aumenta a secreo da bile, mas geralmente algumas horas
aps a refeio (GUYTON; HALL, 2011).
19.7.1 BILIRRUBINA
A bilirrubina no conjugada um pigmento tetrapirrol formado pelo cata-
bolismo de hemoglobina (Ostrow, 1986), produzida no sistema reticuloendote-
lial do bao, fgado e medula ssea, predominantemente a partir da degradao
do heme, ou seja, da destruio de eritrcitos. Embora citocromos e mioglobina
contribuam com uma pequena quantidade (Butcher, 2003), a bilirrubina se torna
clinicamente importante quando os processos de excreo heptica esto compro-

metidos (Ostrow, 1986).
A colorao da hemoglobina vermelha e sua estrutura cclica. Atravs de
um sistema enzimtico oxidante sua estrutura transformada em linear originan-
do a biliverdina que possui colorao verde. A biliverdina por sua vez reduzida
bilirrubina, a qual possui colorao amarelada (Chowdhuryet al., 2007; Kuntz;
Kuntz, 2006b; Guyton; Hall, 2011).
A converso de bilirrubina no conjugada a diglicurondeo ou monoglucu-
rondeo de bilirrubina, atravs de esterificao de ambos ou de um dos grupos
carboxil do cido propinico, um processo crtico para excreo de bilirrubina
(Chowdhuryet al., 2007), pois a mesma insolvel em gua e difundida atravs
de membranas. A solubilizao da bilirrubina no conjugada ocorre atravs de
fortes ligaes com a albumina e na bile, pelo estabelecimento de interaes fracas
com os sais biliares, micelas mistas e vesculas lipdicas. Por isso, a excreo renal
da bilirrubina no conjugada limitada, devido ligao com a albumina, ra-
zo pela qual eliminada, sobretudo pelo fgado (Butcher, 2003; Brites; Tiribelli,
2001). Assim, para que haja uma excreo da bilirrubina pela bile indispensvel
a sua biotransformao em conjugadas.
Aps a clivagem de albumina, a bilirrubina conjugada com glicurondeo,
utilizando a enzima UDP glicuronil-transferase no retculo endoplasmtico do
hepatcito. A bilirrubina conjugada solvel em gua e excretada ativamente
atravs da membrana canalicular em canalculo biliar, usando uma bomba de-
pendente de ATP. A maioria , ento, excretado nas fezes, mas algumas descon-
jugaes ocorrem no intestino e uma pequena quantidade deste urobilinognio
reabsorvido e excretado na urina (Butcher, 2003). A bilirrubina um dos v-
rios substratos endgenos e exgenos, cuja conjugao com cido glicurnico
mediada por uma ou mais isoformas de uridinadifosfato glicuronosiltransferases
(UGTs). As UGTs so enzimas que catalisam a transferncia do radical cido gli-
curnico de UDP-glicurnico para os substratos agliconas, formando produtos
polares e, geralmente, menos bioreativos (Chowdhury et al., 2007).
As causas mais comuns de ictercia envolvem um defeito no metabolismo
da bilirrubina ou sua excreo. No entanto, o aumento da renovao das clulas
vermelhas, como na hemlise, pode saturar o sistema responsvel pela eliminao
da bilirrubina, resultando em ictercia (Butcher, 2003). Na ictercia, a pele fica
amarelada devido o acmulo de bilirrubina no plasma (Guyton; Hall, 2011).
19.7.2 SAIS BILIARES

Os sais biliares, principais constituintes da bile, so sintetizados no fgado
a partir do colesterol, constituindo-se como a principal via de catabolismo desse
composto nos seres humanos (Chiang et al., 2009; Reshetnyak, 2015). O coleste-
rol primeiramente convertido em cido clico ou cido quenodesoxiclico, os

quais se combina principalmente com a glicina ou taurina para formar os cidos
biliares glico e tauroconjugados, respectivamente. Os sais desses cidos so, en-
to, secretados na bile (Reshetnyak, 2015). A caracterstica anfiptica dos sais
biliares fornece bile importante funo no metabolismo e absoro de lipdios
no intestino delgado, uma vez que essas molculas servem como detergentes fisio-
lgicos, emulsificando as gorduras (Chiang et al., 2009; Kroll, 2012). A absoro
e o transporte de nutrientes e vitaminas no intestino tambm so facilitados pelos
sais biliares (Chiang et al., 2009). Os cidos biliares funcionam, ainda, como
molculas de sinalizao e agentes inflamatrios, ativando receptores nucleares e
vias de sinalizao celular que regulam o metabolismo de glicose, de lipdeos e o
metabolismo energtico (Chiang, 2009; Kroll, 2012).
A sntese dos cidos biliares pode ocorrer por uma via clssica, neutra, ou
uma via alternativa, cida (Reshetnyak, 2015). Ambas consistem em converses
enzimticas sucessivas, onde o processo iniciado classicamente pela enzima
colesterol-7 -hidroxilase, seguido pela oxidao dos intermedirios formados
pela ao dessa enzima, no retculo endoplasmtico liso, e pelo encurtamento
da cadeia lateral nas mitocndrias. Os produtos formados por esses passos so
chamados de cidos biliares primrios e o fgado o nico rgo que tem as 14
enzimas necessrias para a sntese dos dois principais cidos biliares primrios
encontrados em humanos, o cido clico e o cido quenodesoxiclico. O passo
terminal da sntese dos cidos biliares envolve a conjugao dos mesmos com
aminocidos, geralmente a glicina ou a taurina, o que diminui a sua toxicidade
e aumenta a sua anfipaticidade e solubilidade, o que os torna impermeveis
membrana celular e beneficia a secreo desses sais na bile (Russel, 2003; Re-
shetnyak, 2015). A partir dos cidos primrios, os cidos biliares secundrios
(litoclico e deoxiclico) so formados, o que resulta na atividade de micro-or-
ganismos anaerbios intestinais no leo, ceco e clon. Os cidos biliares secun-
drios tornam-se parcialmente absorvidos no intestino e, aps reconjugao
com glicina ou taurina no fgado, so excretados para o canalculo. A bile con-
tm, portanto, uma mistura de cidos biliares primrios e secundrios (Kuntz;
Kuntz, 2006c). Os cidos biliares tercirios (sulfolitoclico e ursodesoxiclico)
so formadas no fgado e intestino, e so derivados a partir dos cidos biliares
secundrios que passam pela circulao nteroheptica, formando uma nova
estrutura qumica (Kuntz; Kuntz, 2006c). A sntese de cido biliar e fluxo biliar
diminui acentuadamente durante o envelhecimento (Bertolotti et al., 2007) e
que os cidos biliares e seus receptores so alvos teraputicos para o desenvol-
vimento de drogas no tratamento de doenas esteatohepticas e colestticas,
diabetes, obesidade e sndrome metablica (Chiang, 2009).
Aps cada refeio, a vescula biliar libera o contedo de sais biliares no in-
testino, onde se misturam com quimo proveniente do estmago e participam do
processo de metabolismo e absoro das gorduras (Reshetnyak, 2015). Aproxima-
damente 95% desses cidos biliares so reabsorvidos e retornam ao fgado atravs
da circulao portal, enquanto que os no reabsorvidos so excretados nas fezes
(Guyton; Hall, 2011). Na poro intestinal da circulao nteroheptica, os cidos
biliares so reabsorvidos tanto por processo passivo como por processo ativo, este
limitado ao leo e responsvel pela maior reabsoro dos cidos biliares por meio
do transportador de cido biliar dependente de sdio (ASBT) (Reshetnyak, 2015;
Kullak-Ublick; Stieger; Meier, 2004). O passo final da circulao nteroheptica
a captao dos cidos biliares presentes na circulao porta, que esto associados
albumina ou a liprotenas de baixa densidade (HDL), pelos hepatcitos. Essa
captao mediada por um sistema de transporte de membrana especfico, que
compreende polipeptdeos e glicoprotenas com fortes afinidades para os cidos bi-
liares, tais como o polipeptdeo co-transportador sdio-dependente de taurucolato
(NTCP). Alm disso, os hepatcitos contm outras protenas transportadores inde-
pendentes de sdio, incluindo os polipeptdeos transportadores de nions orgnicos
(OATPs) (Reshetnyak, 2015; Kullak-Ublick; Stieger; Meier, 2004).
19.8 INTESTINOS E SECREES ENTRICAS

O intestino consiste em um longo rgo de absoro, cujo epitlio consti-
tudo por vilosidades, dentre as quais, encontram-se as criptas de Lieberkhn. Tais
epitlios, tanto de criptas como de vilos, so formados por clulas caliciformes,
responsveis pela secreo de muco que lubrifica e protege as superfcies intesti-
nais, e tambm pelos entercitos que, nas criptas, secretam grandes quantidades
de gua e eletrlitos, enquanto que nas vilosidades adjacentes, absorvem gua,
eletrlitos e produtos finais da digesto. Em geral, o epitlio intestinal separa
toxinas e antgenos bacterianos, altamente concentrados no lmen intestinal, dos
tecidos linfoides associados ao trato intestinal (Kagnoff & Eckmann, 1997), en-
quanto extremamente importante no processo digestivo. Dessa maneira, tal su-
perfcie representa uma importante barreira entre os agentes deletrios presentes
no lmen e o organismo (Sturm et al., 1999). Alm disso, o intestino preparado
para a eliminao de certos cidos orgnicos, bases e compostos neutros, de acor-
do com a sua afinidade, para os sistemas de transporte intestinal (Wagner et al.,
2001).
O duodeno um segmento principal do trato gastrointestinal (TGI) devido
ao seu posicionamento estratgico entre o piloro e ducto pancretico. A muco-
sa duodenal est exposta a produtos qumicos endgenos e exgenos, incluindo
cidos, CO2, cidos biliares e nutrientes. As respostas fisiolgicas, tais como a
secreo, a digesto, a absoro e a motilidade dependem da atuao de sensores

qumicos presentes na mucosa (Yasutada; Jonathan, 2011).
Os intestinos delgado e grosso so protegidos por muco, constitudo prin-
cipalmente por mucina MUC2, entretanto, as propriedades do muco nestes dois
locais so distintas. O muco ileal tem apenas uma camada, no est aderido ao
epitlio e permevel a bactrias, diferente do muco no intestino grosso (Johans-
son et al., 2013).
As secrees intestinais resultam predominante da secreo ativa dos ons
cloreto nas criptas e bicarbonato. A secreo destes ons gera uma diferena de
potencial eltrico que se constitui na fora para a secreo de ons sdio. A secre-
o dos eletrlitos causa fluxo osmtico de gua. Tais processos secretores quais
esto sob controle de vrios mediadores intracelulares como adenosina monofos-
fato cclico (AMPc), guanidina monofosfato cclico (GMPc), clcio, calmodulina,
e metablitos de fosfatidilinositol. As respostas secretoras dependentes de AMPc
so prolongadas, enquanto as dependentes de clcio so transitrias e de menor
magnitude (Banks; Farthing, 2002).
A produo dessas secrees importante para o processamento do quimo,
o qual ser o substrato para a digesto e absoro. Os estmulos osmticos e neu-
rais desencadeiam a liberao hormonal, promovendo uma absoro normal, em
que macromolculas so progressivamente hidrolisadas. Impulsos aferentes va-
gais mediados por 5-hidroxitriptamina, peptdeo intestinal vasoativo e substncia
P so os principais agentes da estimulao secretria (Wapnir; Teichberg, 2002).
19.8.1 INTESTINO DELGADO

A digesto enzimtica ocorre dentro do intestino delgado, enquanto a desa-
gregao mecnica ocorre no estmago. A fim de aumentar a rea da superfcie
do intestino delgado, e ter uma maior absoro, o epitlio intestinal dividido em
centenas de milhares de projees digitiformes, vilosidades, para dentro do lmen
(Mazzucchelli; Maurrey, 2003).
No incio da submucosa duodenal existe um grande nmero de glndulas
denominadas glndulas de Brunner, que secretam um fluido alcalino composto de
Mucina (Muc-6) que protege o epitlio duodenal por contrabalancearem o cido
produzido no estmago (Costa-Pinho et al., 2011). Estmulos tteis e vagais, alm
de hormnios gastrointestinais como a secretina podem aumentar a produo
deste muco alcalino. Ainda, esta secreo contm grande quantidade de ons bi-
carbonato, que se somam aos ons bicarbonatos da secreo pancretica e da bile,
auxiliando na neutralizao do pH do quimo. A inibio desta glndula ocorre
por estimulao simptica, portanto, sugere-se que tal estimulao em pessoas
tensas seja responsvel pelo aparecimento de lceras ppticas, haja vista uma
desproteo do bulbo duodenal (Guyton; Hall, 2011).
A lmina prpria, rica em clulas linfoides, forma a parte central de cada

uma das vilosidades, onde esto presentes numerosas criptas de Lieberkuhn
(Krause, 2000). Estas so formadas por dois tipos de clulas epiteliais, as clulas
caliciformes que secretam muco para proteger e lubrificar as superfcies intestinais
e tambm os entercitos, clulas que nas criptas secretam gua e eletrlitos, e nas
vilosidades, reabsorvem gua, eletrlitos e produtos finais da digesto (Guyton;
Hall, 2011). Logo aps as secrees, ocorre a reabsoro nas vilosidades. esta
circulao de secreo e reabsoro que proporciona um meio aquoso para a
reabsoro de substncias que entram em contato com as vilosidades intestinais
(Guyton; Hall, 2011). Assim, a principal funo do intestino delgado a digesto
e absoro de nutrientes. Nesse processo, o papel da motilidade intestinal consiste
em promover um contato entre os produtos alimentares e as enzimas digestivas,
contribuindo para absoro pelas clulas presentes ao longo do intestino (Free-
man; Thomson, 2005).
Mensageiros qumicos tambm podem regular as aes e o controle do trato
gastrointestinal (Rodrigues; Fonseca; Neves, 2005). Dentre estes incluem a co-
lecistocinina (CCK) e secretina. Estes mediadores so liberados endogenamente
pelo estmago e intestino. As aes fisiolgicas da CCK consistem na estimulao
da secreo pancretica, contrao da vescula biliar, regulamento do esvaziamen-
to gstrico, induo da saciedade. Portanto, CCK regula a ingesto, digesto e ab-
soro de nutrientes (Liddle, 1997). A secretina, por sua vez, tem sido identificada
como hormnio regulador da secreo excrina de fluido e bicarbonato, secreo
gstrica cida e motilidade gstrica (William; Ta-Min, 2003).
As enzimas secretadas no intestino delgado so sacarase, maltase, isomaltase
e lactase para a dissoluo de dissacardeos em monossacardeos, produto final
da digesto dos carboidratos. Peptidases so responsveis pela digesto final das
protenas em pequenos aminocidos, e lipases, pela a degradao final de gordu-
ras (Guyton; Hall, 2011).
19.8.2 INTESTINO GROSSO

A funo do intestino grosso consiste na absoro da gua dos nutrientes
ingeridos aps a sua passagem atravs do intestino delgado. O intestino grosso
tambm responsvel por ajudar a manter o equilbrio de sdio e outros minerais
no organismo. Seu epitlio constitudo de trs tipos de clulas: caliciformes pro-
dutoras de muco, enterendcrinas e colunares, que tambm so referidos como
coloncitos (Worrell et al., 2003).
O intestino grosso, assim como o intestino delgado, secreta grande quantida-
de de muco, desde a vlvula ileocecal at o nus. Entretanto, diferente do intestino
delgado, o intestino grosso no possui vilosidades, apenas e muitas glndulas de
Lieberkhn. O muco do intestino grosso protege a parede intestinal contra esco-
riaes, alm de proporcionar um meio aderente para manter as sustncias fe-

cais midas. Alm disso, protege a parede intestinal da atividade bacteriana local
(Guyton; Hall, 2011). No clon transverso, a secreo de muco mais abundante
ainda. O muco do clon formado por 2 camadas. Uma delas formada por clu-
las caliciformes secretoras e possui uma morfologia estratificada, permanecendo
ligada ao epitlio e sendo convertida em externa (Johansson et al., 2011)
A regulao homeosttica da funo do clon principalmente dirigida para
a inibio da via de absoro ou a estimulao da via secretora. A regulao
da secreo ocorre atravs de mecanismos parcrinos, endcrinos, autcrinos e
neuroendcrinos. Embora um grande nmero de agentes terem demonstrado in-
fluenciar a secreo de Cl- e K+, a maioria destes o fazem por efeitos sobre o AMPc
intracelular, GMPc, Ca2+ou PKC. (Worrell et al., 2003)
Os dois agonistas fisiolgicos mais importantes so acetilcolina (ACh) e poli-
peptdeo intestinal vasoactivo (VIP), o que leva a um aumento intracelular de Ca2+
e AMPc, respectivamente (Worrell et al., 2003).
Em contraste com os processos de absoro, os processos secretrios so
mais regulados. Perturbaes patolgicas do equilbrio entre a absoro e proces-
sos secretrios geralmente envolvem um aumento na secreo e, assim, a diarreia
(Worrell et al., 2003).
19.9 A INTERFERNCIA DE FRMACOS NAS

SECREES SALIVARES E GASTRINTESTINAIS
A influncia dos frmacos nas secrees salivares e gastrintestinais relacio-
na-se aos seus efeitos teraputicos ou adversos. Por exemplo, em casos de lceras
ppticas, refluxo gastroesofgico e leses causadas por anti-inflamatrios no-es-
teroidais podem ser utilizados frmacos que neutralizam ou inibam a secreo de
cido gstrico, promovendo uma melhoria nos sintomas e no quadro patolgico
das doenas. Entretanto, alguns medicamentos tambm podem contribuir para
o aparecimento de reaes adversas, que podem envolver qualquer sistema de
rgos do corpo, incluindo as secrees salivares, induzindo a xerostomia, hiper-
salivao e sialolitase (Vinayak et al., 2013).
A xerostomia a sensao subjetiva de boca seca, um sintoma que pode
ou no ser acompanhado de hiposalivao, uma diminuio do fluxo salivar
(Napeas; Brennan; Fox, 2009). Em contrapartida, a hipersalivao consiste na
produo excessiva de saliva (Lakraj; Mohimi; Jabbari, 2013). Por sua vez, a
sialolitase definida como a formao ou a presena de clculos nas glndulas
salivares (Andretta et al., 2005).
Entre os frmacos que reduzem a acidez intragstrica, destacam-se os anti-
cidos, antagonistas dos receptores H2, inibidores da bomba de prtons e antago-
nistas muscarnicos. Os anticidos, tais como bicarbonato de sdio, bicarbonato

de clcio, hidrxido de magnsico e hidrxido de alumnio, consistem em bases
fracas que neutralizam o meio cido do estmago, formando sal e gua. Ape-
sar do seu principal mecanismo seja a diminuio da acidez, essas preparaes
tambm aumentam a produo de prostaglandinas, as quais protegem a mucosa
gstrica (Pleuvry, 2009; Katzung; Masters; Trevor, 2014).
Quanto aos antagonistas dos receptores H2, como a cimetidina, sabe-se que
estes exibem inibio competitiva nos receptores H2 das clulas parietais e redu-
zem a secreo cida estimulada pela histamina e pela gastrina. Consequentemen-
te, tambm h a supresso da secreo de pepsina (Rang et al., 2012; Katzung;
Masters; Trevor, 2014). Os inibidores da bomba de prtons, como o omeprazol,
consistem em pr-frmacos inativos que inibem a secreo tanto em jejum quanto
estimulada, uma vez que atuam na via final desse processo, a bomba de prtons.
Estes frmacos se ligam covalentemente com o grupo sulfidril de cistena locali-
zado no domnio extracelular de H+/K+-ATPase, sendo esta associao essencial
para a inibio irreversvel da bomba de prtons (Rang et al., 2012; Pleuvry,
2009). Antagonistas muscarnicos so utilizados raramente na reduo da secre-
o gstrica, uma vez que provocam efeitos adversos, como xerostomia e midra-
se. Possuem um mecanismo de ao associado reduo dos efeitos da acetilco-
lina, liberada por um estmulo vagal, nos receptores muscarnicos. Pirenzepina,
um antagonista seletivo do receptor M1, pode reduzir a secreo cida cerca de
40%. Acredita-se que este frmaco previna a estimulao vagal ps-sinptica nas
clulas parietais (Pleuvry, 2009) (Figura 19.5).
Figura 19.5 Mecanismo de ao dos frmacos que reduzem a secreo gstrica.
A respeito das secrees salivares, sabe-se que estas so produzidas por gln-
dulas controladas pelo sistema nervoso autnomo e afetadas por uma variedade
de frmacos, induzindo xerostomia ou hipersalivao. No que concerne xeros-
tomia, esta consiste em um sintoma oral desconfortante e potencialmente prejudi-
cial, geralmente provocada por uma diminuio da taxa de secreo de saliva pela
hipofuno da glndula salivar. Possui etiologia relacionada aos hbitos, como
tabagismo e alcoolismo, alm de uma ampla variedade de frmacos, os quais au-
mentam a suscetibilidade da condio (Sreebny; Schwartz, 1997). Cerca de 70%
dos adultos que esto sendo submetidos a tratamentos farmacolgicos podem de-
senvolver a xerostomia como efeito adverso (Ciancio, 2004). Dentre estes, desta-
cam-se os indivduos que tomam antidepressivos tricclicos, anticolinrgicos, - e
-bloqueadores, diurticos, antipsicticos, anti-histamnicos e anti-hipertensivos
(Scully, 2003; Miranda-Rius et al., 2015).
Os antidepressivos tricclicos (ADT) exercem seus efeitos atravs de mecanis-
mos noradrenrgicos, histamnicos e colinrgicos, culminando no aparecimento
de xerostomia ao bloquear os receptores muscarnicos M3. Choi et al. (2006)
observaram que a desipramina inibe diretamente a bomba de Na+/H+, a qual
importante para a secreo salivar na glndula submandibular em humanos. Ao
utilizar glndulas partidas de ratos, Silva et al. (2009) revelaram que a fluoxetina
e venlafaxina reduziu o fluxo salivar estimular e aumentou o volume celular, re-
sultando em hipertrofia glandular com fluoxetina e em ao anticolinrgica mais
pronunciada quando administrada por 60 dias.
Agentes antimuscarnicos podem atuar em algumas condies sistmicas,
como incontinncia urinria e bexiga hiperativa. Entretanto, a maioria desses
frmacos no possui seletividade para os receptores, induzindo o aparecimento
de efeitos adversos, como a xerostomia (Scully, 2003). Quanto aos antagonistas
adrenrgicos relacionados tambm aos problemas urinrios, destacam-se os anta-
gonistas seletivos para 1, como prazosina, silosina, tansulosina. Esses frmacos,
alm de promoverem o relaxamento das clulas musculares da prstata e uretra,
agem em receptores ps-sinpticos 1 presentes em glndulas salivares, causan-
do a xerostomia (Scully, 2003; Rang et al., 2012). De fato, Ynai-Inamura et al.
(2012) mostraram que a tansulosina inibiu a secreo salivar, induzida por fenile-
frina, de maneira dose-dependente.
Os diurticos de ala e os poupadores de potssio se destacam na induo da
xerostomia, visto que seus mecanismos de ao incluem a maior excreo de ele-
trlitos como Na+, Cl- e K+, os quais participam do processo da produo salivar
(Nederfors; Nauntofte; Twetman, 2004).
O tratamento ao longo prazo com antipsicticos, como fenotiazinas, so

comumente associados com a xerostomia, uma vez que interferem nos sistemas
dopaminrgico, noradrenrgico e histamnico (Rang et al., 2012).
Classicamente, os anti-histamnicos so utilizados em reaes alrgicas me-
nores ou sintomas da gripe. Atuam na inibio dos receptores de histamina H1
e podem causar xerostomia, por mecanismos ainda no totalmente elucidados.
No entanto, sugere-se que os receptores histaminrgicos esto envolvidos na si-
nalizao de clcio funcional das glndulas salivares humanas (Kim et al., 2009).
Atualmente, a explicao mais aceita est relacionada ao efeito antimuscarnico
do anti-histamnico (Liu et al, 2006).
Os anti-hipertensivos, como os diurticos, beta-bloqueadores, agonistas 2 e
bloqueadores dos canais de clcio, tambm podem estar relacionados xerosto-
mia. Prasanthi, Kannan, Patil (2014) revelaram que pacientes utilizando diurti-
cos obtiveram uma diminuio da taxa de fluido salivar, pH, capacidade de tam-
ponamento e concentrao de Na+ e Cl-. Esses dados esto relacionados ao fato
dos diurticos bloquearem o sistema de co-transporte de eletrlitos. Tanna et al.
(2010) demonstraram que a xerostomia consistiu em um efeito adverso presente
em pacientes utilizando agonista 2. Em relao aos beta-bloqueadores, Croog et
al. (1994) observaram que pacientes utilizando atenolol tambm tiveram sinto-
mas de xerostomia. Quanto aos bloqueadores dos canais de clcio, como nifedi-
pina, diltiazem e verapamil, Hattori, Wang (2007) demonstraram que os canais
de clcio esto envolvidos na secreo salivar. Assim, esses frmacos bloqueiam
esses canais e inibem a secreo de gua destilada, culminando na diminuio da
produo de saliva.
Exemplos de classes farmacolgicas que podem estar envolvidas na reduo
da secreo salivar esto listadas na Tabela 19.1.
O aumento da secreo salivar (hipersalivao) ocorre por efeitos colinr-
gicos de frmacos que podem atuar no sistema parassimptico, ligando-se di-
retamente aos receptores ou agindo em inibidores da colinesterase (Vinayak et
al., 2013). Agonistas muscarnicos diretos, como pilocarpina, arecolina, betanecol
podem aumentar o tnus colinrgicos e induzir sialorreia (Freudenreich, 2005;
Gorsky et al., 2004).
Os psicticos de primeira gerao, como haloperidol e flufenazina, e os de
segunda gerao, como clozapina, risperidona e reserpina, podem promover hi-
persalivao pelo bloqueio de receptores adrenrgicos 2 ou diminuio de nora-
drenalina ou o antagonismo direto dos receptores muscarnicos M3 e M4 (Mi-
randa-Rius et al., 2015). As classes farmacolgicas que esto relacionadas ao
aparecimento da hipersalivao esto listadas na Tabela 19.1.
Tabela 19.1 Frmacos relacionados xerostomia e hipersalivao
Classes farmacolgicas Frmacos Efeito farmacolgico

Antidepressivos Amitriptilina Xerostomia
Anticolinrgicos Atropina, Pirenzepina Xerostomia
-bloqueadores Tansulozina, Prazosina Xerostomia
Antipsicticos Fenotiazina Xerostomia
Diurticos Furosemida Xerostomia
Anti-hipertensivos Atenolol, nifedipina Xerostomia
Broncodilatadores Tiotrpio Xerostomia
Relaxantes musculares Tizanidina Xerostomia
Benzodiazepnicos, hipnticos,
Morfina, diazepam Xerostomia
opioides e drogas de abuso
Inibidores da bomba de prtons Omeprazol Xerostomia
Agonistas muscarnicos Pilocarpina, betanecol Hipersalivao
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20
CAPTULO
FISIOLOGIA PANCRETICA:
PNCREAS ENDCRINO
Renan Montenegro Jr.
Mariana Chaves
Virginia Fernandes
20.1 ANATOMIA PANCRETICA
O pncreas uma glndula retroperitoneal, lobulada, com peso entre 60 e

170g, medindo de 12 a 25cm. dividido em trs partes: cabea (proximal), cor-
po e cauda (distal). A primeira encontra-se em ntimo contato com o duodeno,
enquanto a ltima com o hilo esplnico e flexura clica esquerda. O canal de
Winsurg um ducto excretrio, o qual acompanha toda a extenso do pncreas.
Conecta-se ao duodeno atravs da ampola de Vater, onde se junta ao ducto biliar.
O esfncter de Oddi, juntamente com a ampola de Vater, regula a secreo pan-
cretica no trato gastrointestinal.
Mais de 95% da massa pancretica corresponde a clulas excrinas, agru-

padas em lbulos (cinos). O cinos esto conectados aos ductos pancreticos,
formando uma espcie de rede. As clulas acinares so responsveis pela liberao
de enzimas digestivas e outros componentes no enzimticos (bicarbonato) no
duodeno, para facilitar a digesto.As Ilhotas de Langerhans so responsveis pela
funo endcrina do pncreas. So agrupamentos de clulas envolvidos por te-
cido excrino, altamente vascularizados e inervados, compostos por vrios tipos
diferentes de clulas, sendo as principais: , , e clulas PP.
O suprimento sanguneo arterial pancretico proveniente principalmente
das artrias esplnicas (cauda e corpo) e pancretico duodenais superior e inferior
(cabea). A drenagem venosa do pncreas se d na veia porta heptica. Assim, o
fgado se torna exposto a altas concentraes dos hormnios pancreticos, sendo
o principal rgo-alvo dos seus efeitos fisiolgicos.
A inervao pancretica proveniente dos nervos vago e esplncnicos abdo-
minoplvicos que atravessam o diafragma. As fibras simpticas e parassimpticas
chegam ao pncreas passando ao longo das artrias do plexo celaco e do plexo
mesentrico superior. As fibras simpticas e parassimpticas tambm so distri-
budas para as clulas acinares e ilhotas pancreticas. Essa inervao simptica
a responsvel pelo quadro de dor abdominal em barra que irradia para regio
intercostal, caracterstico dos quadros de pancreatite.
Figura 20.1 - Estrutura anatmica do pncreas. Fonte: Traduzido de OpenStax College, 2013.
20.2 PNCREAS EXCRINO
O pncreas excrino corresponde maior parte da massa pancretica, cons-

tituda basicamente por clulas acinares, organizadas na forma de cinos. As c-
lulas acinares sintetizam enzimas digestivas, em sua forma inativa, tais como ami-
lases, proteases, lipases e nucleases. Posteriormente, essas enzimas so secretadas
nos ductos pancreticos e transportadas at o duodeno, onde so ativadas. As
clulas dos ductos produzem mucina e fluidos ricos em bicarbonato, teis na neu-
tralizao do contedo cido estomacal.
20.3 PNCREAS ENDCRINO
20.3.1 ILHOTAS PANCRETICAS
A funo endcrina do pncreas desempenhada por aglomerados de clu-

las, dispersas no tecido acinar pancretico, denominados Ilhotas de Langerhans.
Foram descritas pela primeira vez em 1869, por Paul Langerhans. O pncreas
adulto normal, contm cerca de 1 milho de ilhotas, o que constituiat 2% da
massa pancretica. So distribudas irregularmente pelo parnquima excrino,
mais densamente na regio da cauda.
Existem pelo menos 6 tipos de clulas pancreticas descritas: , , , clulas
PP (ou clulas ), G e .
Clulas : Correspondem a cerca de 15-20% das clulas das ilhotas. Locali-
zam-se na periferia, juntamente com as clulas e PP. Sintetizam e secretam glu-
cagon, glicentina, GRPP (peptdeo pancretico relacionado com glicentina), GLP
1 e GLP 2 (peptdeo tipo glucagon 1 e 2).
Clulas : So as mais numerosas, correspondendo a aproximadamente 70
80% das clulas das ilhotas pancreticas. Localizam-se no centro da ilhota
(medula) e so responsveis pela sntese e pela secreo, principalmente, da
insulina e peptdeo C. Em menor escala, produzem amilina, tambm conhecida
como IAPP (polipeptdeo amilide das ilhotas), que um antagonista insulnico,
dentre outros peptdeos.
Clulas : Representam 5-10% das clulas. Produzem principalmente soma-
tostatina, um eficiente supressor da secreo de insulina, glucagon e hormnio de
crescimento.
Clulas PP: Constituem 1% das clulas. Sintetizam o polipeptdeo pancreti-
co, encontrado exclusivamente no pncreas. Parece ser liberado durante alimen-
tao e outros estmulos vagais, mas seus efeitos metablicos ainda no so to

bem esclarecidos.
Clulas G: Representam 1% das clulas da ilhotas. Elas produzem gastrina.
Clulas : So as menos numerosas, respondendo por 0,5-1%. Responsveis
pela produo de grelina.
As ilhotas pancreticas podem receber at 15% do fluxo sanguneo, apesar de
representarem no mximo 2% da massa pancretica. A irrigao das ilhotas pan-
creticas se d de forma centrfuga, sendo as clulas , localizadas no centro, as pri-
meiras a receberem fluxo sanguneo arterial. Posteriormente ocorre a irrigao das
clulas mais perifricas, e . Devido aos capilares fenestrados que so responsveis
por essa vascularizao e possibilitam que os hormnios secretados rapidamente
atinjam a circulao, essas clulas ficam expostas a altas concentraes de insuli-
na, provocando uma inibio na sntese de glucagon. As ilhotas so ricamente
inervadas por fibras provenientes do sistema nervoso autnomo, simpticas e
parassimpticas, as quais desempenham um papel fundamental na modulao
da secreo hormonal atravs de neurotransmissores e neuropeptdios.
20.3.1.1 NEUROTRANSMISSORES PROVENIENTES DE FIBRAS

PARASSIMPTICAS QUE MODULAM A SECREO HORMONAL DAS
ILHOTAS PANCRETICAS
Acetilcolina: Estimula liberao de insulina, glucagon e polipeptdeo pan-

cretico. Sua ao se inicia aps a ligao no receptor muscarnico da clula , ati-
vando a fosfolipase C, a via inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) e,
consequentemente, aumentando a concentrao de clcio intra-celular.
Polipeptideo Intestinal Vasoativo (VIP): Amplamente distribudo na fibras
parassimpticas que inervam as ilhotas pancreticas e o trato gastro-intestinal.
Parece aumentar a concentrao de clcio intra-celular, porm os mecanismos so
pouco conhecidos.
Polipeptdeo liberador de gastrina (GRP): abundante nas fibras parassim-
pticas do pncreas, sendo liberado sob estimulao vagal. Aumenta a secreo de
insulina, glucagon, somatostatina e polipeptdeo pancretico. Assim como a ace-
tilcolina, age via fosfolipase C, IP3, DAG, aumentando a concentrao de clcio
intra-celular.
20.3.1.2 NEUROTRANSMISSORES PROVENIENTES DE FIBRAS SIMPTICAS
Noradrenalina: Inibe a secreo de insulina, diminuindo a concentrao de

AMPc e a concentrao de clcio intra-celular. Estimula a secreo do glucagon.
Galanina: Presente tanto nas fibras simpticas que inervam as ilhotas, como
no pncreas excrino. Inibe tanto a secreo basal de insulina quanto a estimu-
lada.
Neuropeptdeo Y: Presente tanto na poro endcrina, quanto excrina do
pncreas. Inibe a secreo de insulina basal e estimulada.
As clulas das ilhotas pancreticas interagem entre si, permitindo regular e

sincronizar a liberao hormonal. O mecanismo ainda no est totalmente escla-
recido, porm existem algumas possibilidades, sendo elas:
a) clula-a-clula, via comunicaes juncionais, permitindo a passagem de
molculas e ons, despolarizao da membrana e propagao de estmulos.
b) O padro de microvasculatura da ilhota pancretica. O fluxo sanguneo
arterial do centro periferia permite melhor ao da insulina nas clulas e .
c) Interao parcrina, por difuso facilitada pelo interstcio.
20.3.2 HORMNIOS PANCRETICOS
20.3.2.1 INSULINA
A insulina um hormnio anablico, sendo o principal regulador do meta-

bolismo da glicose. Sua molcula constituda por duas cadeias de polipeptdeos,
denominadas A e B, unidas por duas pontes dissulfeto, com peso molecular de
aproximadamente 5800 daltons (Figura 20.2). A cadeia A formada por 21 re-
sduos de aminocidos e a cadeia B, por 30. A insulina produzida pelas clulas
pancreticas e sua sntese estimulada por nutrientes, tais como glicose, ami-
nocidos e lipdeos. Seus receptores esto presentes em diversos tecidos, incluindo
heptico, adiposo e muscular, o que reflete a variedade de funes da insulina.
Seus principais efeitos metablicos so: aumento da captao perifrica de gli-
cose, destacando-se nos tecidos muscular e adiposo, estmulo sntese protica e
bloqueio da protelise, aumento da sntese de cidos graxos livres e glicognio e
bloqueio da liplise e produo heptica de glicose.
Figura 20. 2 Estrutura molecular da insulina. Fonte: Adaptado de Sanger, 1958.
20.3.2.1.1 Sntese
A principal funo da clula produzir, estocar e secretar insulina. Sob

condies normais, a clula est em constante reposio do estoque de insulina,
de modo que, em situaes agudas como sobrecarga de glicose, h disponibilidade
imediata do hormnio.
A pr-pro-insulina uma molcula de alto peso molecular, constituda por
quatro domnios diferentes: peptdeo C, cadeias A e B (insulina) e um peptdeo
sinalizador, sendo este ltimo responsvel pela rpida penetrao no retculo en-
doplasmtico (Figura 20.3).
Figura 20.3 - Sntese e ativao da insulina. Fonte: Traduzido de Beta Cell Biology Consortium, 2015.
No retculo endoplasmtico rugoso (RER), a pr-pr-insulina sofre clivagem

de seu peptdeo sinalizador, dando origem a pr-insulina.
A pr-insulina, formada por 2 cadeias, -carboxiterminal e -aminoter-
minal, unidas pelo peptdeo C. A principal funo do peptdeo C, neste caso, o
alinhamento das pontes dissulfeto que ligam as duas cadeias, permitindo o dobra-
mento adequado da molcula e, consequentemente, sua clivagem. Apr- insulina
transportada por microvesculas at o complexo de Golgi (CG), num processo

ATP-dependente (Figura 20.4).
Durante o trajeto pelo CG at a formao dos grnulos de secreo, a pr-in-
sulina convertida em insulina atravs da clivagem do peptdeo C, predominante-
mente na juno com a cadeia , por endopeptidases especficas (pr-convertases
2 e 3) e uma exopeptidase (carboxipeptidase H). Uma vez separados, a insulina e
o peptdeo C so acondicionados em grnulos secretores. As molculas de insuli-
na, na presena de zinco e ph cido, se agregam e formam exmeros, iniciando o
processo de cristalizao. Sob condies normais, 95% dos hormnios secretados
esto na forma de insulina e 5%, pr-insulina.
Figura 20.4 - Regulao da sntese de insulina. Fonte: Traduzido de Hartley; Brumell; Yolchuk, 2008.
20.3.2.1.1.1 Regulao da sntese de insulina na clula
A clula capaz de modular a sntese e secreo de acordo com a demanda

metablica. Aumentos na concentrao extra-celular de glicose, neurotransmisso-
res, nutrientes e hormnios estimulam a sntese de pr-insulina, porm a taxa de
glicose no tem efeito na sua converso em insulina.
O limiar da concentrao de glicose para estimular a sntese de insulina est
entre 2 e 4 mmol/L e, para estimular sua secreo, de 4 a 6 mmol/L.
Dentre os nutrientes que podem estimular a sntese de insulina esto a ribose

e alguns aminocidos como leucina.
Hormnio de crescimento (GH), cortisol, glucagon, peptdeo glucagon-like
-1 (GLP1), polipeptdeo inibitrio gstrico (GIP), secretina, colecistoquinina, gas-
trina, situaes como gravidez e obesidade estimulam a sntese de insulina. A
somatostatina e epinefrina inibem a secreo da insulina, porm a somatostatina
no tem efeito na sntese da pr-insulina.
No caso de produo excessiva de insulina pela clula , os grnulos so
degradados pelos lisossomos, atravs de ao proteoltica, processo conhecido
como crinofagia.
20.3.2.1.2 Secreo
A insulina persiste armazenada at que algum estmulo promova sua exo-

citose, sendo o principal a concentrao de glicose no interstcio. O processo de
secreo da insulina complexo, envolvendo vrios mecanismos, muitos deles
ainda no muito bem esclarecidos.
Na clula , a glicose atravessa a membrana plasmtica por difuso facili-
tada, atravs de seus transportadores GLUT1 e 2, os quais possuem baixa afini-
dade pela mesma (Km entre 15-20 mM). Uma vez dentro da clula, a glicose
fosforilada em glicose-6-fosfato, via ao enzimtica da glucoquinase. Essa enzi-
ma, pertencente famlia das hexoquinases, possui baixa afinidade pela glicose
(Km 6-10mM), mas alta capacidade enzimtica. Regula a secreo de insulina
de acordo com a concentrao de glicose do meio, funcionando assim como um
sensor de glicose da clula . Tambm est presente em abundncia nas clulas
hepticas. Mutaes no gene que codifica a glucoquinase resultam em isoformas
hipoativas, levando ao MODY-2 (maturity-onset diabetes of the young).
A fosforilao da glicose em glicose-6-fosfato leva gerao de acetil-coenzi-
ma A (Acetil CoA) e trifosfato de adenosina (ATP) no ciclo de Krebs. O aumento
da relao ATP/ADP promove o fechamento dos canais de potssio (K+) ATP-de-
pendentes, reduzindo o efluxo de K+.
Os canais de potssio so compostos por dois complexos de protenas: um
receptor de sulfoniuria SUR1 e Kir6.2. So responsveis por controlar a movi-
mentao de ctions atravs da membrana, mantendo um potencial em torno
de -70 mV. O acmulo de cargas positivas dentro da clula (K+ e Na+) provoca
a despolarizao da membrana. Quando o potencial atinge em torno de -20 mV,
ocorre abertura dos canais de clcio (Ca+) voltagem-dependentes, aumento do
influxo de clcio, alm da mobilizao das reservas intracelulares do ction. A
elevao das concentraes intra-celulares de clcio desencadeia a exocitose dos

grnulos de insulina.
As sulfoniuras, medicaes utilizadas no tratamento do diabetes mellitus,
e outras como diazxido ligam-se em um stio da subunidade SUR1 do canal de
potssio ATP-sensvel, fechando-o, o que culmina com a liberao de insulina.
Aumentam a secreo de insulina basal e da insulina liberada pelo estmulo oral
de glicose.
As clulas expressam as enzimas adenilatociclase (AC), fosfolipase C (PLC),
fosfolipase A2 (PLA2) e fosfolipase D em sua membrana. So ativadas por estmu-
los via receptores acoplados protena G e por aumento na concentrao de Ca+
intra-celular. O acmulo de clcio induz a formao de proteinoquinases (PK).
A adenilatociclase induz a gerao de AMPc, um potente estimulador da secre-
o de insulina, ativando assim a proteinoquinase A (PKA). A fosfolipase C atua
no ciclo dos fosfatidilinositis induzindo a formao de inositol-1,4,5-trifosfato
(IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 promove aumento do clcio intra-celular, por
meio da abertura de canais de clcio do reticulo endoplasmtico. O DAG ativa a
proteinoquinase C (PKC) e, a partir dele, a fosfolipase A2 aumenta a formao do
cido aracdnico, culminando com a formao das prostaglandinas e leucotrie-
nos, os quais inibem e estimulam, respectivamente, a secreo de insulina. Uma
outra protena citoslica, a calmodulina dependente de clcio, juntamente com a
PKC e a PKA, induz a fosforilao de diversos componentes, contribuindo para o
processo de secreo da insulina (Figura 20.5).
Figura 20.5 - Regulao da secreo de insulina. Traduzido de Vega-Monray; Fernadez-Mejia, 2011.
O principal regulador da secreo da insulina a glicose, o que ocorre de

maneira dose dependente, seguindo uma curva sigmoidal.
A resposta secretria da insulina maior a uma ingesta oral do que a uma
infuso intravenosa, o que conhecido como efeito incretnico. Esse processo
est relacionado a diversos hormnios gastrointestinais, como o GLP1 e GIP.
Esses hormnios no so secretagogos, mas aumentam a percepo da clula
presena de hiperglicemia. Durante uma infuso intravenosa de glicose,
observado um padro bifsico de secreo de insulina, sendo a primeira fase
de carter agudo e a segunda, lento (Figura, 20.6). A primeira fase reflete o
pool de insulina, prontamente disponvel para a secreo, enquanto a se-
gunda fase est diretamente relacionada taxa de elevao da glicose.
Como observado anteriormente, um aumento da razo ATP / ADP causa-
da pelo metabolismo da glicose nas clulas beta um dos principais mecanis-
mos pelo qual a primeira fase de secreo de insulina deflagrada. Contudo,
existe uma srie de outros fatores que podem que podem iniciar e sustentar
a segunda fase da secreo de insulina. Alguns destes esto envolvidos na
sinalizao mitocondrial, como NADPH, piruvato, malato, citrato, isocitrato,
Acetil- CoA e glutamato.
Outros fatores que tambm modulam a liberao da insulina incluem ami-
nocidos, cidos graxos livres (AGL), hormnios e neuropeptdios.
Os principais aminocidos que estimulam a secreo de insulina so a ar-

ginina, lisina e leucina, este ltimo em menor escala. O efeito dos aminocidos
independente dos nveis de glicose. Os AGL parecem ter efeitos mnimos na
clula . A elevao aguda dos nveis sricos de AGL induziu adequadamente
uma resposta compensatria na secreo de insulina, o que no observado em
exposies crnicas e no DM2.
Peptdeo gastrointestinal, opiides, glucagon, peptdeo vasoativo intes-
tinal (VIP) e colecistocinina estimulam a liberao de insulina, enquanto a
adrenalina, noradrenalina e a somatostatina, inibem a sua secreo. Outros
hormnios que podem estimular a secreo de insulina por induzirem resis-
tncia insulnica so hormnio do crescimento, glucocorticides, prolactina,
lactognio placentrio e esteroides sexuais.
O sistema nervoso autnomo, com suas fibras simpticas e parassimp-
ticas, inerva as ilhotas pancreticas. A secreo de insulina estimulada pelas
fibras vagais, enquanto sua inibio se d pelas fibras simpticas. ativado,
por exemplo, em situaes de jejum prolongado, hipoglicemia ou atividade
fsica, onde ocorre liberao de noradrenalina, diminuio da AC e da PKA,
inibindo a secreo de insulina e estimulando a liberao do glucagon. Do
contrrio, estmulos sensoriais em situaes pr-refeies, como aroma, viso
ou expectativa de alimentao, desencadeiam um reflexo condicionado e esti-
mulao vagal. A acetilcolina ento liberada, sensibilizando a clula , via
ativao da PLC, aumento do IP3 e PKC, estimulando a secreo de insulina e
prevenindo o aumento precoce dos nveis de glicose.
Figura 20.6 - Sinalizao da insulina. Fonte: Adaptado de Nomura et al., 1984.

20.6.2.1.3 Etapas da Sinalizao Insulnica
O receptor de insulina uma protena tetramrica, composta por duas su-

bunidades e duas subunidades , pertencente famlia das tirosinas cinases.
Est amplamente distribudo pelos tecidos e muitas vezes no est relacionada ao
controle glicmico ou lipdico, a exemplo do que ocorre nos ovrios, onde est
relacionado regulao do estrgeno e andrgenos. Funciona como uma enzima
alostrica, na qual a subunidade inibe a atividade tirosina cinase da subunidade
. A ligao da insulina subunidade promove a atividade cinase da subunidade
, levando mudana conformacional, autofosforilao e potencializando ainda
mais sua atividade cinase.
O receptor de insulina, quando ativado, fosforila vrios substratos proticos
em tirosina. No mnimo, dez substratos j foram identificados, sendo que quatro
desses pertencem famlia dos substratos do receptor de insulina, conhecidas como
protenas IRS (1 a 4). Outros substratos incluem Gab-1, P62dok,vrias isoformas
da protena Shc, Cbl, JAK2 e APS. A fosforilao em tirosina das IRSs cria s-
tios de reconhecimento para molculas intracelulares que contm o domnio SH2
(Src-homology 2), intermediando a sinalizao insulnica. Dentre essas molculas,
destacam-se as protenas Grb2 e Nck, sendo a mais importante a fosfatidilinositol
3-cinase (PI3K).
As protenas IRSs tambm podem se fosforilar em serina, provocando um
feedback negativo na sinalizao da insulina, atenuando a transmisso do sinal
atravs da diminuio da capacidade do receptor em se fosforilar em tirosina aps
estmulo com insulina. Essa ao inibitria na sinalizao pode acarretar resistn-
cia insulina. Vrias enzimas foram implicadas no envolvimento da fosforilao da
serina, como Akt, JNK cinase e PI 3-cinase. Outro fator inibitrio da sinalizao in-
sulnica inclui a ao das PTPases (protein tyrosin phosphatases), responsveis pela
desfosforilao do receptor de insulina e seus substratos, destacando-se a PTP1B.
As IRS-1 e 2 esto amplamente distribudas nos tecidos. Camundongos
Knockout para IRS-1 apresentam resistncia ao IGF-1 e insulina, retardo no
crescimento, podendo ou no apresentar intolerncia glicose. Os camundongos
Knockout para IRS-2 apresentam falncia de clulas , hiperglicemia acentuada,
resistncia insulnica (principalmente heptica) e diabetes mellitus tipo 2. J os
animais knockout para IRS 3 e 4 exibem crescimentonormal e metabolismo da
glicose praticamente normal.
Vias de Sinalizao
Existem vrias vias de sinalizao da insulina: a via do fosfatidilinositol 3-ci-

nase (PI 3-cinase), CAP/Cble a via da Ras Protena Mitognica Ativada-cinase
(Ras-MAP-cinase). A via do PI 3-cinase (PI3K) a mais importante, levando s
aes metablicas como transporte de glicose, gliclise, sntese de glicognio, me-
tabolismo de lipdeos e sntese protica, alm do crescimento celular e inibio
da apoptose. A inibio da PI3K bloqueia quase todas as respostas metablicas
estimuladas pela insulina.
A PI3K uma enzima constituda por duas subunidades, sendo uma regu-
latria (p85) e outra cataltica (p110). A subunidade cataltica instvel e s de-
tectada em associao com a subunidade regulatria. Tem um papel fundamental
na mitognese e na diferenciao celular. A subunidade regulatria contm dois
domnios SH2 os quais permitem sua ligao com os stios YMXM e YXXM (Y=
tirosina, M= metionina e X= qualquer aminocido) fosforilados das protenas
IRS, ativando o domnio cataltico associado. A enzima catalisa a fosforilao
dos fosfoinositdeos na posio 3 do anel de inositol, produzindo fosfatidilino-
sitol-3-fosfato, fosfatidilinositol-3,4-difosfato e fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato
(PIP3). O PIP3 recruta outras serina/treonina/cinases para a membrana plasmti-
ca, como aPDK-1 (phosphoinositide-dependent kinase 1), e a AKT ou PKB (v-akt
murine thymoma viral oncogene). A AKT ativada pela PDK-1. A AKT tem um
papel importante no controle do crescimento, da proliferao, do metabolismo,
da apoptose e da migrao celular, pois responsvel pela fosforilao de diver-
sas protenas. Em resposta insulina, a PDK-1 tambm pode fosforilar isoformas
atpicas da PKC ( e ), as quais esto envolvidas na sntese protica e captao
perifrica de glicose atravs do transporte de GLUT4 para a superfcie da mem-
brana celular.
A via da CAP/Cbl tambm necessria para que a insulina estimule o trans-
porte de glicose. O Cbl um proto-oncogene, o qual est associado protena
adaptadora CAP. O complexo CAP-Cbl fosforilado, migra para a membrana
celular e interage com duas protenas associadas, a Crk II C3G. A C3G ativa
uma nova protena, a TC10, causando um segundo sinal para a translocao do
GLUT4, paralelamente a via PI3K.
A Ras uma protena envolvida na regulao do crescimento celular e do seu
metabolismo. A via da Ras-MAP-cinase inicia-se com a fosforilao das protenas
IRS e/ou Shc, que interagem com a protena Grb2. A Grb2 est constitutivamente
associada SOS, a qual ativa a Ras. Uma vez ativada, a Ras estimula a fosfori-
lao em serina da cascata da MAP-cinase ( Raf -> MAP cinase MEK -> ERK 1
e ERK 2), que leva proliferao e diferenciao celulares. Essa via no parece
desempenhar um papel significativo nos efeitos metablicos da insulina, mas sim
nos efeitos proliferativos e de diferenciao da mesma. Estudos demonstram que
essa via pode estar aumentada no DM2, podendo contribuir para a aterosclerose
associada resistncia insulnica.
A protena cinase mTOR (mammalian target of rampamycin) pertence a famlia
da PI3K. Est envolvida na sntese e degradao de protenas. AAKT estimula direta-
mente o crescimento celular atravs da ativao do complexo mTOR, que fosforila a
p70 S6-quinase e eIF-4E-BP1 (tambm conhecido como PHAS-1). A consequncia ati-
vao da sntese ribossomal, aumentando a traduo do mRNAe sntese de protenas.
A sinalizao insulnica tambm controla a atividade de vrios fatores de
transcrio nuclear, incluindo a Foxo-1(forkhead box-containig gene, O subfa-
mily). A Foxo- 1, que inativada pela AKT aps sinalizao insulnica, modula a
atividade de genes envolvidos no metabolismo de nutrientes, agindo juntamente
com outros fatores transcricionais como oSREBP3, membros da famlia de recep-
tores PPARs eo PGC1 (coativador dos receptores PPARs). As protenas Foxo
podem regular expresso de genes envolvidos em apoptose, ciclo celular, reparo
de DNA, estresse oxidativo, longevidade e controle de crescimento. Na presen-
a de insulina, atravs da via PI3K, a Akt catalisa a fosforilao da Foxo1 em
Ser253, o que culmina na produo heptica de glicose (Figura 20.7).
Figura 20.7 Mecanismo de ao molecular da insulina. Fonte: Adaptado de Saltiel;

Kahn, 2001.
Regulao do transporte de glicose
A glicose necessita de transportadores especficos, uma vez que uma molcula

hidroflica, no sendo capaz de atravessar a membrana. O transporte feito a favor
de um gradiente de concentrao, ou seja, no requer energia. Pelo menos seis trans-
portadores de glicose (GLUTs) j foram identificados. O GLUT1 est amplamente
distribudo nos tecidos e est mais relacionada ao transporte de glicose basal e no
mediada pela insulina. O GLUT2 permite o influxo de glicose na clula , onde sua
concentrao intra-celular aumenta proporcionalmente aos nveis extra-celulares.
Juntamente com a enzima glucoquinase, funciona com um sensor de glicose para
a clula . O GLUT3 est presente no sistema nervoso central e, juntamente com o
GLUT1, permite o fluxo de glicose cerebral. O GLUT4 expresso em tecidos sens-
veis insulina, principalmente no msculo esqueltico e adiposo. responsvel pela
captaoperifrica de glicose nesses tecidos. Est localizado em vesculas, no cito-
plasma, ao contrrio dos outros GLUTs.O GLUT4 um transportador de glicose
do intra-celular prximo membrana plasmtica. A insulina aumenta a exocitose
de vesculas contendo o GLUT4 e, no estado basal, h uma contnua reciclagem do
transportador entre a membrana celular e estruturas intra-celulares.
A insulina regula o transporte, acoplamento e fuso das vesculas de GLUT4
na membrana plasmtica. Esses processos envolvem uma srie de protenas, co-
nhecidas como SNARE proteins (VAMP2 eVAMP3). Durante a translocao at a

membrana plasmtica, as v-SNAREs interagem com suas respectivas t-SNARES
(sintaxina4 e SNAP23), regulando o acoplamento e fuso das vesculas contendo
GLUT4 na superfcie celular. Um resumo sobre os receptores de glicose e dos efei-
tos da insulina encontram-se nas Tabelas 20.1 e 20.2, respectivamente.
Tabela 20.1 - Caractersticas dos principais transportadores de glicose:
TRANSPORTADOR STIOS DE EXPRESSO FUNO

GLUT1 Tecidos fetais, barreira hematoenceflica, Rim, clulas Transporte basal de glicose na maioria das clulas; Captao
sanguneas de glicose na gordura e musculatura esqueltica
GLUT2 Clulas do pncreas, fgado, intestino, rins, astrcitos Confere a capacidade de sensor de glicose clula na qual
de ncleos cerebrais se expressa, regulando a captao de glicose.
GLUT3 Principal transportador em neurnios Tambm presente Junto com o GLUT1 regula a passagem da glicose pela bar-
em testculos e placenta reira hematoenceflica
GLUT4 Presentes no msculo estriado (esqueltico e cardaco) e Medeia o transporte de glicose estimulado pela insulina
adiposo (brancomarrom)
GLUT5 Intestino delgado, testculos Transportador de frutose
GLUT7 Hepatcitos (Somente no RE) Transporta glicose derivada da glicose-6-fosfatase
Fonte: Adaptado de Machado, 1998.
Tabela 20.2 - Efeitos fisiolgicos da insulina:
ESTIMULA INIBE
FGADO Sntese de glicognio Glicogenlise e gliconeognese
Sntese de TGL e lipoprotenas Oxidao dos cidos graxos e cetognese
Sntese protica Degradao do glicognio
MSCULO Sntese protica Degradao do glicognio
Sntese de glicognio Oxidao dos cidos graxos e cetognese
Transporte de glicose Degradao de protena
Taxa de gliclise
TECIDO ADIPOSO Transporte de glicose Liplise
Taxa de gliclise
Sntese de glicognio
Sntese protica
Aumenta o armazenamento de TGL
TGL= Triglicerdeos
Fonte: Adaptado de Jameron; Groot, 2010.
20.3.2.1.4 Resistncia insulina
uma condio na qual concentraes fisiolgicas de insulina provocam

uma resposta subnormal na captao de glicose pelas clulas, especialmente nas
musculares e gordurosas. Em conseqncia da menor captao de glicose, torna-se
necessria uma maior produo de insulina pelo pncreas para a manuteno dos
nveis glicmicos normais. Pode ser adquirida ou gentica e ocorrer em mltiplos
nveis, do ponto de vista molecular, desde o seu receptor ao ps-receptor (vias de
sinalizao insulnica). Est presente em diversas doenas como diabetes mellitus
tipo 2 (DM2), obesidade, hipertenso,ovrios policsticos, infeces, sndromes
genticas e situaes como gravidez, estresse e puberdade. A resistncia insulina
tambm pode ser secundria ao uso de diversas medicaes, particularmente gli-
cocorticoides. As formas mais raras de resistncia insulnica so devido a defeitos
genticos, enquanto as formas adquiridas podem ocorrer por vrios mecanismos.
Nas situaes mais comuns de resistncia insulnica, os defeitos podem estar
presentes em mltiplos nveis. Por exemplo, no DM2 h diminuio na concen-
trao do receptor de insulina, da atividade cinase do receptor e da fosforilao
em tirosina dos substratos. H tambm diminuiona concentrao e fosforilao
das IRS-1 e 2, na PI3K, na translocao do transportador de glicose GLUT4 e na
atividade de enzimas intra-celulares. A via da MAP-cinase mantem sua atividade
normalmente e importante para regular aes proliferativas da insulina. Na
vasculatura, essa via estimula o crescimento e a proliferao celular, a expresso
de fatores pr-trombticos e pr-fibrticos, como o inibidor do ativador do plas-
minognio-1 (PAI-1), podendo ser aterognica.
No DM2, h resistncia ao da insulina nos tecidos muscular, adiposo e
heptico, acompanhada de sua menor secreo. No geral, os pacientes com DM2
apresentam hiperinsulinemia, porm em valores inapropriadamente baixos para
o grau de hiperglicemia.
Os pacientes obesos apresentam graus variados de resistncia insulnica, ca-
racterizando-se, principalmente, pelo aumento da secreo. Quanto maior o ndi-
ce de massa corprea, maior ser o estado hiperinsulinmico. H evidncias que
nos indivduos obesos, h uma hiperplasia anormal da massa de clulas beta, res-
ponsvel por manter nveis normais de glicemia na presena de resistncia insu-
lnica. Em muitas situaes, essa hiperplasia ocorre antes de alteraes nos nveis
glicmicos, indicando haver outros fatores que podem contribuir com a hiper-
plasia de clulas . Da mesma forma que a lipotoxicidade culmina em resistncia
insulnica, a lipoatrofia ou lipodistrofia tambm est associada a esta patologia.
No DM2 e obesidade, h aumento de cidos graxos livres (AGL) na circula-
o, os quais desempenham um papel fundamental na resistncia insulina. Os
AGL inibem a captao muscular de glicose estimulada pela insulinana etapa do

transportador de glicose e/ou fosforilao, podem inibir a capacidade da insulina
de suprimir a secreo heptica de glicose, alm de inibir a secreo insulnica
pelas clulas pancreticas. Os adipcitos centrais so mais resistentes inibi-
o da liplise pela insulina, aumentando a oferta de cidos graxos ao fgado,
induzindo ao acmulo de triglicrides e contribuindo para aumentar a resistncia
insulnica heptica.
Alm de funcionar como estoque de energia, o tecido adiposo modula a
sensibilidade insulnica atravs da produo de diversas citocinas ou adipoci-
nas. As citocinas so protenas de baixo peso molecular relacionadas com in-
flamao e resposta do sistema imune. Destacam-se a leptina, a adiponectina,
TNF-, IL-6, IL-1 e PAI-1.
A leptina regula o balano energtico atravs do controle hipotalmico da
saciedade e do gasto energtico, possivelmente pela inativao da AMPK e ele-
vao nos nveis locais de malonilCoA, inibindo a fome. Obesidade grave tem
sido relacionada deficincia congnita de leptina ou mutaes em seu receptor.
A adiponectina um peptdeo cujos nveis sricoscorrelaciona-se positivamente
com a sensibilidade insulina. Pode tambm estar envolvida na reduo de cidos
graxos livres, triglicrides no msculo e fgado e no aumento da capacidade da
insulina de suprimir a produo de glicose.
20.3.2.1.5 Vias inflamatrias na resistncia insulina
A obesidade est associadaa um estado inflamatrio crnico do tecido adipo-

so, o qual pode culminar em resistncia insulnica, intolerncia glicose e DM2.
Os adipcitos produzem uma grande variedade de citocinas pr-inflamatrias e,
juntamente comos AGL,esto envolvidas na fisiopatologia da obesidade e resis-
tncia insulnica.
Estudos mostraram que o tecido adiposo em obesos infiltrado por macrfa-
gos, o que o torna a maior fonte de citocinas pr-inflamatrias. Alm da inflama-
o, a hipxia e o estresse do retculo endoplasmtico tambm contribuem para
a resistncia insulnica. A hipxia gera um microambiente favorvel infiltrao
macrofgica, aumentando a circulao local de MCP-1, TNF-, IL-6 e IL-1. V-
rias dessas citocinas so fatores de risco independentes para doenas arteriais
coronarianas e cerebrovasculares.
Tanto o TNF- quanto os AGL podem ativarcascatas de sinalizao em te-
cidos sensveis insulina, as quais resultam na ativao de serinas quinases, es-
pecialmente JNK1 (Jun N-terminal kinase 1) e da IKK (Ikappa B Quinase). Es-
tudos em ratos com deficincia da JNK1 mostraram que, aps alimentao com
dieta hiperlipdica, no apresentaram obesidade ou resistncia insulnica, mas sim

diminuio no tecido adiposo, melhora na sensibilidade insulina e aumento na
capacidade de sinalizao do seu receptor. Assim, a JNK um mediador chave da
obesidade e resistncia insulnica e um possvel alvo para agentes teraputicos. A
IKK tambm participa da via de transmisso de sinal do TNF- e IL-1, importan-
tes no desenvolvimento do processo inflamatrio o que culmina com a regulao
de fatores de transcrio, como o NF-kB. O NF-kB est envolvido na expresso
de uma variedade de genes que regulam a resposta inflamatria. Outras molculas
implicadas na resistncia insulnica promovida pelo TNF- so as iNOS (inducib-
le nitric oxide synthetase) e SOCS (suppressors of cytokine signaling), cujos genes
so alvos das vias da JNK e IKK e apresentam expresso aumentada na obesi-
dade. Atualmente, sabe-se que o stress do retculo endoplasmtico, ou seja, uma
sobrecarga na sua capacidade funcional, e o aumento do metabolismo de glicose,
o que gera um aumento na produo de espcies reativas de oxignio, tambm
esto implicados na ativao de vias inflamatrias e resistncia insulnica.
Outros possveis mecanismos envolvendo o TNF- na resistncia insulnica
incluem aumento da liplise e AGL, inibio do GLUT4, do receptor de insulina
e da sntese e fosforilao da IRS-1, alm dadiminuio da funo do PPAR-
(peroxisome-proliferatoractivated receptor-).
20.3.2.1.6 Modelos experimentais de resistncia insulina
Para se melhor compreender o papel de cada um dos elementos envolvidos na

fisiopatologia da obesidade, pesquisadores utilizam-se de modelos experimentais
que podem determinar de maneira controlada o papel de cada um dos componen-
tes da resistncia insulina e obesidade (Figura20.8). As delees selecionadas ou
Knock-outs dos componentes de sinalizao insulnica permitiram uma melhor
compreenso da fisiopatologia e tratamento da resistncia insulina e obesidade.
Oprimeiro modelo deknock-out para o estudo da resistncia insulina foi
o do knock-out para o prprio receptor da insulina. Os animais heterozigotos
tinham apenas 50% dos receptores de insulina viveis, enquanto que os homozi-
gotos no possuam este receptor. Na ausncia do receptor de insulina, os animais
desenvolviam cetoacidose diabtica e morriam uma semana aps o nascimento,
enquanto que os heterozigotos eram capazes de sobreviver.
Com a inteno de mimetizar o DM2 polignico, foram realizadas combina-
es de knock-outs entre o receptor de insulina (IR) e IRS-1, IR e IRS-2, IR e IRS,
IRS-1e IRS-2, do IRS-1 e da glicoquinase. O knock-out heterozigoto isolado do
IR ou IRS-1propiciou apenas alteraes leves na sinalizao insulnica, enquanto
que o knock-out heterozigoto combinado pode levar ao DM2.
Em animais Knock-out do GLUT4 em tecidos insulino-sensveis como o ms-

culo esqueltico, verifica-se o aparecimento de resistncia insulina, intolerncia
glicose e um aumento na sntese heptica de glicognio. H tambm diminuio
da captao heptica e em tecido adiposo de glicose, evidenciando o papel do
receptor na captao de glicose em todos os tecidos insulino-sensveis.
Animais knock-out para receptor de insulina na clula podem apresentar
defeitos no sensor de glicose e deficincia relativa de insulina. Alm disso, pode
ocorrer perda da primeira fase da secreo da insulina, mimetizando o diabetes
tipo 2. Oknock-outdos receptores de insulina nas clulasdo pncreas mostrou
o papel contra-regulatrio da secreo de insulina mediado pela prpria insulina.
Animais knock-outpara receptores de insulina no sistema nervoso central
so obesos, hiperfgicos e, consequentemente, podem apresentar resistncia in-
sulina e hipertrigliceridemia, evidenciando a importncia da insulina na regulao
do apetite. Podem tambm apresentar hipogonadismo hipotalmico e dificuldade
em regular a hipoglicemia atravs de liberao de catecolaminas.
Figura 20.8 Alteraes metablicas e resistncia insulina. Fonte: Traduzido de Lingerlan, 2006.
Como mostrado na Figura 20.8, mutaes em fatores de transcrio envol-

vidos no desenvolvimento pancretico e na sntese de insulina, podem levar a
atrofia (PTF1, HNF1) ou agenesia pancretica (IPF1), reduo da sntese de
insulina - Diabetes Neonatal Transitrio (ZAC) ou MODY (HNF1, HNF4,
NEUROD1). Em genes envolvendo o empacotamento da insulina em grnulos,
aparelho de Golgi ou Retculo endoplasmtico, resultam em Diabetes Neonatal

Transitrio (HYMAI) ou apoptose da clula - Diabetes Neonatal Permanen-
te PNDM (EIF2AK3 - Sndrome Wolcott Rallison), DIDMOAD Sndrome de
Wolfram (WSF1) ou diabetes na Sndrome de Roger (Anemia Megaloblstica res-
ponsiva a Tiamina TRMAS). As mutaes que alteram a funo dos linfcitos
T tambm podem levar a destruio de clulas e Diabetes Neonatal Perma-
nente (FOXP3) IPEX- Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy,
X-linked. A reduo da sensibilidade da clula glicose, causada por mutaes,
pode levar a Diabetes Neonatal Transitrio (mutaes GLUT2 - parte da Sndro-
me Fanconi-Bickel), MODY 2 (glucoquinase). As mutaes no DNA mitocon-
drial interferem com fosforilao oxidativa e reduzem a relao ATP/ADP.
As mutaes ativadoras do canal de K ATP sensvel (Kir6.2/SUR1) reduzem
a sensibilidade ao ATP e favorecem o estado aberto do canal, impedindo a secre-
o de insulina (Figura 20.9).
Defeitos genticos no
receptor de insulina so ra-
ros, mas representam as for-
mas mais graves de resistn-
cia insulina. Interferem
coma ligao da insulina,
sntese do receptor, proces-
samento ps-trasducional e
transporte do receptor
membrana. O resultado a
no fosforilao das tirosi-
nas, e eventualmente redu-
o da captao de glicose.
Figura 20.9 - Resistncia insulina causada por defeitos genticos em seu receptor. Fonte: Traduzido de Lingerlan, 2006.
Esta situao ocorre na Resistncia Insulnica Tipo A, Rabson-Mendenhall e Le-

prechaunismo. Na presena de altos nveis de triglicerdeos e cidos graxos, os res-
duos de serina so fosforilados no lugar da tirosina, piorando a captao de glicose.
Isto ocorre na Lipodistrofia generalizada e na lipodistrofia parcial familiar. Nestas si-

tuaes, nveis mais altos de insulina so necessrios para levar captao de glicose.
20.3.2.1.7 Betatrofina
Em situaes de resistncia insulnica, pode ocorrer proliferao das clulas

pancreticas na tentativa de compensar a necessidade de insulina e manter nveis
glicmicos normais. Esse mecanismo de expanso da massa de clulas ainda
no est bem esclarecido. A partir de modelos animais de resistncia insulnica foi
identificado um gene, o qual codifica uma protena, expressa no fgado e tecido
adiposo. Esse gene foi chamado de Betatrofina.
A Betatrofinaest relacionado produo e expanso de clulas e foi
capaz de aumentar o tamanho da ilhota e a quantidade de insulina na clula,
melhorando estados de intolerncia glicose induzidos em ratos. O mecanismo
de ao desse novo hormnio ainda desconhecido. Sua identificao abre novas
possibilidades de tratamento do diabetes.
20.3.2.1.8 Peptideo C
O peptdeo C uma molcula derivada da pr-insulinadurante o processo de

sntese da insulina. Sua funo primordial o alinhamento das pontes dissulfeto
que ligam as duas cadeias e da insulina permitindo o dobramento adequado
da molcula e sua posterior clivagem. O peptdeo C um hormnio ativo com
importantes funes fisiolgicas, porm durante um longo tempo foi considerado
uma molcula biologicamente inativa. Aps liberado, o peptdeo C armazenado
em grnulos secretrios nas clulas pancreticas e co-secretado com a insulina,
em quantidades equimolares, aps estmulo com glicose.
O peptdeo C se liga a membrana celular atravs de receptores possivelmente
acoplados protena G, estimulando vias de sinalizao intra-celular. A protena
G ativa os canais de clcio, aumentando sua concentrao intracelular, o que
estimula a eNOS (endotelial nitric oxide synthase) e promove a desfosforilao
da Na1-K1-ATPase na sua forma ativa. As atividades de ambas as enzimas esto
diminudas no diabetes tipo 1 (DM1), especialmente no tecido renal e nervoso.
Estudos recentes mostraram que a infuso intravenosa de peptdeo C em pacientes
com DM1 melhora a disfuno renal, neural e vascular, diminui a filtrao glomerular
e a excreo urinria de albumina e melhora a circulao arteriolar na musculatura es-
queltica e pele. Esses efeitos no foram observados em pacientes saudveis, cujos nveis
de peptdeo C so normais. Assim, existe a possibilidade de a reposio de peptdeo C
juntamente com insulinaprevenir o desenvolvimento ou retardar a progresso de com-

plicaes da doena, em longo prazo, nos pacientes com DM1.
Os efeitos benficos do peptdeo C so, em parte, relacionados a sua habilida-
de de estimular o fluxo sanguneo e promover o recrutamento capilar em tecidos
perifricos, assim como estimulao direta da Na+K+ATPase. Os mecanismos mo-
leculares do efeito vasodilatador do peptdeo C ainda no foram bem estabelecidos,
mas parece ter relao com o aumento da concentrao intracelular de clcio, es-
timulando a atividadeda enzima eNOS e, assim, a secreo de xidontrico (ON).
Estudos em ratos mostraram que o peptdeo C, juntamente com a insulina, diminui
o fluxo coronariano no estgio inicial do DM1 e otimiza a produo de ON.
O peptdeo C j mostrou ter efeitos na reduo da hiperfiltrao e hipertro-
fia glomerulares, alm da diminuio da excreo urinria de albumina no DM1.
Foi observado que o peptdeo C e o captopril (inibidor da enzima conversora de
angiotensina) so igualmente efetivos em diminuir a taxa de filtrao glomerular,
porm no foi detectadoum efeito aditivo de ambos os tratamentos. Pacientes
com DM1 e neuropatia, tratados com peptdeo C por 3 meses, apresentaram uma
melhora significativa na velocidade de conduo nervosa sensorial e motora e
aumento na sensibilidade vibratria, porm no houve diferena na sensibilidade
trmica. O tratamento tambm preveniu a progresso da neuropatia diabtica e
diminuiu alteraes estruturais dos nervos (desmielinizao, edema paranodal,
aumento da regenerao de fibras nervosas.
20.3.2.1.9 Regulao do Metabolismo dos Carboidratos, Lipdeos e

Protenas pela Insulina
20.3.2.1.9.1 carboidratos
A concentrao de glicose plasmtica, em condies basais, mantida est-

vel pela regulao do balano entre sua entrada na circulao e captao pelos
tecidos. Esse processo importante para a manuteno adequada do suprimento
de glicose cerebral.
O fgado e a musculatura esqueltica so os principais tecidos que regulam
a glicose plasmtica. O fgado produz glicose atravs da glicogenlise (quebra
de glicognio) e, juntamente com o rim, atravs da gliconeognese. Os principais
substratos da gliconeognese so lactato, piruvato, glicerol e aminocidos como
alanina e glutamina.
O metabolismo dos carboidratos regulado pela atividade do sistema ner-
voso central (simptico e parassimptico) e por hormnios, sendo a insulina o
principal. A insulina inibe a gliconeognese e a glicogenlise, alm de estimu-

lar a captao perifrica de glicose pelos tecidos, principalmente tecido adiposo
e muscular esqueltico. Baixas concentraes de insulina j so suficientes para
promover a inibio heptica de glicose, enquanto que altas concentraes so
necessrias para estimular sua captao perifrica. Em situaes de estresse, como
hipoglicemias, onde a mobilizao de glicose imediata necessria, so liberados
hormnios contra-reguladores e o sistema nervoso autnomo ativado. As fibras
simpticas estimulam diretamente a glicogenlise e a gliconeognese hepticas e
inibem a produo de insulina.
Nas clulas musculares, a glicose rapidamente fosforilada por uma hexo-
quinase etanto pode ser estocada como glicognio (via ativao da enzima glico-
gnio sintase) ou oxidada a fim de gerar ATP (via piruvato quinase).
O transporte de glicose e a sntese de glicognio muscular iniciam-se com a
desfosforilao do glicognio sintase, atravs da ativao de fosfatases especficas
(protena fosfatase 1- PP1) e da inibio da PKA e GSK3 pela Akt. Todas essas
etapas so estimuladas pela insulina. Aps inibio da GSK3, a glicognio sintase
aumenta sua atividade. A ativao da PP1 pela insulina um processo dependente
da PI3K.
A Insulina inibe a gliconeognese e a glicogenlise hepticas. A inibio da
gliconeognese ocorre tanto via regulao da transcrio de genes que codificam
enzimas hepticas, quanto ao processo de fosforilao/desfosforilao descritos
acima. A principal enzima envolvida nesse processo de regulao conhecida
como PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxicinase). A PEPCK tambm aumenta a
transcrio de enzimas glicolticas, como a glucoquinase e piruvato quinase, e de
enzimas lipognicas, como a cido graxo sintase e acetil-CoA carboxilase.
A insulina tambm inibe o fator de transcrio Foxo A Akt, atravs da via
PI3K, catalisa a fosforilao da Foxo1, reduzindo a produo heptica de glicose.
A Foxa2, outro fator de transcrio pertencente mesma famlia, tambm ini-
bido pela insulina no perodo ps-prandial, enquanto no jejum, sob baixos nveis
de insulina, entra no ncleo e atua na regulao de genes envolvidos na oxidao
de cidos graxos e corpos cetnicos.
20.3.2.1.9.2 lipdeos
A insulina estimula a sntese de lipdeos e inibe a sua degradao. O meta-

bolismo de lipdeos regulado por uma famlia de fatores de transcrio denomi-
nada SREBP (sterol regulatory element-bindings proteins). Essas protenas esto
ancoradas na membrana do reticulo endoplasmtico (RE) e seus domnios NH-
2-terminal e COOH-terminal, esto projetados no citoplasma. Quando as clulas
esto depletadas de cidos graxos, as SREBPs so transportadas do RE ao Com-

plexo de Golgi, onde passam por uma srie de clivagens por proteases especficas
(S1P e S2P). O domnio NH2-terminal liberado, entra no ncleo e controla a
expresso de genes relacionados sntese de colesterol, cidos graxos, fosfolip-
deos e triglicrides. O NADPH um cofator necessrio para todo esse processo.
No fgado, h trs tipos de SREBP (SREBP-1a, SREBP-1c, SREBP-2). Aps
estmulo da insulina, a SREBP-1c induz a transcrio genes, envolvidos na produ-
o de enzimas que participam da sntese de lipdeos, entre as quais a acetil-CoA
carboxilase (ACC) e a cido graxo sintetase (FAS). A ACC converte acetil-CoA
em malonil-CoA e a FAS converte malonil-CoA em palmitato, sendo este um dos
cidos graxos saturados mais utilizados pelos tecidos. A insulina estimula a snte-
se de cidos graxos no fgado na vigncia de excesso de carboidratos. No jejum, a
SREBP-1c est reduzida no fgado. Em situaes de resistncia insulnica, os nveis
de SREBP-1c aumentam no fgado, podendo levar a esteatose heptica.
A gordura armazenada na forma de triglicrides, sendo esse processo es-
timulado pela insulina. Nos adipcitos, a insulina induz a produo de lipase
lipoproteica, a qual promove a hidrlise de triglicrides das lipoprotenas circu-
lantes (VLDL e quilomcrons), levando formao de cidos graxos livres para
os adipcitos. Em condies de hiperglicemia, ocorre estmulo esterificao de
cidos graxos livres em triglicrides. A insulina inibe a liplise intra-celular dos
triglicerdeos inibindo a enzima lipase hormnio-sensvel (lipase intra-celular).
Essa enzima ativada pela PKA, a qual tambm inibida pela insulina. Esse pro-
cesso ocorre em virtude da diminuio dos nveis de AMPc nos adipcitos, via
ativao da fosfodiesterase AMPc-especfica (PDE3B). A lipase hormnio-sensvel
degrada as triglicrides, liberando cidos graxos livres na circulao. Em suma, a
insulina diminui o fluxo de cidos graxos livres ao fgado, diminuindo a cetog-
nese e a gliconeognese.
Os hormnios que aumentam a liplise nos adipcitos incluem catecolami-
nas, hormnio de crescimento, glicocorticoides, tiroxina.
20.3.2.1.9.3 protenas
A insulina um hormnio anablico, podendo influenciar a sntese proteica

de vrias formas, incluindo efeitos no gene responsvel pela transcrio (RNAm),
na estabilidade do RNAm, estmulo sntese proteica ribossomal, traduo de
protenas, alm de inibir a protelise. A sntese proteica muscular, em resposta
alimentao, requer um aumento na concentrao tanto de aminocidos quanto
e insulina. Diariamente, um adulto de 70kg produz e degrada aproximadamente
280g de protenas. Situaes catablicas como fome ou deficincia de insulina,
aumentam a degradao de protenas, principalmente do msculo esqueltico,

por ser um reservatrio importante de aminocidos. O aumento de aminocidos
circulantes tem como consequncia o fornecimento de substratos para nova snte-
se proteica ou gliconeognese no fgado.
20.3.2.2 PR-GLUCAGON / GLUCAGON
O pr-glucagon um precursor de vrios peptdeos, incluindo o glucagon,

glicentina e os hormnios glucagon-like (GLP-1 e 2). produzido nas clulas
, clulas L do intestino delgado, no clon, hipotlamo e nos ncleos do trato
solitrio cerebral. Os GLP-1 e 2 esto localizados na poro C-terminal inativa,
constituindo a maior parte da molcula.
O glucagon humano um hormnio polipeptdico, composto por 29 ami-
nocidos, dispostos em uma cadeia nica, com peso aproximado de 3500 daltons.
produzido pelas clulas das ilhotas de Langerhans. O principal papel fisiol-
gico do glucagon estimular a produo de metablitos energticos pelo fgado,
alm de aumentar a concentrao de glicose e corpos cetnicos no sangue.
20.3.2.2.1 Sntese e secreo
O padro de clivagem proteoltica do pr-glucagon difere entre as clulas

, cerebrais e clulas L intestinais. Nas clulas , o pr-glucagon recebe a ao
de uma enzima proteoltica especfica, a convertase pr-hormonal 2 (PC2), cujo
stio de clivagem permite que o glucagon seja o nico hormnio biologicamente
ativo, deixando para trs sua poro biologicamente inativa. Do contrrio, nas
clulas L e cerebrais, o pr-glucagon clivado por meio de um grupo diferente de
enzimas, as convertases pr-hormonais 1 e 3 (PC1/PC3), gerando principalmente
GLP-1 e GLP-2. Assim, um nico precursor capaz de gerar o hormnio respon-
svel por aumentar os nveis de glicose (glucagon) e um hormnio incretnico
capaz de estimular a clula (GLP1).
A secreo do glucagon regulada por neuropeptdeos, hormnios (pancre-
ticos e gastrointestinais), aminocidos e sistema nervoso autnomo. Assim como
a insulina, o principal estmulo da regulao da secreo do glucagon o nvel
plasmtico de glicose.
Insulina e glucagon so antagonistas fisiolgicos e a regulao desses hor-
mnios se d de uma maneira recproca. Durante o perodo de alimentao, h
aumento da secreo de insulina, a qual remove a glicose srica, estimulando sua
captao perifrica (muscular, heptica, gordurosa) e h diminuio dos nveis
sricos de glucagon. No jejum, os nveis sricos de glicose so mantidos principal-
mente pela produo heptica, em parte pelo aumento da secreo de glucagon e

inibio da secreo de insulina pelas clulas . Esse balano hormonal, mantm
os nveis de glicose de 60-120mg/dl, respectivamente no jejum e durante alimen-
tao. Uma refeio rica em carboidratos, especialmente a glicose, suprime a libe-
rao do glucagon via produo do GLP1 e estimula a liberao de insulina pelas
clulas . A Tabela 20.3, abaixo, lista os efeitos da secreo de glucagon sobre
alguns processos fisiolgicos.
Tabela 20.3 - Efeitos fisiolgicos da secreo de glucagon:
ESTIMULA INIBE
SECREO DE GLUCAGON Aminocidos Glicose
Gastrina Somatostatina
Cortisol Secretina
Hormnio do crescimento cidos Graxos Livres
Caletolaminas Insulina
Acetilcolina GABA
Estresse / Hipoglicemia GLP1
GIP/Colecistocinina/Jejum Gravidez
Fonte: Adaptado de Burcelin; Katz; Charron, 1996.
Em pessoas normais, tanto os nveis sricos de glucagon quanto de cate-

colaminas esto aumentados durante exerccios fsicos, principalmente quando
prolongados. O aumento do glucagon, neste caso, parece ter relao com o grau
e durao do exerccio.
A secreo do glucagon pela clula est aumentada em situaes de estres-
se, que podem ou no ser induzidas por hormnios, tais como cortisol, vasopres-
sina, -endorfinas, catecolaminas. Nas clulas L intestinais, a epinefrina estimula
a secreo do glucagon via aumento do influxo de clcio, processo dependente da
protena cinase A (PKA), levando exocitose. Aminocidos como a glutamina,
alanina, piruvato e arginina estimulam tanto a secreo de insulina quanto a de
glucagon.
A glicose estimula a secreo de GABA pelas clulas , alm de reduzir a
atividade eltrica e exocitose, por desativar canais inicos da membrana, como
os canais de clcio, induzindo a despolarizao da membrana. Esse processo tam-
bm constitui um mecanismo de supresso do glucagon. As clulas expressam
receptores de insulina e so dispostas na periferia da ilhota pancretica, em volta
das clulas . Essa disposio anatmica, juntamente com a direo centrfuga do
fluxo sanguneo, pode favorecer a ao da insulina em inibir a secreo do gluca-

gon, porm os mecanismos ainda no esto bem esclarecidos.
Os receptores de glucagon so pertencentes a uma famlia de receptores aco-
plados protena G. Esta famlia tambm inclui os receptores de GLP-1 e 2, GIP,
PTH, calcitonina e VIP. Esto em diversos tecidos, incluindo heptico, adiposo,
cardaco, sistema nervoso central e clulas . O glucagon se liga ao seu receptor,
o qual alvo de mudanas conformacionais, permitindo a dissociao das subu-
nidades e ativao da das protenas Gs e Gq. A ativao da Gq leva a ativao
da fosfolipase C, produo de PIP3 e posterior liberao de clcio intracelular. A
ativao da Gs promove ativao da adenilatociclase, aumento de AMPc intra-ce-
lular eativao da PKA.
A PKA d sequncia a uma srie de fosforilaes de enzimas-chave relacio-
nadas glicogenlise, gliclise e gliconeognese, as quais incluem piruvato carbo-
xilase, fosfoenolpiruvato e frutose 1,6 bifosfato. Este processo est ilustrado na
Figura 20.10.
Figura 10 Sinalizao celular, aps ligao do glucagon ao seu receptor e conseqente ativao. Fonte: Traduzida e
adaptada de Guoqiang Jiang; Bei B. Zhang, 2002.
O glucagon tambm modula a expresso de genes que codificam essas en-

zimas e regula o metabolismo dos cidos graxos via reduo do malonil-CoA e
estmulo a oxidao dos cidos graxos. O fator transcripcional dependente de
AMPc um mediador das aes do glucagon. Um de seus mecanismos de ao
por meio de supresso da atividade agonista do PPAR-, o que estimula a glico-
neognese heptica. O PPAR- alvo de terapia no tratamento de pacientes com
DM2, sendo as tiazolidinedionas drogas ativadoras doreceptor.
Glucagon tem meia vida curta, aproximadamente cinco a seis minutos aps
sua liberao na corrente sangunea. Cerca de 50% do glucagon so removidos
da circulao pelo fgado e rins, e o restante alvo de ao de enzimas circulantes,
incluindo DPP4 (dipeptidyl peptidase-4).
20.3.2.2.2 Efeitos fisiolgicos do glucagon
Os principais tecidos-alvo do glucagon so o fgado e o tecido adiposo.

