HIPERPROLACTINEMIA
receptores ou vias de sinalização.
Eixo hipotálamo-hipófise-glândula alvo
Hipotálamo:
Fatores liberadores: LHRH (atua na hipófise
estimulando a secreção de FSH e LH), GHRH (atua
na hipófise estimulando a secreção de GH), TRH,
CRF – geralmente o papel do hipotálamo sobre a
hipófise é estimulador.
Dopamina: fator inibidor de Prolactina – é o único
hormônio que vai contra esse eixo hipotálamo-
hipofisário estimulatório é o eixo da dopamina-
prolactina; a prolactina não tem gl. alvo, atua na
mama estimulando a secreção de leite; o hipotálamo
secreta a dopamina, que controla a secreção da
hipófise diminuindo a produção de prolactina; se não
tivesse essa secreção de dopamina, a prolactina
seria secretada continuamente pela hipófise. Não há
fator estimulador de secreção de prolactina, apenas
inibição em relação ao hipotálamo. mas há algo que
faça secretar a prolactina fora desse local.
Hipófise:
Hormônios estimuladores: FSH e LH, TSH, ACTH.
GH: estimula secreção de IGF-I no fígado
Glândula alvo: Tiróide (T4/T3), córtex SR (mineralo,
glicoctc e HS), Ovários e testículos (E2 e
Testosterona)
Mecanismos Patológicos
 Excesso Hormonal: hiperprodução tumoral,
distúrbios autoimunes e uso exógeno.
 Deficiência hormonal: destruição glandular por
auto-imunidade, cirurgia ou infecção.
 Resistência hormonal: defeitos de
Tumores Hipofisários
 Achado relativamente comum.
 Causa mais comum de síndrome de
hipersecreção e deficiência hormonal
hipofisária em adultos.
 Adenomas: 90%
 Incidentalomas de hipófise em cerca de 10% de
indivíduos normais.
Incidentaloma: é o achado acidental de uma alteração
hipofisária que não possui nenhuma manifestação clínica.
Com a facilidade de se pedir e fazer exames de imagem,
esse achado se tornou frequente.
Classificação dos tumores hipofisários:
Características histológicas, Imuno-histoquímica
(muito importante – o patologista pode dizer que há
compatibilidade com determinado tumor, mas para
ter certeza que o tumor produz determinada
proteína, é importante tipar por IHQ) e atividade
funcional
 Produtor de Prolactina: Prolactinoma - 40% dos
tumores hipofisários produzem prolactina. É o mais
frequente. A manifestação clínica na mulher é mais
importante/evidente do que no homem.
- Qual o papel fisiológico da prolactina no homem?
R: não existe uma função muito bem estabelecida.
- O que causa a prolactina em excesso no homem?
R: ginecomastia e hipogonadismo. Galactorréia é
incomum. É mais complicado dar o diagnóstico
clínico em homens, a não ser em casos com
prolactina muito elevada.
 Produtor de GH: acromegalia e gigantismo -
20%
- Acromegalia: ocorre em indivíduos após o
fechamento das cartilagens de crescimento
(não afeta a estatura), ou seja, afeta
crescimento de partes moles, ossos chatos.
- Gigantismo: ocorre em crianças, pois ainda há
presença de cartilagem de crescimento aberta,
ou seja, afeta a estatura.
 Produtor de GH e PRL - 7%: existe uma célula
precursora em comum para as células produtoras de
GH e PRL, chamada de somatolactotrófica. Ao se
diferenciar, uma linhagem produz GH e a outra
linhagem PRL. Existem tumores dessa célula
precursora, levando a produção dos dois hormônios
(tumores mistos).
 Produtor de ACTH: Doença de Cushing - 15%
 Produtor de gonadotrofinas (FSH, LH) - 3%:
aumento da produção de hormônios sexuais,
com estímulo ovariano nas mulheres (cistos) e
 testotoxicose nos homens. Raros e com
dificuldade de diagnóstico.
 Produtor de TSH - 1%: são casos relativamente
raros - quadro clínico de hipertireoidismo
 Tumores não funcionantes - 25%: neoplasia bem
definida pela imagem, mas na investigação não
há produção de nenhum hormônio; na IHQ, o
resultado é negativo para todos os hormônios
hipofisários. Provavelmente, é originária da célula
null cell (não produz hormônio) – o manejo é do
neurocirurgião.
 Pluri-hormonais

Quadro clínico:

Manifestações neuro-anatômicas (basicamente

tumor ou lesão expansiva):

 Hipertensão intracraniana
 Cefaléia
 Distúrbios visuais: anatomicamente, a hipófise se
localiza muito próxima ao quiasma óptico e pode
comprimi-lo e causar escotomas, hemianopsia
bitemporal, atrofia óptica e cegueira. Mais comum:
Dependendo de como o tumor cresce e o local que
hemianopsia bilateral
comprime, pode causar diversas manifestações visuais.

