Doenças Prion

INTRODUÇÃO

Quais são as doenças por prions?

As doenças priônicas (pree-ahn) são um grupo de doenças neurodegenerativas causadas pela conversão da
proteína príon normal (PrP C , proteína relacionada a príons, na qual C representa a forma celular da proteína)
com uma estrutura principalmente α-helicoidal em uma forma anormal da proteína chamada príon (PrP Sc , em
que Sc significa scrapie, a doença priônica de ovelhas e cabras), que significa partícula infecciosa
proteinácea , e tem uma estrutura de folha basicamente plissada. Alfons Jakob descreveu os primeiros casos
de doença por prions humanos entre 1921 e 1923 e achou que seus casos eram semelhantes a uma jovem
descrita por Hans Creutzfeldt em 1920. 1 , 2Esta doença foi comumente referida por muitas décadas como
doença de Jakob ou Jakob-Creutzfeldt até que Clarence J. Gibbs, um proeminente pesquisador no campo,
começou a usar o termo doença de Creutzfeldt-Jakob porque a sigla estava mais próxima de suas próprias
iniciais. 3 Acontece, no entanto, que apenas dois dos cinco casos de Jakob e nem mesmo o caso de Creutzfeldt
tinham o que consideraríamos agora a doença do príon. Assim, a doença deve ser chamada de doença de Jakob
ou Jakob-Creutzfeldt. 4Neste artigo, o termo doença de Jakob-Creutzfeldt é usado em vez da doença de
Creutzfeldt-Jakob e, portanto, quando abreviado, “JCD” é mais apropriado do que “CJD.” (Observe, no
entanto, que os clínicos ocasionalmente testam erroneamente a doença de Jakob-Creutzfeldt). por reação em
cadeia da polimerase (PCR) no LCR para o vírus JC, o vírus que causa leucoencefalopatia multifocal
progressiva e não tem nada a ver com doença por prions!
Por muitos anos, acreditava-se que esta família de doenças, muitas vezes referidas como encefalopatias
espongiformes transmissíveis, incluindo scrapie e doença de Jakob-Creutzfeldt, eram causadas por “vírus
lentos”, em parte devido à sua transmissibilidade e período prolongado de incubação entre exposição. e início
dos sintomas. 5 O agente infeccioso não pode, no entanto, ser inativado por métodos que inativam vírus e
outros microrganismos. Tikvah Alper, Ian Pattison e outros postularam que o "agente do scrapie" não continha
ácido nucléico e poderia ser uma proteína. 5 , 6Pesquisadores mostraram mais tarde que a transmissão do agente
causador da encefalopatia espongiforme transmissível de animal para animal poderia ser evitada tratando o
tecido usando métodos que destroem e desnaturam as proteínas. 5 , 6 Stanley Prusiner recebeu o Prêmio Nobel
de 1997 em Fisiologia ou Medicina em parte por isolar o agente do tremor epizoótico e confirmar que se
tratava de uma proteína defeituosa, que ele chamou de "partícula infecciosa proteica", ou príon. 5 Embora a
“hipótese do príon” do Dr. Prusiner tenha sido controversa por muitos anos, a acumulação de evidências nos
últimos anos confirmou a hipótese do príon além de qualquer dúvida razoável. 7
As doenças priônicas são únicas na medicina, pois podem ocorrer por três mecanismos: espontâneo
(esporádico), genético (familiar) e adquirido (infeccioso / transmitido). O modelo de doença priônica é que a
forma patológica patogênica da proteína priônica, PrP Sc (em que “Sc” significa scrapie, a doença priônica de
ovelhas e cabras) age como um modelo, de tal forma que quando entra em ação o contato com uma proteína
priônica, PrP C (na qual “C” representa a forma celular normal da proteína), transforma a PrP C em PrP Sc ,
resultando em dois príons. Esses dois príons, por sua vez, transformam mais dois PrP C em PrP Sc, que então
transformam mais quatro, e assim por diante, levando a uma transformação exponencial e ao acúmulo de
príons. Ainda existe debate sobre se é o acúmulo de PrP Sc , 5 ou possivelmente uma forma intermediária do
príon durante a conversão de PrP C em PrP Sc que é responsável pela neurodegeneração. 8

Informações sobre Doenças Prion Humanas

Minha experiência com doenças por prion humano deriva amplamente do programa de pesquisa clínica de
demência rapidamente progressiva da Universidade da Califórnia, em São Francisco (UCSF). Desde 2001,
revisamos os registros de mais de 2500 casos encaminhados de pacientes com demência rapidamente
progressiva, muitos dos quais eram suspeitos ou apresentavam risco de doença por prions. Finalmente,
avaliamos aproximadamente um quarto (mais de 600) desses casos pessoalmente em nosso centro, uma
pluralidade de pessoas que não tinham doença por príons. Em mais de 270 casos, no entanto, confirmamos o
diagnóstico de doença por prion humano. 9 , 10 Anteriormente, publicamos as causas não-virais e a avaliação
diagnóstica para demência rapidamente progressiva 9 , 10.; isso será atualizado na próxima edição
do Continuum sobre demência.
As doenças humanas por prion ocorrem na maior parte do mundo desenvolvido a uma taxa de 1 a 1,5 casos
por milhão por ano. Nos Estados Unidos, com uma população de cerca de 330 milhões, cerca de 400 casos de
doença por prions são diagnosticados por ano, uma incidência de 1,2 em 1 milhão. 11 Das doenças humanas
por prion, 80% a 95% são da doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica, 10% a 15% são genéticas (muitas vezes
familiares) e menos de 1% são adquiridas. Embora estes últimos sejam os menos comuns, são provavelmente
os mais notórios. Na esporádica doença de Jakob-Creutzfeldt, pensa-se que a conversão de PrP C em
PrP Sc ocorra espontaneamente (ou possivelmente através de uma mutação somática de PRNP). Em doenças
genéticas priônicas, acredita-se que mutações no gene da proteína priônica,PRNP , torna o PrP C mais
suscetível à alteração da conformação (misfolding) em PrP Sc . Nas formas adquiridas, a PrP Scé transmitida
acidentalmente a uma pessoa, causando a extração incorreta de seu PrPC C endógeno. 5 , 12
Vamos para:

DOENÇA ESPORÁDICA DE JAKOB-CREUTZFELDT

A doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica supostamente tem uma sobrevida média de cerca de 6 meses
(mediana de cerca de 5 meses), com 85% a 90% dos pacientes morrendo dentro de 1 ano. A idade de pico do
início é de 55 a 75 anos de idade, com idade mediana de início de cerca de 67 anos e média de 64
anos. 13 , 14 Formas esporádicas de doença por prions incluem a doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica e a
prionopatia variavelmente sensível à protease, recentemente identificada (discutida mais adiante neste
artigo). 13