Nos perodos de jejum, o glucagon estimula a glicogenlise, cetognese e a gli-
coneognese pelo fgado, liplise no tecido adiposo, glicogenlise no msculo
e diminui a gliclise, fundamentais para suprir as necessidades cerebrais. A
ao do glucagon no fgado responsvel por cerca de 75% da produo de
glicose no jejum.
No tecido adiposo, a importncia do glucagon se d em perodos de priva-
o de alimento ou supresso da insulina. No adipcito, o glucagon estimula a
fosforilao da lipase hormnio-sensvel, mediada pela PKA, enzima responsvel
pela degradao das triglicrides em diacilglicerol (DAG) e cidos graxos livres
(AGL) na circulao. A DAG pode ter reesterificao heptica em triglicrides ou
servir de substrato para a gliconeognese heptica. Os AGL tambm podem ser
reesterificados no fgado ou receber -oxidao e serem metabolizados em corpos
cetnicos, servindo como fonte de energia adicional.
Durante atividade fsica intensa, h necessidade de maior quantidade cir-
culante de glicose e cidos graxos livres. O msculo esqueltico necessita de
uma quantidade maior de energia, porm as reservas de glicognio e lipdeos
so suficientes para um curto perodo. As catecolaminas desempenham um
papel importante no exerccio, pois estimulam a secreo do glucagon e a
diminuio na insulina, aumentando assim a glicogenlise, gliconeognese e
liplise, fornecendo glicose e cidos graxos livres para serem utilizados como
fonte de energia.
No tecido vascular perifrico, o glucagon funciona como um vasodilatador,
devido a efeitos tnicos locais, aumenta o dbito cardaco e a frequncia cardaca.
Em resumo, a sinalizao heptica do glucagon estimula a quebra do

glicognio armazenado, mantm o dbito heptico de glicose por meio da gli-
coneognese e cetognese, utilizando como precursores aminocidos e cidos
graxos, respectivamente.
20.3.2.3 SOMATOSTATINA
A somatostatina um hormnio sintetizado pelas clulas das ilhotas pan-

creticas, formado por uma sequncia de 14 aminocidos, em cadeia nica. O
gene que codifica o seu hormnio precursor, a pr-somatostatina, est transcrito
em rgos, como pncreas, sistema nervoso central e musculatura lisa intestinal;
assim como o pr-glucagon, pode gerar duas molculas de somatostatina, biolo-
gicamente ativas: SS-14 e SS-28. O pncreas e o sistema nervoso central secretam
exclusivamente a SS-14, mais potente em inibir o glucagon e a insulina, enquanto
o intestino, a SS-28, mais potente em inibir o hormnio de crescimento. A soma-
tostatina inibe praticamente todas as funes gastrointestinais e pncreticas. O
efeito inibitrio na secreo de insulina associado diminuio do AMPc, hi-
perpolarizao da membrana e diminuio da concentrao intracelular de clcio
A liberao da somatostatina estimulada pelas refeies ricas em gorduras,
carboidratos e protenas.
20.3.2.4 INCRETINAS
As incretinas so hormnios derivados das clulas intestinais, membros da

famlia do glucagon, secretados em resposta a nutrientes, principalmente glicose
e gordura. Estimulam a secreo pancretica de insulina, de maneira dependente
da alimentao. Essa resposta insulinotrpica, chamada de efeito incretnico,
responsvel por cerca de 50% da secreo total de insulina liberada aps ingesto
de glicose.
O conceito de efeito incretnico surgiu da comparao entre os nveis de
insulina srica aps infuso intravenosa e ingesta via oral de glicose, em modelo
experimental. Foi comparada a resposta insulnica frente administrao venosa
versus oral, concluindo ser maior a resposta quando da administrao via oral.
Esses resultados sugerem que algum fator hormonal, liberado pelo intestino, esti-
mularia a secreo de insulina somente em resposta ingesto de glicose e estaria
envolvido na transmisso de sinais entre o intestino e as clulas .
Atualmente, sabe-se que os principais hormnios incretnicos so o gastric
inhibitory polypeptide (GIP) e o glucagon-like peptide-1 (GLP1), o primeiro a ser
descrito foi o GIP, um hormnio formado por 42 aminocidos, produzido pelas

clulas k intestinais, as quais esto distribudas pelo estmago, duodeno e jejuno.
O GLP1 um hormnio incretnico, produzido por clivagem ps-traducional
da molcula de pr-glucagon. Na clula , sob a ao da convertase pr-hormo-
nal 2 (PC2), o pr-glucagon libera o glucagon e nas clulas L intestinais, atravs
das convertases pr-hormonais 1 e 3, libera o GLP1 e 2, entre outros peptdeos. O
GLP1 possui cerca de 50% de homologia com a molcula de glucagon. O GLP2
no considerado uma incretina, pois no possui efeito insulinotrpico. Tanto
o GLP1 quanto o GLP2 so produzidos pelas clulas L intestinais, localizadas no
jejuno distal, leo, clon e reto.
Os nveis sricos das incretinas caem rapidamente em virtude da inativao
pela enzima DPP4, cujo stio de ao a alanina na posio 2. O GLP1 apresenta
meia-vida em torno de dois a trs minutos, enquanto o GIP de cinco a sete minutos.
Tanto a inibio da DDP4 quanto anlogos do GLP1 ou agonistas do receptor de
GLP1 so estratgias usadas como terapia em pacientes com intolerncia glicose
ou DM2.
A regulao da secreo dos hormnios incretnicos inclui fatores hormonais,
nutricionais e neurais. O principal estmulo para a secreo de GLP1 so refeies
ricas em carboidratos e gorduras, porm aminocidos e fibras tambm podem
provocar sua liberao. Alguns estudos realizados em humanos mostraram que a
protena, quando ingerida isoladamente, no contribui significativamente para o
efeito incretnico, ao contrrio da gordura, que tem efeito importante na secreo
de insulina e aumento nas concentraes plasmticas de incretinas.
Os nveis sricos de GLP1 seguem um padro bifsico de secreo aps ali-
mentao, com um pico precoce cerca de cinco a quinze minutos e um tardio de
trinta a sessenta minutos. O curto tempo da fase secretria precoce levou espe-
culao do envolvimento de vias neurais e hormonais responsveis pela transmis-
so de sinais, uma vez que esse tempo insuficiente para a chegada do alimento
ao intestino. A secreo tardia ocorre pelo contato direto do nutriente com as
clulas intestinais.
O sistema nervoso vagal um importante mediador da secreo de GLP1
induzida por nutrientes. Estudos em ratos mostraram que a vagotomia bilateral
inibiu a secreo de GLP1 aps ingesta de gordura, enquanto a estimulao direta
aumentou a secreo de GLP1. A Figura 20.11 mostra os mecanismos intracelula-
res que levam a secreo de GLP1 pelas clulas intestinais.
Figura 20.11 Secreo de GLP1 pelas clulas intestinais em resposta a presena de nutrientes no lmem intestinal.
Fonte: Traduzida de Reimann; Ward; Gribble, 2006.
Receptores do GLP1 foram identificados em diversos rgos, incluindo cre-

bro, corao, estmago, intestino, pncreas (clulas , e ) e rins. So receptores
acoplados protena G e pertencem mesma famlia do glucagon. Alguns recep-
tores especficos so necessrios a sua secreo, incluindo o GPR119, GPR120 e
GPR40. No intestino, os cidos graxos provenientes da dieta interagem com esses
receptores, estimulando a secreo de GLP1.
O mecanismo de ao do GLP1 inicia-se com sua ligao ao seu receptor. Na
clula , a ativao do receptor dispara vias de sinalizao que podem mediar
respostas agudas, como potencializar a secreo insulnica, ou respostas em longo
prazo, incluindo transcrio gnica e replicao celular. O GLP1 estimula a pro-
duo de AMPc via ativao da adenilatociclase e subsequente ativao da PKA e
Epac, o que leva ao bloqueio dos canais de potssio, despolarizao da membra-
na, aumento do influxo de clcio e exocitose das vesculas secretoras de insulina.
O GLP1 tambm modula a produo de insulina, transcrio do seu gene e o
crescimento de clulas por vias dependentes ou independentes da PKA, sendo o
PDX-1, um fator de transcrio da insulina, essencial para essa via de sinalizao.
O GLP1 pode estimular a proliferao de clulas atravs de vrias vias, incluin-
do a via PI3K/PKB, a qual promove a translocao nuclear do PDX-1, a via PI3K/
PKC e a via CREB/IRS-2. A ativao da via da MAPK pode levar diferenciao
de clulas progenitoras em clulas pancreticas e diminuir a lipognese heptica.
O GLP1 tambm induz efeitos anti-apoptticos e protege a clula contra a glico
e lipotoxicidade, ambos mediados pela via PI3K/PKB (Figura 20.12).
Figura 20.12 Efeitos da ativao do receptor de GLP1 nas clulas pancreticas. Fonte: Adaptada de Salehi; Aulinger; D'Alessio,
2008.
O GLP1 expressa uma diversidade de aes fisiolgicas, refletindo a variedade de

tecidos onde seu receptor se mostra. Os anlogos do GLP1 e o agonista do seu recep-
tor, utilizados no tratamento do DM2, tambm possuem aes semelhantes.
20.3.2.4.1 Clulas e pancreticas
O GLP1 e o agonista do seu receptor estimulam a diferenciao de clulas

precursoras das ilhotas em clulas produtoras de insulina. Alm de promover a
proliferao da clula , tambm mostraram ter um papel protetor contra a apop-
tose de clulas induzida por citocinas inflamatrias (aumenta a expresso do
Bcl-2, antiapopttico e diminui a expresso do bax, pr-apopttico). Esse efeito
proliferativo limitado pelo prprio GLP1, induzindo mecanismos regulatrios
de sinalizao intracelular, o que inibe a expanso celular inapropriada. A pre-
servao da massa de clulas pode ser resultado de uma ao direta na prpria
clula, por via da modulao da proliferao, neognese e apoptose e/ou de uma
ao indireta, reduzindo os nveis de glicose e cidos graxos livres, evitando a
glico e lipotoxicidade. O GLP1 estimula a expresso do transportador de glicose
GLUT2 e da enzima glucoquinase, aumentando a sensibilidade da clula glicose,
o que potencializa a secreo insulnica.
O GLP1 aumenta a biossntese de pr-insulina e estimula a secreo de insu-

lina e somatostatina, de forma dependente da glicose. Em pacientes com DM2, o
efeito incretnico menor em razo dos nveis diminudos de GLP1 no estado ps-
-prandial, diminuindo o estmulo fisiolgico secreo de insulina e supresso
do glucagon. Ao contrrio do GLP1, as sulfoniuras aumentam tanto a secreo
de insulina basal quanto estimulada pela refeio.
O GLP1 tambm modula a funo das clulas , pela inibio da secreo
do glucagon, de forma dependente da glicose. Mesmo sob altas concentraes de
GLP1, os mecanismos contrarregulatrios esto preservados, no caso de baixos
nveis sricos de glicose, inclusive a secreo de glucagon.
20.3.2.4.2 Trato gastro-intestinal
O GIP e o GLP1 diminuem a motilidade intestinal e o esvaziamento gstrico,

alm de exercerem efeito inibitrio na secreo cida gstrica estimulada pela
refeio, tendo como consequncia a saciedade.
20.3.2.4.3 Sistema nervoso central e perifrico
O GLP1 e o agonista do seu receptor regulam o controle do apetite, au-

mentando a saciedade, o que diminui a ingesta calrica e promove perda de
peso. Agem nos receptores cerebrais, principalmente localizados no ncleo
hipotalmico, inibindo a expresso de fatores orexgenos. Portanto, o GLP1
pode ser considerado um hormnio anorexgeno, assim como a leptina, pro-
duzida pelo tecido adiposo.
20.3.2.4.4 Sistema cardio-vascular
Os estudos dos efeitos cardiovasculares do GLP1 so principalmente em ani-

mais. H indcios de que o agonista do receptor de GLP1 reduz o tamanho da rea
de infarto miocrdico, captao de glicose, melhora a resistncia vascular perif-
rica e a funo ventricular esquerda. O GLP1 melhora a funo endotelial, atenua
leses aterosclerticas, reduz albuminria e leso glomerular, alm de aumentar a
excreo de sdio, o que pode conferir efeito anti-hipertensivo e renoprotetor. A
Figura 20.13 resume os efeitos sistmicos do GLP1.
Figura 20.13 Efeitos do GLP1 em diversos sistemas. Fonte: Traduzida de Buglioni; Burnett Jr, 2013.
20.3.2.4.5 Metabolismo lipdico
O GLP1 e o agonista do seu receptor melhoram o perfil lipdico em jejum e

ps-prandial (triglicrides e cidos graxos livres), possivelmente pela lentificao
do esvaziamento gstrico e pela inibio da liplise mediada pela insulina.
20.3.2.4.6 Msculo, fgado e tecido adiposo
O GLP1 e o agonista do seu receptor diminuem a liberao heptica de gli-

cose, melhoram a sensibilidade heptica insulina, estimulam glicognese e a
captao de glicose nos tecidos muscular e adiposo. No tecido adiposo em hu-
manos, o GLP1 pode apresentar efeitos lipolticos ou lipognicos, dependendo da
sua concentrao. Quando em baixos nveis, exerce efeito lipognico e, em altos
nveis, efeito lipoltico.Agonistas do receptor de GLP1 aumentam a sensibilidade
insulina e foram capazes de reverter a esteatose hepatica em ratos ob/ob.
20.3.2.4.7 Metabolismo sseo

O GIP induz formao ssea enquanto o GLP1 a inibe. A Tabela 20.4 mos-
tra os efeitos da secreo de GLP1 em outros processos endcrinos.
Tabela 20.4 - Efeito da secro de GLP1:
SECREO DE GLP-1 ESTIMULA INIBE

Carboidratos, gordura, aminocidos, fibras Somatostatina
Peptdeo liberador de gastrina
GIP
Acetilcolina
Leptina
Insulina
Fonte: Adaptado de Drucker, 2001.
20.3.2.5 POLIPEPTDEO PANCRETICO (PP)
um polipeptdeo formado por 36 resduos de aminocidos, produzido pelas

clulas das ilhotas pancreticas. Tem como efeitos regular funes gastrointesti-
nais como contrao e esvaziamento da vescula biliar, inibir secreo pancretica
excrina, modular o esvaziamento e secreo de cidos gstricos e diminuir a
motilidade gastrointestinal. Pode elevar-se em diversas condies, incluindo etilis-
mo, insuficincia renal crnica, hipoglicemia, insulnomas, gastrinomas e estados
inflamatrios.
20.3.2.6 GRELINA
A forma ativa da grelina um peptdeo constitudo por 28 aminocidoS,

produzido por clulas endcrinas na mucosa gstrica e pelas clulas das ilhotas
pancreticas. Seu precursor, a pr-pr-grelina, codificada pelo gene GRELINA.
Porm, alguns tecidos j foram implicados na produo do hormnio, incluin-
do hipofisrio, hipotalmico, cardaco e renal. A grelina estimula a secreo do
hormnio do crescimento tanto pela produo do GHRH hipotalmico, quanto
pelos seus receptores nos somatotrofos hipofisrios. Alm disso induz o aumento
do apetite, secreo cida gstrica, aumenta o esvaziamento gstrico e ajuda a
regular o balano energtico. A grelina est relacionada com o aumento da glice-
mia plasmtica, tanto pelo aumento da secreo de GH quanto pela reduo dos
nveis de insulina.
20.4 HOMEOSTASE ENERGTICA NO JEJUM E NA

ALIMENTAO
O ser humano est em constante necessidade de energia para garantir as

funes vitais do organismo. Para isso, capaz de estocar nutrientes provenientes
de uma refeio e mobiliz-los durante perodos de jejum. Os principais substra-
tos energticos so os carboidratos (glicose), lipdeos e as protenas. A glicose
a principal fonte de energia para a maioria dos tecidos, sendo estocada na forma
de glicognio. O glicognio um polissacardeo de alto peso molecular, formado
por vrias unidades de glicose ligadas linearmente por ligaes -1,4 e -1,6 nas
ramificaes que ocorrem a cada 8-12 resduos.
As principais reservas de glicognio encontram-se no fgado, o qual estoca
glicose para consumo extra-heptico, e o msculo, para consumo prprio, uma
vez que no possui a enzima glicose 6 fosfatase. O fgado contm estoque de gli-
cognio que est prontamente disponvel para suprir a demanda energtica.
A musculatura esqueltica representa cerca de 40% da massa corporal e
o principal reservatrio de protenas, que podem ser degradadas, liberando ami-
nocidos. Um homem normal de 70 kg pode fornecer em torno de 25.000 kcal,
proveniente de protenas, porm a protelise em excesso pode levar disfuno
celular e morte. Dessa forma, o organismo desenvolveu mecanismos para minimi-
zar a protelise durante o jejum, preservando a funo e sobrevivncia das clu-
las. O tecido adiposo, fgado e lipoprotenas circulantes so locais de estoque para
os lipdeos. Os cidos graxos livres provenientes da dieta so estocados na forma
de triglicrides, os quais constituem a forma mais eficaz de gerao de energia.
Cada grama (g) de triglicrides fornece cerca de 9,5 Kcal, enquanto o glicognio
contm 4 Kcal/g.
Em todos esses processos, a insulina desempenha um papel chave na manu-
teno da homeostase energtica, regulando o fornecimento de substratos energ-
ticos, auxiliada pela ao contrarregulatria do glucagon.
20.4.1 METABOLISMO HEPTICO E MUSCULAR DA GLICOSE
Em indivduos normais, a concentrao de glicose plasmtica no jejum gira

em torno de 65 a 100mg/dL (3.6 a 5.6mmol/L) e, aps uma refeio, no deve
exceder 160-180mg/dl (8.9 a 10mmol/L). O crebro utiliza em torno de 50 a 60%
da glucose corporal, os rgos esplncnicos 20 a 25%, enquanto a musculatura
responsvel pelos 20 a 25% restantes. A estabilidade nos valores de glicose um
equilbrio constante entre a taxa que entra na circulao e a captao perifrica
nos tecidos. O fgado e o tecido muscular esqueltico so os principais tecidos que
regulam o metabolismo da glicose. A glicose plasmtica circulante tambm entra

em equilbrio com a glicose dos glbulos vermelhos do sangue, por um processo
de difuso facilitada, independente da insulina.
20.4.1.1 JEJUM
A secreo heptica de glicose est em torno de 1,8 a 2,2mg/min/kg de peso

corporal, aps jejum noturno. Nas primeiras 12-24h de jejum, a maior parte da
glicose ser fornecida a partir dos estoques de glicognio, via glicogenlise. me-
dida que o estoque vai sendo depletado, a maior parte da glicose ser proveniente
da gliconeognese e ir suprir, principalmente, a demanda metablica do sistema
nervoso central.
Nos primeiros estgios da fome ocorre primeiramente um declnio nos nveis
de insulina e um aumento modesto nos nveis de glucagon, onde ter um efeito
na gliconeognese e glicogenlise hepticas. medida que o jejum se prolonga, o
msculo e o tecido adiposo iro fornecer substratos necessrios gliconeognese
e cetognese. A diminuio dos nveis de insulina provoca protelise e liplise,
fornecendo aminocidos do msculo e glicerol do tecido adiposo ao fgado. A
noradrenalina tambm estimula a liplise. A hipoinsulinemia induz a ativao da
gliconeognese, assim como contribui para a reduo do metabolismo da glicose
por tecidos extra-hepticos, como o msculo. No fgado e no msculo esquelti-
co, a quebra do glicognio regulada pela insulina e por hormnios contrarregu-
ladores, incluindo glucagon, epinefrina, hormnio de crescimento e cortisol. Esses
hormnios estimulam a glicogenlise e a gliconeognese, compensando a ao
hepatica da insulina.
20.4.1.1.1 Gliconeognese
A gliconeognese responsvel por aproximadamente 35-60% do forneci-

mento de glicose heptica, aps um perodo aproximado de 12h de jejum e por
97% aps 60h. Durante a fase precoce do jejum, os principais substratos da gli-
coneognese so o lactato (50-60%) e a alanina. O msculo esqueltico a maior
fonte de aminocidos, sendo os principais a alanina e a glutamina. A alanina
liberada do msculo transportada pelo sangue at o fgado, onde convertida
em glicose.A hipoinsulinemia no jejum o maior estmulo protelise.Os rins
utilizam a glutamina como substrato principal para a gliconeognese.Em homens
normais, aps jejum noturno, os rins podem contribuir em at 10% do total da
produo corporal de glicose, chegando at 25% em jejuns prolongados.Outro
substrato o glicerol, derivado da hidrlise dos triglicrides do tecido adiposo.No
jejum, a diminuio nos nveis de insulina induz a liplise, aumentando os nveis

de glicerol e cidos graxos livres (AGL). No fgado, os AGL, combinados com a
diminuio da relao insulina/glucagon, estimula a -oxidao, acmulo de ace-
til-CoA, o qual modula o fornecimento de piruvato gliconeognese.
A gliconeognese heptica se inicia com o piruvato, o qual pode ser origina-
do do lactato, por meio da enzima lactato desidrogenase, aminocidos etc. Duas
molculas de piruvato, atravs de uma srie de reaes, do origem a uma mol-
cula de glicose-6-fosfato. A gliconeognese compartilha uma srie de enzimas com
a gliclise. A direo do fluxo determinada por vrios fatores e o balano entre
os nveis de glucagon e insulina determinante neste processo. Aumento do gluca-
gon e diminuio na insulina reduzem a atividade na piruvatoquinase e estimulam
a PEPCK. Diminuio da insulina e aumento dos cidos graxos no esterificados
(NEFA), durante o jejum, inibem a piruvato desidrogenase. Piruvato no pode ser
transformado em fosfoenolpiruvato (PEP) por ao da piruvato cinase, por isso,
na mitocndria, ele sofre a ao dapiruvato carboxilasena presena de dixido
de carbono e transformado em oxaloacetato. Este composto no atravessa a
membrana interna da mitocndria, mas pode ser transformado em malato (pro-
duto da reduo do oxaloacetato), que migra para o citosol e oxidado, transfor-
mando-se em oxaloacetato. A enzimafosfoenolpiruvato carboxicinase, tanto na
mitocndria como no citosol, catalisa a transformao de oxalacetatoem PEP.As
etapas de PEP at frutose-1,6-bisfosfato so etapas da via glicoltica, invertidas.
Na sequncia,frutose-1,6-bisfosfatasegera frutose-6-fosfato, que , em seguida,
transformada em G6P. A ltima etapa catalisada pelaglicose-6-fosfatase, com a
liberao de glicose.
20.4.1.1.2 Glicogenlise
a quebra do glicognio, pelo fgado ou tecido muscular, para a liberao

de glicose e sua utilizao como fonte de energia pelos tecidos (fgado) ou para
consumo prprio (msculo).
Para que haja a glicogenlise, o glucagon capturado pelos receptores es-
pecficos, ativando a protena G e, consequentemente, a enzima adenilatociclase
(AC) no interior da clula. A AC transforma ATP em AMPc, que, por sua vez,
ativa a PKA. A PKA inibe a glicognese por inativar a glicognio sintase, ativar a
glicognio fosforilase e ativar a protena inibidor-1.
A fosforilase libera a glicose na forma de glicose-1-fosfato, que transfor-
mada em glicose-6-fosfato. Esta recebe ao da glicose-6-fosfatase heptica, a
qual convertida em glicose, pronta para ser liberada aos tecidos. A glicogenlise
continua ocorrendo at que o indivduo se alimente e restitua os nveis normais

de glicose srica.
20.4.1.1.3 Cetognese
Os corpos cetnicos, -hidroxibutirato e acetoacetato, podem ser utilizados

como fonte de energia alternativa pelo sistema nervoso central, quando o estoque
de carboidratos no for suficiente para suprir suas necessidades. Aps uma noite
de jejum, os corpos cetnicos so responsveis por at 6% da energia total neces-
sria e, aps cerca de 72h, pode chegar at 40% Esse aumento decorre da maior
mobilizao do tecido adiposo por meio da liplise.
A cetognese ocorre quase que exclusivamente no fgado. Um fator deter-
minante na taxa de produo de corpos cetnicos o suprimento heptico de
cidos graxos no esterificados, o que determinado pela liplise. Os principais
hormnios reguladores so a insulina e o glucagon. A insulina inibe a cetogne-
se, enquanto o glucagon estimula, porm sua ao estimulatria s ocorre na
deficincia de insulina. Durante a oxidao de cidos graxos na mitocndria, o
acetil-CoA poder entrar no ciclo do cido tricarboxlico (TCA), juntamente com
o oxaloacetato, ou ser usado para produo de corpos cetnicos. O uso de corpos
cetnicos pelo sistema nervoso central uma forma de evitar o uso de protenas
como fonte de energia.
20.4.1.2 ALIMENTAO
Aps ingesto de uma refeio rica em carboidratos, h um crescimento na

concentrao plasmtica de glicose, o que aumenta a secreo de insulina e dimi-
nui os nveis de glucagon. Dessa forma, o organismo entra num estado anablico,
que o aumento na concentrao de insulina estimula a sntese proteica, supresso
heptica da produo de glicose e aumento da sua captao perifrica, sntese
de glicognio e lipdeos. O fgado responsvel pela captao de cerca de 1/3 da
glicose proveniente de uma refeio. A regulao da produo heptica de glicose
realizada por inmeros fatores, incluindo insulina (inibe), glucagon eAGL (es-
timulam). Os AGL tambm aumentam a atividade da glucose-6-fosfato, enzima
que controla a liberao heptica de glicose.
20.4.1.2.1 Gliclise
A gliclise corresponde ao metabolismo de glicose para obteno de energia.

Quando a glicose entra na clula, atravs de seus transportadores (GLUTs),
fosforilada em glicose-6-fosfato e pode tanto ser convertida em glicognio quanto

entrar na via glicoltica ou via da pentose fosfato. Sob condies fisiolgicas, se a
glicognese e a gliclise ocorrem de maneira equivalente, porm, a medida que a
concentrao srica de insulina vai aumentando, predomina a sntese de glicog-
nio. Na via glicoltica, 90% da glicose objeto de oxidao, enquanto o processo
anaerbio equivale a 10%. Logo, os possveis destinos da glicose so:
armazenada: glicognio, amido, sacarose;
oxidada atravs da gliclise: piruvato;
oxidada atravs das vias pentoses fosfatos.
A via glicoltica apresenta trs etapas. A primeira inicia-se a partir da fosfo-

rilao da glicose pela ao da hexocinase e a glicose-6-fosfato (G6P). Quando
o fgado necessita exportar glicose para outros tecidos, a G6P alvo da ao da
enzima glicose-6-fosfatase, que catalisa a reao reversa daquela catalisada pela
hexocinase. A G6P transformada no seu ismero frutose-6-fostato (F6P), por
ao da enzima fosfoglicose isomerase e, em seguida, transformada no composto
frutose-1,6-bisfosfato. Esta reao tambm irreversvel e catalisada pela fosfo-
fruto-cinase. Na segunda etapa, a frutose-1,6-bisfosfato recebe a ao da aldolase
gerando uma molcula de diidroxiacetona fosfato e uma molcula de gliceral-
dedo-3-fosfato (GAP). Sob a ao da triose fosfato isomerase, diidroxiacetona
fosfato convertida em gliceraldedo-3-fosfato. A terceira etapa, tem incio com
a produo de 1,3-bisfosfoglicerato, composto gerado pela ao da enzima glice-
raldedo-3-fosfato desidrogenase sobre o GAP. Essa enzima tem como coenzima o
NAD (Nicotinamida adenina di-nucleotdeo). O composto 1,3-bisfosfoglicerato
possui elevado potencial energtico permitindo que, na reao seguinte, catalisa-
da pela fosfogliceratocinase, ocorra produo de ATP. A outra reao onde ocorre
sntese de ATP catalisada pela piruvato cinase, enzima que transforma fosfoe-
nolpiruvato em piruvato. Esta a terceira reao irreversvel da via glicoltica.
As principais fontes de energia para a gliclise incluem os carboidratos (lactose,
sacarose, amido), glicose e glicognio.
20.4.1.2.2 Glicognese
a produo de glicognio a partir da glicose. O glicognio, ao ser sintetiza-

do, armazenado no fgado e msculos, sendo utilizado como fonte de energia,
quando as taxas de glicose sanguneas caem.
O glicognio pode ser formado da adio de glicose a uma cadeia de glicog-
nio preexistente ou por via de uma protena iniciadora chamada glicogenina. Essa
protena necessria produo de glicognio quando no h mais reserva deste.
A glicogenina se catalisa, fazendo com que resduos de glicose se liguem. tirosi-
na-94 de sua cadeia e, com o auxilio da glicognio-sintase, h formao de uma
nova cadeia de glicognio. A glicognio-sintase uma enzima-chave no controle
da taxa de sntese de glicognio muscular. A insulina estimula sua atividade, por
via de uma srie de cascatas de fosforilao/desfosforilao, levando a formao
de uma enzima chamada glicognio sintase fosfatase, a qual pode estar envolvida
na patognese da resistncia insulnica no DM2.
O lactato usado para a sntese de glicognio pode ser derivado do tecido adi-
poso, fgado ou intestino. A produo do lactato e a glicognese podem ocorrer
simultaneamente, em distintas regies do fgado. Assim, a glicose captada pelo
fgado pode ser metabolizada a lactato via gliclise, depois convertida em glicose
pela gliconeognese e usada para a sntese de glicognio. A Figura 20.14 mostra a
distribuio corporal de glicognio, considerando um adulto com 70 kg de peso
corporal.
Figura 20.14 Distribuio corporal de glicose/glicognio. Fonte: Extrado de Adeva-Andany; Gonzlez-Lucn; Donapetry-Garca,
Fernndez-Fernndez; Ameneiros-Rodrguez, 2016.
20.4.1.3 HIPOGLICEMIA
A glicose a principal fonte de energia do sistema nervoso central. Em con-

dies fisiolgicas, durante o jejum, o crebro requer constante suprimento de
glicose, o que corresponde a cerca de 2/3 da captao de todos os tecidos. Durante
perodos prolongados de jejum, o crebro pode se adaptar e utilizar fontes alter-
nativas de energia, incluindo corpos cetnicos.
Durante um episdio de hipoglicemia em indivduos normais, o limiar de
glicemia para ativar os mecanismos contrarregulatrios bem mais alto do que
para disparar os sinais e sintomas de hipoglicemia. Assim, a resposta hormonal
inicial, alm da diminuio da secreo de insulina, a secreo de glucagon e
epinefrina. A epinefrina estimula diretamenteas clulas a secretarem glucagon.
As clulas tambm secretam glutamato e, de uma maneira autcrina, estimulam
a secreo de glucagon. Outros neurotransmissores que tambm estimulam sua
secreo incluem a acetilcolina e o VIP.Todas essas alteraes ocorrem quando os
nveis de glicose esto em torno de 70 mg/dl (3,9 mmol/L), antes que o indivduo
apresente sinais ou sintomas de hipoglicemia.
medida que a glicemia continua a cair, aproximadamente 60mg/dL (3.3mmol),
comeam a ser percebidos sinais e sintomas adrenrgicos, como ansiedade, palpitao,
tremores, boca seca, sudorese e sintomas colinrgicos como parestesias e fome.Se os
nveis persistem em queda, o indivduo pode evoluir com tonturas, confuso mental,
danos cerebrais permanentes, convulsese parada cardiorrespiratria
O glucagon, assim como a epinefrina, aumenta a produo heptica glicose
rapidamente, em torno de dez minutos, via glicogenlise inicialmente e gliconeo-
gnese no caso de persistncia da hipoglicemia. A epinefrina inibe a captao
muscular de glicose, estimula a liplise (glicerol e AGL) e estimula a liberao
muscular de lactato, piruvato e aminocidos para serem utilizados como precur-
sores da gliconeognese.
O cortisol e o GH estimulam a gliconeognese, liplise e protelise, alm de
inibirem a captao perifrica de glicose. Para desencadear suas aes, so neces-
srios tempos mais prolongados de hipoglicemias, portanto, no so importantes
no caso de eventos agudos.
20.5 CONDIES CLNICAS ASSOCIADAS
Existem vrias doenas relacionadas aos hormnios pancreticos, em especial

insulina, destacando-se o Diabetes Mellitus (DM). O DM pertence a um grupo de
doenas metablicas caracterizado por hiperglicemia crnica, resultante de defeitos
na secreo e/ou ao da insulina. O DM pode ser classificado em dois grandes gru-

pos: DM tipo 1, cuja causa primria a falncia de clulas por destruio auto-imu-
ne e o DM tipo 2, cuja causa primria a resistncia insulnica, associada ou no
falncia progressiva das clulas . O DM2 a forma frequente de diabetes e consi-
derado uma das grandes epidemias mundiais do sculo XXI, alm de um problema
de sade pblica. A Organizao Mundial de Sade (OMS) estima uma incidncia de
300 milhes de casos de DM2 em 2030. Apresenta fatores genticos importantes, de
carter polignico, onde mltiplos genes podem estar envolvidos em mecanismos pre-
disponentes. Fatores ambientais tambm podem predispor ao surgimento de DM2,
tais como idade, sedentarismo, hbitos alimentares e obesidade.
A resistncia insulina um dos principais fatores predisponentes ao desen-
volvimento de DM2 e est relacionada tambm a hipertenso, dislipidemia, ate-
rosclerose e obesidade, configurando a Sndrome Metablica (SM). Sabe-se que
indivduos com SM apresentam risco cardiovascular aumentado, em parte pelo
aumento de citocinas pr-inflamatrias, aumento do estresse oxidativo e presena
de um estado pr-trombtico. Para diagnstico de SM, utilizam-se os critrios
da National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III
(ATPIII). O indivduo deve apresentar pelo menos trs dos cinco critrios: obe-
sidade visceral, hiperglicemia, hipertenso arterial, hipertrigliceridemia e baixos
nveis de colesterol HDL (High-density lipoprotein.).
Indivduos com DM2 apresentam disfuno das clulas , caracteristicamen-
te a perda da primeira fase da secreo de insulina estimulada pela glicose. Esse
defeito tambm est em estados de pr-diabetes ou intolerncia glicose, quando
ocorre hiperglicemia no perodo ps-prandial. A segunda fase de secreo insu-
lnica tambm prejudicada no DM2, porm em menor extenso, aparecendo
na evoluo da doena. Outra caracterstica de pacientes com DM2 a perda do
padro oscilatrio de secreo de insulina, que pode ocorrer precocemente, antes
mesmo do diagnstico da doena, ou tardiamente. Alteraes na pulsatilidade da
secreo insulnica prejudicam o controle regulatrio da insulina sobre a produ-
o heptica de glicose.
H evidncias de que a disfuno das clulas possa ocorrer at dez anos
antes do diagnstico de DM2. medida que a resistncia insulnica progride, as
clulas respondem com aumento na secreo insulnica, na tentativa de compen-
sar a hiperglicemia. Nos obesos h aumento compensatrio da massa de clulas ,
estimulado pelos cidos graxos livres provenientes da dieta e pelo GLP1. Quando
h falha nos mecanismos compensatrios, ocorre falncia progressiva das clulas
e instalao do DM2. No momento do diagnstico, o paciente j pode apresen-
tar deficincia de 50% da secreo insulnica (Figura 20.15).
Figura 20.15 Compensao das clulas ante a privaes/excesso de alimento. Fonte: Adapatado de Nolan, 2006.
Existem vrios mecanismos que podem explicar a disfuno da clula no

DM2, incluindo glicotoxicidade e lipotoxicidade.
A glicotoxicidade se caracteriza pelos efeitos txicos da hiperglicemia crni-
ca sobre a funo da clula , levando intolerncia glicose, exausto e apop-
tose. Essa hiptese foi aventada da recuperao da funo de clulas em DM2
aps tratamentos que reestabeleceram a normoglicemia. Conforme j citado, o
mecanismo compensatrio inicial para a glicotoxicidade a reduo da primeira
fase de secreo da insulina, promovendo menor supresso da liberao heptica
de glicose aps refeies, consequentemente, aumentando ainda mais a glicemia
ps-prandial. Alguns pacientes que se apresentam em um estado de glicotoxici-
dade podem no conseguir reduo adequada de nveis glicmicos, necessitando
de tratamento peridico com insulina, podendo posteriormente responder a an-
tidiabticos orais. O termo lipotoxicidade se refere aos efeitos txicos de cidos
graxos livres e triglicrides na funo de clulas . Geralmente encontra-se em pa-
cientes com DM2 e obesidade visceral. Em pacientes normoglicmicos, os lipdeos
parecem no alterar a funo de clulas , sendo utilizados por ela como fonte
de energia. necessria a hiperglicemia para mediar seus efeitos txicos, alm de
elevaes crnicas dos cidos graxos livres.
O DM2 est associado a complicaes crnicas, incluindo retinopatia, ne-
fropatia, neuropatia e risco aumentado de doenas cardiovasculares, se no for
bem controlado. Atualmente, a morbidade e a mortalidade atribudas ao diabe-

tes ainda so elevadas, o que faz da preveno a maneira mais eficaz de evitar
complicaes. Alm do tratamento medicamentoso, a preveno est associada
a mudanas no estilo de vida, principalmente relacionadas dieta e prtica de
exerccios fsicos. Por serem medidas relativamente seguras e de baixo custo, a
dieta, a atividade fsica e a perda de peso so terapias de primeira linha, no caso
de no haver contraindicaes, pois diminuem a resistncia insulnica, previnem
ou retardam a progresso para DM2.
ADEVA-ANDANY, M.M.; GONZLEZ-LUCN, M; DONAPETRY-GARCA,

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em: 01 ago. 2016.
21
CAPTULO
FISIOLOGIA HEPTICA
Armenio Aguiar Santos

Jos Milton de Castro Lima
Entre os rgos do corpo humano, o fgado se destaca pelo tamanho. o maior
rgo slido e seu peso corresponde 1/34 do peso corpreo (1.200 a 1.500 g), com
uma variedade de funes e prodigiosa capacidade de regenerao. Ocupa posio
crucial no metabolismo, ao processar, armazenar e redistribuir combustveis como
glicose, aminocidos e cidos graxos. Atua ainda em vias bioqumicas na modificao
e detoxificao de compostos endgenos ou absorvidos do intestino, na metaboli-
zao e eliminao de xenobiticos, medicamentos e hormnios. Ademais, o fgado
apresenta papel fundamental na defesa inata e em diversos processos imunolgicos.
Assim sendo, as leses hepticas, agudas ou crnicas, ocasionam diversas afeces.
O fgado, situado no quadrante superior direito da cavidade abdominal,
apresenta quatro lobos, envoltos pela cpsula de Glisson. O ligamento falciforme
fixa o fgado ao diafragma e parede anterior do abdome, alm de separar os lo-

bos direito e esquerdo. Os lobos menores, caudado e quadrado, esto na face pos-
terior. Um mesentrio dorsal, o omento menor, fixa o fgado pequena curvatura
do estmago. No recesso da face inferior do lobo direito, est a vescula biliar. A
bile sintetizada pelo fgado e conduzida atravs dos ductos biliares terminais que
se fundem para formar o ducto heptico comum, que, por sua vez, ao se estender
para o duodeno, une-se ao ducto cstico (conduto de drenagem da vescula biliar)
para formar o ducto coldoco. Na ampola hepatopancretica, h o esfncter de
Oddi, porta de passagem da bile entre o coldoco e o duodeno.
21.1 SUPRIMENTO VASCULAR

Em condies basais, o fgado recebe cerca de 25% do dbito cardaco. Ade-
mais, o nico rgo abdominal a usufruir de dupla perfuso: pela artria hep-
tica flui cerca de 400 mL.min-1 de sangue rico em O2 enquanto na veia porta flui
sangue rico em nutrientes na ordem de 1000 mL.min-1. As vnulas portais, situa-
das nos septos entre os lbulos, recebem sangue das veias portais. A partir das
vnulas, o sangue flui por sinusoides ramificados entre as colunas de hepatcitos.
Os sinusoides constituem rede capilar permevel, da qual o sangue flui para a veia
central. O sangue desoxigenado das veias centrais segue para as veias hepticas
(em nmero de trs) que se unem veia cava inferior, logo abaixo do diafragma. A
drenagem do lobo caudado feita diretamente pela veia cava inferior. Por isso, na
sndrome de Budd-Chiari, condio em que ocorre obstruo das veias hepticas,
observa-se hipertrofia do lobo caudado. Como a presso na veia porta de meros
10 mm Hg e na veia heptica ainda ligeiramente menor (~5 mm Hg), tais vasos
do fgado contm uns 200-400 mL de sangue que podem retornar circulao sis-
tmica em caso de hipovolemia aguda. Os septos inter-lobulares contm arterolas
hepticas, derivadas da artria heptica, muitas das quais drenam diretamente
nos sinusoides, fornecendo sangue saturado com O2.
21.2 UNIDADE FUNCIONAL

Ao microscpio, o fgado contm de 50.000 a 100.000 lbulos separados
por septos. Os lbulos so estruturas algo hexagonais, com dimetro de 1-2 mm.
Cada lbulo compreende a veia central que corre perpendicular ao fluxo sinu-
soidal at desaguar na veia heptica, de onde se irradiam colunas simples de he-
patcitos em direo fina camada circundante de tecido conjuntivo. Entre os
hepatcitos, cursam os canalculos biliares, que drenam nos ductos biliares e, a
seguir, nos ductos biliares terminais. Em cada uma das seis faces do lbulo, h a
trade portal, dada a presena constante de trs estruturas: ramo da artria heptica,
ramo da veia porta e o ducto biliar. Embora o cino heptico seja considerado a
unidade estrutural do rgo, a funo heptica mais bem descrita com o cino
portal que se estende desde a veia central at as seis trades portais circunvizinhas
21.3 HETEROGENEIDADE FUNCIONAL E ANATMICA

Os hepatcitos adjacentes veia central compem a zona pericentral (zona
III) cujos hepatcitos se contrapem aos da zona periportal (zona I) que contor-
nam a trade portal heptica. Este novo arranjo surgiu com a percepo de tais
zonas terem susceptibilidades diferentes leso heptica, talvez pelas marcantes
variaes no microambiente, como a relativa hipxia da zona pericentral e o ex-
cesso de amnia da zona periportal. O fgado converte a amnia em ureia pela
ao conjunta das enzimas do ciclo de Cori (ciclo da ureia) localizada na zona I e
pela metabolizao da amnia em glutamina, etapa catalizada pela glutamina sin-
tetase, expressa s nos hepatcitos pericentrais (zona III). As enzimas envolvidas
na gluconeognese localizam na zona I, enquanto as enzimas glicolticas encon-
tram-se mais abundantes na zona III. As funes de oxidao e glucuronidao
predominam na zona centrolobular, enquanto as funes de sulfatao so predo-
minantemente periportais. Existe uma diferena marcante entre a quantidade de
organelas, principalmente mitocndrias e retculo endoplasmtico liso, o que con-
tribui para explicar um predomnio de leso induzida por determinadas drogas,
como no caso do acetominofeno e tetracloreto de carbono que predominante
centrolobular. As fenestraes nos sinusoides apresentam diferenas entre aquelas
da zona I e zona III. Na zona I, notam-se mais clulas de Kupffer, mitocndrias,
lisossomos e complexo de Golgi; por outro lado, a concentrao de retculo endo-
plasmtico liso menor quando comparada zona III (Quadro 21.1).
Quadro 21.1 Heterogeneidade ultraestrurural e metablica de acordo com a zona lobular heptica
Ultraestruturas Zona I periportal Zona III - centrolobular

Mitocndrias Maior nmero Menor nmero
Complexo de Golgi Maior nmero Menor nmero
Glicognio Aumentado Reduzido
Retculo endoplasmtico liso Reduzido Aumentado
Lisossomas Reduzido Aumentado
Fenestrao sinusoidal Reduzida Aumentada
Clulas de Kupffer Aumentada Reduzida
Clulas de Ito Aumentado Reduzido
Metabolismo Zona I periportal Zona III - centrolobular

Gliclise
Gliconeognese. b-oxidao dos Liponeognese
cidos graxos. Sntese de ureia Sntese da glutamina
(aminocido). Hidrlise da glutamina.
Degradao de aminocidos. Ciclo do Transporte de glutamato
citrato. Cadeia respiratria. Anidrase Anidrase carbnica citoslica
carbnica mitocondrial. Frao Frao cido biliar-independente
cido biliar-dependente. Sntese de Sntese de glicognio (glicose)
glicognio (lactato e aminocidos).
Degradao de glicognio. Captao Degradao de glicognio a lactato
de oxignio. Sntese de colesterol Biotransformao
Cetognese
21.4 CLULAS PARENQUIMATOSAS (HEPATCITOS) E

NO PARENQUIMATOSAS HEPTICAS
Alm dos hepatcitos (clulas mais abundantes 60% de todas as clulas he-
pticas, e funcionalmente a de maior importncia), pelo menos, seis outras clulas
distintas do ponto de vista estrutural e funcional compem a matriz celular do f-
gado: os colangicitos, clulas do endotlio sinusoidal, clulas de Kupffer, linfcitos
com variados fentipos, clulas estelares ou clulas de Ito e clulas dendrticas.
21.5 HEPATCITOS CLULAS POLARIZADAS

Os hepatcitos so clulas epiteliais polarizadas, delimitadas por domnios
distintos: i) a membrana sinusoidal ou basolateral, defronte ao espao sinusoidal;
ii) a membrana apical ou canalicular, que circunscreve o canalculo, de onde brota
a rvore biliar; e iii) a membrana heptica lateral, entre hepatcitos adjacentes. O
espao sinusoidal separado do canalculo biliar por junes densas entre hepa-
tcitos vizinhos, cujo rompimento pode regurgitar os solutos biliares no sangue.
A transferncia bidirecional de solutos inclusive macromolculas atravs da mem-
brana sinusoidal do fgado favorecida pela baixa presso no sistema venoso
portal que permite a lenta filtrao do sangue pelo sinusoide heptico. Como o
endotlio fenestrado e sem membrana basal, quase no h barreira entre sinu-
soides e hepatcitos na troca de partculas (PM < 250.000). O contato direto do
sangue portal com a superfcie sinusoidal se d no espao subsinusoidal de Disse,
drenado por vasos linfticos terminais e contendo teia de fibras de colgeno de
sustentao. Microvilosidades na membrana sinusoidal ampliam ainda mais a
rea de superfcie para troca entre o sangue capilar e hepatcitos (Quadro 21.2).
Clulas de Kupffer Representa 80 a 90% dos macrfagos residentes
no fgado e 15% do total de clulas do parnquima heptico. So localizadas
no lmen dos sinusoides, mais numerosos na regio portal. Apresentam im-
portante atividade fagoctica por via da ativao de receptores C3 (frao do
complemento) e Fc (receptores expressos nas superfcies dos macrfagos que
fixa IgG), clareando o sangue de partculas maiores como bactrias, clulas
danificadas (eritrcitos senescentes, hepatcitos danificados ou mortos). As
clulas endoteliais e as clulas de Kupffer ao nvel dos sinusoides hepticos
formam um complexo e eficiente sistema de remoo de clulas e protenas
danificadas que se encontram na corrente sangunea nos sinusoides. A fun-
o dos macrfagos depende de seu fentipo. Quando classicamente ativados
(fentipo M1), secretam grande quantidade de citocinas proinflamatrias, in-
cluindo TGF-b1 (transforming growth factor beta-1) e PDGF (platelet-deri-
ved growth factor) potentes ativadores das clulas estelares. Por outro lado,
quando se encontram alternativamente ativados (fentipo M2) apresentam
pequena atividade inflamatria. Assim, as clulas de Kupffer, alm de sua fun-
o imunolgica, participa ativamente na iniciao do dano hepatocelular e fi-
brinognese mediante vrios mediadores de inflamao (citocinas, superxido,
quimiocinas, NO), importantes na reao de fase aguda. As clulas de Kupffer
so continuamente supridas por moncitos, leuccitos circulantes que servem
como precursores dos macrfagos teciduais.
Colangicitos Representam menos de 1% do total de clulas do parnqui-

ma heptico, e a maioria localizada nos ductos biliares do espao porta. Impor-
tante na formao ductal da bile e so sede de importantes patologias benignas e
malignas.
Quadro 21.2 Sumrio das organelas hepticas mais relevantes (adaptado de Alberts, 1983)
Proporo
Proporo
da superfcie
em relao Nmero/
em relao Funo
ao volume do Hepatcito
superfcie do
hepatcito
hepatcito
Retculo
Sntese de protenas, glicose-6- fosfatase,
Endoplasmtico 35% 13% 1
fatores de coagulao, triglicerdeos.
Rugoso
Retculo Biotransformao, sntese de hormnios

esteroides, fosfolipdeos, conjugao
Endoplasmtico 16%
de bilirrubina, colesterol, cidos
Liso 7,7% 1 biliares, metabolismo da glicose.
Complexo Secreo de lipoprotenas, cidos

7%
de Golgi biliares, sntese de glicoprotenas.
Secreo de protenas, sntese de heme,

gerao de ATP, fosforilao oxidativa,
sntese de ureia, gliconeognese,
Mitocndria 39% 20% 1700-2000
liponeognese, cetognese,
b-oxidao de cidos graxos, ciclo
cido ctrico, cadeia respiratria.
Degradao por hidrlise de

macromolculas estranhas,
Lisossomos 0,4% 2% 200-300
Deposio de cobre, ferritina,
pigmento biliar e lipofuscina.
Degradao oxidativa via peroxidases,

catalase, xantina-oxidase, degradao
de cidos graxos de cadeias longas,
Peroxissomos 0,4% 1,3% 400-1000
funo anti-oxidativa, sntese de
cidos biliares, metabolismo de
lcool, metabolismo de purinas.
Clulas do endotlio heptico Representam 3% das clulas do parnquima

heptico; como j descrito, no apresenta membrana basal, com vrias fenes-
traes, cada uma em torno 150-170 nm de dimetro e so cercados por uma

complexa mistura de molculas, incluindo colgenos I, III, IV, V, e VI, laminina,
fibronectina, sulfato de condroitina, heparina. As clulas endoteliais apresentam
intensa atividade pintica e avidamente limpam macromolculas, protenas e co-
loides que chegam at o figado pela circulao sangunea, sendo portanto a prin-
cipal via de eliminao de macromolculas da circulao. Na cirrose heptica,
ocorre uma capilarizao dos sinusoides, contribuindo para hipertenso portal,
formao de varizes esofagogstricas e de circulao colateral.
Clulas estelares (clulas de Ito) Localizam-se no espao de Disse, represen-

tam 1,5% das clulas no fgado humano. Juntamente com os hepatcitos, partici-
pam do metabolismo e armazenamento de vitamina A. As clulas estelares sinte-
tizam, secretam e degradam componentes da matriz extracelular perissinusoidal.
Apresentam vrios receptores para antgenos e respondem a vrias citocinas, ad-
quirindo fentipo de miofibroblatos. A ativao da clula de Ito em miofibroblas-
to promove a expresso do gene do colgeno, a reduo do teor intracelular de
vitamina A e mudanas morfolgicas profundas. A compreenso do processo de
ativao da clula estelar, evento precoce da resposta heptica fibrognica, pode
gerar novas estratgias teraputicas para a fibrose e a cirrose hepticas.
Imuncitos do fgado (linfcitos T, NK, e NKT e poucos linfcitos B)
juntamente com as clulas dendrticas; compem o sistema imunolgico no fga-
do. Estima-se em 1010, o nmero de linfcitos de vrios fentipos, localizados ao
longo dos sinusoides e trato portal no parnquima heptico humano. As clulas
NK (natural killer) ou clulas de pit so linfcitos especficos residentes nos sinu-
soides hepticos e representam a primeira linha de defesa contra vrus e clulas
metastticas, principalmente contra neoplasias colnicas. As clulas de Kupffer
e as clulas NK dos sinusoides hepticos so importantes como apresentadores
de antgenos, e, portanto, componente essencial no sistema imunolgico, alm
de secretar quimiocinas, citocinas que ajudam estimular reaes de fase aguda e
maturao de clones especficos de linfcitos T. O sistema imunolgico (inato e
adaptativo) est envolvido na remoo de inmeros antgenos que chegam ao f-
gado principalmente oriundas do trato digestrio, incluindo bactrias (imunidade
inata). Este sistema responsvel pela reparao do dano heptico aps injria.
A imunidade adquirida (adaptativa) relaciona-se com eliminao de vrus, clarea-
mento de linfcitos T ativados e desenvolvimento de tolerncia.
21.6 PAPEL DO FGADO NO METABOLISMO

INTERMEDIRIO
Estudando os efeitos da hepatectomia total em ces, Claude Bernard veri-
ficou ser o fgado fonte vital e contnua de energia. A capacidade heptica de
armazenar e modular a oferta sistmica de nutrientes regulada por fatores locais
e demandas energticas dos rgos perifricos. A influncia metablica heptica
sujeita modulao hormonal do pncreas, glndulas adrenal e tireoide, alm
de regulao neural. O fgado regula o fluxo de nutrientes nos perodos ps-
-prandiais (quando os nutrientes absorvidos so metabolizados, armazenados no
fgado e tecido adiposo ou ainda postos disposio dos rgos restantes como
fontes de energia) e jejum, quando as necessidades metablicas so atendidas pe-
las fontes armazenadas. Tal regulao envolve interaes complexas entre o nvel
srico de nutrientes, dos produtos finais do metabolismo que funcionam como
precursores para a sntese heptica e a ao hormonal.
Dado seu papel crtico na sntese de glicognio e de gliconeognese, o fgado
regula o metabolismo dos carboidratos, processo vital ao humano, pois a glicose
a fonte preferencial de nutriente ao crebro, hemcias, sistema musculoesque-
ltico e crtex renal. O fgado a sede principal da gliconeognese que envolve
piruvato e lactato, produtos do metabolismo no-oxidativo da glicose, gerados
por hemcias e sistemas musculoesquelticos, seja durante exerccios intensos ou
jejum prolongado. vital a homeostase da glicemia, pois o sistema nervoso cen-
tral normalmente usa a glicose como combustvel. Aps 24 a 48h de jejum, o
crebro passa a consumir cetonas, diminuindo em 50 a 70% a demanda por gli-
cose, minimizando assim a gliconeognese. A enzima glicose-6-fosfatase (apenas
no fgado) converte a glicose 6-fosfato em glicose o que torna o fgado importante
no fornecimento de glicose. A glicose 6-fosfatase fundamental no metabolismo
intermedirio dos carboidratos, uma vez que pode tanto fornecer glicose para a
corrente sangunea como pode armazenar na forma de glicognio. Pacientes com
cirrose heptica costumam sofrer de distrbios como hiperglicemia e hiperinsuli-
nemia. Os cirrticos tm maior taxa basal de metabolismo e consomem de prefe-
rncia cidos graxos como fonte de energia. A hiperglicemia decorreria da menor
absoro muscular de glicose pelo menor armazenamento de glicognio no fgado
e musculatura esqueltica. Isto levaria resistncia insulnica, o que, por sua vez,
aumenta os nveis sricos de insulina. O resultado final o comprometimento no
uso no-oxidativo da glicose com menor armazenamento de glicognio e a restri-
o na captao da glicose pela musculatura esqueltica, gerando um quadro de
resistncia insulnica similar quele encontrado no diabetes e na obesidade.
21.7 METABOLISMO DOS LIPDIOS E GLICOPROTENAS

bem conhecida a associao de hepatopatia e distrbios nos lipdeos. A
hepatopatia crnica pode alterar as lipoprotenas sricas por menor sntese de
lipoprotenas, menor clareamento heptico ou regurgitao de contedo biliar no
sangue. Atualmente a esteato-hepatite no-alcolica (EHNA) a terceira causa
de elevao de aminotransferases no EUA, podendo evoluir at cirrose. comum
a hipertrigliceridemia (250 a 500 mg/dL), que tende a resolver com a regresso
da hepatopatia. O alcoolismo ocasiona um tipo especial de dislipoproteinemia. A
hipertrigliceridemia ocorreria pela maior sntese de cidos graxos e menor b-o-
xidao lipdica, dado o excesso de NADH gerado no metabolismo do lcool. A
ingesto moderada de lcool eleva os nveis de HDL, o que explicaria o menor
risco de aterosclerose nos alcolicos. O efeito especfico do lcool no lipidograma
difcil de distinguir da leso txica ao fgado. Doenas colestticas exibem pa-
dro distinto de dislipoproteinemia. Afinal a excreo biliar rica em colesterol,
fosfolipdeos e lectinas, mas pacientes com colestase e nveis elevados de triglice-
rdeos podem ter o soro lmpido pois a maioria dos triglicerdeos est contida na
lipoprotena Y e frao LDL. A regurgitao de fosfolipdeos biliares no sangue
altera o metabolismo lipdico e tida como principal fator da dislipoproteinemia
nos quadros colestticos. Na hepatopatia parenquimatosa crnica, comum ha-
ver reduo nos nveis sricos dos steres de colesteril, sugerindo menor atividade
da LCAT (Lecithin cholesterol acyltransferase). A dislipoproteinemia crnica
pode alterar lipdeos da membrana celular a ponto de intervir nas suas proprieda-
des biofsicas, com bvias consequncias fisiopatolgicas.
As gorduras ingeridas na dieta so emulsificadas pelos sais biliares no intestino
delgado e as lipases intestinais degradam os triaciltrigliceris em cidos graxos,
mono, di-aciltrigliceris e glicerol. Os triaciltrigliceris so os lipdios dietticos
mais abundantes. So a principal forma de armazenamento de energia no orga-
nismo, perfazendo em mdia 20% do peso corpreo, o que equivale a uma massa
100 vezes maior do que a do glicognio heptico. Eles so armazenados no tecido
adiposo, mas para isso precisam ser transportados. Na mucosa intestinal sob ao
da ApoC-II os cidos graxos e os aciltrigliceris so incorporados com o colesterol
e apoliprotenas formando os quilomcrons. Estes so transportados atravs do sis-
tema linftico e corrente sangunea. Nos capilares dos tecidos (adiposo e muscular)
receptores especficos se ligam a lipoprotena lipase ativada pela ApoC-II que con-
verte os triacilglicerois em cidos graxos e glicerol; os cidos graxos so utilizados
para gerar energia ou so armazenados no tecido adiposo. Os cidos graxos so
degradados dentro da mitocndria, a primeira etapa sob a ao da acil-CoA sintase,
consume 1 ATP dando origem a acil-CoA. Esta pode ser utilizada no citoplasma
para sntese de lipdios de membrana ou transportada para dentro da mitocndria
para gerao de energia. Dentro da mitocndria a acil-CoA sobre -oxidao for-

mando Acetil-CoA que entra no ciclo de Krebs gerando CO2, NADH e FADH2.
A degradao dos lipdios pode ser realizada tambm em organelas, nos peroxis-
somas e no retculo endoplasmtico. Enquanto isso, o glicerol transformado em
glicerol-3-fosfato sendo metabolizado no fgado e outros tecidos via glicoltica para
produo de energia. No fgado, os quilomcrons restantes, depletados dos triacil-
trigliceris, ligam-se ao receptor ApoB-48 e a lipoprotena endocitada. No fgado
so sintetizados os VLDL pela incluso da apoprotena B-100 e o HDL colesterol.
O colesterol obtido da dieta (fonte exgena) e sntese endgena, esta ocor-
rendo principalmente no fgado, intestino, crtex adrenal, ovrios, testculos e
placenta, embora outros tecidos possam sintetizar em pequena quantidade. Cerca
de 60 a 70% do colesterol do organismo de provenincia endgena. O colesterol
precursor dos cidos biliares, hormnios esteroides, como os glicocorticides
(cortisol), aldosterona e outros mineralocorticoides, os andrgenos e estrgenos.
A vitamina D sintetizada a partir de um intermedirio da biossntese do coles-
terol, o 7-dehidrocolesterol.
21.8 METABOLISMO E SNTESE PROTEICA

O fgado o nico rgo que sintetiza albumina, em media 100 a 200 mg/
kg de peso so sintetizados ao dia, com meia vida de trs semanas no adulto. A
albumina a protena srica mais abundante (3,5 a 5,5 g/dL) e responsvel por
80% da presso onctica plasmtica. A pr-albumina (transthyretin) tambm
produzida no fgado. Alm de manter a presso onctica plasmtica, a albumina
funciona como transportadora de vrias drogas, hormnios e da bilirrubina in-
direta. um parmetro til na avaliao da capacidade de sntese heptica. Nas
hepatites agudas denota pouca alterao, uma vez que a meia vida longa, en-
tretanto nas hepatites crnicas e principalmente na cirrose valores abaixo de 3,5
g/dL indicam reduo na reserva heptica contribuindo para formao de ascite,
edema de membros inferiores, e perda de massa muscular.
A sntese de vrias protenas que participam no processo de coagulao san-
gunea ocorre no fgado: fator I (fibrinognio), II (protrombina), V, VII, IX, X,
XII e XIII. Alguns destes fatores so vitamina K dependente (II, V, VII, IX e X). A
meia vida destes fatores relativamente curta (menor que 24 h), podendo alterar
nas hepatites agudas, crnicas e na cirrose. O tempo de atividade protrombni-
ca (TAP) e o INR (internacional normalized ratio) so parmetros utilizados na
avaliao de reserva heptica. Quando INR persistente alterado (normal < 1,20)
relaciona com pior prognstico. A maioria da sntese dos anticoagulantes, anti-
trombina III, protena C, protena S ocorre no fgado.
As protenas de fase aguda como haptoglobina, ferritina, fibrinognio, a1-gli-

coprotena cida, protena-C-reativa, alm de vrios componentes do comple-
mento so sintetizadas no fgado. A sntese de vrias protenas transportadoras:
ceruloplasmina (ligam-se ao cobre), e encontra-se reduzida na doena de Wilson;
transferrina e ferritina (liga-se ao ferro), e encontram-se elevadas na hemocro-
matose hereditria. Protenas transportadora de hormnios (CBC-cortisol, TBC
hormnio tireoideano, SHBC-testosterona, estradiol). A haptoglobina transporta
grupo heme, as protenas transportadores de retinol, transcobalamina (transpor-
tador de vitamina B12), lipoprotenas (transportadores de colesterol, triglicer-
deos, sais biliares, vitamina E), so essenciais e sintetizadas no fgado.
A sntese do grupo heme ocorre nos eritrcitos (80%) e nos hepatcitos
(20%) e a hemo-oxigenase1 que cataboliza o grupo heme, evitando seu acmulo
txico ocorre em grande concentrao no fgado e bao. A a1-antitripsina pro-
duzida pelos hepatcitos e macrfagos, na deficincia de a1-antitripsina ocorrem
leses heptica, pancretica e pulmonar. As globulinas (a1, a2, e ) so sinte-
tizadas pelo sistema retculo endotelial e em geral esto elevadas nas doenas
hepticas crnicas, exceto na deficincia da a1-antripsina, onde a concentrao
de a1-globulina baixa.
21.9 METABOLISMO DA AMNIA

A amnia um produto do catabolismo das protenas e cidos nucleicos.
Quando em excesso apresenta neurotoxicidade e contribui para encefalopatia
heptica nos pacientes cirrticos. O fgado o principal rgo responsvel pela
metabolizao da amnia incorporando-a na forma de glutamina ou produzin-
do ureia (ciclo da ureia). No fgado normal, de 70 a 80% da amnia contida no
sangue venoso portal so depurados, por duas vias distintas. Nos hepatcitos
periportais (zona I) atravs do ciclo da ureia, e nos hepatcitos centrolobulares
(zona III) a amnia metabolizada em glutamina.
O trato digestrio responsvel pela maior parte da amnia que chega ao f-
gado, seja pela ao das ureases da flora bacteriana do intestino grosso (o uso de
antibiticos pouco absorvidos, como a neomicina, reduz a produo de amnia). Seja
de origem do metabolismo dos aminocidos especialmente a glutamina, pelos ente-
rcitos que apresentam elevada concentrao de glutaminase, liberando assim uma
grande quantidade de amnia que cai na circulao portal (a concentrao de amnia
na veia portal 10 vezes superior quando comparada com a de outros vasos).
Nos rins, a glutamina transforma-se por ao da glutaminase em amnia e
glutamato, a maior parte da amnia excretada na urina e uma frao menor
reabsorvida, entretanto, quando ocorre hipopotassemia e sob o uso de diurticos,
o rim passa a ser uma fonte importante de amnia que cai na corrente sangunea.
Nos pacientes que apresentam leso heptica de natureza grave (cirrticos) ou

naqueles com grandes shunts portossistmico a concentrao de amnia eleva-se bas-
tante e uma boa parte desta amnia metabolizada pela musculatura esqueltica.
Entretanto, o sistema musculoesqueltico no possui enzimas que participam do ciclo
da ureia e metaboliza a amnia, formando glutamina. A glutamina liberada pelo sis-
tema musculoesqueltico, ao cair na circulao, pode receber a ao das glutaminases
nos entercitos e nos rins produzindo amnia, assim reduzindo o efeito benfico da
captao da amnia pela musculatura, embora nos pacientes cirrticos avanados,
com reduzida massa muscular, a capacidade msculo-esqueltica em captar amnia
bem menor.
No crebro os astrcitos contm elevada concentrao da glutamina sinteta-
se e o excesso de amnia contribui para aumentar muito a concentrao de gluta-
mina e, consequentemente, o edema; uma vez que a glutamina apresenta grande
poder osmtico, e, por fim, influi na piora na encefalopatia heptica.
21.10 METABOLISMO DE DROGAS E XENOBITICOS

O fgado o rgo central no metabolismo dos frmacos e xenobiticos
transformando-os em metablitos mais polares e que possam ser eliminados pela
urina ou bile. Em geral, a metabolizao ocorre em duas fases, I e II. A fase I en-
volve reao de oxidao, reduo e hidrlise, e os produtos originrios desta rea-
o so em geral mais reativos e txicos do que a droga original ou com potencial
carcinognico. As enzimas do citocromo P450 (CYP1, CYP2, CYP3) codificam as
enzimas que participam na biotransformao na fase I. A CYP3A4 responsvel
pela metabolizao da maioria dos frmacos.
A fase II envolve a conjugao e acetilao, tornando o composto mais hi-
droflico. As enzimas envolvidas no metabolismo na fase II, so a glicuronosil-
transferase, que insere o cido glicurnico molcula do frmaco ou xenobi-
tico ocorrendo nos retculos endoplasmticos dos hepatcitos. Outra enzima a
n-acetiltransferase que ocorre no citosol das clulas e insere um grupo acetil na
molcula do frmaco ou xenobitico. A velocidade de acetilao depende do tra-
o herdado configurando os fentipos acetiladores; a toxicidade heptica tende
a ser maior nos acetiladores lentos, entretanto o efeito teraputico parece no
diferir entre acetiladores rpidos ou lentos. Outras enzimas que participam do
metabolismo na fase II so sulfotransferases, metiltransferases, arilsulfotransfera-
ses e conjugao com a glutationa que insere glicina, cistena ou cido glutmico,
reao catalisada pela enzima glutationa S-transferase encontrada no citosol e
retculo endoplasmtico dos hepatcitos.
Para receber o metabolismo da fase II, a droga ou xenobitico no necessa-
riamente precisa ser metabolizada na fase I. E alguns compostos, ao serem meta-
bolizados na fase I j podem ser eliminados, sem que tenham que receber meta-
bolismo na fase II, desde que o produto seja um composto inativo e j polarizado
que possa ser eliminado pela urina ou bile.
Uma srie de fatores pode contribuir para uma menor capacidade de meta-
bolizao de uma determinada droga ou xenobitico, a saber, fatores genticos
(acetiladores lentos, produo deficiente ou em excesso de citocromo P450), dife-
rena de gnero, uso de contraceptivos orais, uso concomitante de drogas indu-
toras do citocromo; faixa etria os recm-nascidos e idosos apresentam menor
capacidade de metabolizao; estado nutricional, estado patolgicos; inibio ou
competio enzimtica quando uma ou mais droga compete pelo mesmo stio
ativo; o uso de lcool, fumo podem interferir na metabolizao.
21.11 METABOLISMO DO LCOOL

O lcool absorvido rapidamente pelo trato digestrio, por difuso pas-
siva no estmago (20%) e o restante ao longo do duodeno e jejuno. me-
tabolizado principalmente no fgado e um menor percentual pelo estmago
por via da lcool desidrogenase (ADH) gstrica. Apenas uma pequena fra-
o eliminada pelos pulmes (0,7%), urina (0,3%) e pelo suor (0,1%) sem
ser metabolizada.
Trs sistemas enzimticos so responsveis pelo metabolismo do lcool no f-
gado, a lcool desidrogenase (ADH), o citocromo p4502E1 (CYP2E1) e a catalase.
A ADH a principal enzima responsvel pelo metabolismo do etanol em doses
baixas, enquanto a CPP2E1 metaboliza o etanol quando se h doses elevadas ou
nos alcoolistas, apenas em doses extremas que entra em ao a catalase. As enzi-
mas convertem o etanol em acetaldedo, substncia altamente txica e reativa, que
necessita ser metabolizada pela aldedo desidrogenase (ALDH) em acetato.
A ADH uma enzima que oxida o etanol em acetaldedo, uma reao rever-
svel, que ocorre no citoplasma dos hepatcitos. Pela elevada afinidade (Km 0,2
a 2,0 nM) e baixa capacidade a ADH, torna-se saturada aps poucas doses de
lcool. Subsequentemente o acetaldedo oxidado numa reao irreversvel em
acetato ao nvel das mitocndrias pela enzima aldedo desidrogenase (ALDH) e
consumo de NAD+ (nicotinamida adenina dinucleosideo) e produzindo NADH e
acetato.
A oxidao do etanol pela CYP2E1 (anteriormente MEOS), localizado nas mito-
cndrias, o segundo sistema enzimtico mais importante no metabolismo do etanol.
Nos alcoolistas e quando o indivduo ingere grandes quantidades de lcool, aumenta
sua participao, uma vez que apresenta Km 8 a 10 nM, comparado com Km de 0,2 a
2,0 nM da ADH. A atividade da CYP2E1 induzida nos alcoolistas, o qual contribui
para induo de tolerncia observada nestes indivduos e consequentemente a toxici-

dade de vrias drogas que utilizam o mesmo sistema enzimtico.
A catalase nos peroxissomos capaz de oxidar o etanol in vitro na presena
de H2O2. Em condies fisiolgicas tem pouca importncia no metabolismo do
etanol, exceto nos perodos de jejum e em doses extremas.
Existem evidncias de a toxicidade do etanol estar associada a maior pro-
duo de intermedirios reativos de oxignio (estresse oxidativo), principalmen-
te em nvel microssomal, via induo da CYP2E1. Esta induo est associada
proliferao do retculo endoplasmtico dos hepatcitos, acompanhada pela
maior oxidao do NADPH e gerao de H2O2. A gerao de radicais livres pode
ainda mediar dano heptico por leso direta ou mediante ativao de mediadores,
como o fator nuclear kappa B (NFkB), responsvel por estimular a produo de
citocinas, tais como TNF-a. Com a ingesto crnica de lcool, observa-se maior
permeabilidade intestinal a endotoxinas, que estimulam as clulas de Kupffer,
que, por sua vez, produzem ainda mais citocinas como resposta s endotoxinas
circulantes. Em condies normais, o TNF-a no txico para o fgado. Acredi-
ta-se que o consumo de lcool sensibilize os hepatcitos ao TNF, possivelmente
pela reduo da glutationa mitocondrial e acmulo de s-adenosilhomocistena. A
associao de aumento de citocinas com a sensibilizao dos hepatcitos induz
morte celular, que libera IL-8 e IL-18 e mantm o estado pr-inflamatrio. Um
mecanismo adicional a formao de complexo acetaldedo-protena que funcio-
naria como neoantgeno que, ao serem apresentados na superfcie dos hepatcitos
junto com os anticorpos anti-TNF, estimulariam a resposta imune. O acetaldedo
quando associado a IL-6, TNF-a e TGF-b estimula a diferenciao das clulas
de Ito em fibroblastos, que induziria a maior produo de colgenos. Assim, nos
alcoolistas uma resposta fibrtica provocada pelo excesso de colgeno associado
resposta inflamatria e regenerao desorganizada dos hepatcitos seria res-
ponsvel pela progresso da leso heptica induzida pelo lcool para modalidade
mais avanada (cirrose alcolica).
21.12 FGADO E REGULAO DA VOLEMIA

Vale ainda salientar evidncias recentes indicando o papel do fgado na regu-
lao da volemia: alm de responsvel pela sntese de angiotensinognio, o fgado
dispe de osmorreceptores que monitoram o teor da composio sangunea pro-
veniente do intestino e se projetam por via vagal para as regies hipotalmicas
envolvidas na secreo do hormnio antidiurtico, constituindo ala reflexa de
carter antecipatrio com relevncia funcional.
21.13 CAPACIDADE DE ARMAZENAMENTO

O fgado exprime papel central na captao, armazenamento e manuteno

dos nveis plasmticos de vitamina A. As clulas de Ito denotam elevada concen-
trao de vitamina A. Na hipervitaminose A, pode ocorrer dano heptico que se
no detectado pode evoluir para hipertenso porta e cirrose. Todo paciente que
faz reposio de complexos vitamnicos que contenham doses elevadas de vita-
mina A, deve suspender a ingesta durante 30 dias a cada trs meses de uso para
evitar hipervitaminose A.
A vitamina D armazenada, principalmente na musculatura esqueltica e
tecido adiposo. O fgado participa no metabolismo da vitamina D, produzindo
uma protena de ligao da vitamina D e convertendo a vitamina D3 em 25-hidro-
xivitamina D3, forma ativa.
No metabolismo do ferro, o fgado participa na sntese de transferrina (car-
reador), na sntese de ferritina (depsito de ferro), sntese de hemopexina que faci-
lita o transporte intracelular do ferro e do heme. A ferritina diminui a toxicidade
do ferro livre, sendo sintetizada pelo retculo endoplasmtico liso. Na hemocro-
matose idioptica ocorre um excesso de ferro no organismo, por uma mutao
no gene HFE, causando leses em diversos rgos (fgado, corao, pncreas,
articulaes, e depsito de ferro na pele).
Metabolismo do cobre na doena de Wilson ocorre um acmulo de cobre
no fgado, na crnea, gnglios da base, por um defeito na excreo biliar do cobre.
A ceruloplasmina uma protena transportadora de cobre sintetizada pelo fgado e
que est reduzida na maioria dos casos de doena de Wilson.
21.14 SNTESE DE SAIS BILIARES