Diagnóstico:
Manifestações Endocrinológicas:
Avaliação endócrina completa - dosagens basais e
 Hiperprodução hormonal ou deficiência
testes dinâmicos, antes do tratamento. Não adianta
hormonal (por um processo destrutivo): pode só dosar hormônios da hipófise, pois são estritamente
ocorrer tanto um quanto o outro ou os dois ao mesmo
controlados pelo feedback do hormônio que vem da
tempo
glândula-alvo (dosar hormônios hipofisários e hormônios
da glândula-alvo).

Diagnóstico radiológico - diferencial com outros

tumores, tamanho e extensão tumoral (hipófise:
melhor método é ressonância)

Estudo neuro-oftalmológico: campos visuais

Caso clínico

Professora, 32 anos, casada, sem filhos. Desejo de

Localização da hipófise – em processos cirúrgicos, o
acesso a glândula é transesfenoidal.
gestação e parou ACO há 2 anos, mas CM (ciclos
menstruais) irregulares, com períodos de
amenorréia de até 4 meses. Há 2 meses, iniciou
galactorréia bilateral. Diagnóstico de depressão em
acompanhamento com psiquiatra - uso de sulpiride
há 6 meses. Esteve com ginecologista e achado de
Prolactina elevada.

Deve-se avaliar se a elevação da prolactina é patológica ou

se é pela interferência medicamentosa (importante
descobrir se a causa é esta antes de pedir exame de
imagem):
O medicamento Sulpiride tem efeito inibidor da
dopamina. Ao bloquear a dopamina (inibidora da
liberação de prolactina), deixa de exercer a inibição,
ou seja, resulta no aumento da prolactina sérica. O
que deve ser feito é a suspensão do medicamento por
algum tempo.
Se ao retirar o medicamento a dosagem de prolactina
continuar alta, é importante investigar outros
hormônios da hipófise, não só a prolactina – ao pensar
em tumor, fazer uma avaliação mais abrangente, pois
pode ser um tumor misto, um tumor que pode já estar
interferindo com o eixo da hipófise ou com a haste,
etc.
Prolactina
 Produzida pelo lactotrofo: 20% céls hipófise
(precursor: GH e PRL).
 Dopamina (SNC) suprime secreção PRL:
alterações fisiológicas, como em altos níveis de
estresse, exercício físico intenso, e
farmacológicas, como uso de sulpiride.
 Induz a lactação, estimulada pelo estrogênio.
Portanto, homem não faz galactorréia.
 Reduz função reprodutiva e impulso sexual,
além de levar a amenorréia.
 Outros efeitos: aumenta absorção GI de Ca++ e
reabsorção óssea – numa situação patológica,
passa a ser excessiva, e há perda de massa
óssea.
Controle PRL:
GnRH, hormônio estimulador de melanócito, TRH e outros
agentes também participam da regulação da liberação de
prolactina, porém os fatores mais importantes na
regulação são:
 Dopamina: controle inibitório
 Estrogênio: favorece a estimulação
Causas de Hiperprolactinemia
O tumor não deve ser pensado como primeira
possibilidade. Vários outros fatores podem levar a
prolactina alta:
 Fisiológicas: gravidez, lactação, estresse
 Farmacológicas: estrógenos (podem levar a uma
discreta elevação de prolactina), neurolépticos
(haloperidol, clorpromazina, sulpiride),
antidepressivos (tricíclicos e inibidores
serotonina - fluoxetina), alfa metil dopa (anti-
hipertensivo comum usado em gestantes),
cimetidina (doença péptica), metoclopramida
(plasil – aumenta a taxa de aleitamento).
Obs.: A suspensão do medicamento de duas a
quatro semanas já permite avaliar os níveis de
prolactina (se caem ou continuam altos); pode
indicar outra fonte causadora de prolactina
elevada quando seus níveis não diminuem ou se
mantém – aí sim, são procuradas outras causas. O
normal de prolactina é de 20-30 nanogramas/dL.
Pesquisar tumor especialmente se os níveis de
prolactina forem maiores do que
100nanogramas/dL.
 Patologia hipofisária: prolactinoma, tumores e
lesões traumáticas de haste hipofisária
(comunicação entre hipotálamo e hipófise; como do
hipotálamo vem a dopamina para a hipófise, se houver
uma lesão que faça compressão dessa haste é
perdido o mecanismo inibitório, elevando, assim a
produção de prolactina).
 Outras: hipotiroidismo (o TRH é hormônio
estimulador da prolactina. Portanto pctes com
hipotireoidismo podem ter galactorreia, uma vez que
no hipotireoidismo por feedback negativo ocorrerá
aumento de TRH, hormônio hipofisário tirotrófico),
insuficiência renal e cirrose hepática (esses
dois tem a ver com o clearance de prolactina).

