B2M Immunotherapies

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Beta2-microglobulina (B2M) em imunoterapias contra o câncer: função biológica, resistência e remédio
Hanbing Wang, Baorui Liu, Jia Wei
Informações de identificação pessoal:
S0304-3835(21)00293-7
DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.06.008
Referência: CAN 115278
Para aparecer em: Cartas sobre Câncer
Data de recebimento: 11 de abril de 2021
Data de revisão: 31 de maio de 2021
Data de aceitação: 9 de junho de 2021
Como citar este artigo: H. Wang, B. Liu, J. Wei, Beta2-microglobulin(B2M) in cancer imunotherapies: Biological function,
Resistance and Remédio, Cancer Letters (2021), doi: https:// doi.org /10.1016/j.canlet.2021.06.008.
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© 2021 Publicado por Elsevier BV

Seção de contribuições do autor
Hanbing Wang: Redação - Rascunho Original
Baorui Liu: Supervisão
Jia Wei: Conceitualização, revisão e edição, aquisição de financiamento
1 Beta2-microglobulina (B2M) em imunoterapias contra o câncer: função biológica, resistência
2 e remediar
3 Hanbing Wanga , Baorui Liua , Jia Weia*
a
4 O Comprehensive Cancer Center do Nanjing Drum Tower Hospital, The Affiliated Hospital
5 da Faculdade de Medicina da Universidade de Nanjing e do Instituto Clínico do Câncer da Universidade de Nanjing,
6 Nanquim, 210008, China
7 *Correspondência para Jia Wei, MD, Ph.D., The Comprehensive Cancer Center of Drum Tower
8 Hospital, Hospital Afiliado da Faculdade de Medicina da Universidade de Nanjing e Câncer Clínico
9 Instituto da Universidade de Nanjing
10 nº 321, Estrada Zhongshan
11 Nanjing 210008, China
12 Tel: +86-13951785234
13 Fax: +86-25-83317016
14 E-mail: jiawei99@nju.edu.cn
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20
1
21 Beta2-microglobulina (B2M) em imunoterapias contra o câncer: função biológica, resistência

22 e remediar
23
24 Resumo
25 As imunoterapias contra o cancro fizeram muito progresso nas últimas décadas. Técnicas 26 , incluindo a inibição
do ponto de verificação imunológico (ICI) e a terapia celular adotiva (ACT), obtiveram 27 uma eficácia impressionante
e forneceram ferramentas de longo alcance para o tratamento de pacientes com câncer.
28 No entanto, devido à preparação inadequada do sistema imunológico, um determinado subgrupo de pacientes 29
permanece resistente às imunoterapias contra o câncer durante ou após o tratamento. ÿ2-microglobulina
30 (B2M) é uma subunidade importante do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I, que 31 exerce
funções biológicas substantivas no tumorigensis e no controle imunológico. O acúmulo de 32 evidências mostrou
que alterações no gene B2M e nas proteínas B2M contribuem para
33 reação às imunoterapias contra o câncer, diminuindo a apresentação do antígeno. Aqui, discutimos as 34 funções
biológicas básicas do B2M, sua distribuição em um espectro de cânceres e a compreensão atual de seu papel na
ICI, vacinas contra o câncer e terapias CAR-T. Além disso, nós
36 resumem algumas estratégias terapêuticas promissoras para melhorar a eficácia inibida pelo B2M
37 defeitos.
38
39 Palavras-chave: ÿ2-microglobulina, Complexo principal de histocompatibilidade classe I, Microssatélites