Diagnóstico da Doença Esporádica de Jakob-Creutzfeldt

As alterações histopatológicas em doenças priônicas humanas incluem perda de células nervosas, gliose,
vacuolação (anteriormente chamada de alteração espongiforme) e deposição de PrP Sc ( Figura 4-
1 ). Classicamente, o diagnóstico patológico (definido) de doen de pri requer a identificação da protease-
resistant PrP Sc com imuno-histoquímica ou Western blot ( Figura 4-2 ). 12 , 13O diagnóstico clínico da doença
de Jakob-Creutzfeldt é baseado na constelação de sintomas e exames complementares, incluindo o LCR, o
EEG e, talvez mais importante, a ressonância magnética do cérebro. O fenótipo clínico clássico da doença de
Jakob-Creutzfeldt esporádica é uma demência rapidamente progressiva com anormalidades comportamentais,
ataxia (geralmente marcha), características extrapiramidais e, eventualmente, mioclonia ( Caso 4-
1 ). 12 , 13 , 19 , 20A discussão dos sintomas na doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica neste artigo divide-se
temporalmente em três categorias: (1) primeiros sintomas, que são os sintomas iniciais observados pelo
paciente e sua família; (2) sintomas precoces, que são sintomas presentes ou relatados na primeira
apresentação a um médico; e (3) sintomas que ocorrem a qualquer momento durante todo o curso da doença. A
Tabela 4-1 mostra a distribuição das principais categorias do primeiro sintoma em 114 dos nossos casos
esporádicos de doença de Jakob-Creutzfeldt e sintomas precoces em três outras coortes esporádicas de doença
de Jakob-Creutzfeldt. 20 Tabela 4-2mostra a distribuição das principais categorias e subcategorias de primeiros
sintomas específicos em nossa coorte. Os sintomas cognitivos são o primeiro sintoma mais comum, seguido
igualmente pelos sintomas cerebelares, constitucionais e comportamentais (cada um em torno de
20%). 20 Cerca de um terço dos pacientes com doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica apresentam sintomas
iniciais constitucionais, às vezes considerados características prodrômicas, muitos dos quais são difíceis de
classificar neuroanatomicamente, como astenia / fadiga, cefaleia, mal-estar, vertigem / tontura, alteração do
sono e alimentação padrões, e perda de peso inexplicável. 19 , 20Anormalidades comportamentais são o primeiro
sintoma (s) em cerca de um quinto dos pacientes 20e sintomas precoces em 20% a 30%; eles ocorrem em cerca
de metade de todos os pacientes durante o curso da doença. 19 Certas disfunções corticais focais superiores
(por exemplo, afasia, apraxia, negligência e acalculia) são características precoces em cerca de 15% e ocorrem
ao longo do curso da doença em cerca de metade dos casos. 19 , 20 Os distúrbios visuais e a disfunção
oculomotora ocorrem precocemente em 7% a 17% dos casos e durante o curso clínico em cerca de 30% a 40%
dos casos. 19 , 20 Cerca de 5% a 10% dos pacientes com doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica apresentam
sintomas sensoriais iniciais ou precoces. 20Como a doença de Jakob-Creutzfeldt afeta muitas áreas do cérebro,
suas apresentações são protéicas e podem imitar, particularmente no início, muitas outras condições
neurológicas ou psiquiátricas, dificultando o diagnóstico. Muitos diagnósticos incorretos são frequentemente
considerados em pacientes com doença de Jakob-Creutzfeldt, e os pacientes geralmente têm cerca de dois
terços do curso da doença antes que o diagnóstico correto seja feito. 23 Por essa razão, alguns se referem à
doença de Jakob-Creutzfeldt como “The Great Mimicker”.
Caso 4-1
Um homem de 61 anos de idade, antes muito ativo fisicamente e saudável, foi notado por sua esposa como
sendo levemente apático e falando menos. Nas duas ou três semanas seguintes, ele ficou confuso,
frequentemente esquecendo por que havia entrado em uma sala, perambulando por sua casa e abrindo e
fechando as gavetas e portas, enquanto olhava para o interior. Ele também desenvolveu problemas para tomar
decisões simples. Uma semana depois, ele percebeu que não podia mais ler palavras na tela do computador
(“não consigo entender o que diz. As palavras não combinam”), um relógio analógico ou números. Ele
desenvolveu uma macrópsia episódica, com as mãos aparecendo como grandes demais. No final do primeiro
mês, ele não conseguiu calcular uma gorjeta, parou de dirigir e trabalhar e desenvolveu ocasionais sacudidelas
mioclônicas. No segundo mês, ele se tornou ecolálico falava apenas em frases curtas, usava utensílios de
maneira incorreta e precisava de ajuda para comer e se vestir. No terceiro mês, ele ficou facilmente irritado e
frustrado com seus déficits, não pôde mais ser deixado sozinho e desenvolveu a distonia do braço direito. Suas
dificuldades visuais pioraram - ele confundiu um pássaro grande com uma pessoa -, mas ele fazia longas
caminhadas diárias. Sua história familiar revelou que seu pai idoso estava vivo com demência leve por 5 anos.
Ao exame neurológico, apresentava afasia não fluente moderadamente grave, incapacidade de seguir um
exame neurológico ou cognitivo formal, um reflexo de aperto bilateral muito forte e dificuldade de contar os
dedos no olhar primário. Ele tendia a notar objetos e responder melhor a ameaças em seu campo visual
esquerdo e usava a mão esquerda para busca visual. Ele também tinha distonia do braço direito,
preferencialmente usou a mão esquerda, não tinha dismetria no braço e tinha um membro alienígena do braço
direito intermitente. Sua marcha era um pouco lenta e normal a moderadamente ampla, mas ele não precisava
de apoio.
A ressonância nuclear magnética (RNM) craniana aos 3 meses ( Figura 4-3 ) mostrou assimétrica, esquerda
maior que a direita, fita cortical no mapa de imagem ponderada por difusão (DWI) e coeficiente de difusão
aparente (ADC), e hiperintensidade da cabeça DAC caudada, consistente com doença priônica. Seu EEG
mostrou lentidão difusa, desorganização leve, lentificação do hemisfério esquerdo sobreposta e complexos de
ondas agudas intermitentes, ocasionalmente periódicos. A punção lombar foi diminuída. Ele se encontrou com
a Organização Mundial de Saúde (OMS), 15 daUniversidade da Califórnia, San Francisco (UCSF), 16 , 17 e o
consórcio europeu MRI-CJD Criteria 18para a provável doença esporádica de Jakob-Creutzfeldt. Ele morreu
de pneumonia por aspiração 4 meses após o início. Autópsia cerebral e PRNP O teste genético confirmou a
doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica, subtipo MM1 / 2.

FIGURA 4-3
Imagem do paciente no caso 4-1 . A , imagem ponderada por difusão axial (DWI) e B , coeficiente de difusão axial
aparente (ADC) mapear 3 meses após o início da doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica. A fita cortical de difusão
restrita bilateral é mostrada nos córtices temporais bilaterais ( setas sólidas ), parietal ( setas sólidas ), cinguladas
posteriores ( setas pontilhadas ) e no córtex frontal esquerdo ( setas tracejadas).
Comentar . A apresentação desse paciente com sintomas visuais iniciais proeminentes lembrava a variante
de Heidenhain da doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica, mas isso foi rapidamente seguido por uma forma
mais rápida e progressiva da doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica com afasia, características
extrapiramidais e comprometimento cognitivo. Seus déficits cognitivos e de linguagem seriam consistentes
com MM1 ou MM2, enquanto seus sintomas visuais iniciais seriam consistentes com MM1, mas não
tipicamente com MM2. 13

TABELA 4-1
Comparação da Universidade da Califórnia, San Francisco Primeiro Estudo Sintoma com um número de
Anterior Sintoma primeiros estudos a
TABELA 4-2
Primeiro sintoma na doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica a , b

Domínio / Subcategoria de Sintoma Principal % de indivíduos com primeiro sintoma c

Cognitivo 40

Perda de memória 45

Afasia / disfasia 13

Frontal / executivo 13

Confusão / desorientação 11

Visuospatial 9

Cognitivo, não especificado 5

Diminuição do estado de alerta 2

Apraxia 2

Cerebelar 22

Marcha 84

Ataxia do membro 12

Não especificado 4

Constitucional 21

Tontura / vertigem 41

Fadiga / letargia 21
Domínio / Subcategoria de Sintoma Principal % de indivíduos com primeiro sintoma c

Distúrbios de sono 10

Dor de cabeça 7

Incontinencia urinaria 7

Perda de peso 7

Desconforto gastrointestinal 3

Palpitações 3

Comportamental 20

Agitação / irritabilidade 36

Depressão 16

Raiva / agressão 8

Apatia 8

Mudança de personalidade 8

Motor aberrante 4

Mania 4

Não especificado 4

Comportamento bizarro 4

Isolamento social 4

Ataque de pânico 4

Motor 10

Extrapiramidal 25

Piramidal 17

Alteração de manuscrito 17

Cólicas 8

Não especificado 8

Mioclonia, ação 8

Tremor, não especificado 8

Fasciculações 8
 Domínio / Subcategoria de Sintoma Principal % de indivíduos com primeiro sintoma c

Sensorial 9

Parestesia 60

Dor 20

Sentidos especiais 10

Sensorial, não especificado 10

Visual 7

Não especificado 67

Diplopia 33

Abra em uma janela separada

um
Os dados de Rabinovici GD, et ai, Neurology. 20 www.neurology.org/content/66/2/286.short .
b
Primeiros sintomas baseados em 146 primeiros sintomas entre 114 indivíduos com doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica; como
alguns sujeitos tiveram mais do que um único sintoma inicial, o total de percentuais totais das categorias principais é superior a
100%.
c As
porcentagens de subcategoria referem-se à porcentagem de pacientes dentro do sintoma da categoria principal e podem não
totalizar 100% por causa do arredondamento.