A bile secreo digestiva, pois os cidos biliares, seus nions orgnicos
predominantes, so essenciais na absoro dos lipdeos. Ao participar da elimina-
o do colesterol, da bilirrubina, dos metais pesados, e de muitos ons orgnicos,
a bile tambm serve de via de excreo. A bile elaborada pelos hepatcitos flui
nos canalculos em contracorrente perfuso sangunea. Do terminal pericentral
(sem sada) brota rede canalicular em direo ao terminal periportal que se funde
rede de outro lbulo, formando o canal de Hering, que drena no dctulo biliar.
Tais dctulos, por sua vez, se fundem para formar ductos interlobares, os quais se
fundem nos ductos hepticos.
O contraste da composio do fluido biliar indica a fisiologia do sistema. O
lquido coletado do ducto heptico comum ou de uma fstula biliar externa cha-
mado de bile heptica, tem pH de 7 a 8 e composio inica similar ao plasma.
Contm ainda sais biliares, pigmentos biliares, colesterol, fosfolipdeos e muco.
medida que a flui ao longo dos ductos biliares, as clulas epiteliais ductais (colan-
gicitos) transformam a suspenso pela secreo de lquido aquoso, rico em bicar-
bonato, que contribui bastante para o volume total de bile produzida diariamente
pelo fgado, cerca de 600 a 1.000 ml. Na vescula, o material concentrado por
absoro ativa de gua e eletrlitos pela mucosa, formando a bile vesicular. O fluido
obtido por um tubo implantado no ducto coldoco uma mistura das biles hepti-
ca e vesicular. J a bile duodenal uma mistura de secrees biliopancreticas.
Os sais biliares so produtos do metabolismo do colesterol. Inicialmente so
formados os cidos clico (CA) e quenodesoxiclico (CDCA), ditos cidos bi-
liares primrios. A adio de grupos OH ocorre s num lado da molcula, de
tal modo que o CA e o CDCA tm um lado hidrofbico e o outro hidroflico.
A Figura 21.1 ilustra as principais etapas da sntese heptica e excreo biliar
dos cidos biliares. Logo aps a biossntese ocorre, ainda no hepatcito, o aco-
plamento do radical carboxila dos cidos biliares primrios ao radical amino do
aminocido glicina ou taurina. Aps ligao ao Na+, formam enfim os sais biliares
hidrossolveis. cidos biliares conjugados so mais solveis sob pH cido e re-
sistentes precipitao por ons Ca++ que os cidos biliares no-conjugados. Em
termos biolgicos, a conjugao torna os cidos biliares impermeveis s mem-
branas celulares. Assim sendo, s so absorvidos no trato biliar ou no intestino
delgado pela ao de molcula carreadora ou bacteriana.
Os sais biliares so molculas anfipticas, isto , tm regies tanto hidrof-
bicas quanto hidroflicas. At atingir um certo teor (concentrao micelar crtica
ou CMC) os sais biliares formam micelas simples. Agregam-se de tal modo que os
grupos hidroflicos dos sais biliares ficam voltados para o meio aquoso, enquanto
os hidrofbicos, voltados um para o outro, formam o ncleo. Tal propriedade
qumica dos sais biliares crucial emulsificao das gorduras. As lipases e este-
rases pancreticas convertem os steres de lipdeos ingeridos em cidos graxos e
monoglicerdeos. Em lactentes, a liplise facilitada pela lipase do leite materno.
Os cidos graxos e os monoglicerdeos se acumulam na interface leo/gua at se
difundirem passivamente atravs das membranas dos entercitos.
Uma vez secretados na bile e eliminados no duodeno, pequena parcela dos
cidos biliares primrios transformada por desidroxilao bacteriana nos cidos
biliares secundrios, desoxiclico (DCA) e litoclico (LCA). A maioria dos cidos
biliares conjugados excretados no duodeno absorvida intacta. Uma pequena fra-
o (~ 15%) alvo de desconjugao no intestino distal e aps absoro passiva
retorna ao fgado, onde reconjugado e secretado na bile. Tal circulao ntero-
-heptica parte normal do metabolismo. Pequena frao dos cidos biliares no
absorvidos alcana o intestino grosso, onde se completa a desconjugao. A desi-
droxilao bacteriana forma os cidos biliares secundrios, absorvidos em parte no
clon. Assim sendo, os cidos biliares na bile dos adultos so compostos por CA,
CDCA e DCA. Outro tipo menor de modificao bacteriana a epimerizao em
C7 que leva formao de cido ursodeoxiclico (UDCA), o principal cido biliar
dos ursos. Embora UDCA seja conjugado e circule com os cidos biliares primrios,
no constitui nem 5% do conjunto de cidos biliares. O UDCA usado com algum
sucesso nas sndromes colestticas, principalmente na colestase benigna gestacional,
cirrose biliar primria e colangite esclerosante primria.
Os cidos biliares so os principais componentes da secreo biliar. Os
cidos biliares induzem a secreo de fosfolipdeos, cuja existncia reduz a cito-
toxicidade da bile e promove a formao de micelas mistas. Os cidos biliares
secretados no duodeno so reabsorvidos ao nvel do leo e retornam ao fgado
pela veia portal. A excreo heptica pelas clulas periportais altamente efi-
ciente e os cidos biliares transportados novamente atravs do hepatcito para
os canalculos. Graas eficincia do processo, acumula-se no corpo grande
massa de cidos biliares, (~5 mmol) no adulto.
Estima-se que a meia-vida dos cidos biliares circulantes seja de dois a trs
dias. Durante o jejum, a maior parte armazenada na vescula. Quando uma re-
feio ingerida, a vescula se contrai, liberando os cidos biliares armazenados
no intestino delgado, onde so reabsorvidos e novamente secretados na bile. Du-
rante uma grande refeio, a vescula permanece contrada e os cidos biliares se-
cretados pelo fgado passam diretamente ao duodeno. Aps a refeio, o esfncter
de Oddi se contrai e a vescula se relaxa, acumulando a bile secretada na vescula.
Assim, o ciclo ntero-heptico dos cidos biliares se acelera durante a digesto e
se retarda entre refeies ou sob o jejum. Da diviso da secreo diria dos cidos
biliares pelo tamanho do pool tm-se um quociente de 6 a 10, indicativo do
nmero da circulao diria do pool dos cidos biliares.
A conservao intestinal dos cidos biliares parcial, sendo alguns eliminados
na evacuao. A perda fecal compensada pela sntese de novos cidos biliares a
partir do colesterol. Em animais, a sntese dos cidos biliares ocorre principalmente
nos hepatcitos pericentrais. Os cidos biliares recm-sintetizados so transporta-
dos para os canalculos junto com os cidos biliares previamente sintetizados que
retornam do intestino via porta. No adulto sadio, menos de 3% dos cidos biliares
da bile heptica so recm-sintetizados. A absoro de cidos biliares pelo intes-
tino delgado se d por via transcelular, pois o nion conjugado de cido biliar
muito grande para ser absorvido pela via paracelular. A eficcia de tal conservao
decorre do mecanismo de cotransporte acoplado ao Na+ da membrana apical dos
entercitos no leo distal. Este carreador, chamado de transportador ileal de cido
biliar (IBAT), j foi at clonado. Como os cidos biliares conjugados so cidos
relativamente fortes, esto no pH intestinal sob a forma aninica, dificultando sua
absoro passiva. Nos intestinos delgado (distal) e grosso, os cidos biliares so
desconjugados pelas bactrias. cidos biliares no-conjugados so cidos fracos e
absorvidos passivamente, se presentes no lmen.
Os cidos biliares absorvidos no intestino passam circulao portal, geral-

mente ligados albumina, sendo extrados com eficcia do sangue por transporta-
dores das membranas basolaterais dos hepatcitos. J foram clonados dois carrea-
dores: um cotransporte de sdio com cidos biliares conjugados e o outro medeia
a captao independente de sdio de cidos biliares conjugados e de muitos outros
nions orgnicos. O clareamento inicial dos cidos biliares conjugados pelo fgado
varia de 50 a 90%, na dependncia mais do tipo de cido biliar do que da carga he-
ptica. cidos biliares menos unidos albumina recebem filtrao glomerular, mas
so em geral reabsorvidos pelo IBAT no epitlio do tbulo proximal. Assim sendo,
a concentrao (e a perda) urinria dos cidos biliares bem discreta.
nions conjugados dos cidos biliares so secretados ativamente no espao ca-
nalicular por uma ou mais enzimas do tipo tri-fosfatase de adenosina (ATPases). O
transporte extremamente potente, afinal a sua concentrao no hepatcito talvez
seja menor que 5 rmol/L enquanto na bile canalicular da ordem de 1.000 rmol/L.
A elaborao da bile pelo fgado envolve mecanismos distintos: i) dependen-
tes e ii) independentes dos cidos biliares. A intensidade com que os sais biliares
so ativamente secretados nos canalculos depende da velocidade de retorno dos
cidos biliares aos hepatcitos via circulao entero-heptica. Tal componente da
secreo biliar designado, portanto, como frao cido-biliar dependente. J a
frao da secreo biliar cido-biliar independente se refere secreo de gua e
eletrlitos pelos hepatcitos e clulas epiteliais ductais. O transporte ativo de s-
dio para os canalculos biliares seguido pelo movimento passivo de ons cloreto
e gua e a secreo ativa de ons bicarbonato para a bile pelas clulas ductais
seguida de movimento passivo de sdio e de gua.
Solutos bombeados ativamente pela membrana do hepatcito no espao ca-
nalicular geram fluxo de bile e so denominados solutos primrios. Em humanos,
os principais solutos primrios so cidos biliares conjugados. Embora numa taxa
muito menor, so tambm secretados bilirrubina conjugada, glutadiona, horm-
nios esteroides conjugados e leucotrienos. Cada soluto primrio secretado na bile
induz fluxo canalicular da bile. Em roedores, um fluxo considervel gerado por
outras molculas que no os cidos biliares, sendo chamado de fluxo independen-
te de cido biliar. Em humanos a maior, porm, parte do fluxo da bile canalicular
gerada pela prpria secreo de cido biliar. Vale salientar a existncia na bile
de um soluto secundrio: o clcio. Sua concentrao, em ordem milimolar, contri-
bui para o frequente achado na bile de sais insolveis de clcio, evento crucial na
formao da lama vesicular e de clculos.
O principal fator na secreo pelo hepatcito de um dado nion para a bile
sua especificidade pelo substrato dos transportadores canaliculares estimula-
dos por ATP. Um carreador (chamado de transportador multiespecfico de nions
orgnicos ou MOAT) parece transportar vrios tipos de nions (bilirrubina con-
jugada, leucotrienos, cidos biliares sulfatados e mesmo antibiticos). Tal trans-

porte seria mediado por uma protena multirresistente a drogas ou a homlogos
especficos do fgado. Um carreador similar ou MDRL (multidrug-resistence-
-1P-glycoprotein), transporta ctions orgnicos e molculas sem carga eltrica,
mas sua taxa de transporte menor que a do MOAT. A Figura 21.1 esquematiza
o processo de formao da bile.
Figura 21.1 Processo de formao da bile heptica. A transporte ativo dependende de ATP; T trocador; S-sim-
porte; A+ e O- ctions e nions orgnicos; PL fosfolipase C; MDRL protina multi-resistente drogas; BESB bomba
excretora de sais biliares MOAT e T/GSH Transportador de Glutationa. (Adaptado de Carlos R. Douglas Tratado de
Fisiologia, 6a. Ed. Guanabara, Rio de Janeiro 2006 )
Cerca de 94% dos sais biliares que chegam ao intestino na bile so reabsor-
vidos para a circulao porta, por transporte ativo, no leo distal. A maior parte
dos sais biliares retorna intacto ao fgado e so reciclados. Alguns, desconjugados
no lmen intestinal, retornam ao fgado, onde passam por nova reconjugao e
reciclagem. Alguns poucos cidos biliares desconjugados so acidificados pelas
bactrias intestinais, gerando os cidos biliares secundrios. Alguns destes, em
especial o cido litoclico, so relativamente insolveis e excretados nas fezes. Esti-
ma-se que os cidos biliares sejam reciclados at 20 vezes, antes de serem enfim
excretados.
A via biliar rota crtica para a excreo de ons e molculas menos polares
e de alto peso molecular, incapazes de serem excretados pela via urinria, como
colesterol, bilirrubina, cobre e ferro. O colesterol insolvel na gua, sendo trans-
portado na bile como vesculas lipdicas que aps a emulsificao com sais bilia-
res formam micelas mistas, base de cidos biliares, fosfolipdeos e colesterol. Os
cidos biliares induzem a secreo de fosfolipdeos (em especial a lecitina) na bile
ao solubilizar um subconjunto de molculas fora da face luminal da membrana

canalicular. As molculas de fosfatidilcolina so repostas por flippase estimulada
por ATP, ou mdr2. A fosfatidilcolina na bile aumenta bastante a solubilidade do
colesterol pois: i) micelas mistas contendo fosfolipdeos e cidos biliares solubilizam
muito mais colesterol que micelas simples ii) fosfolipdeos na bile abaixam a CMC
e a concentrao monomrica de cidos biliares, tornando a bile heptica menos
citotxica. Alis, ratos com deleo de genes mdr2 no contm fosfolipdeo na bile
e desenvolvem colangite. O colesterol distribui-se no ncleo hidrofbico, enquanto
a lecitina que anfiptica se situa parte no ncleo e parte prximo superfcie ex-
terna da micela. Qualquer excesso de colesterol, incapaz de ser disperso em micelas,
pode se cristalizar na bile. Tais cristais podem contribuir para a formao de clcu-
los nos ductos hepticos ou na vescula biliar, servindo de ncleo para a deposio
de sais de clcio e de fosfato. Se o ducto coldoco for obstrudo por clculo, a bile
no pode chegar ao duodeno. Com a distenso e elevao da presso no interior da
vescula biliar, podem sobrevir clica biliar e ictercia.
Uma vez no intestino delgado, cada constituinte das micelas mistas tem des-
tino diferente. Os cidos biliares solubilizam os lipdeos e facilitam sua absoro;
sendo eventualmente tambm absorvidos no intestino distal. Os fosfolipdeos so
hidrolisados pela fosfolipase at lisofosfatidilcolina e cidos graxos, sendo ambos
tambm absorvidos. O colesterol, em cerca de dois teros, excretado nas fezes e
o restante absorvido. Em humanos, o balano de colesterol mantido pela ex-
creo do colesterol como tal (~600 mg/dia) e na forma de cidos biliares (~400
mg/dia). A circulao ntero-heptica dos cidos biliares impe um decurso no
prazo para eliminao do colesterol. Em comparao a outros animais, a bile
humana tem maior proporo de colesterol por cidos biliares. Isto pode ser re-
sultado de falha na converso do colesterol em cidos biliares ou da taxa relativa-
mente baixa na secreo de cido biliar. Tal fenmeno concorre para tornar a bile
supersaturada de colesterol em 25% dos adultos, a ponto de 10% da populao
apresentar colelitase. A sntese dos cidos biliares a partir do colesterol regula-
da pelo tipo retroalimentao negativa. A queda no retorno dos cidos biliares ao
hepatcito aumenta em at dez vezes a biossntese dos cidos biliares, s custas de
aumento correspondente na sntese de colesterol.
A bile serve ainda de via de excreo para xenobiticos das plantas, meta-
blitos lipoflicos de vitaminas lipossolveis e hormnios esteroides bem como de
numerosas drogas lipoflicas e seus metablitos. Em geral, todas estas molculas
so excretadas na bile sob a forma conjugada a glutationa, glucuronato ou sulfato.
Outras modalidades de conjugao glicose, xilose ou aminocidos (glicina ou tau-
rina) tambm so descritas. Para escapar da reabsoro pelo intestino delgado, tais
conjugados devem ser resistentes hidrlise entrica, sendo providencial, portanto,
a inexistncia de enzimas digestivas que hidrolisem tais conjugados.
O balano orgnico para o ferro e o cobre mantido graas excreo biliar;

ambos os ctions so secretados na bile por uma bomba canalicular estimula-
da pelo ATP. Alis, outros metais podem usar esta modalidade de excreo. Na
doena de Wilson ocorre um acmulo progressivo de cobre no organismo, por
alterao no mecanismo de eliminao de cobre pela bile. a doena autossmica
recessiva, que se no tratada adequadamente evolui inexoravelmente para o bi-
to, seja por insuficincia heptica, hemlise intravascular ou comprometimento
neurolgico.
A deficincia de cidos biliares no intestino delgado tambm se d na perda
de continuidade da circulao ntero-heptica, tal como ocorre por desvio biliar
externo (p. ex., em paciente com dreno heptico aps cirurgia) ou em caso de
m-absoro (p. ex., aps resseco do leo distal). Ao contrrio dos pacientes
com obstruo biliar, os com m-absoro no retm os constituintes biliares.
A deficincia de cidos biliares no intestino delgado compromete a digesto das
gorduras, pois os produtos da liplise no podem ser solubilizados. Embora a
poro distal do delgado sirva de reserva anatmica para a absoro de nutrien-
tes, pode no bastar para completar a absoro lipdica, sobrevindo a esteator-
reia. Vitaminas lipossolveis tambm no so absorvidas, pois tambm reque-
rem a solubilizao micelar. No adulto sedentrio, a deficincia na absoro de
gorduras no importa clinicamente, pois as demandas calricas so facilmente
supridas por outras fontes de energia, mas, nas crianas em fase escolar, pode
comprometer o crescimento.
A vescula biliar um saco muscular de paredes delgadas, com uns 10 cm
de comprimento, que se projeta na borda inferior do fgado. Quando o rgo
est vazio, a mucosa da vescula biliar apresenta pregas, semelhana do est-
mago. Em virtude do tnus relativamente alto do esfncter de Oddi, o rgo se
expande no intervalo das refeies, acomodando at 60 mL de bile. A vescula
biliar tambm concentra a bile ao absorver Na+, Cl-, HCO3 e H2O. Desta forma,
os sais biliares da bile vesicular so concentrados em at 20 vezes. O transporte
ativo de Na+, pela mucosa luminal para o sangue, constitui o mecanismo prim-
rio para a concentrao biliar. A absoro de Cl- e HCO3 garante a eletroneu-
tralidade e a H2O.
Minutos aps o incio de uma refeio, em especial naquelas ricas em gordu-
ras, o msculo da vescula biliar se contrai, gerando presso que fora a bile para o
duodeno. Essa resposta inicial mediada pelos nervos vagos, porm o principal est-
mulo para sua contrao a CCK, secretado em resposta presena de quimo gor-
duroso e cido no intestino. Alm de estimular a secreo de enzimas pancreticas,
a CCK induz por via no adrenrgica e no colinrgica o relaxamento do esfncter
de Oddi, permitindo a entrada de bile e de suco pancretico no duodeno. A ativi-
dade vagal parassimptica tem contribuio relativamente pequena na estimulao
da contrao da vescula biliar. J o esvaziamento da vescula biliar suprimido por

atividade simptica. Em condies normais, a vescula biliar se esvazia, de modo
completo, cerca de 1h aps uma refeio rica em gordura. Isso mantm no duodeno
o nvel de cidos biliares acima da concentrao micelar crtica.
Nos perodos interdigestivos, o esfncter de Oddi est fechado, e a bile flui
para a vescula biliar. Dois mecanismos bsicos agem simultaneamente, provocan-
do o esvaziamento da vescula biliar. Inicialmente, a CCK secretada na corrente
sangunea por cidos graxos, produtos da digesto proteica, acidez e clcio do
duodeno. Ao atingir a circulao, a CCK estimula a contrao da vescula ao
mesmo tempo em que relaxa um pouco o esfncter de Oddi. Posteriormente, os
alimentos no duodeno desencadeiam as contraes peristlticas que enviam sinais
inibitrios pelo sistema nervoso entrico, relaxando o esfncter de Oddi. A combi-
nao simultnea de contrao vesicular com abertura do esfncter faz com que a
bile contida na vescula biliar seja lanada no intestino delgado.
21.15 METABOLISMO DA BILIRRUBINA

A maior parte (70 a 80%) da bilirrubina origina-se da degradao do grupo
heme das hemcias senescentes pelas clulas do sistema fagoctico mononuclear
do bao e medula ssea. Outra parte, em torno de 20 a 30%, origina-se do heme
das hemoprotenas hepticas (citocromo P450 e catalase), e extra-hepticas (mio-
globinas), e menos de 1% procede da destruio de hemcias prematuras na me-
dula ssea ou na circulao (eritropoiese ineficaz).
Ao nvel do sistema fagoctico mononuclear, o grupo heme da hemoglobina
sob a ao da hemo-oxigenase origina a biliverdina, liberando ferro, monxido
de carbono e globina. A seguir, sob a ao da biliverdina redutase, a biliverdina
convertida em bilirrubina no conjugada, lipossolvel, apolar, que transpor-
tada por meio da ligao albumina at o fgado, onde ocorre a captao pelas
membranas dos hepatcitos. Aps a captao, ocorre transporte dentro do he-
patcito at o retculo endoplasmtico, onde a bilirrubina no conjugada, sob a
ao da enzima UDP-glicuroniltransferase, origina a bilirrubina conjugada que
excretada na bile. Esta ltima etapa, a excreo, a limitante da velocidade
de toda a reao.
O fgado normal conjuga 250 mg de bilirrubina ao dia; contudo, o rgo
tem capacidade de conjugar at trs vezes esta quantidade. Por esta razo, quando
ocorre hemlise, o nvel de bilirrubina indireta raramente excede a 5 mg/dl, exce-
to quando existe leso heptica ou obstruo biliar associada.
Os pigmentos biliares so produtos de excreo do heme. Embora consti-
tuam s 0,2% da composio biliar total conferem bile sua cor amarelo-esver-
deada. Como no h circulao ntero-heptica para a bilirrubina, a secreo de

bilirrubina na bile proporcional degradao do heme.
Podemos, ento, resumir o metabolismo da bilirrubina em distintas etapas:
1 PRODUO (em torno de 4 mg/kg de peso por dia no adulto), a maior
parte ocorrendo fora do fgado; 2 TRANSPORTE da bilirrubina no conju-
gada no plasma ligada albumina, captao pelas membranas dos hepatcitos e
transporte intracelular atravs das ligandinas Z e Y; 3 CONJUGAO com a
enzima UDP-glucoroniltransferase; 4 EXCREO da bilirrubina conjugada
pelo polo biliar, etapa limitante de toda a reao. Na fase de excreo, pelo me-
nos dois sistemas de transporte ATP dependente, MRP2 (multidroga resistente
associada protena 2) e cMOAT (canalicular multi-especfico orgnico nion
transportado), so importantes e vrias drogas podem induzir colestase, agindo
sobre estes sistemas.
A bilirrubina conjugada excretada pelo polo biliar do hepatcito, segue os
canalculos biliares e dctulos biliares, ducto interlobular, ducto septal heptico
e finalmente coldoco e vescula, sendo eliminada juntamente com a bile. No
intestino grosso o diglicurondeo de bilirrubina hidrolisado por bactrias, for-
mando urobilinognio, substncia incolor e altamente hidrossolvel, bem como
estercobilina e urobilina, responsveis pela tpica cor marrom das fezes. Cerca de
20 a 25% do urobilinognio so reabsorvidos (circulao ntero-heptica), cai na
corrente sangunea, sendo filtrados pelos rins e o restante eliminado nas fezes. No
intestino, parte do urobilinognio oxidado formando urobilinas (estercobilino-
gnio), dando colorao s fezes.
O urobilinognio est ausente ou bastante reduzido das ictercias causadas
por obstruo mecnica ao nvel do coldoco, uma vez que a bilirrubina conjuga-
da no chega ao intestino.
Quando ocorre hemlise, apesar do predomnio de bilirrubina indireta, suce-
de um aumento na formao de bilirrubina direta, aumentando assim o aporte de
urobilinognio na urina decorrente da circulao ntero-heptica.
O acmulo no corpo da bilirrubina ocasiona a ictercia, que se evidencia
pela pigmentao amarela da esclera dos olhos, da pele e tecidos profundos. Nas
ictercias obstrutivas (clculo, fibrose, ou leso tumoral obstruindo o coldoco,
neoplasia de cabea de pncreas, ou tumor da papila de Vater) ou nas doenas
colestticas, ocorrem acolia fecal (ausncia de estercobilina) e colria.
Colestase refere-se diminuio ou interrupo do fluxo de bile para o duo-
deno, podendo ser funcional ou mecnico-obstrutiva, e dependendo da topografia
em que ocorre a disfuno ou obstruo, a colestase definida como intra-hepti-
ca (colangolos, ductos interlobulares, ductos septais de 1 e 2 gerao) e colesta-
se extra-heptica (grandes ductos, coldoco, vescula, papila, pncreas).
Nas ictercias colestticas, a bilirrubina direta reflui dentro do hepatcito, cai

na corrente sangunea, filtrada pelos rins, causando alterao na cor da urina,
tornando-a mais escura, cor de coca-cola, podendo manchar as roupas. As fe-
zes podem estar mais claras (hipocolia) ou, quando h obstruo mecnica total
ao fluxo biliar em qualquer nvel, pode ocorrer acolia fecal, fezes com aspecto
em massa de vidraceiro, esbranquiadas, uma vez que a bilirrubina direta no
chega ao intestino. A esteatorreia e a deficincia de vitaminas lipossolveis, espe-
cialmente a vitamina K, ocorrem nos casos mais acentuados.
Como a bilirrubina conjugada excretada na urina, nveis acima de 30 mg/
dl so raros na ausncia de insuficincia renal. A bilirrubina conjugada pode for-
mar uma ligao mais estvel com a albumina, a chamada -bilirrubina, que tem
uma meia-vida semelhante da albumina, em torno de 21 dias. Isso justifica uma
eliminao bimodal da bilirrubina nos quadros colestticos prolongados, com
queda inicial, rpida, dos nveis de bilirrubinas (direta e indireta) aps a resoluo
da doena responsvel pela ictercia, e uma reduo mais lenta em decorrncia da
meia vida do complexo albumina -bilirrubina.
A concentrao normal de bilirrubina no plasma constituda quase na sua
totalidade por bilirrubina no conjugada ou bilirrubina indireta (0,8 mg/dl) e em
menor proporo de bilirrubina conjugada ou bilirrubina direta (0,2 mg/dl).
21.16 CLASSIFICAO DA ICTERCIA

De acordo com o tipo de bilirrubina predominante, podemos classificar a
ictercia em trs grandes grupos (Tabela):
1 ictercia com predomnio da bilirrubina no conjugada;
2 ictercia de origem hepatocelular; e
3 ictercia por obstruo mecnica dos ductos biliares.
Tabela Classificao e Principais Causas de Ictercia
1. Ictercia com predomnio de bilirrubina no conjugada

a. Produo excessiva de bilirrubina
Hemlise - anemia falciforme, hemoglobinria paroxstica noturna, esferocitose, eliptocitose, deficincia de G6PD, anemia hemoltica.
Hiperesplenismo. Absoro de hematomas, embolia pulmonar, transfuso sangunea. Hemlise por trauma (prtese cardaca mecnica)
Eritropoiese ineficaz anemia megaloblstica, anemia ferropriva, intoxicao por chumbo, talassemia, porfiria
b. Diminuio da captao hepatocelular
Sndrome de Gilbert. Uso de rifampicina, sulfas e probecide
Insuficincia cardaca congestiva
c. Diminuio ou ausncia na conjugao
Sndrome de Gilbert. Sndrome de Crigler-Najjar I e II
Ictercia fisiolgica do recm-nascido, ictercia do leite materno
Sndrome de Lucey-Driscoll. Uso de cloranfenicol e pregnanediol
2. Ictercia com predomnio de bilirrubina conjugada
a. Colestase intra-heptica
Hepatopatias agudas e crnicas. Doenas infecciosas, sepse
Doenas infiltrativas hepticas. Choque hipofluxo, hipxia
Alimentao parenteral. Colestase benigna da gestao
Colestase no ps-operatrio. Colestase intra-heptica recorrente benigna
Sndrome de Dubin-Johnson, sndrome de Rotor
b. Colestase extra-heptica
Processos benignos da rvore biliar - coledocolitase, estenose cicatricial, colangite, sndrome de Mirizzi, Discinesia
da papila, Pancreatites agudas e crnicas, Colangite esclerosante primria, Colangiopatia na SIDA
scaris na via biliar, M-formao da rvore biliar (Caroli, cistos do coldoco, ou atresia),
Processos malignos: vescula, vias biliares, pncreas, papila e duodeno.
21.17 INTEGRAO FISIOPATOLGICA

Identificao: A.J.P., 45 anos, casado, bancrio, natural e procedente de
Fortaleza-CE.
Q.P: Aumento do volume abdominal e confuso h dois meses.
HDA: H dois meses vem apresentando sonolncia, esquecimento, altera-
o sono-viglia, tremores de extremidades e mudana no hlito, tendo obser-
vado aumento progressivo do volume abdominal, edema de membros inferiores
e ictercia. H um ms, apresentou vmito com sangue vivo (hematmese) em

grande quantidade, hipotenso e choque, sendo encaminhado emergncia,
onde aps controle hemodinmico (soro fisiolgico e reposio de seis concen-
trados de hemcias), realizou esofagogastroduodenoscopia que evidenciou va-
rizes de esfago de grosso calibre, com ruptura. Realizada ligadura elstica das
varizes. Na ocasio PA: 80 x 60 mm Hg, FC: 130 bpm, ictercia ++/4, hipocora-
do +++/4, sonolncia, hlito heptico, flapping, ginecomastia bilateral, aranhas
vasculares, abdome em batrquio, presena de hrnia umbilical, macicez mvel
(ascite), circulao colateral na parede abdominal, bao palpvel (2 cm abaixo
do RCE), fgado palpvel (3 cm abaixo RCD), com bordas rombas, consistncia
aumentada e superfcie irregular.
Extremidades: edema de membros inferiores ++/4, baqueteamento digital e
eritema palmar.
Antecedentes pessoais e familiares nega hepatite, transfuso sangunea an-
terior, nega cirurgia. Tio faleceu aos 50 anos de cirrose alcolica. Pai diabtico,
me hipertensa.
Hbitos: fuma 1 mao/dia, bebe desde os 12 anos, inicialmente 12 unidades
de lcool semana, nos ltimos 15 anos passou quatro a seis unidades ao dia, au-
mentando no fim de semana.
Realizou os seguintes exames: Protenas totais: 8 g/dl, albumina: 3 g/dl, glo-
bulina: 5 g/dl, INR: 2,5, bilirrubina total: 6 mg/dl, bilirrubina direta: 4 mg/dl,
AST:80 UI (nl< 40), ALT: 60 UI (nl<40), gamaGT: 240 UI (nl < 60). Creatinina 2
mg/dl (nl < 1,2); Leuccitos: 4.000/mm3, Plaquetas: 90.000/mm3 (nl >150.000),
Htc: 28%, Hb: 7g%. Glicemia: 130mg/dl
Recebeu alta em uso de espironolactona 100 mg (diurtico), dieta 2 g de sal,
reduo de protena animal, propanolol 40 mg de 12/12 h (para reduzir presso
no sistema portal).
Com base neste caso, podemos fazer algumas correlaes com o contedo
do captulo:
1. Trata-se de hepatopatia crnica, evoluindo para cirrose de etiologia alcolica.
2. Uma unidade de lcool igual a 10 a 12 g de lcool, e corresponde a 350
ml de cerveja, 90 ml de vinho tinto, 50 ml de destilado. A OMS estabelece
que o consumo dirio (> 1 unidade) para mulher e mais de duas unidades
para o homem como bebedor moderado. Bebedor pesado aquele que
consome > 5 unidades/dia para homem e mais de 4 unidades para mulher.
3. Alterao importante na funo de sntese heptica: albumina: 3 g/dl (nl >3,5),
e INR alterado (nl < 1,20). Na excreo, bilirrubina elevada (>1,2, predom-
nio de bilirrubina direta), e pouco alterao de necrose (AST e ALT), gamaGT
elevada em decorrncia do lcool, sinais de hiperesplenismo (plaquetas
baixas, leucopenia e anemia).
4. Vrias complicaes da doena alcolica no fgado: cirrose descompensa-

da com hipertenso portal (varizes de esfago, ascite, edema de membros
inferiores, circulao colateral), encefalopatia heptica, alterao na fun-
o renal (sndrome hepatorrenal), ictercia e alterao na glicemia.
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22
DIGESTO E ABSORO DE CAPTULO
NUTRIENTES ORGNICOS
Snia Malheiros Lopes Sanioto
22.1 INTRODUO
Os processos digestivos dos nutrientes orgnicos so efetuados por enzimas
luminais e da borda em escova dos entercitos do delgado,
A digesto de macronutrientes orgnicos (carboidratos, protenas e lipdios)
efetuada pelas enzimas do sistema gastrintestinal (SGI) ou sistema digestrio
(SD). Estas so hidrolases, que catalisam a adio de molculas de gua s ligaes
C-O e CN dos nutrientes em stios especficos como representado na sequncia:
O processo de adio de gua cinde a molcula dos nutrientes orgnicos em

molculas menores; o processo inverso, de remoo de gua, a condensao.
As enzimas secretadas na luz do SGI denominam-se enzimas luminais e
as sintetizadas nas clulas do SGI, denominadas entercitos e incorporadas s
suas membranas luminais como protenas integrais, so as enzimas da borda
em escova. A meia vida destas enzimas menor do que a dos entercitos.
Assim, vrios ciclos de quebra e sntese das enzimas ocorrem durante a vida
destas clulas. As atividades das enzimas digestivas so facilitadas pelas secre-
es de gua e ons para a luz do TGI (trato gastrointestinal). Resultam dos
processos digestivos monmeros, dmeros e trmeros absorvidos atravs do
epitlio do delgado.
Os processos hidrolticos ocorrem nas vrias pores do TGI, na cavidade
oral, no estmago e predominantemente no duodeno e nas pores proximais do
leo. O clon no apresenta enzimas luminais e da borda em escova.
Na Figura 22.1 esto indicados os locais de secreo das principais enzimas
luminais e da borda em escova ao longo do TGI.
Figura 22.1 Stios de secreo das enzimas luminais e localizao das enzimas da borda em escova ao longo do
trato gastrointestinal.
A superfcie absortiva do delgado amplificada cerca de 600 vezes, em razo

dos graus crescentes de complexidade morfolgica. A primeira amplificao se
deve s dobras de Kerckring (dobras circulares ou valvulae conniventes). Estas
so dobras da mucosa e da submucosa e projetam-se para a luz intestinal com
comprimentos de 3 a 10 mm diminuindo em comprimento e nmero ao longo do
delgado, sendo mais numerosas e maiores no duodeno e no jejuno proximal. No
se submetem a modificaes de suas formas com a distenso do intestino. Elevam
cerca de 3 vezes a rea absortiva do delgado (Figura 22.2).
Figura 22.2 Aumento da superfcie absortiva do intestino delgado mostrando as pregas circulares (dobras de
Kerckring), as vilosidades e nas suas bases as criptas de Lieberkhn.
O segundo grau de complexidade estrutural no delgado so as vilosidades,

que so dobras da mucosa (epitlio, lmina prpria e muscular da mucosa).
Seus comprimentos tm cerca de 0,5 a 1,5 mm e elevam mais cerca de dez vezes
a superfcie absortiva do delgado. Tm formas foliceas e digitiformes, embora
variem com a distenso do delgado. Diminuem em nmero e tamanho no delga-
do no sentido caudal, desaparecendo no clon.
A arquitetura das vilosidades pode ser modificada por processos de adap-
tao em resposta dieta e s demandas fisiolgicas, como na lactao ou em
resposta remoo de parte do intestino. H diminuio do nmero de vilosi-
dades em vrias condies patolgicas, formando o que se denomina mucosa
careca.
As bases das vilosidades tm depresses, as chamadas criptas de Lieberkhn,
cujas clulas so indiferenciadas e esto em constantes mitoses. As clulas nascentes,
indiferenciadas, migram para os pices das vilosidades, diferenciando-se, neste traje-
to, em clulas absortivas ou mucosas. As clulas das criptas so predominantemente
secretoras de gua e ons e as do pice das vilosidades so absortivas e digestivas.
A membrana luminal (ML) dos entercitos absortivos apresenta microvilo-

sidades com cerca de 1 m comprimento por 0,1 m de dimetro, elevando mais
cerca de 20 vezes a superfcie absortiva. As microvilosidades formam a borda em
escova do epitlio intestinal, havendo cerca de 3.000 por clula ou 200 milhes
por mm2 de membrana luminal. Assim, o aumento total da rea absortiva do del-
gado, considerando-se os trs graus de complexidade morfolgica, igual a 3x 10
x 20, ou seja, 600 vezes superior rea de um cilindro liso de dimenso semelhan-
te do delgado. Isto equivale a uma rea absortiva de 200 a 250 m2, o que cor-
responde a aproximadamente 100 vezes a rea superficial corprea (Figura 22.3).
Figura 22.3 As dobras ou pregas circulares que aumentam a superfcie absortiva 3 vezes, em B e C as vilosidades
(aumento de dez vezes) e em D as microvilosidades da membrana luminal ou borda em escova (aumento de 20 vezes).
A mucosa duodenal compreende o epitlio, a membrana basal, a lmina

prpria e a muscular da mucosa.
O epitlio da mucosa intestinal monoestratificado e heterocelular contendo
as seguintes clulas: 1. absortivas, 2. secretoras, 3. caliciformes, secretoras de muco
(globet cells), 4. digestivas contendo enzimas luminais, 5. endcrinas variadas e 6.
clulas M.
A lmina prpria o tecido conjuntivo de sustentao do epitlio e preenche
as vilosidades e as criptas, fazendo contato, de um lado, com a membrana basal do
epitlio e, do outro, com a muscular da mucosa. Os tipos celulares mais comuns
encontrados na lmina prpria so clulas mononucleadas como linfcitos, mast-
citos, macrfagos e eosinfilos. So comuns, em caso de doenas inflamatrias do
intestino, leuccitos polimorfonucleados.
As clulas do sistema imunolgico do intestino secretam vrios parcrinos que

regulam processos absortivos e secretores dos entercitos, como histamina, cininas,
metablitos do cido araquidnico, prostaglandinas e leucotrienos. So encontra-
dos ainda na lmina prpria, miofibroblastos, fibras colgenas e elsticas, alm de
fibras nervosas amielnicas do SNE (sistema nervoso entrico) e do SNA (sistema
nervoso autnomo).
A membrana basal, sobre a qual repousa o epitlio, formada por proteo-
glicanas, fibronecitina, laminina, colgeno e fibroblastos, localizados na face con-
traluminal da membrana basal. Estas protenas afetam funes epiteliais como
diferenciao celular e transporte de ons e de gua. Cerca de 500 poros com 0,5
a 5 m de dimetro so encontrados na membrana basal de cada vilosidade, o que
torna esta membrana bastante permevel s molculas absorvidas pelos enterci-
tos e que trafegam entre a lmina prpria e o epitlio.
O epitlio das criptas apresenta os seguintes tipos de clulas: 1. principais,
indiferenciadas, secretoras de gua e ons; 2. absortivas; 3. mucosas caliciformes
(goblet cells); 4. endcrinas variadas; 5. raras clulas caveoladas (tuft cells) e
6. clulas de Paneth, secretoras.
Durante o processo de migrao das clulas, das criptas aos pices das vilosi-
dades, h aumento de suas atividades enzimticas e de seus elementos transporta-
dores. Esta migrao ocorre com uma velocidade de 10 m/h, levando 3 a 4 dias
para as clulas nascentes alcanarem os pices das vilosidades, onde substituem
as clulas mais velhas que so descamadas para a luz intestinal. Desta maneira,
o epitlio intestinal completamente renovado a cada 6 a 7 dias. O processo de
descamao das clulas dos pices das vilosidades fornece cerca de 10 a 25 g de
protenas endgenas por dia. Estas so digeridas e absorvidas como as protenas
exgenas da dieta.
A diviso celular das clulas das criptas e o seu processo de migrao re-
gulado por fatores trficos, hormnios gastrointestinais, fatores de crescimento
epidrmico e tambm pela natureza do contedo luminal. Como o epitlio do
TGI constantemente renovado, muito susceptvel a agentes quimioterpicos
e a radiaes.
O clon no tem enzimas luminais e da borda em escova e absorve apenas

gua, ons e cidos graxos volteis.
O clon possui dimetro superior ao do delgado, mas comprimento inferior,
de 1,5 m. Estende-se do esfncter ileocecal ao nus, apresentando as seguintes
diferenciaes antomo-fisiolgicas: o ceco, os clons ascendente, transverso, des-
cendente e o sigmoide que termina no canal retal que se abre para o exterior pelos
esfncteres anais interno e externo.
O ceco uma poro dilatada do clon ascendente e a mais rica em bact-

rias, apresentando o apndice vermiforme, uma extenso agregando ndulos lin-
fticos. O clon ascendente localiza-se na regio ilaca direita, dirigindo-se para
cima e curvando-se esquerda, formando o clon transverso, logo abaixo do f-
gado. O clon transverso sofre uma inflexo para baixo na regio ilaca esquerda,
formando o clon descendente que a poro mais estreita do clon. Sua posio
retroperitoneal e origina, na regio plvica, o clon sigmoide, cuja forma resulta
da contrao tnica do msculo puborretal inervado pelo nervo pudendo. Na al-
tura da terceira vrtebra sacral inicia-se o reto e, na sua poro mais distal, forma
o canal retal que se abre no nus.
As caractersticas estruturais do clon so: 1. presena das Taenia coli, que
so espessamentos da musculatura longitudinal formando quatro feixes, abaixo
dos quais localizam-se os plexos mioentricos; 2. a ausncia de vilosidades, mas
existncia das microvilosidades formando a borda em escova; 3. grande nmero
de clulas caliciformes mucosas superficiais no seu epitlio e 4. grande nmero de
linfcitos e ndulos linfticos na submucosa.
As caractersticas fisiolgicas importantes do clon, distintas das do delgado,
so: 1 ausncia de enzimas luminais e da borda em escova; 2. absoro apenas
de gua e ons, em quantidades muito inferiores s que ocorrem no delgado e 3.
presena de bactrias residentes. O clon capaz de absorver produtos orgnicos
como os derivados da fermentao bacteriana, e cidos graxos de cadeias curtas
(cidos graxos volteis) resultantes predominantemente de carboidratos no dige-
ridos e no absorvidos no delgado.
Tanto os entercitos como os coloncitos so clulas prismticas, altas, com
o ncleo ovoide basal, sistema de Golgi para e supranuclear, retculo endoplas-
mtico bastante desenvolvido, microtbulos e microfilamentos, lisossomas com
estruturas relacionadas como corpos multivesiculares, e peroxisomas.
So muitas as barreiras que devem ser transpostas para a absoro de subs-

tncias da luz intestinal at os capilares.
Figura 22.4 As barreiras epiteliais absortivas intestinais. Adaptada de Johnson L.R. In Gastrointestinal Physiology,
The Mosby Physiology Monograph Series, 6th Ed, 2001.
1. A camada de gua no agitada que recobre a borda em escova. Sua es-

pessura de 200 a 500 m e a principal barreira para a absoro dos produtos
da hidrlise lipdica. 2. O glicoclix. 3. A estrutura lipoproteica da membrana
luminal ou borda em escova das clulas absortivas. 4. O citosol, se a absoro
for transcelular; se for intercelular, as tight-junctions apicais e os espaos interce-
lulares. 5. A membrana basolateral das clulas absortivas. 6. O endotlio capilar.
Estas barreiras esto esquematizadas na Figura 22.4.
O epitlio intestinal diferencia-se eletrofisiologicamente no sentido cefa-

locaudal.
O compartimento luminal negativo em relao ao intersticial. Esta diferen-
a de potencial eltrico decorre dos distintos mecanismos de transporte de ons
nas duas membranas em srie das clulas epiteliais, a membrana luminal (ML) e a
membrana basolateral (MBL) e da contribuio das tight-junctions (TJ). que so
os elementos estruturais mais apicais dos complexos juncionais intercelulares que
mantm as clulas epiteliais coesas. Abaixo esto comparadas as razes entre as
resistncias eltricas das membranas celulares (MC) e as das tight-junctions (TJ)
apicais intercelulares no intestino delgado e no clon.
RMC / RTJ = 20 no delgado, e
RMC / RTJ ~ 1 no clon.

Isto significa que a resistncia das MC no delgado 20 vezes superior

das TJ, enquanto no clon, a resistncia das TJ quase to alta quanto das
MC. Por este motivo, o epitlio do delgado classificado como epitlio do tipo
leaky e o do clon do tipo tight. Como consequncia, h, assim, um gradiente
decrescente de permeabilidade inica (ou de condutividade inica) intercelular,
no sentido cefalocaudal no intestino refletindo o aumento de resistncia eltrica
(ou diminuio da condutncia eltrica) da via intercelular. Assim, no delgado,
os fluxos inicos intercelulares contribuem de maneira mais significativa aos
fluxos transepiteliais totais do que no clon.
Decorrem desta diferena vrias caractersticas de transporte nos epit-
lios. Como as TJ funcionam como uma via de shunt ou de curto-circuito do
transporte transcelular de cargas eltricas ou ons, quanto maior for a resistn-
cia das TJ, menor o curto-circuito e maior a diferena de potencial eltrico
transepitelial ou DPtrans. Assim, a magnitude da DPtrans eleva-se gradativamente
no sentido cefalocaudal, alcanando no clon valores entre -30 a -50 mV, a
luz negativa, em relao ao compartimento intersticial-vascular. No delgado,
a via de shunt muito condutiva (ou pouco resistiva), representando quase
95% da condutncia total do epitlio; no clon, assim a contribuio da via
de shunt condutncia transepitelial total menor, de 60 a 80%.
Na Figura 22.5 esto representados os principais mecanismos de trans-
porte de um epitlio do tipo tight, no qual o influxo de Na+ do meio lumi-
nal para o intracelular ocorre de maneira desacoplada ou eletrognica, por
mecanismo de eletrodifuso via canais epiteliais para Na +, bloqueveis por
amiloride. Estes canais epiteliais para o Na + (ENaC) j foram clonados no
clon de mamferos. A Na+/K+ATPase, eletrognica (ou reognica) mostrada
em crculo escuro nas MBL onde tambm est representado um canal para K+.
As vias de transporte transcelular, por via das duas membranas em srie e da
via intercelular esto tambm esquematizadas.
Na base da figura est representado o perfil de potencial eltrico atravs
do epitlio. Tomando-se, como referencial, o potencial luminal, como zero,
a clula negativa tanto em relao luz como em relao ao interstcio. O
potencial eltrico do interstcio superior ao da clula e ao da luz. A DPtrans
a diferena entre o potencial eltrico entre a luz intestinal e o interstcio.
Figura 22.5 Esquema dos principais processos de transporte atravs de epitlio do tipo tight: a via transcelular de
transporte e a via intercelular. A parte inferior do esquema representa o perfil de potencial eltrico transepitelial DPtrans, sendo
esta a diferena entre a DP da membrana celular, a membrana luminal (ML) e a basolateral (MBL). O compartimento luminal
negativo e o intersticial positivo. O compartimento intracelular mais negativo do que os compartimentos luminal e intersticial.
Fatores exgenos induzem alteraes adaptativas dos processos digestivos

e absortivos.
Ocorrem alteraes dos processos digestivos e/ou absortivos do intestino in-
duzidas por fatores externos, como modificaes da dieta, resseces cirrgicas
de pores do intestino. Tais modificaes permitem ao organismo um ajuste no
sentido de manter a homeostase e so, adaptativas. Alteraes da dieta levam
tambm a adaptaes do padro enzimtico. Estas adaptaes refletem alteraes
na sntese das enzimas e so pouco compreendidas.
Remoes cirrgicas de pores do delgado levam, aps um perodo, a adap-
taes dos processos digestivos e absortivos, acompanhados de hiperplasia dos
segmentos restantes do intestino. Remoo do leo, entretanto, leva a defeitos no
compensados na absoro da vitamina B12 e na dos sais biliares.
Adaptaes decorrentes do processo de desenvolvimento so muito es-
tudadas em ratos. Nestes animais, os nveis das dissacaridases da borda em
escova, exceto o da lactase, so muito baixos no recm-nascido. Aps o des-
mame, a atividade das dissacaridases da borda em escova eleva-se, enquanto
a da lactase diminui, podendo desaparecer na idade adulta. Estas alteraes,
que acompanham o desenvolvimento do indivduo so geneticamente progra-

madas.
Em humanos h pouca informao sobre alteraes enzimticas relacio-
nadas com o desenvolvimento. As dissacaridases esto no nascimento e no
diminuem com a idade, com exceo da lactase. Esta enzima mais elevada
no recm-nascido do que no adulto, e em muitos adultos ela diminui ou desa-
parece.
RESUMO
1. Digesto e absoro dos nutrientes orgnicos ocorrem predominantemente
no duodeno e nas pores proximais do jejuno. A digesto efetuada por en-
zimas lanadas na luz intestinal, enzimas luminais, e pelas enzimas da borda
em escova, protenas integrais da ML dos entercitos.
2. O leo absorve vitamina B12 e a grande parte dos sais biliares. O clon no
possui enzimas e absorve gua, ons, produtos da fermentao bacteriana e
cidos graxos volteis.
3. A rea absortiva do delgado grandemente amplificada pelas dobras circu-
lares, vilosidades e microvilosidades (borda em escova) sendo cerca de 100
vezes superior rea corprea superficial.
4. As clulas dos pices das vilosidades do delgado e das pores mais superfi-
ciais do clon so absortivas. As clulas das criptas so predominantemente
secretoras.
5. As clulas das criptas so indiferenciadas e esto em constantes mitoses ge-
rando clulas que migram para os pices das vilosidades substituindo-as a
cada 6 a 7 dias.
6. As barreiras epiteliais que as substncias absorvidas atravessam so a cama-
da no agitada de gua, o glicoclix, a ML, o citosol, as tight-junctions (TJ),
os espaos intercelulares, a MBL e a membrana basal do epitlio.
7. O epitlio intestinal apresenta um gradiente decrescente de condutividade
inica das TJ no sentido cefalocaudal. O duodeno mais leaky do que o
jejuno, este mais do que o leo, sendo o clon um epitlio tight. Por este
motivo, a DPtrans aumenta no mesmo sentido.
8. As vias intercelulares contribuem significantemente para a absoro no del-
gado, e menos no clon.
22.2 DIGESTO E ABSORO DE CARBOIDRATOS

A quantidade de carboidratos da dieta humana por demais varivel sendo
funo de fatores culturais, geogrficos e nvel socioeconmico das populaes.
Seu consumo varia inversamente com o seu poder aquisitivo.
A proporo relativa de carboidratos da dieta humana, recomendada pela
Organizao Mundial de Sade e pelo Comit Americano de Nutrio, de 58%,
mas a proporo efetivamente utilizada na dieta das populaes de pases desen-
volvidos de 50%, o que representa de 300 a 500 g/dia. Como os carboidratos,
quando totalmente degradados a CO2 e gua fornecem 4 kcal, uma ingesto de
300 a 500 g/dia representa 1.200 a 2.000 kcal/dia.
Os principais carboidratos e suas propores relativas na dieta humana

ocidental.
Na Tabela 22.1 esto representados os principais carboidratos e suas pro-
pores relativas na dieta humana ocidental.
Tabela 22.1 Principais carboidratos e suas propores

relativas (em %) na dieta humana ocidental
Amido (gros e cereais): unidades de glicose 50
Sacarose (cana de acar): glicose + frutose 30
Lactose (leite e derivados): glicose + galactose 10
Maltose (malte): glicose + glicose 2
Glicognio de origem animal: unidades de glicose quantidades variveis
Celulose e pectinas (vegetais) quantidades variveis
O amido um polmero de glicose com PM > 100 Kd, encontrado em gros

e tubrculos de origem vegetal. formado por cadeias retilneas de amilose com
PM < 106, com ligaes [1-4]-glicosdicas e de cadeias ramificadas de amilo-
pectina com PM > 106, com ligaes [1-6]-glicosdicas. A amilose representa
20% da molcula de amido com aproximadamente 25 a 2.000 monmeros de
glicose. A amilopectina representa 80-90% da molcula do amido com 6.000
ou mais monmeros de glicose. O glicognio um polissacardeo semelhante
amilopectina, de origem animal e com um nmero maior de ramificaes e de
monmeros de glicose, de 1.700 a 22.000 ou mais (Figura 22.6). A celulose, de

origem vegetal, um polissacardeo com cerca de 2.500 molculas de glicose
em cadeia retilnea, mas com ligaes [1-4]. A celulose, hemicelulose e as
pectinas no so hidrolisadas em humanos e representam as fibras.
Figura 22.6 Estruturas qumicas das cadeias retas de amilose (a) do amido ou glicognio (b) da cadeia ramificada
da amilopectina (c).
A digesto dos carboidratos inicia-se na boca e continua-se no delgado pela

-amilase e pelas enzimas da borda em escova.
A -amilase salivar ou ptialina muito semelhante pancretica. Difere des-
ta, porm, pelo fato de que a ptialina no capaz de romper a camada de celulose
que recobre o amido cru, agindo apenas sobre o amido cozido. Ambas atuam na
mesma faixa de pH, entre quatro e onze, sendo o pH timo da ao hidroltica
6,9, tendo o Cl- como cofator da ao hidroltica. Valores de pH menores do que
4,0 inativam as -amilases. Como o alimento permanece pouco tempo na cavida-
de oral, a hidrlise do amido ingerido, nesta poro do TGI, de apenas 3 a 5%.
As duas -amilases so endoamilases, ou seja, elas hidrolisam ligaes glico-
sdicas no interior das cadeias polissacardicas e apenas ligaes [1-4]- glicosdi-
cas. Assim no resultam de suas aes hidrolticas, monmeros ou hexoses.
A digesto do amido continua no estmago, durante quase uma hora, na
fase de armazenamento, em que o alimento ainda no foi submetido ao de
mistura pelas peristalses gstricas. No interior do estmago, a -amilase salivar
pode hidrolisar at 75% do amido ingerido, resultando os dissacardeos, maltose,

maltotriose e -limite dextrina que so os mesmos oligossardeos com ligaes
[1-6]-glicosdicas, contendo de seis a nove molculas de glicose.
No intestino delgado, a -amilase pancretica secretada na forma de enzi-
ma ativa, em concentrao elevada possuindo, tambm, alta atividade cataltica:
1 ml de suco duodenal capaz de hidrolisar 1 a 9 g do amido por hora. Assim,
dezminutos aps a chegada do quimo ao duodeno, o amido completamente hi-
drolisado. A hidrlise final dos di e trissacardeos e da -limite dextrina efetuada
pelas oligossacaridases da borda em escova: maltase (ou glicoamilase), lactase,
sacarase, -dextrinase (ou isomaltase) e trealase. Assim, a digesto final dos polis-
sacardeos efetuada por estas enzimas da membrana luminal.
Figura 22.7 Os produtos intermedirios da hidrlise de polissacardeos (glicognio ou amido) pelas -amilases
lumiais (salivar e pancretica) e pelas enzimas da borda em escova intestinal e os produtos finais destas hidrlises.
A Figura 22.7 ilustra a hidrlise dos polissacardeos tanto pelas enzimas lumi-
nais, as -amilases salivar e pancretica, como pelas enzimas da borda em escova,
maltase, dextrinase, lactase, sacarase, trealase e glicoamilase.
As enzimas da borda em escova tm especificidades para vrios substratos.
Assim, as -dextrinases hidrolisam quase 95% das -limite dextrinas que tambm
podem ser hidrolisadas (cerca de 5%) pela maltase, embora apenas as -dextri-
nases hidrolisem as ligaes [1-6]-glicosdicas. A maltotriose pode ser hidroli-
sada tanto pela -dextrinase (50%) como pela maltase (25%) e pela sacarase
(25%). As mesmas enzimas hidrolisam a maltose em propores similares. As en-
zimas da borda em escova com especificidade para os seus substratos so a lactase
e a trealase. Lactose, trealose e sacarose so 100% hidrolisadas, respectivamente,
pelas lactase, trealase e sacarase. Os produtos finais da digesto dos carboidratos
pelas enzimas luminais e da borda em escova so glicose, cerca de 70 a 80%, fru-
tose, cerca de 15% e galactose, cerca de 5% (Figura 22.7).
Figura 22.8 - Esquema indicando a cadeia reta de amilose com ligaes [alfa-1-4]-glicosdicas (a); a estrutura do
amido ou glicognio, sendo cada crculo um monmero de glicose (b) e a cadeia ramificada da amilopectina com ligaes
[alfa-1-6]-glicosdicas (c).
As atividades das enzimas da borda em escova so mais elevadas no duodeno

e jejuno proximal, decaindo no sentido cefalocaudal ao longo do delgado. Isto
significa que a digesto dos carboidratos completa-se j no jejuno proximal. As
oligossacaridases da borda em escova so afetadas tanto por fatores exgenos,
genticos, assim como por alteraes da dieta.
Nas populaes no caucasianas, como negros e asiticos, assim como, em
vrios outros mamferos, ocorre, com frequncia bastante elevada, uma diminui-
o ou mesmo um desaparecimento da atividade da lactase aps o desmame.
Estas alteraes so programadas geneticamente, causando a condio patolgi-
ca conhecida como intolerncia lactose que pode ser congnita aparecendo no
recm-nascido.
Crnica ingesto de sacarose ou ausncia de sua ingesto afeta grandemente
a atividade da sacarase. Por outro lado, a atividade da lactase mais resistente s
alteraes da dieta do que a sacarase, mas muito mais sensvel do que as outras
oligossacaridases s injrias dos entercitos.
Como h grande reserva de -amilase pancretica e de dissacaridases na bor-
da em escova, o passo limitante para o aproveitamento ou assimilao dos car-
boidratos da dieta no o processo digestivo, mas a absoro das hexoses que,
em condies normais e efetua no duodeno e jejuno proximal, decaindo no jejuno

distal e no leo.
Os produtos finais da digesto dos carboidratos, glicose, galactose e frutose

so absorvidos em duas etapas mediados por carregadores nas duas membranas
dos entercitos.
Como as hexoses no permeiam facilmente a bicamada lipdica das membra-
nas celulares dos entercitos, elas so transportadas por carregadores especficos.
Na membrana luminal (ML), a glicose e a galactose so transportadas ativamente
pelo carregador SGL-T1 (sodium-glucose transporter), o nmero 1 refere-se ao
fato deste carregador de hexoses ter sido o primeiro descrito. H um acoplamento
do influxo de 1 mol glicose (ou de galactose) a 2 moles de Na+. Este, portanto,
um cotransportador 2 Na+: glicose ou galactose, eletrognico, que depende tanto
do gradiente eletroqumico para o Na+ atravs da ML, mantido pela Na+/K+ -
ATPase da MBL, como do potencial eltrico da ML. Assim, a absoro intestinal
de glicose e de galactose atravs da ML um transporte ativo secundrio acopla-
do ao influxo de Na+. Inibio da Na+/K+ - ATPase inibe a absoro intestinal de
glicose e/ou galactose porque dissipa o gradiente de potencial eletroqumico para
o Na+ atravs da clula. Alm disso, a reduo de Na+ luminal ou a sua ausncia
afetam tambm a absoro intestinal destas hexoses, porque diminui a afinidade
do SGL-T1 para a glicose e/ou galactose. Na MBL, a glicose e a galactose, so
transportadas passivamente por difuso facilitada mediada pelo carregador per-
tencente famlia dos GLUTs, no caso, o GLUT 2 que tambm transporta frutose
atravs desta membrana. A frutose transportada atravs da ML por difuso
facilitada, independente de acoplamento com o Na+ e mediada pelo GLUT 5. Os
mecanismos de absoro das hexoses nas duas membranas dos entercitos esto
na Figura 22.9.
ML
Figura 22.9 Mecanismos de absoro de glicose, galactose e frutose nas duas membranas das clulas do delgado, a
membrana luminal (ML) e a membrana basolateral (MBL). Os produtos finais da digesto dos carboidratos, glicose, galactose e frutose
so absorvidos em duas etapas mediados por carregadores nas duas membranas dos entercitos.
O cotransportador 2Na+: glicose ou galactose e as vrias isoformas dos

GLUTs (transportadores de glicose) j foram sequenciados e clonados. A especi-
ficidade SGL-T1 penas para as formas D e para as hexoses que possuem o anel
piranose. A Figura 22.10 mostra a estrutura do transportador de glicose/galactose
da membrana luminal do entercito do delgado.
Figura 22.10 Transportador de glicose e/ou galactose atravs da membrana luminal dos entercitos. Esta protena
apresenta 12 domnios intramebrnicos. Seu PM cerca e 73 kDa e especfico para o transporte de hexose que tem confor-
mao D e anel piranose como na figura em que o anel o da D-glicose. O anel da D-galactose tem o H e o OH no carbono 4
invertidos (adaptado do livro de Mediacal Physiology, Boron WF e Boulpaep EL, updated ed., 2005, figura 44-4, pag. 952).
A absoro de hexoses diretamente ingeridas ou provenientes de dissacar-

deos ocorre mais rapidamente e se completa totalmente at o jejuno proximal;
entretanto, as taxas e os stios de absoro de hexoses provenientes do amido
variam conforme o tipo de alimento e certa quantidade no absorvida. Esta
quantidade cerca de 6% a 10% de uma refeio contendo 20 a 60 g de amido.
Os carboidratos no absorvidos no delgado servem de fonte de carbono para as
bactrias colnicas.
H grande variao nos ndices glicmicos de pessoas normais, medidos aps
a ingesto dos diversos tipos de alimento contendo amido. Esta variao pode ser
aferida pelo ndice glicmico o valor da quantidade de glicose sangunea aps a
ingesto de uma determinada quantidade de alimento contendo amido, compara-
tivamente quantidade de glicose sangunea 2 h aps a sua ingesto.
Como h grande reserva de alfa-amilase pancretica e de dissacaridases na
borda em escova, o passo limitante para o aproveitamento dos carboidratos da
dieta no o processo digestivo, mas sim a absoro das hexoses que, em condi-
es normais, efetua-se no jejuno proximal, decaindo no jejuno distal e no leo.
FISIOPATOLOGIA
Deficincia de sacarase-isomaltose (dextrinase). uma doena hereditria

autossmica recessiva, caracterizada por baixos nveis de atividade destas enzimas da borda
em escova resultando intolerncia sacarose e ao amido. Estas duas enzimas so subunidades
da mesma protena, associadas no covalentemente. A doena descrita em 10% dos esquims
e em cerca de 0,2% em norte-americanos. Os pacientes recebem dietas com baixo contedo
de amido e sacarose.
Sndrorme de m absoro de glicose e galactose. uma doena de origem

gentica, bastante rara, em consequncia de mltiplas mutaes que resultam em substituio
de um nico aminocido do cotrasportador 2Na+: glicose ou galactose (SGLT-1). Cada uma
destas substituies induz alteraes que previnem o transporte de glicose e/ou de galactose
nos indivduos afetados. Os pacientes apresentam diarreia osmtica em consequncia da
m-absoro das hexoses e de Na+. Neste caso, a dieta no deve conter amido, glicose ou
galactose. A frutose bem tolerada. As outras dissacaridases da borda em escova no so
afetadas. Os pacientes no apresentam glicosria, uma vez que o tbulo proximal do nfron
possui as isoformas SGLT-1 e SGLT-2, ocorrendo, assim, reabsoro tubular normal de glicose
no rim.
Intolerncia lactose. Pode ser congnita, acometendo recm-nascidos, ou ser

programada geneticamente, induzindo diminuio ou desaparecimento total da lactase da
borda em escova aps o desmame. Predomina em negros e asiticos, ocorrendo em menor
proporo nas populaes brancas. Sua frequncia alta na populao brasileira devido
miscigenao. Como a lactase no digerida, ela pemanece na luz intestinal, podendo causar
um espectro de sintomas como: diarreia osmtica, distenso abdominal e clicas.
RESUMO
1. O amido, a sacarose (acar da cana) e a lactose (acar do leite e derivados)
so os carboidratos mais frequentes da dieta humana.
2. Quando totalmente degradados a CO2 e gua, 1 g de carboidrato fornece 4
kcal. So ingeridos cerca de 300 a 500 g/dia, o que representa o fornecimento
de 1.200 a 1.300 kcal/dia.
3. Na cavidade oral so hidrolisados 3-5% e no estmago, antes da mistura do
quimo, aproximadamente 75% pela -amilase salivar. No delgado a -amilase
pancretica e as oligossacaridases da borda em escova terminam a digesto dos
carboidratos resultando glicose (~80%), galactose (~5%) e frutose (~15%).
4. Glicose e galactose so absorvidas por transporte ativo secundrio eletrog-
nico mediado pelo cotransportador SGL-T1 da ML que acopla o transporte
das hexoses a 2 ons Na+. A frutose absorvida passivamente pelo GLUT5
na ML. Na MBL as hexoses so absorvidas por GLUT2, passivamente.
5. A intolerncia lactose na idade adulta a patologia mais frequentemente
observada.
22.3 DIGESTO E ABSORO DE PROTENAS

Todas as protenas contidas no TGI so digeridas e absorvidas.
A quantidade de protena na dieta, para manter o balano nitrogenado, varia
extremamente com fatores socioeconmicos da populao. Nas populaes de
pases desenvolvidos, so ingeridos entre 70 e 100 g de protenas por dia, uma
quantidade excessiva relativamente s necessidades do organismo e representa
10 a 15% da ingesto calrica. Nas populaes pobres, a ingesto proteica em
mdia de 50 g por dia. Nestas populaes, as crianas, cujo requisito proteico
maior do que nos adultos, ingerem frequentemente cerca de 4 g de protena por
dia, sendo, assim, as mais afetadas.
As protenas ingeridas originam-se de carnes e de vegetais. Os processos di-
gestivos e absortivos das protenas so muito eficientes, praticamente todas as
protenas ingeridas e as contidas no TGI so completamente hidrolisadas e absor-
vidas em condies normais. So excretados nas fezes apenas 1 a 2 g de nitrognio
por dia, correspondente a 6 a 12 g de protena.
So encontradas de 35 a 200 g por dia de protenas endgenas na luz do TGI.

Estas resultam das secrees salivar, gstrica, pancretica, biliar e intestinal e so
enzimas, hormnios e imunoglobulinas e do muco alm das originrias da desca-
mao das clulas da parede do TGI e algumas protenas plasmticas que podem
ter entrado na luz do TGI. Todas so hidrolisadas e absorvidas como as da dieta.
As protenas encontradas nas fezes so originrias do clon, de clulas descamadas,
do muco, e principalmente, de protenas derivadas de origem bacteriana (Quadro
22.1).
Quadro 22.1 - Protenas contidas na luz do TGI.

Protenas exgenas da dieta (quantidade recomendada para manter o balano nitrogenado de 70 a 100 g/dia).
Protenas endgenas originadas de clulas descamadas e de bactrias na luz do TGI: quantidade de 35 a 200g/dia.
Nas fezes so encontradas protenas originrias do clon: 6 a 12 g de protena/dia ou 1 a 2 g de N.
Os processos digestivos e absortivos so altamente eficientes no delgado. 1g de protena fornece 4 Kcal.
Os principais processos digestivos e absortivos das protenas ocorrem no

duodeno e no jejuno proximal. At o jejuno distal, todos os produtos da hidrlise
das protenas foram absorvidos.
As enzimas luminais de origem gstrica e pancretica originam oligopept-

deos e aminocidos livres.
Os processos da digesto proteica luminal podem ser divididos nas fases
gstrica e intestinal (ou pancretica), segundo os stios de origem das enzimas
proteolticas.
Na fase gstrica, a hidrlise ocorre pelas pepsinas e pelo HCl que confere um
pH adequado para a ativao do pepsinognio a pepsina. A ativao ocorre pela
remoo de 44 aminocidos da terminao NH2 do pepsinognio ou pr-enzima.
A clivagem entre os resduos 44 e 45 do pepsinognio ocorre via reao intramo-
lecular (autoativao) mais lentamente a valores de pH de trs a cinco e muito
rapidamente a pH < 3. A pepsina ativada efetua autocatlise e a atividade mxima
da pepsina ocorre entre valores de pH 1,8 a 3,5, ou seja, no estmago secretando
maximamente durante a fase gstrica quando a secreo das clulas parietais est
sendo estimulada por mecanismos neuro-hormonais. O peptdeo da terminao
NH2 permanece ligado tripsina e age como um inativador da pepsina a valores
de pH acima de 2. Esta inibio liberada quando o pH cai a valores abaixo de 2.
O mecanismo cataltico da pepsina, a pH cido, depende de dois grupos carboxli-
cos no stio ativo da enzima. Assim, em condies favorveis de pH, o pepsinog-
nio convertido a pepsina por autoativao e por autocatlise numa progresso
exponencial. O HCl, alm da funo bactericida, de ativao do pepsinognio,
estimulador das clulas principais, e desnatura protenas globulares o que facilita

a ao hidroltica da pepsina.
O pH timo de ao da pepsina entre 2 e 3, sendo inativada a valores
de pH acima de 5. Assim, acloridria, como ocorre na anemia megaloblstica ou
perniciosa em que o pH intragstrico > 7 e, em pacientes gastrectomizados, h
aumento da excreo fecal de nitrognio.
A pepsina uma endopeptidase e hidrolisa protenas nas ligaes peptdicas
formadas por aminogrupos de cidos aromticos como a fenilalanina, tirosina e
triptofano, originando oligopeptdeos e no aminocidos livres. Ela capaz de
digerir o colgeno, que pouco hidrolisado por outras enzimas proteolticas. A
digesto do colgeno pela pepsina facilita a penetrao de outras enzimas proteo-
lticas nos tecidos a serem digeridos. Assim, disfuno pptica causa m digesto.
Cerca de 10 a 15% das protenas ingeridas so hidrolisadas pela pepsina
resultando oligopeptdeos. A ao proteoltica da pepsina no , porm, essencial,
mas a sua importncia reside na ao dos olipeptdeos hidrolisados que estimu-
lam tanto a secreo de gastrina pelo estmago como a de colecistocinina (CCK)
por clulas endcrinas do duodeno, estimulando as clulas acinares do pncreas
a secretarem enzimas.
A fase intestinal da digesto proteica luminal efetuada pelas enzimas pro-
teolticas lanadas no duodeno pela secreo pancretica. A chegada do quimo
cido do estmago estimula as clulas endcrinas do delgado, mais concentradas
no duodeno, a secretarem a secretina (clulas S) e a CCK (clulas I). Estes dois
hormnios gastrintestinais estimulam, respectivamente, as clulas dos ductos pan-
creticos a secretarem NaHCO3 e as clulas dos cinos a secretarem enzimas.
O bicarbonato no s tampona o HCl como gera o ambiente alcalino propcio
ao das enzimas pancreticas cujas atividades so mximas a valores de pH
prximos neutralidade (Quadro 22.2.).
Quadro 22.2 - Fase intestinal da digesto proteica

Tripsinignio Tripsina
Endopeptidase
Proenzimas: tripsinognio, quimiotripsinognio, pr-elastase, pr-carboxipeptidase:
Enzimas ativas: tripsina, quimiotripsina, elastase, carboxipeptidases;
Produtos finais: oligopeptdeos, di e tripeptdeos, aminocidos livres.
So cinco as enzimas proteolticas pancreticas, conforme mostra o Quadro

22.2. Elas so secretadas nas formas inativas de pr-enzimas. O tripsinognio
ativado no jejuno por uma enzima da borda em escova, uma endopeptidase
(enteroquinase) por clivagem de um hexapeptdeo de sua molcula originando a
tripsina que, alm de ter ao autocataltica sobre o tripsinognio, ativa todas as

outras proteases pancreticas, o quimiotripsinognio, as pr-carboxipeptidases
A e B e a pr-elastase, originando, respectivamente, a quimiotripsina, as carboxi-
peptidades A e B e a elastase.
O suco pancretico contm normalmente uma pequena quantidade de um
polipeptdeo de baixo peso molecular, denominado inibidor da tripsina, que neu-
traliza a tripsina prevenindo sua ativao no interior dos ductos e tecido pancre-
tico.
As enzimas proteolticas pancreticas tm altas especificidades. Assim, a trip-
sina, a quimiotripsina e a elastase so endopeptidases, hidrolisando ligaes no
interior das cadeias polipeptdicas. A tripsina hidrolisa ligaes peptdicas cujo
grupo carbonila fornecido pela lisina e arginina. A quimiotripsina hidrolisa li-
gaes peptdicas envolvendo resduos de fenilalanina, tirosina e triptofano e, em
menor velocidade, metionina. As carboxipeptidases so exopeptidases, removem
sucessivamente aminocidos das terminaes COOH. A elastase hidrolisa liga-
es peptdicas da elastina, protena fibrosa do tecido conjuntivo.
Outras enzimas pancreticas so as desoxiribonucleases e as ribonucleases

hidrolisam, respectivamente, os cidos desoxiribonucleicos e ribonucleicos libe-
rando os seus nucleotdeos constituintes. Resultam da ao das proteases pan-
creticas cerca de 70% de oligopeptdeos com trs a oito resduos de aminocidos
e 30% de aminocidos livres.
As peptidases da borda em escova e citoslicas continuam a hidrlise protei-

ca.
A hidrlise dos oligopeptdeos continuada pelas peptidases da borda em
escova e do citosol dos entercitos. As peptidases da borda em escova so: as
aminooligopeptidases, que hidrolisam peptdeos com trs a oito resduos de ami-
nocidos, as aminopeptidases que hidrolisam di e tripeptdeos e as dipeptil-ami-
nopeptidases que hidrolisam di e tripeptdeos com resduos de prolina e alanina.
As peptidases citoslicas hidrolisam primariamente di e tripeptdeos, uma vez que,
ao contrrio do que ocorre com os carboidratos, dmeros e trmeros derivados da
hidrlise proteica so absorvidos atravs da ML dos entercitos do delgado, sen-
do hidrolisados no citosol originado aminocidos absorvidos atravs da MBL.
Figura 22.11 Digesto luminal e na borda em escova das protenas. (de Van Dyke RW em: Mechanisms of digestion
and absorption of food. Em: Scleisenger MH & Fordtran JS, editors: Gastrintestinal disease, 4. ed., Phyladelphia, 1989, WB
Saunders (retirado do Berne RM et al. Em: Physiology, 5. ed. Mosby Inc, 2004).
H, assim, um grande nmero de peptidases responsveis pela digesto pro-

teica, uma vez que os oligopeptdeos contm 24 diferentes aminocidos. Estas
peptidases so altamente especficas reconhecendo apenas determinados reper-
trios de ligaes peptdicas. H, entretanto, um nmero menor de peptidases
citoslicas do que as da borda em escova.
Os processos digestivos das protenas e os de absoro dos seus produtos de
hidrlise completam-se at o leo proximal.
O influxo de aminocidos atravs da ML dos entercitos ocorre por vrios

sistemas transportadores.
Da ao das proteases luminais e peptidases da borda em escova resultam tri
e dipeptdeos e aminocidos livres que so absorvidos atravs da ML ou borda em
escova dos entercitos. No intracelular, por ao das peptidases citoslicas, os tri
e dipeptdeos so hidrolisados a aminocidos. Atravs da MBL s so absorvidos
aminocidos livres, conforme ilustra o esquema da Figura 22.11.
Absoro de aminocidos livres, di, tri, e tetrapeptdeos.

Embora mltiplos sistemas de transporte de aminocidos em clulas no epi-
teliais sejam descritos, na ML dos entercitos h pelo menos 7 sistemas transpor-
tadores reconhecidos, com afinidades pouco especficas aos diversos aminocidos,
conforme resumido abaixo no Quadro 22.3 e na Figura 22.12.
Destes transportadores, o sistema B o predominante. Cerca de 10 % dos

aminocidos no intracelular dos entercitos, tanto os transportados como ami-
nocidos livres como os hidrolisados pelas peptidases citoslicas, a partir dos di e
tripeptdeos, so utilizados pelos entercitos para a sntese proteica.
Transporte de aminocidos atravs da membrana basolateral (MBL) pode

ocorrer no sentido absortivo como no sentido do compartimento vascular para
o entercito.
H cinco processos descritos para o transporte de aminocidos atravs da
MBL. Dois destes processos transportam aminocidos do compartimento vascu-
lar para o intracelular dos entercitos. Estes aminocidos funcionam como fonte
energtica para estas clulas. Os trs processos restantes ocorrem no sentido ab-
sortivo conforme est resumido nos Quadros 22.3 e 22.4.
Quadro 22.3 - Influxo de aminocidos mediado por carregadores atravs da ML dos entercitos
1. Sistema Y+: difuso facilitada de aminocidos bsicos ou catinicos sem acoplamento com o Na+. Exemplos: arginina, lisina
histidina e ornitina
2. Sistema bo,+: difuso facilitada de aminocidos neutros, bsicos e de cistena, sem acoplamento com o Na+.
3. Sistema B: transporte ativo secundrio eletrognico de aminocidos neutros por cotransporte com o Na+.
4. Sistema Bo,+: transporte ativo secundrio de aminocidos neutros, bsicos e de cistena por cotransporte com o Na+.
5. Sistema IMINO: transporte ativo secundrio de iminocidos (prolina e hidroxiprolina) por cotransporte com Na+ e Cl-
6. Sistema: : transporte ativo secundrio de -aminocidos, betana, cido gama amino butrico (GABA) e taurina por cotransporte
com Na+ e Cl-.
7. Sistema X:-AG : transporte ativo secundrio de aminocidos cidos ou aninicos em acoplamento com o Na+ (sentido absortivo) e
o K+ (sentido secretor) como glutamina e aspartato.
Quadro 22.4 - Transporte de aminocidos atravs da MBL dos entercitos
1. Sistema A: influxo para os entercito por cotransporte de Na+ e de aminocidos. Aminocidos neutros, iminocidos e glutamina.
2. Sistema ASC: influxo para o entercito por cotransporte de Na+ e de aminocidos. Aminocidos neutros, Alanina, Serina e
Cistena.
3. Sistema asc: difuso facilitada de alanina, serina e cistena no sentido entercito-plasma.
4. Sistema L: difuso facilitada de cistena, glutamina, aminocidos neutros e hidrofbicos no sentido entercito- plasma.
5. Sistema Y+: difuso facilitada de aminocidos bsicos, lisina, arginina, ornitina e dina no sentido entercito- plasma.
Figura 22.12 Sistemas de transporte de aminocidos livres atravs da membrana luminal (ML) dos entercitos. (de
Berne RM et al. Em: Physiology, 5. ed. Mosby Inc, 2004). Estes sistemas foram descritos nos Quadros 22.3 e 22.4.
A absoro de di, tri e tetrapeptdeos ocorre atravs de um contransportador

dependente do gradiente de potencial eletroqumico de H+ atravs da ML.
Um contratransportador eletrognico 2H+:oligopeptdeo da ML, denominado
Pep-T1 presente, tambm, no tbulo proximal do nfron, o responsvel pelo influxo
de peptdeos para o entercito. Este transportador utiliza o gradiente de pH gerado
pelo contratransporte Na+/H+ que move H+ para o intracelular por transporte ativo
secundrio em acoplamento com o influxo de Na+. Os peptdeos so hidrolisados no
interior dos entercitos por peptidases citoslicas a aminocidos livres que so trans-
portados atravs da MBL por um dos mecanismos acima expostos no Quadro 22.4
e na Figura 22.13.
Figura 22.13 A absoro de di, tri e tetrapeptdeos ocorre atravs de um contransportador dependente do gradiente
de potencial eletroqumico de H+ atravs da ML (Brush border. Borda em escova); MBL (membrana basolateral).
A absoro de di, tri e tetrapeptdeos ocorre de maneira mais rpida do que a

de aminocidos livres e este processo referido como vantagem cintica, sendo
utilizados na alimentao enteral, uma vez que estes, alm de serem mais rapidamente
absorvidos, causam menor efeito osmtico do que os aminocidos livres.
O aparecimento de aminocido administrado na forma de peptdeo (glicilglici-
na) na circulao porta ocorre mais rapidamente do que o aparecimento do mesmo
aminocido livre (glicina) como ilustra o experimento esquematizado na Figura
23.14.
Figura 22.14 Absoro de aminocido livre, glicina, nas formas de mono-,di- e tripeptdeo.
A absoro de peptdeos tem importncia nutricional e clnica.

