Conjugado de Anticorpo-Droga - o "Míssil Biológico" para Terapia Direcionada Contra o Câncer - PMC TRADUÇÃO COMPLETA

01/03/2023, 17:18 Conjugado de anticorpo-droga: o “míssil biológico” para terapia direcionada contra o câncer - PMC
Alvo de transdução de sinal Ther. 2022; 7: 93. PMCID: PMC8941077

Publicado online em 22 de março de 2022. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7 PMID: 35318309
Conjugado de anticorpo-droga: o “míssil bioló gico” para terapia direcionada contra

o câncer
Zhiwen Fu , 1, 2 Shijun Li , 1, 2 Sifei Han , 3, 4 Chen Shi , 1, 2 e Yu Zhang 1, 2
Abstrato
O conjugado anticorpo-droga (ADC) é tipicamente composto de um anticorpo monoclonal

(mAbs) ligado covalentemente a um fá rmaco citotó xico por meio de um ligante químico. Ele
combina as vantagens da capacidade de direcionamento altamente específico e efeito de morte
altamente potente para alcançar a eliminaçã o precisa e eficiente de cé lulas cancerígenas, que
se tornou um dos pontos críticos para a pesquisa e desenvolvimento de drogas
anticancerígenas. Desde o primeiro ADC, Mylotarg ®(gemtuzumab ozogamicina), foi aprovado
em 2000 pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, até agora 14 ADCs receberam
aprovaçã o de mercado em todo o mundo. Alé m disso, mais de 100 candidatos a ADC foram in‐
vestigados em está gios clínicos no momento. Esse tipo de novo medicamento anticancerígeno,
conhecido como “mísseis bioló gicos”, está liderando uma nova era de terapia direcionada con‐
tra o câ ncer. Aqui, realizamos uma revisã o da histó ria e do mecanismo geral de açã o dos ADCs
e, em seguida, discutimos brevemente os aspectos moleculares dos principais componentes
dos ADCs e os mecanismos pelos quais esses fatores-chave influenciam as atividades dos
ADCs. Alé m disso, també m revisamos os ADCs aprovados e outros candidatos promissores em
ensaios clínicos de fase 3 e discutimos os desafios atuais e as perspectivas futuras para o de‐
senvolvimento das pró ximas geraçõ es,
Termos do assunto: Desenvolvimento de medicamentos, Desenvolvimento de medicamentos
Introduçã o
O câ ncer tornou-se a segunda maior ameaça global à saú de, respondendo por aproximada‐
mente 10,0 milhõ es de mortes por câ ncer ocorridas em 2020. 1 A quimioterapia baseada em
agentes citotó xicos tem sido a principal abordagem para o tratamento de uma ampla gama de
câ nceres há dé cadas. 2 Esses agentes citotó xicos incluem aná logos de bases de DNA (5-fluo‐
rouracil e 8-azaguanina), agentes de interaçã o com DNA (cisplatina e actinomicina D), antime‐
tabó litos (aminopterina e metotrexato) e inibidores de tubulina (paclitaxel e derivados de vin‐
cristina), etc. 3 – 7 A maioria desses agentes quimioterá picos, no entanto, apresenta baixo índice
terapê utico, em que os efeitos colaterais graves sã o geralmente atribuídos à exposiçã o inespe‐
https://www-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/pmc/articles/PMC8941077/?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=pt&_x_tr_hl=pt-BR&_x_tr_pto=sc 1/52
cífica da droga a tecidos fora do alvo. 8Para resolver esse problema, os cientistas tê m traba‐
lhado no desenvolvimento de novas terapias contra o câ ncer com maior capacidade de
direcionamento.
Já no início do sé culo 20, Paul Ehrlich propô s pela primeira vez o conceito de “balas má gicas” e
postulou que alguns compostos poderiam acessar diretamente alguns alvos desejados na cé ‐
lula para curar doenças. 9 Teoricamente, esses compostos deveriam ser eficazes em matar cé ‐
lulas cancerígenas, mas inofensivos para cé lulas normais. Uma das maneiras plausíveis é iden‐
tificar alguns antígenos especificamente superexpressos para distinguir cé lulas cancerígenas
de cé lulas saudáveis, como HER2 (receptor 2 do fator de crescimento epidé rmico humano) no
câ ncer de mama e CD20 (cluster de diferenciar 20) no linfoma de cé lulas B. 10 , 11A expressã o
específica desses antígenos oferece a possibilidade de direcionamento preciso do tumor por
meio de anticorpos monoclonais (mAbs), e esse campo avançou muito apó s o desenvolvimento
da tecnologia de hibridoma desde 1975. 12 Nas ú ltimas dé cadas , um nú mero crescente de
mAbs, como avastin, trastuzumab , rituximab e cetuximab receberam aprovaçã o mundial para
o tratamento de vá rios tumores só lidos e câ nceres hematoló gicos. 13 – 16
A emergê ncia dos mAbs mudou o paradigma da terapia do câ ncer por meio do direciona‐
mento preciso dos antígenos de superfície do tumor, no entanto, o tratamento usando mAbs
sozinho é muitas vezes insuficiente, potencialmente devido à letalidade menos satisfató ria con‐
tra as cé lulas cancerígenas em comparaçã o com a quimioterapia. 17 Assim, um novo conceito,
conhecido como anticorpo-droga conjugado (ADC), foi concebido para preencher a lacuna en‐
tre o mAb e a droga citotó xica para a melhoria da janela terapê utica. 18O ADC consiste em
mAbs direcionados ao tumor conjugados a uma carga ú til citotó xica por meio de um ligante
químico sofisticado, permitindo a capacidade de direcionamento preciso e eficá cia potente si‐
multaneamente. Alé m disso, devido à conjugaçã o com um grande anticorpo hidrofílico, a ab‐
sorçã o independente de antígeno da carga ú til citotó xica nessas cé lulas antígeno-negativas é li‐
mitada, contribuindo para ampliar o índice terapê utico. 19
Em 2000, o US Food and Drug Administration (FDA) aprovou pela primeira vez o medica‐
mento ADC, Mylotarg ® (gemtuzumab ozogamicina), para adultos com leucemia mieló ide
aguda (LMA), que marcou o início da era ADC da terapia direcionada ao câ ncer. 20 Até dezem‐
bro de 2021, houve 14 aprovaçõ es de medicamentos ADC para malignidades hematoló gicas e
tumores só lidos em todo o mundo. Alé m disso, mais de 100 candidatos a ADC estã o atual‐
mente em diferentes está gios de ensaios clínicos. O evento marcante na droga ADC desde seu
está gio infantil até o está gio de desenvolvimento maduro ao longo dos ú ltimos cem anos foi re‐
tratado na Fig.1. Com alvos e indicaçõ es em expansã o, o ADC está liderando uma nova era de
terapia direcionada contra o câ ncer e espera-se que seja um substituto para as quimioterapias
convencionais no futuro. 21 Neste artigo de revisã o, fornecemos uma discussã o sobre os as‐
pectos moleculares dos principais componentes e o mecanismo geral de açã o do ADC e resu‐
mimos brevemente o avanço no desenvolvimento do ADC. També m revisamos os ADCs aprova‐
dos e outros candidatos promissores em ensaios clínicos de fase 3 e discutimos os desafios
atuais e as perspectivas futuras para o desenvolvimento das pró ximas geraçõ es de ADC.
Figura 1
Linha do tempo descrevendo eventos importantes no desenvolvimento e aprovação de