40 instabilidade, inibição do ponto de verificação imunológico
41
42 Introdução
43 Nos últimos anos, as pessoas depositaram grandes esperanças em terapias que manipulam o sistema imunitário
44 para atacar o cancro. As terapias típicas incluem a inibição do ponto de verificação imunológico (ICI), que remove
45 freios imunológicos nas células T e terapias celulares adotivas (ACT) que utilizam células T derivadas de linfócitos
(TIL) ou geneticamente modificadas infiltrantes de tumor para lisar células tumorais. Infelizmente, 47 dados clínicos
sugeriram que populações limitadas de pacientes poderiam se beneficiar tanto do ICI quanto do ACT[1,
48 2]. Os problemas concentram-se principalmente nos seguintes aspectos: escassez de antígeno de superfície
tumoral ideal e direcionável , preparação insuficiente do sistema imunológico e supressão imunológica mediada pelo
microambiente tumoral (TME). Biomarcadores incluindo programados
Foi demonstrado que o ligante 1 de morte celular 51 (PD-L1), a carga de mutação tumoral e o status de instabilidade
de microssatélites (MSI) 52 estão associados à eficácia do tratamento com ICI, mas ainda são necessários mais
biomarcadores 53 para uma estratificação mais eficiente de respondedores e não respondedores [3, 4].
2
54 ÿ2-microglobulina (B2M) é uma proteína sérica de 12kDa composta por 119 aminoácidos[5]. O gene 55 B2M está localizado
no cromossomo 15. Seus quatro exons codificam respectivamente peptídeos de sinal, o
56 parte principal da proteína (do 3º ao 95º aminoácidos), os restantes quatro aminoácidos com parte de 57 da região não
traduzida e a parte restante da região não traduzida cauda. A sequência 58 do gene B2M tem semelhança certa, mas limitada,
com a região constante da imunoglobulina e a terceira
59 região extracelular da molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I.
60 Estruturalmente, o B2M consiste em duas folhas ÿ unidas por uma ligação dissulfeto, que poderia formar 61 fibrilas amilóides
em algumas condições patológicas [6].
62 Os mecanismos por trás do escape imunológico das células tumorais ainda não são claramente compreendidos. B2M, uma
subunidade importante da molécula MHC classe I, tem diversas funções fisiológicas e
64 condições patológicas tanto em células tumorais como em células não tumorais, desempenhando especialmente um papel
65 importante na vigilância imunológica. Mutações B2M foram identificadas em consideráveis 66 pacientes com câncer.
Evidências crescentes indicam que alterações do gene B2M em células tumorais
67 pode diminuir a eficácia das imunoterapias baseadas em células T, dificultando a apresentação do antígeno tumoral 68
mediada pelo MHC classe I e evitando o reconhecimento das células T.
69 Nesta revisão, apresentamos primeiro as funções biológicas do B2M no câncer e não câncer.
70 Em seguida, resumimos os mecanismos de escape imunológico tumoral relacionados ao B2M, destacando a deficiência 71
que ele causa na apresentação do antígeno, bem como a distribuição de mutações B2M em
72 tipos de câncer diferentes. Além disso, discutimos os efeitos das alterações do gene B2M nas imunoterapias contra o câncer
73 , principalmente pelo desenvolvimento de resistência adquirida na ICI e na terapia com vacinas contra o câncer.
74 Por último, mas não menos importante, listamos abordagens viáveis e promissoras para melhorar a fraca eficácia dos
75 imunoterapias causadas por defeitos B2M. Através desta revisão, esperamos oferecer uma compreensão abrangente do
papel do B2M nas imunoterapias contra o câncer.
77
78 1 Funções biológicas do B2M
79 É relatado que B2M é expresso de forma ubíqua na maioria das células nucleadas, incluindo células do sistema imunológico.
80 As células estromais ao redor das células tumorais também apresentam forte expressão de B2M[7]. A membrana B2M em
81 células não tumorais pré-forma múltiplas funções imunológicas principalmente via MHC classe I, enquanto o soro
82 O B2M é considerado um marcador de gravidade da doença em lesões renais, infecções, amiloidose, 83 doenças
relacionadas ao envelhecimento e distúrbios linfoproliferativos[8, 9].
84 B2M é um componente importante do mecanismo de apresentação de antígeno tumoral restrito à classe I do MHC 85 .
Peptídeos desenvolvidos a partir de proteínas celulares de células não auto-originadas podem ser expostos ao sistema
imunológico por moléculas do MHC de classe I, portanto, essas células podem ser eliminadas (Fig.1) .
87 As proteínas no citoplasma das células tumorais são primeiro degradadas pelo proteassoma e depois enviadas para o
3
88 retículo endoplasmático por transportador associado à apresentação de antígeno. A cadeia pesada 89 (ÿ1 e ÿ2)
e B2M são co-traduzidas e translocadas para o retículo endoplasmático e
90 montam com o peptídeo antígeno. Esses complexos triméricos têm um dobramento característico de uma
cadeia leve 91 (B2M) encimada por uma cadeia pesada, com um sulco que oferece um local de ligação ao
antígeno, 92 cuja composição química decide o repertório específico de peptídeos capturados [10]. Quando
93 liberados e exibidos na superfície das células tumorais, os complexos peptídeo-MHC classe I (pMHC-I) 94
apresentam antígenos tumorais aos receptores de células T (TCR) para ativar 95 linfócitos T citolíticos específicos
do antígeno (CTLs), que são indispensável para erradicar
96 células tumorais na reação imune adaptativa[11]. As respostas das células T CD8+ variam de acordo com a
concentração de pMHC e a densidade do epítopo [12]. Além disso, o B2M estabiliza a expressão da superfície 98
do MHC classe I, bem como de outras moléculas, como FcRn, CD1a, humano
99 antígeno leucocitário G (HLA-G), HLA-E e proteína de hemocromatose, formando
100 heterodímeros[13]. É interessante que Eugène et al. descobriram que HLA-E/B2M são predominantemente 101
superexpressos em cânceres MSI em comparação com tumores estáveis por microssatélites (MSS), correlacionaram
102 com um subgrupo vantajoso de linfócitos infiltrantes CD94+ que co-expressam inibitórios
103NKG2A . Eles consideraram o HLA-E/B2M-CD94/NKG2A como um novo ponto de controle imunológico inibitório
104 a ser direcionado no futuro tratamento do câncer [14].
105 receptor 1 semelhante a imunoglobulina de leucócitos classe I/B2M do MHC (LILRB1) pode ser positivo
106 biomarcador para prever o efeito terapêutico do tratamento anti-CD47 ou anti-SIRPÿ para aumentar a
fagocitose de células tumorais 107 mais fortes (Fig.1). Ultimamente, estudos sugeriram que 108 macrófagos
associados a tumores (TAMs) estão em associação substancial com a progressão do tumor, impactando
109 angiogênese, invasão tumoral e supressão imunológica. Weissman et al. identificou MHC classe 110 I-LILRB1
como um dos sinais "Don't Eat Me" [15]. O MHC classe I em células tumorais
111 se conecta ao LILRB1 na superfície dos TAMs para fornecer proteção contra a fagocitose.
112 Essa transdução de sinal inibitório é realizada pela interação direta da proteína B2M e 113 LILRB1. Os resultados
in vitro e in vivo apoiaram que a ruptura do MHC classe I ou
114 O LILRB1 melhorou o envolvimento em um amplo painel de linhas celulares de câncer e prolongou a sobrevivência 115
de camundongos portadores de tumor.
116
117 2 Fuga de tumor mediada por perda B2M da vigilância imunológica
118 Os mecanismos de alterações B2M podem ser diversos, o que muitas vezes leva à redução ou perda de
Expressão da proteína 119 B2M. Os mecanismos genéticos envolvem mutações sem sentido, mutações