Tem sido demonstrado em animais e em humanos que misturas de peptdeos
so nutricionalmente superiores s misturas contendo aminocidos livres. As ra-
zes para isto j foram parcialmente mencionadas. So elas: (a) a absoro de
aminocidos na forma de peptdeos ocorre mais rapidamente do que na forma de
aminocidos livres; (b) a absoro de di, tri ou tetrapeptdeos evita problemas de
competio com os transportadores da ML dos entercitos, o que pode ocorrer
com os aminocidos livres; (c) a absoro de formas oligomricas energetica-
mente mais vantajosa para as clulas do que a de formas monomricas; (d) os
peptdeos so mais resistentes do que os aminocidos ao jejum, s carncias pro-
teico-calricas, s carncias vitamnicas e s doenas intestinais.
As vantagens clnicas referem-se alimentao enteral. Solues de pept-

deos comerciais contm aminocidos essenciais e no essenciais. Solues de pep-
tdeos so mais osmoticamente hipoosmolares do que as de aminocidos livres
prevenindo quadros diarreicos em pacientes com alimentao enteral. Muitos
aminocidos livres so pouco hidrossolveis, como a tirosina, ou instveis em
soluo, como a glutamina e a cistena. Em geral em algumas patologias do TGI
o comprometimento da absoro de aminocidos maior do que a de peptdeos.
A absoro de aminocidos e peptdeos regulada por fatores intrnsecos e

extrnsecos.
A capacidade intestinal para absorver aminocidos e peptdeos varia signifi-
cantemente em vrias condies como: perodos de desenvolvimento ontogenti-
co do indivduo, lactao, gestao e em resposta a doenas.
As taxas de absoro de aminocidos e peptdeos variam com a idade do
organismo tanto em animais como em humanos. Os sistemas transportadores
esto presentes no intestino fetal, embora no se tenha conseguido precisar o
tempo exato de aparecimento de cada um deles em particular. No recm-nascido
todos os sistemas transportadores esto presentes no intestino, ocorrendo uma
diminuio com a idade da capacidade absortiva para aminocidos e peptdeos,
alcanando no adulto, cerca de nveis 2,5 a 5 vezes inferiores comparativamente
aos do recm-nascido. A diminuio comparativamente maior para a capacida-
de absortiva dos aminocidos essenciais do que para os no essenciais.
Com relao regulao pela qualidade da dieta, a taxa de transporte de to-
dos os nutrientes orgnicos regulada pelos seus nveis na luz intestinal, embora
os mecanismos responsveis por esta regulao sejam pouco esclarecidos.
Vrios hormnios, parcrinos e neurotransmissores regulam os processos ab-
sortivos de nutrientes orgnicos em geral. No caso dos aminocidos, a somatosta-
tina diminui a absoro de lisina, glicina e leucina. O peptdeo vasoativo intestinal
(VIP) diminui o transporte de leucina, a neurotensina, a colecistocinina (CCK) e a
secretina o aumentam. O fator de crescimento epidrmico aumenta o transporte
de alanina e glutamina.
A absoro de protenas intactas ocorre durante o perodo neonatal e na

idade adulta.
Em recm-nascidos, ocorre absoro de imunoglobulinas do colostro por
endocitose atravs da ML dos entercitos e de outras imunoglobulinas como um
mecanismo de defesa imunolgica de me para filho que perdura at os seis meses
de vida, cessando em seguida por regulao hormonal.
Em adultos acontece eventualmente absoro intestinal de protenas imu-
nologicamente importantes e de polipeptdeos, mas os mecanismos envolvidos
neste processo so pouco elucidados e provavelmente diferem dos processos que

sucedem nos recm-nascidos. H indicaes de que os entercitos podem efetuar
endocitose de protenas que so posteriormente degradas nos lisosomas.
Um via absortiva mais especfica ocorre atravs das clulas M dos folculos
das placas de Peyer onde as protenas so armazenadas em vesculas envoltas por
clatrina que so secretadas atravs da MBL para a lmina prpria onde clulas
imuno-competentes transferem a protena a linfcitos que iniciam a resposta imu-
ne.
Doena de Hartnup ou aminoacidria: uma doena gentica recessiva cujo nome da famlia
onde foi primeiramente descrita. Consiste em defeito na absoro intestinal e renal de aminocidos neutros, especificamente do
sistema B de transporte da ML tanto dos entercitos como dos tbulos proximais do nfron. O defeito clnico um aumento
da excreo renal de aminocidos neutros essenciais como o triptofano, precursor da sntese de nicotinamida. Neste caso podem
aparecer sintomas semelhantes pelagra que acompanham a doena. Quando os sistemas de absoro intestinal de peptdeos
no esto alterados nestes indivduos, os aminocidos neutros podem ser absorvidos e no h carncia nutricional. Cistinria:
um defeito gentico dos sistemas Bo,+ e bo,+, da ML tanto do entercito como do tbulo proximal do nfron, comprometendo
a absoro de aminocidos neutros e bsicos, lisina, arginina e cistena que so excretados na urina. Tambm esta doena no
causa problemas nutricionais. A principal manifestao desta doena a formao de clculos renais. Intolerncia lisinrica
proteica: defeito gentico no sistema IMINO da ML dos entercitos e dos tbulos proximais do nfron, para prolina e
hidroxiprolina que so excretadas na urina. No h carncia nutricional. Intolerncia proteica lisinrica defeito gentico do
sistema Y+ de transporte de aminocidos catinicos da MBL dos entercitos. Neste caso, h problemas nutricionais. Esta defeito
est presente tambm em hepatcitos e clulas renais e, provavelmente em clulas no epiteliais.
RESUMO
1. H cerca de 35 a 200 g de protenas endgenas na luz do delgado que resul-
tam da descamao das clulas, do muco e das secrees do SGI. Elas so
completamente digeridas e absorvidas, como as protenas da dieta. Protenas
encontradas nas fezes originam-se do clon.
2. A pepsina hidrolisa cerca de 10 a 15% das protenas da ingesta. O pepsino-
gnio ativado na luz gstrica pelo HCl que tambm cria o pH adequado
para a sua ao cataltica.
3. No delgado, a digesto proteica luminal efetuada pela tripsina, quimiotrip-
sina e elastase, que so endopeptidases e pelas carboxipeptidases, exopepti-
dases. A hidrlise dos oligopeptdeos continuada pelas enzimas da borda
em escova, as aminooligopeptidases, aminopeptidases e dipeptil-peptidases.
4. Tetra, tri, e dipeptdeos podem ser absorvidos atravs da ML dos entercitos.
So hidrolisados pelas peptidases citoslicas e absorvidos na MBL por siste-
mas especficos de transporte. Os peptdeos so absorvidos mais rapidamen-
te do que os aminocidos livres.
5. Os aminocidos livres so transportados atravs da ML dos entercitos por
sistemas especficos de transporte em acoplamento com o Na+ ou com outros
ons. A carga resultante dos aminocidos determina o mecanismo de trans-

porte na ML e na MBL.
6. Os sistemas de acoplamento de aminocidos com o Na+ existentes na MBL
transportam os aminocidos do interstcio para o citosol dos entercitos,
como os neutros, alanina, serina e cistena, os iminocidos e a glutamina.
Estes aminocidos so fonte energtica para o metabolismo dos entercitos.
7. Absoro de protenas intactas ocorre por endocitose em recm-nascidos, princi-
palmente de imunoglobulinas do colostro. Em adultos pode ocorrer endocitose
de protinas imunologicamente ativas pelas clulas M dos domos foliculares.
22.4 DIGESTO E ABSORO DE LIPDEOS

Os principais lipdeos da dieta so as gorduras neutras, o colesterol e os
fosfolipdeos.
Lipdeos so molculas de complexidade estrutural varivel, predominan-
temente de natureza hidrocarbnica, o que lhes confere a propriedade de serem
solveis em solventes orgnicos. Um indicador largamente utilizado da natureza
lipdica de um composto seu coeficiente de partio octanol/gua que, para a
maioria dos lipdeos, entre 104 e 107.
Embora a dieta possa conter vrios tipos de lipdeos complexos de origem
animal e vegetal, trataremos aqui apenas dos lipdeos quantitativamente mais im-
portantes na dieta tpica do mundo ocidental. Estes so: os triacilgliceris (TAG)
ou gorduras neutras, o colesterol (Col), os steres de colesterol (Col-E) e os fos-
folipdeos (FL). As estruturas destas molculas esto mostradas na Figura 22.15.
Figura 22.15 Os trs principais lipdeos da dieta e os processos hidrolticos pelas enzimas pancreticas com os
produtos finais da hidrlise. (adaptado de Berne et al., (2014)
Os TAG resultam de processos de esterificao das trs hidroxilas do glicerol

por cidos graxos de cadeias longas. Estes ltimos so frequentemente: o cido
olico, com 18 tomos de carbono e uma dupla ligao cis entre os carbonos 9 e
10 (18:1); o palmtico, com 16 tomos de carbono saturados (16:0) e o esterico
com 18 tomos de carbono (18:0). Os TAG so a principal fonte energtica do
organismo, pois alm de fornecerem 9 kcal/g, acumulam-se no intracelular na
forma concentrada e anidra. O colesterol contm uma hidroxila na posio 3 do
anel esterodico que esterificado por cidos graxos de dimenses variveis. Nos
fosfolipdeos, um dos grupos hidroxila do glicerol esterificado pelo cido fosf-
rico e os outros dois por cidos graxos de cadeias longas. Os FL mais abundantes
so a fosfatidiletalonamina (ou cefalina) e a fosfatidilcolina (ou lecitina). Os dois
so os principais fosfolipdeos das membranas celulares.
Numa dieta balanceada, os lipdeos devem fornecer de 30 a 40% das calorias;
entretanto, na dieta do mundo ocidental, eles chegam a perfazer 50% das calorias
totais, o que significa uma ingesto entre 140 e 160 g/dia nas formas de 1/3 de li-
pdeos originrios da carne, 1/3 da manteiga e leos e 1/5 de leite e derivados. Esta
quantidade de gordura corresponde a uma concentrao plasmtica de 500 mg%.
Destes, 44% so representados pelo colesterol, 32% por fosfolipdeos e 24% por
TAG. A quantidade de gordura na dieta tem sido preocupao de nutricionistas e
mdicos nas ltimas dcadas devido elevada correlao entre o nvel de gorduras,
principalmente as que contm cidos graxos saturados (com exceo do cido es-
terico), e o nvel de colesterol plasmtico com o risco de doenas cardiovasculares e
aterosclerose. Recomenda-se que as gorduras devam fornecer apenas 30% ou menos
das calorias dirias e a mdia de cidos graxos saturados deve ser inferior a 10%.
Os TAG da dieta contribuem com cerca de 80% do total de calorias. Entre
os fosfolipdeos, a fosfatidilcolina quantitativamente o mais significativo, sendo
que a grande parte originria da bile. O esterol mais abundante da dieta o co-
lesterol, predominantemente de origem animal. O de origem vegetal encontrado
em batatas e na aveia. Os esteris vegetais perfazem cerca de 20 a 25% da dieta
como o -sitosterol.
Os lipdeos endgenos no TGI so os provenientes da bile: 10-15 g/dia de
fosfolipdio, predominantemente a lecitina e o colesterol no esterificado 1 a 2 g/
dia. Quantitativamente os lipdeos biliares excedem cerca de dois a quatro vezes
os provenientes da dieta. H, tambm, os lipdeos provenientes das clulas desca-
madas do TGI perfazendo um total de 2 a 6 g/dia e cerca de 10 g/dia de lipdeos
das bactrias mortas que so adicionados ao clon.
As gorduras animais so slidas na temperatura ambiente, contendo lipdeos
nos quais a maioria dos cidos graxos saturado (palmtico e esterico), enquan-
to as gorduras vegetais so lquidas, a maioria com cidos graxos insaturados
(oleico e linoleico).
A emulsificao mecnica das gorduras da dieta na cavidade oral e no estmago.

Como os lipdeos so pouco solveis no fluido luminal do TGI, eles formam
gotas em suspenso e, como as enzimas lipolticas so hidrossolveis, elas agem
apenas na interface lipdeo/gua. A quebra das gotas de gordura em gotas cada
vez menores eleva a relao rea superficial/volume, amplificando a rea de in-
terface para a ao das enzimas e otimizando o processo hidroltico. Esta quebra
das gotas de gordura em gotculas denomina-se emulsificao que se inicia com
os processos de preparo do alimento e prossegue pela mastigao na cavidade
oral, pela motilidade gstrica, principalmente pelos movimentos de mistura e tri-
turao nas sstoles antrais e pelos movimentos de mistura do delgado. Assim,
as gorduras so misturadas s secrees salivar, gstrica, pancretica e biliar. A
emulsificao ou quebra das gotas de gordura em gotculas pelos movimentos do
TGI tambm impede a coalescncia das gotculas favorecendo a sua estabilizao,
uma vez que elas ficam recobertas por lipdeos, protenas desnaturadas, polissaca-
rdeos parcialmente digeridos e pelos produtos da digesto das prprias gorduras
(cidos graxos, e monacilgliceris) como tambm pelos fosfolipdeos e colesteris
biliares. Os fosfolipdeos e colesterol so bons estabilizadores das gotculas por-

que, sendo anfiflicos, expem suas cabeas polares agua e suas regies hidrof-
bicas s gorduras, formando monocamadas e mantendo no interior das gotculas
os TAG, os steres de colesterol e outros lipdeos no polares.
As lipases pr-duodenais, a lingual e a gstrica iniciam a digesto dos lipdeos.

A lipase lingual, secretada pelas glndulas de von Ebner da lngua inicia a di-
gesto lipdica na boca. No estmago, a lipase lingual deglutida e a lipase gstrica
continuam o processo hidroltico. Estas duas lipases so, tambm, denominadas
lipases cidas, porque so ativas a valores de pH > 4. H grandes diferenas entre
as duas lipases nas espcies animais: assim, em ratos e camundongos, predomina a
lipase lingual; em cobaias, macacos e humanos, predomina a gstrica. A lipase lin-
gual tem seu pH timo de ao entre 6 a 6,5 e continua ativa no duodeno, a gstrica
(em humanos) tem o pH timo de ao entre 3 e 6. A lipase lingual de rato foi a
primeira a ser clonada. uma protena com PM de 52 kDa com 337 aminocidos.
A lipase gstrica tem o PM de 42 kDa e apresenta cerca de 78% de homologia na
seqncia aminoacdica com a lipase lingual de rato e, como ela, tem pouco homo-
logia com a lipase pancretica. A lipase gstrica uma glicoprotena secretada pelas
clulas principais gstricas e sua secreo estimulada pela gastrina. resistente
ao da pepsina e no inibida pela camada lipdica superficial que recobre as got-
culas de gordura j emulsificadas. Entretanto, as lipases pr-duodenais em humanos
so inativadas pelo pH alcalino do duodeno devido s secrees pancretica e biliar.
Em recm-nascidos, a secreo de lipase gstrica bem estabelecida, ao con-
trrio da lipase pancretica, e a sua ao hidroltica sobre a gordura do leite
importante no perodo neonatal. Em adultos, normalmente a quantidade de lipase
pancretica grande e a ausncia da lipase gstrica no provoca problemas de
m-absoro lipdica; entretanto, quando a quantidade de lipase pancretica
diminuda, por insuficincia pancretica ou fibrose cstica, ou quando ela ina-
tivada no duodeno por uma hipersecreo de HCl gstrico, como ocorre, por
exemplo, na sndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma), a hidrlise das gorduras
pelas lipases pr-duodenais passa a ser essencial e elas podem continuar a agir
no ambiente pouco alcalino do duodeno que ocorre nesta condio. Assim, estas
aes das lipases pr-duodenais aliviam parcialmente os problemas de m-absor-
o lipdica por insuficincia pancretica.
As lipases pr-duodenais hidrolisam os TAG, liberando um cido graxo de
cadeia longa e produzindo diacilgliceris. Os grupos carboxlicos destes cidos
graxos, no ambiente acdico do estmago, so protonados e insolveis e permane-
cem no interior das gotculas de gordura. Como as lipases hidrolisam os TAG com
cadeias mdias e curtas de cidos graxos, estas espcies qumicas protonadas so
menos lipossolveis e podem atravessar a mucosa gstrica entrando diretamente
na circulao porta. Em adultos humanos saudveis, aproximadamente 15% da

digesto lipdica ocorre no estmago.
A importncia da hidrlise lipdica pr-duodenal sobre a secreo pancretica

e biliar.
O esvaziamento do quimo gstrico no duodeno estimula tanto a secreo
aquosa alcalina dos ductos pancreticos como a secreo enzimtica das clulas
acinares por mecanismos neuro-hormonais. O pH cido do quimo no duodeno
estimula as clulas S a secretarem secretina que, caindo na circulao sistmica,
estimula a secreo aquosa dos ductos extralobulares do pncreas, contendo cer-
ca de 140 mM de NaHCO3. Esta secreo lanada pelo ducto biliar comum no
duodeno, logo abaixo do piloro e, alm de tamponar o HCl, cria ambiente alcali-
no adequado para a atividade das enzimas pancreticas.
Os produtos da hidrlise lipdica, provenientes da digesto das gorduras pe-
las lipases pr-duodenais, so o principal estmulo para a liberao pelas clulas
I da CCK (colecistocina) que estimula a secreo das enzimas pancreticas lana-
das no duodeno. A CCK tambm tem efeito colagogo, contraindo a musculatura
lisa da vescula biliar e relaxando o esfncter de Oddi, o que propicia a secreo
da bile para o duodeno. A bile de extrema importncia na digesto e na absor-
o das gorduras como ser analisado mais para frente. Os produtos da hidrlise
lpdica estimulam tambm a secreo de GIP (peptdeo inibidor gstrico) que
retarda a velocidade de esvaziamento gstrico por contrao pilrica. Estas aes
motoras so, tambm, efetuadas pela secretina e pela CCK, o que permite ao del-
gado processar adequadamente o quimo.
A hidrlise lipdica continua no duodeno e jejuno pelas enzimas lipolticas

pancreticas.
As enzimas lipolticas pancreticas so: a glicerol-ster-hidrolase (lipase pan-
cretica), a colesterol-ster-hidrolase e as fosfolipases A2. Apenas as fosfolipases
so lanadas na luz do delgado na forma de pr-enzima inativa, sendo ativada
pela tripsina. secretada, tambm, pelo pncreas, uma pr-colipase, ativada na
luz do delgado tambm pela tripsina. A colipase no tem atividade hidroltica,
mas age como cofator para a ao da lipase, por este motivo, a lipase , tambm,
denominada lipase pancretica dependente da colipase.
A lipase pancretica em adultos, mas no nas crianas, secretada em quan-
tidades cerca de mil vezes superior sua necessidade, constituindo 2 a 3% do
contedo proteico total da secreo pancretica. Esta elevada quantidade, aliada
a sua alta atividade hidroltica, assegura a eficincia da digesto lipdica. Real-
mente, para que se instale uma esteatorreia (excreo de gorduras nas fezes acima
de 7g/150g de fezes) necessrio que a lipase pancretica seja reduzida a valores
cerca de 90% inferiores aos normais. Esta enzima j foi sequenciada em sunos e
uma glicoprotena com PM de 48 kDa com 449 aminocidos com um resduo
serina na posio 152 que parece ser o stio ativo de ligao da enzima para a sua
ancoragem s gotculas de gordura.
Para a total atividade da lipase pancretica, necessria a colipase. A co-
lipase foi descrita em 1963 como uma protena termoestvel necessria para a
ao da lipase. A colipase tem o PM de 10 kDa, secretada na luz do delgado
na forma de pr-colipase. Ela clivada pela tripsina no terminal N de um penta-
peptdeo, conhecido como enterostatina. A colipase de vrias espcies animais,
inclusive da humana, j foi clonada e o seu gene localiza-se no cromossoma 6. O
stio de ligao da colipase lipase localiza-se em duas regies, os aminocidos
6-9 e 53-59.
Estudos com a lipase pancretica demonstram, que quando a enzima se en-
contra livre em soluo, o seu stio cataltico localiza-se numa fenda de sua mol-
cula parcialmente recoberta por uma ala de sua cadeia peptdica. A interao da
colipase com a enzima induz uma alterao conformacional da lipase movendo
a ala que recobria o stio cataltico propiciando ao substrato lipdico difundir-se
ao stio cataltico agora exposto.
Os sais biliares sob forma micelar tambm provocam a emulsificao das
gotas de gordura j previamente emulsificadas no estmago, elevando ainda mais
a rea superficial das gorduras para a ao lipoltica. Os movimentos do delgado
facilitam a emulsificao. Entretanto, os agentes emulsificadores inibem a liplise
recobrindo externamente as gotculas emulsificadas e, assim, impedindo a intera-
o da lipase pancretica com as gorduras. A colipase reverte esta inibio por
dois provveis mecanismos, ligando-se interface e servindo como uma ncora
para a ligao da lipase, ou formando um complexo colipase-lipase que se liga
interface das gotculas com a gua e permitindo a ao hidroltica da lipase. As
micelas dos sais biliares no s permitem a proximidade da colipase com as got-
culas mas participam, tambm, da remoo dos produtos da hidrlise lipdica das
gotculas. Os cidos graxos aumentam tambm a liplise porque provavelmente
elevam a ligao do complexo colipase-lipase com as gotculas.
A lipase pancretica hidrolisa as ligaes steres dos TAG nos carbonos 1 e
3 originando os 2-monoacilgliceris (2-MAG) e cido graxo livre de cadeia longa
(AGL-CL). Os AGL-CL, no pH alcalino da luz do delgado, esto nas formas io-
nizadas (Figura 22.15).
A maioria do colesterol da dieta est sob forma livre. Apenas, 10 a 15%
esto na forma esterificada. A colesterol-ster-hidrolase hidrolisa os steres de
colesterol originando o colesterol livre e AGL-CL. A colesterol-ster-hidrolase foi
clonada em vrias espcies animais, inclusive em humanos, onde seu PM de 100
kDa. Apresenta ampla especificidade, podendo hidrolisar, tambm, ligaes ste-

res do TAG. A atividade desta enzima aumentada pelos sais biliares.
A fosfolipase A2, liberada do pncreas na forma inativa de pr-enzima,
ativada pela tripsina na luz do delgado por clivagem de um heptapeptdeo na ter-
minao NH2. Esta enzima hidrolisa as ligaes steres do carbono 2 dos fosfoli-
pdeos liberando um AGL-CL (cidos graxos livres de cadeia longa) e originando
os lisofosfolipdeos (Figura 22.15). A fosfolipase A2 pode tambm ser derivada
das clulas de Paneth no delgado.
Figura 22.16 A quebra das gotculas emulsificadas (A) formando vesculas multilamelares (B), vescula unilamela-
res (C) e micelas mistas (D). COL = colestrol livre; E-COL = colesterol esterificado; DAG = diacilglicerol; LPL = lisofosfolipdeo ou
lisolecitina; MAG = monoacilglicerol; SB = sal biliar; TAG = triacilglicerol. Explicao no texto. (do livro de Mediacal Physiology,
Boron WF e Boulpaep EL, updated ed., 2005).
A fosfolipase A2 encontrada no clon provavelmente resulta da fermentao

bacteriana. No clon h tambm outras lipases, mas diferentemente das lipases do
delgado, elas no so especficas com relao aos substratos, agem em pH cdicos,
no requerem cofatores e no so inibidas pelos sais biliares. Estas lipases de origem
bacteriana hidrolisam TAG e fosfolipdeos. A gordura fecal, portanto, resulta da
ao destas lipases e fosfolipases e contm, tambm, esteris. Mesmo em casos de
m-absoro lipdica, TAG intactos nas fezes so raramente encontrados.
Vesculas multilamelares, unilamelares e micelas mistas solubilizam os pro-

dutos da hidrlise lipdica na fase aquosa luminal do delgado.
Os componentes da bile, sais biliares, colesterol, lecitina e lipase pancretica
ficam adsorvidos s superfcies das gotculas emulsificadas de gordura. Os pro-
dutos da hidrlise lipdica, os 2-MAG, os AGL-CL, as lisolecitinas e o colesterol
tambm funcionam como agentes emulsificadores. Como os TAG superficiais das
gotculas so hidrolisados, so substitudos por outros do interior das gotcu-
las que vo, assim, tornando-se cada vez menores. Estas gotculas multilamelares
emulsificadas (Figura 22.16A) contm camadas ou lamelas lquido-cristalinas de
AGL-CL, 2-MAG, lisofosfolecitinas, e sais biliares e originam, por brotamento
(dependente de Ca2+), vesculas esfricas multilamelares de igual composio (Fi-
gura 22.16B). As micelas dos sais biliares transformam estas vesculas multilame-
lares em vesculas unilamelares (Figura 22.16C) que so simplesmente bicamadas
lipdicas e, finalmente em micelas mistas (Figura 16D) contendo sais biliares e os
produtos da hidrlise lipdica (2-MAG, MAG, AGL-CL, lisofosfolipdeos e coles-
terol).
As micelas mistas carregam os produtos da hidrlise lipdica atravs da

camada no agitada de gua da superfcie luminal do jejuno e liberam os mo-
nmeros que penetram os entercitos.
Na soluo luminal, denominada bulk solution (Figura 22.16), as gotculas
emulsificadas esto em equlbrio com as vesculas multilamelares, unilamelares e
com as micelas mistas dos quais os componentes, os produtos da hidrlise lipdica
e os sais biliares se associam e se dissociam de acordo com seus coeficientes de
partio nas duas fases, a aquosa e a vesicular e/ou micelar. At alcanar a ML
dos entercitos as micelas tm que atravessar o gel mucoso que forra a superfcie
luminal e a camada no agitada de gua. O gel mucoso, embora seja constitudo
por 95% de gua parece ser a principal barreira para a difuso dos microagrega-
dos lipdicos, particularmente as vesculas que esto em equilbrio com as micelas
mistas e os monmeros dissociados. A espessura da camada no agitada de gua
tem sido calculada com base na difuso de vrios probes em diferentes condi-
es experimentais e tem sido estimada com espessura aproximada de 40 m, um
valor bem inferior ao previamente suposto (vrias centenas de micrmetros) e no
representa a principal barreira para a absoro lipdica. AGL de cadeias curtas e
mdias, que so solveis em gua atravessam-na facilmente e penetram nos ente-
rcitos. Com o aumento da cadeia carbnica dos AGL, diminui a sua solubilidade
na camada de gua e aumenta sua partio nas micelas. Embora seja provvel
que os monmeros livres tenham maior velocidade na camada de gua do que as
micelas, a concentrao das micelas mistas nesta regio efetivamente elevada, o
que leva a supor que a difuso micelar seja o mecanismo mais eficiente de trans-
porte dos produtos da hidrlise lipdica nesta barreira. Clculos demonstram que
realmente a difuso micelar o mecanismo mais provvel, uma vez que, quando
comparado com o processo de difuso dos monmeros, a solubilizao micelar
eleva a concentrao dos AGL-CL prximo ML por um fator de 1.000.000.
O pH da camada no agitada de gua acdico e este microclima gera-
do pelo contratransportador Na+/H+ da ML. Postula-se, assim, que os AGL-CL
dissociados das micelas sejam protonados e penetrem a ML dos entercitos por
difuso simples, no inica. Outra teoria proposta para o influxo dos AGL a de
coliso e incorporao do AGL com a ML, o que seria facilitado pelos movimen-
tos intestinais. Os outros produtos da hidrlise lipdica, os lisofosfolipdeos, os
2-MAG e o colesterol tambm penetram a ML.
De longa data tem sido proposto que todos estes produtos da hidrlise lipdi-
ca seriam transportados atravs da ML por difuso simples. Atualmente, porm,
tm sido identificadas protenas transportadoras tanto nos entercitos como nos
hepatcitos que transportariam os AGL, o colesterol e os FL atravs das membra-
nas celulares provavelmente por um processo mediado de difuso facilitada ou
por um processo ativo.
Aps o influxo dos produtos da hidrlise lipdica nos entercitos, os sais
biliares remanescentes retornam luz intestinal e so reabsorvidos ao longo do
intestino, mas predominantemente no leo por processo ativo secundrio em aco-
plamento com o Na+. Os sais biliares retornam ao fgado pela circulao ente-
roheptica. Esta recirculao dos sais biliares ocorre vrias vezes durante o pero-
do digestivo at que o processo de digesto e absoro lipdica termine. Os sais
biliares que retornam ao fgado estimulam a secreo de bile pelos hepatcitos,
efeito este denominado colertico.
Os produtos da hidrlise lipdica nos entercitos so objeto de reesterifica-

o e formam os quilomcrons que so exocitados atravs da MBL e penetram os
capilares linfticos das vilosidades.
No entercito do jejuno proximal, os produtos da hidrlise lipdica reasso-
ciam-se aps reesterificao, num processo inverso ao que ocorre na dissociao
dos monmeros das micelas. O primeiro passo a associao dos AGL-CL s
protenas ligadoras de cidos graxos do citosol (fatt acid binding proteins) ou
FABP. Estas protenas (12 kDa), cujas concentraes so mais elevadas no jeju-
no proximal, onde ocorre a absoro lipdica, transportam os cidos graxos de
cadeias longas da ML para o retculo endoplasmtico liso (REL). Elas tambm
transportam os lisofosfolipdeos, os MAG e o colesterol (Figura 22.17).
Figura 22.17 Transporte dos cidos graxos e dos fosfolipdios atravs da membrana luminal. AG L= cido graxo
livre; AGL-CC = cido graxo de cadeia curta; AGL-CL = cido graxo de cadeia longa; 2MG = 2-monoacilglicerol; SB = sais
biliares. Figura adaptada de Medical Physiology, de Boron WF e Boulpep EL, 2005.
A reesterificao dos produtos da hidrlise lipdica no REL utiliza o 2-MAG

como substrato pela denominada via de acilao do monoacilglicerol que pre-
domina durante os processos da digesto e absoro dos lipideos. A outra via,
que predomina nos perodos interdigestivos, do cido fosfatdico que utiliza o
glicerol-3-fosfato do metabolismo glicdico. Ambas vias dependem da ativao de
cidos graxos pela acetil coenzima A (acetil CoA) catalizada pela acil-CoA-sin-
tetase, na presena de ATP e Mg2+. Na via de acilao os substratos preferenciais
so os 2-MAG por serem, inclusive mais abundantes. A acil-CoA-sintetase acila o
2-MAG originando DAG que, por sua vez, originam os TAG. Estas reaes ocor-
rem na face citoslica do do retculo endoplasmtico liso (REL).
Os monoacilgliceris so, pois, acilados pela acil-CoA resultando diacilgli-
ceris e originando os triacilgliceris, aps nova acilao, em reaes catalisadas
por acil-transferases especficas. As enzimas responsveis por estas reaes perten-
cem ao retculo endoplasmtico liso que fica repleto de lipdios durante o pero-
do absortivo. Esta via mobilizada nos perodos de jejum. A reesterificao dos
cidos graxos resulta de acilao pela acil-CoA e pelo -glicerofosfato derivado
do metabolismo da glicose, originando o cido fosfatdico. Este, aps desfosfo-
rilao, forma diacilgliceris, que sofrem nova acilao gerando triacilgliceris.
O cido fosfatdico participa, tambm, da sntese de fosfolipdios no citosol dos
entercitos. A acilao dos lifosfolipdios absorvidos por acil-transferases espec-
ficas que tambm geram fosfolipdios.
O colesterol pode ser reesterificado nos entercitos, resultando, os steres de
colesterol, embora seja encontrado, tambm, sob forma livre. A quantidade de co-
lesterol livre e reesterificado absorvido depende da quantidade de colesterol da die-

ta. Quando a sua ingesto diminui, eleva-se a quantidade de colesterol livre na linfa.
Os quilomcrons tm dimetros de 750 a 5.000 Ao e contm 80 a 90% de
triacilgliceris, 8 a 9% de fosfolipdios, 2% de colesterol, 2% de apoprotena e
quantidades mnimas de carboidrato. Os fosfolipdios cobrem entre 80 a 90% da
superfcie externa dos quilomcrons formando uma monocamada. O interior dos
quilomcrons contm triacilgliceris e colesterol, mas nenhum fosfolipdio.
H vrios tipos de apoprotenas na linfa intestinal: A, B C e E. A apopro-
tena B imunologicamente similar s VLDL (very low density lipoprotein) e
LDL (low density lipoprotein) que podem representar quilomcrons de diferentes
densidades. As apoprotenas so essenciais para a formao dos quilomcrons e
para absoro lipdica e, na sua ausncia, os lipdios acumulam-se nos entercitos.
As apoprotenas so sintetizadas no retculo endoplasmtico rugoso (RER) e se
movem para a sua luz do REL onde se associam aos TAG ressintetizados. Alm
de incorporarem as apoprotenas, o empacotamento dos quilomcrons nascentes
envolve a adio de colesterol esterificado e dos fosfolipdeos que formam uma
bicamada envolvendo-os. Admite-se que vesculas do REL carregam os quilom-
crons nascentes para a face cis do sistema de Golgi, onde elas se fundem e liberam
seu contedo internamente. Enzimas do sistema de Golgi glicosilam as apopro-
tenas e as vesculas carregando os quilomcrons brotam da face trans do sistema
de Golgi e se dirigem MBL dos entercitos. A liberao dos quilomcrons pela
MBL ocorre por exocitose.
Os TAG com cadeias mdias e curtas de cidos graxos no dependem das
micelas mistas dos sais biliares para serem absorvidos. Eles so transferidos atra-
vs dos entercitos diretamente para o sangue porta. Por este motivo, estes TAG
so utilizados na dieta de pacientes com problemas de m absoro de lipdeos.
Vrios tipos de apolipoprotenas sintetizadas pelos entercitos.

Estas so as da classe A (apo A-I, apo A-II, apo A-IV e apo A-V), da classe
B (apo B-48) e classe C (apo CII). Outras protenas carregadoras de lipdeos no
plasma so as lipoprotenas de baixa densidade (LDL = low density lipoprotein),
as de muito baixa densidade (VLDL = very low density lipoprotein) e as de alta
densidade (HLDL = high low density lipoprotein). Os entercitos sintetizam a
11% e 40% de VLDLs durante os perodos de jejum por mecanismo independen-
tes da sntese dos quilomcrons. A LDL sintetizada nos hepatcitos a partir da
VLDL. A HDL pode ser derivada do catabolismo dos quilomcrons ou da VLDL,
assim como pode ser sintetizada nos hepatcitos e nos entercitos. No Quadro
22.5, so comparadas as composies e caractersticas dos quilomcrons e da
VLDL.
Tanto os quilomcrons como as VLDLs tm suas composies alteradas nos

capilares linfticos e sanguneos. Antes de serem conduzidos ao fgado, os quilo-
mcrons e as VLDLs alcanam os pulmes e a circulao perifrica via capilares.
O endotlio dos capilares sanguneos contm lipases que hidrolisam os triacil-
gliceris, originando AGL e MAG que so capturados pelos adipcitos e clulas
musculares. Os quilomcrons remanescentes, contendo agora predominantemente
colesterol, so conduzidos ao fgado.
FISIOPATOLOGIA
Esteatorreia definida como a excreo de mais de 7 g de gordura por

aproximadamente 150 g de fezes/dia. Como j mencionamos, muito pouca gordura
excretada nas fezes e a gordura normalmente excretada proveniente clon,
proveniente da fermentao bacteriana, de clulas descamadas, sendo cerca de 3 a
4 g/dia.
Alteraes da secreo biliar. Embora os processos de emulsificao das gorduras,

de digesto e de absoro possam ser afetados por diminuio da secreo de sais
biliares, ainda pode ocorrer emulsificao das gorduras no estmago e no delgado por
agentes emulsificadores como cidos graxos e fosfolipdios. O colesterol e seus steres
e as vitaminas lipossolveis so muito menos solubilizveis do que os cidos graxos,
h comprometimento da absoro destas substncias na ausncia de sais biliares. Na
ausncia total a absoro dos cidos graxos de cadeias longas sofre uma reduo de
cerca de 50%.
Alteraes da rea absortiva do delgado. Ocorre em vrias enteropatias,

como na do glten, no spru tropical e doenas inflamatrias. Nestas patologias
ocorre m absoro intestinal de vrios nutrientes. Os lipdeos da dieta so os
triacilgliceris, os fosfolipdeos, o colesterol e seus steres. 1 g de gordura fornece
9 kcal. So ingeridas gorduras em excesso no mundo ocidental desenvolvido. O
recomendado que as gorduras devam fornecer apenas 30% ou menos das calorias
dia rias e a mdia de cidos graxos saturados deve ser inferior a 10%.
RESUMO
1. Os lipdeos da dieta so os triacilgliceris, os fosfolipdeos, o colesterol e seus
steres; 1 g de gordura fornece 9 kcal. No mundo ocidental desenvolvido,
so ingeridas gorduras em excesso. O recomendado que as gorduras devam
fornecer apenas 30% ou menos das calorias dirias e a mdia de cidos gra-
xos saturados deve ser inferior a 10%.
2. A hidrlise lipdica inicia-se pelas lipases pr-duodenais, a lingual e a gs-
trica. A emulsificao das gorduras em suspenso no fluido luminal do TGI
comea com a mastigao e prossegue por ao da motilidade gstrica e do
delgado. Agentes estabilizadores das gotculas emulsificadas, que inibem suas
coalescncias, so o colesterol e os fosfolipdios principalmente.
3. No delgado, os sais biliares agem como detergentes, elevando a emulsificao
e otimizando a digesto lipdica. As enzimas pancreticas lipolticas so a li-
pase, a colesterol esterase e as fosfolipases A2; que so hidrossolveis e agem
na interface das gotculas com a gua.
4. A colipase propicia a ao hidroltica da lipase. Os produtos finais da
hidrlise lipdica so: 2-MAG, cidos graxos com tamanhos diferentes,
lisofosfolipdios, colesterol livre e glicerol.
5. Os produtos da hidrlise lipdica sofrem partio nas micelas dos sais bilia-
res, que os transferem atravs da camada no agitada de gua at membrana
luminal (ML) dos entercitos do jejuno proximal. So absorvidos na forma
de monmeros livres e so transportados atravs da ML, provavelmente por
mecanismos mediados.
6. Os cidos graxos de cadeias longas, os 2-MAG, os fosfolipdios e o colesterol
ligam-se a protenas ligadoras de cidos graxos dos entercitos, sendo trans-
portados ao REL, onde so reestericados por duas vias: a de acilao dos
MAG, que predomina no perodo absortivo, e as do cido fosfatdico, que
ocorre nos perodos interdigestivos.
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23
CAPTULO
FRMACOS PARA O
CONTROLE DA ACIDEZ
GSTRICA E PROTETORES
DA MUCOSA
Flvia Almeida Santos
Vietla Satyanarayana Rao
23.1 INTRODUO
A secreo cida gstrica pelas clulas parietais do estmago um processo

dinmico regulado por vias neurais, hormonais e parcrinas, a nvel central e peri-
frico, assim como por estmulos mecnicos e qumicos. Os principais estimulantes
da produo cida pelas clulas parietais so a histamina, a acetilcolina e a gastrina.
A secreo cida estomacal facilita a digesto de protenas, a absoro de fer-
ro, clcio e vitamina B12, e reduz o risco de infeces gastrintestinais (Helicobacter
pylori, Vibrio cholera, Salmonella sp., dentre outros). Uma secreo cida insu-
ficiente pode resultar em m absoro e aumento na susceptibilidade a infeces
gastrintestinais, enquanto excesso de secreo cida pode causar desde a doena

do refluxo gastroesofgico e lcera pptica at danos mais severos mucosa como
podem ser vistos na sndrome de ZollingerEllison.
As principais causas de lcera pptica so a infeco pelo H. pylori e o uso de
anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs). O estmago possui sistema de prote-
o de sua mucosa que envolve a secreo de muco e bicarbonato, a hidrofilicidade
da mucosa, a rpida renovao celular epitelial, o fluxo sanguneo e antioxidantes.
A perda ou a reduo dos mecanismos de proteo da mucosa tornam as clulas
susceptveis ao do cido clordrico e da pepsina levando a leses na mucosa
gstrica. Fatores relacionados ao estilo de vida como o fumo, o consumo de bebi-
das alcolicas e o estresse tambm esto associados formao de lceras ppticas.
O entendimento da regulao da secreo cida gstrica levou ao desenvol-
vimento de terapias supressoras dessa secreo, como os antagonistas dos recep-
tores da histamina H2e os inibidores da bomba de prtons (IBPs) que revolucio-
naram o tratamento das desordens associadas ao crescimento da secreo cida
gstrica.
23.2 REGULAO DA SECREO CIDA GSTRICA
O estmago pode ser dividido em reas topogrficas (fundo, corpo e antro)

e em reas funcionais (glndulas parietais ou oxnticas e glndulas pilricas). A
rea glandular parietal composta pelas clulas parietais e compreende 80% do
rgo (fundo e corpo), enquanto a rea glandular pilrica composta pelas clu-
las G ou clulas de gastrina e compreendem 20% do rgo (antro).
A regio glandular parietal composta por clulas mucosas superficiais (pro-
dutoras de muco, gua e eletrlitos), clulas mucosas do colo (diviso mittica),
clulas parietais (produtoras de HCl e de fator intrnseco), clulas principais (pro-
dutoras de pepsinognio), clulas enterocromafins (EC) (contm peptdeo natriur-
trico atrial e adrenomedulina), clulas semelhantes s enterocromafins (ECL) (con-
tm histamina), clulas Gr (que contm grelina e obestatina). A regio glandular
pilrica composta pelas clulas mucosas superficiais, clulas mucosas do colo,
clulas G (secretam gastrina), clulas D (secretam somatostatina) e clulas EC.
O suco gstrico composto, principalmente, por cido clordrico (HCl), sais,
gua, pepsina, fator intrnseco, bicarbonato e muco. Os nveis basais de secreo
cida gstrica so de 1-5mEq/h, podendo atingir 6-40mEq/h durante uma estimu-
lao mxima. A secreo de cido clordrico pelas clulas parietais ocorre por
meio da H+, K+-ATPase (bomba de prtons), presente na membrana apical da
clula parietal.
O controle da secreo cida gstrica pelas clulas parietais envolve a sinali-

zao neuronal (acetilcolina), hormonal (gastrina) e parcrina (histamina) e pode-
-se dividir a secreo cida gstrica em trs fases, aFase ceflica, aFase gstricae
aFase intestinal.
O Sistema Nervoso Central (SNC) pode ser considerado o principal iniciador
da secreo cida gstrica em resposta aos estmulos do pensamento, viso, olfa-
to, paladar e de antecipao do alimento, sendo esta aFase ceflicada secreo
cida. As estruturas mais importantes no SNC envolvidas na estimulao central
da secreo de cido gstrico so o ncleo motor dorsal do nervo vago (NMDV),
o hipotlamo e o ncleo do trato solitrio (NTS). As fibras eferentes originadas
no NMDV, por meio do nervo vago, formam sinapses no estmago com as clulas
ganglionares do sistema nervoso entrico (SNE).
A secreo daFase ceflica inteiramente mediada pelo nervo vago, em que
a estimulao colinrgica libera acetilcolina (ACh), que atua diretamente nos re-
ceptores muscarnicos M3 nas clulas parietais, estimulando a secreo cida,
alm disso, a ACh estimula a liberao de gastrina pelas clulas G e de histamina
pelas clulas ECL. Em paralelo, a estimulao colinrgica inibe a liberao de so-
matostatina. O SNE, sob invervao do nervo vago, libera, alm da ACh, outros
neurotransmissores, incluindo o peptdeo liberador de gastrina (GRP) e o pept-
deo ativador da adenilato ciclase pituitria (PACAP), aumentando ainda mais as
concentraes locais de gastrina e histamina, respectivamente.
Um rpido aumento na secreo cida gstrica ocorre durante aFase gs-
trica como um resultado dos efeitos do alimento sobre a distenso da parede
gstrica e da exposio do lmen aos nutrientes do alimento. A distenso gstrica
por meio dos receptores de estiramento no estmago ativa reflexos vagais que
aumentam a secreo cida estimulada pela ACh como descrito anteriormente.
A exposio do lmen estomacal a aminocidos, peptdeos, etanol, clcio e cafe-
na contribuem para maior liberao de gastrina. Durante a refeio, o alimento
tampona o contedo gstrico, elevando o pH luminal, e ento permitindo que a
secreo gstrica continue.
AFase intestinalocorre quando o alimento alcana o duodeno. A resposta
geral dessa fase a inibio da secreo cida por meio da liberao do peptdeo
inibidor gstrico (GIP), da colecistocinina, da secretina e do peptdeo semelhante
ao glucagon 1 (GLP-1). Esses hormnios ativam o caminho inibitrio da secreo
cida mediado pela somatostatina.
Um importante mecanismo de controle da secreo cida gstrica ocorre
por meio da acidez do lmen gstrico, que controla a secreo cida e a libera-
o de gastrina. Enquanto se observa uma diminuio da liberao de gastrina e
da secreo cida em um valor baixo de pH, o aumento da secreo cida pode
ser observado quando o pH intragstrico sobe e a acidez luminal diminui. O au-

mento da secreo de gastrina e de cido observado em um pH intragstrico de
2,5 ou maior, enquanto se observa uma abolio da produo de cido em um
pH de 1. O peptdeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) liberado pelos
neurnios sensoriais aferentes gstricos um dos responsveis por esse controle
defeedback. O CGRP aumenta a liberao de somatostatina, reduzindo a secre-
o cida e de gastrina. O mecanismo pelo qual a secreo cida aumentada em
um pH intragstrico alto ainda no completamente compreendido.
Os principais estimulantes da secreo cida pelas clulas parietais so a
histamina, a acetilcolina e a gastrina. A histamina eleva as concentraes intra-
celulares de AMPc enquanto a acetilcolina e a gastrina elevam as concentraes
intracelulares de clcio, efeitos que acarretam a ativao da bomba de prtons.
A histamina, sintetizada e liberada pelas clulas ECL o agonista mais po-
tente da secreo cida gstrica. As clulas ECL produzem histamina por meio
da descarboxilaao da L-histidina pela enzima histidina descarboxilase, sendo a
fonte primria de histamina gstrica. A histamina estimula diretamente a clula
parietal pela ligao aos receptores H2, acoplados ativao da adenilil ciclase
com produo de AMPc. A histamina tambm estimula indiretamente a secreo
cida gstrica pela ligao a receptores H3que inibem a secreo de somatosta-
tina. Gastrina, PACAP, VIP (peptdeo intestinal vasoativo) e grelina, estimulam a
secreo de histamina, enquanto somatostatina, CGRP, prostaglandinas, peptdeo
YY e galanina inibem a secreo de histamina.
Os receptores da acetilcolina (ACh), nas clulas parietais, so do subtipo M3,
que so receptores acoplados protena G e ativao da fosfolipase C, com pro-
duo de trifosfato de inositol e aumento do clcio intracelular. A ACh estimula
ainda indiretamente as clulas parietais, via receptores M2 e M4, acoplados a
inibio da secreo de somatostatina pelas clulas D.
A gastrina, secretada pelas clulas G, na mucosa do antrogstrico, em res-
posta a estmulos qumicos (ex. pH elevado no lmen gstrico) e mecnicos (ex.
distenso gstrica), promove a secreo cida gstrica primariamente por meio
do receptor da colecistocinina 2 (CCK2), estimulando as clulas ECL a liberarem
histamina, que, por sua vez, estimula a secreo cida.
A gastrina e a colecistocinina (CCK) possuem uma sequncia idntica de pep-
tdeos na poro carboxi-terminal da molcula (-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2). As
duas classes de receptores gastrina/CCK so os receptores CCK1 (receptor da
colecistocinina 1) e os receptores CCK2. Os receptores CCK1so especficos para
a CCK, enquanto os receptores CCK2reconhecem a CCK e a gastrina. Os recep-
tores CCK2foram identificados na clula parietal e nas clulas ECL onde esto
acoplados protena G, e a ativao da fosfolipase C com aumento do clcio
intracelular. A ativao dos receptores CCK2nas clulas parietais leva secreo

cida gstrica, enquanto a ativao desses receptores nas clulas ECL leva libe-
rao de histamina, sendo o principal mecanismo pelo qual a gastrina estimula a
secreo cida. Acetilcolina, GRP, secretina, agonistas adrenrgicos b2/b3e clcio
estimulam a secreo de gastrina, enquanto somatostatina, galanina e adenosina
inibem a secreo de gastrina.
A gastrina age no somente como um segretagogo, mas, na presena de hi-
pergastrinemia, tambm promove a hipertrofia e a hiperplasia das clulas ECL
e das clulas parietais, diretamente ou indiretamente via fatores de crescimento
(como HBEGF e TGF-). A ao trfica da gastrina sobre as clulas ECL respon-
svel pela acidez de rebote observada quando os IBPs so retirados abruptamente.
O principal inibidor da secreo cida gstrica a somatostatina. A soma-
tostatina, das clulas D nas glndulas parietais e na mucosa da regio pilrica,
inibe a secreo cida pelas clulas parietais, a secreo de histamina pelas clulas
ECL e de gastrina pelas clulas G. No estmago, as aes da somatostatina so
mediadas pelos receptores da somatostatina do tipo 2 (SST2) que esto ligados
com a diminuio dos nveis intracelulares de AMPc. Gastrina, GRP, VIP, PACAP,
agonistas adrenrgicos b2/b3, secretina, ANP (peptdeo natriurtico atrial), ade-
nomedulina, amilase, adenosina e CGRP estimulam a secreo de somatostatina,
enquanto acetilcolina inibe a secreo de somatostatina.
23.3 FRMACOS USADOS PARA O CONTROLE DA

ACIDEZ GSTRICA
23.3.1 ANTICIDOS
Os anticidos so sais inorgnicos, relativamente insolveis, de alumnio, clcio,

magnsio ou sdio ou uma combinao desses, que neutralizam parcialmente o cido
clordrico gstrico. Geralmente so necessrias altas doses de anticidos para aumen-
tar o pH gstrico de forma significativa. O aumento do pH gstrico inibe a atividade
da pepsina e a inibio mxima atingida em um pH de aproximadamente 4. A
potncia anticida baseada na equivalncia molar para neutralizar uma quantidade
conhecida de cido gstrico, sendo o carbonato de clcio o mais potente, seguido pelo
bicarbonato de sdio, sais de magnsio e sais de alumnio. O hidrxido de alumnio
e o hidrxido de magnsio/alumnio possuem propriedades citoprotetoras que se de-
vem a um aumento na secreo de bicarbonato gstrico, na liberao de prostaglandi-
nas e em adio no aumento da secreo de muco e do fluxo sanguneo microvascular.
Os anticidos mais comumente utilizados so os sais de magnsio e os sais

de alumnio. O hidrxido de magnsio rapidamente reage com o cido gstrico
produzindo cloreto de magnsio e gua. Quando o carbonato de magnsio reage
com o cido clordrico, produzido dixido de carbono em adio aos demais
produtos de reao. Hidrxido de alumnio e xido de alumnio reagem com o
cido gstrico para produzir cloreto de alumnio e gua. Carbonato de alumnio
produz dixido de carbono, cloreto de alumnio, gua e o fosfato de alumnio
produzem cloreto de alumnio e cido fosfrico.
Em adio ao efeito de reduo da atividade da pepsina, os anticidos de
alumnio e de magnsio so ainda capazes de adsorverem a pepsina. Anticidos
de alumnio ligam-se aos fosfatos da dieta formando fosfato de alumnio insol-
vel, o que pode resultar em diminuio da absoro de fosfato, hipofosfatemia e
hipofosfatria em pacientes com funo renal normal, caracterstica pela qual o
hidrxido de alumnio pode ser utilizado para reduzir a hiperfosfatemia em pa-
cientes com insuficincia renal crnica.
As interaes medicamentosas envolvendo anticidos ocorrem por sua liga-
o com outros frmacos no trato gastrintestinal, pela alterao do pH gastrin-
testinal e do pH urinrio.
O aumento do pH gstrico, induzido pelo anticido, pode alterar o grau de
ionizao, assim como a dissoluo de frmacos que so dependentes de um pH
gstrico baixo por exemplo, o cetoconazol que tem sua desintegrao e dissolu-
o prejudicadas pelo aumento do pH gstrico. O contrrio tambm pode ser ob-
servado, a absoro da amoxicilina aumentada quando o pH gstrico elevado.
Os anticidos adsorvem frmacos de forma inespecfica, por exemplo, os
hidrxidos de alumnio e de magnsio prejudicam a absoro da fenitona. Anti-
cidos com ctions divalentes e trivalentes podem reduzir a absoro de frmacos,
por exemplo, a formao de complexos de anticidos de magnsio, alumnio e
clcio com a tetraciclina.
Os anticidos de magnsio e de alumnio podem elevar o pH urinrio alte-
rando a ionizao de frmacos no tbulo renal, desse modo aumentando (p. ex.
quinidina) ou diminuindo (p. ex. salicilatos) sua reabsoro.
O principal efeito adverso dos anticidos que contm alumnio a constipa-
o, pela formao de sais de alumnio insolveis. Aproximadamente 17-30% do
cloreto de alumnio produzido absorvido sistemicamente. O alumnio rapida-
mente eliminado em pacientes com funo renal normal, contudo pode ser retido
no crebro e em outros tecidos em pacientes com insuficincia renal.
A diarreia o efeito adverso mais comum para os anticidos que contm
magnsio, causada pela baixa absoro dos sais de magnsio relativamente in-
solveis e pelo subsequente efeito osmtico no intestino. Em virtude do fato de
que 5-10% do cloreto de magnsio produzido no trato gastrintestinal pode ser

absorvido sistemicamente, pode-se observar hipermagnesemia em pacientes com
insuficincia renal.
A fim de minimizar os efeitos sobre o trato gastrintestinal, os anticidos mais
utilizados so associaes de hidrxido de magnsio e de alumnio.
As principais indicaes teraputicas dos anticidos ocorrem no tratamento
da doena ulcerosa pptica, da doena do refluxo gastroesofgico e da dispepsia.
23.3.2 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2DA HISTAMINA
Os bloqueadores dos receptores H2da histamina em uso clnico so a cime-

tidina, a ranitidina, a famotidina e a nizatidina (Figura 23.1).
Figura 23.1 - Estrutura qumica dos antagonistas dos receptores H2
Os bloqueadores H2 inibem de forma seletiva e competitiva a ligao da

histamina aos receptores H2 gstricos reduzindo a secreo cida pelas clulas
parietais. A histamina, ao ligar-se ao receptor H2na clula parietal, eleva a produ-
o de AMPc, que, por meio da ativao da protena cinase A (PKA), fosforila as

protenas envolvidas com o transporte da bomba de prtons do citoplasma para
a membrana plasmtica da clula parietal.
A famotidina a que possui maior potncia relativa para a inibio da se-
creo cida, enquanto a cimetidina a menos potente. Ranitidina e nizatidina
possuem potncias iguais. Como resultado da reduo da secreo cida e do
aumento do pH gstrico, os bloqueadores H2tendem a aumentar a concentrao
srica da gastrina, alm de reduzirem a atividade pptica por uma reduo na
secreo do pepsinognio.
A absoro de cimetidina, ranitidina e famotidina rpida. Enquanto cime-
tidina, ranitidina e famotidina sofrem extenso metabolismo de primeira passagem
com biodisponibilidade entre 43-60% aps administrao oral, a nizatidina sofre
pouco desse metabolismo e apresenta biodisponibilidade de aproximadamente
100%. O pico de concentrao plasmtica dos bloqueadores H2 ocorre entre
1-3h aps administrao oral. A ligao s protenas plasmticas de 13-35%.
Todos os frmacos so encontrados no lquido cefalorraquidiano, atravessam a
barreira placentria e so excretados no leite.
Embora existam considerveis diferenas noclearancee na meia-vida de eli-
minao dos bloqueadores H2, a meia-vida no soro varia de 1,5-4h em indiv-
duos normais. A eliminao ocorre por uma combinao de metabolismo hep-
tico, filtrao glomerular e secreo tubular renal. Oclearancerenal dos quatro
frmacos de duas a trs vezes maior que oclearanceda creatinina, refletindo a
extensa secreo tubular renal.
A distribuio da cimetidina leva extensa captao pelos rins, pulmes
e tecido muscular. O volume de distribuio da ordem de 1L/Kg. O tempo de
meia-vida de aproximadamente 2h e a ligao s protenas plasmticas de
20%. Sua distribuio no lquido cefalorraquidiano aumentada na doena he-
ptica severa, devendo a dose ser reduzida nesses pacientes para evitar a confuso
mental, enquanto o volume de distribuio diminudo em aproximadamente
40% no idoso. Entre 50-80% da dose administrada por via intravenosa so recu-
peradas inalteradas da urina. Essa frao menor aps uma administrao oral,
mas independente da quantidade da dose. Em pacientes com lceras gstricas,
40% recuperado inalterado na urina aps administrao oral. A excreo biliar
da cimetidina ocorre para apenas 2% da dose.
Os principais fatores, relacionados ao paciente, que alteram a farmacocin-
tica dos bloqueadores H2so a idade e a funo renal. A idade deve ser conside-
rada quando esses frmacos so usados em pacientes peditricos e geritricos, em
que neonatos requerem menores doses devido reduo da secreo renal. Nos
idosos observa-se uma reduo noclearancepor uma reduo da funo renal. A
meia vida aumentada e oclearance reduzido em pacientes com insuficincia

renal. Em geral, o tempo de meia-vida pode ser aumentado em 2 a 6 vezes, sendo
recomendadas, em pacientes com insuficincia renal, redues nas doses adminis-
tradas. Os efeitos adversos mais comuns so diarreia, cefaleia, sonolncia, fadiga,
dor muscular e constipao. Outros efeitos adversos que ocorrem em menor n-
mero de pacientes so confuso mental, tontura, ginecomastia, galactorreia, im-
potncia, perda da libido, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitose, elevao
de enzimas hepticas, febre, reaes alrgicas, aumento da creatinina srica, nefri-
te intersticial, artralgia mialgia, bradicardia, taquicardia, hipotenso e arritmias
cardacas. Embora alguns desses efeitos adversos sejam relacionados ao bloqueio
H2, muitos deles podem se dever a reaes idiossincrticas.
Os bloqueadores H2apresentam potencial de alterar a absoro de frmacos
pela elevao do pH gstrico. Cimetidina, por exemplo, reduz a absoro do cetoco-
nazol, enquanto a metoclopramida pode reduzir a absoro dos bloqueadores H2.
A cimetidina, e a ranitidina, em menor extenso, aumentam as concentraes
sricas de prolactina, especialmente em altas doses, o que contribui para os sin-
tomas de galactorria na mulher e de ginecomastia no homem. A impotncia e a
perda da libido em homens, em uso da cimetidina, ocorrem mais frequentemente
com o uso de altas doses por longos perodos. A cimetidina inibe a ligao da
dihidrotestosterona aos receptores andrognicos, um efeito no observado com
os demais bloqueadores H2,e inibe o metabolismo do estradiol no homem.
Numerosas interaes medicamentosas foram descritas com os bloqueadores
H2, mais frequentemente com a cimetidina. A cimetidina pode reduzir o metabo-
lismo de um nmero de frmacos pela inibio das enzimas do citocromo P450,
contudo os efeitos adversos provenientes dessa interao so mais importantes
com pacientes em uso de varfarina, teofilina e fenitona. A cimetidina pode ainda
reduzir a metabolizao heptica e aumentar a concentrao srica da cafena,
carbamazepina, propanolol, nifedipina, lidocana, quinidina, imipramina, desi-
pramina, triazolam e metronidazol. A ranitidina, apesar de ser mais potente que a
cimetidina, possui menor potencial de alterar o metabolismo de outros frmacos
por se ligar de 5 a 10 vezes com menor avidez ao CYP450. Famotidina e nizatidi-
na apresentam baixo potencial de inibio das enzimas do citocromo P450e desse
modo, apresentam potencial limitado sobre o metabolismo de outros frmacos.
Os barbitricos podem aumentar o metabolismo dos bloqueadores H2, o
que pode ser observado na resposta inadequada da cimetidina ao ser administra-
da concomitantemente com o fenobarbital.
Os bloqueadores H2competem com compostos catinicos pela secreo tu-
bular renal. Cimetidina e ranitina competem com a creatinina pela secreo tu-
bular renal, o que eleva em 15% os nveis sricos da creatinina, com reduo no
seuclearance.
As principais indicaes teraputicas dos bloqueadores H2 referem-se
doena ulcerosa pptica e doena do refluxo gastroesofgico e dispepsia.
23.3.3 INIBIDORES DA BOMBA DE PRTONS
Os inibidores da bomba de prtons (IBPs) so os principais frmacos utili-

zados no tratamento das doenas relacionadas ao cresciento da secreo cida
gstrica. Desde a introduo do omeprazol, outros IBPs tornaram-se disponveis,
o lansoprazol, o pantoprazol, o rabeprazol, o esomeprazol (S-enantimero do
omeprazol) e o dexlansoprazol (R-enantimetro do lansoprazol) (Figura 23.2).
Figura 23.2 - Estrutura qumica dos inibidores da bomba de prtons.
Os IBPs inibem, irreversivelmente, a H+, K+-ATPase (bomba de prtons)

gstrica, que realiza a etapa final da secreo cida. Todos os IBPs inibem a secre-
o cida gstrica basal e estimulada, independentemente da natureza da estimu-

lao da clula parietal.
A H+, K+-ATPase gstrica composta de duas subunidades, a subunidade
cataltica que responsvel pelas funes catalticas e de transporte, e a subu-
nidade que possui as funes estruturais e de ligao membrana. A bomba de
prtons est inativa quando presente no citoplasma como parte da membrana
tubular e quando separada dos canalculos, contudo, quando presente na mem-
brana dos canalculos, a bomba de prtons secreta ativamente o cido clordri-
co, promovendo a troca de prton intracelular por potssio extracelular. O ATP
catalisa a troca de H+por K+na ordem de 2H+/2K+/ATP a pH 6,1 que cai para
1H+/1K+/ATP quando o pH luminal cai abaixo de 3.
Os IBPs so benzimidazis substitudos e como pr-frmacos necessitam de
ativao em ambiente cido. Por serem bases fracas, os IBPs so acumulados nos
canalculos secretrios cidos da clula parietal, onde sofrem ativao por meio
de uma protonao, com formao de sulfenamida cclica, que se liga aos resduos
de cistena, em especial cistena 813, da subunidade da bomba de prtons,
inibindo-a de forma seletiva e irreversvel.
Apesar de os IBPs possurem um tempo de meia-vida curto (0,5-2h), a ao
antissecretria pode durar at 24-48h, como um resultado da inibio irreversvel
da bomba de prtons. O potencial inibitrio mximo ser observado aproxima-
damente aps trs a quatro dias, at que se observe um equilbrio entre a inibio
covalente das bombas de prtons ativas, a subsequente estimulao de bombas
inativas e a sntesede novode novas bombas.
O omeprazol uma mistura racmica de dois enantimeros, S-omeprazol
(esomeprazol) eR-omeprazol. O lansoprazol uma mistura racmica de seus dois
enantimetros, enquanto o dexlanzoprazol constitudo pelo enantimetroRdo
lansoprazol (R-lansoprazol).
O dexlansoprazol ao contrrio dos demais IPBs formulado com dois tipos
de grnulos de revestimento entrico que so solveis em diferentes valores de
pH, sendo inicialmente liberado no intestino delgado proximal aps 1-2h da sua
administrao, tendo uma segunda liberao do frmaco 4-5h depois na regio
distal do intestino delgado.
A biodisponibilidade dos IBPs varia de 30-85%, enquanto a ligao s pro-
tenas plasmticas est de 95-98%.
Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol e dexlansoprazol so
metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, CYP2C19 e CYP3A4. Ome-
prazol convertido principalmente a metablitos hidroxi e 5-O-desmetil pelo
CYP2C19 e a sulfona pelo CYP3A4. O esomeprazol predominantemente me-
tabolizado pelo CYP3A4 e consequentemente menos dependente do CYP2C19.
O lansoprazol extensiva e rapidamente metabolizado em metablicos sulfonas

e 5-hidroxilados. O pantoprazol completamente metabolizado, sofrendo prin-
cipalmente O-demetilao, seguida por conjugao com sulfato e formao de
sulfonas. Metablitos oxidados do dexlansoprazol so formados por meio de
hidroxilao pela CYP2C19 e oxidao a sulfona via CYP3A4.
O metabolismo do rabeprazol ocorre por um caminho no enzimtico, prin-
cipalmente pela sua reduo a rabeprazol tioter. Aproximadamente, 90% da dose
eliminada na urina na forma de cido mercaptrico conjugado e cido carbo-
xlico. O CYP2C19 e CYP3A4 contribuem somente para uma pequena frao de
seu metabolismo. Desse modo, o rabeprazol menos susceptvel a receber influn-
cia no seu metabolismo na ocorrncia de polimorfirmos gentico do CYP2C19 ou
CYP3A4 do que os demais IBPs. A excreo dos IBPs principalmente urinria.
A elevao do pH gstrico induzida pelos IBPs pode afetar a absoro de
alguns frmacos, por exemplo, cetoconazol, digoxina, steres de ampicilina e sais
de ferro. Lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol e dexlansoprazol esto associados
com baixa incidncia de interaes medicamentosas quando comparados ao ome-
prazol e ao esomeprazol.
O omeprazol pode inibir a metabolizao heptica de frmacos, como dia-
zepam, fenitona e varfarina, pela inibio competitiva do CYP2C19. Cetocona-
zol, fluconazol, claritromicina e moclobemida que possuem alta afinidade pelo
CYP3A4 podem aumentar a concentrao srica do omeprazol, mas esse efeito
importante apenas nos indivduos com deficincia de CYP2C19. Em geral, po-
de-se esperar que o potencial de interaes medicamentosas do esomeprazol seja
similar ao do omeprazol.
Os IBPs podem alterar a farmacocintica de inibidores de proteases, como
atazanavir, endinavir, nelfinavir, raltegravir e ritonavir.
Na terapia com omeprazol/claritromicina/amoxicilina usada na erradicao
doH. pylori, o sinergismo farmacodinmico desses frmacos deve-se, em parte, a
interaes farmacocinticas, uma vez que a rea sob a curva (AUC) do omeprazol
aumenta quase duas vezes aps a administrao concomitante com claritromicina.
Alguns estudos demonstraram efeitos controversos em relao interao
medicamentosa entre clopidogrel e IBPs. Clopidrogel um antiagregante plaque-
trio, usado na profilaxia de evento cardiovascular isqumico e que pode ser usa-
do em associao ao cido acetilsaliclico (AAS). Quando clopidogrel e AAS so
usados em conjunto, recomenda-se o uso de um IBP devido ao risco de sangra-
mento gastrintestinal. Clopidogrel uma pr-droga, e a enzima envolvida na sua
ativao, o CYP2C19, pode ser inibida pelos IBPs. Apesar de alguns estudos de-
monstrarem uma interao entre clopidogrel e IBPs (principalmente com omepra-
zol) com reduo da eficcia do clopidogrel e aumento do risco de efeitos cardio-
vasculares, outros estudos no mostraram essa correlao, sendo desaconselhado

seu uso com omeprazol ou esomeprazol e considerado o uso do pantoprazol que
possui comparativamente menor atividade inibitria sobre a CYP2C19.
Os efeitos adversos mais comuns dos IBPs so cefaleia, diarreia,rashcut-
neo, dor abdominal, flatulncia, nuseas e constipao. Dentre os efeitos adversos
raros, temos hipergastrinemia, sndrome da hipersecreo cida de rebote, os-
teoporose, fraturas de quadril e vrtebras, infeces entricas (p.ex.Clostridium
difficile), pneumonia, hipomagnesemia e hipocalcemia.
A terapia com antissecretrios pode levar a hipergastrinemia, hiperplasia da
mucosa e aumento da massa de clulas ECL, que resulta no aumento da capaci-
dade de secreo cida gstrica. A hipersecreo cida de rebote associada ao uso
de IBPs pode ser observada dentro de 14 dias aps a descontinuao da terapia,
e com sintomas como azia, regurgitao cida e dispepsia, resultando em reintro-
duo da terapia.
As principais indicaes teraputicas dos IBPs referem-se ao tratamento da
doena ulcerosa pptica, doena do refluxo gastroesofgico, dispepsia e sn-
drome de ZollingerEllison.
23.4 FRMACOS PROTETORES DA MUCOSA
A mucosa gstrica continuamente exposta a substncias nocivas, como o

cido clordrico, a pepsina. A manuteno de sua integridade estrutural ocorre
por meio de mecanismos de defesa. O epitlio gstrico secreta uma barreira de pro-
teo que consiste de gua, glicoprotenas ou mucinas, bicarbonato, fosfolipideos,
fatores trefoil, prostaglandinas e protenas do choque trmico. As junes intrace-
lulares do epitlio gstrico e a microcirculao da submucosa fornecem oxignio,
bicarbonato e nutrientes enquanto removem toxinas e ons H+. A renovao celu-
lar contnua promove uma linha adicional de defesa da mucosa. A defesa da mu-
cosa duodenal similarmente consiste em fatores como a secreo de bicarbonato,
a preveno da acidificao intracelular, a ativao neuronal e o fluxo sanguneo.
Alm disso, a defesa gastroduodenal envolve a neutralizao de espcies reativas
de oxignio, respostas imune inata e adaptativa e inibio da apoptose.
A injria da mucosa pode ocorrer quando os mecanismos de defesa so com-
prometidos por agentes nocivos como o cido gstrico, antiinflamatrios no es-
teroidais (AINEs) eHelicobacter pylori.
Pode-se chamar ateno para o mecanismo de defesa da mucosa gstrica
envolvendo a barreira muco-bicarbonato, uma vez que os frmacos protetores da
mucosa disponveis agem, principalmente, por meio desse mecanismo.
A mucosa gastroduodenal ajusta seus mecanismos de defesa de acordo com

o pH luminal e mantm o balano cido-base aumentando a absoro de cido
luminal e a secreo de bicarbonato.
As prostaglandinas (PGs), em especial a PGE2, desempenham importan-
te papel na modulao da integridade da mucosa e de vrias funes do trato
gastrintestinal, como a regulao da secreo de bicarbonato gastroduodenal. Os
receptores para a PGE2so receptores acoplados protena G, e esto expressos
em todo o trato gastrintestinal, incluindo a mucosa gstrica e duodenal. A ati-
vao dos receptores EP1leva ao aumento da secreo de bicarbonato gstrico
via sinalizao do clcio intracelular, enquanto, para o aumento da secreo de
bicarbonato duodenal, ocorre o aumento intracelular do AMPc e do clcio via
receptores EP3e EP4. Alm das PGs, outros mediadores, como o xido ntrico
(NO), podem mediar aspectos fisiolgicos da defesa da mucosa.
23.4.1 SAIS DE BISMUTO
Os sais de bismuto so utilizados com sucesso na gastroenterologia desde

o sculo XIX. Foram inicialmente introduzidos no tratamento da dispepsia e da
doena ulcerosa pptica, mas o bismuto tambm possui uma histria de uso como
antimicrobiano, especialmente no tratamento da sfilis, assim como no tratamen-
to de todos os tipos de diarreia, como na preveno e tratamento da diarreia do
viajante. O conhecimento da ao antimicrobiana do bismuto posteriormente le-
vou ao seu uso no tratamento da infeco peloH. pylori. Adicionalmente, estudos
mostram o seu benefcio na colite microscpica.
Os sais de bismuto so o subsalicilato de bismuto, o subcitrato de bismuto
coloidal e o citrato de bismuto. O subsalicilato de bismuto (SSB) um comple-
xo insolvel de bismuto trivalente e salicilato, que reage com o cido gstrico
formando oxicloreto de bismuto (BiOCl) e cido saliclico, que absorvido no
estmago e intestino. O SSB no hidrolisado pode reagir com outros nions como
o bicarbonato e o fosfato para formar subcarbonato de bismuto e sais de fosfato
de bismuto. O SSB, o BiOCl e os outros sais de bismuto reagem com o sulfeto
de hidrognio no clon produzindo sulfeto de bismuto, que o responsvel pelo
escurecimento das fezes decorrente do uso do subsalicilato de bismuto.
O subcitrato de bismuto coloidal (SBC) um complexo de sal de bismuto do
cido ctrico, que no estmago forma BiOCl e vrias estruturas contendo grupos
carboxila livres e positivamente carregados. A ao do SBC similar do SSB,
formando vrios complexos de bismuto, assim como sulfeto de bismuto nas fezes.
O citrato de bismuto ranitidina um complexo de ranitina (antagonista H2),
bismuto trivalente e citrato, cuja inibio da secreo cida gstrica ocorre por
antagonismo no receptor H2na clula parietal gstrica, alm de efeito protetor

da mucosa e ao contra oH. pylori.
Os mecanismos moleculares das aes dos sais de bismuto sobre oH. pylo-
rienvolvem a inibio de enzimas produzidas peloH. pyloriincluindo urease, ca-
talase e lipase/fosfolipase; inibio da adeso doH. pyloria superfcie das clulas
epiteliais; inibio da sntese de ATP, inibio de protenas e da sntese da parede
celular e funo de membrana. Adicionalmente, os sais de bismuto possuem ao
citoprotetora e inibidora da secreo cida gstrica. A inibio de um espectro
de proteases, a modulao do estresse oxidativo celular e a interferncia com a
homeostase do nquel parecem ser os principais mecanismos moleculares dos sais
de bismuto sobre oH. pylori.
O bismuto coloidal inibe a atividade da pepsina, liga-se aos sais biliares e
aumenta a produo de muco. O bismuto coloidal aumenta de maneira dose e
tempo-dependente a sntese e a secreo de prostaglandinas no trato gastrintesti-
nal superior, em especial de PGE2endgena na mucosa antral gstrica e aumento
na secreo de bicarbonato pela mucosa gastroduodenal.
Como efeitos adversos, temos tontura, cefaleia, nuseas, vmitos, diarreia
e distrbio psictico. O escurecimento das fezes comum devido formao do
sulfeto de bismuto. Como eventos raros, temos orashcutneo e o escurecimento
de dentes e lngua.
Os efeitos txicos relacionados a uma overdose de compostos de bismuto in-
cluem encefalopatia, nefropatia, osteoartropatia, gengivoestomatite e colite. Esses
eventos raramente so vistos com o uso de doses teraputicas de sais de bismuto,
uma vez que apenas pequenas quantidades desses compostos so absorvidos
no trato gastrointestinal.
23.4.2 SUCRALFATO
O sucralfato, um sal complexo de sulfato de sacarose e hidrxido de alum-

nio (Figura 23.3), um citoprotetor utilizado para prevenir ou tratar a doena
do refluxo gastroesofgico, a doena ulcerosa pptica e a dispepsia, alm de ter se
mostrado til em pacientes com colite ulcerativa.
Figura 23.3 - Estrutura qumica do sucralfato.
O sucralfato tem baixa solubilidade em gua e, quando dissolvido, em meio

cido ou alcalino, dissociado em sal de alumnio e sulfato de sacarose, formando
uma substncia semelhante a um gel de polinions que se liga com alta afinidade
mucosa normal e lesionada. Na presena de cido, o composto libera alumnio
que adquire carga negativa e se liga eletrostaticamente a grupos qumicos carrega-
dos positivamente, incluindo proteinas, peptideos, drogas e metais proporcionan-
do a formao de um gel que protege a mucosa contra a ao do cido clordrico,
pepsina e sais biliares.
As principais aes do sucralfato que contribuem para a sua eficcia clnica
so a inibio da digesto pptica (especialmente pela pepsina A); os vrios efei-
tos sobre a composio qumica, estrutura fsica e resistncia degradao da
barreira gel-muco; a estimulao da liberao de prostaglandinas e, consequente-
mente, da secreo de bicarbonato, produo de muco, fluxo sanguneo e diviso
celular; a estimulao da produo de muco e bicarbonato independentemente
de prostaglandinas e os efeitos sobre o crescimento celular, regenerao e reparo
da mucosa (se liga a fatores de crescimento, como FCFb e PDGF, estimulando a
angiognese, a produo de tecido de granulao, levando reepitelizao e ao
reestabelecimento da integridade da mucosa gastroduodenal).
O sucralfato uma droga segura e bem tolerada, e seu principal efeito adver-
so a constipao. Outros efeitos adversos incluem boca seca, nuseas, vmitos,
cefalia, urticria erashcutneo.
A absoro e a biodisponibilidade de alguns frmacos podem ser reduzi-
das quando administrados em combinao com fluoroquinolonas, aminofilina,
teofilina, tetraciclinas, cetoconazol, fenitona, digoxina, levotiroxina, cimetidina,
ranitidina e amitriptilina.
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24
CAPTULO
VIAS INTEGRATIVAS
DO SISTEMA NERVOSO
AUTNOMO NO
CONTROLE DO TRATO
GASTROINTESTINAL
Izabela Martina Ramos Ribeiro
Vagner Roberto Antunes
24.1 ANATOMIA FUNCIONAL DO SISTEMA NERVOSO

AUTNOMO
A expresso sistema nervoso autnomo (SNA) foi proposta inicialmente
no incio do sculo 20 para descrever um sistema de nervos que regulam a funo
de todos os tecidos e rgos inervados ao longo do corpo, o que compreende a
inervao das glndulas, vsceras, vasos sanguneos e alguns outros tecidos. Esta
sinnimo do termo sistema nervoso vegetativo que j se tornou obsoleta.
Apesar desta denominao, hoje sabemos que o SNA, no totalmente autnomo
e que suas funes so coordenadas pelas regies superiores do sistema nervoso

central (SNC).
O SNA comumente dividido em trs partes: sistema nervoso simptico,
sistema nervoso parassimptico e sistema nervoso entrico, constitudo pelos
plexos intramurais em uma intrincada rede de neurnios que se situam na
parede das vsceras e que participam do controle de vrias funes dos rgos
ali localizados.
A diviso entre alas simptica e parassimptica do SNA foi baseada no ar-
ranjo neuroanatmico desde suas aferncias que partem do sistema nervoso cen-
tral at atingirem os tecidos-alvo e foi separada desta forma, obedecendo alguns
critrios, tais como: i) a distribuio dos rgos inervados; ii) os efeitos opostos
a partir da estimulao dos nervos; iii) o desenvolvimento embrionrio; e iv) os
efeitos provocados por substncias exgenas (ex: adrenalina, pilocarpina, atropi-
na) nos rgos efetores.
Os neurnios simpticos e parassimpticos que inervam os rgos-alvo tm
sua origem no SNC tanto no tronco cerebral quanto na medula espinal, enviando
seus axnios para estruturas agrupadas de corpos celulares denominadas gn-
glios, sendo desta forma denominados neurnios pr-ganglionares. A partir dos
gnglios, uma nova srie de axnios se projeta em direo aos rgos inervados,
quando so ento denominados neurnios ps-ganglionares. H uma diferen-
a estrutural entre as duas divises do SNA, sendo que a ala simptica possui
axnios pr-ganglionares curtos que terminam em gnglios localizados prximos
coluna vertebral e seus axnios ps-ganglionares so longos e se incorporam a
nervos perifricos se estendendo por todo o organismo at chegarem aos rgos-
-alvo. Por outro lado, a ala parassimptica caracteriza-se por apresentar ax-
nios pr-ganglionares que emergem do SNC e fazem suas sinapses ganglionares
prximo aos rgos-alvo, desta forma, suas fibras pr-ganglionares so longas.
Seus gnglios e plexos esto situados prximos aos rgos-alvo ou at mesmo na
parede das vsceras e portanto suas fibras ps ganglionares so curtas. Essas dife-
renas estruturais na organizao espacial das fibras pr e ps ganglionares esto
demonstradas na Figura 24.1.
Figura 24.1 Diferenas estruturais na organizao espacial das fibras pr e ps-ganglionares do Sistema nervoso
autnomo.
Essa organizao estrutural do SNA (uma sinapse perifrica entre o SNC

e o rgo-alvo) permite que o axnio de um s neurnio pr-ganglionar esta-
belea sinapses com inmeros neurnios ps-ganglionares. Por sua vez, cada
um destes neurnios se ramifica no territrio-alvo, resultando em uma ao
funcional difusa.
A transmisso dos sinais a partir dos neurnios pr-ganglionares para os
neurnios ps-ganglionares e destes para os rgo-alvo feita por meio de sinap-
se qumica. Todos os neurnios pr-ganglionares (simpticos e parassimpticos)

so colinrgicos e usam acetilcolina como neurotransmissor. J a neurotransmis-
so ps-ganglionar no exclusiva de um neurotransmissor, mas utiliza diversos
co-transmissores como o polipeptdeo vasoativo intestinal (VIP), xido ntrico
(NO), noradrenalina (NA) etc.
As aes das alas simptica e parassimptica do SNA, so geralmente
rpidas e antagnicas e, por esse motivo, no incomum encontrar referncias
s funes da ala simptica como funes de luta e fuga do ingls fight or
flight, enquanto se referem s funes parassimpticas como rest and digest, ou
seja, repouso e digesto. Essas descries se referem principalmente ao fato
de que h um reconhecido envolvimento da ala simptica na homeostasia das
situaes de emergncia, enquanto descreve a atuao parassimptica nas fun-
es de homeostasia no repouso fisiolgico, em particular as funes digestivas.
Contudo, embora tenha sido amplamente aceitas por um longo perodo, essa
generalizao da atividade do SNA no mais aceita, pois inmeros estudos de-
monstram que a ala simptica tambm participa da homeostasia de repouso,
enquanto a atividade parassimptica muito importante em diversas situaes
de emergncia. Mais importante ainda destacar que as duas alas do SNA
interagem continuamente na regulao das funes do organismo de maneira
controlada e direcionada.
Neste captulo uma nfase ser concedida ao controle central das funes
gastrointestinais. Os neurnios que se originam centralmente projetando-se para
o trato gastrointestinal so responsveis pela manuteno das funes de digesto
e absoro dos nutrientes provindos dos alimentos ingeridos, secreo, motilidade
intestinal e defecao, mecanismos de defesa e perfuso vascular.
A inervao autonmica das vsceras digestivas complexa. Um grande
nmero de neurnios pode ser encontrado de maneira dispersa ou reunida em
plexos ou gnglios onde coexistem vrios tipos de neurnios, diversos neuro-
transmissores e receptores distintos, o que caracteriza uma difusa e importante
ao funcional na motilidade digestiva e vascular. Foi exatamente o aprofunda-
mento dos estudos nessa complexidade e variedade morfofuncional que levou
os fisiologistas a propor uma terceira diviso do SNA: a diviso gastroentrica
sendo esta, uma diviso controlada tanto pela ala simptica, quanto pela pa-
rassimptica do SNA.
As pesquisas acerca desta nova diviso do SNA levou os cientistas a veri-
ficarem uma extensa rede de neurnios localizados na parede das vsceras divi-
dindo-se em dois plexos distintos porm, interconectados: o plexo mioentrico
(localizado entre as camadas circular e longitudinal de msculo liso) e relacio-
nado com a produo dos movimentos peristlticos e o plexo submucoso (loca-
lizado entre a camada circular de msculo liso e a camada mucosa), relacionado
com a secreo glandular.
Nessa rede de neurnios alm dos neurnios eferentes que controlam a
musculatura lisa, as glndulas produtoras de muco e o dimetro dos vasos
sanguneos locais, foi descrita uma outra rede de neurnios sensoriais (afe-
rentes) responsveis por gerar informaes acerca da tenso da parede das
vsceras, bem como neurnios capazes de processar informaes qumicas
provenientes das vsceras. Esses neurnios so responsveis pelo fornecimen-
to de importantes informaes qumicas e mecnicas acerca dos estados dos
rgos viscerais a centros superiores localizados no SNC. Nesses centros, as
informaes so processadas e respostas reflexas so geradas a fim de corrigir
ou atuar na manuteno de importantes funes viscerais. A transmisso da
informao sensorial dos rgos viscerais at o SNC, bem como as respostas
eferentes geradas nos centros superiores a fim de controlar as funes viscerais
sero tratadas a seguir.
24.2 TRANSMISSO DA INFORMAO SENSORIAL

DO RGO AO CREBRO
O SNA dispes de dois modos diferentes de controle das funes do organis-
mo, um modo reflexo, que envolve o recebimento de informaes provenientes
dos rgo ou sistema e a programao e execuo de uma resposta apropriada.
Desta forma, os reflexos podem ser apenas locais, ou seja, situados nas prprias
vsceras ou exigir uma ao central, envolvendo desta forma transmisso neuro-
nal e circuitos do SNC. Outra forma de controle utilizada pelo SNA para manu-
teno das funes vitais o denominado modo comando que envolve a ativa-
o do SNA por meio de regies corticais ou subcorticais do SNC. De qualquer
forma, tanto respostas reflexas em sua maioria, quanto as respostas de comando
tem origem em regies centrais, as quais se projetam atravs uma srie de poucas
ou vrias interconexes (dependendo da sua natureza simptica ou parassimpti-
ca) at os rgos-alvo.
A inervao aferente do trato gastrointestinal envolve os nervos vago e
esplncnicos e utilizam diversos tipos de transdues especializadas de sinais
mecnicos e qumicos provenientes dos rgos ali localizados at o SNC,
onde as informaes so processadas e uma resposta efetora ento gera-
da, caracterizando uma ala reflexa importante na manuteno das funes
gastrointestinais.
A transmisso da informao proveniente do trato gastrointestinal pode as-
cender at o SNC tanto pela ala parassimptica (neurotransmisso vagal) quan-
to pela via simptica (neurotransmisso simptica) dependendo, dessa forma, da
origem e do tipo de estmulo percebido.
24.2.1 NEUROTRANSMISSO VAGAL

Aproximadamente 85% das fibras nervosas do nervo vago (dcimo par dos
nervos cranianos) so aferente e na sua maioria no mielinizadas. Esses aferentes
monitoram eventos mecnicos e qumicos relacionados com o trato gastrointes-

tinal. Os aferentes vagais exibem especificidade quanto aos estmulos que os afe-
tam, podendo esses ser estmulos mecnicos (distenso, contrao, cisalhamento)
ou qumicos (mudanas na composio dos gases, estmulos osmticos, mudanas
na concentrao de glicose, prtons, ons, protenas etc).
Os aferentes vagais ascendem as informaes provindas das vsceras at um
importante ncleo sensitivo visceral localizado no bulbo chamado de Ncleo do
Trato Solitrio (NTS). O NTS responsvel por uma importante funo integrativa
dos sinais provindo das vsceras. A partir deste ncleo, uma srie de interneurnios
se projetam para importantes ncleos na medula espinal, tronco cerebral, hipotla-
mo e prosencfalo, tambm recebendo inputs sinpticos de todas essas reas.
24.2.2 NEUROTRANSMISSO SIMPTICA

Os receptores sensoriais simpticos esto situados na camada serosa, nos
menestris, na parede de alguns rgos e na mucosa gastrointestinal. A maior
parte desses aferentes sensoriais parece ser mecanorreceptora e reagem contra
distenso e contrao dos rgos, enquanto alguns tambm reagem a estmulos
qumicos que ocorrem, por exemplo, durante processos inflamatrios ou isqumi-
cos de alguns rgos. Esses so denominados aferentes polimodais por no si-
nalizarem eventos especficos. A atividade desses aferentes pode estar relacionada
com nocicepo e desconforto.
As informaes provindas dos aferentes simpticos localizados nas vsceras
ascendem atravs da medula espinal em direo aos ncleos de controle auton-
mico localizados no crebro e so, desta forma, denominados aferentes espinais
ou aferentes simpticos. Amboss termos identificam o incio de uma via reflexa
que resultar controle autnomo para a regio em foco.
Os aferentes espinais viscerais se conectam com neurnios de segunda ordem
na substncia cinzenta da medula espinal e se projetam para centros supraespinais
localizados no tronco cerebral (bulbo rostral ventrolateral, bulbo ventromedial,
ncleo caudal da Rafe, regio A5 da ponte), hipotlamo (ncleo paraventricular
do hipotlamo e hipotlamo lateral) e tlamo.
24.3 TRANSMISSO DA RESPOSTA EFERENTE DO

CREBRO AO RGO
24.3.1 NEUROTRANSMISSO VAGAL

Os neurnios pr-motores parassimpticos que se projetam para neurnios
pr-ganglionares, tem sua origem em um ncleo bulbar denominado de ncleo
motor dorsal do vago (DMV- da sigla em ingls dorsal motor of the vagus). A par-
tir do DMV aresposta efetora processada ao nvel do gnglio localizado prxi-
mo ao rgo-alvo e neste a informao ento recebida e a resposta processada.