medicamentos ADC ao longo do século passado, desde que a “bala mágica” foi proposta por Paul
Enrlich em 1910.
ADC, conjugado anticorpo-droga; CEA, antígeno carcinoembrionário; ALL, leucemia linfoide aguda; BR96, um
anticorpo que se liga a Lewis Y; DOX, doxorrubicina; FDA, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos
EUA
Principais componentes do ADC
Como mostrado na Fig.2, ADC é composto de anticorpo, carga ú til citotó xica e ligante químico.
Um medicamento ADC ideal permanece estável na circulaçã o sanguínea, atinge o alvo terapê u‐
tico com precisã o e, eventualmente, libera as cargas citotó xicas nas proximidades dos alvos (
por exemplo , cé lulas cancerígenas). Cada elemento pode afetar a eficá cia e a segurança finais
do ADC e, em geral, o desenvolvimento do ADC precisa levar em consideraçã o todos esses
componentes-chave, incluindo a seleçã o do antígeno alvo, anticorpo, carga ú til citotó xica, li‐
gante e mé todos de conjugaçã o.
Figura 2
A estrutura e característica de um medicamento ADC.
Os principais componentes, incluindo antígeno alvo, anticorpo, ligante, droga citotó xica, juntamente com
suas principais funçõ es, são demonstrados.
Seleção de antígeno alvo
O antígeno alvo expresso nas cé lulas tumorais é a direçã o de navegaçã o para drogas ADC para
identificar cé lulas tumorais e també m determina o mecanismo (por exemplo, endocitose) para
a entrega de cargas citotó xicas em cé lulas cancerígenas. Portanto, uma seleçã o apropriada do
antígeno alvo é a primeira consideraçã o para a designaçã o de ADC. A fim de reduzir a toxici‐
dade fora do alvo, o antígeno alvo primeiro deve ser expresso exclusiva ou predominante‐
mente em cé lulas tumorais, mas raro ou baixo em tecidos normais. 22O antígeno é idealmente
um antígeno de superfície (ou extracelular) em vez de um intracelular para ser reconhecido
pelos ADCs circulantes. Por exemplo, a expressã o do receptor HER2 em certos tipos de tumo‐
res é aproximadamente 100 vezes maior em comparaçã o com cé lulas normais, o que serve
como uma base só lida para o desenvolvimento de ado-trastuzumab entansine, fam-trastuzu‐
mab deruxtecan e disitamab vedotin. 23 Em segundo lugar, o antígeno alvo deve ser nã o secre‐
tado, uma vez que o antígeno secretado na circulaçã o causaria a ligaçã o indesejável de ADC
fora dos locais do tumor, resultando em diminuiçã o do direcionamento do tumor e maiores
preocupaçõ es de segurança. 24Em terceiro lugar, o antígeno alvo é ideal para ser internalizado
apó s a ligaçã o com o anticorpo correspondente, de modo que o complexo ADC-antígeno tenha
acesso à s cé lulas cancerígenas, seguido por rota de transporte intracelular apropriada e libe‐
raçã o ávida de carga ú til citotó xica. 25
Atualmente, como mostra a Fig.3, os antígenos alvo dos medicamentos ADC aprovados sã o tipi‐
camente proteínas específicas superexpressas em cé lulas cancerígenas, incluindo HER2, trop2,
nectina4 e EGFR em tumores só lidos e CD19, CD22, CD33, CD30, BCMA e CD79b em malignida‐
des hematoló gicas. 26 Impulsionada por pesquisas fundamentais em oncologia e imunologia, a
seleçã o do antígeno alvo ADC estendeu-se gradualmente de antígenos de cé lulas tumorais con‐
vencionais para alvos no microambiente tumoral, por exemplo , . no estroma e na vasculariza‐
çã o. Evidê ncias emergentes no cená rio pré -clínico e clínico sugerem que componentes do sis‐
tema neovascular, matriz extracelular subendotelial e matriz tumoral podem ser antígenos-
alvo valiosos para o desenvolvimento de medicamentos ADC. 27Por exemplo, drogas ADC dire‐
cionadas à matriz tê m o potencial de causar a morte de cé lulas cancerígenas, reduzindo a con‐
centraçã o de fatores de crescimento produzidos por cé lulas residentes na matriz. Uma vez que
a sobrevivê ncia das cé lulas cancerígenas depende da angiogê nese e de fatores da matriz, os
ADCs podem ter uma eficá cia mais ampla ao atingir esses tecidos. Alé m disso, o genoma dessas
cé lulas é mais estável do que o das cé lulas cancerígenas, o que pode fornecer um meio promis‐
sor para reduzir a possibilidade de resistê ncia a medicamentos induzida por mutaçã o. 28
Fig. 3
Os importantes antígenos-alvo das células tumorais (genes superexpressos e condutores) e do