no local de splice 120 , duas mutações clonais B2M, efeito negativo dominante do heterozigoto
121 mutações, uma sincronia de mutações e deleções do gene B2M no cromossomo 15 (onde
4
122 gene B2M está mapeado) e perda de heterozigosidade no cromossomo 15[16-22]. Outros mecanismos 123 também
podem prejudicar a expressão de B2M, como alterações epigenéticas como DNA
124 metilação, regulação negativa transcricional e regulação pós-transcricional que anula a tradução de 125 mRNA ou
sintetiza uma proteína não funcional [23-26].
A perda de 126 B2M facilita que as células tumorais fujam do controle imunológico do hospedeiro. Perda de proteína B2M dá
127 levam à falha na expressão do MHC classe I de superfície[27]. Os pesquisadores revelaram que a mutação frameshift
128 , mutação pontual e deleção no gene B2M podem falhar na expressão do MHC
129 classe I em células de melanoma[28]. Sem B2M, a cadeia pesada do MHC classe I fica acumulada no RE e degradada
no citosol, na forma de aglomerados pontuados por todo o citoplasma [29]. A restauração da expressão B2M do tipo selvagem
pode redirecionar o MHC classe I
132 moléculas para a superfície celular, levando à regulação positiva do MHC-I[7]. Entre os múltiplos locais de mutação 133
de B2M, apenas mutações no resíduo W80 dificultam a função de B2M, porque o resíduo 134 W80 participa da conexão com
MHC-I e bloqueia tanto MHC-I quanto B2M
135 da montagem correta[7]. Além disso, o CITA/NLRC5, um regulador transcricional, induz
136 expressão gênica de componentes participantes da apresentação do antígeno classe I do MHC. A
A análise 137 TCGA elucida que a metilação do promotor NLRC5 pode regular negativamente o B2M
138 que está positivamente associada à sobrevida cumulativa de pacientes com melanoma [30].
139 A perda do MHC classe I é um dos principais mecanismos de resistência tumoral à atividade citolítica do T
As células 140 , como a maioria dos antígenos tumorais, são restritas ao MHC classe I [31]. Perea et al. definiram um TME
141 não imune-permissivo em tumores MHC classe I-negativos, caracterizados por interação grave 142 matriz estromal,
células T CD8 + abrangendo nichos tumorais, concentradas
143 fibroblastos e macrófagos M2[32]. A deficiência tumoral B2M já foi preocupada com o escape
imunológico e prevê prognóstico desfavorável no melanoma e no câncer de pulmão de células não
pequenas 145 (NSCLC) [33-35 ] . NSCLCs com expressão B2M regulada negativamente em células tumorais mostraram
146 menos células T CD4+, CD8+, FOXP3+ infiltrantes, enquanto regulação negativa de HLA-A no tumor
147 células alteraram levemente a infiltração de células imunológicas [35]. Mutações B2M também poderiam ajudar as
células tumorais 148 a escapar da dura seleção imunológica imposta pela vigilância imunológica em cânceres MSI [36]. Para
Note-se que as células tumorais com ruptura do gene B2M são dificilmente suscetíveis à destruição de células T e 150 não
podem ser revertidas por citocinas do tipo Th1 na TME. Essas malignidades são referidas como 151 lesões “duras”[37].
152
153 3 Distribuição de defeitos B2M em diferentes tipos de câncer
154 Em uma análise pan-câncer, as mutações do gene B2M foram enriquecidas em câncer uterino, câncer de mama, 155
CCR e câncer gástrico (GC), impactando a atividade citolítica[38]. Antes da imunoterapia
156 iniciação, perda parcial ou total da expressão da proteína MHC classe I e B2M com repressão em
5
157 transcrições B2M são bastante comuns (43%) em pacientes com melanoma avançado[39]. Outro estudo 158 indicou
que mutações, deleções ou LOH no gene B2M foram detectadas entre 29,4% dos
159 pacientes com melanoma avançado[40]. A aberração de B2M é mais significativa no câncer de pulmão de pequenas
células 160 do que no NSCLC, sugerindo que a agressividade do câncer de pulmão de pequenas células pode ser
devida a um aumento do escape imunológico [7].
162 Os cânceres MSI-H tendem a ter altas frequências de mutações B2M (Tabela 1). MSI é uma característica molecular
163 originada do reparo defeituoso de incompatibilidade de DNA (dMMR). A maioria das mutações somáticas
164 envolvem inserções ou deleções de um único nucleotídeo em sequências repetitivas de DNA denominadas 165
microssatélites. Quando as mutações estão localizadas em regiões que codificam proteínas, elas podem provocar 166
mudanças translacionais dos quadros de leitura que geram neoantígenos mutacionais [41]. O
O gene B2M humano 167 possui 4 repetições de dinucleotídeos em sua região codificadora, que são pontos críticos
para inserção/deleção de 168 frameshift [42]. A ocorrência de mutações B2M pode ser afetada pela mutação somática
do gene 169 MMR. Mutações B2M mais frequentes estão associadas ao MLH1
170 mutações germinativas em CRCs MSI-H [43]. Foi relatado que a perda de B2M é mais comum na síndrome de
linchamento 171 do que em tumores familiares de câncer colorretal tipo X (um subtipo 172 relativamente estável em
microssatélites ) (28% vs. 2%), possivelmente devido à pressão imunológica contínua induzida por
173 neoantígenos induzidos por MSI em síndrome de linchamento [44]. Enquanto isso, a proporção de CCRs MSI
associados à síndrome de linchamento 174 com mutação B2M foi maior do que os CCRs MSI esporádicos (17% a 50% vs.
175 3%~29%)[45]. Cerca de metade das alterações de classe I do MHC apresentavam B2M aberrante concomitante
176 em CCRs associados à síndrome de linchamento [46]. Além do status de MSI, defeitos genéticos na
subunidade catalítica 177 da DNA polimerase épsilon (POLE) e na polimerase delta 1 relacionada dão
origem a uma carga de mutação até várias vezes maior que o status de MSI [47, 48] . B2M concomitante
Mutações 179 comumente aparecem em tumores com mutações POLE, especialmente em tumores com mutações hot
180 de POLE [49].
181 alterações no gene B2M podem ser acumuladas durante o progresso do câncer. Mutações B2M estão associadas
a células T ativadas elevadas e vênulas endoteliais altas densas [50]. Isso favorece
183 o crescimento de células malignas hipoimunogênicas, MHC classe I negativas. O fenomeno
184 é denominado imunoedição[51]. Conforme ilustrado em um estudo de caso de um paciente com melanoma 185
metastático , após a perda de B2M na lesão primária, o acúmulo de LOH em 186 cromossomos 6 e 15 em algumas
repetições curtas em tandem ocorreu em metástases subsequentes, como
187 tumor progrediram. Correspondentemente, havia poucos nódulos negativos para MHC no tumor primário
188 , enquanto uma lesão totalmente negativa apareceu posteriormente na lesão metastática. Os
pesquisadores 189 apontaram que uma incidência precoce de defeitos B2M promoveu a proliferação de
mais de 190 células tumorais agressivas caracterizadas por alterações genéticas irreversíveis e perda total
da expressão do MHC classe 191 I [52]. Modo de ação semelhante foi observado em pacientes com CCR MSI-H[53]. Sobre
192 por outro lado, amostras de biópsia longitudinal revelaram defeitos de classe I do MHC liderados pela perda de B2M
6
193 em um paciente sem tratamento prévio com melanoma metastático[33], sugerindo pressão seletiva contínua antes do
tratamento[54].
195
196 4 O papel do B2M em diferentes imunoterapias
197 As imunoterapias contra o câncer referem-se a abordagens para maximizar o potencial citotóxico dos 198 efetores
imunológicos humanos, como os CTL específicos do câncer. Mutações B2M estão documentadas para induzir resistência
primária e secundária contra métodos de imunoterapia baseados em T