A Figura 24.2 resume a neurotransmisso vagal provinda de reas superiores do
SNC e suas sinapses da at o rgo-alvo.
Figura 24.2 Neurnios pr-motores de neuronios pr-ganglionares parassimpticos que se projetam para vias
areas e pncreas. Ncleo paraventricular do hipotlamo (PVH); Hipotlamo lateral (LH); Terceiro ventrculo (3V) Substncia
cinzenta periaquedutal (IAPG); Aqueduto cerebral (Aq); Locus Ceruleus (LC); Parabraquial (PB); rea A5 (A5); Trato pira-
midal (PY); Quarto ventrculo (4V); Ncleo obscuro (Rob); Bulbo rostral ventro medial (RVLM); Bulbo caudal ventro lateral
(CVL); Neurnios noradrenrgicos (NA). Imagem publicada no livro The Integrative Action of the Autonomic Nervous System-
Neurobiology of Homeostasis de autoria de Wilfrid Jnig. Editora Cambridge, 2006, atualizada para esta publicao.
24.3.2 NEUROTRANSMISSO SIMPTICA

Os neurnios pr-motores simpticos esto em diversos ncleos pontinos
(ncleo parabraquial, Klliker-fuse, Barrington), substncia cinzenta periaquedu-
tal, ncleos hipotalmicos e do telencfalo (ncleo preptico, complexo amigli-
de, nsula, crtex infralmbico e crtex propcio medial). Destes ncleos, diversos
neurnios se projetam para a coluna intermediolateral da medula espinal do 5o
ao 9o nvel torcico adentrando o gnglio celaco. A inervao simptica do trato

gastrointestinal superior feita via nervos esplncnicos. A Figura 24.3, resume a
neurotransmisso simptica provinda de reas superiores do SNC e suas sinapses
at o rgo-alvo.
Figura 24.3 Neurnios pr-motores no tronco cerebral e hipotlamo, interneurnios e neuronios proprioespinais
se projetando para neuronios pr-ganglionares simpticos. Bulbo rostral centro medial (RVLM); rea A5; Hipotlamo Lateral
(LH); Ncleo paraventricular do hilotlamos (PVH); Funculo lateral (LF); Ncleos espano-laterais (LSN); Segmentos cervicais
(c1 a c4); Olivas inferiores (IO); Trato piramidal (PY); Trato trigeminal piramidal (sp5); Terceiro ventrculo (3V); Quarto
ventrculo (4V); Coluna intermdio-lateral (IML); Locul Ceruleus (LC); Ncleo parabraquial (PB). Imagem publicada no livro
The Integrative Action of the Autonomic Nervous System- Neurobiology of Homeostasis de autoria de Wilfrid Jnig. Editora
Cambridge, 2006, atualizada para esta publicao.
importante salientar o fato de que a maioria dos rgos e tecidos iner-

vada tanto pela diviso simptica quanto pela parassimptica do SNA. Neste
caso, os neurnios ps-ganglionares de ambas as alas podem interagir para
modular um efeito final. Essa interao pode ser feita de modo antagnico (mais
comum) ou sinrgico.
A forma antagnica da ao do SNA a mais conhecida. Nesta estratgia,
a ativao simptica, por exemplo, causa no rgo um efeito oposto ativao
parassimptica. Um exemplo claro a ao do SNA no controle da glicemia.
Um aumento da atividade dos neurnios pr-motores parassimpticos localiza-
dos no DMV, promove um aumento dos disparos do nervo vago para o fgado,
o que culmina com uma queda na produo heptica de glicose. J a ativao
da ala simptica promove efeito oposto, aumentando a concentrao de glicose
provinda do fgado, tanto por uma ao direta neste rgo quanto por aes
conjuntas de hormnios contrarreguladores da glicemia em rgos como pn-
creas e adrenal.
A forma sinrgica de ao do SNA, por outro lado mais rara. Neste caso,
tanto a ativao simptica quanto a parassimptica promovem efeitos similares.
Um exemplo clssico a inervao das glndulas salivares onde ambas respostas
culminam com o aumento na secreo de saliva.
No entanto, alguns territrios possuem uma inervao exclusiva simptica,
como o caso dos vasos sanguneos. Neste caso, a atividade simptica respon-
svel pela manuteno de um tnus vasomotor basal e as variaes desse tnus
responsveis pela vasodilatao e vasoconstrio exclusivamente so feitas pelo
aumento ou pela diminuio do tnus simptico.
O Quadro 24.1 mostra as aes das ativaes simptica e parassimptica,
bem como o mecanismo de ao do sistema nervoso autnomo em cada um dos
rgos viscerais.
Quadro 24.1 Efeitos da ativao simpticas ou

parassimpticas nos rgos-alvo.
Ativao
rgo ou Tecido Ativao Simptica Mecanismo
Parassimptica
Esvaziamento (contrao
Enchimento (relachamento da
da musculatura lisa
Bexiga musculatura lisa e contrao Antagonista
e relaxamento do
do esfincter interno)
esfincter interno)
Fechamento (contrao Abertura (relaxamento

Esfincteres digestivos Antagonista
da musculatura lisa) da musculatura lisa)
Aumento de liberao Armazenamento

Fgado Antagonista
de glicose de glicognio
Glndulas digestivas Diminuio da secreo Aumento da secreo Antagonista
Lacrimejamento Diminuio do lacrimejamento

Glndulas lacrimais Antagonista
(vasodilatao e secreo) (vasoconstrio)
Glndulas salivares Salivao viscosa Salivao fluda Sinergista
Reduo da secreo Aumento da secreo

Pncreas endcrino Antagonista
de insulina de insulina
Diminuio do peristaltismo Ativao do peristaltismo

Trato gastrintestinal (relaxamento da (contrao da Antagonista
musculatura lisa) musculatura lisa)
Modicada de: Lent, R. Cem bilhes de Neurnios, 1a edio, Editora Atheneu, 2001
1. TEFF, K. L. Visceral Nerves: Vagal and sympathetic innervation. Journal of
Parenteral and Enteral Nutrition. 32(5): 2008.
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in the Brain-Gut Axis: Potention for Novel Therapies. Am. J. Physiol.
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Neurobiology of Homeostasis. Cambridge: Cambridge University Press,
2006.
8. LENT, R. Cem bilhes de Neurnios. So Paulo, Editora Atheneu, 2001.

25
CAPTULO
PROCESSOS
INFLAMATRIOS
DO SISTEMA
ESTOMATOGNTICO
Antonio Alfredo Rodrigues e Silva
Hellada Vasconcelos Chaves
Mirna Marques Bezerra
Vilma de Lima
O sistema estomatogntico constitudo pela musculatura, articulaes tem-

poromandibulares (ATM), tecidos mucosos, dentes, periodonto, lngua, glndulas
salivares, nervos e vasos sanguneos. Esses componentes, em conjunto, desempe-
nham importantes funes para a sobrevivncia, como mastigao, deglutio,
respirao e para as relaes sociais dos indivduos, como fala e expresso facial.
O comprometimento de alguma dessas estruturas determinar problemas funcio-
nais e prejudicar sobremaneira a qualidade de vida dos acometidos. Destarte, a
compreenso da fisiopatologia dos fenmenos inflamatrios que formam a base
destas doenas permitir a identificao de seus diagnsticos diferenciais contri-
buindo para instituio de medidas teraputicas eficazes que possam alterar o

curso evolutivo desses agravos ao sistema estomatogntico.
Neste aspecto, este captulo expressa uma reviso atualizada da literatura,
abordando caractersticas clnicas, histolgicas, estratgias teraputicas, assim
como provveis fatores etiolgicos dos principais processos inflamatrios que
afetam o sistema estomatogntico.
25.1 LESES ULCEROSAS E EROSIVAS ORAIS
As leses ulcerativas e erosivas da mucosa oral representam um importante

captulo de doenas orais, visto que muitas podem denotar uma porta para a
disseminao de infeces secundrias e, assim, aumentando-se a gravidade das
doenas. As lceras ou eroses podem-se constituir como manifestaes prim-
rias, como tambm apresentar-se como manifestaes secundrias a vesculas e
bolhas.
Uma lcera na mucosa uma soluo de continuidade no epitlio que resul-
ta na exposio do tecido conjuntivo subjacente para o meio externo. A eroso
consiste em uma depresso superficial que resulta da perda de poucas camadas de
clulas epiteliais, e o tecido conjuntivo no fica exposto ao meio externo.
As lceras orais e algumas erosivas so sintomticas, o que pode ser um
fator positivo para se induzir o paciente a buscar atendimento precocemente. En-
tretanto, muitas vezes, as leses se apresentam de difcil diagnstico. Neste caso,
os achados clnicos normalmente so corroborados pelos achados histolgicos.
Isso porque muitas vezes as lceras so parecidas, embora os fatores etiolgicos
sejam distintos entre si. Algumas lceras podem sofrer transformao maligna ou
apresentar caractersticas de malignidade primeira vista.
A classificao baseada na etiologia das lceras e eroses orais parece ser
amplamente aceita. Assim, resumidamente, as lceras/eroses so observadas em
variadas situaes ou condies clnicas: traumtica, infecciosa, neoplsica, nutri-
cional/hematolgica, imunolgica e causas incertas/desconhecidas.
25.1.1 LCERAS OU EROSES TRAUMTICAS
Estas lceras podem ser causadas por trauma fsico, mecnico, trmico, qu-
mico ou por radiao. As trs primeiras correspondem s leses de tecidos moles
orais mais comumente observadas. Localizam-se preferencialmente em bordas de
lngua e mucosa jugal ou labial. Quando removida a causa, tendem a cicatrizar
dentro de sete a dez dias. No entanto, as de aparecimento crnico devem ser
monitoradas para o risco de malignizao. As leses via radiao ocorrem em in-

divduos expostos a altas doses de radiao para o tratamento de doenas malig-
nas da cabea e pescoo. Tais leses, por isso, podem ser objeto de complicaes
quando em pacientes imunodeprimidos, pois estas cursam como uma porta de
entrada para infeces sistmicas nesses pacientes.
25.1.2 LCERAS DECORRENTES DE INFECES
As infeces podem ser bacterianas, virais ou fngicas. As manifestaes

orais bacterianas podem ser causadas por sfilis, tuberculose, gonorreia e cancro.
Podem-se incluir alm de lceras, abscessos periodontais ou periapicais, e a gen-
givite ulcerativa necrosante (GUN).
Alm dessas leses, as causadas por vrus so igualmente importantes. Dentre
essas, incluem-se as infeces dos Vrus Herpes Simples e Zoster, com dor e odor
intensos; infeces pelo Vrus Coxsackie, que podem cursar com pequenas lceras
orais, leses nas palmas das mos e planta dos ps, alm da forma Herpangina,
dependente do tipo de Vrus Coxsackie. Outras formas incluem as ulceraes
por infeco pelo Vrus Epstein-Barr, e as ulceraes e eroses nas infeces pelo
Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV). Nas infeces pelo Vrus Epstein-Barr,
as caractersticas orais incluem petquias no palato e ocasionalmente as lce-
ras e eroses orais. As manifestaes orais na presena de HIV podem incluir
candidoses, leucoplasia pilosa, gengivite, GUN, periodontites, ulceraes orais,
xerostomia, tumefao das glndulas salivares, e infeces secundrias tais como
Herpes Simples ou Zoster, Papiloma Humano e Condiloma Acuminado. Ainda, os
pacientes podem ser acometidos por Sarcoma de Kaposi e linfomas.
Alm das infeces bacterianas e virais, as fngicas podem cursar com ulce-
raes e/ou eroses orais. As micoses superficiais causadas por candidose geral-
mente resultam em solues de continuidade da mucosa oral, onde em pacientes
imunocomprometidos essa condio pode ser potencialmente grave. As micoses
profundas, como a histoplasmose, (para) coccidioidomicose, blastomicose e outras
infeces fngicas sistmicas, podem tambm provocar leses ulcerativas orais.
Ainda, tem-se a Leishmaniose cutneo-mucosa, causada pelo protozorio
flagelado Leishmania braziliensis. A leso primria ou de inoculao geralmen-
te acomete pele, orelhas e face. Mas tardiamente as leses por esse protozorio
podem afetar a pele, as mucosas, ou ambas, com predileo inicialmente das mu-
cosas nasais, mas com associao s mucosas orais. Raramente se apresentam
isoladamente. Na cavidade oral, a leso mais frequente ocorre no palato, podendo
se estender para a orofaringe.
25.1.3 ULCERAES POR ALTERAES NEOPLSICAS
As lceras malignas orais so fatais se no forem detectadas e tratadas no in-

cio de seu aparecimento e desenvolvimento. Por isso, como regra geral, leses que
persistam por mais de duas a trs semanas na cavidade oral devem ser biopsiadas,
especialmente porque vrias leses malignas so assintomticas e, muitas vezes,
de difcil percepo pessoal e/ou profissional. Logo, exames completos devem ser
envidados nas seguintes regies: assoalho da boca, bordas e dorso da lngua, re-
gies posteriores da boca, inclusive garganta, sendo que as bordas laterais da
lngua e mucosa jugal so os locais mais comuns, muito embora qualquer regio
possa ser acometida por neoplasias. Clinicamente, o aspecto de endurecimento
ou espessamento, e fixao a estruturas subjacentes, so relevantes no caso de
suspeitar de se tratar de leses malignas, em associao ainda, ao aspecto j men-
cionado de indolor. Sendo tais leses persistentes, somadas s caractersticas de
base acinzentada ou bordas indistintas, devem ser consideradas potencialmente
malignas. As lceras malignas, portanto, incluem carcinoma de clulas escamosas,
carcinoma intraepitelial e adenocarcinoma do palato com aspecto ulcerado.
25.1.4 ULCERAES ORAIS POR ALTERAES NUTRICIONAIS/

HEMATOLGICAS
Muitas causas de leses orais podem estar relacionadas s alteraes nutri-

cionais e/ou hematolgicas, tais como leses por deficincia nutricional de ferro,
cido flico ou vitamina B12. Alm dessas leses, incluem-se as leucemias, as le-
ses por defeitos medulares, determinando pancitopenia e neutropenia, e tumores
de plasmcitos. Nas deficincias nutricionais podem ocorrer ulceraes orais, em-
bora os sinais de boca seca e queilite angular sejam os predominantes. Em leuce-
mias, as ulceraes podem ser observadas algumas vezes, no entanto, no so os
aspectos predominantes, e sim as gengivites e sangramentos generalizados, sendo
que, nos casos avanados de leucemias, podem surgir a GUN como secundria
doena. As leucopenias, por sua vez, podem surgir como resultado de doenas
hematolgicas, leucemia, mas tambm em resposta a tratamento medicamentoso.
Assim, a agranulocitose observada a principal forma de leucopenia e suas ma-
nifestaes orais so, em geral, caracterizadas por ulcerao oral e consequente
aumento de susceptibilidade a infeces.
25.1.5 ULCERAES ORAIS POR QUIMIOTERAPIA OU MUCOSITE ORAL
Estas leses ulcerativas surgem como consequncia dos efeitos citotxicos

inespecficos dos agentes quimioterpicos sobre as mitoses de clulas de rpida
diviso celular, nas camadas basais do epitlio oral. Tem sido descrita uma hip-
tese complexa para o mecanismo pelo qual se desenvolve a mucosite oral, a qual
apoiada em trs observaes: a) a cintica do desenvolvimento de mucosite oral
corresponde ao mesmo perodo de proliferao celular do epitlio oral. As lceras
surgem aproximadamente uma semana aps a administrao dos frmacos e cica-
trizam por volta dos 14 dias; b) fatores que alteram a taxa basal de proliferao
celular tambm modificam a susceptibilidade dos tecidos aos efeitos das drogas
antineoplsicas; c) os epitlios que apresentam baixa taxa de proliferao celular,
tais como os da pele, so poupados dos efeitos txicos dessas drogas. A toxicida-
de direta da mucosa decorrente da quimioterapia constitui a principal causa de
mucosite. No entanto, sua forma observada clinicamente pode ser modificada por
diversos fatores, como o traumatismo ou irritaes fsica e qumica da mucosa,
infeces e disfuno das glndulas salivares, bem como condies imunes espec-
ficas, como pnfigo ou imunodeficincia de imunoglobulina A (IgA). Tal citotoxi-
cidade compromete a mucosa oral e impede o reparo de leses causadas, inclusive,
por funes fisiolgicas. Nesse sentido, a mese pode induzir o aparecimento de
leses em virtude da exposio da mucosa ao suco gstrico cido. Adicionalmente,
restauraes dentrias defeituosas, dentes fraturados ou prteses dentrias mal
adaptadas podem, tambm, contribuir para a exacerbao de tais leses. Tem sido
demonstrado que existe uma intensa correlao entre higiene oral deficiente e mu-
cosite. Pacientes que tiveram seus problemas dentrios e periodontais resolvidos
e que praticaram tima higiene oral apresentaram uma reduo significativa de
complicaes orais associadas quimioterapia do cncer. As superfcies mucosas
da cavidade oral possuem diferentes taxas de renovao celular, que variam de
quatro a cinco dias para a mucosa bucal e labial no queratinizada, e at 14 dias
para o palato duro ortoqueratinizado. Quanto mais rpida a taxa de diviso ce-
lular das clulas epiteliais progenitoras, maior a susceptibilidade leso por qui-
mioterapia. Do ponto de vista histolgico, a leso da mucosa caracteriza-se pela
atrofia desta presena de infiltrado de clulas inflamatrias, degradao de col-
geno e edema. Clinicamente, estas alteraes so inicialmente evidentes na forma
de rubor da mucosa. Se o estmulo adverso persistir, poder ocorrer ulcerao na
forma de leses isoladas, podendo evoluir para lceras confluentes. Em geral, as
alteraes iniciais da mucosite oral tornam-se evidentes dentro de trs a seis dias
aps o incio da quimioterapia. A leso atinge seu auge dentro de 7 a 11 dias aps
a ltima dose, e, a seguir, observa-se a cicatrizao da mucosa no prazo de uma a

trs semanas.
25.1.6 LCERAS ORAIS POR ALTERAES GASTROINTESTINAIS
As doenas gastrointestinais relevantes a serem consideradas nesse grupo in-

cluem a colite ulcerativa, doena de crohn e doena celaca. Todas essas doenas
so conhecidas por provocarem lceras orais que vem em conjunto com sinais/
sintomas intestinais como diarria e sangue nas fezes.
25.1.7 LCERAS OU EROSES POR INJRIA IMUNOLGICA
As lceras orais resultantes de injria imunolgica so de natureza vescu-

lo-bolhosa que quando rompidas produzem inicialmente eroses, podendo pro-
gredir para leses ulcerativas. Este grupo composto basicamente pelas seguintes
doenas: pnfigo vulgar, penfigide das membranas mucosas, lquen plano e eri-
tema multiforme.
O Pnfigo vulgar representa um grupo de doenas ulcerosas, erosivas e bo-
lhosas mucocutneas autoimunes raras, que apresentam risco de vida. A regio
atingida a unio intercelular epitelial mantida por desmossomos. H, ento,
indcios de uma interao do autoanticorpos com as protenas desmossomiais,
acarretando no afastamento entre as clulas no tecido de revestimento afetado.
A esse fenmeno se d o nome de acantlise. As manifestaes bucais so con-
sideradas como as primeiras a aparecerem e as ltimas a desaparecerem. Elas se
caracterizam por bolhas de dimetros e tamanhos variveis, dotam de contedo
seroso claro, sanguinolento ou purulento. Ao se romperem, do lugar a leses
ulcerativas, de superfcies irregulares e de fundo ruborizado. Estas so leses do-
loridas, recobertas por pseudomembranas e circundadas por um eritema difuso.
No estudo histopatolgico, verificam-se as clulas grandes, com ncleos arredon-
dados, hipercromticos e perda da relao de tamanho entre ncleo e citoplasma,
apresentando um ncleo com tamanho aumentado e um citoplasma claro. Essas
so as clulas de Tsanck, de carter patognomnico em pnfigo vulgar. Outra pe-
culiaridade o separamento intraepitelial e logo acima da membrana basal, com-
provando que houve uma destruio de desmossomos responsveis pela comuni-
cao intercelular. Muitas vezes, ocorre uma descamao do epitlio, deixando a
camada basal descoberta. Alm dessas caractersticas, relatam-se clulas inflama-
trias. Entretanto, alguns autores afirmam que ao contrrio das outras doenas
vesculo-bolhosas, o pnfigo se mostra com poucos exemplares inflamatrios no
lquido bolhoso ao exame histopatolgico. Porm, esse dado pode ser modifica-
do em casos de infeces secundrias. Ressalta-se, tambm, a possibilidade de as

leses orais do pnfigo vulgar estarem associadas a outras infeces causadas por
diferentes agentes, tal como o vrus herpes simples.
J o penfigide das membranas mucosas apresenta, inicialmente, leses ve-
sculo-bolhosas/erosivas que podem lembrar o lquen plano, mas a anlise his-
tolgica esclarece o diagnstico. Suas leses podem permanecer por semanas e
resultar cicatriz.
O lquen plano uma doena imunolgica mucocutnea com ampla gama
de manifestaes clnicas, podendo acometer mucosas oral ou genital, pele, couro
cabeludo e unhas. Devido ao grande nmero de casos relatados, parece evidente
que as formas orais do lquen plano so as mais comuns, sendo normalmente co-
nhecidas como lquen plano oral (LPO). Clinicamente, o LPO pode manifestar-se
em trs formas clnicas: reticular, eritematosa (atrofiado) ou erosivo (ulcerado). A
forma reticular caracterizada por estrias ou elevaes filiformes esbranquiadas
formando as estrias de Wickhan na mucosa oral. As leses eritematosas e erosivas
do LPO resultam em graus variados de desconforto. De forma geral, os aspec-
tos clnicos do LPO so caractersticos e relevantes para fornecer o diagnstico
da doena e incluem pequenas leses de mucosa, elevadas, brancas, rendilhadas,
em ppulas ou placas, podendo assemelhar a leucoplasia. Estas leses so nor-
malmente mltiplas e quase sempre tm uma distribuio bilateral e simtrica.
A mucosa oral, lngua, especialmente seu dorso, gengiva, mucosa labial e lbio
inferior geralmente so os locais mais afetados. Apesar desses achados, a bip-
sia recomendanda para confirmar o diagnstico clnico, e particularmente para
se excluir displasias e malignidades. As caractersticas histopatolgicas clssicas
incluem: liquefao da camada basal, combinada com um intenso infiltrado linfo-
ctico subepitelial, com eosinfilos na interface epitlio-tecido, chamados corpos
de Civatte, alm de ausncia de cumes papilares, e camada espinhosa de espessura
variada hiperplsica ou normalmente em forma de serra-dente, apresentando
graus diferentes de orto ou paraqueratosis.
O eritema multiforme, este uma alterao mucocutnea rara, e com etio-
logia desconhecida. Pode afetar a cavidade oral isoladamente, ou a pele e outras
reas mucosas do corpo. Quando as afeces se do na cavidade oral, estas geral-
mente se caracterizam pelos lbios ficarem rachados, sangrentos e com formao
de crostas. Com a evoluo do quadro, as leses se tornam difusas e se espalham
para o interior da cavidade oral. O dignstico final firmado a partir da histria
e achados clnicos e histopatolgico. Ainda, a forma grave do eritema multiforme,
no seu estgio bolhoso, denominada sndrome de Stevens-Johnson. A erupo
bolhosa inflamatria nesta sndrome, pode envolver no apenas a mucosa orofa-
rngea, mas tambm conjuntivas, plpebras e mucosa genital.
Vale salientar, ainda, que vrias pessoas podem apresentar algum tipo de
ulcerao, no necessariamente decorrente de um trauma especfico, e, por isso,
no apresentando ao clnico uma etiologia definida da lcera. Nesse caso, tais
leses so ditas lceras aftosas recorrentes, com fator imunolgico predisponente.
As lceras aftosas podem apresentar dimetro de at 1 cm e serem isoladas ou em
nmero de at 10. Assim como as lceras traumticas, estas tambm cicatrizam
dentro de 7 a 10 dias, sem deixar cicatriz. As aftas maiores, contudo, apresentam-
-se com dimetro superior a 1 cm, geralmente nicas e com bordas irregulares,
profundas e podem permanecer por semanas a meses na mucosa no queratini-
zada. Curam-se, mas deixam cicatriz. As aftas herpetiformes podem se apresentar
em nmero bastante grande, chegando at 200, ocorrendo na mucosa no que-
ratinizada, de forma recorrente, em pacientes saudveis. Alm das lceras aftosas
recorrentes, a sndrome de Behet e o lpus eritematoso so outras condies
imunolgicas nas quais o aparecimento de lceras orais comum, onde a histria
e os achados clnicos so importantes para a determinao do diagnstico. Em
relao ao lpus eritematoso, existem dois tipos, o discide (LED) e o sistmico
(LES). Para o primeiro, as leses devem ser distinguidas das leses do lquen plano
oral (LPO), e atentar-se para o fato de que pequenas leses labiais do LED tentem
a pr-malignizao.
25.1.8 LESES COM CAUSAS INCERTAS OU DESCONHECIDAS
Esse grupo de condies inclui o Granuloma No Letal da Linha Mdia, Epi-

dermlise Bolhosa e Sialometaplasia Necrosante. Tais doenas so raras e todas
se caracterizam, dentre outros achados no menos importantes, pelo aparecimen-
to de lceras necrticas, as quais podem surgir por perfuraes de cartilagens no
caso do Granuloma No Letal de Linha Mdia, ou serem decorrentes de bolhas
na Epidermlise Bolhosa, ou ainda como resultado de trauma no local da injeo
de anestesia no palato, no caso de Sialometaplasias. Estas condies, se frequen-
temente repetidas, lembram as lceras malignas.
25.2 INFLAMAES DAS GLNDULAS SALIVARES
25.2.1 QUEILITE GLANDULAR
A queilite (do grego Keilos = lbios) glandular uma afeco rara, confundi-
da clinicamente com a queilite actnica, caracterizada por um aumento das gln-
dulas mucosas e produo mucopurulenta atravs de ductos salivares dilatados.

Desordem inflamatria rara, a afeco envolve as glndulas salivares menores e
caracteriza-se pelo aumento de volume e ulcerao focal labial. Leses similares
so ocasionalmente descritas em qualquer outra rea da cavidade oral com a de-
nominao alternativa de estomatite glandular. A queilite glandular pode indicar,
muitas vezes, uma neoplasia, doenas imunossupressoras ou doenas inflamat-
rias relacionadas deficincia na higiene oral.
A etiologia ainda bastante controvertida, e, durante anos, vem sendo acresci-
dos variados agentes etiolgicos: fatores genticos (herana autossmica dominan-
te), tabagismo, higiene oral deficiente, infeco bacteriana, distrbios emocionais,
respirao bucal, imunossupresso (portadores de HIV, pacientes transplantados).
O stio mais comum de ocorrncia o lbio inferior, embora lbio superior
e palato tenham sido descritos na literatura. A condio afeta geralmente homens
adultos de meia idade e idosos, entretanto poucos casos mostram ocorrncia em
crianas e mulheres, alm de ocorrncia em indivduos que apresentam lbio duplo.
A progresso da queilite glandular inicia com o ressecamento e formao
de crostas nos lbios, com mltiplas leses superficiais semelhantes mucoce-
le. Quando infectadas, as leses passam de um estgio superficial para um est-
gio supurativo profundo. Os indivduos afetados apresentam-se com tumefao,
everso labial e reduo da mobilidade do lbio inferior em consequncia da
hipertrofia e inflamao das glndulas. As aberturas dos ductos das glndulas
salivares menores tornam-se inflamadas e dilatadas, apresentando-se como pon-
tos vermelhos ou negros na mucosa labial. Uma secreo mucoviscosa pode ser
expelida pelos ductos espontaneamente ou pela compresso do lbio.
Os achados histopatolgicos no so especficos e incluem epitlio super-
ficial escamoso estratificado queratinizado com reas de degenerao, acantose
irregular, infiltrado linfoplasmocitrio profundo e sialodenite crnica. Em alguns
casos, os ductos das glndulas salivares se estendem para a superfcie. Metaplasia
escamosa dos ductos salivares, atrofia acinar, reas de fibrose, trajetos fistulosos e
material mucopurulento podem ser observados
A queilite glandular apresenta-se em trs formas, que correspondem a uma
evoluo lenta do quadro:
queilite glandular simples (doena de Puente e Acevedo) - lbio irregular-
mente endurecido contendo ppulas puntiformes, evidenciando uma depresso
central com fluido espesso e viscoso, s vezes de aspecto leitoso;
queilite glandular supurativa superficial (doena de Baelz-Unna) - corres-
ponde evoluo infecciosa da queilite simples, exibindo um aumento de volume
e endurecimento labial com crostas e lceras; e
queilite glandular supurativa profunda (Queilite glandular apostematosa/

Doena de von Volkmann) - infiltrado inflamatrio intenso com formao de abs-
cesso e trajeto ou mltiplos trajetos fistulosos intercomunicantes.
Em alguns casos, observam-se mudanas displsicas do epitlio de recobri-
mento da superfcie, podendo estar associado ou ser um indicador para o carci-
noma de clulas escamosas.
O diagnstico diferencial da queilite glandular inclui granulomatose oro-
facial, mucoceles mltiplas e fibroses csticas. A queilite glandular pode surgir a
partir da evoluo de queilites actnicas ou pode ocorrer concomitantemente.
O tratamento, de acordo com o quadro clnico, varia da reduo dos fatores
predisponentes utilizao de blsamos e protetores solares em pacientes ex-
postos excessivamente ao sol. Nas leses superficiais, tratamentos conservadores
podem ser institudos, como, por exemplo, a utilizao de esterides tpicos ou
intralesionais, anti-histamnicos e antibiticos. A cultura do exsudato purulento
drenado da leso pode ser necessria para a escolha do antibitico apropriado.
Nos casos mais agressivos ou refratrios terapia conservadora, a interveno ci-
rrgica criocirurgia pode ser necessria correo da everso labial e controle
dos focos de infeco das glndulas salivares menores.
25.2.2 SIALADENITE
Sialadenites ou sialoadenites compreendem todos os processos inflamatrios

que acometem as glndulas salivares. Caracteristicamente so acompanhadas de
dor, aumento de volume e reduo do fluxo salivar da glndula acometida. So
encontradas mais frequentemente em idosos, entretanto, recm-nascidos e crian-
as prematuras podem ser acometidas. A incidncia mdia desta doena varia de
0.01% a 0.02% de todas as internaes hospitalares. A patognese das sialoa-
denites envolve uma combinao de diversos fatores etiolgicos que contribuem
para a reduo do fluxo salivar. Infeces retrgradas do parnquima glandular
por microorganismos da cavidade oral, quadros repetidos de inflamao aguda,
causando metaplasia do epitlio ductal e aumento do contedo de muco, estase
e consequentes episdios de inflamao podem estar relacionados ao desenvolvi-
mento da afeco. M higiene oral, obstruo do ducto por sialolitase, tumores
ou corpo estranho so considerados fatores locais que podem levar ao desenvol-
vimento das sialoadenites. O quadro infeccioso pode estar restrito glndula ou
disseminar-se para os espaos fasciais cervicais.
O fator-chave para o desenvolvimento das sialadenites a interrupo ou re-
duo do fluxo normal de saliva, pois a secreo contnua de saliva que previne
obstrues e ajuda a remover os microorganismos do sistema ductal da glndula.
Obstrues ductais recidivantes ou persistentes (mais comumente devido sialo-

litase) podem levar a uma sialadenite crnica. Fatores sistmicos tambm podem
predispor o paciente a um quadro inflamatrio das glndulas salivares, incluindo
diabetes e alcoolismo, desordens autoimunes, como a sndrome de Sjgren, dimi-
nuio do fluxo salivar secundria a medicaes (antidepressivos, anticolinrgicos
e diurticos) e desidratao ps-cirrgica, podem aumentar as chances de apa-
recimento das sialadenites. A maioria dos pacientes com sialadenite se encontra
debilitada ou desidratada. Em crianas, o aparecimento do quadro relaciona-se
principalmente com desidratao, alergia e hereditariedade. Diminuio do fluxo
salivar secundria a tratamento radioterpico da cabea e do pescoo tambm
pode predispor a glndula infeco ascendente.
O quadro agudo mais comum na glndula partida, sendo bilateral em
10% a 25% dos casos. As manifestaes clnicas mais comuns incluem erite-
ma, edema, aumento de temperatura e enrijecimento da rea glandular afetada,
podendo estar acompanhados de febre. O envolvimento inflamatrio do parn-
quima glandular e a subsequente estimulao dos nervos sensoriais prximos
cpsula da glndula respondem pela dor frequentemente associada. O exame in-
traoral mostra eritema na abertura do ducto salivar. Muito frequentemente, uma
coleo purulenta pode ser drenada da glndula quando esta palpada.
Edema unilateral ou bilateral acompanhado de inchao da glndula pode
persistir por dias ou meses. Durante este perodo, remisses e exacerbaes po-
dem se alternar de forma recorrente. Este estado clnico pode resultar na forma-
o de abscessos na glndula afetada e febre/prostrao podem acompanhar os
quadros de exacerbao. Os sinais intraorais incluem edema e eritema da aber-
tura do ducto e formao de placa purulenta. Embora o diagnstico se baseie
apenas na sintomatologia, achados imaginolgicos podem ter utilidade, sendo a
radiografia comum o mtodo mais simples e de baixo custo, principalmente no
diagnstico da sialolitase. No caso da avaliao do ducto submandibular, podem
ser necessrias variaes na tcnica radiogrfica oclusal inferior convencional.
A sialografia uma opo de exame para visualizar a anatomia do sistema duc-
tal das glndulas salivares maiores, sendo observada uma dilatao do sistema
acinar com sialectasias (dilataes ductais) em forma de rvore com frutos.
Atualmente esta tcnica est em desuso e seu alto custo associado pequena dis-
ponibilidade para a realizao so algumas desvantagens. A ultrassonografia tem
sido utilizada para se avaliar contedos slidos e csticos das glndulas salivares.
As imagens ecogrficas indicativas de sialoadenite mostram-se como pequenas
nodularidades hipoecoicas, que correspondem com as sialectasias da sialografia.
Na tomografia computadorizada observa-se a dilatao das paredes dos ductos
principais das glndulas salivares. A glndula se apresenta com um aumento de
volume e reas de pouco contraste, refletindo uma infiltrao celular inflamatria.

Clculos salivares podem ser facilmente detectada com esta tcnica, sendo o alto
custo sua principal limitao para o emprego sistemtico.
Para os casos que apresentam uma regio de crescimento com consistncia
endurecida na rea glandular, a histria detalhada e os exames clnico e imagino-
lgico do paciente so extremamente importantes para a excluso de neoplasias.
A bipsia por aspirao com agulha fina de grande utilidade para o diagnsti-
co de neoplasias de cabea e pescoo, especialmente para as glndulas salivares.
Tambm se incluem no diagnstico diferencial outras doenas como a infeco
por vrus da imunodeficincia humana (HIV) que pode se apresentar como uma
hipertrofia glandular bilateral, geralmente da glndula partida, fibrose cstica,
Diabetes Mellitus, sarcoidose,sialolitase e malnutrio.
Mais de 80% dos casos de sialadenites so causados por Staphylococcus
aureus. Entretanto, a incidncia de casos de sialoadenites causada por anaerbios
estritos tem aumentado. Anaerbios estritos ou uma combinao de aerbios e
anaerbios tem sido registrado. Os anaerbios mais predominantes incluem baci-
los Gram-negativos (como Prevotella e Porphyromonas spp.), Fusobacterium spp.,
Peptostreptococcus spp., Streptococcus spp. (incluindo S. pneumoniae) e bacilos
Gram-positivos (incluindo Escherichia coli). Bactrias Gram-negativas so mais
freqentes em pacientes hospitalizados. Microorganismos menos freqentemente
encontrados incluem Haemophilus influenza, Klebsiella pneumoniae, Salmonella
spp., Pseudomonas aeruginosa, Treponema pallidum e Eikenella corrodens.
As modalidades de tratamento incluem intervenes tanto clnicas quanto
cirrgicas. Entretanto, a chave para o tratamento das sialadenites est no correto
diagnstico da condio patolgica associada e a reidratao. A terapia inicial
deve incluir ingesto de lquidos, acompanhamento nutricional, termoterapia,
massagem da rea afetada, uso de sialogogos (substncias que estimulam o fluxo
salivar), higiene oral adequada e antibioticoterapia. Como sialogogo, sugere-se o
uso de suco limo trs vezes ao dia com o intuito de estimular o fluxo salivar. An-
tibiticos do grupo das penicilinas constituem o medicamento de primeira escolha
para o tratamento das sialadenites infecciosas, embora a terapia antibitica possa
ser individualizada para um microorganismo especfico quando a cultura e testes
de sensibilidade forem disponveis. Para os casos crnicos, geralmente recorren-
tes, a politerapia antibitica com espectro de ao contra aerbios e anaerbios
deve ser considerada.
A drenagem cirrgica da glndula est indicada quando o tratamento clnico
no obtiver sucesso, conforme o Quadro 25.1. Anormalidades glandulares como
clculos, obstrues de muco ou contries benignas podem requerer cirurgia
para se evitar o desenvolvimento de uma futura sialoadenite crnica recorrente.
Quadro 25.1 Condies que indicam a necessidade de interveno cirrgica em sialadenites (inciso e
drenagem da glndula).
a) ausncia de melhora depois de trs a cinco dias de antibioticoterapia;
b) envolvimento do nervo facial (quando a glndula partida acometida);
c) envolvimento de estruturas adjacentes vitais (espao farngeo lateral, espaos fasciais profundos); e
d) formao de grandes abscessos dentro do parnquima glandular.
FONTE: GOMES, R.T. et al. Arquivos em Odontologia, v. 42, n. 4, p. 257-336, 2006.
25.3 DOENAS PERIODONTAIS
As doenas periodontais (periodontites) esto entre as doenas crnicas mais

comuns em humanos, afetando 5 a 30% da populao adulta de 25 a 75 anos de
idade, sendo a principal causa de perdas dentrias aps os 50 anos de idade. So
entidades multifatoriais, usualmente iniciadas por coleo bacteriana organizada
em biofilme dental especfico (Figura 25.1), embora possam ocorrer manifesta-
es independentes de biofilme (Quadro 25.2), que ativam mecanismos teciduais
inflamatrios e imunolgicos, conduzindo destruio dos tecidos periodontais
(gengiva, osso alveolar, ligamento periodontal e cemento). Fatores de risco (falta
de higiene, tabagismo, alcoolismo) e condies sistmicas diversas respondem pe-
las diferenas clnicas na severidade e prevalncia das periodontites.
Clinicamente, as doenas periodontais variam desde uma gengivite locali-
zada, onde podem ser observadas rea eritematosa na regio de gengiva livre no
entorno cervical do elemento dentrio (Figura 25.2), sangramento espontneo
ou funcional (durante escovao ou mastigao), at a periodontite generalizada,
com edema, hiperplasia, formao de bolsas no lugar do sulco gengival natural,
necrose, pseudomembrana de fibrina e produtos bacterianos, halitose severa, ul-
cerao e everso purulenta das papilas interdentais (Figura 25.3). A perda de
insero da gengiva um sinal patognomnico de periodontites de longa durao
(Figura 25.4). Nos casos mais avanados, a perda ssea resulta na mobilidade
extrema com necessidade de avulso do(s) elemento(s) dentrio(s) envolvido(s).
A classificao atual das doenas periodontais considera tanto aspectos clnicos
quanto interao entre fatores etiolgicos e tempo de desenvolvimento das doen-
as, assim como sua associao a condies sistmicas (Quadro 25.2).
Figura 25.1 Microbiologia das doenas periodontais. A base da pirmide composta por espcies que colonizam
a superfcie dental no espao subgengival nos estgios iniciais da formao do biofilme. O complexo laranja torna-se nume-
ricamente dom-inante posteriormente, e apenas aps o estabelecimento deste que ocorre o crescimento das espcies do
complexo vermelho, mais patognicas.
FONTE: SOCRANSKY, S.S.; HAFFAJEE, A.D. Periodontology 2000, v. 28, p. 12-55, 2002.
Figura 25.2 Gengivite marginal: rea eritematosa no contorno parabolide gengival superior. Note-se o acmulo
de matria alba (biofilme + restos alimentares) provavelmente devido a dificuldades de higienizao em virtude de aparelho
ortodntico.
Figura 25.3 Hiperplasia gengival associada a biofilme dental: cobertura de gengiva hiperplsica, sangrante ao to-
que, o que de-nuncia processo inflamatrio subjacente. Note-se a presena de matria alba (biofilme + restos alimentares)
na cervical do canino direito, e presena generalizada de biofilme nas superfcies dentrias.
Figura 25.4 Periodontite crnica generalizada: perda de insero da gengiva, com exposio radicular, sangra-
mento espontneo, halitose e mobilidade dos elementos dentrios. Note-se que apenas o tracionamento labial j causou
o sangramento.
Quadro 25.2 Classificao atual das Doenas e Condies Periodontais.

I. Doenas gengivais 3. De origem fngica
A. Dependentes de placa a. Infeces por cndida
1. Associadas apenas com placa dental 1) Candidose gengival generalizada
a. Sem outros fatores contribuintes b. Eritema gengival linear
b. Com fatores contribuintes locais (ver item VIII A) c. Histoplasmose
2. Modificadas por fatores sistmicos d. Outras
a. Associadas ao sistema endcrino 4. De origem gentica
1) Associadas puberdade a. Fibromatose gengival hereditria
2) Associadas ao ciclo menstrual b. Outras
3) Associadas gravidez 5. Manifestao de condies sistmicas
a) Gengivite a. Desordens mucocutneas
b) Granuloma piognico 1) Lquen plano
4) Associadas ao diabetes melitus 2) Penfigide
b. Associadas a discrasias sanguneas 3) Pnfigo vulgar
1) Associadas a leucemia 4) Eritema multiforme
2) Outras 5) Lupus eritematoso
3. Modificadas pelo uso de medicamentos 6) Induzido por drogas
a. Influenciadas por drogas 7) Outras
1) Hiperplasia gengival b. Reaes alrgicas a:
2) Gengivite 1) Materiais restauradores dentrios
a) Associada ao uso de contraceptivos orais a) Mercrio
b) Outras b) Nquel
4. Modificadas pela desnutrio c) Acrlico
a. Por deficincia de cido ascrbico d) Outros
b. Outras 2) Reaes a:
B. Independentes de placa a) Dentifrcios
1. Induzidas por bactrias especficas b) Enxaguatrios bucais
a. Associadas a Neisseria gonorrhea c) Aditivos de gomas de mascar
b. Associadas a Treponema pallidum d) Aditivos de alimentos
c. Associadas a estreptococos 3) Outras
d. Outras 6. Leses traumticas
2. De origem viral a. Injrias qumicas
a. Infeces por herpes vrus b. Injrias fsicas
1) Gengivoestomatite herptica primria c. Injrias trmicas
2) Herpes oral recorrente 7. Reaes de corpo estranho
3) Varicela zoster 8. No especificadas
b. Outras
II. Periodontites Crnicas B. Deformidades mucogengivais do entorno dentrio

A. Localizadas 1. Recesso gengival
B. Generalizadas a. Nas superfcies vestibular ou lingual
III. Periodontites agressivas b. Nas superfcies interproximais (papilares)
IV. Periodontites como manifestaes de condies sistmicas 2. Perda de gengiva queratinizada
A. Associadas a desordens hematolgicas 3. Profundidade de vestbulo diminuda
1. Neutropenia adquirida 4. Freio aberrante/posio muscular aberrante
2. Leucemias 5. Excesso de gengiva
3. Outras a. Pseudo-bolsa
B. Associadas a desordens genticas b. Margem gengival inconsistente
1. Neutropenia cclica e familial c. Linha de sorriso alta
2. Sndrome de Down d. Hiperplasia gengival
3. Sndromes de deficincia de adeso do leuccito 6. Colorao anormal
4. Sndrome de Papillon-Lefvre C. Deformidades mucogengivais do rebordo edntulo
5. Sndrome de Chediak-Higashi D. Trauma oclusal
6. Sndrome da histiocitose
7. Sndrome de Cohen
8. Sndrome de Ehlers-Danlos
9. Hipofosfatasia
10. Outras
C. No especificadas
V. Doenas periodontais necrosantes
A. Gengivite ulcerativa necrosante (GUN)
A. Periodontite ulcerativa necrosante (PUN)
VI. Abscessos do periodonto
A. Abscesso gengival
B. Abscesso periodontal
A. Abscesso pericoronal
VII. Associadas com leses endodnticas
A. Leses endo-perio combinadas
VIII. Deformidades adquiridas ou do desenvolvimento
A. Fatores locais relacionados ao dente que interferem ou
predispes gengivite/periodontite induzida por placa
1. Fatores anatmicos do dente
2. Restauraes dentrias/aparelhos
3. Fraturas radiculares
4. Reabsoro radicular cervical e prolas de cemento
FONTE: ARMITAGE, G.C. Annals of Periodontology, v. 4, n. 1, p. 1-6, 1999.
Periodontites so, principalmente, resultados do desbalano entre microbio-

ta oral e susceptibilidade do hospedeiro. A patognese das doenas periodontais
est sumariada na Figura 25.5. Aspectos scioeconmicos no parecem ter gran-
de influncia na sua prevalncia e severidade. Contudo, a taxa de progresso da
doena periodontal pode mudar com a idade, em virtude do decrscimo natural
da capacidade de reparo do periodonto deficiente, mormente em indivduos que
desenvolveram a condio na fase adulta jovem. extremamente incomum, por-
tanto, idoso com dentio relativamente intacta desenvolver subitamente surtos
de periodontite.
A Academia Americana de Periodontia indica que fatores determinantes
como gnero e risco, como placa dental e microbiota, uso do tabaco e condi-
es sistmicas relacionam-se s doenas do periodonto. Problemas periodontais
so mais frequentes e graves em homens, provavelmente mais relacionado a um
padro comportamental do que com predisposio gentica, visto que homens
so menos cuidadosos com a higiene oral. Nveis altos de gengivites esto rela-
cionados a baixas condies socioeconmicas. Essa correlao com periodonti-
tes menos direta. A relao entre higiene oral pobre e periodontite no to
direta quanto higiene oral pobre e gengivite. Placa e clculo supragengival (po-
pularmente conhecido como trtaro) no mantm sempre uma relao direta
com periodontite grave, embora tenham implicaes. Por outro lado, o acmulo
de placa bacteriana, associada a sangramento e determinadas cepas bacterianas
(Figura 25.1) podem ser implicadas na periodontite. H que se considerar tam-
bm a capacidade de resposta do hospedeiro. Estudos apontam uma associao
inequvoca e independente de outros fatores, do tabagismo com a doena perio-
dontal. Esse efeito se d provavelmente pela deficiente resposta imunolgica do
fumante, que possui apenas frao da capacidade inflamatria normal. Algumas
sndromes associadas com defeitos nos leuccitos polimorfonucleares sndrome
de Chediak-Higashi, sndrome de Down, sndrome de Papillon-Lefvre parecem
estar relacionadas com a predisposio sistmica a periodontite. A sndrome da
imunodeficincia adquirida e a diabetes melito podem exacerbar os efeitos de uma
periodontite. Fatores de risco genticos no so exclusivos, e seus efeitos explicam
apenas uma parte da variao na ocorrncia de condies periodontais agressivas,
e em menor grau, de periodontites crnicas. Fatores ambientais e demogrficos,
incluindo o efeito modificador do tabaco, e variabilidade na ocorrncia de certos
gentipos em diferentes grupos tnicos devem estar envolvidos.
O tratamento das condies periodontais dependente das caractersticas
clnicas de cada caso. A teraputica periodontal baseada na remoo dos agen-
tes causais (raspagem/alisamento de razes e coroas dentrias) e diminuio dos

fatores de risco. A remoo mecnica do biofilme deve ser concomitante ao condi-
cionamento do paciente por via das instrues de higiene oral. Quadros agudos e
crnicos recorrentes podem requerer antibioticoterapia. O uso de quimioterpicos
locais, principalmente na forma de enxaguatrios, esto recomendados, principal-
mente aps a teraputica mecnica. Enxaguatrios bucais base de clorexidina
so os mais indicados. Os casos onde ocorreu grande destruio do periodonto
devem ser primeiramente submetidos ao tratamento bsico antes do tratamento
cirrgico plstico reconstrutor.
Figura 25.5 Patognese das doenas periodontais.

FONTE: PAGE. R.C. Annals of Periodontology, v. 3, n. 1, p. 108-120, 1998.
25.4 DOENAS DA POLPA DENTRIA
O diagnstico preciso das enfermidades que afetam o tecido pulpar ainda

representa um desafio. Distintos tipos de injria (preparos cavitrios, fraturas co-
ronrias, infiltrao em restauraes, crie, componentes de restauraes de resina
composta) podem causar dano polpa. Ademais, fatores fisiolgicos, como idade,
podem determinar o surgimento de alteraes estruturais da polpa, como: redu-
o do volume pulpar, reas de calcificao e fibrose. Entretanto, a causa predomi-

nante de dano a injria bacteriana, manifestada clinicamente como crie dental.
A persistncia do estmulo lesivo sobre o complexo dentina-polpa resulta-
r em hiperemia do tecido pulpar subjacente, representando o primeiro estgio
da resposta inflamatria, condio potencialmente reversvel, desde que ocorra a
retirada do estmulo. A hiperemia decorre da vasodilatao determinada por me-
diadores inflamatrios (histamina, bradicinina, prostaglandinas) que resulta em
aumento do fluxo sanguneo, extravasamento vascular de protenas plasmticas,
com formao de edema e aumento da presso sobre vasos e nervos, determinan-
do o aparecimento de dor.
Histamina e bradicinina podem causar dor por ao direta sobre fibras do
tipo C, enquanto prostaglandinas reduzem o limiar de resposta destas fibras a
esses mediadores, tornando-as mais sensveis, surgindo uma dor pulstil e espon-
tnea. Semelhante ao observado em outros tecidos, a resposta inflamatria do
tecido pulpar cobre os sinais cardinais da inflamao (rubor, calor, edema, dor e
perda de funo), apresentando, entretanto, algumas peculiaridades, uma vez que
o tecido pulpar muito mais sensvel ao crescimento de presso determinado pelo
edema em virtude da sua localizao entre paredes rgidas de dentina.
A progresso da resposta inflamatria no tecido pulpar pode ser categorizada
como pulpite reversvel, quando o tecido pulpar passvel de recuperao ou pulpite
irreversvel, que denota um processo degenerativo com necrose com tecido pulpar.
25.4.1 PULPITE REVERSVEL E IRREVERSVEL
Considerando-se a localizao anatmica da polpa, o que impede sua inspe-

o clnica direta, o diagnstico das alteraes pulpares est geralmente embasa-
do apenas em um dos sinais cardinais da inflamao, que a dor.
A dor observada durante a resposta inflamatria aguda , principalmente,o-
riunda da presso exercida pelo edema sobre terminaes nervosas. Com a cro-
nificao do quadro, entretanto, o tecido pulpar alvo de necrose, de modo que
a dor, frequentemente, est ausente. Com a sintomatologia dolorosa possvel
determinar, geralmente, se o quadro reversvel ou no.
A avaliao da Odontalgia deve incluir histria prvia de dor no(s) dente(s)
em questo. A odontalgia prvia indica que a polpa est gravemente inflamada,
provavelmente j evoluindo com reas de necrose. importante tambm identi-
ficar a intensidade desta dor. Quando o paciente refere uma dor de intensidade
leve-moderada, sem histria prvia, existe uma grande chance da pulpite ser
reversvel. Nestes casos, o exame clnico revela restauraes ou leses de crie
extensas, sem exposio pulpar. anlise histolgica, observa-se tecido conjun-
tivo ainda organizado, porm apresentando hiperemia e infiltrado inflamatrio

leve ou moderado.
O tratamento da pulpite reversvel consiste na remoo do agente irritante
e proteo do complexo dentina-polpa. Como teraputica coadjuvante, o uso de
anti-inflamatrios no esteroidais (AINES) sistmicos est recomendado.
A pulpite reversvel deve ser diferenciada clinicamente da hipersensibilidade
dentinria, decorrente da movimentao de fluidos nos tbulos dentinrios, em vir-
tude da exposio de dentina radicular. A manifestao clnica destas duas entidades
muito semelhante, com dor de curta durao que desaparece aps a retirada do
estmulo. Entretanto, a hipersensibilidade dentinria ocorre na ausncia dos agentes
etiolgicos tpicos da pulpite, como leses de crie ou restauraes defeituosas.
Por outro lado, quando o paciente refere histria prvia de dor na unidade
dentria em questo, com sintomatologia dolorosa mais intensa (de moderada a
grave) a polpa provavelmente est na categoria de pulpite irreversvel. O exame
clnico mostra restauraes defeituosas ou leses de crie, que uma vez removidas
revelam a exposio pulpar. Entretanto, a pulpite irreversvel tambm pode se
apresentar de forma assintomtica. A despeito da ausncia de dor, esse quadro
poder evoluir para necrose completa da polpa, caso no seja institudo o trata-
mento. A anlise histolgica revela intensa congesto venular, necrose e infiltrado
inflamatrio de moderado a grave. O alvio dos sintomas requer o tratamento
endodntico ou a exodontia, quando no for possvel a preservao do dente
afetado. Ademais, a administrao sistmica de AINES pode ser de grande valor
no alvio da sintomatologia dolorosa.
Alm do exame clnico e anamnese, os testes de vitalidade pulpar podem
fornecer subsdios para um pleno diagnstico.
Teste trmico: extremos de temperatura em polpas comprometidas causam
dor aguda, localizada e de curta durao, decorrente do movimento de fluidos no
interior dos tbulos dentinrios. No caso de polpa saudvel o paciente refere dor
segundos depois, pela manuteno do estmulo. O teste trmico realizado com
neve carbnica (-780C) bastes de gelo (00C) ou guta-percha aquecida (760C).
importante enfatizar que a exposio do dente a esses extremos de temperatura
no causa efeitos deletrios sobre a polpa. Na pulpite reversvel, o dente afetado
responde de modo mais intenso ao frio, com o paciente referindo dor de leve a
moderada, imediata, que cessa aps a remoo do estmulo. Entretanto, possvel
que o dente responda de forma semelhante a um dente saudvel, dificultando o
diagnstico. Nas pulpites irreversveis sintomticas, a dor pode ser espontnea,
pulstil e contnua, que persiste aps a retirada do estmulo. Nestes casos, o calor
amplia a resposta, uma vez que promove vasodilatao e aumento da presso
tecidual, enquanto o frio alivia a dor via vasoconstrico. A resposta negativa aos
testes trmicos pode caracterizar a necrose pulpar.
Teste eltrico: a utilizao de estimulao eltrica controlada em dentes com
vitalidade pulpar gera um potencial de ao rpido com surgimento de dor. Re-
sultados falsos positivos podem ocorrer em dentes multirradiculares nos quais
o tecido pulpar pode ainda estar vital em uma das razes. Alguns fatores podem
reduzir a sensibilidade ao teste eltrico: movimentao ortodntica, trauma, hi-
pertireoidismo e calcificaes do canal radicular. Nos casos de pulpite reversvel,
o dente responde a uma intensidade de corrente menor do que aquela usada para
um dente hgido. Os dentes acometidos por pulpite irreversvel respondem ao
teste eltrico apenas em intensidades de corrente muito elevadas.
Teste de percusso: quando a resposta inflamatria j alcanou a rea pe-
riapical, possvel a ocorrncia de sensibilidade percusso. Tanto na pulpite
reversvel quanto nos estgios iniciais da pulpite irreversvel no se observa sen-
sibilidade percusso. A ocorrncia de dor aps a percusso sugere a existncia
de necrose pulpar e geralmente est associada aos quadros de pulpite irreversvel.
PULPITE REVERSVEL CARACTERSTICAS CLNICAS

Dor breve e provocada com ausncia de sensibilidade espontnea
Resposta positiva ao frio com declnio rpido
Resposta positiva ao teste pulpar eltrico em um nvel de corrente menor do que um dente saudvel
Ausncia de mobilidade e dor percusso
Imagens radiolcidas coronrias (cries, restauraes extensas defeituosas) e ausncia de imagens radiolcidas apicais
Se diagnosticada precocemente no h necessidade de tratamento endodntico
Teraputica sintomtica de suporte com anti-inflamatrios no esteroidais
PULPITE IRREVERSVEL CARACTERSTICAS CLNICAS (FASE INICIAL)

Dor espontnea e prolongada
Histria de dor (moderada-grave) ao frio e mastigao com declnio lento
Aplicao do calor exacerba a dor e do frio causa alvio da dor
Ausncia de dor percusso
Imagens radiolcidas coronrias (cries, restauraes extensas defeituosas) ausncia de imagens radiolcidas apicais
Teraputica sintomtica de suporte com anti-inflamatrios no esteroidais, associaes de analgsicos opiides com no opiides
PULPITE IRREVERSVEL CARACTERSTICAS CLNICAS (FASE TARDIA)

Dor espontnea e prolongada
Histria de dor pulstil, contnua e perda de funo incapacidade de mastigao na unidade dentria afetada
Aplicao do calor exacerba a dor e do frio causa alvio da dor
Dor percusso
Resposta a altas correntes no teste pulpar eltrico
Imagens radiolcidas coronrias (cries, restauraes extensas defeituosas), na cavidade pulpar e regio periapical
Teraputica sintomtica de suporte com anti-inflamatrios no esteroidais, associaes de analgsicos opiides com no opiides
25.4.2 REABSORO INTERNA DENTRIA
A reabsoro interna dentria representa um estado patolgico no qual clu-

las clsticas multinucleadas do tecido pulpar iniciam a reabsoro das paredes de
dentina da cavidade pulpar em direo ao cemento. geralmente assintomtica,
exceto se a reabsoro evoluir com perfurao da estrutura dentria, determi-
nando a exposio da polpa aos fluidos orais. A coroa dentria pode manifestar
uma colorao rsea como resultado do adelgaamento da estrutura dentria,
permitindo a visualizao do tecido granulomatoso subjacente. Exames radio-
grficos revelam um alargamento ovide da cmara pulpar. Embora de etiologia
idioptica, a reabsoro interna est geralmente relacionada a traumas, o que
poderia explicar sua maior ocorrncia em dentes anteriores. A reabsoro interna
considerada uma forma de pulpite irreversvel, portanto, uma vez diagnosticada,
o tratamento endodntico est indicado.
25.4.3 PULPITE CRNICA HIPERPLSICA
A pulpite crnica hiperplsica ou plipo pulpar ocorre quando a crie, aps

destruir todo o teto da cmara pulpar, invade a polpa, levando sua inflamao
irreversvel, sendo mais comum em dentes imaturos com pices abertos. O fora-
me apical amplo assegura um excelente suprimento sanguneo, permitindo que
a polpa jovem resista melhor infeco bacteriana do que uma polpa madura.
Isso explica por que os molares decduos e permanentes so as unidades dentrias
comumente afetadas.
O tecido de granulao hiperplsico, vermelho rosado, de consistncia firme,
se projeta para a cavidade oral a partir da cmara pulpar, ocupando todo o espa-
o da coroa destrudo pela crie, sendo uma leso assintomtica, exceto quando
submetida a foras mastigatrias. A anlise histolgica revela que este tecido exu-
berante formado por tecido conjuntivo, clulas inflamatrias e pequenos vasos.
Ao exame radiogrfico, observa-se uma leso de crie conectada com a cmara
pulpar. A teraputica a ser adotada consiste no tratamento endodntico ou exo-
dontia do dente afetado.
PLIPO PULPAR - CARACTERSTICAS CLNICAS

Crie profunda na qual j se perdeu toda a dentina do teto da cmara pulpar com exposio da polpa ao meio bucal
Estabelecimento de uma via de drenagem com proliferao do tecido pulpar, devido irritao mecnica e a invaso
bacteriana, atravs da cavidade de crie com a formao do plipo pulpar (tecido de granulao hiperplsico)
Tecido vermelho rosado, de consistncia firme, que se projeta da cmara pulpar, podendo cobrir a maior parte do remanescente da coroa dental
Assintomtica, podendo apresentar dor provocada pela presso da mastigao
Acomete principalmente os molares decduos e permanentes de pacientes jovens com pices abertos
25.5 DOENAS DO PERIPICE DENTRIO
Interaes patolgicas da polpa com o periodonto podem ocorrer, uma vez

que, anatomicamente, existe uma intercomunicao desses tecidos atravs do fo-
rame apical e canais acessrios, localizados nas extremidades das razes dentrias.
A periodontite apical compreende um grupo de doenas inflamatrias causa-
das por bactrias que infectam os restos necrticos pulpares. Destarte, os distr-
bios que afetam o peripice dentrio iniciam aps necrose do tecido pulpar, per-
mitindo o acesso e colonizao dos canais radiculares por bactrias que alcanam
o ligamento periodontal, induzindo dano tissular.
Em virtude das semelhanas observadas anlise histopatolgica entre as
doenas inflamatrias do peripice dentrio, alguns autores sugerem que esses
eventos representariam na realidade estgios diferentes de um mesmo quadro in-
flamatrio-infeccioso que teve incio com a necrose do tecido pulpar, evoluiu em
direo ao pice e alcanou os tecidos periapicais.
A fisiopatologia das doenas do peripice complexa e, provavelmente, mul-
tifatorial, destacando-se o agente infeccioso, bactrias, principalmente anaerbias
(Prevotella, Fusobacterium, Porphyromona e Streptococcus), e a resposta imune-
-inflamatria do hospedeiro. A patogenicidade bacteriana se d por mecanismos
diretos e/ou indiretos que lesam os tecidos do hospedeiro.
As bactrias promovem dano tissular de forma direta, atravs da secreo
de enzimas proteolticas (proteases, colagenases) e tambm de forma indireta
por meio de seus componentes estruturais como lipopolissacardeos bacterianos
(LPS), que deflagram respostas imune-inflamatrias do hospedeiro, tais como: li-
berao de citocinas pr-inflamatrias (IL-1, IL-6, TNF-) e metablitos do cido
araquidnico, que ativam osteoclastos, desencadeando reabsoro ssea periapi-
cal. Alm de reabsoro ssea, algumas dessas leses tambm apresentam exsuda-
to purulento devido destruio da matriz do tecido conjuntivo.
A influncia que uma polpa necrtica pode exercer sobre os tecidos periapi-
cais est diretamente relacionada virulncia do agente invasor e aos mecanismos
de defesa do hospedeiro. De fato, indivduos com defeitos na resposta imune so
mais susceptveis progresso da infeco do tecido pulpar para o peripice.
25.5.1 PERIODONTITE APICAL AGUDA
Geralmente causada por microorganismos que alcanam o espao periapi-

cal a partir dos remanescentes pulpares necrosados, a periodontite apical aguda
tambm pode ser consequncia de traumatismos. Caracteriza-se por intensa gera-
o de mediadores inflamatrios (bradicinina, prostaglandinas, IL-1, IL-6, IL-8,
TNF-), cursando com aumento de permeabilidade vascular e de expresso de

molculas de adeso, migrao de neutrfilos, sntese de enzimas proteolticas e
edema do ligamento periodontal. Em virtude deste processo, o paciente refere dor
intensa, espontnea, localizada, sensibilidade mastigao e percusso, com a
queixa de que o dente parece crescido. Este ltimo achado decorre da discreta
extruso dentria determinada pelo edema do ligamento periodontal.
A resposta aos testes pulpares trmicos e eltricos geralmente negativa. Ain-
da no se observam alteraes radiogrficas importantes, estando os achados res-
tritos ao crescimento do espao do ligamento periodontal. Para retirar o paciente
da crise deve ser instituda a terapia endodntica da unidade dentria afetada e
retirando-a de ocluso, juntamente com a teraputica sistmica (AINES isolados
ou em associaes com analgsicos opioides).
25.5.2 PERIODONTITE APICAL CRNICA GRANULOMA
A persistncia do agente infeccioso determina mudana no padro celular da

leso, sendo o infiltrado neutroflico substitudo por um infiltrado com predom-
nio de clulas mononucleares (linfcitos, macrfagos), encapsulado em um tecido
conjuntivo rico em fibras colgenas, fibroblastos e capilares. A expresso perio-
dontite apical crnica ou granuloma periapical refere-se a essa massa de tecido de
granulao cronicamente inflamado no pice de um dente no vital.
anlise histolgica, percebe-se que as clulas predominantes so linfcitos,
com grande riqueza em plasmcitos, mostrando numerosos corpsculos de Rus-
sell e restos epiteliais de Malassez.
Representam cerca de 75% das leses inflamatrias periapicais e como se
trata de uma resposta inflamatria crnica associada com necrose pulpar, a maio-
ria dos pacientes no refere dor, podendo haver perodos de exacerbao aguda
com formao de abscessos, quando a leso se torna sintomtica. Alm disto,
estas leses podem se transformar em cistos radiculares. O dente afetado no res-
ponde percusso, nem aos testes pulpares trmicos ou eltricos.
O diagnstico geralmente realizado durante exames radiogrficos de rotina, re-
velando-se uma radiotransparncia associada ao pice radicular, circunscrita por uma
linha radiopaca, com perda da lmina dura, podendo estar associada com reabsoro
radicular. Essa rea radiolcida demonstra a substituio do osso por tecido granulo-
matoso. Embora os granulomas apresentem tamanho varivel, leses maiores do que
2 cm de dimetro representam muitas vezes cistos periapicais. Apesar destes achados,
o diagnstico diferencial de leses periapicais no pode ser feito com base na aparn-
cia radiogrfica, pois os aspectos radiogrficos so similares para granulomas e cistos
periapicais, sendo o exame histopatolgico indispensvel para o diagnstico final.
O xito do tratamento depende da eliminao do agente infeccioso. Desta

forma, nos casos em que a unidade dentria afetada pode ser preservada, o trata-
mento endodntico deve ser realizado. Caso seja indicada a exodontia, esta deve
ser seguida por criteriosa curetagem do tecido granulomatoso apical.
25.5.3 CISTO PERIAPICAL
Os cistos periapicais ou cistos radiculares consistem em uma cavidade reves-

tida por epitlio pavimentoso estratificado, contendo restos de clulas epiteliais,
leuccitos e exsudato tecidual, associada com pices de dentes com polpas ne-
crticas e infectadas. Geralmente, os cistos periapicais representam uma sequela
direta de um granuloma, embora nem todo granuloma se torne um cisto durante
o seu desenvolvimento.
Embora a patognese dos cistos seja um tema ainda controverso, a maioria
dos autores acredita que envolva a proliferao dos restos epiteliais de Malassez,
no ligamento periodontal. Entretanto, em virtude desse crescimento desordenado,
as clulas epiteliais da camada mais externa perdem sua nutrio, determinando o
aparecimento de reas de necrose, o que atrai clulas inflamatrias com lise desses
restos celulares, surgindo microcavidades que coalescem, formando a cavidade
cstica. Com a evoluo do processo luz da cavidade cstica aumenta ainda mais
seu dimetro em virtude da gerao de mediadores inflamatrios (prostaglandi-
nas e citocinas) por neutrfilos e macrfagos, que estimulam a atividade de osteo-
clastos, determinando reabsoro ssea.
A maioria dos cistos periapicais localiza-se na regio anterior da maxila,
assintomtica e o dente afetado no responde aos testes pulpares. So descober-
tos com frequncia durante exames radiogrficos de rotina, que revelam uma
radiotransparncia circular ou ovoide, de 0,5-1,5 cm de dimetro, intimamente
associada com o pice do dente afetado e perda da lmina dura na rea da leso.
Ademais, pode-se notar a reabsoro radicular da unidade dentria afetada e,
ocasionalmente, dos dentes vizinhos. Radiograficamente, nem a forma nem o ta-
manho da leso cstica podem ser usados como critrios para diferenciar cistos de
granulomas. Ainda, o diagnstico diferencial deve incluir tumores odontognicos,
doenas metastticas e tumores sseos primrios, patologias que produzem ima-
gem radiogrfica muito semelhante a um cisto periapical. Um achado importante
que em todas essas condies supracitadas os elementos dentais apresentam
vitalidade pulpar, e consequentemente, respondem aos testes pulpares.
As abordagens teraputicas so semelhantes quelas usadas para o granulo-
ma e incluem tratamento endodntico ou exodontia. O acompanhamento radio-
grfico deve ser realizado por pelo menos dois anos e, caso no ocorra regresso
da leso deve ser realizado tratamento cirrgico, atravs de apicetomias ou mar-

supializao, dependendo do tamanho das leses.
GRANULOMA E CISTO PERIAPICAL

O granuloma periapical constitui uma massa de tecido de granulao
associado ao pice de um dente sem vitalidade pulpar
O cisto periapical representa uma cavidade patolgica revestida internamente por epitlio e
externamente por um tecido conjuntivo fibroso associado ao pice de um dente sem vitalidade pulpar
Para ambas as alteraes periapicais a terapia inclui tratamento endodntico
conservador ou exodontia, caso o dente afetado no possa ser preservado
Radiograficamente, nem a forma nem o tamanho da leso cstica podem ser usados
como critrios para a diferenciao dos cistos inflamatrios dos granulomas
25.5.4 ABSCESSO PERIAPICAL
Abscesso periapical ou dentoalveolar resulta da evoluo da periodontite

apical aguda ou crnica em virtude do acmulo de irritantes no pice de um den-
te cuja polpa necrosou, com a formao de exsudato purulento (pus) nos tecidos
perirradiculares. O abscesso que se desenvolve a partir de uma leso crnica
denominado de abscesso Fnix, que representa a exacerbao aguda de uma leso
crnica preexistente.
Para fins didticos, os abscessos podem ser divididos em: abscesso periapical
em fase inicial, abscesso periapical em evoluo e abscesso periapical evoludo
(crnico). Na fase inicial, o paciente refere dor espontnea, pulstil, sensibilidade
percusso, mobilidade e extruso dentria. Nesta fase inicial, a tumefao intra
e/ou extraoral pode no ser observada, uma vez que a coleo purulenta se en-
contra limitada ao ligamento periodontal, mas caso exista apresenta consistncia
dura a palpao. Se no for institudo a teraputica o quadro evolui, com o pus
alcanando as partes menos densas do tecido sseo (geralmente a cortical vesti-
bular), dirigindo-se para o tecido subcutneo, aumentando o edema, podendo
drenar na cavidade oral ou na pele, deixando como seqela uma fstula mucosa
ou cutnea, respectivamente; a sintomatologia dolorosa exacerbada com dor
difusa, lancinante e a mobilidade dentria pode alcanar dentes vizinhos. Final-
mente, com a exteriorizao do pus, observa-se atenuao da odontalgia, mas ain-
da com intensa mobilidade e extruso dentria. Os sinais/sintomas clnicos dessa
fase consistem em edema gengival e extraoral com flutuao, trismo, linfonodos
palpveis, febre superior a 38C, cefalia e mal-estar geral.
A anlise radiogrfica revela radiolucidez mal definida com espessamento do
ligamento periodontal, no sendo possvel distinguir de um granuloma ou cisto,
exceto que nestes ltimos casos a zona de radiolucidez mais definida.
Para o adequado tratamento do abscesso periapical, preciso instituir a dre-

nagem da coleo purulenta, cirrgica ou via canal radicular, e eliminar o agente
infeccioso, que consiste na remoo do tecido pulpar necrosado ou exodontia da
unidade afetada. Alm disso, em alguns casos, pode ser necessria a terapia cirr-
gica complementar por meio da curetagem periapical.
Quando for possvel a preservao do dente afetado por meio da terapia en-
dodntica, recomendado deix-lo aberto e fora de ocluso por no mximo 48h,
quando o paciente dever retornar para concluir a terapia endodntica. Neste
intervalo de tempo, recomendado o uso de calor por meio de bochechos de gua
morna, tendo-se o cuidado de, antes das refeies, colocar um pequeno pedao de
algodo no dente aberto, evitando a obstruo da via de drenagem.
Como coadjuvante da abordagem cirrgica, antibiticos sistmicos (penicili-
nas) podem prevenir complicaes, principalmente nos casos onde no for possvel
estabelecer uma drenagem efetiva. Nos casos de sensibilidade s penicilinas, a op-
o recai sobre os macroldeos (claritromicina, azitromicina). Ademais, a terapia
sistmica com AINES deve ser instituda para alvio da sintomatologia dolorosa.
Na maioria dos casos, a eliminao do foco infeccioso juntamente com a
drenagem do abscesso capaz de promover o reparo tecidual. Neste aspecto, al-
guns autores concordam que a terapia antibitica deve ser reservada para os casos
onde no for possvel remover o agente infeccioso. Alm disso, quando o paciente
apresentar manifestaes sistmicas (febre acima de 38C com comprometimento
do estado geral), ou comorbidades que afetem seus mecanismos de defesa (agra-
nulocitose, leucopenia), a terapia com antibiticos deve sempre ser instituda, mas
como adjuvante da interveno cirrgica.
ABSCESSO PERIAPICAL
Cries ou restauraes extensas
A fstula pode existir, mas nem sempre prxima ao dente envolvido
possvel inserir um cone de guta-percha na entrada da fstula para
facilitar o diagnstico do dente afetado (rastreamento da fstula)
Maioria dos dentes drena atravs da cortical vestibular
Incisivos laterais superiores, segundos e terceiros molares drenam atravs da cortical lingual/palatina
Resposta positiva aos testes perirradiculares (palpao e percusso),
dor espontnea, lancinante, extruso e mobilidade dentria
25.5.5 OSTEOMIELITE E CELULITE
A drenagem do abscesso quer seja por uma fstula cutnea, quer seja por
uma fstula oral ou via canal radicular, determina a sua cronificao com redu-
o da sintomatologia. Entretanto, uma complicao grave do abscesso periapical
pode decorrer da expanso da coleo purulenta para o tecido sseo adjacen-

te, conduzindo necrose do osso, determinando o surgimento de osteomielite.
Alteraes sistmicas que afetam adversamente o suprimento sanguneo, como
diabetes, doenas autoimunes, tambm podem predispor o hospedeiro ao desen-
volvimento da osteomielite. Ainda, possvel que o acmulo de pus dissemine-se
pelos espaos fasciais at locais distantes do foco inicial a partir da perfurao da
camada cortical, caracterizando a celulite.
A osteomielite uma inflamao do crtex e medula ssea que evolui com
dor intensa, febre, trismo, celulite facial, linfonodos regionais palpveis e leucoci-
tose. Na sua forma crnica os sintomas so mais brandos e a necrose ssea pode
ser observada radiograficamente como reas de reabsoro e condensao sseas
com sequestros, geralmente relacionada ao pice de um dente com crie extensa
e necrose pulpar.
A osteomielite pode permanecer localizada ou pode propagar-se ao longo
do osso, envolvendo a medula, atravs da cortical, osso esponjoso e peristeo,
alcanando regies distantes do stio inicial, devendo, portanto, ser tratada de
forma rpida e eficiente. A terapia envolve antibioticoterapia (penicilinas) as-
sociada a procedimentos cirrgicos, com remoo do osso necrosado e seques-
tros sseos permitindo que a vascularizao da rea afetada seja reestabelecida.
Alm disso, a terapia pode incluir tambm oxigenoterapia hiperbrica, AINES
e corticoesteroides.
Uma forma particularmente agressiva de celulite inclui a angina de Ludwig
que representa uma celulite de evoluo rpida envolvendo a regio da glndula
submandibular que se dissemina por contiguidade anatmica. Em cerca de 70%
dos casos, sua ocorrncia tem origem de uma infeco odontognica, embora pos-
sa ocorrer como sequela de abscessos amigdalianos, traumatismos mandibulares
infectados, faringite, linfadenite, dentre outras.
A palpao revela nas regies sublingual, submandibular e submental uma
rea de tumefao endurecida, bilateral, determinando elevao do assoalho bu-
cal e inclinao posterior da lngua, havendo risco de obstruo das vias areas,
com o paciente geralmente apresentando dispnia. Alm disso, dor com restrio
dos movimentos do pescoo, trismo, disartria, disfagia, sialorreia, leucocitose e
febre completam o quadro clnico da angina de Ludwig.
Dentre os exames complementares, embora as radiografias convencionais
possam ser de grande valia, a tomografia computadorizada, indubitavelmente,
permite identificar com preciso as dimenses e a localizao da infeco.
A celulite tratada pela administrao de antibiticos (penicilinas) por via
endovenosa, drenagem cirrgica e remoo da causa da infeco. Ainda, a manu-
teno das vias areas prioridade no cuidado dos pacientes com angina.
25.6 ARTRITE DA ARTICULAO