Prolactinoma
 Predomínio mulheres 20:1 microadenomas (<
1cm) e 1:1 macroadenomas (> 1cm).
 Níveis PRL relacionam-se com tamanho tumoral;
o macro tem 5mil – 10mil de prolactina e o
micro tem 90-130 de prolactina.
 5% dos microadenomas podem evoluir para
macroadenomas a longo prazo. Tumores
endócrinos são muito bem diferenciados, pois
precisam produzir hormônios; assim, crescem
lentamente, mesmo os malignos.
 HiperPRL resolve-se espontaneamente em 30%
dos microadenomas.
Quadro Clínico:
 Alterações visuais e neurológicas: só em
macroadenomas. Um microadenoma dificilmente
irá crescer a ponto de causar HIC, alterações
visuais e neurológicos.
 Em mulheres pode ocorrer a síndrome da
amenorréia-galactorréia: galactorréia,
oligomenorréia ou amenorréia e infertilidade
(sem ovulação). Casos prolongados: perda massa
óssea.
 Em homens: impotência, redução libido e
infertilidade. Pode haver ginecomastia.
Galactorréia é incomum.
Por conta da dificuldade e demora do diagnóstico nos
homens, é mais comum encontrarmos macroadenomas e
estágios mais avançados de impotência e infertilidade.
Fisiopatologia do quadro clínico:
Ocorre devido ao Efeito Crosstalk: uma Deficiência
hormonal causado por uma hiperfunção hormonal, ou seja,
devido aos altos níveis de prolactina (hiperfunção
hormonal), a secreção de LH ficou prejudicada Isso
ocorre pela interferência inibitória dos altos níveis de
prolactina na secreção de LHRH, que é um hormônio
hipotalâmico estimulador da produção de LH pela hipófise.
 Nos homens a queda de LH reduz produção de
testosterona e espermatogênese
(infertilidade).
 Hipogonadismo por hiper PRL
Diagnóstico:
 Dados clínicos + descartar fármacos
 Dosagens de Prolactina basal (2 a 3)
- HiperPRL tumoral - acima de 100 ng/ml.
- Valor de referência é até 30 ng/ml.
- Coleta com paciente com stress baixo
(tempo de espera)
 Níveis elevados de prolactina sem clínica:
descartar macroPRL  esse caso é chamado de
armadilha no exame laboratorial; quando se
faz a dosagem de prolactina, ele dosa uma
imunoglobulina que cruza no ensaio, levando a
níveis altíssimos de prolactina, só que não
verdadeira (é chamada de macroprolactina).
Não há problemas para a paciente.
 Dosar GH, estrogênio, FSH, LH, função da
tireóide (TRH).
Prolactina de 1000 não deixa dúvida de que é
prolactinoma; já a prolactina de 20 a 80 gera dúvida –
pode ser tumor, pode ser interferência. Não há pressa
para dar o diagnóstico – é possível esperar um tempo,
repetir os exames e reavaliar. Com manifestações clínicas
é mais fácil diagnosticar.
O que fazer nos casos de Prolactina elevada, sem relação
medicamentosa, manifestação clínica e sem confirmação
do prolactinoma por imagem? R: se o paciente não está se
incomodando com nada, espera e repete RM mais tarde; se
há queixas, somente inicia-se o tratamento
medicamentoso para que haja a diminuição da PRL.
Confirmação por métodos de imagem:
Avaliar se a lesão é pequena (microadenoma) ou
grande (macroadenoma).

 Supressão da secreção de LHRH hipotalâmico:

perda da secreção pulsátil e pico de LH (que
permite a ovulação)
 Bloqueio da foliculogênese e inibição da
aromatase (transforma a testosterona para
É um microadenoma, pois está confinado a área da hipófise, não
estrogênio): hipoestrogenismo (ressecamento tem extensão supra-selar. Ocupa mais a parte direita da hipófise.
vaginal, alteração de pele, alterações
menstruais).
Tratamento Clínico:
Considerar necessidade de tratamento nos
microadenomas, de acordo com a clínica, com a idade
do paciente, se pode ser ou não um achado de
imagem.
Microadenomas sintomáticos: suprimir galactorréia,
restaurar fertilidade e redução tumoral.
A indicação do tratamento do prolactinoma não é
cirúrgica, pois há o tratamento clínico que permite o
desaparecimento do tumor.
Se o tumor ocorrer em uma mulher após a
menopausa, ela não terá galactorréia, já que ela não
tem mais estrógeno – perda da sensibilização da
mama para permitir a secreção láctea. O último
consenso da sociedade americana de endocrinologia
aconselha que em casos de microadenomas em
mulheres menopausadas, não há necessidade de
tratamento (não há galactorréia, não há
preocupação com infertilidade ou com menstruação;
o medicamento é caro, com possíveis efeitos
colaterais), Em casos de perda óssea significativa
em que se acha que a prolactina está interferindo, é
possível considerar tratamento,
Agonistas dopaminérgicos:
São medicamentos capazes de suprimir a produção
de prolactina pela ativação dos receptores de
dopamina e são amplamente reconhecidos como
tratamento de escolha para maioria dos pacientes:
 Bromocriptina (Parlodel®) e Cabergolina
(Dostinex® - potência maior do que a
Bromocriptina; portanto, usam-se doses
menores e intervalos maiores):
- São superagonistas: potencializam a ação da
dopamina em seu receptor – estímulo
inibitório de PRL.
- Suprimem secreção de PRL e inibem
proliferação celular (redução de massa) –
melhora clínica no intervalo de um mês.
- Tto de escolha para micro e macroadenomas
(mesmo em tumores grandes – pode-se
considerar tratar só com medicamento,
porque há uma normalização significativa dos
níveis de prolactina).
- Normalização PRL em 70% dos micro e
macroadenomas.
- Após controle inicial, manter menor dose
possível, suficiente para deixar a prolactina
normal. 5% de remissão.
 Efeitos Colaterais bromocriptina: náuseas,
vômitos, cefaléia e hipotensão postural (por
isso usa-se a noite).
 E.C. Cabergolina: eficácia semelhante, mas
poucos efeitos colaterais e efeito prolongado.
Algumas outras observações:
Em mulheres com macroprolactinomas, o tratamento
de reposição de estrógeno deve ser iniciado
somente depois que a hipersecreção de PRL tenha
sido controlada por agonistas de dopamina, já que o
estrógeno estimula a hiperplasia do lactotrofo,
podendo aumentar o tamanho tumoral. Em relação a
isso, devem ser realizadas medidas periódicas de
PRL sérica em mulheres com microadenomas que
estejam realizando terapia com estrogênios e que
também não estejam recebendo tratamento com
agonistas da dopamina.
Com o passar do tempo, particularmente com o uso
da cabergolina, o prolactinoma pode diminuir de
tamanho até possibilitar a suspensão do fármaco
sem recidiva da hiperPRL. Assim, alguns
especialistas recomendam o uso de agonista do
receptor de dopamina por no mínimo 2 anos, seguido
de uma tentativa de suspensão desse agonista em
pacientes tratados que responderam ao
medicamento com normalização da PRL e
desaparecimento do tumor na RM.
Outras opções tratamento:
 Cirurgia: indicada para casos resistentes ou por
intolerância ao tto clínico, macroadenoma
invasivo com comprometimento da visão (retira
o efeito de massa e o que restar do tumor,
controla com medicação). Leva-se em consideração
também o desejo da paciente engravidar em pouco
tempo, não querendo esperar a melhora com o
tratamento clínico.
- A cirurgia traz a normalização da PRL em
70% dos microadenomas e somente 30% dos
macroadenomas
- Alta taxa de recorrência nos
macroadenomas – o tumor cresce invadindo o
local, é difícil retirá-lo por inteiro.
 Radioterapia: tumores agressivos, risco de
hipopituitarismo.
Gravidez e prolactinoma
 5% dos micro e 30% dos macroadenomas
crescem na gestação.
 Se possível, interromper bromo ou cabergolida.
Reiniciar medicamento se alteração na
campimetria ou sintomas visuais, RNM.
 25 anos de uso de bromocriptina sem evidências
de efeito teratogênico. Cabergolida? Não se
sabe se há teratogenicidade, por isso durante a
gravidez é melhor evitá-la.

Nos microadenomas, interromper medicação

tranquilamente; nos macroadenomas, interromper no
primeiro mês, repetir depois de 2-3 meses dosagem
de prolactina – se ela aumentar de forma
significativa, verificar RM e, se a imagem mostrar
que cresceu o tumor, retoma-se o medicamento.

A hiperPRL materna não deve ter efeitos danosos

para o feto em desenvolvimento; a PRL aumenta
normalmente durante a gestação e aparentemente
não cruza a placenta.

Obs.: Nas disfunções endócrinas:

Se é uma glândula hiperfuncionante  realiza o teste de
supressão, pois simularia algum fator que agiria de forma
fisiológica e bloquearia o eixo.
Sé uma glândula hipofuncionante  realiza teste de
estímulo