Classificação da doença esporádica de Jakob-Creutzfeldt

A principal classificação atual da doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica é baseada em uma combinação de
duas características: um polimorfismo no gene priônico , PRNP , no códon 129, que pode ser metionina (M)
ou valina (V) ( Figura 4-424 ) e o tamanho (peso molecular) de PrP Sc , depois de ter sido parcialmente digerido
com protease K e rodar em Western blot ( Figura 2/4). Os prions do tipo 1, com um local de clivagem mais
distal, são de 21 quilodalton (kDa) e o tipo 2, com um sítio de clivagem mais proximal, é de 19 kDa. Esses
fatores resultam em seis combinações possíveis (MM1, MV1, VV1, MM2, MV2 e VV2), mas com base em
características clínicas e neuropatológicas, os seis subtipos “moleculares” originais da doença de Jakob-
Creutzfeldt esporádica propostos na verdade eram MM1 / MV1, VV1, VV2, MV2, MM2-cortical e MM2-
talâmico. MM1 e MV1 são clinicamente patologicamente quase idênticos e MM2 tem duas formas, uma forma
cortical e uma talâmica. 13O MM1 / MV1 é o subtipo mais comum (cerca de 40%), geralmente apresentando
demência muito rapidamente progressiva com mioclonia, ataxia em cerca de metade dos casos e sinais visuais
e disfasia em aproximadamente um quarto dos casos. O VV2 é o segundo mais comum (cerca de 15%),
apresentando-se como uma ataxia rapidamente progressiva. As formas MV2 são as terceiras mais comuns
(cerca de 8%) e geralmente começam com ataxia ou declínio cognitivo e são mais lentamente progressivas do
que as duas anteriores (média de 16 meses versus 4 a 6,5 meses de duração). O subtipo MM2-talâmico é, às
vezes, também chamado de “insônia fatal esporádica”, pois possui características sobrepostas à insônia
familiar fatal, uma forma de doença por prions genéticos. 12 , 13Para complicar, mais tarde foi descoberto que
alguns pacientes têm tanto o tipo 1 quanto o tipo 2, dando três subtipos adicionais (MM1-2, MV1-2 e VV1-
2). As características clinicopatológicas desses subtipos mistos parecem se apresentar com base nas
quantidades relativas de prions tipo 1 versus tipo 2. 13 Embora esse esquema de classificação seja valioso para
fins de pesquisa, seu valor clínico é menos claro, pois também requer tecido cerebral para determinar o tipo
de prion e os pacientes nem sempre se encaixam nas características clinicopatológicas esperadas de seu subtipo
molecular. Por conseguinte, as manifestaes clicas da doen esporica de Jakob-Creutzfeldt descritas acima e nas
seces seguintes referem-se a doen esporica de Jakob-Creutzfeldt em geral, salvo indicao em contrio.

Testes de diagnóstico
Testes complementares, como o LCR, o EEG e a ressonância nuclear magnética (RNM) cerebrais, cada um
com utilidade variável, podem ajudar no diagnóstico esporádico da doença de Jakob-Creutzfeldt. O EEG foi
o primeiro teste de diagnóstico para a doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica, mostrando complexos de ondas
agudas periódicas de 1 Hz a 2 Hz (frequentemente bifásicas ou trifásicas) ( Figura 4-5 ) encontradas em cerca
de dois terços dos casos, dependendo, em parte na sua classificação molecular. Essas anormalidades, no
entanto, geralmente não aparecem até que os pacientes estejam bastante avançados e, portanto, normalmente
requerem testes em série. 13 , 25 RNM cranioencefálica, particularmente imagens de difusão ponderada (DWI)
e coeficiente de difusão aparente (ADC), mostrando difusão restrita na substância cinzenta cortical ou
profunda dos núcleos ( Figura 4-6) tem alta utilidade diagnóstica para a doença de Jakob-Creutzfeldt
esporádica, com sensibilidade de 92% a 96%, especificidade de 93% a 94% 19 e acurácia de cerca de
97%. 20 hiperintensidade anormal pode ser visto na recuperação de inversão atenuada de fluido (DOM) e
especialmente DWI MRI nos giros corticais (ribboning cortical), caudado, putâmen, tálamo ou. Quando o
corpo estriado está envolvido, geralmente há um gradiente anterior a posterior de hiperintensidade
decrescente. 16 Uma ressonância magnética típica na doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica, com difusão
restrita dos gânglios corticais e basais, é mostrada na Figura 4-3 e na Figura 4-6 . Normalmente, as
anormalidades são mais difíceis de ver nas sequências T2 / FLAIR do que nas DWI. 16 ,26 , 27 Como as
hiperintensidades do DWI são causadas pela difusão restrita, frequentemente, regiões correspondentes
hipointensas (escuras) são vistas no mapa do ADC, embora isso geralmente dependa da qualidade da imagem
do ADC. Por causa do fenômeno da distorção da corrente de Foucault, às vezes, o correspondente laço cortical
hipointenso não é encontrado no mapa do ADC. 16 Nem todos os casos esporádicos da doença de Jakob-
Creutzfeldt, como alguns dos subtipos MM2 e VV2, apresentam essas alterações típicas da RM. 13 Diversos
critérios de ressonância magnética para o diagnóstico da doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica foram
publicados, incluindo oscritérios do ConsórcioUCSF 16 e European MRI-CJD, 27e são discutidos mais tarde. Se
um paciente é fortemente suspeito de ter doença de Jakob-Creutzfeldt, mas a ressonância magnética é não
diagnóstica e outras condições foram descartadas, considere o teste de sangue para doença priônica,
particularmente antes de proceder à biópsia do cérebro, pois algumas formas não têm a ressonância magnética
clássica. descobertas. 12 , 16 Infelizmente, a maioria das ressonâncias magnéticas de casos de doença de Jakob-
Creutzfeldt esporádicos é mal interpretada por radiologistas, que às vezes interpretam erroneamente os
achados da doença de Jakob-Creutzfeldt para outras condições, como encefalite, acidente vascular cerebral ou
infecção. Infelizmente, mais comumente as anormalidades na ressonância magnética não são sequer notadas
nos relatórios de radiologia. 28 , 29Entre os mais de 150 indivíduos com doença esporádica de Jakob-Creutzfeldt
esporádica e comprovadamente comprovada pela patologia, surpreendentemente não encontramos diferenças
na sensibilidade de relatos de ressonância magnética externa para doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica
entre centros acadêmicos e não acadêmicos. 28