TEMPOROMANDIBULAR
A artrite na articulao temporomandibular (ATM) se mostra como um dos

diagnsticos diferenciais nas disfunes temporomandibulares (DTM) que, por
sua vez, englobam um grupo de condies musculoesquelticas e neuromuscula-
res envolvendo ATM, msculos mastigatrios e tecidos associados. Sinais e sinto-
mas associados com essas disfunes so variados, podendo incluir dificuldades
mastigatrias, de fala e outras funes orofaciais. As DTM esto frequentemente
associadas com dor aguda ou persistente, e os pacientes podem sofrer de outras
desordens dolorosas. Formas crnicas das DTM podem acarretar afastamento ou
incapacidade no trabalho ou para atividades sociais, resultando em diminuio da
qualidade de vida.
A ATM formada pela cabea da mandbula articulando na fossa mandibu-
lar do osso temporal, apresentando o disco articular avascular, sem inervao e
constitudo por uma matriz fundamental composta de fibras colgenas e proteo-
glicanos com fibrcitos em sua intimidade interposto entre as duas estruturas
sseas e se inserindo na cpsula articular anterior e posteriormente, sendo a regio
posterior, retrodiscal ou zona bilaminar, caracterizada por rica vascularizao e
inervao, portanto, fonte importante de dor nas DTM. As ATM trabalham em
conjunto com os msculos mastigatrios para realizar os movimentos excursivos
mandibulares de abertura, fechamento, protruso e lateralidade, e assim exercer
as funes estomatognticas. Os ligamentos articulares - cpsula articular, liga-
mento temporomandibular, ligamentos colaterais mediais e laterais - participam
da funo articular ao limitar de forma passiva os movimentos excursivos mandi-
bulares, tanto mecanicamente quanto atravs reflexos neuromusculares.
O lquido sinovial, produzido, secretado e reabsorvido pela membrana sino-
vial situada na superfcie interna da cpsula articular, de fundamental importn-
cia, pois lubrifica as superfcies articulares, nutre clulas discais e das cartilagens
articulares, atuando tambm na defesa local por apresentar linfcitos e macrfagos.
A membrana sinovial, assim denominada, no constitui verdadeiramente
uma membrana, pois composta de uma a trs camadas de clulas sinoviais,
sinovicitos do tipo A (macrfago-smile) e sinovicitos do tipo B (fibroblasto-s-
mile), soltas em uma matriz fundamental composta de cido hialurnico, gua,
fibras colgenas e proteoglicanos, tendo glicosaminoglicanos (condroitin-4-sul-
fato e condroitin-6-sulfato) como componentes estruturais. No mostra lmina
basal, apenas uma estrutura smile (laminina), para separao dos capilares, que
so do tipo fenestrado. O equilbrio entre os nveis das enzimas metaloproteina-
ses (MMP), que degradam proteoglicanos e colgenos da matriz, e fatores teci-
duais inibidores das metaloproteinases (TIMP), regula a remodelao tecidual

em condies fisiolgicas. O desequilbrio entre os nveis dessas enzimas fator
importante durante o processo inflamatrio nas DTM.
As DTMs podem ser articulares ou musculares. Dentre as disfunes articu-
lares, as desordens da ATM so divididas nas seguintes categorias: dor articular,
desordens articulares, doenas articulares, fraturas e desordens congnitas ou
de desenvolvimento. A dor articular se subdivide em artralgia e artrite. As desor-
dens articulares se subdividem em desordens do complexo cndilo-disco, outras
desordens de hipomobilidade e desordens de hipermobilidade. As doenas articu-
lares incluem doenas articulares degenerativas como osteoartrite e osteoartrose,
condilose, osteocondrose dissecante, osteonecrose, artrite sistmica, neoplasia e
condromatose sinovial. As fraturas apresentam caractersticas clnicas prprias, e
as desordens congnitas ou de desenvolvimento incluem aplasia, hipoplasia e hi-
perplasia. Ademais, a inflamao na ATM pode ocorrer conjuntamente s outras
condies clnicas articulares citadas.
A artrite apresenta como fatores de risco traumas na regio de face e pescoo;
hbitos parafuncionais como mascar chicletes, onicofagia, hbito de morder ob-
jetos e bruxismo; hbitos posturais e hbitos ocupacionais como o uso contnuo
do telefone por telefonistas e msicos com instrumento de sopro ou instrumento
com apoio na mandbula e problemas psicolgicos como ansiedade, depresso e
estresse. Clinicamente pode-se observar dor de origem articular, exacerbada com
movimento mandibular, funo ou parafuno, acompanhada de eritema e/ou au-
mento da temperatura local e limitao de movimentos mandibulares secundria
dor. Semelhante s alteraes degenerativas dolorosas como osteoartrite, e no
dolorosas como osteoartrose, importante destacar exame sorolgico negativo
para doenas reumatolgicas, o que caracteriza as artrites sistmicas. Artrosco-
picamente, identifica-se por hiperplasia sinovial, linfa e sangue dos capilares, e,
histopatologicamente, por proliferao de clulas da superfcie, aumento da vas-
cularizao e fibrose gradual do tecido subsinovial.
As artrites sistmicas esto associadas primariamente com doenas reumato-
lgicas. So definidas como inflamao articular resultando em dor ou alteraes
estruturais causadas doena inflamatria sistmica generalizada como artrite reu-
matoide, artrite idioptica juvenil, espondiloartropatias (espondilite anquilosante,
artrite infecciosa, sndrome de Reiter), doenas induzidas por cristais como gota e
condrocalcinose, e outras doenas autoimunes como sndrome de Sjgren e lpus
eritematoso. Caracterizam-se por dores na ATM crepitao articular, limitao de
amplitude de movimento, e exames por imagem podem identificar cisto subcon-
dral, eroso, esclerose generalizada ou ostefito na ATM. A reabsoro condilar
pode resultar em malocluso.
Na fisiopatologia desses processos, vrios mediadores inflamatrios tm sido

estudados, a saber: citocinas como interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral
alfa (TNF), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8); serotonina ou 5-hidroxi-
triptamina (5-HT); neuropeptdeos; derivados do cido arquidnico, imunoglo-
bulinas (Ig) e xido ntrico (NO).
Interleucina-1 produzida em grandes quantidades pela membrana sinovial
durante a inflamao, assim como por moncitos e macrfagos. Consiste numa
famlia de IL-1a, IL-1b e antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra), de forma que
IL-1a normalmente permanece no citosol enquanto IL-1b e IL-1ra so secreta-
dos. IL-1 capaz de induzir sntese de MMP por condrcitos e clulas do disco
articular. Seu efeito na inflamao articular resulta da sua capacidade de ativar
condrcitos, clulas do disco articular, sinovicitos tipo B (fibroblasto-smile) e
fibroblastos da cartilagem articular a produzirem MMP, assim como de inibir
sntese de proteoglicanos e colgeno tipo 2, e de ativar osteoclastos. IL-1 tam-
bm estimula a proliferao de fibroblastos e metaplasia de condrcitos a clulas
fibroblasto-smile e sntese de outras citocinas como TNF e IL-6 e de estimular
a produo de prostaglandinas (PG), exercendo papel fundamental na amplifica-
o e na perpetuao da resposta inflamatria articular. Existem tambm fatores
protetores produzidos localmente na tentativa de conter o processo inflamatrio,
como antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) e a forma solvel do receptor de
IL-1 tipo II (sIL-1RII), que podem ser encontradas no fluido sinovial de ATM de
pacientes com artrite, osteoartrite e artrite sistmica. Uma elevada produo de
IL-1ra e sIL-1RII, ambos com ao anti-inflamatria, est relacionada proteo
da destruio ssea e cartilaginosa e da dor por inibirem a ao de IL-1.
Na fase crnica da inflamao TNF- produzido por moncitos e macrfa-
gos ativados na membrana sinovial da ATM. Nveis elevados de TNF esto em
ATM sintomticas, pois TNF provavelmente atua na sensibilizao de nocicepto-
res indiretamente, por desencadear o aumento da produo de IL-1, exercendo pa-
pel importante nos processos de hiperalgesia e alodnia. Sabe-se ainda que TNF
tambm capaz de ativar linfcitos e osteoclastos, estimular a sntese de outras ci-
tocinas como IL-1 e IL-6, estimular produo de PG, ativar condrcitos, sinovici-
tos tipo B (fibroblasto-smile) e fibroblastos da cartilagem articular a sintetizarem
colagenases. Inibidores biolgicos de TNF, as formas solveis de seus receptores
tipos I e II (sTNFR-I e sTNFR-II), so tambm detectados no fluido sinovial em
ATM com artrite, sugerindo que o balano entre TNF e seus inibidores sTNFR-I
e sTNFR-II importante no controle da progresso da doena.
Interleucinas (6 e 8) e 5-HT so encontrados no fluido sinovial de pacientes
com artrite na ATM, sendo sintetizadas por moncitos, macrfagos, condrcitos,
clulas sinoviais tipo A, osteoblastos, clulas B e T e fibroblastos. Suas funes so
diversas, incluindo ao pr-inflamatria, reaes imunes, destruio cartilagino-

sa (estimulao da produo de enzimas condrolticas e colagenases), proteo da
cartilagem via induo da sntese TIPM por condrcitos e fibroblastos, estimula-
o da proliferao de fibroblastos e de osteoclastos.
Neuropeptdeos neurocinina A (NKA), peptdeo relacionado ao gene da cal-
citonina (CGRP), substncia P (SP), peptdeo intestinal vasoativo e neuropept-
deo Y (NPY) foram detectados em pacientes com desarranjo de disco articular e
artrite na ATM. A SP estimula sinovicitos a produzirem PG e, juntamente com
NPY, estimulam liberao de 5-HT, e, em conjunto a NKA, estimula linfcitos a
produzirem interleucinas.
As aes das PG da srie E2 (PGE2) so mltiplas, incluindo importante pa-
pel na inflamao por mediar vasodilatao, aumentar permeabilidade vascular
e sensibilizar nociceptores perifricos. Leucotrienos esto envolvidos em meca-
nismos de ativao e quimiotaxia de neutrfilos e eosinfilos, estando em po-
limorfonucleares, moncitos e macrfagos. PGE2 e leucotrieno B4 (LTB4) so
encontrados na membrana sinovial, maior fonte de PGE2 para o fluido sinovial
durante processos inflamatrios.
Imunoglobulinas (Ig) so anticorpos que desempenham funes de reconhe-
cimento e interao com antgenos particulares, e ativao de um ou mais sistemas
de defesa do hospedeiro. Existem cinco classes de anticorpos: IgG, IgM, IgE, IgA
e IgD que diferem entre si em aspectos estruturais. Pacientes com artrite na ATM
apresentam IgA e IgG no lquido sinovial. A ativao da cascata do sistema com-
plemento via Ig desencadeia eventos de permeabilidade vascular e recrutamento
de neutrfilos, que fagocitam o complexo antgeno-anticorpo e liberam enzimas
lisossmicas, desencadeando destruio articular.
Nveis elevados de NO foram encontrados no lquido sinovial de pacientes
com dor articular e desarranjos internos articulares. De fato, foi demonstrado
NO sintase induzida (iNOS) em clulas sinoviais e vasculares na ATM desses
pacientes. Alm disso, clulas sinoviais do tipo A e tipo B em ATM normais tam-
bm apresentam iNOS, sugerindo sua participao fisiolgica. O NO produzido
por vasta gama de clulas articulares, inflamatrias e msculo liso vascular. Seus
efeitos catablicos em condrcitos resultam em perda da matriz fundamental dos
tecidos e se caracterizam por inibir a sntese de colgeno e de proteoglicanos,
induzir a sntese de MMP e aumentar a susceptibilidade injria por outros oxi-
dantes. Em concentraes elevadas, NO potencializa reabsoro ssea, enquanto
em baixas concentraes promove proliferao de clulas semelhantes a osteo-
blastos e modula a funo osteoblstica.
A menos que existam indicaes especficas e justificadas para o contrrio, o

tratamento inicial das DTM deve ser baseado no uso de modalidades teraputi-
cas conservadoras e reversveis. Estudos sobre a histria natural de muitas DTM
sugerem que elas tendem melhora e resoluo com o passar do tempo. Ape-
sar de nenhuma terapia especfica ser uniformemente efetiva, muitas das terapias
conservadoras provaram ser no mnimo to efetivasem proporcionaralvio sin-
tomatolgico quanto as formas de tratamento invasivas. Pelo fato de essas moda-
lidades teraputicas no produzirem modificaes irreversveis, elas apresentam
muito menos risco de causar malefcio. Ao tratamento oferecido pelo profissio-
nal deve-se adicionar um programa de cuidadosdomiciliares em que o paciente
condicionado sobre seu problema e o controle dos sintomas. As modalidades
de tratamento conservadoras incluem terapias com placas oclusais, fisioterapia
(termoterapia, laser, ultrassom, estimulao eltrica neural transcutnea - TENS),
fterapia farmacolgica, aconselhamento, agulhamento seco e acupuntura. Proce-
dimentos invasivos como viscossuplementao com cido hialurnico so indica-
dos em casos de osteoartrite, osteoartrose e artrite sistmica com degenerao na
ATM, assim como procedimentos cirrgicos podem ser indicados em situaes
clnicas especficas.
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26
CAPTULO
EFEITOS DA
DESNUTRIO NO
TRATO GASTRINTESTINAL
Emmanuel Prata de Souza
Pedro Marcos Gomes Soares
talo Leite Figueiredo
Juliana Magalhes da Cunha Rgo
26.1 DESNUTRIO E EPIDEMIOLOGIA
A literatura mdica define a desnutrio como um distrbio do estado nutri-

cional em que um ou mais nutrientes essenciais esto faltando ou h em quantida-
des insuficientes. A expresso desnutrio energtico-proteica (DEP) o termo ado-
tado pela Organizao Mundial de Sade (OMS) para designar essa sndrome. A
DEP altamente prevalente entre as crianas com menos de cinco anos de idade em
regies em desenvolvimento de todo o mundo, sendo responsvel por 2,2 milhes
de mortes por ano. De acordo com a OMS, em 2013, as estimativas em pases de
baixa e mdia renda (LMIC) apontaram 161 milhes de crianas menores de cinco
anos de idade com dfice de crescimento corporal, 99 milhes abaixo do peso, e 51

milhes em DEP extrema (dfice de peso por altura) (Figura 26.1).
A desnutrio est diretamente associada com taxas de pobreza, escassez
de alimentos, dificuldade no acesso a servios de sade, superpopulao, falta de
higiene, de saneamento bsico e insegurana alimentar, muito prevalentes em pa-
ses mais pobres, especialmente na frica Subsaariana e algumas regies da sia.
Um agravante a contaminao pelo vrus HIV na frica Subsaariana, que pode
aumentar o risco de mortalidade infantil em at 80% em crianas desnutridas.
Figura 26.1 Distribuio mundial (%) de crianas menores de cinco anos de idade abaixo do peso.
Adaptado de GHO/WHO (2015). Underweight in children. Disponvel em:
http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/MDG1/tablet/atlas.html
Cerca de 17% das crianas nos pases em desenvolvimento esto abaixo do

peso para a idade, de acordo com os padres de crescimento infantil da OMS.
A prevalncia de baixo peso maior na regio do Sul da sia (30%), seguida da
frica Ocidental (21%), Oceania e frica Oriental (ambos 19%), do Sudeste da
sia e da frica Oriental (ambos 16%) e frica do Sul (12%). A prevalncia para
as regies da Amrica Latina Oriental e Central, Oeste da sia, Norte da frica e
do Caribe foi abaixo de 10%.
As crianas com DEP podem apresentar reduzida aptido fsica e intelectual,
associada com baixa escolaridade. Para as mulheres com DEP, o risco de gerar
neonatos com baixo peso aumenta, perpetuando assim o crculo vicioso para as
geraes seguintes. A DEP infantil ainda mais agravada pela amamentao insu-
ficiente e deficincia de vitamina A e zinco, importantes nutrientes trficos intes-
tinais, que atuam melhorando a integridade da barreira intestinal e melhorando
a resposta imunolgica contra infeces. Somando-se a isso, pacientes clnicos ou
cirrgicos em vrios pases industrializados podem apresentar algum grau de des-
nutrio proteico-calrica. Pacientes com desnutrio geralmente permanecem

mais tempo hospitalizados o que aumenta os custos com cuidados mdicos.
A DEP resulta do consumo inadequado de protenas e calorias, ou, ainda, de
deficincias na digesto ou absoro desses nutrientes, culminando com a perda
de tecido gorduroso e muscular, perda de peso, letargia e fraqueza generalizada. As
alteraes so sistmicas e inespecficas, levando a distrbios no eixo GH-IGF-1
no controle funo da placa epifisria, reduo da atividade dos osteoblastos, in-
suficincia na formao de colgeno, atrofia das glndulas endcrinas (testculos e
ovrios), atrofia do timo e dos tecidos linfoides, degenerao gordurosa no fgado,
anemia e edema por hipoproteinemia.
A desnutrio aguda, chamada de wasting, definida por um reduzido
escore z do peso-por altura-por idade (WHZ) (Tabela 26.1).
Tabela 26.1 Classificao da desnutrio de acordo com o escore z de peso-por altura- -por idade (WHZ).
Classificao Valores de escore - z
Normal escore z - 1,0 DP*
Leve - 2,0 escore z < - 1,0 DP
Moderada - 3,0 escore z < - 2,0 DP
Severa escore z < - 3,0 DP
* segundo populao de referncia definida pela Organizao Mundial de Sade (OMS), disponvel em: (http://www.who.int/
childgrowth/software/en/). DP= desvio-padro
Existem trs categorias da desnutrio severa, com um quadro clnico mais

bem descrito: o marasmo, o kwashiorkor e kwashiorkor marasmtico. O maras-
mo um estado crnico, com deficincia calrica, perda da gordura e da protena
corprea e edema. O kwashiorkor ocorre pela deficincia de protena na dieta
por um longo perodo, dessa forma, se apresentando com maior edema, devido
reduo da presso coloidosmtica intravascular, por conta da hipoalbuminemia,
o que pode mascarar a perda de peso. O kwashiorkor marasmtico a forma bem
mais severa e com caractersticas comuns das duas condies, podendo ocorrer
aps trauma, sepse e doena inflamatria crnica. O Quadro 26.1 mostra as prin-
cipais caractersticas do quadro clnico do marasmo e kwashiorkor.
Quadro 26.1 Aspectos clnicos da desnutrio grave em crianas
KWASHIORKOR MARASMO
Prevalncia e incidncia maior em crianas menores de 2 anos Prevalncia e incidncia maior em crianas maiores de 2 anos
Deprivao predominantemente proteica Deprivao crnica de macronutrientes
Infeces recorrentes
Atrofia muscular grave sem perda de gordura subcutnea Hipotrofia muscular com parcial perda de gordura subcutnea
Edema importante, anasarca Edema discreto
Altura e peso compatveis com a idade Altura e peso incompatveis com a idade
Pele descamativa, dermatite com reas confluentes de Pele descamativa, dobras cutneas redundantes por perda do
hiperpigmentao e hiperceratose panculo adiposo
Cabelo hipopigmentado, alopcia Cabelo esparso, sem alterao de pigmentao
Hipotermia Bradicardia, hipotenso, hipotermia, Anorexia nervosa
Esteatose Ausncia de esteatose
Hipoalbuminemia, aumento dos nveis sricos de IL-6, protena Aumento menos evidente dos nveis sricos de IL-6, protena C
C reativa, reduo de IGF-1, hipercortisolismo reativa, reduo de IGF-1, hipercortisolismo, hipoglicemia
Recentemente, tem se prestado mais ateno a uma condio muito prevalente em pases em desenvolvimento, chamada de enteropatia ambiental
(enteropatia tropical), uma sndrome multifatorial que afeta crianas residentes em reas carentes, com precrias condies de saneamento
e higiene. Essa condio est associada exposio continuada a coliformes fecais, com afeces recorrentes de doenas parasitrias.
Um fator importante (especialmente em crianas), na enteropatia tropical,

a incapacidade da absoro adequada de nutrientes. Nesse aspecto, infeces
intestinais persistentes, mesmo assintomticas, assumem um papel de destaque
nessa fisiopatologia. Aventa-se que uma parte substancial da desnutrio global
decorre do prejuzo da funo absortiva intestinal, proveniente de infeces ent-
ricas mltiplas e repetidas. Este fenmeno chamado ciclo vicioso da desnutri-
o e doenas entricas (Figura 26.2), com distrbios na funo imunolgica e
perda da integridade da barreira intestinal, predispondo ainda mais a recorrncia
de episdios de doenas entricas (mesmo assintomticas) e translocao bacte-
riana, levando a um estado inflamatrio intestinal crnico, que culmina com a m
absoro de nutrientes, amplificando e reiniciando o ciclo. Com o uso da terapia
de reidratao oral e melhor acesso sade, a mortalidade por desnutrio e
diarreia tem diminudo mundialmente, contudo, a desnutrio pode ser marginal
(subnutrio) e negligenciada, levando a uma morbidade prolongada.
Figura 26.2 Crculo vicioso envolvendo diarreia e desnutrio, incluindo fatores intrnsecos e extrnsecos ao indiv-
duo e possveis consequncias.
26.2 EFEITOS DA DESNUTRIO NA MUCOSA
Na DEP ocorre reduo da altura dos vilos e menor taxa de proliferao e

migrao epitelial no eixo cripta-vilo, culminando na diminuio da massa in-
testinal, com atrofia da mucosa. Em modelos animais de separao materna pro-
longada, atrofia de vilos e perda da integridade da borda em escova so achados
importantes (Figura 26.3). A relao lipdio:protena e colesterol:fosfolipdeo au-
menta na borda em escova dos entercitos, podendo levar a alteraes de fluidez
da membrana e diminuio da capacidade absortiva.
A quinase de clulas intestinais (ICK), uma superfamlia de protenas quina-
ses ativadas por mitgeno, parece estar envolvida na resposta compensatria da
mucosa intestinal desnutrio, com o envolvimento de vrias vias de sinalizao
para melhorar a viabilidade celular e reduo da apoptose, incluindo via ERK,
AKT, e Wnt--catenina.
Figura 26.3 Alterao da arquitetura de vilos e da superfcie absortiva em camundongos C57BL6J de 14 dias de
idade aps desnutrio induzida por separao materna prolongada.
Legenda: Nut = Nutridos, sem separao materna; Des = Desnutridos, aps separao materna. Notar atrofia de vilos e
da borda em escova dos entercitos. Imagens de microscopia eletrnica de varredura.
26.3 EFEITOS DA DESNUTRIO NA

IMUNIDADE INTESTINAL
A DEP pode aumentar a susceptibilidade translocao de endotoxinas e

seus efeitos, afetando a permeabilidade intestinal, as propriedades biomecnicas
e a funo imunolgica.
Na desnutrio severa pode ocorrer reduo de IgA secretria na saliva.
Alm disso, pode ocorrer reduo da acidez gstrica.
O aumento da colonizao de bactrias patognicas pode induzir alteraes
imunoinflamatrias na mucosa e aumento da permeabilidade intestinal. A ativi-
dade reduzida de granulcitos e outras clulas de defesa e diminuio das prote-
nas do sistema complemento podem ainda mais comprometer a resposta contra
patgenos entricos. Pode ocorrer diminuio nas populaes de clulas T e B no
sangue e nos tecidos linfoides que sofrem atrofia, incluindo o timo, responsvel
pela produo e liberao de clulas T. A desnutrio tende a desviar a reposta
imunolgica para TH2 em vez de TH1. Entretanto, a presena de infeces po-
dem aumentar a produo de citocinas pr-inflamatrias, especialmente IL-6 e
TNF, com produo das protenas de fase aguda pelo fgado, incluindo nveis
sricos mais elevados da protena C reativa, caracterizando um processo de infla-
mao sistmica.
26.4 DESNUTRIO E MICROBIOTA INTESTINAL
A microbiota intestinal inclui uma vasta populao de microorganismos,

com cerca de 100 trilhes de clulas, dentre elas, as principais so membros do
filo Firmicutes e Bacteroidetes. A desnutrio pode influenciar o microambiente
do lmen intestinal, favorecendo a disbiose, uma alterao do equilbrio das po-
pulaes bacterianas, especialmente com aumento das taxas de bactrias Gram-
-negativas em relao aos simbiontes Gram-positivos aerbicos. A disbiose da
microbiota, com reduo de bactrias Gram-positivas, necessrias para o estmu-
lo da secreo de IgA na mucosa intestinal, pode comprometer a quantidade de
clulas CD4+, interferon- (IFN-) e clulas T na mucosa, levando a uma limita-
o da resposta imune adaptativa.
Essa disbiose tambm pode favorecer a translocao bacteriana intestinal e,
portanto, pode contribuir para uma doena inflamatria intestinal, com ou sem
diarreia, que pode ser subclnica e prolongada. Alm disso, essa disbiose pode
influenciar a proliferao de patgenos entricos, afetando a resposta imunol-
gica do hospedeiro, ampliando o defeito da barreira intestinal e da superfcie de
absoro induzida pela desnutrio.
Estudos de transfeco da microbiota intestinal de crianas com kwashior-
kor para camundongos gnobiticos mostraram maior perda de peso quando os
animais receptores foram submetidos a uma dieta pobre em protena, apresentan-
do deficincia de populaes de bactrias com carter anti-inflamatrio.
26.5 EFEITOS DA DESNUTRIO SOBRE

ENZIMAS DIGESTIVAS
Algumas enzimas (incluindo as dissacaridases intestinais) que so crticas

na digesto de nutrientes podem estar seriamente comprometidas na desnutri-
o. Uma hiptese para reduo da atividade enzimtica o menor contedo de
alimentos no tubo gastrointestinal, o que leva a menor estimulao/liberao de

hormnios e neurotransmissores, como colecistoquinina, gastrina e acetilcolina.
A desnutrio pode afetar o pncreas, reduzindo a quantidade de zimognios
armazenados nos cinos pancreticos. A atividade das enzimas lipase e tripsina
est deprimida em cerca de 50 e 70%, enquanto da amilase permanece inalterada.
Quimiotripsina e carboxipeptidase A+B tm suas atividades conservadas.
Novos alvos moleculares, como a via de sinalizao AKT/mTOR (protena
quinase B/protena alvo da rapamicina em mamferos), vm sendo investigados
com o propsito de compreender o efeito da desnutrio na produo de enzi-
mas pancreticas.
No kwashiorkor, as enzimas hepticas flavina oxidase, xantina oxidase e
D-aminocido oxidase esto reduzidas. A enzima cido gliclico oxidase perma-
nece inalterada.
26.6 EFEITO DA DESNUTRIO NA ABSORO E

SECREO INTESTINAL
A DEP provoca efeitos drsticos na absoro e secreo do epitlio intestinal.

Esses processos so regidos principalmente por cinco mecanismos-base (Figura
26.4), resumidos na sequncia:
Composio e fluidez da membrana dos microvilos de entercitos: como as
propriedades biofsicas das membranas so afetadas pela composio da dieta,
de se esperar que a desnutrio influencie o transporte inico e a permeabilidade.
Mudanas no potencial de membrana da borda em escova do entercito:
a desnutrio pode alterar o transporte de ons atravs de mudanas nas foras
eltricas, aumentando a absoro de nutriente acoplado ao sdio e secreo
aumentada de cloreto.
Alteraes hormonais: o hormnio majoritrio durante a desnutrio o
glucagon. Esse hormnio quando administrado intraperitonealmente aumenta o
potencial de membrana em entercitos.
Influncias neurais: o sistema nervoso entrico responde a estmulos fsicos
e qumicos no lmen intestinal. A ausncia de glicose, por exemplo, ativa reflexos
neurais entricos que influenciam o transporte basal de ons.
Estresse oxidativo: a desnutrio est tambm associada com o estresse na
mucosa ao nvel de enzimas e da produo de radicais livres. Assim, pode haver
peroxidao lipdica e consequente dano s membranas dos entercitos, levando
a alteraes nos canais inicos, na permeabilidade de membrana e nas protenas
da juno de ocluso.
Figura 26.4 Mecanismos das alteraes de transporte de ons e fluidos induzidas pela desnutrio
Na desnutrio, geralmente, ocorre uma mudana no transporte basal de

ons de um estado absortivo para um secretrio. Isto resulta da elevao das cor-
rentes de curta condutncia, necessrias para anular o potencial transepitelial es-
pontneo, alterando assim a direo das correntes inicas, principalmente do on
cloreto (Cl-). Uma vez alterada, essa fora eletroqumica direciona o movimento
de sdio para o lmen e secreo de gua.
A permeabilidade intestinal a ons e macromolculas pode estar elevada na
desnutrio, que aumenta o potencial para perdas de fluidos e eletrlitos. A atro-
fia da mucosa reduz a absoro de nutrientes, mas pode ser contrabalanceada
pelo aumento da expresso de protenas transportadoras (Ex.: PEPT-1 e GLUT-5)
e pelo aumento do gradiente eletroqumico.
O Quadro 26.2 lista mudanas na funo gastrintestinal que ocorrem duran-
te a DEP ou privao de alimentos.
Quadro 26.2 Alteraes da funo gastrintestinal induzidas pela desnutrio
ALTERAES CAUSADAS PELA DEP NA FUNO INTESTINAL

Transporte basal de ons e fluidos - Diminuio da absoro de Cl- e HCO3-
- Aumento da secreo de nions
- Secreo de Na+ (gradiente eletroqumico)
- Secreo de H2O (presso osmtica)
Transporte estimulado - Exacerbao da extenso e severidade dos sintomas da diarreia (sensibilidade aos agentes
de ons e fluidos secretrios, p. ex., acetilcolina, prostaglandina E2, e enterotoxina termostvel de E. coli)
- Idem ao transporte basal aps presena de secretagogo (iniciando na secreo de Cl-)
- Aumento da absoro dos nutrientes acoplados ao Na+
(principalmente se ativados por adrenrgicos)
Permeabilidade de ons - Endocitose aumentada (a macromolculas bem como a antgenos ou agentes nocivos)
e grandes solutos - Transporte paracelular aumentado (80% dos ons passam pela via paracelular)

Transporte de carboidratos - Transportadores de glicose aumentados
- Glicose global diminui ou no altera (massa da mucosa diminui)
Transporte de aminocidos - Transportadores de aminocidos (principalmente para valina) e peptdeos aumentados
e peptdeos
Transporte de lipdeos - Diminuio da absoro e digesto de lipdeos
Transporte de vitaminas - Diminuio da absoro de zinco
e minerais - Aumento da absoro de clcio
- Diminuio da absoro de vitamina A
Alm do transporte basal, a desnutrio aumenta a resposta do epitlio a agentes que estimulam a secreo de ons e fluidos.
Dentre esses agentes incluem-se a enterotoxina da Escherichia coli, e a antgenos secretrios como a b-lactoglobulina. Assim,
a DEP predispe o indivduo a diarreia ou potencializa sua severidade.
26.7 CONCLUSO
O impacto da desnutrio (especialmente pelas alteraes da programao

gentica e epigenticas) ainda pouco compreendido, apesar de muitos estudos
apontarem para uma forte contribuio para o risco de doenas metablicas,
doenas cardiovasculares e doenas crnico-degenerativas. A desnutrio asso-
ciada com doenas entricas recorrentes pode levar atrofia da mucosa intestinal,
deficincia imunolgica, alterao da barreira epitelial e m-absoro de nutrien-
tes, que podem amplificar ainda mais o ciclo, com uma doena inflamatria que
pode ser crnica e subclnica (mesmo sem diarreia), contribuindo para o aumento
da taxa global do escore de anos perdidos por incapacitao, reduzindo o poten-
cial gentico de um indivduo e o capital humano de uma sociedade.
A compreenso da fisiopatologia do ciclo vicioso da desnutrio e de co-
morbidades no trato do gastrintestinal crtica para desenvolver estratgias te-
raputicas e adequado suporte nutricional, especialmente em populaes mais

vulnerveis e com maior risco gentico e ambiental.
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27
CAPTULO
FUNDAMENTOS DA
FISIOPATOLOGIA DA
LCERA PPTICA E DO
CNCER GSTRICO
Lucia Libanez Bessa Campelo Braga
Gifone Aguiar Rocha
Andria Maria Camargos Rocha
Dulciene Maria de Magalhes Queiroz
27.1 INTRODUO
At h aproximadamente trs dcadas, a patogenia da lcera pptica (UP)
era atribuda a um desequilbrio entre a secreo cida e os mecanismos de defesa
da mucosa, cuja causa ou causas no eram conhecidas; entretanto, em 1982, na
Austrlia, Robin J Warren e Barry J Marshall isolaram uma bactria, posterior-
mente denominada Helicobacter pylori, com origem em fragmentos de mucosa
gstrica de pacientes com gastrite e lcera duodenal. Estudos subsequentes em
vrias partes do mundo confirmaram a hiptese inicial de que a bactria estaria
associada gnese da doena pptica ulcerosa em adultos e crianas.
Pouco mais de uma dcada depois do isolamento do H. pylori, em 1994, com
base em estudos epidemiolgicos e plausibilidade biolgica a infeco foi classifi-
cada pelo Instituto para a Pesquisa do Cncer da Organizao Mundial da Sade
como carcingena.
Esses achados mudaram a compreenso sobre a fisiopatologia dessas duas
doenas e; embora, tenha ocorrido um avano significativo no conhecimento,
muitos aspectos relativos fisiopatologia da lcera pptica e do cncer gstrico
permanecem desconhecidos. Neste captulo ser abordada a fisiopatologia da l-
cera pptica e do cncer gstrico, bem como o papel do H. pylori na gnese dessas
doenas.
27.2 LCERA PPTICA
27.2.1 DEFINIO
A UP uma afeco heterognea, multifatorial, que acomete 15% a 20%
da populao mundial. A lcera denominada pptica porque ocorre em stios
expostos secreo de cido clordrico e pepsina. Ocorre mais frequentemente
no estmago e duodeno, mas pode tambm acometer o tero inferior do esfago,
o jejuno, anastomoses gastroentricas, e o divertculo de Meckel, quando existe
mucosa gstrica ectpica. Em 90% dos casos, a UP uma leso nica; raramente
dupla ou mltipla. Na maioria das vezes, apresenta-se como leso arrendondada
ou ovalada, com dimetro variando de 0,5 a 2,0 cm e bordas regulares, pouco
elevadas e cortadas a pique, tendendo a se afunilar na medida em que se aprofun-
dam na parede do rgo. O fundo geralmente limpo, mas pode estar coberto
por material brancancento, por tecido de granulao avermelhado ou por tecido
fibroso. A leso pode estar restrita submucosa, ou atingir a muscularis mucosae,
serosa ou a cpsula ou parnquima de um rgo vizinho. De acordo com a pro-
fundidade da leso e a intensidade da reao conjuntiva, a UP pode ser classifi-
cada em superficial, localizada na submucosa; profunda, quando atinge a lmina
prpria; perfurante, quando ultrapassa todas as camadas da parede e se abre na

cavidade peritoneal e penetrante, quando, alm de ultrapassar todas as camadas
fica tamponada por rgos vizinhos (pncreas, fgado, omento). A lcera gstrica
(UG) costuma apresentar dimenses maiores do que a duodenal (UD).
microscopia, a lcera em atividade apresenta quatro camadas bem reco-
nhecidas, embora nem sempre bem individualizadas: 1) tecido necrtico, geral-
mente do tipo fibrinide, presente no fundo da leso decorrente da digesto ci-
do pptica; 2) exsudato inflamatrio com predomnio de neutrfilos; 3) camada
constituda principalmente por tecido de granulao; e 4) tecido fibroso cicatri-
cial. Nas lceras inativas, a camada superficial de necrose escassa ou inexistente
e, consequentemente, o exsudato de neutrfilos discreto.
A UP se localiza mais frequentemente no duodeno, 95% na primeira poro
do rgo, a trs centmetros da juno do piloro com a mucosa duodenal. No
estmago, 60% das UP localizam-se no antro, e em 25% dos casos na pequena
curvatura, na juno do antro com o corpo. A UD acomete indivduos mais jo-
vens, dos 20 aos 40 anos de idade e a UG mais frequente em pessoass acima de
40 anos de idade, com pico de incidncia em torno dos 60 anos.
27.2.2 ETIOLOGIA
Embora a doena ulcerosa pptica seja multifatorial, diversos fatores etiol-
gicos esto bem estabelecidos como a infeco pelo H. pylori e o uso crnico de
anti-inflamatrios no esteroides (AINES).
A infeco por H. pylori pode ser responsabilizada por 90-95% das UD e
70-75% das UG. A erradicao do microrganismo reduz dramaticamente a taxa
de recorrncia da doena para 5% ao ano, em contraposio a taxas de 70-85%
observadas quando os tratamentos convencionais, que no visam erradicao do
H. pylori, so adotados.
O uso de AINEs , provavelmente, a causa mais comum de leses na mucosa
gastrointestinal nos pases desenvolvidos, onde a prevalncia da infeco pelo
H. pylori vem diminuindo rapidamente. O uso de AINEs responsabilizado por
aproximadamente 25% das UG, sendo considerado causa mais frequente de lce-
ras no decorrentes da infeco pelo H. pylori. UP assintomtica pode ser encon-
trada endoscopicamente em aproximadamente 15-45% das pessoas que fazem
uso crnico de AINES.
Outras causas menos comuns de lcera incluem gastrinoma, mastocitose,
pncreas anular, doena de Crohn, infeco gstrica por outras espcies de He-
licobacter como o Helicobacter suis e possivelmente por outros microrganismos
como Herpes simplex tipo I. As leses ulcerosas ppticas tm tambm sido des-
crita em indivduos que fazem uso de medicamentos contendo potssio, em pa-
cientes submetidos quimioterapia, usurios de cocana, e mais recentemente
sob tratamento para osteoporose com bifosfonatos de clcio como alendronato

e risedronato.
Ocasionalmente, algumas lceras so definidas como idiopticas, mas, na
prtica, a maioria delas causada pelo uso no relatado de AINEs ou decorre da
infeco pelo H. pylori que, entretanto, no foi diagnosticada em decorrncia de
resultados falso-negativos nos testes usados para o diagnstico.
27.3 BASES FISIOPATOLGICAS
27.3.1 FISIOLOGIA DA SECREO GSTRICA
A clula parietal responsvel pela secreo gstrica de cido clordrico em

decorrncia da ativao da H+K+ ATPase, denominada bomba de prtons, que se
localiza na membrana luminal da clula. O suco gstrico facilita a digesto de
protenas e absoro de ferro, clcio e vitamina B-12, alm de prevenir a coloni-
zao da mucosa gstrica pela maioria das bactrias e fungos.
A secreo gstrica de cido regulada por trs vias, tendo como agonistas
a acetilcolina (via neuronal); a histamina (via parcrina) e a gastrina (via end-
crina). Esses mediadores interagem com receptores acoplados a duas importantes
vias sinalizadoras: adenilato ciclase, no caso da histamina e clcio intracelular no
caso da gastrina e acetilcolina.
A acetilcolina liberada por neurnios ps-ganglionares do nervo vago esti-
mula diretamente a secreo do cido, atuando em receptores muscarnicos M3
localizados na membrana basolateral da clula parietal e, indiretamente, por ini-
bio da secreo de somatostatina cuja funo inibir a liberao de histamina
pelas clulas enterocromafin-like (ECL) e de gastrina pelas clulas G localizadas
na regio do antro gstrico.
A histamina, gerada pela descarboxilao da L-histidina sob ao cataltica
da enzima histidina-descarboxilase (HDC), estimula a secreo gstrica de cido
depois de se ligar aos receptores de histamina-2 (H2) localizados nas clulas pa-
rietais, desencadeando uma cascata de eventos, que resulta no aumento dos nveis
intracelulares de adenosina monofosfato cclico (AMPc). A histamina estimula,
ainda, a secreo gstrica de cido de maneira indireta, ao inibir a secreo de
somatostatina pelas clulas D localizadas no antro gstrico e por estimular a libe-
rao de gastrina pelas clulas G.
A gastrina o principal estimulador da secreo cida durante a ingesto de
alimentos, e age principalmente liberando histamina das clulas ECL localizadas
no corpo e fundo do estmago. A gastrina liga-se a receptores de gastrina/cole-
cistocinina do tipo 2 (CCK-2), localizados nas clulas ECL e tambm nas clulas
parietais. A ativao dos receptores CCK-2 localizados nas clulas ECL parece ser
a principal via pela qual a gastrina estimula a secreo cida.
A somatostatina inibe a secreo gstrica impedindo a secreo de hista-
mina e gastrina. sintetizada a partir de uma molcula precursora denominada
preprossomatostatina, liberada pelas clulas D localizadas na mucosa do corpo
e antrogstricos. A reduo significativa do pH no lmen gstrico induz a um
aumento de produo de somatostatina que, por sua vez, inibe a liberao de
histamina e gastrina.
27.3.2 MECANISMOS DE DEFESA DA MUCOSA GASTRODUODENAL
O epitlio gstrico constantemente agredido por fatores nocivos endge-

nos, como o HCl, a pepsina, os sais biliares, a variao ampla de pH, a presso
osmtica e temperatura ou substncias exgenas, como medicamentos, lcool e
microrganismos.
Os mecanismos de defesa incluem a barreira muco-bicarbonato-fosfolipdes,
a rpida renovao celular, o fluxo sanguneo da mucosa e a produo de prosta-
glandinas e xido ntrico.
A barreira muco-bicarbonato-fosfolipdeos, a primeira linha de defesa da
mucosa gstrica, formada pelo muco, bicarbonato e fosfolipdios surfactantes
que recobrem a superfcie da mucosa. A barreira retm o bicarbonato secre-
tado pelas clulas da superfcie epitelial para que o microambiente permane-
a neutro. A secreo de muco estimulada por hormnios gastrointestinais,
como gastrina e secretina, bem como por prostaglandina E2 (PGE2) e agentes
colinrgicos. Quando h perda da integridade da barreira, outros mecanismos
protetores so acionados, como a neutralizao do cido intracelular, aumento
na rapidez de reparao epitelial, bem como manuteno e distribuio do fluxo
sanguneo da mucosa.
O epitlio da mucosa renovado continuamente por um processo bem coor-
denado e uma proliferao controlada das clulas progenitoras, localizadas no
colo das glndulas oxnticas.
A mucosa do estmago assim como a do duodeno amplamente vasculari-
zada o que contribui para o aporte de oxignio, nutrientes e a remoo de subs-
tncias txicas.
A produo contnua de prostaglandinas - principalmente a PGE2 e PGI2 -
tambm responsvel pela manuteno da integridade da mucosa e proteo con-
tra agentes que causam leso epitelial. Prostaglandinas inibem ainda a ativao de
mastcitos e leuccitos, bem como a aderncia de plaquetas ao endotlio vascular.
O xido ntrico, no trato gastrointestinal, atua na manuteno da homeosta-
se, pelo seu papel citoprotetor e regulador do fluxo sanguneo.
27.3.3 PATOGENIA DA LCERA PPTICA
De maneira geral, a UP decorre de um desequilbrio entre os mecanismos de

defesa e os fatores de agresso da mucosa gastroduodenal.
Historicamente, a compreenso da fisiopatologia da UP estava centrada prin-
cipalmente na hipersecreo gstrica de cido e pepsina. Entretanto, atualmente,
sabe-se que a doena multifatorial, decorrendo de desequilbrios na fisiologia da
secreo dos hormnios gstricos, gastrina e somatostatina induzidos pela infec-
o pelo H. pylori.
As lceras gstricas que se localizam no corpo gstrico e simultaneamente
no duodeno (UG tipo II) bem como aquelas localizadas na regio pr-pilrica
apresentam alteraes da secreo cida semelhantes quelas observadas nos pa-
cientes com lcera duodenal, frequentemente, acompanhadas de nveis elevados
de pepsinognio I. Por outro lado, as lceras que se localizam no corpo ou fundo
do estmago (UG tipo I) esto associadas menor secreo cida, acompanhada
ou no de diminuio da densidade de clulas parietais, alteraes que tm sido
atribudas pangastrite decorrente da infeco por H. pylori.
Antes da descoberta do H. pylori, a UD era considerada um distrbio pri-
mrio na homeostase da secreo cida. Sob a luz dos conhecimentos atuais, foi
possvel demonstrar que algumas alteraes observadas nos pacientes com UD,
como concentrao srica elevada de pepsinognio I e de gastrina, so consequn-
cias reversveis da infeco pelo H. pylori. A secreo de bicarbonato bastante
diminuda nos pacientes com UD parece tambm estar associada com a infeco
pela bactria.
Na infeco, especialmente por amostras mais virulentas, h aumento da
expresso de citocinas pr-inflamatrias, interleucina-1 beta (IL-1b), IL-8, e fator
de necrose tumoral alfa (TNF-a), que afetam a secreo de muco, a concentrao
de HCO3-, bem como a secreo cida, por atuarem nas clulas D inibindo a pro-
duo de somatostatina com consequente hipergastrinemia e aumento da secre-
o cida. Entre outras consequncias da infeco, vale mencionar que a bactria
induz a liberao de vrios compostos como COX-2, o que pode comprometer
a integridade da mucosa pela formao de outras substncias pr-inflamatrias,
como produtos reativos do oxignio (ROS).
A reduo da secreo duodenal de HCO3- e de muco resultante da infeco
torna a mucosa duodenal permevel e susceptvel ao de ons H+, favorecendo
sua substituio por mucosa gstrica metaplsica. A bactria da mucosa do est-
mago migra e coloniza as reas de metaplasia gstrica no duodeno, onde estimula
a resposta inflamatria local, predispondo formao do nicho ulceroso.
A infeco por cepas de H. pylori mais virulentas est associada com um
risco aumentado de desenvolver UP. Dentre os fatores de virulncia que no so
expressos por todas as linhagens de H. pylori, devem ser mencionados a citotoxi-

na vacuolizante (VacA), a ilha de patogenicidade (PAI) cag, os genes babA (blood
group antigen-binding adhesin) , sabA (sialic acid-binding adhesin A), oipA (outer
inflammatory protein A), e iceA (induced by contact with epithelium) com desta-
que para os dois primeiros que sero descritos a seguir.
O gene vacA (vacuolating cytotoxin), presente em todas as amostras de H.
pylori, codifica a protena VacA, uma exotoxina que induz na clula epitelial a
formao de vacolos intracitoplasmticos e a destruio de mitocndrias com
liberao de citocromo c e morte celular por apoptose. VacA estimula ainda a
resposta inflamatria da mucosa gstrica por diferentes mecanismos, como por
exemplo, pelo aumento da expresso de COX-2, no somente em clulas T, mas
tambm em neutrfilos e macrfagos. Nas regies sinalizadora e mdia do gene
vacA h dois polimorfismos, denominados s1 e s2 e m1 e m2, respectivamente; re-
centemente foram descritas outras regies polimrficas, uma localizada na regio
intermediria (i) do gene com dois gentipos distintos; i1 e i2 e outra localizada
no stio de clivagem da protena com dois gentipos d1 e d2. As amostras s1m1
so consideradas as mais toxignicas, as s1m2 produzem quantidades moderadas
de toxina e as amostra s2m2 produzem pouca ou nenhuma toxina. vacA s1, i1,
d1 e m1 esto associadas com um risco aumentado de UP.
A ilha de patogenicidade cag (PAI) contm vrios genes de virulncia, tais
como o cagA. A infeco por linhagens cagPAI-positivas est associada com
maior grau de inflamao gstrica, o que atribudo ao aumento de secreo de
IL-8 pelas clulas epiteliais e ao risco aumentado de UP.
A associao entre a infeco por amostras de H. pylori vacA s1m1 e cagA-
-positivas e risco aumentado de UP foi observada pelo nosso grupo e por pesqui-
sadores de outros pacientes ocidentais.
Como mencionado anteriormente, os AINEs so a segunda causa mais fre-
quente de UP, especialmente, as UG.
Acredita-se que os AINEs promovam leso na mucosa gstrica e duodenal
por dois mecanismos: efeito txico direto alterando os mecanismos de defesa da
mucosa com aumento da permeabilidade celular, inibio do transporte inico e
da fosforilao oxidativa, e por efeito sistmico, enfraquecendo os mecanismos de
defesa pela inibio da COX-1, que atua na sntese das prostaglandinas.
Os efeitos deletrios da COX-1 decorrem principalmente da inibio da sn-
tese de PGs, visto que so mediadores importantes de mecanismos de defesa. As
PGs alm de estimularem a secreo de muco e bicarbonato o que torna a mu-
cosa mais resistente penetrao do cido, participam na reparao da mucosa,
aumentam o fluxo sanguneo e promovem a replicao celular. A identificao de
um segundo tipos de ciclooxigenase (COX-2) contribuiu para o desenvolvimento
de um novo grupo de drogas antiinflamatrias, os inibidores especficos da COX-
2. Esses agentes so eficazes em aliviar a dor e a inflamao, no afetam significa-

tivamente a produo de PG e causam alteraes discretas na mucosa gstrica, j
que no interferem com a produo de COX-1.
Figura 27.1 Interaes do hospedeiro com o meio ambiente e infeco por H. pylori no desenvolvimento
de lceras gstricas e duodenais: O curso clnico da infeco pelo H. pylori altamente varivel e depende do padro de
distribuio da gastrite, da virulncia da linhagem de H. pylori, da susceptibilidade gentica do hospedeiro, da idade de aquisio
da infeco e de fatores ambientais. Esses fatores favorecem a colonizao do corpo do estmago pelo H. pylori que resulta em
pangastrite e, consequentemente, reduo na secreo de cido. A hipocloridria decorrente da colonizao pelo H. pylori e da
inflamao intensa no corpo pode resultar no desenvolvimento de atrofia gstrica, lcera gstrica e cncer. Pacientes com gastrite
predominantemente antral apresentam secreo gstrica de cido normal ou elevada e hipergastrinemia e esto predispostos a
desenvolver lcera duodenal. Ocorre, ainda, diminuio da secreo de HCO3- e muco. A mucosa duodenal se torna permevel e
agredida pelos ons H+ e outros irritantes, sendo substituda por mucosa gstrica metaplsica. A bactria presente na mucosa do
estmago migra e coloniza as reas de metaplasia gstrica no duodeno, onde estimula a resposta inflamatria local predispondo
formao do nicho ulceroso. Figura adaptada de CHAN & LEUNG. The Lancet,V.360, p.935, 2002.
27.4 CNCER GSTRICO

O carcinoma gstrico o quarto tumor mais frequente e, a terceira causa de
morte por cncer no mundo, sendo responsvel por aproximadamente 12% da
mortalidade mundial por cncer. Acomete aproximadamente de um milho de

pessoas por ano, preferencialmente do sexo masculino, na proporo de dois para
um. A incidncia da doena varia de acordo com a regio geogrfica, sendo mais
elevada em pases do nordeste da sia como Japo, Coria e China, onde ocorrem
69 casos por 100.000 habitantes por ano. Incidncia intermediria relatada na
Europa, Amrica do Sul e Amrica do Norte. Na frica, sul da sia e ocenia,
incluindo Nova Zelndia e Austrlia, as taxas esto em torno de quatro casos por
100.000 habitantes por ano.
No Brasil ocorreram cerca de 22.000 mortes em razo da doena no ano
de 2014 (INCA, 2014). Dados do INCA (2014) indicam, ainda, que o tumor
o quarto mais frequente entre os homens e o quinto entre as mulheres no Brasil,
com ocorrncia estimada de 21.390 casos novos em 2014.
27.4.1. CLASSIFICAO
As neoplasias gstricas so predominantemente malignas e dentre elas 90 a
95% so adenocarcinomas. Outras neoplasias observadas menos frequentemente
incluem os linfomas, especialmente do tipo MALT (tecido linfide associado
mucosa), que representam 2% a 8% dos tumores gstricos e mais raramente os
sarcomas e leimiossarcomas.
Os adenocarcinomas gstricos so classificados em dois tipos, de acordo com
a localizao anatmica, quais sejam os tumores proximais (localizados na car-
dia) e distais (no localizados na cardia). Os tumores so tambm classificados
de acordo com parmetros morfolgicos e histolgicos nos tipos descritos por
Laurn: tipo intestinal (bem diferenciado aproximadamente 50% dos casos),
tipo difuso (indiferenciado ao redor de 33%) e tipo misto ou no classificvel.
Os carcinomas distais esto associados com a infeco pelo H. pylori, en-
quanto os proximais guardam relao com doena do refluxo gastrosofagiano e
no se associam com a infeco pelo microrganismo.
27.4.1.1. ADENOCARCINOMA GSTRICO DO TIPO INTESTINAL
O adenocarcinoma do tipo intestinal mais prevalente nos pases em desen-

volvimento, em populaes de baixo nvel socioeconmico que vivem em mora-
dias com ndices de aglomerao elevados e condies de higiene precrias. Ao
contrrio, a prevalncia do tumor tem diminudo significativamente nos pases
desenvolvidos, onde, entretanto, as taxas de incidncia e prevalncia de cncer
proximal e de esfago so cada vez mais elevadas. Esses achados parecem ter
relao direta com a prevalncia da infeco pelo H. pylori.
A infeco pelo microrganismo adquirida precocemente na infncia, h um
longo perodo de latncia, e o cncer ocorre em 1% dos indivduos infectados,
geralmente depois da quarta dcada de vida. Nesse perodo, ocorre no estmago

uma cascata de eventos com estgios histopatolgicos bem caractersticos: gas-
trite crnica em atividade, ou seja, com presena de polimorfonucleares, gastrite
atrfica multifocal, metaplasia intestinal (completa e incompleta), displasia e car-
cinoma. O tumor localiza-se preferencialmente no antro e na incisura angularis.
Como j relatado, o adenocarcinoma gstrico distal classificado de acordo
com Laurn em dois tipos; difuso e intestinal. O tipo difuso menos frequente,
mais agressivo e acomete pessoas mais jovens e o tipo intestinal acomete mais
comumente indvduos idosos. O adenocarcinoma do tipo intestinal se desenvolve
a partir de uma srie de leses sequenciais que ocorrem na mucosa gstrica de
acordo com o modelo proposto por Pelayo-Correa. O processo inicia-se quando
o H. pylori coloniza preferencialmente a mucosa do antro gstrico, respeitando o
corpo e fundo gstricos, regies onde o pH mais cido. A resposta imunolgica
induzida pela bactria pode variar em intensidade, mas usualmente causa uma
gastrite crnica no atrfica que persiste por dcadas. A infeco pode progredir
para a regio proximal do estmago levando progressivamente perda do tecido
glandular (gastrite atrfica multifocal). A atrofia, na maior parte das vezes, inicia-
-se na incisura angularis e pode estender-se para a mucosa do antro ou do corpo.
Em alguns pacientes com gastrite atrfica multifocal, as glndulas gstricas so
substitudas por estruturas glandulares com fentipo intestinal, caractersticas de
glndulas do intestino delgado (metaplasia intestinal - MI - completa) ou epitlio
do colon (MI incompleta). Na MI do tipo completo o epitlio gstrico asseme-
lha-se ao epitlio do intestino delgado, ou seja, exibe entercitos eosinoflicos
com bordas em escova bem definidas, representando microvilosidades absortivas,
clulas caliciformes bem formadas que secretam sialomucinas e mesmo a presena
de clulas de Paneth. A MI incompleta lembra o fentipo do epitlio do intesti-
no grosso onde so observadas clulas caliciformes contendo no seu citoplasma
gotas de mucina de tamanhos variados, ausncia de borda em escova que, en-
tretanto, pode ser observada eventualmente, e ausncia de clulas de Paneth. H
evidncias de que a MI do tipo incompleto est associada com risco aumentado
de cncer gstrico. Em uma pequena porcentagem de pacientes com MI, a leso
eventualmente progride para displasia (neoplasia intraepitelial, neoplasia no in-
vasora) que classificada como de baixo, mdio ou alto grau. Displasia uma
leso plana, caracterizada pela presena de atipias celulares e distrbios da proli-
ferao e diferenciao celulares que se originam, na maioria dos casos, em focos
de MI, quase sempre do tipo incompleto. As atipias celulares caracterizam-se pelo
pleomorfismo, hipercromasia e estratificao nuclear, aumento da relao ncleo
citoplasma, aumento da basofilia do citoplasma e perda da polaridade celular.
Diferenciao anormal manifesta-se pela reduo, desaparecimento ou alterao
da secreo de muco e por perda ou reduo do nmero de clulas caliciformes
e de clulas absortivas (quando esto na MI). O aumento da proliferao celular

e a desorganizao da arquitetura celular expressam-se pelos ncleos contendo
macronuclolos, figuras de mitose, irregularidades, projees ou ramificaes das
criptas, crescimento papilar intraluminal e superficial do epitlio, despolarizao
e justaposio glandulares.
A erradicao do H. pylori com antimicrobianos antes do aparecimento da
atrofia gstrica parece prevenir o surgimento do cncer gstrico.
Os mecanismos responsveis pela progresso da atrofia para o cncer gstri-
co no so completamente conhecidos; entretanto, h hipteses que incluem o pa-
pel da hipocloridria favorecendo o supercrescimento de outras bactrias que no
o H. pylori que liberam substncias reativas do oxignio e nitrogno (RNOS e
RNS) que induzem mutaes no DNA. Os radicais livres produzidos pelas clulas
inflamatrias, especialmente polimorfonucleares neutrfilos, podem ser agentes
carcinognicos. A hipergastrinemia compensatria que acompanha a hipoclori-
dria pode tambm contribuir para a carcinognese uma vez que a gastrina promo-
ve hiperproliferao celular. Camundongos transgnicos com hipergastrinemia
desenvolvem, em curto prazo, cncer gstrico quando tratados com carcingenos.
27.4.1.2. ADENOCARCINOMA DIFUSO
O adenocarcinoma do tipo difuso mais comum em pessoas mais jovens de

populaes com menor risco de cncer, mas h evidncias de que tambm decorre
da infeco pelo H. pylori. microscopia, as clulas tumorais, denominadas de
clulas em anel de sinete, so geralmente arredondadas e pequenas, isoladas com
coeso intercelular mnima ou ausente. Mutao somtica no gene CDH1 que
codifica a E-caderina encontrada em mais 50% dos tumores gstricos do tipo di-
fuso em populaes caucasiana e japonesa e est associada com pior prognstico.
A E-caderina uma protena ubqua que se localiza nas junes das clulas
epiteliais, e atua efetivamente como uma ponte entre as protenas do citoesqueleto
de clulas adjacentes, funo fundamental para a manuteno da arquitetura do
epitlio tissular. A inibio da expresso de E-caderina caracterizada pela fragi-
lidade da interao clula-clula, impedindo a formao de glndulas. A mutao
somtica do gene CHD1 considerada um evento tardio na gnese dos tumores,
sugerindo que a protena inibe a invaso das clulas tumorais e metstases.
A mutao do gene CDH1 pode ocorrer tambm em clulas germinativas e,
nesse caso, associa-se com o adenocarcinoma gstrico difuso hereditrio que re-
sulta de uma alterao autossmica dominante, contribuindo com menos de 1%
dos tumores gstricos. H pelo menos 27 mutaes, bem documentadas, no gene
CDH1, que se localizam em distintos exons e geram uma protena truncada. O
alelo mutante do CDH1 apresenta um grau elevado de penetrncia; indivduos do
sexo masculino carreadores do gentipo mutado tm um risco de 67% de desen-

volver o cncer difuso hereditrio ao longo da vida, enquanto no sexo feminino
o risco de 83%.
Alm das mutaes citadas, inativao epigentica da E-caderina por hiperme-
tilao e perda da heterozigose tem sido frequentemente relatada no cncer gstrico
difuso. Indivduos que carreiam o alelo que sofreu mutao e so infectados pelo H.
pylori tm risco significativamente mais aumentado de desenvolver a doena.
27.4.1.3. ADENOCARCINOMA GSTRICO PROXIMAL
Embora a prevalncia de cncer gstrico distal esteja diminuindo nos pases

desenvolvidos, h um aumento significativo na incidncia e prevalncia dos ade-
nocarcinomas gstricos proximais, incluindo os tumores da juno esfago-gs-
trica.
A compreenso da etiologia e origem do cncer localizado na juno esfa-
go-gstrica um dasafio para cirurgies, gastroenterologistas e patologistas, uma
vez que no h consenso entre as especialidades e a determinao da origem do
tumor decisiva para orientar a conduta cirrgica que difere de acordo com a
localizao.
Os adenocarcinomas localizados no esfago distal, a menos de cinco cent-
metros da juno esfago-gstrica apresentam caractersticas histolgicas e epide-
miolgicas semelhantes s dos adenocarcinomas de esfago, ou seja, predominam
no sexo masculino, esto associados com refluxo gastroesofagiano e histologia
so do tipo intestinal de Laurn. Por outro lado, os tumores localizados nos cinco
primeiros centmetros jusante da juno esfago-gstrica assemelham-se aos
tumores de estmago distal, havendo um predomnio discreto no sexo masculino,
proporo semelhante de tumores do tipo intestinal e difuso e ausncia de associa-
o com doena do refluxo gastroesofagiano. Os tumores localizados na juno
esfago-gstrica tm caractersticas intermedirias entre os dois tipos descritos
acima; alguns decorrem do refluxo gastroesofagiano e outros so originrios do
estmago mas apresentam caractersticas macroscpicas e histolgicas semelhan-
tes que no permitem distingui-los. H, portanto, necessidade de se investigarem
outros parmetros obtidos pela histria clnica e avaliao histolgica do antro e
corpo gstricos. Os tumores localizados na juno esfago-gstrica de pacientes
com histria de doena do refluxo gastroesofagiano e ausnica de gastrite atrfica
do corpo so geralmente de origem esofgica; j aqueles que surgem em pacientes
com gastrite atrfica do corpo so geralmente de procedncia gstrica.
Alcoolismo e tabaco so considerados fatores de risco importantes para
o cncer da crdia nos pases desenvolvidos. Por outro lado, em determina-
das regies da China, onde o tumor tem uma prevalncia de aproximadamente
20%, esses fatores so considerados de baixo risco, sendo a histria familiar e

deficincia alimentar os fatores de risco mais relevantes. Nessa populao, re-
centemente, foi descrita uma mutao no gene PLCE1 que codifica a fosfolipase
C1e que pertence famlia da fosfolipase C1 associada com risco aumentado
de adenocarcinoma da crdia sem; entretanto, associar-se com o tumor gstri-
co distal. Denomina-se fosfolipase C1 um grupo constitudo por pelo menos
seis isoenzimas que atuam na defosforilao de fosfofoinositdeos, fosfolipdeos
componentes da membrana celular, responveis pela regulao de grande parte
das funes celulares, como sobrevida, proliferao, crescimento, motilidade,
polimerizao de filamentos de actina e adeso clula-clula PLCe1, alm de
interagir com o proto-oncogene RAS, estimula a expresso de citocinas pr-in-
flamatrias e quimiocinas como IL-1 e CXCL2 induzindo inflamao crnica,
substrato de muitos tipos de cncer.
27.4.1.4. LINFOMA MALT
O linfoma MALT (tecido linfide associado mucosa) a segunda neoplasia

maligna mais comum oo estmago, sendo responsvel por 2% a 8% dos tumores
malignos do rgo. Mais de 95% dos linfomas gstricos primrios so linfomas
no Hodgkin e entre eles, mais de 90% so de clulas B. Aproximadamente 50%
dos linfomas gstricos de clulas B so de baixo grau, de crescimento indolente,
permanecendo localizados por longos perodos de tempo. Os demais linfomas
gstricos so de alto grau e parecem ser resultantes da progresso de um linfoma
de baixo grau.
A relao causal entre H. pylori e o linfoma gstrico MALT foi estabelecida
com base em estudos epidemiolgicos de coortes, pela identificao da bactria
em fragmentos de biopsia gstrica dos pacientes com o tumor e no fato de que a
erradicao da bactria com antimicrobianos pode levar cura da neoplasia. O
tumor formado por linfcitos B monoclonais, inicialmente dependente de lin-
fcitos T helper estimulados por antgenos bacterianos. Nessa fase, a erradicao
da bactria acompanhada frequentemente de cura da leso. Em estgios mais
avanados, o crescimento dos linfcitos B independe dos linfcitos T e consequen-
temente do estmulo bacteriano.
27.4.2 FATORES DE RISCO PARA O CNCER GSTRICO

Embora os mecanismos envolvidos na gnese do cncer gstrico no sejam
completamente conhecidos, a interao dos fatores genticos do hospedeiro com
fatores ambientais e fatores de virulncia do H. pylori considerada crucial no
surgimento do tumor.
O Quadro 27.1 mostra os principais fatores de risco associados ao cncer gs-

trico.
Quadro 27.1- Fatores associados com adenocarcinoma gstrico
1 Fatores genticos:
Tumor difuso: mutao no gene que codifica a E-caderina CDH1
Tumor intestinal: polimorfismo em genes que codificam citocinas pr- e anti-inflamatrias e
em genes que codificam receptores celulares da resposta imunolgica inata
Outras mutaes: mutao no gene que codifica a fosfolipase C1e PLC1
2 Fatores ambientais:
Infecciosos: H. pylori
Nutricionais: consumo de alimentos contendo nitratos, excesso de sal e alimentos
defumados, baixa ingesto de frutas, vegetais e fibras alimentares
Substncias txicas: uso de tabaco
27.4.2.1 FATORES DO HOSPEDEIRO
A associao entre inflamao crnica e cncer bem estabelecida, inclusive

no caso do adenocarcinoma gstrico. O processo inflamatrio de longa durao
pode causar leses irreversveis que culminam com o aparecimento do tumor.
Fatores genticos do hospedeiro podem influenciar a natureza e a intensidade da
resposta inflamatria ao H. pylori. Os gentipos polimrficos do gene IL1B nas
posies -31C e -511T, que codificam as citocinas pr-inflamatrias, interleuci-
na-1 alfa (IL-1 ) e IL-1 , o alelo longo do IL1RN que codifica o antagonista do
receptor da IL-1 (IL1ra), e o alelo polimrfico localizado na posio -308 do
TNFA que codifica o fator de necrose tumoral (TNF- ) foram vistos estar asso-
ciados com um risco aumentado de hipocloridria, leses gstricas acentuadas e
carcinoma gstrico distal em populaes caucasianas. A citocina pr-inflamatria
IL-1 , cuja expresso est aumentada na infeco pelo H. pylori, desempenha um
papel fundamental na iniciao e ampliao da resposta inflamatria infeco
pela bactria, sendo tambm um inibidor potente da secreo cida. Tem sido
sugerido que a inibio da secreo cida favorece a migrao do H. pylori do
antro para o corpo gstrico causando uma pangastrite de intensidade acentuada
que favorece o desenvolvimento de atrofia, leso que precede o aparecimento do
cncer gstrico. Estudos de meta-anlise demonstraram que os polimorfismos nos
genes IL1B-31C e IL1RN*2 esto associados com risco aumentado de cncer
gstrico na populao ocidental, mas no na populao asitica. Diferentemente,
resultados obtidos na populao brasileira pelo nosso grupo demonstram que
somente o alelo longo do ILRN*2 est associado com carcinoma gstrico. Tam-
bm observamos que a expresso de IL-1b est significativamente aumentada na
mucosa gstrica de carreadores do alelo 2 polimrfico do IL1RN, mas no do

alelo polimrfico do gene IL1B.
Polimorfismos em genes que codificam outras molculas associadas res-
posta imunolgica como IL-10 e receptores toll-like-4 (TLR-4) tm sido tambm
associados com risco aumentado de cncer gstrico.
27.4.2.2 FATORES DE VIRULNCIA DO H. PYLORI
semelhana do que ocorre na UP, a infeco por linhagens de H. pylori

mais virulentas est associada com um risco aumentado de cncer gstrico. Assim,
pacientes com carcinoma gstrico distal so mais frequentemente colonizados por
amostras da bactria carreadores da ilha de patogenicidade cagPAI e gentipo
s1i1d1m1 do vacA.
A ilha de patogenicidade cagPAI o fator de virulncia do H. pylori mais
estudado e compreende um fragmento de DNA de 40 kb contendo cerca de 31
genes. O contedo de GC (35%) da cag PAI difere do contedo GC do restante
do genoma da bactria (39%), sugerindo aquisio horizontal. Alguns genes da
ilha codificam protenas do sistema de secreo do tipo IV (SST4) responsvel
pela translocao da protena CagA, de 120 a 145 kDa, para o citosol das clulas
epiteliais gstricas.
A protena CagA foi recentemente reconhecida como a primeira protena
de origem bacteriana com propriedades oncognicas. A regio carboxi-terminal
da protena CagA contm stios de fosforilao denominados EPIYA por serem
sequncias constitudas de cinco aminocidos (Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala). As amostras
tm dois EPIYAs denominados A e B e um terceiro com variaes regionais na se-
quncia de aminocidos denominado EPIYA-C, nas amostras isoladas nos pases
ocidentais ou EPIYA-D nas amostras isoladas de pases asiticos. Essas denomi-
naes se devem a diferenas de aminocidos que flanqueiam as sequncias EPI-
YA. Quinases da famlia Src, originrias das clulas do hospedeiro, fosforilam as
sequncias EPIYA no aminocido tirosina. Uma vez fosforilada, a protena CagA
recrutada e localiza-se na membrana celular onde interage com dois domnios
SH2 presentes em protenas da famlia tirosina fosfatase, dentre elas SHP-2.
conhecida a associao entre tumores em seres humanos e perda ou ganho de
funo de fosfatase SHP-2. A interao de CagA com os dois domnios SH2 induz
mudanas na conformao da fosfatase SHP-2, aumenta a atividade da enzima
e ativa a via SHP-2/MAPK/ERK1/2, desencadeando alteraes no citoesqueleto
celular responsveis pela formao de pedestais, que permitem maior aderncia
bacteriana, e por alongamento das clulas epiteliais que adquirem o fentipo de-
nominado hummingbird (beija-flor). Essas mudanas no citoesqueleto desregu-
lam o crescimento celular, o contato clula/clula e a migrao celular, aumentan-
do, assim, o risco de leso celular e consequentemente de aquisio de mutaes
genticas que predispem ao cncer.
O principal stio de fosforilao encontra-se nas EPIYA-C e D. O stio D fosfo-

rilado confere maior afinidade de ligao SHP-2 que o stio C. Entretanto, quando
ocorrem duas a trs repeties da sequncia EPIYA-C h tambm maior afinidade
de ligao CagA/SHP-2 com consequente aumento da atividade de fosfatase.
Alm de ser responsvel pela induo de alteraes morfolgicas e funcionais
ligadas carcinognese, a infeco por amostras CagA de H. pylori, contendo mais
de um segmento C no stio EPIYA, interfere em vrias vias de sinalizao celular ele-
vando a expresso de citocinas que tambm esto ligadas gnese do cncer gstrico.
Estudos conduzidos por nosso grupo demonstraram que a infeco por amos-
tras vacA s1m1 e CagA-positivas est associada com risco aumentado de cncer
gstrico em Minas Gerais e no Cear. Infeco por amostras CagA-positivas con-
tendo maior nmero de stios EPIYA-C est associada com leses pr-malignas
como atrofia e metaplasia gstrica e com risco aumentado de cncer gstrico distal.
No Cear, onde a prevalncia de cncer gstrico muito elevada, a infec-
o por amostras de H. pylori vacA s1m1 e CagA carreando maior nmero de
EPIYA-C significativamente mais frequente em familiares de primeiro grau de
pacientes com cncer gstrico que em indivduos que no tm histria familiar
da doena. semelhana do que observado na UP, vacA s1, i1, d1 e m1 esto
associados com um risco aumentado de cncer gstrico.
27.4.2.3 FATORES AMBIENTAIS

A ingesto de sal e de alimentos com teor de sal elevado tem sido associada a
risco aumentado de cncer gstrico. Por outro lado, h evidncias de que a inges-
to de vegetais crus e de frutas diminui o risco da doena, o que tem sido atribu-
do dos antioxidantes, que protegem a mucosa gstrica contra leses oxidativas.
O hbito de fumar tabaco est associado com um risco aumentado de cncer
em geral, inclusive do cncer gstrico, tanto o proximal quanto o distal, em ambos
os sexos. Embora os mecanismos associados no sejam completamente conhecidos,
possvel que a fumaa que contm inmeras substncias carcinognicas, promova
leso na mucosa gstrica direta ou indiretamente pela corrente sangunea.
27.5 HISTRIA NATURAL DA INFECO POR H.