microambiente tumoral (vasculatura e estroma) são usados para o desenvolvimento do ADC.
Criado com BioRender.com
Fração de anticorpo
O anticorpo direcionado ao tumor é crítico para a ligaçã o específica entre os antígenos alvo e o
ADC. Alé m da alta afinidade de ligaçã o ao antígeno alvo, uma fraçã o de anticorpo ideal també m
deve facilitar a internalizaçã o eficiente, demonstrar baixa imunogenicidade e preservar longa
meia-vida plasmá tica. 29 No está gio inicial do desenvolvimento de drogas ADC, anticorpos deri‐
vados de camundongos foram predominantemente empregados, onde altas taxas de falha fo‐
ram observadas devido a sé rios efeitos colaterais relacionados à imunogenicidade. 30 Com o
surgimento da tecnologia recombinante, os anticorpos murinos foram substituídos principal‐
mente por anticorpos quimé ricos e anticorpos humanizados. 31Atualmente, os ADCs empre‐
gam cada vez mais anticorpos totalmente humanizados com imunogenicidade significativa‐
mente reduzida. Entre 14 medicamentos ADC aprovados, apenas o brentuximab vedotin usa
anticorpo quimé rico.
Como o principal componente da imunoglobulina no soro, os anticorpos atualmente usados

em drogas ADC sã o principalmente anticorpo imunoglobulina G (IgG), que inclui quatro subti‐
pos, ou seja, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. IgG1, o subtipo comumente usado para ADCs, pois IgG1 é
o mais abundante no soro e pode induzir fortes funçõ es efetoras, como citotoxicidade medi‐
ada por cé lulas dependente de anticorpo (ADCC), fagocitose dependente de anticorpo (ADCP)
e citotoxicidade dependente de complemento (CDC) por uma alta afinidade de ligaçã o com o
receptor Fc. 32 Essas funçõ es efetoras mediadas por Fc desempenham papé is cruciais na ativi‐
dade anticâ ncer de drogas de anticorpos. A IgG3 raramente é empregada no ADC devido à rá ‐
pida taxa de depuraçã o. Ao contrá rio dos outros trê s subtipos com meia-vida de aproximada‐
mente 21 dias, a meia-vida da IgG3 é de apenas aproximadamente 7 dias no soro.33 A IgG2 fre‐
quentemente apresenta tendê ncia a formar dímeros e agregaçõ es in vivo, o que leva a uma di‐
minuiçã o da concentraçã o de drogas ADC. 34 IgG4 pode induzir ADCP, no entanto, IgG4 é um
anticorpo dinâ mico incomum com troca de braço Fab, resultando em eficá cia reduzida e efeito
de direcionamento ineficaz. 35 , 36
No que diz respeito à internalizaçã o do complexo anticorpo-antígeno, a eficiê ncia depende