FIGURA 4-6
Sequências axiais de ressonância magnética cerebral em paciente com doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica. Observe
que as seqüências de recuperação inversa atenuada por fluido axial (FLAIR) ( A - D ) são geralmente muito menos
sensíveis que as seqüências de difusão, particularmente imagem ponderada por difusão (DWI) ( E- H ) e o mapa do
coeficiente de difusão aparente (ADC) ( Eu - L ). O mapa DWI e ADC mostra o entrançamento cortical ( setas sólidas )
no parietal bilateral, direito superior ao frontal esquerdo e lingula ( setas tracejadas ) e cingulado posterior (cabeças
de setas ). O envolvimento assimétrico do corpo estriado também é mostrado ( direito maior do que) ( setas
pontilhadas ). Regiões brilhantes em DWI estão escuras no mapa ADC, indicando verdadeira difusão restrita de
moléculas de água. Este caso atenderia aos critérios de ressonância magnética da Universidade da Califórnia, San
Francisco, para a doença esporádica de Jakob-Creutzfeldt. 16
Os achados gerais do LCR na doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica são geralmente normais, com exceção
da proteína levemente elevada (geralmente menor que 100 mg / dL) em uma grande minoria de
casos. 12 Embora a contagem elevada de leucócitos, bandas oligoclonais ou índice de IgG possam ocorrer
raramente na doença de Jakob-Creutzfeldt, 30 sua presença provavelmente deve levar a uma avaliação
infecciosa e inflamatória (por exemplo, autoimune e paraneoplásica). 9 , 10A utilidade dos biomarcadores de
CSF, como 14-3-3, S100β, enolase específica de neurônios (NSE) e tau total (t-tau), para o diagnóstico
esporádico da doença de Jakob-Creutzfeldt é um tanto controversa, em parte devido à variabilidade. na
precisão entre os estudos e em todos os continentes. Essas proteínas não são específicas para príons, e os testes
não identificam priões; muitos consideram essas proteínas como marcadores de lesão neuronal. A
sensibilidade do 14-3-3 por Western blot na literatura varia de 53% a 97%, embora seja mais comumente
relatada entre 85% e 95%, com especificidade variando de 40% a 100%. 14 , 18 , 31 - 36Recomendações da
Academia Americana de Neurologia, em 2012, sugerem a solicitação do LCR 14-3-3 quando existe uma forte
suspeita da doença de Jakob-Creutzfeldt, mas o diagnóstico ainda é incerto (probabilidade pré-teste de 20% a
90%). 35 Vários estudos, no entanto, descobriram que outros biomarcadores, incluindo NSE, t-tau e S100β, ou
possivelmente uma combinação de biomarcadores, têm maior precisão que o 14-3-3 isolado. 13 ,18 , 31 , 33 , 34 , 36Um
estudo de 2015 em uma coorte de indivíduos com doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica e não-príon
rapidamente demência progressiva encontrou t-tau para ter maior precisão de diagnóstico do que NSE ou 14-
3-3, mas DWI / ADC MRI ter uma precisão muito maior do que qualquer um ou todos esses três biomarcadores
(97% para ressonância magnética versus 70% a 80% para biomarcadores). 18O autor recomenda o envio desses
testes como biomarcadores de lesão neuronal; eles podem confirmar ou sugerir uma história de lesão neuronal
rápida e, em alguns casos em que os achados da RM estão ausentes ou ambíguos, podem apoiar o diagnóstico
da doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica. É importante ressaltar que esses testes não confirmam ou refutam
definitivamente um diagnóstico de doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica. Estes testes de biomarcadores
para o líquido cefalorraquidiano (LCR) só devem ser utilizados em casos de suspeita de doença de Jakob-
Creutzfeldt e não como testes gerais de rastreio. 18 , 32
Um teste recente chamado conversão induzida pelo tremor em tempo real (RT-QuIC), que detecta prions
amplificando-os em fibrilas amilóides, demonstrou ter sensibilidade modesta (cerca de 77% a 92%), mas
especificidade muito alta (99% a 100%) para detecção de priões no CSF 31 ; quando aplicado a escovações
mucosas olfativas de pacientes afetados, este teste pode ter uma precisão diagnóstica ainda melhor. 31Embora
esse trabalho deva ser replicado em coortes maiores com controles aprimorados de demências rapidamente
progressivas não progressivas, o RT-QuIC é um teste de diagnóstico de pré-morte muito promissor.
A precisão do LCR e de outros biomarcadores na doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica parece variar um
pouco com base na sua classificação molecular. 13 , 18 , 31 Infelizmente, como o tecido cerebral é necessário para
este esquema de classificação, a menos que a biópsia cerebral seja realizada para determinar o tipo de príon e
a classificação molecular, não é possível determinar a classificação molecular para determinar a precisão pré-
morte desses testes em um indivíduo. De maneira semelhante, até certo ponto, a classificação molecular da
doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica pode ter um efeito sobre o padrão neuroanatômico do envolvimento
da RM. 13
Atualmente, os critérios diagnósticos clínicos mais comumente utilizados para a provável doença de Jakob-
Creutzfeldt esporádica são os critérios da UCSF 17 e da Europa 18 , 27 , que são baseados nos critérios da OMS
de 1998, 15 com várias modificações ( Tabela 4-3 ). Um grande problema com os critérios da OMS para
diagnóstico clínico é que eles foram desenvolvidos para fins de vigilância epidemiológica para ajudar a
identificar, por meio de registros médicos, se casos falecidos de suspeita de doença de Jakob-Creutzfeldt que
não foram avaliados neuropatologicamente (e, portanto, não comprovados patologicamente) alta
probabilidade de doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica (alta especificidade). 15Assim, os critérios não são
particularmente sensíveis no início da doença quando os pacientes estão sendo avaliados inicialmente; muitos
pacientes não preencherão esses critérios diagnósticos até o final de seu curso (por exemplo, o mutismo
acinético é um dos sintomas clínicos nos critérios, apesar de ser o estágio final da doença). Os critérios da
OMS e outros critérios não incluem muitos sintomas freqüentemente encontrados precocemente
(prodrômicos) na doença de Jakob-Creutzfeldt, tais como sintomas psiquiátricos / comportamentais ou
preocupações constitucionais ou relacionadas (discutidas anteriormente no artigo). 19 ,20 Os critérios da UCSF
modificaram algumas das especificações dos sintomas nos critérios da OMS, mas, talvez mais importante,
adicionaram ressonância magnética ponderada em difusão (substituindo-a pela proteína 14-3-3 do LCR). 16Em
2009, os critérios do European MRI-CJD Consortium 27 também adicionaram o uso de ressonância magnética
(mantendo-se na proteína 14-3-3 do LCR). 16 , 18 Duas grandes diferenças entre os critérios do UCSF e do
consórcio europeu MRI-CJD são que o último permite que somente o FLAIR seja anormal (eles não requerem
o DWI) e eles não permitem que o MRI tenha apenas envolvimento dos córtices frontal e límbico ( porque
eles encontraram muitos falsos positivos causados por artefatos air-brain). 16 , 18 , 27 O uso de FLAIR sem
seqüências de difusão é problemático por pelo menos dois motivos. Primeiro, o DWI é muito mais sensível
que o FLAIR para detectar anomalias na doença de Jakob-Creutzfeldt, 16 , 18e segundo, várias demências
rapidamente progressivas não progressivas têm hiperintensidades T2 / FLAIR (particularmente nos núcleos
profundos) que se sobrepõem àquelas observadas na doença de Jakob-Creutzfeldt. Embora algumas condições
de doença não-Jakob-Creutzfeldt com hiperintensidades T2 / FLAIR possam ter difusão restrita nas sequências
de DWI / ADC, a maioria não apresenta. 13 , 16 A probabilidade de interpretação errônea do artefato pode ser
reduzida pela obtenção de sequências nas vistas axial e coronal e confirmando a difusão restrita pela revisão
do mapa ADC. 16
TABELA 4-3
Critérios de Diagnóstico Comumente Utilizados para Doença Esporádica de Jakob-Creutzfeldt

 Critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS) (1998) a

1. Demência progressiva
2. Dois dos seguintes quatro sinais / sintomas:
 Mioclonia
 Sintomas piramidais / extrapiramidais
 Disfunção visual / cerebelar
 Mutismo acinético
3. EEG típico ou proteína elevada do LCR 14-3-3 com duração total da doença <2 anos
4. Investigações de rotina não devem sugerir um diagnóstico alternativo
 Universidade da Califórnia, San Francisco Criteria (UCSF) (2007) b
1. Declínio cognitivo rápido
2. Dois dos seis sinais / sintomas seguintes:
 Mioclonia
 Disfunção piramidal / extrapiramidal
 Disfunção visual
 Disfunção Cerebelar
 Mutismo acinético
 Sinais corticais focais (por exemplo, negligência, afasia, acalculia, apraxia)
3. EEG típico e / ou ressonância magnética b
4. Outras investigações não devem sugerir um diagnóstico alternativo
 Critérios Europeus de Consórcio MRI-CJD (2009) c
 1. Demência progressiva
2. Um dos seguintes sinais / sintomas:
 Mioclonia
 Sintomas piramidais / extrapiramidais
 Disfunção visual / cerebelar
 Mutismo acinético
 E
3. Ou
 EEG típico
 Proteína CSF elevada 14-3-3 (com duração total da doença <2 anos)
 OU
 MRI típica d
4. Investigações de rotina não devem sugerir um diagnóstico alternativo