Imunidade de 200 células (Fig.2).
201 4.1 Terapia de inibição do ponto de verificação imunológico
A terapia 202 ICI é projetada para interromper a transdução de sinal imunossupressor para restaurar a atividade
imunológica antitumoral 203 . As principais ferramentas são anticorpos que têm como alvo pontos de controle
imunológico, como o antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos 204 (CTLA-4), a morte celular programada 1 (PD-1) e PD-L1 .
205 Os últimos anos testemunharam o crescimento do sucesso clínico de medicamentos como o ipilimumab 206 (anti-
CTLA-4) e o nivolumab (anti-PD-1), realizando uma regressão tumoral duradoura e
207 prolongou significativamente a sobrevida. Anticorpos e pequenas moléculas direcionadas contra outros 208 pontos de
controle imunológico (LAG3, TIM3, B7H3, TIGIT, CD39, CD73 e assim por diante) estão sob 209 pesquisas[55].
210 4.1.1 Alterações no gene B2M induzem resistência ao ICI
211 A terapia ICI obteve sucesso em cânceres como melanoma e NSCLC, que muitas vezes carregam
212 uma alta carga de mutação tumoral[56]. Defeitos na apresentação de antígenos, incluindo defeitos em B2M,
Foi relatado que 213 é um marcador eficaz de desfechos em melanoma e CPNPC tratados 214 por ICI.[57]. Um estudo
inicial identificou três mutações B2M de ponto quente em linhas celulares de melanoma
215 derivados de metástases recorrentes resistentes à imunoterapia baseada em células T, com falha no início
216 ou interrupção precoce da tradução de B2M[58]. Há muito tempo que faltavam casos clínicos relevantes , até
Zaretsky et al. relataram um paciente com melanoma avançado portador de um novo
218 e a mutação truncada B2M homozigótica perderam a expressão do MHC classe I e desenvolveram resistência 219 ao
pembrolizumab [59]. Mais tarde, Gettinger et al. descobriu perda homozigótica de B2M 220 em um paciente resistente a
anticorpos ICI combinados e validou-a no correspondente
221 xenoenxerto derivado de paciente[60]. Eles também observaram a regulação negativa de B2M em dois outros
222 xenoenxertos derivados de pacientes, estabelecidos a partir de tumores resistentes a ICI, e conseguiram
desenvolver um modelo de camundongo resistente a ICI, eliminando B2M. Os resultados de uma coorte maior,
CheckMate 224 069, mostram que pacientes com mutações B2M não-LOH responderam de forma limitada aos
inibidores PD-1 225 isolados ou aos inibidores PD-1 combinando inibidores CTLA-4. Defeitos na proteína B2M
A expressão 226 previu a progressão da doença e a não resposta ao nivolumabe [61-63]. Além do mais
7
227 , B2M LOH no DNA tumoral circulante também foi encontrado quando um paciente com NSCLC 228 avançado
progrediu durante o tratamento com ICI [64]. B2M LOH é predominante em não respondedores
229 em comparação com os que responderam (30% vs. 10%) em pacientes com melanoma tratados com ICI. A perda
de duas cópias 230 do B2M ocorreu apenas em não respondedores e está associada a uma pior sobrevida global [40].
231 Em contraste, numa coorte de 131 pacientes com melanoma metastático, níveis elevados de proteína B2M
232 ou expressão de mRNA preveem melhor resposta e maior sobrevida em relação ao tratamento com ICI, ambos 233
em células tumorais e estromais [65].
234 Curiosamente, o ICI pode exercer intensa pressão seletiva em favor do aumento das mutações B2M 235 . No
câncer de pulmão resistente a ICI, o B2M foi perdido heterozigosamente durante o tratamento com quimioterapia 236 e
adquiriu perda total durante o tratamento com ICI. Os pesquisadores também observaram outros
237 perda contínua de B2M causada por múltiplas mutações heterozigóticas ou CNVs mono-paralelas durante 238
tratamento na mesma coorte[60].
239 4.1.2 Alterações B2M perturbam o tratamento ICI em cânceres dMMR/MSI-H
240 Os cânceres MSI-H têm uma carga de mutação algumas (8 a 9) vezes maior do que os cânceres MSS, 241
normalmente induzindo aumento da apresentação de neoepítopos, maior imunogenicidade e elevação
242 infiltração de linfócitos[50]. Os cânceres MSI-H expressam níveis consideravelmente mais elevados de pontos de
controle imunológico 243 do que os cânceres MSS. Resultados encorajadores demonstraram que, independentemente
do sítio primário 244 , os tumores MSI-H ou dMMR têm uma taxa de resposta considerável ao ICI e são
245 prevêem resultados mais favoráveis[66, 67]. Houve evidências que apoiam o status do MSI 246 para prever o efeito
terapêutico da terapia de bloqueio PD-1. Conseqüentemente, várias 247 aprovações da FDA independentes de tecido
para malignidades dMMR/MSI-H foram liberadas, incluindo
248 pembrolizumabe (anticorpo anti-PD-1) para tumores sólidos dMMR/MSI-H refratários e 249 nivolumabe com ou sem
ipilimumabe para CRCs dMMR/MSI-H após tratamento convencional
250 quimioterapia.
251 Mutações B2M em cânceres dMMR/MSI-H têm um papel controverso na indução de resistência a 252 ICI. Alguns
estudos propuseram que a perda de B2M contrabalança a elevada carga de neoantígenos
253 gerado por dMMR/MSI-H. Na análise de um caso intrinsecamente resistente de CCR dMMR 254 metastático
progredindo com pembrolizumabe após quimioterapia combinada, Gurjao et al. descobriu uma exclusão de frameshift
somaticamente B2M de 255 e um segundo acerto devido a LOH no tumor do paciente,
256 causando perda completa da expressão de B2M nas células tumorais [68]. Eles não detectaram eventos de
inativação bialélico 257 em quaisquer outros genes do mecanismo de apresentação de antígeno. Nas metástases
cerebrais 258 de dois pacientes com CCR dMMR, as mutações B2M levaram à resistência adquirida ao
259 pembrolizumabe causado por seleção imunológica[54]. No entanto, de acordo com os resultados de 260 Middha et
al., 85% dos CRCs mutantes B2M poderiam obter benefício clínico de PD-1 ou PD-L1
261 anticorpos , aparecendo como doença estável ou resposta parcial[18]. Da mesma forma, um estudo recente
8
262 publicado no Cancer Discovery propôs que os defeitos B2M não prejudicam a eficácia do ICI em 263
cânceres dMMR [27]. Embora seus resultados tenham mostrado que a perda de B2M poderia ajudar os tumores dMMR
Embora escapassem à vigilância imunológica e promovessem a tumorigênese, as evidências eram insuficientes
para tirar uma conclusão sobre o poder preditivo do B2M. Modelos de camundongos dMMR deficientes em B2M
(CRC e 266 PDAC) ainda respondem às terapias anti-PD-1 e anti-CTLA-4, e o status B2M não afetou
267 terapia anti-PD-1 em uma coorte dMMR de 38 pacientes. O mecanismo subjacente estava relacionado 268 à
função das células T CD4+, que eram componentes indispensáveis da resposta imune antitumoral 269
independente da apresentação do antígeno MHC classe I. Para explicar essas contradições
270 resultados estão em busca de estudos prospectivos com coortes maiores de pacientes e desenhos 271 mais
delicados.
272 Ao contrário de outros tipos de câncer, como o melanoma, não há evidências suficientes sobre a expressão
de PD-L1 273 que preveja a resposta à terapia anti-PD-1 em CCR dMMR[69]. Janikovits et al. 274 propuseram
que a perda da mutação B2M e do MHC classe I ocorre predominantemente em um sistema imunológico local.
275 ambiente com infiltração aumentada de células T positivas para PD-1 ativadas. Isto, de forma contra-intuitiva
até certo ponto , sugere uma possibilidade de que os cânceres MSI-H com menos células T positivas para PD-1
tenham melhor reação à terapia anti-PD-1 [70]. Mais investigações são necessárias aqui.
278 Pré-prova de diário