PYLORI
A infeco pelo H. pylori sempre cursa com gastrite histologia. O tipo e o
grau da gastrite determinam a evoluo clnica. Quanto localizao, trs tipos
principais de gastrite so descritos: pangastrite de intensidade leve, gastrite predo-
minantemente antral e pangastrite atrfica. No primeiro fentipo, mais frequen-
temente observado, a gastrite no acompanhada de complicaes e h poucas
alteraes na secreo gstrica de cido. O padro observado comumente nos
individuos assintomticos e que geralmente no desenvolvem doena gastroin-
testinal grave. A gastrite que se localiza predominantemente no antro gstrico,
denominada de fentipo de lcera duodenal, acomete at 15% dos indivduos

infectados. Nesse padro, a concentrao de gastrina e produo gstrica de cido
esto geralmente elevadas e h comprometimento dos mecanismos de inibio da
secreo gstrica, com consequente risco aumentado de UD e/ou lcera pr-pi-
lrica. Finalmente, a gastrite com fentipo de cncer gstrico caracteriza-se por
ser uma pangastrite acompanhada de alteraes atrficas, metaplasia intestinal, e
hipo ou acloridria, hipergastrinemia e diminuio dos nveis sricos de pepsino-
gnio I (PGI), bem como da relao PGI/PGII. Esse padro visto em aproxima-
damente 1% dos indivduos infectados e decorre da inflamao crnica induzida
pela infeco, associando-se ao aparecimento do cncer gstrico (Figura 27.2).
lcera
vacA s1 duodenal
cagA+
Gastrite do
Linfoma MALT
antro
Mucosa gstrica Infeco Gastrite

Secreo cida
Pangastrite
normal crnica assintomtica
Gastrite
atrfica lcera gstrica
Infeco vacA s1m1
cagA+, EpiyaC
aguda
Metaplasia
intestinal
Cncer gstrico Displasia

(difuso) Cncer gstrico
(intestinal)
idade
Figura 27.2 Evoluo da infeco por H. pylori. A infeco adquirida predominantemente na infncia, persiste
por toda a vida do indivduo e cursa com inflamao, cujo padro de distribuio determina o desfecho em doenas ou no. Na
grande maioria dos indivduos, a gastrite aguda evolui para gastrite ou pangastrite crnica de intensidade leve, sem complica-
es. A gastrite pode ficar restrita ao antro gstrico sem alterar a secreo cida predispondo lcera duodenal. Em parte dos
indivduos com pangastrite crnica pode ocorrer o aparecimento de lcera pptica gstrica ou leso evolui para gastrite crnica
atrfica, metaplasia intestinal, displasia e finalmente o carcinoma intestinal. Finalmente, em indivduos com gastrite crnica
leve, a infeco pode tambm evoluir para o linfoma gstrico do tipo MALT. Embora os mecanismos envolvidos na progresso
da infeco para as diferentes doenas no sejam completamente conhecidos, fatores de virulncia da bactria, gentica
do hospedeiro e fatores ambientais so cruciais para o desfecho da infeco. Figura adaptada de Sauerbaum & Michetti. N
England J Medicine: v374:1175-86, 2010.
27.6 CONCLUSES
Atualmente o H. pylori reconhecido como o principal agente etiolgico da
UP e sua erradicao com antimicrobianos leva cura da doena, uma vez que a
reinfeco ocorre em menos do 1% da populao adulta. Outra causa frequente
de UP o uso crnico de AINEs para o tratamento de doenas inflamatrias cr-
nicas, que so cada vez mais frequentes em decorrncia do aumento da expectati-
va de vida da populao mundial.
semelhana da UP, o carcinoma gstrico tambm distal decorre da infec-
o pelo H. pylori; entretanto, essas doenas so excludentes com mecanismos
fisiopatolgicos distintos. Na lcera duodenal, a gastrite no se estende ao corpo
gstrico e a secreo gstrica cida normal ou aumentada. Diferentemente, nos
indivduos sem lcera duodenal, o corpo gstrico no preservado e em alguns
deles a gastrite do corpo evolui com hipocloridria/acloridria e atrofia caracteri-
zando os indivduos predispostos ao carcinoma gstrico.
Alm dos marcadores de virulncia da bactria, fatores ligados ao hospe-
deiro, que, em ltima instncia modula a resposta imunolgica/inflamatria
infeco, so essenciais na gnese da doena.
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28
FISIOPATOLOGIA DA CAPTULO
PANCREATITE AGUDA
Samara Rodrigues Bonfim Damasceno
Marielle Pires Quaresma
Deysen Kerlla Fernandes Bezerra
Kaira Emanuella Sales da Silva
Cecilia Mendes Morais de Carvalho
David Neil Criddle
Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza
Pedro Marcos Gomes Soares
28.1 ASPECTOS GERAIS E EPIDEMIOLOGIA

A pancreatite caracterizada por uma doena inflamatria do pncreas, cau-
sada, dentre outros fatores, pela liberao prematura de enzimas digestivas, afe-
tando o parnquima deste rgo. Os principais fatores etiolgicos da pancreatite
so os clculos biliares e o consumo de lcool. O cigarro, entretanto, o diabetes
do tipo II, alguns medicamentos ou doenas genticas, bem como procedimen-
tos como a colangiopancreotografia podem tambm aumentar a frequncia desta
condio. A pancreatite se manifesta de duas formas uma aguda e outra crnica
(LANKISCH et al., 2015).
Na sua forma aguda, foi responsvel no Brasil por mais de 24.908 in-
ternaes hospitalares em 2011, em que 5,91% vieram a bito, apresentando
gastos em torno de 16 milhes neste ano (IBGE, 2013). A pancreatite aguda
geralmente leve e autolimitada, no entanto, cerca de 20% dos pacientes podem
apresentar complicaes locais, como necrose e infeco sistmica atravs do
desenvolvimento da sndrome de disfuno mltipla de rgos, o que caracte-
riza a forma grave, ou necrozante da doena. Dados do governo americano de
2009 mostram um aumento do ndice de pancreatite aguda que passaram de
13 para 45 por 100.000 habitantes acarretando elevados custos hospitalares
(PEERY et al., 2012).
A condio grave da pancreatite tem uma taxa de mortalidade entre 7 e
15%. Esse ndice aumenta consideravelmente na presena da sndrome de dis-
funo mltipla de rgos. Desta forma, a taxa de mortalidade dos pacientes
com pancreatite aguda grave acompanhada por insuficincias respiratria, renal
e heptica de 43%, 63% e 83%, respectivamente (HAJJAR et al., 2012). A
pancreatite aguda, devido as suas repercusses sistmicas e mortalidade, tm sua
etiologia e patogenia intensamente investigada em todo o mundo.
Classicamente a pancreatite aguda tem sua fisiopatologia baseada na ativa-
o do tripsinognio em tripsina no parnquima da celular acinar e essa acumula-
o de tripsina ativa com vacolos podem ativar a cascata de enzimas digestivas
levando a autodigesto pancretica; contudo, novos caminhos fisiopatolgicos
surgem; como a sobrecarga txica de calcio intracelular nas clulas acinares in-
duzida por varias toxinas incluindo efeito dos cidos biliares, os metabolitos oxi-
dativos e nao-oxidativos de alcool; essa condio leva a disfuncao mitocondrial,
falha na producao de ATP tendo com conseqncia a morte celular pela via ne-
crotica (MUKHERJEE et al., 2015, WEN et al., 2015).
No caso do cido biliar, evidncias recentes mostram uma ao sobre
um receptor plasmtico (Gpbar1) acoplado a protena-G nas clulas acinares
(PERIDES et al., 2010). E para a pancreatite alcolica seus mecanismos de
leso na clula acinar seria por um efeito txico direto. Esse efeito, poderia
ser resultado do metabolismo do lcool nessas clulas, levando a produo de

metablitos txicos como: acetaldedo, etil ster de cidos graxos e espcies
reativas de oxignio (CRIDDLE 2015). Esses metablitos podem promover
a desestabilizao lisossomial e de enzimas pancreticas, bem como ativao de
clulas estrelares pancreticas, culminando em autodigesto e inflamao
(LANKISCH et al., 2015).
A classificao da pancreatite segue a Classificao de Atlanta de 1992 e re-
visada em 2012 em que estabelece a pancreatite em leve, moderada e grave. Essa
estratificao da classificao se baseia no aparecimento da falncia de rgos
e se essa persistente e a presena de necrose. Pacientes com a classificao de
pancreatite grave podem ter os ndices de mortalidade em torno de 30%. Para o
diagnstico de pancreatite os principais achados so a presena de dor abdomi-
nal, aumento das enzimas pancreticas (amilase e lipase), e os exames de imagem
como a tomografia computadorizada e a ultrasonografia abdominal (BANKS PA
et al., 2013).
O tratamento da pancreatite uma temtica complexa, pois, no h uma
terapia eficaz com base nos fenmenos fisiopatolgicos. Assim, a teraputica de
suporte e modificada na medida do agravamento da evoluo da pancreatite.
Assim, baseia- se na hidratao, analgesia e suporte nutricional nas situaes gra-
ves. Nas situaes mais graves antibioticoterapia, nutrientes funcionais e procedi-
mentos cirgicos podem ser indicados (BANKS PA et al., 2013).
Neste captulo, vamos analisar trs aspectos importantes da fisiopatologia da
pancreatite aguda envolvidos diretamente no pior prognstico na evoluo dessa
fisiopatologia. Os aspectos so: morte celular (necrose), dano remoto pulmonar
(complicao sistmica) e a dor.
28.2 MORTE CELULAR NA PANCREATITE AGUDA

A gravidade da pancreatite aguda correlaciona-se com a extenso e o tipo
de leso e consequente morte celular. Embora mltiplas formas de morte celular
existam em condies fisiolgicas e patolgicas, os tipos mais amplamente es-
tudados no contexto da pancreatite aguda clnica e experimental so a necrose
e a apoptose.
A necrose um processo de autodestruio celular desordenada, carac-
terizada por mudanas fisiopatolgicas graves, incluindo tumefao mitocon-
drial, ruptura da membrana plasmtica, culminando com perda de contedos
celulares. Este ltimo evento desencadeia a inflamao exsudativa aguda do
tecido circundante; subsequente ativao e infiltrao de neutrfilos e aumen-
to da ativao de enzimas digestivas intracelulares, com exacerbao da pan-
creatite. Vrios mecanismos participam da regulao do processo de necrose
na PA, tais como o estresse oxidativo, abertura dos poros de transio de

permeabilidade mitocondrial, liberao de catepsinas, bem como os mecanis-
mos mediados pela depleo de ATP; alm desses fatores, a elevao anormal
e prolongada da concentrao de clcio citoslico tem se mostrado como um
evento desencadeante crucial da pancreatite. Elevaes sustentadas de clcio
induzidas atravs da hiperestimulao por cerulena, sais biliares, metablitos
no-oxidativos do lcool (etil steres de cidos graxos) e cidos graxos, podem
levar ativao prematura dos grnulos de zimognio, formao de vacolo,
disfuno mitocondrial e necrose acinar. Em um cenrio clnico a extenso da
necrose determina a severidade da doena e pior prognstico (CRIDDLE et
al. 2007). Evidncias recentes mostram o potencial teraputico da proteo da
funo mitocondrial para melhorar a pancreatite aguda. A preveno da for-
mao do poro de transio de permeabilidade mitocondrial pelo tratamento
com inibidores farmacolgicos da ciclofilina D melhorou a pancreatite alco-
lica em vrios modelos experimentais (MUKHERJEE et al., 2015). Ademais,
o bloqueio da entrada de clcio nas clulas acinares pela inibio da protena
Orai1, preveniu a disfuno mitocondrial e subsequente necrose; tratamento
com frmacos inibidores seletivos da protena Orai1 tambm protegeram a
pancreatite aguda em diversos modelos experimentais (WEN et al., 2015),
abrindo perspectiva para ensaios clnicos.
Diferentemente da necrose, a apoptose um tipo de morte celular pro-
gramada que envolve uma cascata de eventos, acarretando em ltima anlise
na remoo de clulas mortas do tecido lesado. Esse processo no envolve
liberao de contedo intracelular e, assim, no provoca inflamao. As al-
teraes morfolgicas incluem retraimento celular, vesiculao da membra-
na, condensao da cromatina, fragmentao do DNA e formao de corpos
apoptticos (KANG et al., 2014). A gerao de estresse oxidativa em celulas
acinares promove a morte apopttica (CRIDDLE et al., 2006) e foi mostrado
recentemente pelo grupo de Criddle e colaboradores que as espcies reativas
de oxignio so geradas de forma aguda pela mitocndria em resposta aos
cidos biliares em clulas acinares pancreticas humanas e de roedores, como
resultado da sobrecarga de clcio nessa organela. A consequncia da elevao
das espcies reativas de oxignio nestas clulas a induo de apoptose, que
atua possivelmente como um mecanismo protetor endgeno, com o propsito
de evitar a morte por necrose e facilitar sua remoo sem desenvolvimento de
inflamao (Figura 28.1) (BOOTH et al., 2011).
Dessa forma, o equilbrio entre os fatores que levam necrose ou apoptose
no mbito da pancreatite aguda um fator importante que pode influenciar a sua
gravidade, sendo, por esse motivo, alvo de pesquisas nesse campo.
Figura 28.1 Interao de fatores desencadeantes de morte celular na pancreatite aguda. Na figura A ilustrado que
aumentos oscilatrios dos nveis de Ca2+, desencadeados pela liberao de Ca2+ do retculo endoplasmtico (RE) por estresse
moderado clula, como por exemplo, bile em pequenas quantidades, causa despolarizao mitocondrial () parcial e
promove apoptose, quando fatores adicionais, tais como gerao de espcies reativas de oxignio (EROs), esto presentes.
Entretanto, fatores de estresse mais severos clula (figura B), como causados por etil steres de cidos graxos, causam
depleo dos estoques de Ca2+ do RE e sustentadas elevaes patolgicas de Ca2+, atravs da entrada extracelular excessiva
desse on, que leva a uma inibio irreversvel da funo mitocondrial, com depleo de ATP e parada da atividade das bombas
de Ca2+ que so dependentes de energia, levando a uma ativao prematura das enzimas pancreticas digestivas, presentes
nos grnulos de zimognio (ZGs). O efeito final destas mudanas a morte necrtica da clula acinar.
Os ensaios clinicos com antioxidantes tem sido desapontadores, mostran-

do resultados ambguos (ARMSTRONG et al., 2013). Um estudo randomizado,
duplo-cego, no demonstrou efeito benfico dos antioxidantes em pacientes com
pancreatite aguda (SIRAWARDENA et al., 2007). Mais ainda, o grupo tratado
mostrou uma tendncia em desenvolver maior dano remoto em rgos a distncia,
consistente com a inibio de um mecanismo protetor promovido pela apoptose.
28.3 ALTERAES PULMONARES NA PANCREATITE

A maioria dos pacientes com pancreatite aguda sofre de uma doena leve e
auto-limitada, mas 15-20% dos pacientes desenvolvem a forma grave da doen-
a, com ocorrncia da Sndrome da Resposta Inflamatria Sistmica e Sndrome
da Disfuno de Mltiplos rgos. A progresso dos danos locais pancreticos
para uma inflamao sistmica determina a severidade da doena. Entre as prin-
cipais caractersticas da Sndrome da Disfuno de Mltiplos rgos decorrente
de pancreatite aguda incluem-se: insuficincia cardaca, falncia renal, heptica e
respiratria, sendo esta ltima a mais comum e potencialmente mais grave, devi-
do ao desenvolvimento da Leso Pulmonar Aguda e da Sndrome do Desconforto
Respiratrio Agudo (ZAHEER et al., 2013).
O pulmo o principal rgo responsvel pelas mortes nos indivduos com

pancreatite aguda. Cerca de 60% dos pacientes com PA desenvolvem complica-
es pulmonares, que podem variar desde uma leve hipoxemia, derrames pleurais,
atelectasias at a SDRA. Estas complicaes so responsveis por at 60% das
mortes na primeira semana da doena (CHOOKLIN et al., 2009).
Durante Leso Pulmonar Aguda e da Sndrome do Desconforto Respirat-
rio Agudo citocinas pr-inflamatrias e quimiotticas, como TNF-, IL-1, IL-8,
MIP-1, IL-2, IL-6, IL-17, IL-18, atraem neutrfilos para o pulmo; estes, quando
ativados, juntamente com os macrfagos residentes, induzem uma cascata infla-
matria. Essa cascata estimula ainda mais a quimiotaxia de neutrfilos e promove
uma exarcebao da leso pulmonar, com apoptose e necrose de clulas epiteliais
alveolares. Alm disso, os neutrfilos liberam espcies reativas de oxignio, que
aumentam a leso tecidual, e outras enzimas, como a ciclooxigenase e a lipoxige-
nase, que ao entrarem em contato com cidos graxos livres promovem a liberao
de prostaglandinas e leucotrienos, produzindo vasoconstrio e broncoconstri-
o. O dano epitelial promove aumento da permeabilidade da membrana alveo-
lo-capilar, com conseqente afluxo de lquido rico em protenas para o interior
dos alvolos, o que pode causar inativao do surfactante. Todo esse processo
inflamatrio induz alterao alveolar grave, com infiltrado exsudativo, colapso
alveolar e queda da complacncia pulmonar, prejudicando a troca de gases e le-
vando a deteriorao da funo pulmonar (Figura 28.2) (ELDER et al., 2012).
Figura 28.2 Potenciais mecanismos de LPA decorrente da PA. LPA leva perda da funo de barreira do epitlio alveo-
lar e clulas endoteliais dos capilares pulmonares, ocasionando aumento da permeabilidade da barreira alvolo-capilar, afluxo
de fluido rico em protenas e de clulas inflamatrias para o interior dos alvolos, ativao de macrfagos alveolares com
liberao de quimiocinas pr-inflamatrios e citocinas, tais como TNF-, IL-1 e IL-8 e migrao de neutrfilos, com produo
de proteases, ERO, citocinas e outros mediadores inflamatrios. Essa cascata de eventos culmina na inativao do surfactante,
prejuzo na troca de gases e na funo pulmonar.
Os mecanismos envolvidos na leso pulmonar subsequente pancreatite

aguda grave so complexos e semelhantes leso pulmonar que decorre de outras
causas, como sepse ou trauma torcico. Ainda no existe um tratamento eficaz
dirigido aos mecanismos fisiopatolgicos da doena; sendo assim, a interveno
consiste em encaminhamento Unidade de Terapia Intensiva, monitorao hemo-
dinmica, estratgias protetoras de ventilao mecnica, controle de infeces e
manejo nutricional.
28.4 DOR NA PANCREATITE

A dor o sintoma mais importante e comum na pancreatite, demonstrada
em 90% dos pacientes, sendo geralmente esse sinal o responsvel pela busca por
assistncia mdica. Localiza-se, geralmente, no abdmen superior, podendo irra-
diar-se para a regio posterior. Na maioria das vezes, apresenta-se como recorren-
te, intensa e de longa durao, sendo determinante para a reduo da qualidade de
vida dos indivduos acometidos. (SKIPWORTH; SHANKAR; PEREIRA, 2010).
Existem duas hipteses para explicar a origem da dor na pancreatite. A pri-
meira, com poucas evidncias, se refere a uma possvel associao entre a dor e
hipertenso no ducto pancretico, que levaria a isquemia tecidual, sendo esta
responsvel pela deflagrao da resposta nociceptiva. A segunda, com mais evi-
dncias, enfoca a inflamao neurognica, no qual h leso local do nervo e, con-
sequente, resposta inflamatria (PEZZILLI, R; FANTINI, 2007).
O processamento da dor no pncreas ocorre em trs nveis: perifrico, espi-
nhal e central. Perifericamente, os aferentes espinhais se encontram no pncreas,
com os corpos celulares no gnglio da raiz dorsal (GRD).As projees centrais
desses neurnios entram na medula espinhal, e fazem a conexo sinptica com
neurnios de segunda ordem que distribuem informaes viscerais em todas as
estruturas neuronais centrais, ascendendo por projees espinhais, chegando por
fim aos ncleos talmicos envolvidos na cognio. Seguido ao processamento das
informaes, h uma resposta de nervos eferentes, que mediada pelo Sistema
Nervoso Central, podendo ser tanto excitatria como inibitria (BARRETO E
SACCONE, 2012).
As terminaes nervosas aferentes primrias contm uma grande variedade
de receptores especficos e canais inicos. Na pancreatite aguda e crnica, a ati-
vao de receptores expressos, perifericamente e na regio espinhal, tais como
receptor vanilide de potencial transitrio do tipo 1, receptor de potencial transi-
trio anquirina 1, receptor ativado por protease tipo 2 e receptores de Bradicinina
do tipo 1 e 2, aumentam a sensibilidade dor. Alm disso, a ativao de receptor
vaniloide de potencial transitrio do tipo 1 e receptor de potencial transitrio an-
quirina 1, leva liberao de Substncia P e do peptdeo relacionado ao gene da
calcitonina que so neurotransmissores essenciais na gnese da inflamao neuro-

gnica e hiperalgesia inflamatria neurognica. Assim, a modulao da atividade
nervosa aferente simptica do pncreas pode influenciar no apenas a sinalizao
nociceptiva, mas tambm o prprio processo inflamatrio (Figura 28.3) (BAR-
RETO E SACCONE, 2012). Estudo avaliando a expresso gnica de gnglios
da raiz dorsal em modelo experimental de pancreatite induzida por cerulena em
camundongos mostrou alteraes em vrios receptores (receptor de colecistoqui-
nina A, receptor de hidroxitriptamina 1A, 1D e 3A, receptor ligado trombina e
receptor purinrgico P2X2), abrindo possibilidades de modulao de stios supra-
-espinhais (BAZARGAN et al., 2012).
Figura 28.3 Mecanismo geral de transmisso da dor na pancreatite. Estmulo nocivo detectado pelas fibras aferen-
tes primrias, seguindo pelo gnglio celaco atravs dos nervos esplncnicos, chegando at o Gnglio da Raiz Dorsal (GRD),
com sinapse realizada no corno dorsal da medula espinhal. O estmulo ento transmitido via neurnios de segunda ordem
at as estruturas do tlamo e crtex pr-frontal onde a dor processado. Os terminais dos nervos aferentes primrios contm
uma variedade de receptores de canais inicos tais como TRPV1(receptor vaniloide de potencial transitrio do tipo 1), TRPV4
(receptor vaniloide de potencial transitrio do tipo 4), TRPA1 (receptor de potencial transitrio anquirina 1), PAR2 (receptor
ativado por protease tipo 2) P2X2 (receptor de purinrgico inotrpico 2), receptor de CCK (CCKR) e receptor de bradicinina
(BR).
A teraputica para a analgesia na pancreatite aguda inclui o uso de anti-infla-

matrios no esteroidais, para dor de leve mdia intensidade e opioides, quando
essa mais severa. H, contudo, casos refratrios a essas medicaes (BANKS,

2010). Associado a isso, ainda h uma grande lacuna no conhecimento acerca do
mecanismo da dor visceral, que vem se mostrando com importantes diferenas
da dor somtica. Atualmente, esto crescendo estudos experimentais buscando a
elucidao de alvos farmacolgicos envolvidos, para que possa haver uma modu-
lao mais especfica e efetiva.
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29
CAPTULO
BASES DA RESPOSTA
INFLAMATRIA DO
TRATO GASTRINTESTINAL
Ronaldo de Albuquerque Ribeiro
Roberto Csar Pereira Lima Jnior
Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza
Caio Abner Vitorino Gonalves Leite
Carlos Wagner de Souza Wanderley
29.1 INTRODUO
A inflamao uma resposta vascular, celular e humoral, responsvel pelo

processo de defesa dos organismos vivos ante agentes agressores. Essa resposta
fisiolgica resultante da ao coordenada entre o sistema imunolgico e o tecido
no qual ocorreu a leso. Por incorporar vrios mecanismos biolgicos, como a
formao de edema, fagocitose, angiognese, fibroplasia, liberao de mediadores
qumicos, alm de outros fatores, a inflamao passou a ser entendida como um
processo, proveniente de uma soma de eventos, que, de acordo com o tempo de
evoluo e as caractersticas patolgicas envolvidas, pode ser classificada em in-
flamao aguda ou crnica (KUMAR, 2010).
No trato gastrintestinal (TGI) a resposta inflamatria constante em razo

da contnua exposio a agentes externos incluindo micro-organismos, antgenos
e grande quantidade de enzimas digestivas que possuem potencial para compro-
meter a integridade dos tecidos do TGI. Componentes do sistema imune, como
ndulos linfticos, imunoglobulinas, macrfagos e clulas linfoides so bastante
abundantes por todo o TGI. A associao destes elementos com a elevada capa-
cidade proliferativa dos entercitos compe a barreira fsica e imunolgica capaz
de regular a homeostase entre a mucosa intestinal e os micro-organismos por via
de uma constante e controlada resposta inflamatria.
Essa resposta pode ocorrer de forma desequilibrada e apresentar um carter
nocivo ao organismo. Nesse ponto, a prpria resposta imune pode contribuir dire-
tamente para o desenvolvimento de eventos patolgicos comumente observados nas
doenas inflamatrias intestinais (DIIs), como ser melhor descrito a seguir.
29.2 AGENTES INICIADORES DA RESPOSTA

INFLAMATRIA
29.2.1 PAPEL DOS RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRES

(PPRS) NA DEFESA DA MUCOSA DO TGI
Alm das barreiras fsicas que limitam a entrada de agentes patognicos no

organismo do TGI, existe uma srie de receptores, amplamente distribudos ao
longo de toda a mucosa gastrintestinal, especializados em identificar imunge-
nos. O processo de reconhecimento de agentes patognicos altamente especfi-
co e ocorre pela ligao entre os padres moleculares associados aos patgenos
(PAMPs) e os receptores de reconhecimento de padres (PRRs). Os PRRs conhe-
cidos so classificados como: Receptores Toll-Like (TLRs), Receptores Nod-Like
(NLRs), e Receptores Rig-1-Like (RLRs).
29.2.1.1 RECEPTORES TOLL-LIKE (TLRS)
Em mamferos, os TLRs compreendem uma famlia com 12 tipos de recepto-

res, sendo os TLRs 1-9 mais facilmente encontrados nas clulas do intestino delga-
do e grosso. Em humanos, apenas os TLRs 2, 3, 4, 5, e 9 foram consistentemente
identificados, com destaque para os TLR-3 e TLR-5 que esto em maior nmero
nos coloncitos e entercitos humanos. Os TLRs so encontrados na membrana
plasmtica ou em compartimentos endossomais intracelulares. Estruturalmente,
os TLRs so classificados como receptores transmembrana e possuem trs carac-
tersticas comuns: um domnio extracelular contendo repeties ricas em leucina

(LRR), uma regio transmembrana curta, e um domnio intracelular homologo ao
do receptor para IL-1 conhecido como TIR (Receptor Toll/IL-1) essencial para a
transduo dos sinais (MARQUES, 2011; SIGGERS, 2011).
A ativao desses receptores realizada por PAMPs que possuem relativa
especificidade aos distintos TLRs. O TLR-2, por exemplo, identifica peptdeo-
glicanos e lipoprotenas, o TLR-3 identifica o RNA viral, o TLR-4 reconhece o
lipopolissacardeo (LPS), o TLR-5 reconhece a flagelina e o TLR-9 liga-se ao DNA
bacteriano. Apesar do pequeno nmero de receptores, esta distribuio reflete
elevada capacidade de identificar os padres moleculares em diversos agentes pa-
tognicos. Este processo de reconhecimento dar incio resposta imune inata
caracterizada pela secreo de citocinas e quimiocinas e aumento da expresso
de molculas de adeso. A ao conjunta desses fatores ir estimular e facilitar a
migrao de clulas especializadas responsveis por desencadear a resposta imune
inata e, posteriormente, a adaptativa.
Os TLRs 2 e 4 esto classicamente envolvidos neste processo de reconheci-
mento de PAMPs. Contudo, estudos tem demonstrado que estes TLRs tambm
so capazes de reconhecer ligantes no microbianos, includo padres molecu-
lares associados a danos (DAMPs) e outros produtos do tecido inflamado, no
necessariamente associados a um processo infeccioso, o que pode ser definido
como inflamao estril.
O contato dos TLRs 2 e 4 com PAMPs e DAMPs resulta na ativao celular
que dar inicio resposta imune inata. A via mais comum de ativao envolve o
domnio Toll/Interleucina-1 (TIR) dos TLRs. Este domnio inicia o recrutamento
da protena adaptadora da resposta mieloide primria 88 (MyD88) e a conse-
quente ativao da quinase associada ao receptor da IL-1 (IRAK). A ativao da
IRAK induz a ativao de serina e treonina quinases responsveis pela degrada-
o do IB (inibidor do fator nuclear de transcrio B [NF-B]). A diminuio
das concentraes citoplasmticas de IB permite que o NF-B, se desloque do
citoplasma para o ncleo. Uma vez no ncleo da clula, o NF-B interage com
genes B dependentes, induzindo a produo de citocinas pr-inflamatrias e ou-
tros mediadores inflamatrios importantes para a resposta imune (Figura 29.1).
Alm dessa, existe uma via de sinalizao alternativa MyD88 que envolve o
TLR-3 e o TLR-4 (o TLR-4 o nico TLR capaz de ativar a via clssica e a alter-
nativa). A via alternativa mediada pela ativao do TRIF (receptor contendo o
domnio adaptador de induo do interferon-, IFN-) e TRAM (molcula adap-
tadora relacionada ao TRIF). Estes adaptadores atuam sobre o IRF-3 (fator de
transcrio regulador do interferon 3) estimulando a sntese de interferon- (IF-
N-) que auxiliar no combate a vrus atravs da inibio da replicao do RNA
viral e aumento do recrutamento de clulas natural kilier (NK) e macrfagos para

o local da infeco (Figura 29.1).
Figura 29.1 Via de sinalizao dos PRRs (TLRs, NODs e RIGs). Estruturalmente, os TLRs so receptores transmem-
brana e possuem um domnio extracelular contendo repeties ricas em leucina (LRR), uma regio transmembranar curta
e um domnio intracelular homologo ao do receptor para IL-1, conhecido como TIR (Domnio receptor Toll/IL-1). A ativao
desses receptores realizada por PAMPs (como DNA dupla fita, lipopolissacardeo LPS bacteriano) ou DAMPs. A via mais
comum de ativao envolve o domnio TIR dos TLRs e a via alternativa envolve a ativao do TRIF. Estes domnios iniciam o
recrutamento da MyD88 e consequente ativao da quinase associada ao receptor da IL-1 (IRAK). A ativao da IRAK induz
a ativao de serina e treonina quinases responsveis pela degradao do IB. A diminuio das concentraes citoplas-
mticas de IB permite que o NF-B, se desloque do citoplasma para o ncleo. Uma vez no ncleo da clula, o NF-B
interage com genes B dependentes, induzindo a produo de citocinas e outros mediadores inflamatrios importantes para
a resposta imune. Os receptores NOD-1 e NOD-2 juntos reconhecem o dipeptdeo iE-DAP e o muramil dipeptdeo (MDP) pre-
sente em praticamente todos os tipos de bactrias Gram-positivas e negativas, o contato com estes ligantes provoca a ativao
de fatores de transcrio pr-inflamatrios como o NF-B, Protena Ativadora 1 (AP-1) ou Fator de Transcrio Regulador de
Interferon (IRF-1) e consequente expresso de mediadores que estimulam a resposta imune. A ativao das vias de sinaliza-
o do RIG-1 estimula a produo de Interferon (IFN-), atravs da ativao dos fatores de transcrio IRF-3,7 e NF-B com
consequente produo de citocinas pr-inflamatrias (Figura adaptada de MLLER, 2009).
No epitlio gastrintestinal o TLR-5, receptor especializado em reconhecer a

flagelina em bactrias como a Salmonella e a Escherichia coli, restrito mem-
brana basolateral do entercito. Esta condio sugere que a flagelina, no lmen
intestinal, tolerada, fato que contribui para a manuteno do equilbrio com a
microbiota comensal em uma condio de homeostase. Quando ocorre, porm,
uma ruptura da barreira epitelial, os receptores TLR-5 dos entercitos entram em
contato com a flagelina, iniciando a resposta inflamatria e imune de defesa do
organismo.
O TLR-5, uma vez em contato com a flagelina, realiza a transduo do si-
nal via protena MyD88 que inicia uma complexa srie de eventos envolvendo o
TRAF-6 (Fator 6 Associado ao Receptor de Fator de Necrose Tumoral) e a IRAK
culminando com a ativao de fatores de transcrio como a protena ativadora
do fator de transcrio Protena Ativadora 1 (AP-1) e NF-B, que iro induzir a
produo de citocinas pr-inflamatrias (IL-1, IL-6 e TNF-) (Figura 29.1).
O NF-B, uma vez ativado, ainda capaz de induzir a produo de quimioci-
nas como a IL-8, CCL20, MIP1 (protena inflamatria de macrfagos-1), entre
outros, e assim atrair neutrfilos, macrfagos, clulas dendrticas, clulas T CD 4+,
e clulas B para o local da infeco. Desta forma, atravs da ligao dos PAMPs
aos TLRs, as clulas epiteliais da mucosa gstrica, pelas vias de transduo de si-
nais semelhantes, so capazes de ativar as respostas inatas e adaptativas atraindo
clulas como neutrfilos, clulas dendrticas e ativando clulas T auxiliares.
Sendo assim, as clulas epiteliais do TGI que expressam TLRs auxiliam na
regulao da produo de citocinas e quimiocinas e da ativao da resposta imu-
ne inata e adaptativa. Consequentemente, o papel dos TLRs na fisiopatologia de
algumas doenas inflamatrias do TGI bastante investigado. Trabalhos recentes
demonstraram que a expresso dos TLRs 2, 3, 5, e 9 no epitlio de pacientes
com doena inflamatria intestinal (DII) mostrou-se reduzida, ao contrrio da
expresso de TLR-4, que estava aumentada, e nos entercitos de camundongos e
humanos com enterocolite necrosante (NEC); contudo, em modelos murinos de
colite utilizando animais knockout foi constatado que a ausncia de TLRs 2, 3, 5
e 9 resultava em uma doena inflamatria muito mais grave.
Estes resultados sugerem que alguns receptores, como o TLR-4, tm expres-
so aumentada em quadros patolgicos e contribui diretamente na fisiopatologia
dessas doenas; entretanto, importante considerar que a deficincia de TLRs
tambm pode provocar danos ao organismo, provavelmente devido participa-
o dos TLRs como agentes iniciadores da resposta imune inata. Desta forma,
considerando que tanto o excesso quanto a ausncia destes receptores podem ser
prejudiciais sade, pesquisas tm sido realizadas com o intuito de investigar as
relaes cruzadas existentes entre os TLRs e a possibilidade de modular a parti-
cipao destes durante os processos patolgicos. Neste sentido, a relao entre o

TLR-9 e o TLR-4 vem sendo bastante discutida na literatura.
O TLR-9, um receptor sensvel ao DNA microbiano, tem demonstrado uma
participao significativa dentro da resposta inflamatria intestinal. Este receptor
est localizado no citoplasma celular onde pode ser ativado por um dinucleotdeo,
o CpG (Citosina-Guanosina). A ativao do TLR-9 leva a formao de produtos
de reconhecida ao pr-inflamatria como o TNF-, IL-6 e IL-12 e a ativao da
resposta inflamatria do tipo Th1.
Apesar de possuir estas fortes propriedades imunoestimulatrias, estudos re-
centes tm demonstrado que a ativao dos receptores TLR-9 parece ser eficaz em
reduzir a apoptose de clulas epiteliais em vrios modelos de doena inflamatria
gastrintestinal. Na colite experimental em murinos, a administrao de CpG re-
duziu significativamente a expresso de citocinas pr-inflamatrias como o IFN-g
e IL-6, e aumentou a expresso de IL-10, uma potente interleucina anti-inflama-
tria, reduzindo a gravidade da doena em vrios aspectos.
Em outro estudo, a administrao de oligmeros de CpG, no modelo de en-
terocolite necrosante em neonatos, tambm demonstrou efeito anti-inflamatrio
interessante. Acredita-se que a estimulao do TLR-9 iniba a expresso gnica de
TLR-4 e a consequente produo de citocinas inflamatrias e a apoptose celular
dependentes da ativao deste receptor. Contudo, em outro modelo experimen-
tal de colite, a administrao de CpG apresentou efeito contrrio ao descrito
anteriormente, agravando a doena. Estes resultados no deixam claros os me-
canismos desencadeados aps a ativao dos TLR-9 e qual a sua relao com os
TLR-4. Desta forma, tal conhecimento poderia abrir perspectivas para o estudo
de possveis alternativas teraputicas envolvendo a modulao das vias de sinali-
zao dos receptores TLRs.
29.2.1.2 RECEPTORES NOD-LIKE (NLRS)
Os receptores Nod-Like (NLRs) e os receptores RIG-1-like (RLRs), desco-

bertos mais recentemente, so reconhecidos como sensores intracelulares impor-
tantes para o desenvolvimento da imunidade inata. Estes receptores PRRs no
interior das clulas sugerem a existncia de uma segunda linha de defesa capaz
de ativar a resposta imune inata, caso haja a passagem de um agente patognico
atravs das barreiras primrias localizadas no meio extracelular e dos receptores
TLRs localizados na membrana citoplasmtica dos entercitos.
Os receptores NLRs compreendem uma grande famlia de PRRs intracelu-
lares caracterizada por um domnio conservado. Estudos recentes demonstraram
a existncia de 23 genes de NLRs diferentes no genoma humano. Em ratos, at o

momento, foram descobertos 34 NLRs diferentes.
Destes, os mais estudados so o NOD-1 e o NOD-2. Estes receptores so
sensveis a molculas bacterianas produzidas durante a sntese e/ou degradao
do peptideoglicano da membrana das bactrias Gram-positivas e Gram-negati-
vas. O NOD-1 especializado no reconhecimento do dipeptdeo iE-DAP (cido
-D-glutamil-meso-diaminopimelico) que est presente em bactrias Gram-nega-
tivas e apenas em algumas Gram-positivas. Em contraste, o NOD-2 ativado pelo
muramil dipeptdeo (MDP) um componente presente em praticamente todos os
tipos de bactrias Gram-positivas e Gram-negativas.
A ativao resultante do contato entre receptores NOD-1 ou NOD-2 e iE-
DAP ou MDP provoca uma rpida resposta envolvendo a ativao de fatores de
transcrio pr-inflamatrios como o NF-B, AP1 ou IRF-1 (Fator de Transcrio
Regulador de Interferon - 1) e consequente expresso de mediadores inflamat-
rios que estimularam a resposta imune inata e adaptativa (Figura 29.1).
Alm disso, as molculas adaptadoras associadas apoptose contendo um
domnio CARD (ASC), IPAF, criopirina/NALP3 apresentam um papel importante
na ativao da caspase-1 em um complexo multi-proteico chamado inflamasso-
ma, que fundamental para induzir a produo de citocinas atravs da clivagem
das pr-IL-1 e pr-IL-18 em suas formas ativas. A IL-1 promove, dentre outros
efeitos, ativao endotelial com consequente recrutamento celular, enquanto que
a IL-18 promove amplificao da resposta mediada por linfcitos T auxiliares
tipo 1 (Th1), estimulando a ativao de uma resposta inflamatria mais intensa.
Trabalhos recentes indicam que a atividade dos receptores NLRs poderia
auxiliar de forma complementar e/ou sinrgica atividade dos receptores TLRs
na manuteno da homeostase intestinal. Qualquer defeito na funo de TLRs e
NLRs pode levar ao desenvolvimento de doena inflamatria crnica e aumentar
a susceptibilidade a doenas infecciosas.
A existncia de uma dinmica relao cruzada bem estabelecida entre os re-
ceptores NOD-2, TLR-9 e TLR-4 capaz de regular a homeostase do TGI tem sido
investigada. Acredita-se que o receptor TLR-4 em contato com PAMPs especfi-
cos (como o LPS) conduz uma srie de modificaes na superfcie da membrana
dos entercitos que possibilitam a internalizao de patgenos. Esse processo
necessrio para a apresentao de antigno e consequente ativao dos recepto-
res TLR-9 e NOD-2, que se encontram no meio intracelular. A ativao desses
receptores intracelulares inicia uma resposta capaz de limitar a sinalizao e a
expresso de TLR-4, impedindo a entrada de material bacteriano adicional para
o citoplasma, alm de limitar os efeitos pr-inflamatrios exagerados do TLR-4,
que so capazes de induzir uma leso com ruptura da barreira epitelial.
29.2.1.3 RECEPTORES RIG-LIKE (RLRS)
Os receptores RIG-like (RLRs) so conhecidos como sensores intracelula-

res responsveis pela ativao da resposta imune inata contra vrus; contudo, h
evidncias que demonstram haver RLRs na superfcie apical do epitlio intestinal
obtido de biopsias de clon humano. Estas evidncias sugerem que os RLRs pos-
suem alguma funo na regulao da homeostase no TGI.
Estudos recentes tm demonstrando que a ativao da protena sinalizadora
mitocondrial antiviral (MAVS), tambm conhecida como IPS-1, VISA, ou CAR-
DIF, pela via de transduo de sinais oriundos da ativao dos RLRs poderiam ser
importantes para a manuteno da homeostase intestinal e ativao da resposta
imune inata no TGI.
Acredita-se que a ativao das vias de sinalizao do RIG-1 estimula a pro-
duo de interferon tipo 1 (IFN-), via CARD recruta o MAVS que atua como
um adaptador essencial para ativar fatores de transcrio IRF-3 e NF-B e conse-
quente induo de citocinas pr-inflamatrias; no entanto, o mecanismo pelo qual
RIG-1 regula a inflamao intestinal permanece mal compreendido (Figura 29.1).
Desta forma, no complexo sistema de defesa do organismo o epitlio gas-
trintestinal muito mais do que uma simples barreira fsica. A habilidade de
reconhecer potenciais agentes patognicos, atribuda camada epitelial, passou a
ser vista como um fator primrio regulador da resposta imune das mucosas. Esse
processo de reconhecimento e modulao da resposta imune s possvel devido
existncia de PRRs nas clulas epiteliais e a sua funo indispensvel para a re-
gulao da homeostase e ativao da imunidade inata no TGI quando necessrio.
29.2.2 CLULAS APRESENTADORAS DE ANTGENOS (CAA)
A resposta imunolgica pode ser classificada em resposta imune inata e ad-

quirida; entretanto, esses eventos no so completamente distintos. Existem com-
ponentes do sistema imune capazes de interagir com elementos das duas fases da
resposta inflamatria. No TGI existem clulas especializadas capazes de ligar a
imunidade inata adquirida. Esse conjunto de clulas, tambm conhecido como
clulas apresentadoras de antgenos (CAA), composto por clulas M (Micro-
fold), clulas dendrticas e macrfagos.
29.2.2.1 CLULA M
No intestino, o principal local de processamento de antgenos ocorre nas

placas de Payer, um aglomerado de ndulos linfticos perifricos, rico em clulas
imunes especialmente linfcitos B e T. Os antgenos luminais ganham acesso s
placas de Payer via transferncia mediada por clulas epiteliais diferenciadas co-
nhecidas como clulas M, que esto dispersas entre o tecido epitelial colunar e o
folculo associado ao epitlio localizado sobre as Placas de Payer.
As clulas M expressam o complexo de histocompatibilidade do tipo II
(MHC-II) e so capazes de produzir IL-1. Alm disso, tem sido sugerido que estas
clulas seriam aptas a apresentar antgenos diretamente s clulas T localizadas
nas placas de Payer; contudo, em virtude da sua localizao, acredita-se que este
mecanismo de apresentao direta seja limitado e que as clulas dendrticas esta-
riam envolvidas no reconhecimento, processamento e apresentao dos antgenos
internalizados pelas clulas M (Figura 29.2).
Figura 29.2 O sistema imune intestinal. No intestino, o tecido linfide associado mucosa representado pelas
placas de Peyer, que so recobertas por clulas epiteliais especializadas, as clulas M. Estas clulas so capazes de endocitar
antgenos presentes no lmen intestinal e transport-los atravs de vesculas de transcitose at os folculos subjacentes. Estes
folculos so ricos em clulas Dendrticas capazes de processar o antgeno e apresent-lo as clulas T dando inicio a uma res-
posta T CD4+ com ativao de clulas B e consequente produo seletiva de imunoglobulinas IgA. No lmen intestinal, a IgA
tem a capacidade de ligar-se inespecificamente a antgenos presentes na superfcie mucosa. Este efeito neutraliza a ao do
antgeno impedindo a penetrao e a aderncia deste camada epitelial da mucosa. A IgA possui afinidade no-especfica
com mucinas secretadas pela mucosa intestinal e a formao do complexo antgeno-IgA aumenta a reteno de microorga-
nismos patognicos ao muco e estimula sua secreo, facilitando a degradao enzimtica e a eliminao do antgeno sem
haver a necessidade de ativar a resposta inflamatria. As clulas Dendrticas da lmina prpria da mucosa podem emitir
pequenos braos, chamados de den-dritos, para o lmen intestinal. Esta caracterstica permite que estas clulas dendrticas
fagocitem microrganismos comensais ou patognicos presentes no lmen. Aps a internalizao dos antgenos por fagocitose,
as clulas dendrticas imaturas migram para os linfonodos mais prximos, onde amadurecem, tornando-se capazes de apre-
sentar antgenos aos linfcitos T nave. Aps a apresentao dos antgenos a polarizao das clulas T nave para as dife-
rentes vias da resposta imune (Treg, Th17, Th1 e Th2) dependente do perfil de citocinas que pode estar envolvido. Uma vez
polarizadas essas clulas ganham a circulao para realizar suas funes efetoras (Figura adaptada de Abraham et al. 2009).
29.2.2.2 CLULA DENDRTICA
As clulas dendrticas compem o grupo de clulas vigilantes do intestino,

muito importantes para o desenvolvimento da imunidade adaptativa. Essas clu-
las podem ser divididas em subgrupos, dependendo da expresso de receptores
CX3CR1 (o receptor da fractalcina) e CD103 (integrina- E). As clulas den-
drticas CX3CR1+ so derivadas de precursores monocticos da medula ssea e
expandidas na presena de ligante para o receptor tirosina quinase fetal e de
fgado (Flt3L). J as clulas dendrticas CD103+ so derivadas de precursores de
clulas dentrticas circulantes e expandidas na presena de Fator Estimulador de
Colnias de Moncitos (M-CSF). Estas clulas no TGI controlam as complexas
interaes da microbiota do intestino com a resposta imune inata e adaptativa,
modulando a tolerncia aos micro-organismos comensais, e a resposta imune aos
patognicos.
As clulas dendrticas CX3CR1/CD103- ficam alojadas na lmina prpria da
mucosa onde so capazes de emitir pequenos braos, chamados de dendritos, que
passam entre as clulas epiteliais e chegam ao lmen intestinal. Esta caracterstica
permite que estas clulas dendrticas fagocitem micro-organismos comensais ou
patognicos do lmen intestinal (Figura 29.2).
Aps a internalizao dos antgenos por fagocitose, as clulas dendrticas ima-
turas migram para os linfonodos mais prximos, onde amadurecem, tornando-se
capazes de apresentar antgenos aos linfcitos T (Figura 29.2). Sugere-se que so-
mente as clulas CD103+ sejam capazes de migrar para os linfonodos. Durante a
migrao e a maturao, as clulas dendrticas passam por significantes mudanas
morfolgicas, que diminuem a habilidade de processar novos antgenos e aumen-
tam a capacidade de apresentar antgenos s clulas T. O aumento na habilidade
de apresentar antgenos est relacionado com o aumento na expresso do MHC-II
na superfcie celular, e do aumento na produo de molculas co-estimulatrias, de
adeso e citocinas.
Alm disso, as clulas dendrticas CD103+ so capazes de modular a resposta

inflamatria pela ativao de um subgrupo de clulas T, as clulas T reguladoras
(Treg). Essas clulas, reconhecidas por sua importante atividade imunossupres-
sora endgena, quando ativadas por clulas APCs, como as clulas dendrticas,
sinalizam via fator de transcrio nuclear Foxp3+ e iniciam vrios mecanismos
supressores. Esses mecanismos consistem na liberao de citocinas inibitrias
(IL-10, IL-35 e TGF-) contribuindo para a manuteno da homeostase (MELO
2009) (Figura 29.2).
As clulas dendrticas CD103+ tambm podem entrar em contato com an-
tgenos intestinais por outro mecanismo. Este mecanismo alternativo envolve as
clulas M e as clulas epiteliais da mucosa gstrica, que so capazes de reconhecer
antgenos no lmen intestinal, internaliz-los e apresent-los s clulas dendrti-
cas localizadas na lmina prpria da mucosa. Estas fagocitam esses antgenos e
os apresentam s clulas T, cursando com a ativao de linfcitos B e aumento
da produo de anticorpos como a IgA e diversas citocinas importantes para a
modulao da resposta imune.
Adicionalmente, as clulas dendrticas possuem receptores Toll-like (TLRs)
como o TLR-2, TLR-4 e TLR-9. Quando uma clula epitelial ou uma clula M
apresenta um antgeno clula dendrtica, esta identifica a molcula via TLRs.
Esse evento ativa diversas vias intracelulares como o MyD88, NF-B e MAPK,
estimulando a produo de IL-12 por estas clulas. A IL-12 por sua vez influencia
a diferenciao de uma resposta pr-inflamatria do tipo Th1. Este mecanismo
tem sido implicado na fisiopatologia da doena de Crohn, que tambm possui
uma conhecida resposta imunolgica fortemente polarizada Th1, com abundante
participao de IL-12.
29.2.2.3 MACRFAGOS INTESTINAIS RESIDENTES
Os macrfagos compem outro importante grupo de clulas responsveis

por fazer a ponte entre a imunidade inata e adquirida. No trato gastrintestinal,
os macrfagos residentes esto quase que exclusivamente na lmina prpria do
intestino e do clon. Esta localizao estratgica garante uma linha de defesa da
mucosa contra potenciais micro-organismos patognicos e a regulao do equil-
brio com a microbiota comensal.
No intestino, os macrfagos residentes apresentam caractersticas morfo-
lgicas e funcionais diferenciadas e particulares. Basicamente, essas clulas so
fagcitos hiporresponsivos a vrios estmulos inflamatrios e espontaneamen-
te secretam IL-10 e regulam a atividade de clulas Treg via ativao do FoxP3+
na presena de TGF- (DENNING et al. 2007). Nestas clulas, os receptores de
resposta imune como: CD14 (reconhece LPS), Fc e Fc (reconhece anticorpos

especficos), TLR-2 e TLR-4 (reconhece peptdeoglicanos e LPS, respectivamente)
esto pouco expressos. A baixa expresso desses receptores pode influenciar no
tipo de resposta imune. Um estudo utilizando macrfagos isolados do intestino
humano, essas clulas foram incapazes de produzir citocinas (IL-1, IL-6, IL-8,
e TNF-) em resposta a estmulos inflamatrios, incluindo componentes bacte-
rianos como LPS. Contudo, a capacidade fagoctica e bactericida dessas clulas
ainda so mantidas e preservadas, apesar de que, devido ausncia do CD14, os
macrfagos intestinais parecem ser incapazes de realizar a exploso oxidativa
(MESTECKY J. et al. 2005).
Os macrfagos intestinais expressam molculas com atividade antiinflama-
tria, incluindo IL-10, alm de modular a atividade das clulas Treg por um me-
canismo dependente de IL-10 e cido retinoico. Assim, os macrfagos intestinais
passaram a ser considerados importantes para a manuteno da homeostase, por
protegerem o organismo da entrada de agentes patognicos e ao mesmo tempo
regularem negativamente a resposta inflamatria exagerada. Um exemplo da im-
portncia local dessas clulas foi demonstrado por meio da depleo dos macr-
fagos intestinais utilizando clodronato, levando a uma exacerbada colite experi-
mental induzida com dextrana sulfato de sdio (DSS).
Por outro lado, as respostas imunes anormais aos micro-organismos comen-
sais muitas vezes so as responsveis pelo desenvolvimento e evoluo de vrias
doenas intestinais, sendo que algumas subfamlias de macrfagos podem con-
tribuir na patognese da inflamao intestinal em humanos e camundongos. Por
exemplo, macrfagos originados de moncitos sanguneos e que apresentam o
receptor ativador expresso em clulas mielides-1 (TREM-1+), que amplificam a
resposta pr-inflamatria por induzir a secreo de citocinas, parecem participar
na patognese da doena de Crohn e da doena inflamatria intestinal (DII) via
produo excessiva de IL-23 e TNF- em resposta a bactrias comensais.
Estes achados permitem propor que os macrfagos residentes do intestino
teriam um papel importante para a manuteno da tolerncia e regulao da
resposta inflamatria intestinal, enquanto, os macrfagos oriundos da diferen-
ciao dos moncitos sanguneos nos tecidos estariam relacionados diretamente
patognese das doenas inflamatrias intestinais como a doena de Crohn e
outras DIIs.
29.2.3 PAPEL DOS LINFCITOS TH1, TH2 E TH17 NA IMUNIDADE E

INFLAMAO DA MUCOSA INTESTINAL
A resposta imunolgica adaptativa a um agente patognico no simples-

mente de uma resposta especfica contra um patgeno, mas sim de uma resposta
inflamatria significativamente mais eficiente. A descoberta das subfamlias de
clulas T CD4+ Th1/Th2 redefiniu o entendimento da imunidade e o papel de des-
taque de algumas citocinas na induo e regulao da resposta imune adquirida.
Mais recentemente, foi identificada mais uma subfamlia de clulas T, as clulas
Th17, cuja atividade tem sido fortemente associada interleucina 23 (IL-23).
Contudo, o real papel da IL-23/Th17 na resposta imune ainda controverso, uma
vez que a resposta IL-23/Th17 pode estar envolvida tanto em processos inflama-
trios intestinais crnicos quanto na regulao da homeostase da mucosa do TGI.
29.2.3.1 COMPONENTES DA RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA NO TGI
O desenvolvimento da resposta adquirida requer a participao de linfcitos

T, como as clulas T nave, que expressam a protena CD4 ou CD8 na membrana
plasmtica. Aps o contato com as APCs, a clula Th CD4+ alvo de expanso
clonal regulada pela ao autcrina da IL-2 e, a seguir, de acordo com o padro
do estmulo imposto por citocinas IL-12, IL-4 ou IL-23, a resposta pode ser de-
senvolvida no sentido das subfamlias Th1, Th2 ou Th17.
Alm disso, existem os linfcitos B, que, ao interagir com linfcitos Th2, se
diferenciam em plasmcitos produtores de anticorpos ou linfcitos B de memria.
Outro grupo de clulas que, embora numericamente pequeno, desempenha im-
portantes funes no desenvolvimento da imunidade contra clulas infectadas ou
neoplsicas so as clulas Natural Killer (NK), um mecanismo de citotoxicidade
regulado pela IL-13.
Vale ressaltar ainda que a participao desses linfcitos na resposta imune,
na inflamao e na tolerncia a agentes patognicos nas mucosas, pode ser modu-
lada por outro grupo especial de clulas T, conhecidas como clulas T reguladoras
(Treg) (MESTECKY J. et al. 2005).
Na mucosa do TGI, todos esses linfcitos esto distribudos ao longo de trs
regies: na camada epitelial, na lmina prpria e em colees celulares repletas
de linfcitos T e B chamadas de Placas de Payer. Dentre os tecidos linfides or-
ganizados do intestino as placas de payer so as mais importantes (Figura 29.2).
Estrategicamente localizadas na camada mucosa e submucosa do intestino, as
placas de Payer consistem em um aglomerado de ndulos linfticos, com a regio
central rica em linfcitos B que representam 50 a 70% dos linfcitos, enquanto

que os linfcitos T representam 10 a 30% do total de clulas.
A maioria dos linfcitos localizados prximo s clulas epiteliais expressa a
molcula CD8em suas membranas; contudo, nestas clulas, o nmero de recep-
tores para antgenos considerado limitado quando comparado aos demais tipos
de clulas T. Na lmina prpria intestinal possvel identificar linfcitos T, que
so em sua maioria do tipo CD4+ e que esto constantemente ativados. prov-
vel que essas clulas reconheam antgenos ainda na lmina prpria e respondam
a esses nos linfonodos mesentricos que drenam o intestino, retornando para a
lmina prpria como clulas T ativadas.
29.2.3.2 ATIVAO DOS LINFCITOS E O INICIO DA

IMUNIDADE ADQUIRIDA
Quando ocorre o rompimento da barreia intestinal e a exposio da mucosa

aos micro-organismos luminais, as APCs, incluindo macrfagos, clulas dendrti-
cas e at mesmo as clulas epiteliais intestinais, fagocitam, processam e apresen-
tam partes do agente invasor para as clulas T CD4+ nave, localizados nas placas
de Payer, via complexo de histocampatibilidade do tipo II (MHC II).
Aps a apresentao, ocorre o desenvolvimento da imunidade adquirida que
dividida em duas fases distintas: a primeira fase conhecida como a fase de
induo, onde, aps a apresentao dos antgenos, as clulas T sofrem ativao e
expanso clonal no sentido CD4+ Th1, Th2 ou Th17. Logo em seguida, ocorre a
segunda fase chamada de fase efetora que marcada ou pela ativao de macr-
fagos (relacionada resposta Th1) ou pela produo de anticorpos (relacionada
resposta Th2).
Mais especificamente, a diferenciao das respostas Th1/Th2 durante a fase
de induo dependente do tipo de citocinas produzidas pelas clulas Th durante
a expanso clonal. A IL-4, sintetizada por estas clulas, por exemplo, regula de
maneira autcrina a ativao e a expanso clonal das clulas T CD4+, deslocando
a resposta imune para a via Th2. Esta via marcada pela produo de outras
citocinas como IL-5, IL-10, IL-13 e TGF-, que atuam inibindo a via Th1. Adicio-
nalmente a IL-4 produzidas pelas clulas Th2 CD4+ favorece a diferenciao dos
linfcitos B em plasmcitos produtores de anticorpos ou clulas B de memria.
Quando a clula T CD4+ estimulada a produzir IL-12, a resposta imune
polarizada no sentido Th1. Este padro de resposta caracterizado pela produ-
o de INF-g e a ativao da resposta efetora celular mediada por macrfagos
que, uma vez ativados por essa via, se tornam verdadeiras fbricas produtoras de
citocinas pr-inflamatrias como a IL-1, IL-6 e TNF-. Alm dessas citocinas, o
macrfago ativado tambm pode produzir IL-12, estimulando assim a manuten-

o do ciclo de ativao da via Th1.
O sistema imunitrio adaptativo importante para a manuteno da ho-
meostase e para o desenvolvimento da resposta imune efetiva contra os agentes
patognicos. Acredita-se, contudo, que o desequilbrio dessa resposta possa es-
tar envolvido na patognese das doenas inflamatrias intestinais (DIIs), como a
doena de Crohn e a Colite Ulcerativa.
Sugere-se, com base em estudos em humanos e animais, que as vias Th1 ou
Th2 da resposta imune participam em fases distintas da patogenia da Doena de
Crohn. No modelo experimental dessa doena, em ratos, a expresso de TNF-
e INF-g, citocinas tpicas da via Th1, esto aumentadas na fase aguda da doena.
No entanto, o estabelecimento da doena crnica passa a ser mediado por IL-5 e
IL-13, citocinas comuns a via Th2.
Analisando essas doenas, pode-se considerar que as respostas imunes Th1/
Th2 j no representam adequadamente a complexidade das respostas imunes.
Neste contexto, estudos mais recentes tm demonstrado o envolvimento da via
Th17 nos processos fisiopatolgicos das DIIs.
A ativao e diferenciao das clulas T nave em clulas Th17 dependente
principalmente da regulao estabelecida pelas citocinas TGF- (Fator de Cres-
cimento Transformador-) e IL-6. A presena da IL-6 determinante para o de-
senvolvimento da via Th17, uma vez que, a ausncia dessa citocina proporciona
a diferenciao das clulas T nave em outra subfamlia importante de clulas T,
as clulas Treg. Alm disso, nos processos inflamatrios crnicos do TGI a IL-
23 desempenha um papel piv na ativao e diferenciao das Th17, formando
o brao IL-23/Th17 importante para o entendimento da fisiopatologia da DIIs
(Maloy, 2008). Uma vez ativadas, as clulas Th17 produzem vrias citocinas com
atividade pr-inflamatria IL-6, IL-17, IL-21, IL-22, IL-26 e TNF-.
Em estudos experimentais de colite dependente de clulas T, a utilizao de
animais knockout para IL-23 ou anticorpos monoclonais especficos para a subu-
nidade IL-23p19 atenuou significativamente o processo inflamatrio e os sinais
da doena. Alm disso, a inibio da IL-23 tambm evitou o desenvolvimento da
colite espontnea em camundongos knockout para IL- 10.
Ao dosar as concentraes de IL-23 nos tecidos, foi constatado que, na colite
experimental, os nveis de IL-23 esto aumentados no intestino inflamado, mas no
em tecidos sistmicos como o bao e o fgado. Em outro experimento, foi evidencia-
do que a resposta imunolgica sistmica no foi inibida na ausncia de IL-23, mas
em vez disso, mostrou-se dependente de IL-12 (citocina relaciona a via Th1) (MA-
LOY, 2008). Contudo, curiosamente a depleo de IL-12 no influenciou o desen-
volvimento da imunidade adquirida mediada por clulas T na inflamao intestinal.
Estes achados sugerem que a IL-23 e a IL-12 podem desempenhar papeis

diferentes na resposta imune local, mais especificamente nas mucosas intestinais,
ou na imunidade sistmica. A depleo seletiva de IL-23 pode inibir a inflamao
intestinal sem interferir na resposta imune sistmica enquanto que, a IL-12 de-
sempenha o papel inverso ao da IL-23, sendo mais importante para a imunidade
sistmica, sem interferir diretamente na imunidade da mucosa intestinal (MA-
LOY, 2008).
Alm disso, j foi demonstrado que a IL-23 participa da patogenia das DIIs
em humanos. Vrios estudos identificaram polimorfismos de nucleotdeo nico
no locus do gene IL-23R que foram associados com qualquer susceptibilidade ou
resistncia as DIIs.
Desta forma, fica evidente que as vias de regulao da imunidade adaptati-
va desempenham um papel dual nos processos de sade/doena. Sendo assim, o
entendimento das complexas interaes e particularidades relacionadas a cada
condio patolgica, parece ser o melhor caminho para o desenvolvimento de
protocolos teraputicos mais eficientes.
A Figura 29.2 resume os processos de reconhecimento de antgenos, ativao
de clulas dendrticas e polarizao de linfcitos T.
29.3. EFETORES NA RESPOSTA INFLAMATRIA
29.3.1 IMUNOGLOBULINAS
As imunoglobulinas so molculas glicoproteicas secretadas por plasmcitos

em resposta a imungenos, e desempenham a importante funo de anticorpos
sendo responsveis pelo reconhecimento e neutralizao de antgenos. Podem ser
subdivididas em cinco classes: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM.
No intestino, como mencionado anteriormente neste captulo, o tecido lin-
foide associado mucosa representado pelas placas de Peyer, que so recobertas
por clulas epiteliais especializadas, as clulas M (Clulas microfold). Estas clu-
las so capazes de endocitar antgenos do lmen intestinal e transport-los atravs
de vesculas de transcitose at os folculos subjacentes. Estes folculos so ricos
em clulas dendrticas capazes de processar o antgeno e apresent-lo as clulas
T, dando inicio a uma resposta T CD4+ com ativao de clulas B e consequente
produo seletiva de imunoglobulinas IgA (Figura 29.2).
A IgA existe em duas formas- a monomrica e a dimrica. A IgA dimri-
ca o anticorpo predominante nas secrees do TGI e, por isso, considerada
responsvel pela regulao e ativao das defesas das mucosas. A IgA dimrica
formada a partir da unio de duas molculas de IgA monomricas. Sua produo
mediada pelos plasmcitos localizados na lmina prpria da mucosa e, apesar
de ser uma protena, a IgA presente nas secrees no lmen bastante resistente
a degradao proteoltica das enzimas gstricas e intestinais.
O processo de transporte e secreo dessa imunoglobulina dos plasmcitos
localizados na lmina prpria da mucosa at o lmen intestinal ocorre atravs da
ligao a receptores polimricos para imunoglobulinas (pIgR), expressos na ca-
mada basal das clulas epiteliais da mucosa. Aps a ligao, o complexo formado
endocitado pela clula epitelial e transportado por transcitose para a poro
apical da membrana celular, onde ento liberado no lmen com o fragmento
extracelular do receptor, chamado de componente secretor (CS), formando assim
a IgA secretora (sIgA).
A IgA, assim que liberada pelos plasmcitos, ainda na lmina prpria da mu-
cosa, pode capturar antgenos que tenham ultrapassado a barreira epitelial. Estes
antgenos, uma vez ligados, so transportados junto a IgA, atravessam a barreira
epitelial e so deportados para o lmen. Durante a passagem pelo citoplasma, a
IgA pode interagir com molculas virais, impedindo a sua replicao no interior
das clulas epiteliais infectadas (LAMM, 1998).
No lmen, a sIgA tem a capacidade de ligar-se inespecificamente a antgenos
da superfcie mucosa. Este efeito neutraliza a ao do antgeno impedindo a pene-
trao e a aderncia deste na camada epitelial da mucosa. A sIgA possui afinidade
no-especfica com mucinas secretadas pela mucosa intestinal e a formao do
complexo antgeno-sIgA aumenta a reteno de micro-organismos patognicos
ao muco e estimula sua secreo, facilitando a degradao enzimtica e a eli-
minao do antgeno sem haver a necessidade de ativar a resposta inflamatria
(CAMPOS, 2011) (Figura 29.2).
A IgM tambm encontrada nas secrees do TGI e denota ao muito se-
melhante a realizada pela IgA com relao neutralizao de antgenos. A IgM
a primeira imunoglobulina a ser produzida pelo plasmcito ativado e acredita-se
que no TGI, tanto a IgA como a IgM, seriam mediadores no-inflamatrios cuja
a funo primordial consistiria na manuteno da homeostase local e da benfica
relao com os micro-organismos comensais. Inclusive, as molculas de IgA e
IgM polimricas possuem a capacidade de estimular a produo de IL-10 e inibir
a produo de IL-2 e a ativao do NF-B, reduzindo significativamente a produ-
o de mediadores inflamatrios.
Quando, contudo, um antgeno ultrapassa os limites impostos pela IgA
rapidamente o organismo responde, aumentando a produo de IgG. Esta
imunoglobulina, que compe a segunda linha de defesa da mucosa do TGI, ca-

paz de iniciar uma forte resposta inflamatria.
A ao pr-inflamatria mediada pela IgG inicia-se com a opsonizao
doantgeno, que ter sua superfcie totalmente recoberta. Este efeito neutraliza a
ao do antgeno impedindo a aderncia e penetrao deste na camada epitelial da
mucosa. Alm disso, a opsonizao do antgeno facilita a ao de clulas dendrti-
cas e macrfagos, que fagocitam o antgeno e apresentam os eptopos s clulas T
auxiliares (Th T helper) via CD 4+. A ativao destas clulas acaba produzindo
respostas do tipo Th1, com consequente produo de citocinas pr-inflamatrias
(TNF-, IL-1, IL-6), e do tipo Th2, com a produo de outras imunoglobulinas
como IgA, IgM, IgE e IgG. Alm disso, a IgG pode ativar, a partir da ligao com
a IgA, a cascata de ativao do sistema complemento levando destruio dos
micro-organismos por meio da lise de suas membranas.
Outro anticorpo fisiologicamente importante para a manuteno das defesas
da mucosa gstrica a IgE. A resposta dessa imunoglobulina tem sido fortemente
associada com infeces parasitrias e doenas alrgicas. Em camundongos infec-
tados com o parasita intestinal Trichinella spiralis, a IgE transferida diretamente
para o local da infeco onde inicia a resposta contra o nematide, que resulta na
rpida eliminao do parasito intestinal.
A proporo de IgE presente no lmen do animal infectado pode ser at
50% maior que no animal no parasitado. No duodeno, a diferena pode ser de
at 86%. Sabe-se que a IgE capaz de atravessar a barreira epitelial da mucosa,
porm o mecanismo de transporte ainda no esta completamente elucidado. En-
tretanto, demonstrou-se que o aumento da produo de interleucina 4 (IL-4), pro-
duzida por clulas T CD4+ Th2 em uma infeco por parasitas, afeta o transporte
seletivo de IgE para lmen intestinal.
A IgE regula a ao contra os parasitas mediante a ativao celular de mast-
citos e eosinfilos atravs da interao com receptores de alta afinidade para IgE,
os FcRI. Esta interao induz a degranulao celular, resultando na liberao de
mediadores pr-formados, como histamina, heparina, proteases e TNF-, que iro
desencadear a resposta inflamatria. Estes mediadores pr-formados so impor-
tantes para a defesa dos organismos, mas tambm contribuem para o desenvolvi-
mento de processos fisiopatolgicos observados em reaes alrgicas a alimentos.
Alm disso, a IgE tambm pode interagir com neutrfilos, macrfagos, clu-
las dendrticas e entercitos. Nos entercitos, a ligao ocorre atravs dos recep-
tores BP (protena ligadora psilon), mas as funes dessas clulas mediante a
interao com a IgE, ainda no est bem estabelecida.
29.3.2 NEUTRFILOS
Os neutrfilos consistem na maior populao de clulas imunes do organis-

mo. Participam da fase inicial da resposta imune, sendo as primeiras clulas, oriun-
das da circulao, a chegar ao local do dano. No TGI, essas clulas atacam e des-
troem micro-organismos que romperam a barreira epitelial e entraram nos tecidos
ou na circulao. Para que essas clulas possam realizar, porm, a sua importante
funo imune, necessrio que ocorra uma sequncia de eventos que incluem o re-
crutamento ativo de neutrfilos para o local da leso seguido do reconhecimento,
ingesto e destruio dos micro-organismos por fagocitose (ABBAS, 2008).
29.3.2.1 RECRUTAMENTO DE NEUTRFILOS
O recrutamento dessas clulas para o local da leso rpido, mas envolve

mltiplas etapas, como a fixao dos leuccitos circulantes superfcie endotelial
das vnulas ps-capilares e a migrao dessas clulas pela parede do vaso. Cada
etapa orquestrada por vrios tipos diferentes de molculas (ABBAS, 2008).
A partir do contato com micro-organismos patognicos, as clulas epiteliais
e as clulas residentes (clulas dendrticas, macrfagos, mastcitos) iniciam a
produo de quimiocinas (molculas capazes de atrair os neutrfilos) e citocinas
(IL-1, TNF-). A ao das quimiocinas associado vasodilatao e diminuio
do fluxo sanguneo local facilita a aproximao dos neutrfilos margem dos
vasos sanguneos.
Alm disso, o contato das citocinas IL-1 e TNF- com receptores especfi-
cos localizados nas clulas endoteliais dos vasos, prximos ao local da infeco,
induzem a ativao de mecanismos intracelulares que aumentam a expresso de
molculas de rolamento chamadas selectinas.
Os dois tipos de selectinas mais expressos nas clulas endoteliais so a P e
E selectinas. A selectina P est pronta e armazenada em grnulos citoplasmti-
cos, chamados corpsculos de Weibel-Palade. Por isso so rapidamente expostas
na superfcie da membrana plasmtica da clula endotelial aps o estmulo das
citocinas IL-1 e TNF-. J a selectina E, apenas ser sintetizada pela clula endo-
telial aps o estmulo das citocinas, sendo expressa na superfcie da membrana
citoplasmtica somente aps 1 a 2 horas do estmulo. Existe ainda uma terceira
molcula de rolamento conhecida como selectina L, presente nos neutrfilos. Esta
selectina auxilia no processo de rolamento dos neutrfilos sobre as clulas endo-
teliais ativadas (ABBAS, 2008).
Alm disso, a ligao dos neutrfilos s clulas endoteliais depende das in-
teraes de baixa afinidade (Kd ~ 100 mM) das selectinas com os carboidratos
ligantes de selectinas (Sialil Lewis X). Essas ligaes de baixa afinidade so fa-
cilmente rompidas pela fora de cisalhamento do fluxo sanguneo que empurra
os neutrfilos forando a interao com outras selectinas. Logo, em virtude da
natureza dessas interaes, os neutrfilos repetitivamente se destacam e se ligam
novamente as selectinas e assim rolam ao longo da superfcie endotelial.
Quando os neutrfilos se aproximam do local da infeco, as quimiocinas
presentes em maior concentrao se ligam a receptores especficos na superfcie
dos neutrfilos em rolamento e estimulam a expresso de molculas de adeso
mais fortes, chamadas de integrinas (VLA-4, LFA-1 e Mac-1). Em paralelo com a
ativao das integrinas nos neutrfilos, as citocinas IL-1, TNF- e INF- tambm
aumentam a expresso de ligantes das integrinas nas clulas do endotlio vascu-
lar. Dentre estas molculas ligantes, esto molcula de adeso de clulas vascu-
lares - 1 (VCAM-1) que se liga a integrina VLA-4 (Very Late Antigen-4, CD49d/
CD29) do neutrfilo, a molcula de adeso intercelular - 1 (ICAM-1) ligante das
integrinas LFA-1 (Antgeno associado funo leucocitria) e Mac-1 (CD11b/
CD18). Como resultado dessas novas interaes, os neutrfilos fixam-se firme-
mente ao endotlio vascular.
Aps a adeso firme dos neutrfilos iniciado o processo de transmigra-
o dessas clulas atravs do endotlio. Esse fenmeno ocorre mediante a ao
atraente cada vez mais forte das quimiocinas que, em favor de um gradiente de
concentrao qumica, atraem os neutrfilos na direo do local da infeco. Com
o auxlio de proteases lisossomais, os neutrfilos lesam a membrana basal da pa-
rede vascular chegando ao interstcio, em um fenmeno conhecido como diape-
dese. Ao final desse processo, os neutrfilos se acumulam no tecido extravascular
em torno do agente infeccioso, onde iniciam a fagocitose.
29.3.2.2 FAGOCITOSE E DESTRUIO DOS

MICRO-ORGANISMOS INVASORES
Os neutrfilos so clulas especializadas em englobar grandes partculas por

via de um processo ativo conhecido como fagocitose. Esse processo iniciado via
receptores de reconhecimento de padres dos neutrfilos (ABBAS, 2008). Alm
desses, existem outros receptores especializados no reconhecimento de protenas
endgenas que marcam micro-organismos para fagocitose. Essas protenas so
chamadas de opsoninas e incluem anticorpos, o C3b do sistema complemento e
as lectinas. Logo, o processo de marcar um patgeno para torn-lo um alvo para
a fagocitose chamado de opsonizao.
A ligao de receptores especficos, nos neutrfilos, a um patgeno ou a
uma opsonina, induz modificaes na membrana plasmtica dessas clulas. Es-
sas modificaes consistem na projeo da membrana em direo ao antgeno,

formando uma concavidade em torno do alvo. Quando a concavidade engloba
completamente o antgeno, ela se fecha formando uma vescula chamada de
fagossomo.
Os neutrfilos contm vesculas repletas de enzimas proteolticas e espcies
reativas do oxignio (ROS) conhecidas como lisossomos. Aps a fagocitose, ocor-
re no interior dos neutrfilos a fuso do fagossomo com o lisossomo resultando
na formao da unidade da digesto de antgenos, onde todos os mecanismos
microbicidas so concentrados, o fagolisossomo (ABBAS, 2008).
29.3.2.3 PARTICIPAO DOS NEUTRFILOS E SEUS PRODUTOS NOS

MECANISMOS FISIOPATOLGICOS
Quando os neutrfilos so fortemente ativados, os produtos microbicidas

no distinguem micro-organismos de tecidos prprios. Como resultado, quando
esses produtos entram no ambiente extracelular so capazes de causar a leso
tecidual (ABBAS, 2008). Esse mecanismo contribui diretamente para o desenvol-
vimento de diversas doenas.
Os lisossomos dos neutrfilos estocam uma grande variedade de serino pro-
teases, incluindo elastases, catepsinas G, e proteinases 3. Essas enzimas atuam pre-
dominantemente no fagolisossomo para destruir os micro-organismos fagocitados.
H evidncias de que, durante episdios inflamatrios comuns s DIIs, um
grande nmero de neutrfilos infiltra na lmina prpria da mucosa intestinal.
Esse aumento do infiltrado inflamatrio acompanhado por intensos danos
mucosa, aumento da permeabilidade, destruio da matriz extracelular, edema,
eroso das clulas epiteliais e formao de lceras. Esses efeitos deletrios so
causados devido ao direta dessas proteases na lmina prpria da mucosa que
a estrutura de suporte para o epitlio e para as vilosidades intestinais. Logo a
infiltrao de neutrfilos nesta regio pode contribuir diretamente para a fisiopa-
tologia das DIIs.
As serino proteases dos lisossomos dos neutrfilos podem ainda participar
da resposta inflamatria ativando citocinas e fatores de crescimento. A proteinase
3 pode ativar a liberao de TNF-, IL-1, e IL8. A elastase pode ativar o receptor
do fator de crescimento epidermal (EGFR), via liberao do seu ligante o EGF, e
possivelmente o TLR-4, e a catepsina G pode ativar o receptor ativado por pro-
tease-4 (PAR4).
Alm disso, os neutrfilos so ricos em ROS cuja ao bactericida pode pro-
vocar danos s clulas. A fonte predominante de ROS o nicotinamida-adenina-
-dinucleotideo-fosfato oxidase (NADPH), que produz o nion superxido (O2-).
Esse radical livre altamente reativo interage com outras molculas para produzir
radicais livres com ao oxidante, como o peroxido de hidrognio (H2O2), o ci-
do hipocloroso (HClO) e o radical hidroxila (OH-). Quando as ROS superam
as defesas antioxidantes da clula como a superxido dismutase, catalase, gluta-
tiona peroxidase e a glutationa (GSH), os danos aos tecidos ocorrem. Inclusive
a reduo do estresse oxidativo sob estas condies pode ser um potencial alvo
teraputico para as doenas inflamatrias do intestino, particularmente a DIIs e a
enterite provocada pela radiao.
29.3.3 EICOSANOIDES
Os eicosanoides so substncias derivadas do cido aracdnico liberado a par-

tir do metabolismo de fosfolipdeos de membrana. O metabolismo do cido aracd-
nico realizado por duas classes de enzimas: as cicloxigenases e as lipoxigenases.
As cicloxigenases apresentam trs isoformas principais denominadas cicloxi-
genase-1 (COX-1), -2 (COX-2) ou -3 (COX-3). A COX-1 uma isoforma cons-
titutiva e presente na maioria das clulas. A COX-2 uma isoforma da enzima
predominantemente induzvel durante respostas inflamatrias, estando presente
em vrios tipos de clulas e tecidos e cuja expresso depende da sinalizao de
citocinas como o TNF e a IL-1. J a COX-3, uma isoforma variante da COX-1
descoberta no incio dos anos 2000 cuja participao nos processos fisiolgicos e
patolgicos ainda no est bem estabelecida.
As COXs so enzimas responsveis pela produo de prostaglandinas (PGI2,
PGE2, PGF2 e PGD2) e tromboxanos (TXA2 e TXB2) enquanto que as lipoxige-
nases so responsveis pela produo de Leucotrienos.
As prostaglandinas formadas pelas COXs desempenham mltiplas funes,
tanto na regulao da homeostase como tambm na patogenia das DIIs. At
pouco tempo, acreditava-se que os produtos relacionados atividade da COX-1
estavam envolvidos somente na regulao da homeostase, enquanto, as prosta-
glandinas produzidas pela COX-2 participavam exclusivamente dos processos
inflamatrios. Esse conceito, no entanto, esta sendo questionado, pois demons-
trado que a COX-1 participa de processos inflamatrios gastrintestinais e que a
inibio da COX-2 pode participar do processo de fechamento de lceras ativas e
regular o fluxo sanguneo vascular e renal.
As prostaglandinas no TGI modulam os componentes de defesa da muco-
sa como a secreo de muco e bicarbonato, aumentam o fluxo sanguneo e a
resistncia das clulas epiteliais a leses provocadas por citotoxinas, alm de su-
primir o recrutamento de neutrfilos para a mucosa. A prostaglandina E2, por
exemplo, demonstrou ser um potente inibidor da liberao de TNF- e IL-1 por
macrfagos. Essas aes contribuem para o efeito protetor das prostaglandinas

nas mucosas do TGI. Vrios trabalhos confirmam o papel protetor da PGE2, con-
tra a leso gstrica induzida por etanol e na leso duodenal induzida por indo-
metacina. O mesmo papel protetor foi observado no modelo experimental de
colite ulcerativa induzida com dextrana sulfato de sdio (DSS) em camundongos
e ratos, e a utilizao de animais knockout para os receptores de prostaglandina
EP3 e EP4 confirmou esses achados.
Os tramboxanos durante o processo inflamatrio aumentam a agregao
plaquetria e a vasoconstrio, facilitando a formao de trombos. Esses compos-
tos possuem meia-vida muito curta e so rapidamente convertidos a sua forma
inativa. Entretanto, esses elementos podem contribuir significativamente para a
inflamao intestinal, uma vez que, a utilizao de antagonistas especficos para
os receptores de tramboxano A2 inibiram o desenvolvimento da resposta inflama-
tria no modelo experimental de colite.
Os leucotrienos so produtos da via das lipoxigenases. A principal enzima
dessa classe a 5-lipoxigenase cuja atividade sobre o cido aracdnico resulta na
produo do leucotrieno A4, que, por sua vez, pode ser convertido em leucotrieno
B4 (LTB4) ou em uma srie de molculas contendo aminocidos cistena incor-
porados a sua estrutura chamados de cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4,
LTF4). O LTB4 um potente agente quimiottico para neutrfilos, eosinfilos e
moncitos, estimula a proliferao de macrfagos e linfcitos e a produo de
citocinas por essas clulas, podendo estar envolvido na fisiopatologia da inflama-
o aguda intestinal. Entretanto, ainda existem poucas evidncias acerca do real
envolvimento dos leucotrienos nas doenas inflamatrias intestinais.
29.3.4 XIDO NTRICO
O xido ntrico (NO) um radical livre gasoso formado da reao catalisada

pela enzima oxido ntrico sintase (NOS) que converte a L-Arginina e oxignio
molecular (O2), em NO e L-Citrulina. Trs isoformas da NOS j foram descritas.
Duas delas, a neuronal (nNOS ou NOS1) e a endotelial (eNOS ou NOS3) so
expressas constitutivamente nos tecidos onde produzem NO em concentraes
picomolares numa reao dependente do Ca++ intracelular para ocorrer. A terceira
isoforma a forma induzvel da NOS (iNOS ou NOS2) e sua expresso modu-
lada por mediadores inflamatrios. A iNOS capaz de produzir concentraes
micromolares de NO em um meio independente de Ca++ superando a produo
de NO das NOS constitutivas.
O papel do NO nas defesas da mucosa controverso, e no se sabe ao cer-
to se prevalecem os efeitos benficos ou malficos. Nesses tecidos, o NO pode
auxiliar na manuteno do suprimento sanguneo da mucosa gastrintestinal du-

rante o perodo de exposio a um dano na mucosa, o que vital para a recu-
perao do tecido. Alm da melhora no fluxo sanguneo, as aes protetoras do
NO podem envolver uma ao microbicida direta, diminuio da aderncia de
leuccitos ao endotlio, inibio da ativao de mastcitos e a produo de cito-
cinas da via Th1.
Contudo, quando produzido em grandes quantidades o NO pode ter o efeito
deletrio. Nas DIIs as clulas epiteliais expresso iNOS, essas enzimas so capazes
de produzir grandes quantidades de NO (micromolar) durante longos perodos.
Grandes concentraes de NO na mucosa aumentam a permeabilidade da bar-
reira e facilitam a entrada de micro-organismos desencadeando uma cascata de
eventos inflamatrios. Somado a isso, o NO pode reagir com o superxido (O2-)
formando o peroxinitrito (OONO-) um poderoso radical com alto potencial cito-
txico que pode contribuir para o aumento das leses nos tecidos.
Apesar do extenso conflito de dados acerca da atividade pr-inflamatria ou
anti-inflamatria do NO, sabe-se que a produo excessiva e prolongada de NO
pode ser uma das causas da disfuno intestinal comum a DII. Contudo, consi-
derando o papel fisiolgico do NO, a inibio de sua produo pode produzir
efeitos colaterais superiores aos efeitos teraputicos.
Desta forma, ainda muito cedo para se pensar no NO como um alvo tera-
putico para o tratamento das doenas inflamatrias intestinais, justamente de-
vido a ambiguidade de suas funes, pr e anti-inflamatrias, cujos limites ainda
no esto bem determinados dentro dos processos de sade e doena.
29.4 RESOLUO OU CRONIFICAO DO

PROCESSO INFLAMATRIO
29.4.1 RESOLUO DO PROCESSO INFLAMATRIO
A resoluo ou restaurao da normalidade dos tecidos aps a inflamao

aguda no simplesmente um evento passivo provocado pela supresso ou elimi-
nao do agente patognico iniciador do estmulo inflamatrio. Na verdade, a tran-
sio entre a inflamao e a cura se trata de um processo ativo caracterizado pela
sntese de componentes da resposta imune com propriedades anti-inflamatrias.
De fato, para que haja a resoluo do processo inflamatrio, necessrio o
estabelecimento de um novo equilbrio da resposta imune onde os componentes
anti-inflamatrios prevaleam sobre os pr-inflamatrios. Isto inclui a ao da
IL-10, prostaglandinas, particularmente a PGJ2, lipoxinas, resolvinas, anexina-1,

alm dos receptores solveis para TNF- e IL-1 entre outros fatores.
O papel de alguns desses componentes como a PGJ2 e a LXA4 j foi bem
estabelecidos na literatura. No modelo experimental de colite em ratos, a admi-
nistrao de PGJ2 atenuou a resposta inflamatria mediante a ligao ao receptor
ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR-) desencadeando uma rea-
o capaz de inibir a IB quinase responsvel pela degradao do IB (inibidor
de NF-B). O aumento das concentraes citoplasmticas IB evita que o fator
de transcrio NF-B, inicie a transduo de sinais para a produo de citocinas
pr-inflamatrias.
A lipoxina A4 (LXA4), um metablito derivado do cido araquidnico.
formada a partir da atividade da 5-lipoxigenase presente nas plaquetas e nas c-
lulas epiteliais e, curiosamente, tambm pode ser formada aps a ligao da as-
pirina a COX-2 (15-epi-LXA4). O efeito anti-inflamatrio da LXA4 consiste na
inibio da produo de TNF- e IL-8 na mucosa intestinal humana. Alm disso,
a LXA4 pode inibir o rolamento e a adeso de neutrfilos no endotlio vascular,
como tambm podem inibir a migrao de polimorfonucleares atravs da mono-
camada epitelial.
Quando os elementos da resposta imune aguda falham na eliminao do
agente agressor, tanto o agente agressor quanto os produtos da leso tecidual
so capazes de estimular a resposta inflamatria. Com isso, ao longo do tempo,
mudanas no perfil inflamatrio passaram a caracterizar o processo crnico da
resposta imune.
29.4.2 INFLAMAO CRNICA
A falha na eliminao do agente agressor, assim como produo exacer-

bada de mediadores pr-inflamatrios direcionam o prolongamento da resposta
inflamatria, tornando o processo inflamatrio crnico.
A passagem da fase aguda para crnica ainda no est bem definida. Con-
tudo, pode-se levar em considerao que no processo de transio essa passa-
gem acontece de forma gradual. Portanto, sempre haver um perodo em que
os elementos de ambas as fases se misturam, e o infiltrado inflamatrio passa
a ser constitudo tanto por neutrfilos da fase aguda, quanto por macrfagos,
linfcitos e plasmcitos que anunciam o incio da fase crnica, embora cronolo-
gicamente ainda seja impossvel determinar qual o momento exato da transio
da fase aguda para a fase crnica. possvel identificar as mudanas no padro
dos mediadores atuantes nas diferentes fases. H evidencias de que na inflamao
intestinal, os mediadores na fase aguda e crnica sejam bastante diferentes e que
os mecanismos iniciadores da doena no sejam os mesmos responsveis pela

manuteno ou reagudizao do processo patolgico crnico.
Na fase crnica do processo inflamatrio, as clulas comumente envolvidas
so macrfagos e linfcitos, particularmente T CD4+ que desempenham um papel
central na gerao de citocinas especficas que perpetuam o processo inflamatrio
e o remodelamento tecidual.
Alm disso, durante a inflamao intestinal crnica, uma manifestao co-
mumente observada na doena de Crohn consiste no aumento da fibrose das
camadas submucosa e muscular do intestino, prejudicando as funes normais do
rgo. Acredita-se que o aumento no nmero de fibroblastos e da deposio de
colgeno, fibrina na regio afetada, esteja associado ao efeito do fator de cresci-
mento TGF-.
Outra citocina com reconhecida participao na inflamao crnica a
IL-18. Essa citocina possui papis diferenciados na fase aguda e crnica da infla-
mao intestinal. Na fase aguda a IL-18, produzida por clulas epiteliais, reduz
a produo de citocinas pr-inflamatrias. Entretanto, curiosamente em modelos
de doena intestinal crnica como na doena de Crohn, a IL-18, produzida por
macrfagos e clulas dendrticas, promove a ativao da via Th1, pr-inflamat-
ria, da reposta imune.
A maioria das doenas inflamatrias intestinais crnica e elas no possuem
cura, apenas tratamento paliativo. Desta forma, importante considerar as parti-
cularidades entre as diferentes fases do processo inflamatrio e as caractersticas
de cada doena para que se possa diagnosticar e realizar a abordagem teraputica
mais adequada.
29.5 A RESPOSTA INFLAMATRIA NO CONTEXTO DE

DOENAS INTESTINAIS
A superfcie mucosa do intestino recoberta por enormes quantidades de

antgenos. Quando ocorre uma falha nos mecanismos de tolerncia, o equilbrio
entre o tecido linfide e os micro-organismos desfeito. O simples contato desses
micro-organismos com a mucosa ativa uma resposta imune muitas vezes inapro-
priada, levando destruio dos tecidos e o estabelecimento das doenas inflama-
trias intestinais (DIIs). As DIIs compreendem dois tipos de desordens intestinais
crnicas: a doena de crohn e a colite ulcerativa. Nos ltimos anos, essas doenas
tm sido intensamente estudadas e muitos avanos tm permitido o entendimento
de alguns aspectos das suas etiologias.
29.5.1 DOENA DE CROHN
A doena de Crohn uma doena inflamatria granulomatosa crnica do

TGI, que acomete, sobretudo, o leo ou o clon, mas que pode tambm envolver
qualquer outro segmento do canal alimentar desde a boca at o nus. Os prin-
cipais sintomas envolvidos so: clica abdominal, diarreia, sangramento retal,
febre, falta de apetite e consequente perda de peso. Na fase crnica da doena,
podem ocorrer perfurao, fistulizao e formao de tecido fibroso que pode
levar obstruo intestinal. Alm das manifestaes no TGI, a doena de Crohn
frequentemente acompanhada por manifestaes extraintestinais, como uvete,
artrite e leses cutneas.
Apesar da etiologia da doena de Crohn ainda no estar bem esclarecida, v-
rias evidncias sugerem a participao direta de componentes da resposta imune
inata e adaptativa influenciados por fatores ambientais e genticos. Os medica-
mentos utilizados para o tratamento dessa doena atualmente tm contribudo
para amenizar a inflamao e habitualmente proporcionam o controle dos sinto-
mas. Contudo, ainda no h cura efetiva.
29.5.1.1 EPIDEMIOLOGIA DA DOENA DE CROHN
A doena de Crohn geralmente manifesta-se em indivduos jovens. A mdia

de idade onde a incidncia da doena mais frequente varia entre 15 e 40 anos.
Sendo que, 25 a 35% dos pacientes so diagnosticados antes dos 20 anos de ida-
de. Alm disso, no existe diferena na incidncia entre os sexos.
Nos pases desenvolvidos, a cada 100.000 habitantes trs a 20 indivduos
so diagnosticados com a doena de Crohn (PEPPERCORN, 2013). Na Europa a
cada 100.000 habitantes 5,9 sofrem com a doena de Crohn, nos Estados Unidos
esse nmero chega a 11,2 a cada 100.000 habitantes. No Brasil ainda no h estu-
dos que registrem a prevalncia da doena de Crohn, mas estima-se que seja bas-
tante elevada. Segundo o Ministrio da Sade (2010), a prevalncia da doena de
Crohn na cidade de So Paulo SP seria de 14,8 casos a cada 100.000 habitantes.
29.5.1.2 ASPECTOS CLNICOS DA DOENA DE CROHN
Os pacientes com doena de Crohn que buscam atendimento mdico pela

primeira vez, na grande maioria, so adolescentes. Desses, mais de 70% manifes-
tam a doena na poro terminal do leo.
Na anamnese, a queixa tpica desses pacientes consiste em uma histria cr-
nica com episdios recorrentes de dor no quadrante abdominal inferior direito e
diarreia. A dor abdominal tpica na ilete (inflamao do leo), por outro lado
quando a doena restrita ao clon no obsevada dor abdominal, mas sim uma
diarreia intensa que pode ser acompanhada de sangramento e tenesmo (sensa-
o de evacuao incompleta). Os pacientes que apresentam a doena no clon
desenvolvem complicaes na regio perianal. Apenas 5% do total de pacientes
com doena de Crohn apresentam a doena localizada na mucosa bucal, esfago,
estmago, duodeno e jejuno. Estes pacientes apresentam estomatite aftosa, gas-
trite e deficincia nutricional devido ao comprometimento da capacidade absor-
tiva do intestino. O processo inflamatrio na doena de Crohn, em longo prazo,
produz uma srie de complicaes levando recorrente obstruo intestinal e a
formao de fstulas e abcessos, que muitas vezes so acompanhadas por mani-
festaes extraintestinais.
O diagnstico da doena de Crohn considerado difcil em virtude das v-
rias formas de manifestao ao longo do TGI e grande semelhana com ou-
tras patologias. Devido a esta caracterstica, para se obter um bom diagnstico
necessria a anlise conjunta de dados clnicos, endoscpicos, histolgicos e
radiolgicos. Como resultado, identifica-se um acometimento focal, assimtrico,
transmural ou granulomatoso da parede intestinal.
A sequncia dos procedimentos diagnsticos deve ser estabelecida de acordo
com a apresentao clnica de cada paciente e gravidade da doena. Nos exames
radiolgicos contrastados, por exemplo, possvel detectar a presena de fstulas
no intestino delgado. A endoscopia, por sua vez, permite a visualizao direta das
leses ulceradas, acompanhadas por reas com mucosa normal. A distribuio
dessas leses pode ser focais, assimtricas ou descontnuas. Alm disso, atravs
da endoscopia possvel coletar material para anlise histopatolgica. A anlise
histolgica pode indicar acometimento transmural, em decorrncia do padro
segmentar e presena de granulomas no caseosos, que, apesar de serem conside-
rados patognomnicos, esto em menos de 50% dos casos.
O conjunto de achados nos exames complementares, associados aos dados
obtidos na anamnese, permite classificar a gravidade da doena em leve, mode-
rada ou grave de acordo com o ndice de atividade da doena de Crohn (IADC)
(Quadro 29.1). A correta classificao da doena determinante para o estabe-
lecimento do protocolo teraputico mais adequado. A doena considerada em
remisso (sem atividade da doena aps tratamento) quando o IADC inferior a
150; leve a moderada quando o IADC oscila entre 150 e 219; moderada a grave
os valores ficam em torno de 220 a 450, e grave ou fulminante quando os valores
so superiores a 450.
Quadro 29.1 ndice de atividade da doena de Crohn (IACD).