Abra em uma janela separada

CJD = doença de Creutzfeldt-Jakob; CSF = líquido cerebrospinal; EEG = eletroencefalografia; RMN = ressonância magnética.
um
critério revisado pela OMS permite tanto um EEG positivo quanto uma proteína positiva para o CSF 14-3-3 desde que a duração
da doença até a morte seja <2 anos. 15 , 16 , 27
b
Ver Tabela 1 em Vitali P, et al, Neurology. 16 Resumidamente, os critérios de ressonância nuclear magnética de ressonância
magnética exigem imagens de difusão ponderada (DWI) mais brilhantes que a hiperintensidade de recuperação de inversão atenuada
(FLAIR) no cingulado, estriado e / ou maior que um giro neocortical, idealmente com preservação do giro pré-central e coeficiente
aparente de difusão mapa que suporta difusão restrita.
c
De notar, houve erros tipográficos nos critérios de sintomas no artigo de Zerr 2009, Figura 1 ; demência progressiva não foi
necessária e demência foi substituído por mioclonia como um dos quatro sintomas clínicos possíveis nos critérios. Na verdade, os
critérios clínicos de sintomas clínicos do Consórcio MRI-CJD permanecem inalterados em relação aos critérios da OMS de
1998. 15 , 27
d
Intensidade de sinal alto em FLAIR ou DWI no putâmen e no núcleo caudado ou em pelo menos duas regiões corticais cerebrais
(dos córtices temporal, occipital ou parietal, não incluindo as regiões frontal ou límbica).

Ao longo dos últimos anos, uma nova forma da doença de Creutzfeldt Jakob-esporádica foi identificado,
chamado prionopathy variavelmente sensível à protease, em que há uma escassez de protease-resistant
PrP Sc quando executado em Western blot. A apresentação é geralmente de uma demência típica, com
características iniciais sendo psiquiátrica, disfásica ou cognitiva, seguida por parkinsonismo progressivo ou
ataxia. O polimorfismo do códon 129 parece ter um efeito significativo na apresentação fenotípica. A idade
de início geralmente é do final dos anos sessenta a setenta, com duração da doença de 18 meses a mais de 40
meses. Os biomarcadores de EEG e CSF são frequentemente não diagnósticos, com a RM mostrando apenas
atrofia. Mais de 30 casos de prionopatia variavelmente sensível à protease foram identificados desde 2008. 13
Vamos para:

DOENÇAS De Prion GENÉTICA

As doenças genéticas do príon historicamente foram divididas em três formas baseadas em características
clinicopatológicas: doença familiar de Jakob-Creutzfeldt, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker e
insônia familiar fatal. Essa divisão ocorreu, no entanto, antes da identificação do gene da proteína priônica
humana, PRNP ( Figura 4-4 ). A maioria das mutações do PRNP que causam a doença do prion genético são
causadas por mutações missense, mas existem várias mutações de inserção de repetição octapeptídica (OPRI)
e pelo menos cinco mutações de códon de parada. 12 , 24 Acredita-se que as mutações tornem a proteína priônica
PrP C mais suscetível à transformação em PrPSc . 5 , 12É importante ressaltar que, em mais de 60% dos pacientes
com doença priônica genética, não havia história familiar conhecida de doença por prions; muitas vezes,
entretanto, havia uma história familiar de doença neurológica ou psiquiátrica que provavelmente havia sido
atribuída erroneamente a outras etiologias. 37 O diagnóstico da doença do prion genético pode ser muito difícil,
pois existe uma diversidade incrível na faixa de idade de início (desde a infância até os muito idosos), duração
(de alguns meses a décadas), sintomas e características neuropatológicas. Algumas doen�s pri�
gen�icas podem apresentar-se de forma semelhante �doen� de Alzheimer, doen� de Huntington,
doen� psiqui�rica, dem�cia frontotemporal, paralisia supranuclear progressiva, ins�ia grave,
disauton�ia ou mesmo dist�bios gastrointestinais com neuropatia. 12 , 24 ,38

Doença de Jakob-Creutzfeldt familiar

As formas mais comuns de doença por prions genéticos são as doenças familiares de Jakob-Creutzfeldt,
causadas por mais de 20 mutações diferentes do PRNP . A doença de Jakob-Creutzfeldt familiar tipicamente
se apresenta como uma demência rapidamente progressiva com ataxia e outras características motoras, com
início geralmente entre as idades de 30 e 55 anos. O mais comum RPPN mutação em todo o mundo, E200K,
apresenta-se como Jakob-Creutzfeldt familiar. 12 Pelo menos quatro fundadores dessa mutação existem, com
os dois maiores grupos sendo de origem judaica sefardita (geralmente de origem líbio-tunisina) e eslovacos. 12
Os pacientes com doença familiar de Jakob-Creutzfeldt tipicamente apresentam características clínicas, de
ressonância magnética e neuropatológicas que são indistinguíveis da doença de Jakob-Creutzfeldt
esporádica. Por exemplo, a doença familiar de Jakob-Creutzfeldt devido a mutações E200K tipicamente se
apresenta como uma demência rapidamente progressiva com ataxia e mioclonia, com ressonância nuclear
magnética mostrando hiperintensidades estriatais proeminentes ponderadas em T2 / DWI, frequentemente
com fita cortical menos proeminente ( Caso 4-2 ) . 39 O EEG também pode variar de acordo com a mutação
familiar da doença de Jakob-Creutzfeldt, mas, em geral, complexos periódicos de ondas agudas tendem a
aparecer tardiamente. Os biomarcadores do CSF, tais como 14-3-3, NSE e t-tau, são frequentemente elevados
na doença de Jakob-Creutzfeldt familiar, mas menos comumente do que na doença de Jakob-Creutzfeldt
esporádica.12 , 40 Um estudo descobriu que o RT-QuIC no LCR tem sensibilidade muito maior do que o 14-3-3
ou t-tau na doença familiar de Jakob-Creutzfeldt. 41
Caso 4-2
Uma mulher de 47 anos de idade com histórico médico normal passou por um neurologista e notou que
interrompeu o sono, fadiga persistente, dormência de formigamento difusa e perda de peso sem perda de
apetite nos últimos dois meses, bem como dificuldade de concentração e esquecimento nas últimas 2
semanas. Seus testes cognitivos à beira do leito e exame neurológico eram normais; ela marcou 30/30 no Mini-
Exame do Estado Mental (MEEM), com resultados normais na Bateria de Avaliação Frontal (17/18) e fluência
normal dos animais (19 por minuto). Sua cognição e marcha deterioraram-se rapidamente no mês seguinte, e
ela não pôde responder a perguntas em uma reunião. Dois meses após o início, ela pediu para tirar uma folga
do trabalho. No final do terceiro mês, ela não conseguia dirigir, falava menos, tinha dificuldades em encontrar
palavras e desenvolvia um andar instável. Um antidepressivo não teve nenhum benefício. Ao exame
neurológico, ela ficava quieta, era intermitentemente incapaz de produzir palavras audíveis com lábios
trêmulos, ocasionalmente descansava e tremor de ação nas extremidades, e tinha marcha cautelosa ao andar
em tandem e leve redução da sensação de temperatura em seus pés, mas sem mioclonia . Sua pontuação de
Montreal Cognitive Assessment (MoCA) foi 22/30, perdendo um ponto cada com as trilhas, fluência verbal e
abstração, e cinco pontos para recordação. Sua fluência animal foi de 14 por minuto (normal baixo). A
ressonância nuclear magnética (RNM) craniana mostrou difusão restrita e, em menor extensão,
hiperintensidade de inversão de fluido (FLAIR) / T2 envolvendo o estriado bilateral, mais à direita com
gradiente anterior a posterior, e fita cortical da esquerda maior que a direita insular orbitofrontal frontal,Figura
4-7 ), consistente com a doença de Jakob-Creutzfeldt. Seu EEG mostrou lentidão focal, mas nenhum
complexo periódico de ondas agudas, e o LCR 14-3-3 foi elevado. Ela se encontrou com os critérios da
Organização Mundial de Saúde (OMS) de 1998, da Universidade da Califórnia, de São Francisco e do
Consórcio Europeu MRI-CJD 2009 para a provável doença esporádica de Jakob-Creutzfeldt. 16 , 27No entanto,
após mais questionamentos, descobriu-se que ela tinha uma história familiar de doença de Jakob-
Creutzfeldt; seu pai morreu de doença familiar de Jakob-Creutzfeldt aos 63 anos após um curso de vários
meses. Sua avó paterna morreu de causas naturais em seus oitenta anos, mas o tio materno do pai da paciente
foi diagnosticado com doença de Jakob-Creutzfeldt por biópsia cerebral aos 56 anos, e o filho do tio morreu
aos 62 anos de uma demência rapidamente progressiva. O teste genético PRNP do sangue do paciente revelou
uma mutação E200K.
FIGURA 4-7
Imagem do paciente no caso 4-2 . Fluido-atenuada recuperação de inversão (DOM) ( A ), imagem ponderada-difusão
(DWI) ( B ), e o coeficiente de difusão aparente (ADC) mapa ( C ) RM axial do paciente com um PRNP mutao
E200K. A difusão restrita é vista no estriado ( setas sólidas ) e em várias regiões corticais ( setas pontilhadas ), incluindo
os córtices esquerdo anterior, medial e posterior e frontal, insular e temporal-parietal direito. Os pacientes com essa
mutação geralmente apresentam difusão restrita estriada proeminente, geralmente com áreas irregulares de entelamento
cortical.