279 4.2 Vacinas contra o câncer
280 As vacinas contra o cancro proporcionam um método convidativo para reforçar respostas imunitárias
antitumorais potentes e duradouras de uma forma profiláctica ou terapêutica. No entanto, o câncer baseado em células T
282 vacinas podem sofrer de resistência originada por deficiências de B2M. Defeitos na expressão de B2M 283
foram encontrados em alguns relatos de casos iniciais sobre resistência à imunização com peptídeo 284 com
MAGE [71]. Sahin et al. projetou vacinas individualizadas de RNA mutanome no
285 contexto da imunidade específica para polineoepítopos e aplicou-os em pacientes com melanoma. Em 286 ,
apesar das respostas impressionantes observadas, um paciente que recebeu a vacina RNA 287 baseada em
neoepítopos teve uma recaída tardia após o crescimento de células tumorais deficientes em B2M [72]. A fim de
288 melhorar a imunoterapia contra o câncer, Lhotakova et al. estabeleceram e caracterizaram uma linha celular
tumoral de camundongo clinicamente relevante causada pela perda de expressão de B2M. Eles desativaram o
gene B2M 290 na linha celular TC-1 e criaram um modelo negativo para MHC-I que respondeu fracamente a
291 Vacinação com DNA combinando adjuvante ODN1826[73]. Num ensaio randomizado de fase II, dois 292
grupos de pacientes com melanoma receberam vacinas autólogas personalizadas de células dendríticas 293 e
vacinas de células tumorais, respectivamente. A expressão de B2M está correlacionada com imunidade mais fraca
294 e menor sobrevida em vacinas de células dendríticas[74].
295
9
296 4.3 Terapia CAR-T
A terapia com células T receptoras de antígeno quimérico 297 (CAR-T) transduz CAR na superfície das células T
298 para atingir células tumorais com antígenos específicos. Após modificação genética e amplificação ex 299 vivo,
as células CAR-T são transferidas in vivo para eliminar células tumorais [75]. Embora as células CAR-T 300 tenham
revolucionado as estratégias de tratamento para cânceres do sangue, a rejeição do hospedeiro impulsionada pelo HLA
A divergência entre células T doadoras alogênicas e células receptoras continua sendo um obstáculo importante.
302 Produção de células T deficientes em MHC classe I através da deleção do gene B2M por CRISPR/Cas9
A técnica 303 inibiu reações alogênicas de células T [76]. Deleções simultâneas de B2M, 304 HLA-DRA, HLA-DQA e
HLA-DPA eliminaram moléculas de MHC de células T primárias e 305 diminuíram as rejeições do hospedeiro,
mantendo as células T intactas tanto fenotipicamente quanto funcionalmente [77].
306 Eliminar o gene B2M também pode aumentar a persistência de células CAR-T alogênicas [78].
307
308 5 Resgate da resistência relacionada ao B2M em imunoterapias
309 Estratégias promissoras para superar a resistência intrínseca ao tumor foram bem documentadas em 310 outras
revisões[79], mas poucas são especificamente direcionadas contra a resistência devido a defeitos B2M.
311 Tanto a expressão do MHC classe I em células tumorais quanto a citotoxicidade CTL 312 específica do antígeno
restrita ao MHC-I poderiam ser restauradas por adenovírus recombinantes com o gene B2M [80]. PD-1/PD-L1
A inibição 313 foi concebida para combinar um grande número de regimes sinérgicos. Portanto, resumimos algumas
estratégias viáveis para resgatar a resistência baseada em B2M, que merece mais exploração
315 (Fig.2).
316 5.1 Terapias imunológicas baseadas em células natural killer (NK)
317 As células NK são efetores imunes inatos que rejeitam tumores por citotoxicidade e citocinas
318 produção. As células NK se conectam ao MHC classe I através de receptores inibitórios 319 específicos do MHC-I
codificados pela linha germinativa , denominados receptores semelhantes à imunoglobulina de células assassinas (KIR), proibindo
320 células NK de ativação, polarização e desgranulação [81] (Fig.1).
321 As células tumorais que perdem o MHC-I de superfície são mais suscetíveis à citotoxicidade das células NK.
322 células tumorais deficientes em B2M podem regular positivamente Caspase 3 e KIR2DL1 para recrutar células
NK e 323 induzir apoptose. O processo é denominado reconhecimento de “auto falta”[82]. Um aumento em NK