principalmente da afinidade de ligaçã o entre o anticorpo e o antígeno de superfície nas cé lulas
tumorais, onde maior afinidade geralmente resulta em internalizaçã o mais rá pida. 37 No en‐
tanto, anticorpos com alta afinidade antigê nica podem, por sua vez, reduzir a penetraçã o em
tumores só lidos. O tratamento de tumores só lidos é mais complexo do que os tumores sanguí‐
neos devido à existê ncia de “barreira de sítio de ligaçã o (BSB)” em tumores só lidos, 38 onde a
ligaçã o extremamente forte entre o anticorpo e o antígeno resulta no aprisionamento de ADCs
perto dos vasos sanguíneos apó s eles extravasar, mas menos penetraçã o nas cé lulas tumorais
longe dos vasos sanguíneos. 39Portanto, uma afinidade razoável entre o antígeno e o anticorpo
deve ser otimizada para equilibrar a rá pida absorçã o nas cé lulas-alvo e a potê ncia anticancerí‐
gena. Alé m da afinidade de ligaçã o, outro fator que influencia a penetraçã o tumoral é o tama‐
nho do anticorpo. Os grandes pesos moleculares dos anticorpos IgG (aprox. 150 kDa) muitas
vezes representam um desafio para a penetraçã o atravé s do capilar sanguíneo e da matriz nos
tecidos tumorais. 37Os ADCs precoces, portanto, visam principalmente malignidades hematoló ‐
gicas. A fim de tornar os ADCs mais aplicáveis ao tratamento de tumores só lidos, os pesquisa‐
dores tentaram miniaturizar os anticorpos removendo o segmento FC. Os anticorpos miniatu‐
rizados nã o apenas retê m alta afinidade e especificidade, mas també m penetram atravé s dos
vasos sanguíneos em tumores só lidos mais facilmente, melhorando assim muito o efeito de
morte em tumores só lidos. No entanto, verificou-se també m que tais alteraçõ es causam a re‐
duçã o da meia-vida in vivo. 40 Portanto, vá rios fatores devem ser considerados ao projetar
ADCs com anticorpos miniaturizados.
Ligadores
O ligante no ADC liga o anticorpo com a droga citotó xica. É um dos principais fatores relaciona‐
dos à estabilidade dos perfis de liberaçã o de ADC e carga ú til e, portanto, é importante para o
índice terapê utico final de ADCs. Um ligante ideal nã o deve induzir a agregaçã o de ADC e es‐
pera-se que limite a liberaçã o prematura de cargas ú teis no plasma e promova a liberaçã o de
drogas ativas nos locais-alvo desejados. Dependendo do destino metabó lico nas cé lulas, dois
tipos de ligantes, incluindo ligantes cliváveis e nã o cliváveis, tê m sido empregados na maioria
dos medicamentos ADC.
Os ligantes cliváveis aproveitam as diferenças ambientais entre a circulaçã o sistê mica e as cé lu‐
las tumorais para liberar com precisã o as drogas citotó xicas livres e podem ser ainda categori‐
zados em ligantes de clivagem química (ligaçã o hidrazona e ligaçã o dissulfeto) e ligantes de cli‐
vagem enzimá tica (ligaçã o glicuronídeo e peptídeo ligaçã o). 41 A hidrazona é um ligante sensí‐
vel ao á cido típico (sensível ao pH). Os ADCs ligados à hidrazona sã o geralmente estáveis na
circulaçã o sanguínea, mas hidrolisados para liberar as cargas citotó xicas no lisossomo (pH
4,8) e no endossomo (pH 5,5–6,2) apó s a internalizaçã o nas cé lulas cancerígenas alvo. 42No
entanto, a hidró lise da ligaçã o hidrazina nã o está completamente confinada aos lisossomos, e
hidró lise ocasional també m ocorre no plasma, resultando em reduçã o da eficiê ncia de direcio‐
namento e efeitos fora do alvo. 43 Até agora, ligantes de hidrazina contendo ADCs sã o usados
principalmente em malignidades hematoló gicas. Por exemplo, gemtuzumab ozogamicina e ino‐
tuzumab ozogamicina usam a hidrazona para ligar caliqueamicina com mAbs para o trata‐
mento de AML e leucemia linfoblá stica aguda (ALL), respectivamente. O ligante à base de liga‐
çã o dissulfeto é outro ligante clivável quimicamente sensível que é sensível à glutationa redu‐
tora (GSH). 44 GSH desempenha um papel crucial durante a sobrevivê ncia celular, proliferaçã o
celular e diferenciaçã o para a manutençã o do equilíbrio redox intracelular. 45A concentraçã o
de GSH no sangue é consideravelmente menor do que a concentraçã o intracelular nas cé lulas
cancerígenas. 46 Portanto, esse tipo de ligante pode se manter estável no sistema sanguíneo
enquanto especificamente libera as cargas ativas nas cé lulas cancerígenas com um nível ele‐
vado de GSH.
Em termos de ligantes sensíveis à enzima, o ligante baseado em peptídeo é sensível à protease

lisossô mica e tem sido empregado em vá rios ADCs. 47 As proteases lisossô micas, como a ca‐
tepsina B, sã o geralmente superexpressas em cé lulas cancerígenas, permitindo a liberaçã o
precisa do fá rmaco nas proximidades do tumor. 48 Alé m disso, devido à existê ncia de inibido‐
res de protease no sangue, os ligantes sã o normalmente estáveis na circulaçã o sistê mica e di‐
minuem o risco de efeitos colaterais. 49Entre os medicamentos ADC aprovados, 9 de 14 usam
ligantes baseados em peptídeos. Por exemplo, o brentuximabe vedotina usa um ligante valina-
citrulina. Alé m disso, o ligante beta-glucuronídeo é outro ligante sensível à enzima comumente
usado em ADCs. Ele pode ser clivado para liberaçã o de cargas nas cé lulas pela beta-glucuroni‐
dase, cujos níveis sã o frequentemente encontrados mais altos nas regiõ es tumorais. 50
Em contraste, ligantes nã o cliváveis (por exemplo, tioé ter ou grupo maleimidocaproil) sã o iner‐
tes a ambientes químicos e enzimá ticos comuns in vivo. A maior superioridade do ligante nã o
clivável é sua baixa toxicidade fora do alvo, beneficiada por um aumento da estabilidade plas‐
má tica. 51 , 52 O ligante nã o clivável depende da hidró lise enzimá tica do componente do anti‐
corpo do ADC pela protease e, finalmente, libera o “complexo” de carga ú til, que é o fá rmaco
conectado ao resíduo de aminoá cido em um produto de degradaçã o do anticorpo. 53Apenas
molé culas pequenas que toleram modificaçõ es químicas (por exemplo, quando o farmacoforo
está longe do local de conjugaçã o) sã o adequadas para o ligante baseado em tioé ter. O ado-
trastuzumab entansine (T-DM1) demonstra uma aplicaçã o bem-sucedida do ligante tioé ter. 54 O
conjugado é o produto do anticorpo monoclonal anti-HER2 ligado ao DM1 (mertansina) por
meio de um ligante succinimidilo-4-(N-maleimidometil)ciclo-hexano-1-carboxilato (SMCC). O li‐
gante torna o conjugado mais estável no sangue e libera o metabó lito ativo do DM1, lisina-
MCC-DM1, apó s a digestã o da porçã o do anticorpo pela protease dentro das cé lulas canceríge‐
nas. 55
Cargas ú teis citotó xicas
A carga ú til citotó xica é a ogiva que exerce citotoxicidade apó s a internalizaçã o de ADCs em cé ‐
lulas cancerígenas. Como apenas aproximadamente 2% do ADC pode atingir os locais do tu‐
mor alvo apó s a administraçã o intravenosa, 26 alta potê ncia (IC 50 na faixa nanomolar e pico‐
molar) é necessá ria para que os compostos sejam usados como cargas ú teis no ADC. 56 Alé m
disso, esses compostos devem se manter estáveis em condiçõ es fisioló gicas e ter grupos funci‐
onais disponíveis para conjugaçã o com o anticorpo. 57 Atualmente, as cargas ú teis citotó xicas
usadas para ADCs incluem principalmente potentes inibidores de tubulina, agentes prejudiciais
ao DNA e imunomoduladores (Tabela1). 23
tabela 1
As cargas representativas de pequenas moléculas usadas em medicamentos ADC
Categorias nomes Estruturas Mecanismos Potência