Comente
Esta história e ressonância magnética do cérebro são clássicos para a doença do prion genético devido a uma
mutação E200K. A história clínica e a RM também podem ser consistentes com a doença de Jakob-Creutzfeldt
esporádica. Como mostrado neste caso, E200K e algumas outras doenças priônicas genéticas nem sempre são
100% penetrantes, 12 a história familiar nem sempre sugere doença priônica, e o teste genético PRNP deve
sempre ser considerado em todos os casos suspeitos de prion.
A síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker apresenta-se tipicamente como um distúrbio atáxico ou
motor, lentamente progressivo (por exemplo, parkinsoniano), com demência de início tardio, embora também
ocorram casos rápidos e amiotróficos. Cerca de uma dúzia de RPPN mutações podem causar a síndrome de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker, incluindo P102L, P105L, P105T, A117V, Q145X, F198S, Q217R, bem
como várias mutações OPRI. 12 A idade mediana de início é frequentemente na década de 50 (variação geral
de vinte a setenta anos), embora a variabilidade fenotípica seja comum mesmo dentro das famílias ( Caso 4-
3 ). Em algumas famílias, parte da variabilidade fenotípica entre os membros da família parece ser devida aos
polimorfismos do códon 129, 43 enquanto, em outros, outros fatores não identificados provavelmente
desempenham um papel.12 Os casos mais jovens de síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker surgiram
aos 10 anos, com um curso de pelo menos 6 anos (não publicado) e 13 anos de idade, com um curso de pelo
menos 2 anos. 44
Caso 4-3
Um homem destro de 63 anos de idade sem histórico médico significativo apresentou cerca de 4 anos de
dificuldade progressiva na marcha, seguido de fala mais lenta e, no último ano, alguns problemas de
descoberta de palavras e declínio cognitivo.
Ao exame neurológico, apresentava sacadas moderadas disártricas, lentas e hipométricas, particularmente na
vertical, com procura visual sacádica, movimentos alternados rápidos e irregulares das mãos e dismetria dos
membros direitos, e um sinal de Romberg positivo. Seu andar, embora cauteloso, era normal, mas não
conseguia caminhar. Seu Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) foi de 27/30, e testes neuropsicológicos
mais extensos revelaram comprometimento da memória verbal, linguagem, raciocínio abstrato e tarefas
executivas.
A ressonância magnética do cérebro mostrou atrofia parietal superior bilateral e atrofia cerebelar vermiana
ventral, mais do que o esperado para a idade, mas sem doença significativa da substância branca ou
anormalidades de difusão. Não havia sinais de pão quente ou putaminal sugestivos de atrofia de múltiplos
sistemas (MSA). 42Seu EEG mostrou uma lentidão leve no fundo. Seu LCR era normal, exceto para proteína
levemente elevada (53 mg / dL, normal 15 mg / dL a 50 mg / dL), e seu ensaio imunoenzimático ligado à
proteína 14-3-3 do LCR (ELISA; não Western blot) era negativo . Os anticorpos séricos de folato, vitamina
E, homocisteína e paraneoplásico (anti-Hu, anti-Yo e anti-MaTa) foram normais ou negativos. Ele foi
diagnosticado provisoriamente com atrofia do sistema múltiplo - tipo cerebelar (MSA-C) ou um distúrbio
cerebelar idiopático de início tardio, apesar da falta de achados na ressonância magnética ou
disautonomia. Seu pai tinha sido diagnosticado com doença de Parkinson idiopática e foi inscrito em ensaios
de tratamento, mas morreu sem autópsia aos 67 anos, após um curso de 10 anos. Uma revisão cuidadosa dos
registros de seu pai, no entanto, revelou uma síndrome de demência parkinsoniana atípica. PRNPteste no
paciente revelou uma mutação F198S, diagnóstico para síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker. Nos 18
meses seguintes, tornou-se dependente da cadeira de rodas e sua função cognitiva deteriorou-se
significativamente (MMSE 11/30). Cinco anos após o início, o LCR revelou uma enolase neuronal específica
(NSE) de 40 ng / mL (superior a 30 é consistente com a doença de Jakob-Creutzfeldt) e aos 6 anos, o LCR
apresentou um NSE de 25 (intermediário) e muito elevado t-tau (1689 pg / mL; maior que aproximadamente
1200 pg / mL é consistente com a doença de Jakob-Creutzfeldt) e tau fosforilada (151 pg / mL), com um 14-
3-3 inconclusivo por Western blot. Ele morreu 7 anos após o início, com autópsia cerebral confirmando a
síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker.

Comente
A síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker pode se apresentar como uma síndrome atáxica ou
parkinsoniana que progride ao longo dos anos. Mesmo dentro da mesma família, pode haver apresentações
fenotípicas variáveis dos sintomas, idades de início e duração da doença. Os biomarcadores do LCR são
elevados muito menos comumente do que na doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica e, dependendo da
mutação que causa a síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, geralmente não há difusão restrita, apenas
atrofia. É necessária uma história familiar completa para levantar suspeitas sobre a síndrome de Gerstmann-
Sträussler-Scheinker, o que levou ao teste de mutações do PRNP .
A ressonância magnética do cérebro, os estudos de EEG e os testes de biomarcadores no LCR geralmente não
são úteis para “governar” a doença. O EEG em pacientes com síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
geralmente revela desaceleração não específica, biomarcadores do LCR (proteína 14-3-3, NSE e tau)
normalmente não são elevados, 40 , 41 e alguns casos têm achados típicos de ressonância magnética cerebral
doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica, embora a maioria dos casos não. 16 , 43 Um estudo sugere que o teste
RT-QuIC pode ter sensibilidade relativamente alta, em torno de 90%, para a mutação P102L. 41

Insônia Familiar Fatal

Insónia familiar fatal é um tipo muito raro de doença por priões genética associada com um
único PRNPmutação pontual, D178N com o codão de 129m cis. O início é tipicamente no final dos anos 40,
e os pacientes geralmente apresentam grave insônia progressiva ao longo de vários meses, seguidos por
disautonomia (por exemplo, taquicardia, hiperidrose e hiperpirexia). Manifestações motoras e cognitivas
tendem a ocorrer tardiamente. A sobrevida média é de cerca de 18 meses, ligeiramente maior do que a maioria
dos pacientes com doença clássica de Jakob-Creutzfeldt esporádica. 12Um dos efeitos mais fortes do
polimorfismo do códon 129 na apresentação clinicopatológica de uma doença priônica é observado com essa
mutação. Pacientes com cis metionina no códon 129 predominantemente apresentam como insônia familiar
fatal, enquanto aqueles com valina no códon 129 geralmente apresentam-se como doença de Jakob-
Creutzfeldt, 12 embora este efeito do polimorfismo do códon 129 no fenótipo D178N não seja absoluto, como
a doença de Jakob-Creutzfeldt. e a insônia familiar fatal pode até ocorrer na mesma família. 45 O códon trans
(no alelo oposto ao da mutação) 129 também pode ter um efeito em pacientes D178N-129M, com pacientes
tendo trans M tipicamente tendo um curso mais curto do que aqueles que são V trans no códon 129. 46
Semelhante aos pacientes com síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, os EEGs em pacientes com
insônia familiar fatal geralmente apresentam lentificação generalizada, sem complexos periódicos de ondas
agudas. Os biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) são igualmente não diagnósticos, com
sensibilidade muito baixa. 12 , 40 Embora existam dados publicados limitados sobre a ressonância magnética por
difusão, não parece haver difusão restrita e, de fato, pode ocorrer redução da difusão talâmica devido à
gliose. 47 Por outro lado, a tomografia por emissão de pósitron com fluordesoxiglicose (FDG-PET) pode
revelar hipometabolismo do tálamo e do cíngulo 12 e, em alguns casos, até mesmo um ano antes do início
clínico.