A infiltração de células 324 foi detectada em tumores B16 nulos em ADAR deficientes em B2M e sensibilizados para GV AX
325 combinado com terapia anti-PD1[83] e em pacientes com NSCLC com regulação negativa de B2M[35].
Células de melanoma deficientes em 326 B2M expressam ligantes NK de ativação, como sequência relacionada ao
polipeptídeo MHC classe I 327 (MIC) e ULBP [52]. Os cânceres MSI-H com mutações B2M 328 aumentaram as células NK
ativadas e a apoptose mediada por células NK [53, 68]. Isto nos inspirou 329 que as imunoterapias baseadas em células NK,
incluindo a transferência de células NK “educadas” para
10
330 pacientes, poderia ser uma opção potencial para cânceres resistentes a ICI lidarem com a apresentação defeituosa do
antígeno 331 . No entanto, observa-se que a regulação negativa do MHC classe I em tumores é fortemente
332 associado à exaustão de células NK em modelos de camundongos e pacientes com câncer[84]. Estudos 333
também caracterizaram a maioria das células NK em tumores avançados como hipoativas[85]. Abordagens
terapêuticas 334 que ativam células NK (como CDNs), inibidores de checkpoint imunológico, quimiocinas
335 e citocinas, podem tornar-se necessárias para apoiar a citotoxicidade das células NK.
336 Alguns métodos viáveis que têm como alvo células NK em tumores resistentes causados por defeitos B2M têm
337 foram publicados. MICA/MICB que podem ativar o receptor NKG2D são predominantemente expressos 338 por
tumores, mas suscetíveis à eliminação proteolítica. Depois de inibir a eliminação de MICA/B por 339 anticorpos monoclonais,
as células NK poderiam atingir metástases deficientes em B2M [86]. Inibidor de HDAC
O panobinostat 340 e um anticorpo MICA/B também podem promover coordenadamente a expressão de MICA/B em
células tumorais 341 e diminuir as metástases pulmonares em camundongos NSG humanizados por NK inoculados
com uma linha celular de melanoma humano 342 . Torrejon et al. modelos estabelecidos de resistentes ao inibidor PD-1
343 linhas celulares humanas baseadas na perda de B2M pela tecnologia CRISPR/Cas9. O agonista preferencial de
IL-2 344 de CD122, bempegaldesleucina (também conhecido como NKTR-214) é um agonista 345 cineticamente
modificado que ativa seletivamente IL-2Rÿÿ em células NK. Administração sistêmica de
346 bempegaldesleucina superou a resistência terapêutica à terapia de bloqueio PD-1 em ambos os cólons
347 modelos de camundongos com câncer e melanoma através do aumento da infiltração de células T CD4+ e NK
348 células[87]. Estes resultados provaram que a imunidade das células NK pode ser recuperada e ajudar a reduzir
349 tumores com mutações B2M.
350 5.2 Radioterapia
351 Para pacientes com possíveis genes de resistência aos ICIs, a radioterapia pode ser uma técnica promissora 352
para superar a resistência aos medicamentos. Dados pré-clínicos substanciais sugerem que a radiação pode agir
como uma vacina in situ que estimula células T específicas do antígeno tumoral na região irradiada para induzir
respostas em tumores resistentes à ICI. Além do efeito semelhante ao da vacina, descobriu-se que a radiação
também regula positivamente o MHC classe I para aumentar o reconhecimento e a citotoxicidade das células T [88].
356 Os mecanismos são complicados. A radiação poderia aumentar a produção de IFNÿ, um forte indutor 357 da expressão
do MHC, em células tumorais resistentes a anti-PD-1 [89]. A radiação também aumenta de forma dependente da dose a
transcrição de NLRC5 juntamente com B2M e TAP1. Em um caso
359 relato de carcinoma neuroendócrino pulmonar de grandes células com mutações B2M em 360 lesões primárias e
metastáticas, lesões que receberam radiação anteriormente mesmo em dosagem baixa 361 obtiveram resposta parcial à
ICI enquanto a lesão primária sem radiação teve apenas transitória
362 doença estável. Curiosamente, a radiação suplementar também teve um bom controle da lesão com fraca resposta
[90]. Como escolher o momento e o método de intervenção radioterápica para obter a máxima eficácia ainda não está
claro. Vale ressaltar que a radiação pode não recuperar B2M
365 corrupção em “lesões duras”.
11
366 5,3 Terapêutica independente de classe I do MHC
367 Atualmente, evidências crescentes corroboram o papel indispensável da classe MHC
Antígenos restritos a 368 II na imunidade antitumoral, que não podem ser totalmente substituídos por neoantígenos
restritos a classe 369 I do MHC [91]. É relatado que as células T CD4 + salvam a eficácia do ICI do escape
imunológico 370 causado por B2M em tumores dMMR [27]. A expressão do MHC classe II é geralmente restrita a
371 células apresentadoras de antígeno, mas também pode ser expresso por células cancerígenas, como relatado
no melanoma, 372 câncer de mama, CCR e câncer de ovário [92]. Genes envolvidos no antígeno MHC classe II
A apresentação 373 não foi documentada como significativamente mutada em cânceres MSI-H.
374 Além disso, as células CAR-T reconhecem diretamente os antígenos sem a participação das moléculas MHC-
I 375 . Portanto, espera-se que as vacinas tumorais personalizadas direcionadas às classes MHC
Neoantígenos restritos a 376 II ou células CAR-T adotivas viriam a ser escolhas potenciais para 377 pacientes
com perda de B2M e defeitos de apresentação de antígenos de classe I do MHC.
378 Conclusões e perspectivas futuras
379 Esta revisão fornece uma introdução abrangente ao papel do B2M nas imunoterapias contra o câncer 380 .
Alterações B2M ocorrem em muitos tipos de câncer e se acumulam durante o câncer
381 progressão e tratamento. A perda de B2M está intimamente relacionada com a deficiência de MHC classe I,
que 382 contribui para o escape imunológico de células tumorais e causa resistência na terapia com ICI e vacina
contra o câncer 383 . B2M é um potencial biomarcador do tratamento ICI. Uma ocorrência precoce de mutação B2M,
384, levando ou não à resistência real em pacientes, favorece a sobrevivência de células tumorais agressivas 385
com defeitos na apresentação do antígeno e indica um estado de hipermutação causado pela edição imunológica
386 [53]. Isto nos incentiva a monitorar de perto as mutações B2M antes ou durante
387 tratamento. No entanto, os testes moleculares para questões epigenéticas raramente são discutidos aqui. A
heterogeneidade temporal e espacial em indivíduos com tumores perdidos por B2M também pode afetar a
confiabilidade do B2M como biomarcador preditivo. Por último, mas não menos importante, apesar dos tratamentos que
390 propuseram aqui para tumores deficientes em B2M, mais evidências precisam ser coletadas antes de 391
aplicá-las.
392
393 Abreviações
394 ACT: terapia celular adotiva; B2M: ÿ-2-microglobulina; CAR-T: célula receptora de antígeno quimérico T 395 ;
CCR: câncer colorretal; CTL: linfócito T citolítico; CTLA-4: antígeno 4 de linfócito T citotóxico 396 ; dMMR:
deficiência de reparo de incompatibilidade; CE: câncer de endométrio; CG: câncer gástrico;
397 HLA: antígeno leucocitário humano; ICI: inibição do checkpoint imunológico; KIR: receptor tipo imunoglobulina
de células assassinas 398 ; LILRB1: receptor 1 semelhante à imunoglobulina de leucócitos; LOH: 399 perda de
heterozigosidade; MHC: complexo principal de histocompatibilidade; MHC classe I
12
Sequência A/B relacionada ao polipeptídeo 400 : MICA/B; MSI: MSI: instabilidade de microssatélites;
MSI-H: alta instabilidade do microssatélite 401 ; MSS: microssatélite estável; NK: assassino natural; CPNPC:
402 câncer de pulmão de células não pequenas; PD-1: morte celular programada 1; PD-L1: ligante 1 de morte
celular programada 403 ; PDAC: câncer de adenocarcinoma ductal pancreático; pMHC-I: peptídeo-MHC classe I;
404 PÓLO: polimerase épsilon; TAM: macrófago associado ao tumor; TCR: receptor de células T; ATÉ:
405 linfócitos infiltrantes tumorais; TME: microambiente tumoral;
406 Financiamento
407 Este trabalho foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China sob a concessão 408
82073382, pelos Distinguished Young Scholars da província de Jiangsu sob a concessão BK20190001
409 e os Fundos de Pesquisa Fundamental para as Universidades Centrais (0214-14380506). O financiamento
410 fontes não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise de dados, interpretação de
dados ou 411 redação desta revisão.