(IC 50 ou
EC 50 )
Inibidores de Auristatinas Promover a 0,05–0,1

tubulina polimerização da nM
tubulina e atingir as
subunidades β do
dímero da tubulina
para perturbar o
crescimento dos
microtú bulos
Maitansinó ides Bloquear a 0,05–0,1

polimerização do nM
dímero de tubulina e
inibir a formação de
microtú bulos maduros
Tubulisinas Inibe a polimerização 0,1–1 nM

da tubulina
Agentes que caliqueamicinas Quebra da fita dupla do 0,1–1 nM

danificam o DNA DNA: liga-se ao DNA no
sulco menor e causa a
cisão da fita
Duocarmicinas Alquilação do DNA: 13–22h

liga-se ao sulco menor
do DNA e alquila a
nucleobase adenina na
posição N3
Exatecanos Inibidor da 1–10 nM

topoisomerase I: liga-se
à topoisomerase I e ao
complexo de DNA e
impede a religação do
DNA e, portanto, causa
dano ao DNA que
resulta em apoptose
Pirrolobenzodiazepínicos Crosslinking de DNA: 0,1–1 pM

produz crosslinks entre
Os microtú bulos sã o o principal componente do citoesqueleto e desempenham um papel signi‐

ficativo na divisã o celular, particularmente durante a rá pida proliferaçã o de cé lulas tumorais.
58
Inibidores de tubulina, incluindo promotores de polimerizaçã o de tubulina e inibidores de
polimerizaçã o de tubulina que interferem na mitose dependente de microtú bulos, tornaram-se
um dos focos de pesquisa e desenvolvimento de drogas anticancerígenas. 59 , 60 Os promotores
da polimerizaçã o da tubulina tê m como alvo as subunidades β do dímero da tubulina para per‐
turbar o crescimento dos microtú bulos e sã o exemplificados pelos derivados da auristatina
monometil auristatina E (MMAE) e monometil auristatina F (MMAF). 61 , 62Entre os 14 medica‐
mentos ADC aprovados, 5 deles usam MMAE/MMAF como cargas ú teis. Em contraste, o inibi‐
dor da polimerizaçã o da tubulina bloqueia a polimerizaçã o do dímero da tubulina para formar
microtú bulos maduros. Agentes inibidores típicos incluem derivados maitansinó ides DM1 e
DM4 (ravtansina). 63 Ado-trastuzumabe entansina, aprovado pelo FDA em 2013, foi o primeiro
medicamento ADC conjugado com derivados maitansinó ides. Alé m disso, as tubulisinas (tubuli‐
sina AD, tetrapeptídeos isolados de mixobacté rias) sã o outra classe de inibidores da polimeri‐
zaçã o da tubulina que apresentam atividade anticancerígena promissora. 64 Por exemplo,
EC1169, um antígeno de membrana específico da pró stata (PSMA) conjugado de hidrazida de
tubulisina B, está atualmente em ensaios clínicos ( NCT02202447 ). 65
Em comparaçã o com a faixa nanomolar de IC 50 (metade da concentraçã o inibitó ria má xima)