Nmero de evacuaes lquidas e pastosas * x2
Dor abdominal (nenhuma = 0, leve = 1, moderada = 2, intensa = 3) * x5
Sensao de bem-estar (bem = 0, desconfortvel = 1, ruim = 2, pssimo = 3, terrvel = 4) * x7
Nmero de complicaes (artrite/artralgia, irite/uvete, eritema nodoso/pioderma gangrenoso ou x 20
estomatite aftosa, fissura/fstula ou abscesso anal, outras fstulas, febre > 37,8 C)
Uso de difelonato ou loperamida (no = 0, sim = 1) x 30
Massa abdominal (no = 0, questionvel = 1, com certeza =5) x 10
Hematcrito (homens: 47 menos Ht%; mulheres: 42 menos Ht%) x6
Peso (1 - peso/peso padro x 100) adicione ou subtraia segundo o sinal x1
Total
* Mdias em 7 dias (quadro retirado de: HABR-GAMA, A. et al., 2011)
29.5.1.3 PATOGNESE DA DOENA DE CROHN
Os avanos nas pesquisas acerca do mecanismo fisiopatolgico da doena

de Crohn sugerem que a patognese da doena seria imunologicamente mediada
atravs de falhas na imunidade inata e adaptativa associadas a fatores genticos
e ambientais.
29.5.1.4 RESPOSTA IMUNE INATA NA DOENA DE CROHN
O equilbrio da imunidade das mucosas dependente do bom funcionamento

da imunidade inata. Os receptores de reconhecimento de padres (PRRs) Toll-like
e NOD-like presentes nas clulas epiteliais, clulas M, clulas de Paneth e nas c-
lulas residentes (como macrfagos e clulas dendrticas) contribuem diretamente
para a manuteno desse equilbrio. A alterao da expresso ou a superestimula-
o desses receptores, por fatores genticos ou ambientais, levam a quebra desse
equilbrio e a manifestao de doenas inflamatrias crnicas como a doena de
Crohn (Figura 29.3).
Entre os PRRs, os NOD-Like do tipo NOD-1 e NOD-2 destacam-se devido
a sua participao ativa na imunopatognese da doena de Crohn. Normalmente,
a ativao desses receptores pelo muramil dipepitdeo (MDP), presente na pare-
de de bactrias Gram-positivas e Gram-negativas, desencadeia uma sequncia de
eventos intracelulares que culmina com a estimulao dos fatores de transcrio
NF-B e MAPK que levam ao aumento dos nveis de citocinas pr-inflamatrias,
como o TNF-, IL-12, IL-23, IL-1, IL-6 e quimiocinas. Na homeostase, esses
estmulos pr-inflamatrios so moderados e importantes para a manuteno do
equilbrio com a microbiota comensal (Figura 29.3).
Figura 29.3 Papel da resposta imune na sade e na doena. O painel A demonstra que a equilibrada relao
entre a microbiota e o organismo dependente do bom funcionamento da imunidade inata e adaptativa. Os receptores de
reconhecimento de padres Toll-like e NOD-like presentes nas clulas epiteliais e nas clulas residentes como macrfagos
e clulas dendrticas auxiliam no reconhecimento dos micro-organismos. Como resultado dessa interao so produzidas
citocinas em nveis adequados para estabelecer a comunicao entre essas clulas e o ajuste da resposta imune, de forma que
esta permita a convivncia com os micro-organismos comensais e ao mesmo tempo limite a entrada de micro-organismos
patognicos. Alm disso, a interao entre as APCs (macrfagos e clulas dendrticas) com os linfcitos tambm contribui para
a manuteno desse estado de equilbrio, uma vez que, a homeostase intestinal tambm depende do balano entre as clulas
Treg (imunosupressora) e das clulas efetoras Th1 e Th17. No painel B, pode-se observar que a alterao nos mecanismos
de defesa da mucosa, como a descontinuidade da barreira epitelial ou o aumento da permeabilidade intestinal, aumenta
a exposio aos micro-organismos e a ativao dos PRRs. Entre os PRRs, os NOD-Like do tipo NOD-1 e NOD-2 destacam-se
devido a sua participao ativa na imunopatognese da doena de Crohn. A ativao desses receptores culmina com o au-
mento nos nveis de citocinas pr-inflamatrias, como o TNF-, IL-12, IL-23, IL-1, IL-6 e quimiocinas. Na lamina prpria h
uma marcante expanso no nmero de clulas T CD4+ principalmente as pr-inflamatrias (Th1 e Th17). As clulas Th17
expressam na sua superfcie, um complexo de receptores para IL-23, e o receptor de quimiocinas CCR6. A interleucina-23
(formada pelas subunidades p19 e p40), secretada pelas clulas apresentadoras de antgeno (clula dendrtica), se liga ao
complexo de receptores para IL-23 na clula TH17. Essa ligao resulta na ativao da quinase associada a Janus (JAK2) e
ativa o fator de transcrio STAT3 (Ativador de Transcrio e Transdutor de sinal), estimulando a proliferao de clulas Th17,
cuja ao aumentada pelo membro 15 da superfamlia do TNF (TNFSF15) ligando ao receptor de morte 3 (DR3) (painel
C). A clula Th17, ao se ligar IL-23, produz grandes quantidades de IL-17. Essa citocina via fator de transcrio NF-B,
estimula a produo de citocinas pr-inflamatrias (IL-1, IL-6 e TNF-), e o recrutamento de clulas imunes para o tecido
intestinal. Desta forma, existem fortes indcios do envolvimento da via IL-23/Th17 na fisiopatologia da doena de Crohn
(Figura adaptada de Abraham et al. 2009).
Neste sentido, polimorfismos genticos relacionados a mutaes nos genes

CARD4, responsvel pela codificao do receptor NOD-1, e no gene CARD15, o
qual codifica o NOD-2, prejudicam as funes desses receptores e, consequente-
mente, a manuteno desse equilbrio. Por isso, o polimorfismo nesses genes tem
sido fortemente associado imunopatogenia da doena de Crohn. Acredita-se
que 20 a 40% dos portadores dessa doena apresentem alguma mutao no gene
NOD-2/CARD15. Alm disso, outros estudos demonstraram que a mutao nes-
ses genes est fortemente ligada a forma ileal ou ileoclica estenosante da doena.
Na doena de Crohn, os receptores TLR-2 e TLR-4 esto suprarregulados
nos macrfagos intestinais, enquanto o TLR-3 est infrarregulados. Esse padro
de expresso dos receptores Toll-like nessas clulas pode contribuir de alguma
forma na imunopatognese da doena de Crohn. Contudo, ainda so necessrios
mais estudos acerca do real papel desses receptores no mecanismo de desenvolvi-
mento da doena.
29.5.1.5 RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA NA DOENA DE CROHN
A doena de Crohn tem curso crnico, logo em determinado ponto de sua

patognese, componentes da resposta imune adaptativa passam a orquestrar a
resposta inflamatria exagerada responsvel pelos danos causados ao TGI.
A via Th1 da resposta inflamatria, mediada pelas citocinas IL-12, INF-g e
TNF-, tem sido fortemente associada imunopatognese da doena de Crohn.
Inclusive, o sucesso da terapia utilizando anticorpos anti-TNF- reforam essa hi-
ptese, uma vez que o tratamento com infliximabe, adalimumabe e certolizumabe
pegol (conjugado ao polietilenoglicol) tem beneficiado pacientes com doena de
Crohn, quando estes esto refratrios aos medicamentos convencionais.
Apesar dos avanos obtidos com a terapia anti-TNF-, alguns modelos expe-
rimentais tm demonstrado que a produo de TNF- no se deve exclusivamente
via Th1. Os linfcitos Th17 so estimulados pela IL-23 e, por sua vez, produzem
IL-17, IL-6 e TNF-. O envolvimento desse padro de citocinas na resposta imune
da doena de Crohn abre perspectivas para novos alvos teraputicos importantes.
Curiosamente, em modelos experimentais, a IL-23 demonstrou ser essencial
para a inflamao intestinal crnica, por outro lado, a ausncia da IL-12 foi ir-
relevante para o processo inflamatrio intestinal. Com isso, possvel questionar
qual o real envolvimento da via Th1 na imunopatognese da doena de Crohn e,
ao mesmo tempo, esse fato muda o foco de ateno para a via Th17.
As clulas Th17 expressam na sua superfcie, um complexo de receptores
para IL-23, e o receptor de quimiocinas CCR6. A interleucina-23 (formada pelas
subunidades p19 e p40), secretada pelas clulas apresentadoras de antgeno (clu-
la dendrtica), se liga ao complexo de receptores para IL-23 na clula TH17. Essa
ligao resulta na ativao da quinase associada a Janus (JAK2) e ativa o fator de
transcrio STAT3 (Ativador de transcrio e transdutor de sinal), estimulando
aproliferao de clulas Th17. A clula Th17, ao se ligar IL-23, produz grandes
quantidades de IL-17. Essa citocina, via fator de transcrio NF-B, estimula a
produo de citocinas pr-inflamatrias (IL-1, IL-6 e TNF-) e o recrutamento
de clulas imunes para o tecido intestinal (Figura 29.3).
Assim o controle da expresso, produo e atividade da via IL-23/Th17 pode
representar um caminho para o desenvolvimento de uma nova estratgia terapu-
tica com maior potencial anti-inflamatrio para a doena de Crohn.
29.5.1.6 TRATAMENTO DA DOENA DE CROHN
A teraputica da doena de Crohn voltada para a inibio do processo

inflamatrio exacerbado. Assim, os protocolos recomendados so estabelecidos
de acordo com a localizao, a gravidade da doena, a resposta terapia medica-
mentosa e as possveis complicaes.
A doena ileal ou ileocecal, na forma leve a moderada, pode ser tratada pelo
uso de aminossalicilatos por via oral. Os aminossalicilatos disponveis so a sul-
fasalazina e a mesalazina. No trato digestivo superior, os aminossalicilatos so
pouco absorvidos, permitindo que esses frmacos cheguem de forma inalterada
poro terminal do intestino e ao coln. Nesta regio do TGI, a sulfasalazina
sofre a ao de azoredutases bacterianas, liberando ento o cido 5-aminossali-
clico para agir nos tecidos. A sulfasalazina o frmaco de escolha para a forma
colnica da doena. Diferente da sulfasalazina, a mesalazina formada apenas
pelo cido 5-aminossaliclico, logo no possui os efeitos adversos associados
sulfa, sendo indicada aos pacientes intolerantes sulfasalazina.
Para pacientes que no toleram aminossalicilatos, pode ser indicado o uso
dos antibiticos metronidazol e ciprofloxacina para o tratamento de agudizaes
leves a moderadas, e tambm no tratamento de fstulas. Para os pacientes que
responderam ao tratamento inicial, a manuteno pode ser realizada com me-
salazina, ou budesonide, ou com ausncia de terapia em pacientes com remisso
clnica no tratamento inicial.
Para pacientes no responsivos teraputica inicial, o tratamento pode ser
realizado mediante a utilizao de corticoides, como a prednisona ou alternati-
vamente a budesonida, ambos administrados pela via oral, podendo ainda ser as-
sociados a antibiticos (se houver infeco). Durante a remisso clnica, a manu-
teno do tratamento desses pacientes deve ser realizada como j descrito acima.
Nos quadros graves da doena de Crohn, as opes de tratamento incluem o
uso de imunossupressores, como a azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato,
e ainda terapia biolgica. Os pacientes que apresentam dor abdominal intensa,
acompanhada de suspeita de obstruo intestinal ou de desnutrio evidente de-
vem ser internados e receber corticoterapia intravenosa, e em casos mais graves,
pode ser realizada a resseco cirrgica dos segmentos afetados. Aps a estabili-
zao do quadro, os pacientes devem ser tratados com prednisona via oral sendo
que ao longo do tratamento as doses devem ser gradativamente reduzidas.
A terapia biolgica pode ser base do anticorpo monoclonal quimrico com
atividade anti-fator de necrose tumoral (anti-TNF-) infliximabe, sendo indicada
para a induo e manuteno da remisso em pacientes com doena de Crohn mo-
derada ou grave, no responsivos ao tratamento convencional. Contudo, em um
estudo com 40 pacientes refratrios ao infliximabe, dez apresentaram efeitos in-

desejveis, sendo seis considerados graves. Portanto, a reaplicao do infliximabe
nesses pacientes deve ser cautelosa. importante salientar a preocupao resul-
tante de relatos de casos espordicos, sobre a possibilidade do infliximabe reati-
var casos de tuberculose. Dessa forma, os pacientes com doena de Crohn devem
realizar um mtodo de diagnstico para tuberculose (reao de Mantoux), e serem
submetidos profilaxia para a tuberculose antes do tratamento com o infliximabe.
Outros frmacos imunossupressores que podem ser utilizados em casos se-
lecionados no tratamento da forma grave da doena de Crohn so a ciclosporina
e a talidomida. A ciclosporina possui a capacidade de inibir a produo de vrias
citocinas (IL-2, IL-3, IL-4, TNF- e IFN-g), interferindo no processo inflamatrio.
J a talidomida tambm capaz de aumentar a degradao do RNA mensageiro
do TNF- e inibir a ao da IL-12 e IL-18, reduzindo o processo inflamatrio.
Alm disso, em pacientes refratrios ao infliximabe, a talidomida mostrou-se efi-
caz, reforando a ideia de que o seu mecanismo de ao no se restringe inibi-
o do TNF-. Contudo, devido ao forte efeito teratognico da talidomida, este
frmaco tem sido pouco utilizado.
Quando o tratamento mdico falha, o tratamento cirrgico indicado para
mais de 70% dos pacientes com a doena de Crohn. Nos casos avanados da
doena, onde h complicaes como estenose, abcessos e fstulas, o tratamento
cirrgico o mais indicado. Aps o procedimento cirrgico, a remisso da doen-
a deve ser mantida atravs da utilizao de sulfasalazina para o paciente com a
manifestao leo-clica da doena, a mesalazina indicada para pacientes com
doena localizada ao jejuno e leo, e, alternativamente, os pacientes podem ser
tratados com metronidazol ou azatioprina.
A doena de Crohn hoje sem cura; contudo, os avanos na descrio dos
mediadores inflamatrios envolvidos na patognese da doena vm possibilitando
a descoberta de outros alvos teraputicos.
29.5.2 COLITE ULCERATIVA
A colite ulcerativa uma doena crnica caracterizada pela recorrente in-

flamao da camada mucosa do clon. A doena pode ser classificada de acordo
com a sua localizao no clon, podendo ser denominada de proctite, quando a
doena limitada ao reto, proctossigmoidite, quando afeta at a poro mdia
do sigmide, colite esquerda, quando envolve o clon descendente at o reto, e
pancolite, quando h o envolvimento de pores proximais flexura esplnica.
A colite ulcerativa uma doena recorrente e as recidivas geralmente ocor-
rem na mesma regio do clon onde houve as leses anteriores. Embora muitos
pacientes permaneam em remisso por longos perodos, a probabilidade de au-

sncia de recidiva por dois anos de apenas 20%. A sintomatologia da colite
ulcerativa consiste em diarreia com ou sem sangramento retal, e dor abdominal
frequente. Alm disso, a fisiopatologia dessa doena, assim como na doena de
Crohn, envolve um conjunto heterogneo de fatores ambientais e genticos asso-
ciados resposta imune desequilibrada.
A doena de Crohn e a colite ulcerativa so doenas intestinais inflamatrias,
contudo possvel identificar diferenas que auxiliam no seu diagnstico diferen-
cial. A colite ulcerativa manifesta-se exclusivamente no clon, enquanto que a
doena de Crohn pode atingir, alm do clon, as demais regies do TGI. Na colite
ulcerativa so observadas leses apenas na camada mais superficial do clon,
enquanto que na doena de Crohn toda a parede pode ser atingida. Alm disso, a
distribuio das leses na doena de Crohn apresenta reas de mucosa saudvel
chamadas de reas poupadas, entremeadas s reas doentes, enquanto que na
Colite Ulcerativa as leses so difusas e contnuas (sem reas poupadas) e podem
atingir toda a extenso do intestino grosso. Sendo assim, o conjunto dessas dife-
renas deve ser considerado para o correto diagnstico.
29.5.2.1 EPIDEMIOLOGIA DA COLITE ULCERATIVA
A colite ulcerativa, assim como a doena de Crohn, uma doena da socie-

dade moderna e sua frequncia tem aumentado em pases desenvolvidos desde
meados do sculo XX (DANESE; FIOCCHI, 2011). A colite ulcerativa pode ini-
cialmente manifestar-se em qualquer idade independente do sexo; contudo, apro-
ximadamente 20% dos pacientes com colite ulcerativa apresentam os sinais clni-
cos da doena antes dos 20 anos de idade (HIGUCHI, BOUSVAROS, 2013), com
um segundo pico de incidncia em idosos com idade variando de 50 a 70 anos.
Na Amrica Latina, assim como na sia, a prevalncia da doena conside-
rada baixa quando comparada com pases como os EUA, Reino Unido e Austr-
lia; entretanto, na cidade de So Paulo estima-se a ocorrncia de 22,6 casos da
doena a cada 100 mil habitantes. Esse fato denota a relevncia da colite ulcerati-
va e a necessidade de mais estudos que demonstrem o real impacto da doena no
Brasil (VICTORIA, et al., 2009).
29.5.2.2 ASPECTOS CLNICOS DA COLITE ULCERATIVA
A colite ulcerativa geralmente manifesta-se gradualmente. No incio da doen-

a, espera-se que o paciente sinta clicas na regio inferior do abdmen acom-
panhadas por urgncia de evacuar, puxo e tenesmo. As primeiras evacuaes po-
dem ser normais quanto forma e a consistncia, porm pode ser constatada a
presena de sangue e muco nas fezes. As evacuaes subsequentes passam a ser
diarreicas e aos poucos o volume das fezes pode diminuir ou ser ausente, ou ainda
o paciente pode eliminar apenas muco e sangue.
A sintomatologia da colite ulcerativa pode apresentar particularidades de
acordo com a localizao da leso. Quando a doena acomete o reto e o clon
sigmide, as fezes podem ser normais ou ressecadas e duras. Se a afeco se esten-
der ao restante do intestino grosso, as fezes tornam-se mais lquidas e os pacientes
podem ter entre 10 a 20 evacuaes por dia seguidas por clicas intensas e espas-
mos retais, acompanhados da urgncia em defecar.
Complicaes sistmicas em pacientes com colite ulcerativa tambm so
comuns. A doena pode ser acompanhada por artrites, colangite esclerosante
primria, espodilite anquilosante, sacroiletes, uvetes e leses cutneas como eri-
tema e piodermite gangrenosa e, em crianas, comum o retardo no crescimento
e desenvolvimento.
Para o diagnstico da colite ulcerativa, necessrio considerar a avaliao
da histria clnica, exame das fezes, exame radiolgico, endoscpico e achados
histopatolgicos. A histria clnica desses pacientes cursa com manifestaes e
remisses sbitas da doena. Ao exame fsico, os pacientes geralmente apresentam
pouca alterao e o estado geral pode ser bom ou razovel. Contudo, na forma
mais grave da doena a palpao abdominal pode acusar aumento da sensibilida-
de e dor, principalmente nos quadrantes esquerdos do abdmen. Entre os exames
complementares, o exame radiolgico contrastado pode oferecer a visualizao
de todo o clon, onde possvel identificar perda de elasticidade da vscera e a
formao de lceras finas ou profundas (BERNSTEIN, 2013).
Como a doena pode manifestar-se em reas do intestino grosso, a retossig-
moidoscopia flexvel auxilia a definir as pores acometidas. Com isso, a colonos-
copia no normalmente necessria na fase aguda e deve ser evitada, pois pode
desencadear um quadro de megaclon txico. A anlise histopatolgica geralmen-
te apresenta as mesmas alteraes independentemente da rea acometida, onde
podem ser visualizados abcessos nas criptas que ajudam a caracterizar a atividade
da doena, podendo ser visualizado rompimento de cripta com infiltrado neutrof-
lico na lmina prpria e, dependendo da fase de evoluo e gravidade da doena,
o infiltrado pode ser marcado ainda pela infiltrao de linfcitos e plasmcitos
reforando a importncia do processo inflamatrio na patognese da doena.
Assim como a doena de Crohn, a colite ulcerativa pode ser classificada de
acordo com a gravidade da doena, as agudizaes so classificadas em trs ca-
tegorias: leve at trs evacuaes por dia, com ou sem sangue, sem comprome-
timento sistmico; moderada mais de quatro evacuaes por dia com mnimo
comprometimento sistmico; e grave mais de 6 evacuaes por dia com sangue

e com comprometimentos sistmicos como febre, taquicardia, anemia (MINIST-
RIO DA SADE, 2002).
29.5.2.3 PATOGENIA DA COLITE ULCERATIVA
A resposta inflamatria exacerbada parece ser o real responsvel pela ma-

nifestao da colite ulcerativa. O gatilho que inicia todos os eventos patolgicos
inflamatrios e determina a intensidade dos sintomas, porm est diretamente
relacionado a componentes ambientais e genticos. No contexto da doena, a
resposta imune inata e adaptativa parece ser a chave para o maior entendimento
da etiologia da doena e para a descoberta de outros alvos teraputicos.
29.5.2.4 RESPOSTA IMUNE INATA NA COLITE ULCERATIVA
Uma das hipteses da imunopatologia envolvida na colite ulcerativa refere-se

ao defeito na imunidade inata mediada por polimorfismos genticos nos recepto-
res Toll-like (TLR). A participao dos TLRs na apresentao de antgenos pelos
coloncitos alterada devido expresso aumentada de TLR2 e TLR4 nessas
clulas.
Sob essas condies, a ativao dos TLRs desencadeia uma cascata de even-
tos inflamatrios descompensados que resulta na ativao de clulas dendrticas
residentes na mucosa que, aps ativadas, estimulam linfcitos da via Th2 a produ-
zir auto-anticorpos como o pANCA (Anticorpo Anticitoplasma Perinuclear Cito-
plasmtico) que reconhecem antgenos nucleares e podem desencadear respostas
autoimunes contra as clulas epiteliais do clon, e contra as clulas da pele, olhos,
articulaes e do epitlio biliar, justificando as manifestaes extra-intestinais.
Considerando que a resposta imune na colite ulcerativa pode estar associa-
da a mecanismos alternativos, voltou-se a ateno para as clulas Natural Killer
(NK). As clulas NK presentes no clon produzem grandes quantidades de IL-13
e contribuem para a fisiopatologia da doena mediando a citotoxicidade, apopto-
se e disfuno da barreira epitelial. Este mecanismo envolve glicolpidos oriundos
das clulas epiteliais ou das bactrias, que induzem o aumento da expresso do
receptor 2 para IL-13 (IL-13/2) nas clulas NK. A ao autcrina da IL-13 ativa
as clulas NK, que se expandem criando um ciclo de retroalimentao positiva
que amplifica os efeitos citotxicos da IL-13 sobre os coloncitos (Figura 29.4).
A resposta autoimune e a ao das clulas NK contra os coloncitos rompe
a barreira epitelial permitindo o contato direto dos micro-organismos com a ca-
mada mucosa do coln. Neste ambiente, o elevado nmero de micro-organismos
e seus produtos amplifica a resposta imune via receptores TLRs, principalmente

o TLR4, aumentando o recrutamento de clulas efetoras como os neutrfilos, o
que pode agravar as leses e a formao de lceras no coln, caractersticas da
doena (Figura 29.4).
O rompimento da barreira epitelial aumenta o contato com os produtos bac-
terianos. Este contato tambm pode estimular as clulas dendrticas e macrfa-
gos, resultando na produo de citocinas pr-inflamatrias (IL-1, IL-6 e TNF-) e
quimiocinas. As clulas epiteliais quando ativadas pela IL-1 secretam o Peptdeo
Epitelial Ativador de Neutrfilos (ENA-78) e IL-8 (que recrutam neutrfilos), as-
sim como a protena quimiottica de moncitos (MCP-1), a qual atrai e ativa os
macrfagos, que por sua vez, recruta clulas T efetoras via RANTES. Alm disso,
Variantes genticas, reduo da expresso do receptor ativado por proliferador
de peroxissomo - (PPAR-), anormalidades na produo de muco e na atividade
das clulas Treg tambm podem contribuir para patognese de colite ulcerativa
(Figura 29.4).
Figura 29.4 Imunopatologia da colite ulcerativa. O defeito na imunidade inata mediada por polimorfismos
genticos nos recep-tores Toll-like (TLR) esto fortemente relacionados fisiopatologia da colite ulcerativa. A participao
dos TLRs na apresentao de antgenos pelos coloncitos alterada devido expresso aumentada de TLR2 e TLR4 nessas
clulas. Sob essas condies, a ativao dos TLRs desencadeia uma cascata de eventos inflamatrios descompensados que
resulta na ativao de clulas den-drticas residentes na mucosa, que logo aps ativadas, estimulam linfcitos da via Th2 a
produzir auto-anticorpos como o pANCA (anticorpo anticitoplasma perinuclear citoplasmtico) que reconhecem antgenos
nucleares e podem desencadear respostas autoimunes contra as clulas epiteliais do clon. As clulas NK presentes no clon
produzem grandes quantidades de IL-13 e contribuem para a fisiopatologia da doena mediando a citotoxicidade, apoptose
e disfuno da barreira epitelial. Este me-canismo envolve glicolpidos oriundos das clulas epiteliais ou das bactrias, que
induzem o aumento da expresso do receptor 2 para IL-13 (IL-13/2) nas clulas NK. A ao autcrina da IL-13 ativa as
clulas NK, que se expandem criando um ciclo de retroalimentao positiva que amplifica os efeitos citotxicos da IL-13 sobre
os coloncitos. A resposta autoimune e a ao das clulas NK contra os coloncitos rompe a barreira epitelial permitindo o
contato direto dos micro-organismos com a camada mucosa do coln. Neste ambiente, o elevado nmero de micro-organis-
mos e seus produtos amplifica a resposta imune via receptores TLRs, principalmente o TLR4, aumentando o recrutamento de
clulas efetoras, como neutrfilos, o que pode agravar as leses e a formao de lceras no coln caractersticas da doena.
Este contato tambm pode estimular as clulas dendrticas e macrfagos, resultando na produo de citocinas pr-inflamat-
rias (IL-1, IL-6 e TNF-) e quimiocinas. Neste contexto, as clulas epiteliais quando ativadas pela IL-1 secretam o Peptdeo
Epitelial Ativador de Neutrfilos (ENA-78), IL-8, assim como a protena quimiottica de moncitos (MCP-1), a qual atrai e
ativa os macrfagos que, por sua vez, recruta clulas T efetoras via RANTES. A imunidade adaptativa na colite ulcerativa
caracterizada por um grande aumento numrico de clulas Th2 produtoras de IL-5 e IL-13 nos tecidos. A IL-13 produzida
pelas clulas Th2 estimula apoptose dos coloncitos enquanto que a IL-5 responsvel pelo recrutamento de eosinfilos
para o local. Alm disso, variantes genticas, reduo da expresso do receptor ativado por proliferador de peroxissomo -
(PPAR-), anormalidades na produo de muco e na atividade das clulas Treg tambm podem contribuir para patognese
de Colite ulcerativa. (Figura adaptada de Danese e Fiocchi,2011).
29.5.2.5 RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA NA COLITE ULCERATIVA
Diferente da doena de Crohn, cujo perfil imunolgico da resposta imune

do tipo Th1 e Th17, a resposta imune adaptativa na colite ulcerativa chamada
de atpica condio Th2. Essa classificao por vrios anos foi associada apenas
aos baixos nveis de expresso de INF-, a citocina da via Th1. Curiosamente, os
nveis de IL-4, principal citocina da via Th2, tambm no esto aumentados. Em
amostras obtidas de pacientes com colite ulcerativa foram identificadas grandes
quantidades de IL- 5, e, a partir desse padro diferenciado de resposta, foi criada
a classificao atpica condio Th2 como o imunofentipo da colite ulcerativa.
Contudo, recentemente acumulam-se evidncias que justificam essa contra-
dio, uma vez que a resposta inflamatria associada colite ulcerativa tambm
pode ser mediada pela via Th17. Com isso, o perfil da resposta imune Th1/Th17
ou Th2 tem sido utilizado para diferenciar a doena de Crohn da colite ulcerativa.
A tolerncia aos antgenos comensais se deve em grande parte a atividade regu-
latria contnua das clulas T reguladoras (Treg), as quais so capazes de controlar a
resposta imune no intestino atravs da inibio da proliferao e da atividade de ou-
tras clulas T efetoras. Por outro lado, na colite ulcerativa tem sido evidenciado que
o nmero de clulas Treg est drasticamente diminudo. Esta condio reflete a pre-
valncia da resposta inflamatria exacerbada caracterstica da doena (Figura 29.4).
29.5.2.6 TRATAMENTO DA COLITE ULCERATIVA
O tratamento da colite ulcerativa, assim como o da doena de Crohn, consis-

te em inibir o processo inflamatrio. Nesse sentido, de acordo com a classificao
da doena, devem ser utilizados desde anti-inflamatrios de ao local como os
aminossalicilatos (sulfassalazina e mesalazina) a frmacos de ao sistmica como
corticides ou imunossupressores. O tratamento deve ser feito de maneira a tratar
a fase aguda e auxiliar na manuteno da remisso, sendo o maior objetivo redu-
zir a sintomatologia, uma vez que a doena no possui cura.
A manifestao leve a moderada da doena pode ser revertida mediante a
utilizao de aminossalicilatos como a sulfassalazina ou mesalazina administra-
dos pela via oral ou tpica, por meio de supositrio ou enema, dependendo da
localizao da doena. Em ensaios clnicos, a eficcia da terapia tpica, com su-
positrios de mesalazina na proctite e enema de mesalazina para a proctossigmoi-
dite, foi superior ao tratamento pela via oral.
Nos casos em que os pacientes so refratrios aos aminossalicilatos ou na-
queles onde a forma da doena classificada como moderada a grave, devem
ser tratados com corticoides. A prednisona, por via oral, tem demonstrado bons
resultados clnicos, embora existam pacientes que no respondem completamente
ao corticoide. Nesses casos sugerida a utilizao de imunossupressores como a
azatioprina, 6-mercaptopurina ou terapia anti-TNF.
Pacientes que apresentam a forma grave da doena ou refratrios terapia
oral devem ser internados e tratados com corticoide intravenoso. Os no respon-
sivos terapia intensiva com corticoides devem ser conduzidos colectomia. Em
todos os casos, a remisso da doena deve ser mantida com aminossalicilatos
(sulfassalazina ou mesalazina).
Apesar dos avanos no conhecimento da etiologia e dos mediadores da respos-
ta imune envolvidos na patognese da colite ulcerativa, o tratamento padro base
de anti-inflamatrios e imunossupressores inibe toda a resposta inflamatria. Essa
inespecificidade muitas vezes responsvel por efeitos colaterais e adversos, alm de
no representar a cura da doena. Assim o entendimento da cadeia de eventos infla-
matrios patolgicos, inseridos na resposta imune inata e adquirida, possibilitar o
reconhecimento de novos alvos teraputicos capazes de inibir padres importantes
para ciclo de reagudizao da doena e assim chegar a um melhor controle da colite
ulcerativa e das demais doenas inflamatrias intestinais.
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30
CAPTULO
BASES DA
FISIOPATOLOGIA
DA DIARREIA
(THE PATHOPHYSIOLOGY
OF DIARRHEA)
Cirle Alcantara Warren
30.1 INTRODUCTION
Diarrhea is one of the most common complaints of patients seeking medical

attention. It is commonly described as increased liquidity or decreased consisten-
cy (loose or watery) of stool1, 2. Other authors have defined diarrhea in terms of
increased in stool frequency or fecal weight but in general, increased in defecation
alone is not regarded as diarrhea and patients may have loose or watery stool
with normal weight. The differential diagnosis for diarrhea is broad and the basic
mechanism involved depends on the underlying etiologic cause. Understanding
the basic physiology of the gastrointestinal tract is essential in the understanding

of the mechanisms of gut dysfunction and the development of diarrhea.
The gastrointestinal tract is a delicate balance of 4 basic physiologic func-
tions: secretion, absorption, barrier function and motility. All of these process-
es aim to facilitate extraction of nutrients or needed substances from food and
excretion of excess, refuse and toxic materials. Intestinal absorption of water is
crucial to maintain hydration for normal bodily functions. Moreover, the intes-
tinal epithelium undergoes constant regeneration. As discussed in Chapter 16,
intestinal cell proliferation occurs in the crypt, which actively supplies the slough-
ing enterocytes at the villus, where most absorption occurs. The entire intestinal
epithelium may be replaced in 2-3 days.
As discussed in Chapter 16, everyday, the intestinal tract accommodates
around 9 liters of water, of which 7 liters come from mucosal and glandular
secretions3. Seventy eight percent of the water is absorbed in the small intestine
and 21% are absorbed in the colon. Only 100 ml is left in the stool for excretion.
Secretion, mostly occurring in crypt cells, and absorption, mostly occurring in the
villi, are usually facilitated by various ion transport mechanisms that are regulated
by the enteric nervous, endocrine, and immune systems. Small intestinal patholo-
gy tends to cause voluminous, watery diarrhea as most secretion and absorption
occur in this site. Large intestinal pathology tends to present with mucoid, bloody,
inflammatory or scanty diarrhea. There are different ways on how the physiologic
balance in the gastrointestinal tract could be disturbed and cause diarrhea.
30.2 SECRETORY DIARRHEA
Case 1: A 5 year-old boy presents with diarrhea with stool described as wa-
tery and with bowel movements occurring 5 times a day. His eyeballs are mildly
sunken. He does not have any fever nor abdominal pain on examination. His
mother claims that he has not eaten anything unusual and that since 3 days ago
when his diarrhea started, she has been giving him a herbal medicine that seems
to be now making his stool more formed.
Loose bowel movement or watery diarrhea suggests decrease amount of
solute relative to water in the stool. Water transport, which occurs in conjunction
with the movement of ions and solutes across the cell membrane, is thought to be
facilitated by water channels called aquaporins4. It is still unclear how diarrhe-
agenic pathogens directly affect these water channels but presumably, movement
of water across the intestinal epithelium is passive as it follows the transport
of ions or solutes through channels that may be regulated by several factors.
Thus, increased in ion transport towards the luminal side (secretion) or decreased
movement of ion or solutes towards the basal side (absorption) of the epithelium
increases water content of the stool. Infectious agents mediate diarrhea either by
release of toxins that alter transport across ion channels, by directly modifying
the structure and function of the absorptive microvilli or compromising the integ-
rity of the epithelial barrier5.
30.2.1 INCREASED ION SECRETION
Chloride secretion predominantly occurs in the intestinal crypts thru Cl-

channels. Cl- transport through Cl- channels is driven by the ion gradient gene-
rated by energy-dependent (Na-K-ATPase) and independent (Na-K-Cl co-trans-
porter) ion channels located in the basolateral surface of intestinal epithelial cells
(IECs) (Figure 30.1)6. Cytic fibrosis transmembrane regulator (CFTR)7 and cal-
cium dependent Cl channels (CaCC)8 are 2 known chloride channels. Entero-
toxins from either bacterial or viral pathogens- commonly causing secretory or
watery diarrhea, alter these transport channels. The cholera toxin (CT) of Vibrio
cholerae, upon binding to membrane receptor, GM1, is transported intracellu-
larly. It, then, activates adenylate cyclase causing generation of cAMP. CAMP
activates protein kinase A, which in turn, activates CFTR resulting to transloca-
tion of the ion channel to the enterocyte surface and consequently, to increase in
chloride secretion. E.coli heat labile toxin LT, being structurally and functionally
homologous to CT, causes the same effect9. Upregulation and activation of CF-
TRs can also be accomplished by E. coli heat stable toxin, STa, through binding
to transmembrane guanylate cyclases (GC) in the brush border of the intestinal
epithelial cells10,11. These GCs are located mostly in the apical, but are also found
in the basolateral aspects of the IEC. Increase in cGMP activates protein kinase G,
which like PKA, directly phosphorylates CFTR to stimulate secretion12. Endoge-
nous peptides, guanylin and uroguanylin, can also bind and activate GCs.
The CaCC pathway is less understood. The thermostable direct haemolysin
(TDH) of Vibrio parahemolyticus activates this chloride channel13. Any condi-
tion that increases intracellular calcium concentration, may presumably cause
activation of CaCCs. Rotavirus, the most common cause of diarrhea in chil-
dren, causes increased intracellular Ca++ mediated by NSP4 enterotoxin, which
in turn induces Cl- secretion14. Prostaglandins, generated during inflammatory
conditions, e.g. inflammatory bowel disease or enteric infections, by activating
submucosal enteric neurons, causes secondary increases in neurotransmitters,
vasoactive intestinal peptide (VIP), acetylcholamine (Ach), and substance P15.
VIP and Ach, in turn, induce Cl- secretion via cAMP and Ca++-dependent mecha-
nisms. Substance P may directly activate epithelial cells and induce Cl- secretion.
Of note, CT-induced secretion has also been additionally attributed to release
of prostaglandins16.
Figure 30.1 Increased Ion Secretion. Under physiologic condition, the movement of chloride (Cl-) across the
apical cell is generated by the intracellular resting negative potential from the activity of ion transport channels at the basola-
teral membrane53. Cyclic AMP and calcium (Ca2+) are the main signaling molecules that activate the chloride channels, cystic
fibrosis transmembrane regulator (CFTR) and Ca2+ dependent chloride channel (CaCC). Any condition that causes elevated
cAMP or Ca2+ may potentially augment Cl- secretion, which is followed by Na+ secretion with the osmotic gradient generated
pulling water towards the lumen.
30.2.2 IMPAIRED ION OR SOLUTE ABSORPTION
Impairment in channels mediating solute or ion absorption is another me-

chanism for diarrhea (Figure 30.2). The Cl-/OH- exchanger, down regulated in
adenoma (DRA) is located in the apical side of the enterocytes. This ion channel
allows for transport of Cl- from the apical to the basolateral side of the epithe-
lium. Lifelong diarrhea is observed in congenital chloride diarrhea from a reces-
sive mutation resulting to decreased amounts of DRAs17. Enteric pathogens that
cause blunting of the apical microvilli (or brush border) effectively decrease the
surface Cl-/OH-, as well as other ion exchangers, thus inhibiting Cl- absorption.
Enteropathogenic E. coli (EPEC) decreases the cell surface DRAs by attaching to
the intestinal epithelial cells and cause effacement of the brush border microvilli18.
This attachment and effacement process is thought to cause internalization of
DRAs. The parasite Cryptosporidium spp, known to cause persistent diarrhea in
malnourished children and immunocompromised adults, may also mediate diar-
rhea by attaching to the microvilli and cause disruption of the cell surface with its
accompanying ion channels.
Figure 30.2 Decreased Ion or Solute Absorption. The apical surface of the enterocytes has ion channels that mediate
transport of ions and water. Conditions that cause effacement or disruption of the microvilli can lead to displacement of these
channels, decreasing the absorption, thereby increasing intraluminal solute and water content.
Intestinal Na+ absorption is accomplished primarily through Na+/H- exchan-

gers (NHEs). Cyclic AMP, cGMP and elevated Ca2+, as well as neuroendocrine
substances, inhibit NHEs. Cholera toxin and LT, through their effect on cAMP,
also cause decrease Na+/H+ activity. Other conditions that increase intracellular
cAMP levels may, while increasing Cl- secretion through CFTR can also decrease
Na+ absorption through NHEs.
EPEC, through its secreted proteins, causes destruction of microvilli and
consequently, decreased surface area available for channels for Na+ uptake, such
as, NHEs. Moreover, EPEC also reduces the activity of Na/glucose cotransporter
SGLT119. SGLT1 promotes Na+ absorption in the presence of glucose only. Be-
cause of its effect on SGLT1, diarrhea secondary to EPEC, unlike cholera toxin,
is not as responsive to oral rehydration, which rely on glucose to drive Na+ (and
subsequent water) absorption20.
Pathogens affecting the absorptive microvilli can also cause maldigestion of
sugars and proteins secondary to decreased brush border enzymes. Rotavirus has
recently been reported to impair the biosynthesis of a brush border peptidase in a
human intestinal cell line21.
30.3 INFLAMMATORY DIARRHEA
Case 2. A 70 year old lady was brought to the emergency room with low
grade fever and confusion. She has a recent history of urinary tract infection for
which she was treated with a week-long course of antibiotics. During examina-
tion, she was noted to have decreased bowel sounds. She grimaced upon palpation
of her left lower abdomen. Stool sample was reported to be positive for WBCs.
Injury to the epithelial barrier, cell death and recruitment of inflammatory
cells are the pathohistologic hallmarks of inflammatory diarrhea. These changes
can be due to direct invation of the enterocytes by bacteria or by the internalization
of bacterial toxins or products that affect the cytoskeleton, incite an inflammatory
cascade and induce apoptosis (Figure 30.3). The increased permeability leads to
transport of ions, solutes, water, bacteria and toxins across the epithelium. Local
and systemic inflammatory reactions are elicited. Stool becomes positive for leu-
kocytes or even blood, in some cases. The patient may have abdominal pain from
the inflamed intestines, increased WBC in the blood (leukocytosis) and fever.
Figure 30.3 Destruction of the epithelium by pathogens or their products. Bacteria gain entrance into the
mucosa via M cells which are specialized cells overlying immune cells like macrophages. Other bacteria secrete cytotoxins
which disrupt the cytoskeleton, loosen tight junctions and induce apoptosis. The leaky epithelium facilitate ion and water
secretion and importantly, access of the bacteria and their products to the immune cells in the lamina propia, furthering local
inflammation and injury and systemic spread.
30.3.1 BACTERIAL INVASION OF THE EPITHELIUM
Certain pathogens invade and cause destruction of the intestinal epithelium.

Bacteria like enteroinvasive E. coli (EIEC) and Shigella are able to penetrate the
epithelium thru M cells (Figure 30.3). M cells are specialized cells overlying the
Peyers patches or lymphoid follicles22. These cells sample particles from the gut
and serve as entry point for invasive bacteria as well. From the M cells, bacteria
gain entry into macrophages and eventually, to the basolateral side of other epi-
thelial cells. Bacteria multiply intracellularly and induce release of mediators of
inflammation, promoting recruitment of inflammatory cells such as neutrophils
and monocytes23. The inflammatory response result to destabilization of the epi-
thelial barrier, further enhancing bacterial entry across the epithelium. Infected
cells undergo apoptosis (programmed cell death) while bacteria spread to other
cells. Pathogens like EPEC, Shigella, and Salmonella also alter proteins of the tight
junctions, which are the main player in the maintenance of epithelial integrity.
30.3.2 CYTOTOXIC AND ENTEROTOXIC EFFECTS
Enterohemorrhagic E. coli (EHEC)-Shiga toxin-producing E. coli (STEC)

has cytotoxins or verotoxins that mediate not only secretion and mucosal injury
locally but gain access to the circulation and cause endothelial damage resulting
to hemolytic-uremic syndrome (HUS)24. The Shiga toxins, Stx1 and Stx2 are enco-
ded in bacteriophages, which are induced under stressors, such as antibiotic expo-
sure25, 26. The toxins that are released bind to receptors in the epithelium, get inter-
nalized and inactivate 28S ribosomal RNA, thereby inhibiting protein synthesis27.
In HUS, patients develop microangiopathic hemolytic anaemia characterized by
the appearance of schistocytes in the peripheral smear, thrombocytopenia (low
platelets) and azotemia (increased creatinine). Other organs, such as the kidneys,
can be involved with ischemia from vascular thrombosis. Typically, diarrhea is
hemorrhagic but relatively non-inflammatory28. Similar to EPEC, EHEC strains
are also capable of inducing an attaching-effacing effect on the enterocytes29.
Clostridium difficile colonization and infection is precipitated by the disrup-
tion of the intestinal microbiota. The bacteria secrete toxin A (TcdA) and toxin B
(TcdB) that glucosylate small GTPases family of proteins (Rho, Rac, Cdc42)30, 31.
Inactivation of these GTP-binding proteins leads to disruption of the actin cytos-
keleton, loosening of the tight junctions and apoptosis of the intoxicated cells32.
TcdA and IL-8, one of the cytokines produced by epithelial cells in the presence
of C. difficile toxins, iare a potent chemoattractants, thereby, facilitating migra-
tion of inflammatory cells such neutrophils and monocytes33. Furthermore, TcdA
induces expression of cyclo-oxygenase 2, leading to increased prostaglandin E2
production 34. Substance p, a small peptide associated with enteric neurons, has
also been noted to be increased during intoxication35.
30.4 OTHER MECHANISMS
Case 3. A 43 year old gentleman was admitted to the hospital because of

diarrhea. His medical history is significant for Crohns disease. One week prior to
admission, he was prescribed amoxicillin-clavulanate for tooth abscess. His stool
was described as voluminous and positive for WBC and occult blood.
There are many non-infectious causes of diarrhea. Each etiologic cause may
have one or more mechanisms involved, whether known or unknown. It is impor-
tant to recognize other factors that may contribute to the development of loose
bowel movements. In general, anything that affect the activity of the ion or solute
transport channels, integrity of the absorptive microvilli, cytoskeleton and tight
junctions, and motility of the intestinal tract can lead to diarrhea. Furthermore,
any one factor or pathogen may attack more than one aspect of gut physiology to
synergistically lead to diarrhea.
30.5 DRUGS
The gastrointestinal mucosa is intimately associated with a local community
of diverse organisms (intestinal microbiota). The mucosa continuously sample
the contents of the intestinal lumen and mount local defenses to confine the mi-
crobiota to the gut36. These enteric organisms not only compete against coloniza-
tion with potentially damaging pathogen, such as C. difficile, but also modulate
the development and response of epithelial immune system37, 38. Antibiotics, can
cause diarrhea by alteration of the intestinal microbial flora, thereby, disturbing
the symbiotic relationship between the host cells and commensal organisms. Al-
though C. difficile is the most common known cause of antibiotic-associated diar-
rhea (AAD), it only accounts for 20-30% of the cases. It is possible that there are
other pathogens causing AAD and that the microbial disruption itself may cause
physiological disturbances in the intestinal mucosa leading to diarrhea.
Drugs can cause diarrhea by other various mechanisms39. Osmotic diarrhea is
caused by non-absorbable solutes that are trapped in the lumen. Magnesium-con-
taining antacids and laxatives are examples. However, prostaglandin E2 has also
been noted to be increased in the stool during Mg intake40. Carbohydrate-induced
diarrhea from lactulose (used for constipation and hepatic encephalopathy), fruc-
tose (from fruit juices), sorbitol and mannitol (from sugar-free candies) may also
occur. Hypertonic enteral feeding will, likewise, cause osmotic diarrhea. The anti-
diabetic medication-acarbose, is an example of alpha-glucosidase inhibitors that
prevent the breakdown of carbohydrates into monosaccharides and is associated
with the development of diarrhea in up to 30% of patients41. The colonic bacteria
break down undigested starch to butyrate, which in turn upregulates PGE242.
Similar to enteric pathogens and toxins, some drugs may also cause secre-
tory diarrhea by altering ion or solute transport. Digoxin, by inhibiting the car-
diac Na+K+-ATPase pump may also inhibit, often at supratherapeutic level, the
same ion channel in the intestinal mucosa41. The azo compound-olsalazine, and
perhaps, similar to sulfasalazine and mesalazine, which is used for inflammatory
bowel disease, may cause diarrhea by stimulation of the HCO3- and Cl- secretion
in the ileum43. Theophylline, a phosphodiesterase inhibitor, and misoprostol, a
prostaglandin analogue, cause diarrhea by increasing cAMP levels, thereby, ope-
ning Cl- channels and enhancing secretion. Prostaglandins also induce diarrhea
by altering mucosal permeability and motility. Similarly, laxatives induce diarrhea

by affecting ion/solute transport and/or intestinal motility. Other drugs that cause
secretory diarrhea include calcitonin (used to treat hypercalcemia and osteopo-
rosis) and colchicine (used to treat gout; can also cause diarrhea by inhibiting
microtubule formation and thus, interfering with migration of enterocytes from
the crypt to the villus)44, 45.
Inflammatory diarrhea may occur from the drug-induced disruption of
the intestinal epithelium causing increased intestinal permeability. Furthermo-
re, induction of inflammation can result from bacterial or toxin translocation
across the damaged epithelium. Stimulation of apoptosis and/or inhibition of cell
proliferation have been reported in the use of non-steroidal anti-inflammatory
drugs (NSAID), immunosuppressive agents and chemotherapeutic drugs (such as
5-FU)46.
Disordered motility is one of the most recognized effects of some medica-
tions. Macrolide antibiotics, especially erythromycin, can mimic the effect of mo-
tilin, a peptide hormone that is a potent contractile agent. The beta-lactamase
inhibitor, clavulanate, has been shown to increase motility and duration and am-
plitude of contractions in human small intestines during nocturnal fasting47. The
synthetic thyroid hormone, levothyroxine (used to treat hypothyroidism), similar
to hyperthyroidism, also accelerates intestinal transit48.
30.6 GASTRO-INTESTINAL AND SYSTEMIC DISEASES
Underlying gut abnormalities and systemic illnesses, in addition to the drugs

used to treat these, can cause diarrhea directly or indirectly. Mucosal disruption
and inflammation from inflammatory bowel disease (Crohns disease or ulcerative
colitis), ischemic colitis, microscopic colitis (may be drug-induced also), radiation
colitis and diverticulitis are examples. Alteration of ion channel transport and
increased generation of intracellular second messengers (cAMP, cGMP, Ca++) can
be induced by inflammatory cytokines. Decreased in absorptive microvilli con-
sequently causes reduction of mucosa-associated digestive enzymes and ion or
solute channels, such as DRA, NHE and SGLT1, as discussed above. Likewise, in-
testinal neoplasia, such as colon carcinoma, adenoma or lymphoma, may present
with loose stool (watery, inflammatory or bloody) from the same mechanisms.
Surgical resection of a diseased section of the intestinal tract can lead to short
bowel syndrome, a malabsorptive state from inability to absorb adequate nu-
trients, electrolytes and water and also, loss of gut hormonal production causing
altered motility49. The pathophysiologic basis of the altered bowel movement ob-
served in irritable bowel syndrome is still unclear although low grade intestinal
inflammation as evidenced by increased T-lymphocytes and mast cells has been
recently implicated50.
Endocrinopathies, such as diabetes and hyperthyroidism, can also manifest
as diarrhea. Autonomic neuropathy in diabetes mellitus can affect the gastro-in-
testinal tract causing disordered motility51. Increased thyroid hormone levels in
thyrotoxicosis, similar to intake of excess levothyroxine, can cause increased in-
testinal motility. Neuroendocrine neoplasias like gastrinoma, VIPoma, mastocy-
tosis, carcinoid syndrome and medullary carcinoma of the thyroid all can cause
diarrhea by their local effects in the gut as well. Sepsis and septic shock are often
complicated by diarrhea. Decreased intestinal perfusion, hypoalbuminemia and
cellular derangements; parenteral or enteral feedings; and drugs administered are
all contributing factors to the development of increased secretion, malabsorption
or increased gut motility.
Local intestinal and systemic diseases may also result to small intestinal bac-
terial overgrowth (SIBO). SIBO is defined as an increased in the number of bacte-
ria in the upper intestinal tract. Achlorhydria, pancreatic insufficiency, immuno-
deficiency syndromes, anatomical abnormalities in the small intestines whether
from local disease or surgical procedures, and motility disorders all can lead to
SIBO52. Production of bacterial toxic agents including ammonia, D-lactate, etha-
nol or peptidoglycans, have been implicated in the pathogenesis. Induction of mu-
cosal inflammation, ulceration and villous atrophy has been observed in patients
with SIBO.
30.7 SUMMARY
The mechanisms involved in the development of diarrhea depend on the etio-

logic causes, which could be multi-factorial (Figure 30.4). Often, disturbances in
the enteric or systemic immune, endocrine and/or nervous systems causing either
or a combination of net increased in ion/solute secretion, decreased absorption
of ion/solute or nutrients, dysregulated motility and/or alteration of the intestinal
microbiome can lead to diarrhea. Understanding the specific mechanisms and
addressing the underlying causes are key to the control of diarrhea.
Figure 30.4 Local and systemic factors contribute to the development of diarrhea. The intestinal tract is a delicate
balance of epithelial, immune, enteric, and muscular function and mucosal commensal flora which are, in turn, affected by
local intestinal and systemic health and exogenous factors like drugs and diet. Any perturbation of this balance may cause
diarrhea.
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31
CAPTULO
ALTERAES
GASTRINTESTINAIS
DO ENVELHECIMENTO
Eduardo Ferrioli
A integrao de vrios campos de estudo permitiu ampliar o conhecimento

atual sobre o envelhecimento do trato gastrointestinal. Em grande parte, as alte-
raes observadas caracterizam-se pela reduo da produo de substncias, me-
diadores e neurotransmissores, alm de modificaes estruturais nos rgos que o
constituem; no se observa, todavia, correlao clnica intensa entre essas altera-
es e os sintomas gastrointestinais que a populao idosa expressa. Alm disso,
no possvel correlacionar essas modificaes com as doenas que acometem o
trato gastrointestinal, podendo, porm, ser fatores desencadeadores. Por outro
lado, em seu conjunto, as alteraes do trato gastrointestinal parecem influenciar
diversos aspectos da prpria fisiologia/fisiopatologia do envelhecimento, podendo
estar relacionadas, por exemplo, a alteraes imunolgicas, perda de peso e a

outras alteraes relacionadas idade. luz do conhecimento atual, o conheci-
mento acerca do envelhecimento do trato gastrointestinal continua com vrios
pontos inconclusivos, fornecendo um campo de pesquisa de grande interesse.
31.1 INTRODUO
At recentemente, o envelhecimento do trato gastrointestinal era estudado do
ponto de vista morfo-funcional e isoladamente. Desta maneira, alteraes associa-
das ao envelhecimento da musculatura lisa, do plexo mio-entrico e da produo
de enzimas e outras secrees seriam responsveis por alteraes pouco expressi-
vas da motilidade e da funo do trato digestrio. Hoje, com a viso mais ampla
da integrao de sistemas fisiolgicos observa-se que, alm dessas alteraes mais
evidentes, o envelhecimento do trato gastrointestinal vinculado ao surgimento
de sintomas em outras esferas, como a anorexia do envelhecimento, a hipotenso
ps-prandial, o desenvolvimento de hipovitaminose B e outras condies. Neste
captulo, pretendemos descrever as alteraes relacionadas idade mais importan-
tes de cada segmento do trato digestrio e mostrar as novas perspectivas que os
estudos acerca desse campo de estudo rico e importante vm indicando.
31.2 BOCA
Diversos estudos demonstram que, com o envelhecimento, h reduo do ol-

fato e do paladar - em especial para doce, salgado e unami (quinto gosto bsico do
paladar humano) - com reduo das papilas gustativas (em especial em algumas
regies da boca, como a epiglote). Cerca de 50% da populao acima de 65 anos
de idade e 75% das pessoas acima de 80 anos de idade tm olfato prejudicado.
H, tambm, a reduo, em proporo varivel, da secreo salivar, que pode
tambm interferir no processo do paladar e da digesto dos alimentos. Estas al-
teraes so responsveis, de uma maneira geral, pelo decrscimo da ingesto de
cerca de 100 quilocalorias por dia, dos 20 aos 80 anos. Outras alteraes no
relacionadas diretamente ao envelhecimento, como alteraes da dentio, gengi-
vites, prteses dentrias inadequadas, leses da mucosa oral e outras podem afe-
tar mais significativamente a ingesto de alimentos e a integridade dos processos
orais que o prprio envelhecimento.
O mecanismo da deglutio tambm alterado, em propores variveis,
com o envelhecimento. Em estudo desenvolvido na Faculdade de Medicina de
Ribeiro Preto (FMRP), observamos que mesmo entre idosos assintomticos em

relao deglutio internados na Enfermaria de Clnica Mdica Geral e Geria-
tria, a permanncia de uma substncia viscosa na cavidade oral (avaliada por
mtodo cintilogrfico) era prolongada em relao a controles jovens, o que pode
predispor ocorrncia da aspirao de alimentos. A disfagia alta, caracterizada
pela ocorrncia de engasgos, por outro lado, no deve ser atribuda ao envelhe-
cimento normal do trato digestrio, devendo sempre indicar a investigao de
doenas que a originem.
31.3 ESFAGO
O envelhecimento do esfago foi consideravelmente estudado, especialmente

nos anos de 1980. Sua estrutura composta por musculatura estriada em seu
tero proximal e lisa em seus dois teros distais, sendo que os movimentos de con-
traes peristlticas que promovem seu esvaziamento so coordenados por iner-
vaes intrnsecas e extrnsecas, vias neurais e ncleos do sistema nervoso central.
Alteraes da musculatura e da sua inervao foram descritas, com a ocor-
rncia mais frequente de contraes no peristlticas, relaxamento incompleto
do esfncter inferior do esfago e contraes tercirias, que compreenderiam as
alteraes denominadas como presbiesfago. Tambm em estudos realizados na
FMRP, observamos alteraes importantes da motilidade e do esvaziamento eso-
fgico em idosos saudveis e assintomticos. importante salientar que essas al-
teraes, incluindo a permanncia do alimento no esfago por tempo prolongado,
no eram acompanhadas da sensao de disfagia ou de quaisquer outros sinto-
mas, o que indica que alteraes da motilidade, isoladas, no devem ser utilizadas
para justificar queixas clnicas evidentes.
Por meio de mtodo cintilogrfico, observamos ainda que alimentos reflu-
dos para o esfago permanecem por tempo mais longo neste rgo, at a limpeza
eficaz, que em jovens controles. Isso implica em que materiais refludos, incluindo
medicamentos e cido, permanecem por tempo mais prolongado em contato com
a mucosa esofgica, aumentando o risco de leses e de aspirao. A aplicao
clnica desta alterao demonstrada na necessidade, mesmo em idosos assin-

tomticos, de se administrar medicamentos e alimentos, por via oral, na posio
ortosttica e acompanhados de razovel quantidade de lquido.
Observa-se tambm a diminuio da presso de repouso e alteraes da sin-
cronia e magnitude do relaxamento do esfncter superior do esfago, aumento da
incidncia de contraes no peristticas e manuteno da presso de repouso do
esfncter inferior do esfago. Por sua vez, no foram observadas essas alteraes
significativas na amplitude, durao e velocidade de propagao das ondas de
contrao esofgicas. Refluxo cido proveniente do estmago ocorre com igual
frequncia em pessoas mais jovens quanto nos idosos, entretanto a durao do
reflexo mais prolongada no segundo grupo.
Visto que as alteraes da motilidade esofgica decorrente do envelhecimen-
to so extremamente frequentes e raramente associadas a algum sintoma, reco-
menda-se que todo idoso com sintomas de natureza esofgica (ex: disfagia) seja
investigado e esses no atribudos a alteraes fisiolgicas decorrentes do enve-
lhecimento. Deve-se considerar tambm que o limiar de dor esofgica maior em
idosos, motivo pelo qual a gravidade da leso esofgica decorrente do refluxo
cido do estmago no se correlaciona com a dor sintomtica.
31.4 ESTMAGO
Com o envelhecimento, observa-se moderada elevao do tempo de esva-

ziamento gstrico (principalmente para lquidos), porm este fenmeno ainda
controverso, podendo prejudicar a absoro de medicamentos dependentes da
exposio prolongada ao meio cido (ex: cetoconazol, fluconazol, tetraciclinas
e a indometacina).
Em relao secreo cida, estudos mais recentes consideram que a sua re-
duo, quando intensa, decorre de uma manifestao inicial de gastrite atrfica, e
que a mesma no ocorre em idosos saudveis. Redues de leves a moderadas, no
entanto, podem ocorrer, associadas ao envelhecimento. Como resultado, podem
suceder duas conseqncias: sobrecrescimento bacteriano no trato proximal do
intestino e m absoro gastrointestinal. Existem dados contraditrios na litera-

tura sobre o efeito da reduo da secreo cida na absoro da vitamina B 12
em idosos.
A absoro do ferro pode estar parcialmente reduzida pela hipocloridria, o
que poderia contribuir para o desenvolvimento de anemia ferropriva, mas no
para caus-la.
Assim como a reduo de cido clordrico, tambm acontece diminuio da
pepsina (independente de infeco pelo H. pylori, gastrite atrfica ou tabagismo)
e de fator intrnseco (necessrio para a absoro de vitamina B12). Esta alterao
no capaz de ocasionar anemia megaloblstica. Estudos em animais demonstra-
ram, tambm, a diminuio significativa de neurnios do plexo mioentrico no
trato gastrointestinal.
A colonizao da mucosa gstrica pelo Helicobacter pylori aumenta com o
avanar da idade podendo atingir at 75% dos idosos em faixas etrias avana-
das. Em um grande estudo multicntrico, autores relataram que tanto a gastrite
atrfica quanto a metaplasia intestinal foram fortemente associados com infeco
pelo H. pylori, e no com o envelhecimento em si.
O muco protetor da mucosa gstrica tambm apresenta alterao, com que-
da dos nveis de bicarbonato, sdio e da secreo no-parietal, alm da diminui-
o de prostaglandinas. Estes fatores podem favorecer o aumento da prevalncia
de doenas ppticas e diminuio da sensibilidade a fatores agressores, como anti-
-inflamatrios no esteroidais. A inflamao crnica na mucosa gstrica tambm
pode afetar a expresso de peptdeos da saciedade gstrica, tais como a leptina ou
grelina, que podem desempenhar um papel na regulao da ingesto de alimentos.
Em estudo recente, os autores relataram que a cura da infeco por H. pylori pro-
moveu o aumento plasmtico da grelina, que por sua vez pode levar ao aumento
do apetite e ganho de peso.
Portanto, do mesmo modo que sintomas esofgicos no devem ser prima-
riamente atribudos a alteraes da motilidade do esfago, as alteraes relacio-
nadas ao envelhecimento do estmago tambm devem ser consideradas por este
princpio, pois tm baixa expresso clnica.
31.5 PNCREAS
Com o envelhecimento, o pncreas apresenta reduo de peso, alteraes his-

tolgicas (dilatao do ducto principal, proliferao de epitlio ductal, formao
de cistos, fibrose e lipoatrofia focal). Ocorre declnio na produo de tripsina e
lipase, porm com efeito mnimo sobre a absoro intestinal.
As alteraes estruturais promovem alteraes funcionais considerveis,
porm devido elevada reserva pancretica, o significado clnico desta altera-
esso questionveis.
31.6 FGADO
o rgo com mais estudos sobre o seu envelhecimento fisiolgico, em razo

de pesquisas sobre a metabolizao heptica de medicamentos. Porm, h poucos
estudos sobre as alteraes estruturais e funes secretoras em decorrncia do
envelhecimento.
Alteraes estruturais: a arquitetura heptica denota pouca alterao. Ocor-
re um depsito significativo de lipofuscina, que fornece uma colorao acastanha-
da ao fgado. O fluxo e o peso do fgado reduzem-se de 30 a 40%.
Funes secretoras: observa-se, neste caso, reduo na secreo de albumina
(at 20%), colesterol e quantidade total de cidos biliares, alm do aumento da
secreo de alfa-cido glicoprotenas. Estas alteraes podem interferir na farma-
cocintica de medicaes que so transportadas por ligaes com a albumina (ex:
fenitona, antipsicticos) ou com as glicoprotenas (ex: lidocana, propranolol).
Metabolizao de medicamentos: as reaes intra-hepticas classificam-se
em duas fases distintas. A Fase I (ao de enzima mono-oxigenasemicrossomais,
como o sistema citocromo P-450) promove a oxidao, reduo ou hidrlise da
medicao ingerida, convertendo-a em metablitos mais polares, que podem ser
mais ou menos ativos do que a droga original. A Fase II (reaes sintticas ou de
conjugao) promove o acoplamento da medicao ou seus metablitos a me-
tablitos endgenos (ex: cidos glicurnicos, sulfrico, actico), facilitando sua
excreo na bile ou na urina.
Com envelhecimento, a Fase I pode passar por uma reduo de at 30%, o
que pode ocasionar a reduo da metabolizao de vrias drogas, como benzo-
diazepnicos, ou o aumento da meia-vida de vrios compostos. Esta fase muito
dependente de caractersticas pessoais, o que gera difcil previsibilidade. A Fase II,

por sua vez, parece receber menos modificaes com o envelhecimento.
Os testes de funo heptica e de leso hepatocelular apresentam poucas mo-
dificaes com o envelhecimento, e alteraes devem ser consideradas decorrentes
de uma doena.
31.7 INTESTINO DELGADO
Relatos conflitantes foram publicados a respeito da mucosa intestinal. En-

quanto os estudos em roedores sugeriram uma perda relacionada idade da al-
tura das vilosidades e dos entercitos, a maioria dos estudos em humanos no
mostram qualquer mudana relacionada com a idade na arquitetura do intestino
delgado. No ocorrem alteraes nas reas de superfcie do intestino delgado, na
profundidade das criptas, na altura das vilosidades, nos entercitos, na borda em
escova e nas glndulas de Brunner.
O tempo de trnsito intestinal, por sua vez, no indica alteraes significati-
vas, o que no permite excluir alteraes da motilidade, que, por sua vez, podem
ter importante significado clnico, como a hiperproliferao bacteriana e a decor-
rente perda de peso em idosos.
A funo absortiva aparentemente objeto de poucas modificaes para a-
cares e protenas. A absoro de lpides, por sua vez, envolve vrios passos e pode
apresentar discreta reduo, especialmente em situaes de sobrecarga, porm
no havendo correlao clnica. A absoro de vitamina D, cido flico, vitami-
na B12, clcio, cobre, zinco, cidos graxos e colesterol pode ser reduzida com o
envelhecimento, enquanto que a de vitamina A e glicose pode estar aumentada.
At o momento, porm, no existe nenhuma correlao clnica com estes achados.
A microbiota intestinal afetada pelo envelhecimento, tanto em termos de
composio quanto de funcionalidade. A sua composio pode permanecer seme-
lhante dos adultos jovens em idosos na faixa etria dos 70 anos mas, segundo
alguns estudos, pode se tornar desbalanceada em termos de bactrias potencial-
mente patognicas. A microbiota intestinal alterada pode, segundo alguns auto-
res, estar relacionada ao surgimento de diversas alteraes patolgicas no enve-
lhecimento, em especial a imunossenescncia e a inflamao relacionada idade.
Cabe lembrar que hbitos alimentares, a convivncia conjunta, a nacionalidade,
fragilidade e outras caractersticas podem influenciar e/ou ser influenciadas pelo
envelhecimento da microbiota intestinal, estudos mais amplos a respeito desta
questo se fazendo claramente necessrios.
31.8 CLON
Da mesma forma que ocorre em relao ao intestino delgado, os estudos sobre

o envelhecimento desta poro do sistema digestrio so escassos e questionveis.
Geralmente, supe-se que alguns fenmenos so consequncias do envelhecimen-
to: (1) o aumento da prevalncia de constipao; (2) o aumento da incidncia de
neoplasias e (3) o aumento da prevalncia de doena diverticular.
Constipao: fatores extrnsecos (sedentarismo, reduo na ingesto de fi-
bras e lquidos, alteraes hormonais), reduo dos neurnios do plexo submuco-
so e mioentrico, histerectomia, diminuio da sntese de xido ntrico neuronal
e alterao do trnsito colnico podem ser fatores desencadeantes relacionados
ao envelhecimento.
Neoplasias: diversas teorias, porm nenhuma isoladamente, se propem a
explicar o aumento de sua prevalncia com o envelhecimento. Causas como a ex-
posio da mucosa colnica por longo prazo a agentes carcinognicos, alteraes
do metabolismo carcinogncio, hiperproliferao das clulas crpticas e o aumen-
to da susceptibilidade da mucosa colnica transformao maligna, so causas
considerveis e associadas ao crescimento de neoplasias com a idade.
Doena diverticular: esta doena pode decorrer de alteraes morfolgicas e
biomecnicas do clon, como o comprometimento da resistncia da parede col-
nica a presses intraluminais elevadas, menor distensibilidade e menor resistncia
em razo de colgeno e elastina submucosos e alteraes no plexo mioentrico.
Devem-se considerar, tambm, fatores extrnsecos.
31.9 RETO E NUS
A incidncia de incontinncia fecal aumenta consideravelmente, fato que

pode ser atribudo a fatores extrnsecos (dfice cognitivo, impactao fecal, aci-
dentes vasculares cerebrais, neuropatia diabtica) e intrnsecos ao envelhecimen-
to. Alteraes estruturais do tecido colgeno, promovendo diminuio da fora
muscular do esfncter exterior, se somam leso crnica dos nervos pudendos,
o que pode ocasionar alterao na automaticidade muscular esqueltica. Cabe
lembrar que h diferenas significativas entre idosos e idosas nos parmetros ma-
nomtricos anorretais utilizados para estas observaes.
31.10 OUTRAS ALTERAES
Anorexia do envelhecimento: relaciona-se ao declnio da ingesto calrica

ao longo da vida, caracterizada por saciedade precoce e diminuio da ingesto
adequada de calorias. Sua etiologia multifatorial: diminuio do grau de relaxa-
mento receptivo antral ingesto de alimentos, alterao da sntese de protenas
relacionadas saciedade, diminuio de neurotransmissores que regulam o ape-
tite, depresso, infeco por Helicobacter pylori e clculos biliares so descritos
como possveis causas.
Deglutio: a aspirao silenciosa de bactrias da orofaringe um distrbio
da deglutio frequentemente no reconhecido, e uma importante causa de pneu-
monia de aspirao, acometendo at 15% dos idosos na comunidade. Com o en-
velhecimento, h uma diminuio na produo de saliva e alteraes na dentio,
que afetam a formao do bolo alimentar e o aumento do tempo do trnsito oral.
Hipotenso ps-prandial: ocorre principalmente aps a ingesto de carboi-
dratos, mas tambm pode ser vista em resposta a protena e gordura. causada
pela liberao de peptdeos vasodilatadores, que causa vasodilatao perifrica,
estando correlacionada com a velocidade de esvaziamento gstrico. Est associa-
da com o aumento da prevalncia de quedas, sncope, acidente vascular cerebral
e infarto do miocrdio, bem como o aumento da mortalidade.
31.11 CONCLUSES
De modo geral, as alteraes fisiolgicas no sistema digestrio so pouco

estudadas, no permitindo a correlao clnica da maioria dos resultados dos
estudos realizados at o momento. Apesar do aumento de vrios distrbios mo-
tores gastrointestinais em idosos, o envelhecimento, por si, parece ter um efeito
menor sobre estas alteraes em decorrncia da capacidade da reserva funcional
do trato gastrointestinal. Embora muitos das alteraes fisiolgicas do aparelho
gastrointestinal sejam menores, estas pequenas mudanas, em seu conjunto, po-
dem colocar a populao idosa em grande desvantagem quando ela exposta a
uma doena.
REFERNCIAS BILIOGRFICAS
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TALO LEITE FIGUEIREDO, Professor Titular do Curso de Veterinria do Institu-

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JACQUELINE ISAURA ALVAREZ LEITE, Professora Titular do Departamento de

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JULIANA MAGALHES DA CUNHA RGO, Professora Assistente no Centro

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KAIRA EMANUELLA SALES DA SILVA, Doutoranda em Fisiologia do Laborat-

LILIAN GONALVES TEIXEIRA, Professora Adjunta no Curso de Nutrio na

LCIA LIBANEZ BESSA CAMPELO BRAGA, Professora Associada de Gastroen-

LUIZ EURICO NASCIUTTI, Professor Titular do Programa de Histologia do Insti-

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MARIANA PINTO CHAVES, Doutoranda em Medicina da Faculdade de Medicina

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MIGUEL CARLOS MADEIRA, Professor Titular de Anatomia da Universidade Es-

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