412
413
414 Declaração de interesses
415 Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes ou relacionamentos pessoais 416
conhecidos que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.

417
418
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26
879 TABELA 1| Resumo das publicações de mutações B2M em cânceres MSI-H (CRCs, GCs e cânceres endometriais).
Tipo de mutação de câncer MSI-H Perda de frequência de mutação de B2M Ano e ref. Outra informação
Adenomas 15,8% (6/38)

2007[93]
CRC 27,9% (29/104) Mutações germinativas de MLH1 (44,4%) ou MSH2 (23,5%)
A mutação somática mais comum: mutação c.43_44delCT no exon 1.
CRC 20,8% (30/144) 2018[43] AJCC estágio II (26,4%) e estágio III (17,2%)
MLH1-metilado (29%), síndrome de Lynch (17%)
CRC Mutações bialélicas 10,6% (8/75) 2018[53] Impulsionado por eventos focais CN-LOH
Perda completa
CRC 24,2% (44/182)
72,7% (32/44)
2019[18]
mutações de frameshift
(81,0%)
Perda completa
CRC Estágio II mutações sem sentido (7) 32,2% (39/121) 2019[17] (CT)4 'hot-spot' mutacional no exon 1 (48,9%)
69,4% (25/36)
mutações no local de splice (3)
parar a mutação do códon (1)
CRC 57,5% (23/40)
CG 23,9% (11/46) Perda observada de Nosso inédito O local de microssatélite alterado com mais frequência foi c.43_44del para todos os três tipos de
Inserções/exclusões e B2M dados tumor, seguido por c.204del e c.276dup.