observada em inibidores de microtú bulos, os valores de IC 50 de agentes prejudiciais ao DNA
sã o capazes de atingir o nível picomolar, portanto, ADCs conjugados com agentes prejudiciais
ao DNA sã o à s vezes mais eficazes e podem funcionar independentemente aos ciclos celulares
(em comparaçã o com os inibidores de tubulina que atuam principalmente na fase de mitoci‐
tose), podendo até mesmo para aquelas cé lulas com baixa expressã o de antígenos. 66 Os meca‐
nismos detalhados envolvidos nos agentes que danificam o DNA incluem principalmente: (i)
quebra da fita dupla do DNA, como as caliqueamicinas; 67 (ii) alquilaçã o de DNA, como duocar‐
micinas; 68 (iii) intercalaçã o de DNA, como os inibidores da topoisomerase I; 69(iv) ligaçã o cru‐
zada de DNA, como pirrolobenzodiazepínicos (PBD). 70 A caliqueamicina é um antibió tico ene‐
diínico natural, que é extremamente potente para danificar o DNA. 71 Apó s a ligaçã o com o
DNA no sulco menor, a caliqueamicina produz radicais livres e causa a cisã o das fitas, indu‐
zindo assim a morte celular. Entre os derivados da caliqueamicina, a caliqueamicina γ1 é a mais
notável e é usada em gemtuzumab ozogamicina e inotuzumab ozogamicina. Duocarmicina é
outra classe de antibió ticos antitumorais excepcionalmente potentes que se ligam ao sulco me‐
nor do DNA e alquilam a nucleobase adenina. 72SN-38 (7-etil-10-hidroxicamptotecina) e DXd
(derivados de exatecano) sã o dois derivados principais da camptotecina usados em medica‐
mentos ADC como carga ú til por meio da inibiçã o da topoisomerase I do DNA. 73, 74 Por
exemplo, sacituzumabe govitecano é o primeiro em -class Trop-2 visando o ADC que conjuga SN-
38 com sacituzumab e fam-trastuzumab deruxtecan é composto por um anticorpo direcionado
a HER2 acoplado a DXd por um ligante peptídico. PBD é uma classe de antibió ticos antitumo‐
rais descobertos já na dé cada de 1960. O PBD funciona como um dímero para se ligar ao sulco
menor do DNA. 75Apó s a ligaçã o, o dímero facilita a ligaçã o cruzada de amino com guanina na
posiçã o N2 do DNA e, assim, evita a combinaçã o de DNA e fatores de transcriçã o, resultando
na estagnaçã o da proliferaçã o celular e, eventualmente, na morte celular. Esse mecanismo nã o
depende de um ciclo específico de replicaçã o celular e o dano ao DNA é de difícil reparaçã o,
resultando em potente citotoxicidade. 76 Loncastuximabe tesirina é atualmente o ú nico ADC
em uso clínico que emprega PBD como carga ú til. 77
Alé m das citotoxinas tradicionais, um nú mero crescente de cargas ú teis com novos mecanis‐
mos está sendo incorporado ao design do ADC. Por exemplo, os imunomoduladores de molé ‐
culas pequenas começaram recentemente a ser aplicados ao desenvolvimento de novos medi‐
camentos ADC, que també m sã o denominados como conjugados de anticorpos imunoestimu‐
lantes (ISACs). 78 ISACs combinam a precisã o do direcionamento por anticorpos e o poder da
modulaçã o baseada em molé culas pequenas dos sistemas imunoló gicos inato e adaptativo. Re‐
gressã o tumoral promissora e imunidade antitumoral de longo prazo em uma variedade de
modelos tumorais foram documentados. 79 Atualmente, as novas cargas ú teis incluem princi‐
palmente agonistas do receptor toll like (TLR) e agonistas do estimulador de genes de interfe‐
ron (STING). 80 , 81Os TLRs sã o um grupo de receptores de reconhecimento de padrõ es cruci‐
ais na imunidade inata que desempenham papé is importantes na interface imune-tumoral. 82
Por exemplo, a ativaçã o de TLR7 e/ou TLR8 poderia induzir a via de sinalizaçã o dependente
de MyD88 que ativa o NF-κB para a secreçã o de citocinas e quimiocinas, permitindo a infiltra‐
çã o de linfó citos antitumorais. 82 BDC-1001 é um Boltbody ISAC que está atualmente em de‐
senvolvimento clínico (Fase 1/II, NCT04278144 ). 83 Consiste em um anticorpo direcionado a
HER2 ligado a um agonista de TLR7/8 para o tratamento de pacientes com tumores só lidos
HER2-positivos. A Silverback Therapeutics també m desenvolveu a plataforma ImmunoTAC e
projetou vá rios ISACs usando agonistas TLR8 como cargas ú teis, como SBT6050, SBT6290 e
SBT8230.84 Quanto ao STING, també m é uma via imune inata bem estudada e os agonistas do
STING sã o capazes de induzir atividade imune antitumoral. 85 CRD5500 da Takeda e XMT-2056
da Mersana sã o dois dos principais programas de STING-agonista ADC em desenvolvimento
clínico. 86 , 87 ISACs é uma á rea relativamente nova, mas alguns candidatos entraram sucessiva‐
mente no desenvolvimento clínico, e seu progresso no acompanhamento é esperado. 78 , 88 , 89
Métodos de conjugação
Alé m da seleçã o do anticorpo, do ligante e da carga ú til, a abordagem pela qual a porçã o de
molé cula pequena (ou seja, ligante mais carga ú til) é conectada ao anticorpo també m é impor‐
tante para a construçã o bem-sucedida de ADCs. Normalmente, a existê ncia de resíduos de li‐
sina e cisteína no anticorpo fornece os locais de reaçã o acessíveis para conjugaçã o, e as pri‐
meiras drogas ADC geralmente exploram a conjugaçã o estocá stica em resíduos de lisina ou cis‐
teína pré -existentes por meio de reaçõ es de acoplamento apropriadas. 90O acoplamento de
amida é indiscutivelmente o mé todo usado com mais frequê ncia, em que um é ster de á cido
carboxílico ativo (quando disponível no ligante) é usado para conectar cargas ú teis a resíduos
de lisina no anticorpo, como visto em gemtuzumab ozogamicina, T-DM1 e inotuzumab ozoga‐
micina. No entanto, um anticorpo geralmente conté m aproximadamente 80-90 resíduos de li‐
sina, dos quais 40 resíduos de lisina sã o tipicamente modificáveis. 26 Por meio do acoplamento
aleató rio com resíduos de lisina, nú meros variados (0 a 8) de toxinas de molé culas pequenas
podem ser anexados a um anticorpo, resultando em uma ampla distribuiçã o de relaçã o droga-
anticorpo (DAR). 91 Alé m disso, como os resíduos de lisina sã o distribuídos por toda a cadeia
leve e pesada do anticorpo, a reaçã o de acoplamento perto dos locais de reconhecimento anti‐
corpo-antígeno pode reduzir a ligaçã o do ADC aos alvos.92
A reaçã o baseada em cisteína fornece outro meio de acoplamento. Apó s a reduçã o, a ligaçã o
dissulfeto pode se transformar em resíduos de cisteína que sã o acessíveis para a reaçã o de
acoplamento. Normalmente, os anticorpos IgG1 tê m pontes dissulfeto intercadeias e pontes
dissulfeto intracadeias. 93 As ligaçõ es dissulfeto intercadeias sã o expostas na parte externa do
anticorpo e sã o fá ceis de serem reduzidas para expor resíduos de cisteína livres, fornecendo
os locais disponíveis para conjugaçã o de carga ú til do ligante aos anticorpos. 94Devido ao nú ‐
mero limitado de sítios de ligaçã o e à reatividade ú nica dos grupos mercaptanos, o uso de cis‐
teína como sítio de conexã o ajuda a reduzir a heterogeneidade do ADC. Dependendo da razã o
de reduçã o, produtos com DAR de 2, 4, 6 e 8 podem ser gerados com melhor homogeneidade
em relaçã o aos produtos do acoplamento de resíduos de lisina. 95 Este é até agora o mé todo
de acoplamento mais comumente usado em produtos comerciais. No entanto, vale a pena no‐
tar que a abertura da ligaçã o dissulfeto entre cadeias pode destruir a integridade do anti‐
corpo. 96
Vá rias desvantagens sã o frequentemente associadas à conjugaçã o estocá stica baseada em resí‐