DOENÇAS DE PRION ADQUIRIDAS

Formas adquiridas de doença priônica humana são raras e, felizmente, declínio na incidência. Kuru foi a
primeira forma conhecida de doença priônica adquirida, identificada entre os povos de Papua Nova Guiné. Em
grande parte, foi erradicado através da eliminação da prática do endocanibalismo, embora, devido a períodos
de incubação superiores a 50 anos, casos raros ocorram ocasionalmente. Algumas pesquisas fascinantes
identificaram recentemente um polimorfismo PRNP no códon 127 na população de Fore que sobreviveu à
epidemia de kuru. Este polimorfismo parece ser protetor contra a doença do prion em modelos de
camundongos. 51 Emocionante, entender o mecanismo do efeito desse polimorfismo pode levar a tratamentos
para doenças por prions.

Doença de Jakob-Creutzfeldt variante

Inicialmente identificada no Reino Unido em 1994-1995, a variante da doença de Jakob-Creutzfeldt é a única
forma de doença priônica humana que se sabe ser transmitida diretamente de animais para humanos, na
maioria dos casos através da exposição à encefalopatia espongiforme bovina. 12 A epidemia de encefalopatia
espongiforme bovina pode ter ocorrido devido à prática de alimentar produtos derivados de ovinos, alguns
dos quais foram infelizmente contaminados com o tremor epizoótico prião, para bovinos, principalmente no
Reino Unido, mas também em outros países. 12 , 52Os produtos alimentares derivados destes bovinos infectados
foram consumidos por humanos, uma parte dos quais desenvolveu a variante da doença de Jakob-
Creutzfeldt. A epidemia da encefalopatia espongiforme bovina atingiu o pico em torno de 1992-1993 e foi
controlada no final da década de 1990 até o início dos anos 2000. Houve uma relação temporal entre a
encefalopatia espongiforme bovina e a variante de doença de Jakob-Creutzfeldt no Reino Unido ( Figura 4-
8 ), com o pico do início da doença de Jakob-Creutzfeldt em 1999-2000, cerca de 6 a 7 anos após a doença
espongiforme bovina. pico da encefalopatia em 1993. Desde 2000, os casos variantes da doença de Jakob-
Creutzfeldt decaíram continuamente, sem novos casos com início após 2012. Em junho de 2015, um total de
229 casos da doença de Jakob-Creutzfeldt foi relatado em todo o mundo ( Figura 4 -9). A maioria dos casos
da variante da doença de Jakob-Creutzfeldt ocorreu no Reino Unido e na França. Pelo menos 10 outros países
relataram casos, mas alguns desses casos provavelmente foram expostos enquanto residiam no Reino Unido
( Figura 4-9 ). Quatro casos da variante da doença de Jakob-Creutzfeldt foram identificados nos Estados
Unidos e dois no Canadá, os quais provavelmente adquiriram a doença no Reino Unido ou nos Estados do
Golfo. 12 , 52 , 53

A apresentação clínica da variante da doença de Jakob-Creutzfeldt geralmente começa com um pródromo

psiquiátrico, muitas vezes pelo menos 6 meses antes do início dos sintomas neurológicos
tradicionais; Disfunção cognitiva, disestesia, disfunção cerebelar e movimentos involuntários (por exemplo,
distonia, mioclonia ou coreia) geralmente aparecem vários meses após o início psiquiátrico. Em comparação
com a doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica, a idade mediana do início dos doentes com a variante da
doença de Jakob-Creutzfeldt é muito mais recente do que a maioria dos casos de doença de Jakob-Creutzfeldt,
com cerca de 27 anos (12 a 74 anos). de 14,5 meses. 52 Todos os casos neurológicos conhecidos da variante
da doença de Jakob-Creutzfeldt foram homozigóticos para a metionina no PRNPo cod 129, com excepo de
uma provel variante da doen de Jakob-Creutzfeldt que era MV no cod 129, sugerindo que a heterozigosidade
do cod 129 tamb um factor de susceptibilidade para a doen. 52 Não se sabe se as pessoas com códon 129 MV
ou VV desenvolverão a doença após um longo período de incubação ou apenas terão um risco muito menor
de desenvolver doença clínica.
As características neuropatológicas da doença de Jakob-Creutzfeldt variante e as características de Western
blot da proteinase K PrP Sc são distintas das outras doenças por priões humanos. 12 Ao contrário de todas as
outras formas conhecidas de doença priônica humana, na variante da doença de Jakob-Creutzfeldt, a PrP Sc está
presente não apenas no sistema nervoso central (SNC), mas também no sistema linforreticular, provavelmente
porque é adquirida por via oral ou hemoderivada. exposição. 12 , 52
O EEG geralmente mostra lentificação, mas complexos periódicos de ondas agudas foram relatados apenas
em casos muito raros no estágio final da doença. Os biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) são
menos sensíveis do que para a doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica. A ressonância magnética
frequentemente mostra envolvimento do tálamo. Uma característica radiológica que ajuda a distinguir a
variante da doença de Jakob-Creutzfeldt de outras doenças humanas é o “sinal pulvinar”, no qual o pulvinar é
mais brilhante que o putâmen anterior nas sequências ponderadas em T2 54 e provavelmente também
DWI. Este achado está presente em pelo menos 75% dos casos de doença de Jakob-Creutzfeldt variantes
usando ressonância magnética ponderada em T2 54 e, provavelmente, muito mais freqüentemente quando DWI
é usado. Importante, raramente pode ser visto na doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica. 54O chamado “sinal
do bastão de hóquei duplo”, com hiperintensidade bilateral do tálamo medial e posterior (pulvinar), é visto em
várias formas de doença priônica, incluindo a doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica e a variante da doença
de Jakob-Creutzfeldt. 55 Vários estudos têm sugerido a possibilidade de detecção de PrP Sc na urina de
pacientes com variante da doença de Creutzfeldt Jakob-, 31 embora estes testes ainda não são clinicamente
disponível para o conhecimento do autor.
Por causa do envolvimento linforreticular, a biópsia tonsilar também pode ser útil para o diagnóstico. 56 Os
critérios de diagnóstico estão divididos em possíveis, prováveis e definidas as categorias e com base na
presença de certos sintomas, EEG e achados de ressonância magnética, e evidência de PrP Sc no sistema linfo-
reticular ou CNS. 54
Apesar da redução bem sucedida da variante epidemia da doença de Jakob-Creutzfeldt, em parte devido à
diminuição da encefalopatia espongiforme bovina, continua a existir o risco de adquirir a variante da doença
de Jakob-Creutzfeldt através da transfusão de produtos derivados de sangue de dadores infectados com a
variante Jakob-Creutzfeldt. doença. Pelo menos três casos adquiridos por transfusão de hemoderivados foram
relatados, com início dos sintomas entre 6,5 e 7,8 anos após a transfusão. No momento da doação, os doadores
demoraram vários anos desde o início dos sintomas variantes da doença de Jakob-Creutzfeldt quando o seu
sangue era infeccioso. 57 , 58Além disso, com base em pesquisas anônimas de amígdalas e apêndices no Reino
Unido, estima-se que mais de 1 em 2000 pessoas no Reino Unido abrigam a variante latente da doença de
Jakob-Creutzfeldt em seu sistema linforreticular. Não se sabe se essas pessoas podem eventualmente
desenvolver a doença ou ser capaz de transmiti-la. 59 - 61 É por essa razão que as pessoas que passaram algum
tempo em países infectados por encefalopatia espongiforme bovina, particularmente durante o período de pico
da epidemia de encefalopatia espongiforme bovina, não podem doar sangue nos Estados Unidos e que O Reino
Unido utiliza principalmente produtos derivados de sangue dos Estados Unidos.