CEs 13,6% (22/03)
mutações bialélicas
27
880
881 Figura 1| Características biológicas e funcionais do B2M na imunologia do câncer. B2M
882 desempenha um papel multifacetado na imunologia do câncer. O produto pós-tradução do gene B2M
883 forma o complexo pMHC-I com HLA e antígenos transportados por TAP. O pMHC-I
O complexo 884 então apresenta antígenos tumorais na superfície das células tumorais para células T CD8+ via TCR.
885 Após a iniciação das células T CD8+, os medicamentos ICI, como os inibidores PD-1, restauram a citotoxicidade
886 de células T para controlar tumores. A molécula MHC classe I também transduz o sinal “Não me coma”
887 para TAMs e inativa células NK por reconhecimento KIR. Célula NK: célula assassina natural; TAM:
888 macrófagos associados a tumores; RE: retículo endoplasmático; TAP: transportador associado a
apresentação do antígeno 889 ; pMHC-I: complexo peptídeo-MHC-classe I; KIR: célula assassina
890 receptores semelhantes a imunoglobulinas; TCR: receptor de células T; PD-1: morte celular programada 1; PD-L1:
891 ligante 1 de morte celular programada; ICI: inibição do checkpoint imunológico; LILRB1: leucócito
892 receptor 1 semelhante à imunoglobulina.
893 Embaixo à esquerda: Estrutura cristalina de HLA-C08 em complexo com um peptídeo tumoral mut10m[94]
28
894 Roxo: antígeno MHC classe I, cadeia alfa Cw8.2; Laranja: Beta-2-microglobulina; Roxo:
Peptídeo 895 10-mer
896
897
898
899
900
901
902
903
904
905
906
907
908
909
910
911
912
29
913
914 Figura 2| B2M em imunoterapias contra o câncer: resistência e remédio. Alterações B2M ocorrem em
915 pacientes resistentes à ICI e às vacinas contra o câncer, e a eliminação do B2M nas células CAR-T pode
916 reduzem efetivamente a rejeição do hospedeiro. Radiação, terapias baseadas em células NK e independentes de MHC
917 imunoterapias, como células CAR-T adotivas e vacinas contra o câncer restritas ao MHC classe II
918 pode alcançar melhor eficácia em pacientes com defeitos B2M. APC: células apresentadoras de antígeno; CARRO,
receptor de antígeno quimérico 919 ; CAR-T, célula T receptora de antígeno quimérico; CTLA-4: T citotóxico
920 antígeno linfocitário 4; KIR: receptor tipo imunoglobulina killer; KO: nocaute; LOH: perda
921 de heterozigosidade; MICA/B: sequência A/B relacionada ao polipeptídeo de classe I do MHC; NK: natural
922 assassino; PD-1, morte programada 1; aPD-1: anticorpo anti-PD-1; pMHC: peptídeo-MHC
Complexo 923 ; TCR, receptor de células T;

30
Destaques
1. A perda de B2M causa resistência primária e adquirida à inibição do ponto de verificação imunológico
terapia.
2. Mutações no gene B2M ocorrem em muitos tipos de câncer, especialmente nos cânceres MSI-H.
3. O B2M desempenha um papel multifacetado no controle imunológico do câncer.
4. Várias imunoterapias são abordagens promissoras para lidar com a resistência relacionada ao B2M.
Declaração de interesses
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes ou relações pessoais conhecidas que possam
ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.

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Beta2-microglobulina (B2M) em imunoterapias contra o câncer: função biológica, resistência e remédio

Hanbing Wang, Baorui Liu, Jia Wei

Informações de identificação pessoal:

Para aparecer em: Cartas sobre Câncer

Data de recebimento: 11 de abril de 2021

Data de revisão: 31 de maio de 2021

Data de aceitação: 9 de junho de 2021

© 2021 Publicado por Elsevier BV

Seção de contribuições do autor

Hanbing Wang: Redação - Rascunho Original

Baorui Liu: Supervisão

Jia Wei: Conceitualização, revisão e edição, aquisição de financiamento

1 Beta2-microglobulina (B2M) em imunoterapias contra o câncer: função biológica, resistência

3 Hanbing Wanga , Baorui Liua , Jia Weia*

5 da Faculdade de Medicina da Universidade de Nanjing e do Instituto Clínico do Câncer da Universidade de Nanjing,

6 Nanquim, 210008, China

8 Hospital, Hospital Afiliado da Faculdade de Medicina da Universidade de Nanjing e Câncer Clínico

9 Instituto da Universidade de Nanjing

11 Nanjing 210008, China

21 Beta2-microglobulina (B2M) em imunoterapias contra o câncer: função biológica, resistência

e forneceram ferramentas de longo alcance para o tratamento de pacientes com câncer.

28 No entanto, devido à preparação inadequada do sistema imunológico, um determinado subgrupo de pacientes 29

permanece resistente às imunoterapias contra o câncer durante ou após o tratamento. ÿ2-microglobulina

funções biológicas substantivas no tumorigensis e no controle imunológico. O acúmulo de 32 evidências mostrou

que alterações no gene B2M e nas proteínas B2M contribuem para

ICI, vacinas contra o câncer e terapias CAR-T. Além disso, nós

39 Palavras-chave: ÿ2-microglobulina, Complexo principal de histocompatibilidade classe I, Microssatélites

microambiente tumoral (TME). Biomarcadores incluindo programados

no cromossomo 15. Seus quatro exons codificam respectivamente peptídeos de sinal, o

com a região constante da imunoglobulina e a terceira

59 região extracelular da molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I.

em algumas condições patológicas [6].

subunidade importante da molécula MHC classe I, tem diversas funções fisiológicas e

Evidências crescentes indicam que alterações do gene B2M em células tumorais

mediada pelo MHC classe I e evitando o reconhecimento das células T.

papel do B2M nas imunoterapias contra o câncer.

78 1 Funções biológicas do B2M

relacionadas ao envelhecimento e distúrbios linfoproliferativos[8, 9].

e B2M são co-traduzidas e translocadas para o retículo endoplasmático e

do antígeno (CTLs), que são indispensável para erradicar

99 antígeno leucocitário G (HLA-G), HLA-E e proteína de hemocromatose, formando

in vitro e in vivo apoiaram que a ruptura do MHC classe I ou

de camundongos portadores de tumor.

117 2 Fuga de tumor mediada por perda B2M da vigilância imunológica

podem prejudicar a expressão de B2M, como alterações epigenéticas como DNA

sintetiza uma proteína não funcional [23-26].

pode redirecionar o MHC classe I

MHC-I e bloqueia tanto MHC-I quanto B2M

135 da montagem correta[7]. Além disso, o CITA/NLRC5, um regulador transcricional, induz

136 expressão gênica de componentes participantes da apresentação do antígeno classe I do MHC. A

células T CD8 + abrangendo nichos tumorais, concentradas

153 3 Distribuição de defeitos B2M em diferentes tipos de câncer

CCR e câncer gástrico (GC), impactando a atividade citolítica[38]. Antes da imunoterapia

devida a um aumento do escape imunológico [7].

180 de POLE [49].

183 o crescimento de células malignas hipoimunogênicas, MHC classe I negativas. O fenomeno

repetições curtas em tandem ocorreu em metástases subsequentes, como

196 4 O papel do B2M em diferentes imunoterapias

primária e secundária contra métodos de imunoterapia baseados em T

Imunidade de 200 células (Fig.2).

201 4.1 Terapia de inibição do ponto de verificação imunológico

CTLA-4) e o nivolumab (anti-PD-1), realizando uma regressão tumoral duradoura e