duos de lisina e cisteína. A estabilidade desse acoplamento à s vezes é insuficiente e isso causa
liberaçã o prematura da carga ú til e, portanto, toxicidade fora do alvo. 97 , 98 Alé m disso, é difícil
garantir a conexã o da carga ú til a locais consistentes no anticorpo e també m é difícil obter um
DAR homogê neo que seja favorecido pelo controle de qualidade e pelo uso clínico. A fim de re‐
duzir a heterogeneidade dos ADCs, vá rias estraté gias de conjugaçã o específicas do local foram
desenvolvidas em novos ADCs (Tabela2).
mesa 2
As características de vários métodos de conjugação aplicados para ADC
Estratégias Métodos de Diagrama Vantagens Desvantagens

de conjugação esquemático
conjugação
conjugação locais de lisina • Rápido e conveniente • Heterogêneo com

estocástica DAR aleató rio (0–8);
• Afinidade de liga‐
ção ADC reduzida;
• Baixo índice
terapêutico
Sítios de cisteína • Um produto • A estrutura do anti‐

reduzidos relativamente homogêneo corpo foi quebrada;
• Toxicidade fora do
alvo como liberação
prematura de cargas
ú teis
Conjugação Resíduos de • Alta homogeneidade; • Engenharia genética

específica do cisteína reativos necessária;
site modificados • Reatividade e estabili‐
dade ajustáveis • Normalmente limi‐
tado a DAR 2
Reconstrução de • Alta homogeneidade; • Mis-bridging

pontes de intracadeia;
dissulfeto • Nenhuma influência na
estrutura espacial do • Normalmente limi‐
anticorpo; tado a DAR 4
• Sequência nacional de
aminoácidos e
glicosilação
Aminoácidos não • Alta homogeneidade; • Engenharia genética

naturais necessária;
• Reatividade e estabili‐
dade ajustáveis; • Baixos rendimentos
de expressão de
• Alta eficiência de anticorpos;
Em primeiro lugar, a introduçã o de resíduos de cisteína reativos modificados tornou-se uma

abordagem comum para a conjugaçã o específica do local. A tecnologia ThioMab desenvolvida
pela Genentech empregou tecnologia de engenharia gené tica para inserir resíduos de cisteína
em posiçõ es específicas da cadeia leve V110A e A114C da cadeia pesada de trastuzumab e en‐
tã o acoplado ao grupo sulfidrila na cisteína com MMAE para sintetizar anti-MUC16 ADC especí‐
fico do local. 99A porcentagem de ADC produzido com DAR de 2 é tã o alta quanto 92,1%. Alé m
disso, a tecnologia ThioMab nã o afetou a dobragem e montagem da imunoglobulina ou a liga‐
çã o do anticorpo ao antígeno. Por outro lado, uma limitaçã o principal da tecnologia ThioMab é
que a etapa de introduçã o do grupo tiol pode causar uma ligaçã o dissulfeto errada formada
entre os dois Fabs no anticorpo, que continua sendo um desafio a ser enfrentado. 100 , 101Alé m
disso, a conjugaçã o de pontes dissulfeto atraiu a atençã o, apesar da baixa eficiê ncia de conju‐
gaçã o e das pontes intracadeias. Semelhante à conjugaçã o de cisteína convencional, os sítios de
conjugaçã o també m sã o obtidos por meio da reduçã o da ligaçã o dissulfeto intercadeia. Em vez
do acoplamento estocá stico, a reponte dissulfeto envolve a reaçã o com reagentes de reticula‐
çã o seletivos para cisteína, como reagentes de bissulfona, 102 maleimidas de pró xima geraçã o
(NGMs), 103 e piridazinodionas (PDs). 104 Os reagentes bis-reativos permitem a reconexã o das
cadeias polipeptídicas de anticorpos, bem como a conjugaçã o de cargas ú teis em anticorpos.
105 , 106
Dependendo do nú mero de cargas anexadas a cada linker, os ADCs com DAR de 4, 8 ou
16 podem ser produzidos. 107
Outro mé todo para conjugaçã o específica do local é atravé s da introduçã o de aminoá cidos nã o
naturais, incluindo N-acetil-L-fenilalanina, azido metil-L-fenilalanina e azido lisina. 108 Grupos
funcionais especiais nesses aminoá cidos nã o naturais permitem a conjugaçã o específica do lo‐
cal. Alé m disso, a conjugaçã o é controlável e quantitativa para gerar ADCs com DAR homogê ‐
neo, alta eficá cia, boa estabilidade e alta segurança. 109 No entanto, à s vezes é difícil produzir
os anticorpos modificados e o anticorpo com aminoá cidos nã o naturais pode induzir imunoge‐
nicidade. 110 A hidrofobicidade dos aminoá cidos nã o naturais també m aumenta o risco de
agregaçã o de anticorpos. 108A ligaçã o assistida por enzimas també m é uma estraté gia eficaz
para a conjugaçã o específica do local. 111 Por meio da engenharia gené tica, sequê ncias de ami‐
noá cidos específicas sã o induzidas artificialmente para se expressar no anticorpo e essas
sequê ncias podem ser reconhecidas por certas enzimas e, posteriormente, resíduos de ami‐
noá cidos específicos sã o modificados pela enzima, de modo a permitir a conjugaçã o específica
do local. Atualmente, a enzima geradora de formil glicina (FGE) e a transglutaminase (TG) sã o
comumente usadas. 112 No entanto, vale a pena notar que a imunogenicidade pode ser indu‐
zida mediante modificaçã o das sequê ncias de aminoá cidos.
Os ADCs específicos do local també m podem ser gerados a partir da remodelaçã o de glicanos
e da glicoconjugaçã o. 113 No fragmento Fc de anticorpos, a existê ncia de N-glicano na posiçã o
N297 do domínio CH 2 de cada cadeia pesada permite os sítios reativos para conjugaçã o com
cargas ú teis atravé s da glicosilaçã o. 114 A localizaçã o de longa distâ ncia entre o polissacarídeo
e a regiã o Fab pode minimizar o comprometimento da afinidade de ligaçã o ao antígeno. Pode
ser uma deficiê ncia na construçã o do ADC atravé s da conjugaçã o química à base de lisina. 115
Alé m disso, uma tecnologia pClick foi recentemente desenvolvida para conjugaçã o site-specific
em ADC. 116Pela introduçã o de um reticulador ativado por proximidade, o peptídeo modifi‐
cado com grupo azida pode reagir espontaneamente com os resíduos de lisina mais pró ximos
no anticorpo. E os grupos de azida fornecem os locais disponíveis para química de cliques com
uma carga ú til modificada de alça bioortogonal. O rendimento e a estabilidade do anticorpo
sã o, portanto, significativamente melhorados devido à nã o exigê ncia de engenharia de anticor‐