Doença Iatrogênica de Jakob-Creutzfeldt

Além do kuru, sabe-se que a transmissão de príon humano a humano ocorre apenas iatrogenicamente através
de transplantes de córnea infectados, eletrodos de profundidade de EEG, transfusão de hemoderivados e, mais
comumente, extratos de hormônios hipofisários humanos de cadáveres e transplantes de enxerto de dura-
máter. 62 - 64
Aproximadamente 226 casos de casos iatrogênicos de doença de Jakob-Creutzfeldt associados ao hormônio
do crescimento humano têm sido relatados em todo o mundo, principalmente em pacientes que receberam
hormônio de crescimento humano cadavérico do Programa Nacional de Hormônio e Hipófise (NHPP) antes
de 1977 (aproximadamente 2700 receptores), 65 mas pelo menos dois casos ocorreram através de programas
comerciais (privados) de hormônio do crescimento humano. 66 Esses pacientes geralmente apresentam sinais
cerebelares ou de tronco encefálico, com disfunção cognitiva ocorrendo mais tardiamente. A imagem cerebral
pode mostrar achados que se sobrepõem à doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica ou à difusão restrita no
cerebelo. 66 - 68Curiosamente, um estudo recente do Reino Unido sobre oito autópsias cerebrais de casos de
doença iatrogênica do crescimento humano, Jakob-Creutzfelt, encontrou mais β-amilóide do que o esperado
para as idades do paciente, sugerindo que o β-amilóide também poderia ter sido transmitido a esses
pacientes. 69 Uma possibilidade alternativa, no entanto, é que a patologia do prião conduz a síntese ou
acumulação de β-amiloide, como foi sugerido a partir de uma grande série esporádica de autópsias da doença
de Jakob-Creutzfledt. 70 O período de incubação até o momento para a doença iatrogênica associada ao
hormônio de crescimento Jakob-Creutzfeldt varia amplamente, de 5 a 42 anos (média de 17 anos). 65Embora
os procedimentos tenham sido implementados após 1977 para reduzir a exposição dos hormônios hipofisários,
os casos continuam a ser identificados devido a longos períodos de incubação. Na Europa, principalmente na
França, os casos continuam a aparecer a uma taxa de aproximadamente dois por ano, com o caso mais recente
ao conhecimento do autor publicado em 2011. 65 Códon 129 homozigosidade da metionina está presente em
cerca de 55% dos casos dos EUA e da França ( em comparação com 40% de homozigosidade de metionina
na população geral), sugerindo que este polimorfismo é um fator de susceptibilidade genética.
Cerca de 228 casos de doença de Jakob-Creutzfeldt iatrogênica associada à dura-máter foram relatados até o
momento. Cento e quarenta e dois casos, dois terços do total global, ocorreram no Japão, seguidos pela França,
Espanha, Alemanha, Itália e Reino Unido (8 a 14 casos cada) e um punhado de casos em cada um dos casos.
dezenas de outros países, incluindo os Estados Unidos. 63 , 71 A maioria dos casos foi associada a enxertos
fabricados por uma empresa alemã, que comercializou enxertos de dura-máter globalmente na década de
1980. Acredita-se que o número desproporcionalmente grande de casos ocorridos no Japão seja devido à
utilização da dura-máter em pacientes mais jovens e em mais tipos de procedimentos do que outros
países. 72 Embora os pacientes tenham recebido esses enxertos até 1993, 63o período médio de incubação da
doença iatrogênica associada à dura-máter de Jakob-Creutzfeldt é de pelo menos 12 anos (variação de 16
meses a 30 anos) 63 ; Portanto, é provável que novos casos continuem ocorrendo. O fenótipo clínico e os
achados de ressonância magnética da doença de Jakob-Creutzfeldt iatrogênica associada à dura-máter se
sobrepõem aos da doença de Jakob-Creutzfeldt esporádica. 63
A incidência de doença de Jakob-Creutzfeldt iatrogênica associada ao hormônio do crescimento humano e à
dura-máter associada a decú- bero-Jakob-Creutzfeldt diminuiu constantemente desde o pico na década de
1990, graças à introdução de extratos recombinantes de hormônio de crescimento e enxertos de dura máter
sintéticos. 12 Ainda assim, dados os longos tempos de incubação relatados para os dois modos de transmissão,
casos adicionais provavelmente ocorrerão no futuro.
Casos iatrogênicos futuros talvez sejam mais prováveis de ocorrer quando procedimentos oculares ou
neurocirúrgicos, como uma biópsia cerebral, são realizados em pacientes com doença priônica. A transmissão
pode ocorrer quando o diagnóstico não é suspeito ou é suspeito, mas não foi devidamente comunicado ao
pessoal da sala de cirurgia, e, conseqüentemente, procedimentos adequados de limpeza e descontaminação
para remover os príons das ferramentas cirúrgicas não são realizados. Além disso, é provável que se
identifiquem casos adicionais de doença iatrogénica de Jakob-Creutzfeldt, adquirida por exposição remota a
extractos de hormona do crescimento humanos infectados e enxertos de dura-máter, bem como de sangue da
doença variante de Jakob-Creutzfeldt.
A doença debilitante crónica, uma doença priônica de veados, alces e alces de cauda branca encontrados em
animais cativos e selvagens, é de certa forma preocupante para transmissão de animal para humano na América
do Norte ( Figura 4-1073 ). 74 Os animais afetados apresentam grandes concentrações de prions nos tecidos
linfóides, bem como no tecido do SNC, 71 e prions também podem ser eliminados nas fezes e fluidos corporais,
como urina e saliva, indicando uma possível via de transmissão. 75 , 76 Estudos até o momento não mostraram
que a doença crônica debilitante é transmissível ao homem, 77mas demonstrou ser transmissível a outras
espécies via inoculação intracerebral, e a doença crônica debilitante pode ser transmitida oralmente em
animais de laboratório. 75 Embora os caçadores sejam aconselhados a não interagir com animais que pareçam
doentes, usar luvas de borracha ao vestir e processar animais e evitar manipular ou consumir tecidos do cérebro
e da medula espinhal, na prática tem sido difícil fazer com que os caçadores sigam recomendações baseadas
exclusivamente em um risco teórico. 78 Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) e alguns
departamentos estaduais de saúde estão monitorando possíveis novas formas de doença por prion humano que
possam surgir da doença crônica debilitante.

TRATAMENTOS

Embora alguns dos sintomas da doença por prions humanos possam ser temporariamente
tratados, 12infelizmente, três ensaios randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo não conseguiram
modificar o resultado da doença, e atualmente não há curas disponíveis, embora muitos laboratórios estejam
trabalhando nessa área. 12 , 31

CONCLUSÃO
As doenças priônicas são uma área fascinante da medicina. Embora as apresentações clássicas sejam
frequentemente fáceis de diagnosticar, a amplitude da apresentação clínica é extremamente ampla e, portanto,
os clínicos devem ter um limiar baixo para considerar um diagnóstico de prion. A ressonância magnética e a
melhoria dos testes do LCR devem ajudar muito no diagnóstico dessas condições. A investigação diagnóstica
de outras demências rapidamente progressivas será apresentada em um artigo da edição
do Continuum Dementia sobre demências rapidamente progressivas. Finalmente, a recente descoberta de que
outras doenças neurodegenerativas podem se disseminar dentro do cérebro (embora provavelmente não seja
tão transmissível quanto a doença do príon) de maneira prioneira, deve avançar muito no entendimento e,
espera-se, na busca de tratamentos para esses distúrbios. 79