pos e tratamento pó s-reaçã o. A tecnologia pClick oferece uma nova opçã o para realizar a con‐
jugaçã o site-specific para o desenvolvimento do ADC de forma mais conveniente e eficiente.
Mecanismo de açã o do ADC
Os ADCs desempenham sinergicamente o papel de direcionamento “específico” e o efeito de

morte “eficiente” nas cé lulas cancerígenas. Essas drogas sã o como um “míssil bioló gico” guiado
com precisã o, com a capacidade de destruir cé lulas cancerígenas com precisã o, melhorando a
janela terapê utica e reduzindo os efeitos colaterais fora do alvo. 117 Um mecanismo primá rio
de açã o do ADC é mostrado no painel superior direito da Fig.4. Uma vez que o mAb de ADC é
ligado aos antígenos alvo que expressam especificamente nas cé lulas cancerígenas, o ADC é
endocitado/internalizado pelas cé lulas para formar um endossoma inicial, seguido de uma ma‐
turaçã o em endossomos tardios e finalmente fundido com lisossomos. As cargas ú teis citotó xi‐
cas sã o eventualmente via liberaçã o mediada por enzimas ou produtos químicos nos lisosso‐
mos, resultando em apoptose celular ou morte por meio de direcionamento de DNA ou micro‐
tú bulos. 57 Quando a carga ú til liberada é permeável ou transmembrana, també m pode induzir
o efeito de espectador para aumentar a eficá cia do ADC. Alé m disso, o efeito do espectador
dessas drogas també m pode alterar o microambiente do tumor, o que, por sua vez, pode au‐
mentar ainda mais o efeito de morte dos ADCs. 118
Fig. 4
A visão geral dos mecanismos do ADC para matar células cancerígenas por meio de diferentes
abordagens.
Canto superior direito: O principal mecanismo de ação dos ADCs; Inferior esquerdo: O componente de
anticorpo de ADCs se envolve com células efetoras imunes para induzir imunidade antitumoral, incluindo
efeitos de CDC, ADCC e ADCP; Inferior direito: O componente de anticorpo dos ADCs retém seu perfil de ati‐
vidade e pode, portanto, interferir na função alvo, amortecer a sinalização a jusante para inibir o crescimento
do tumor. Criado com BioRender.com
Alé m disso, a atividade anticancerígena do ADC també m está envolvida nos efeitos ADCC,
ADCP e CDC. 119 , 120 O segmento Fab do anticorpo de alguns ADCs pode se ligar ao epítopo do
antígeno de cé lulas infectadas por vírus ou cé lulas tumorais, enquanto o segmento FC se liga
ao FCR na superfície das cé lulas assassinas (cé lulas NK, macró fagos, etc.), mediando assim o
efeitos diretos de morte (o painel inferior esquerdo da Fig.4).
Alé m disso, o componente de
anticorpo do ADC pode se ligar especificamente ao antígeno epítopo das cé lulas cancerígenas
e inibe a transduçã o de sinal a jusante do receptor de antígeno (o canto inferior direito da Fig.
4). Por exemplo, o trastuzumabe de T-DM1 pode se ligar ao receptor HER2 de cé lulas cancerí‐
genas e bloquear a formaçã o de heterodímero entre HER2 e HER1, HER3 ou HER4, que inibe
as vias de transduçã o de sinal (como PI3K ou MAPK) de sobrevivê ncia e proliferaçã o celular
para induzir a apoptose celular. 121
Avanço no desenvolvimento do ADC
Do ponto de vista da composiçã o do medicamento e das características da tecnologia, o desen‐

volvimento de medicamentos ADC pode ser geralmente subdividido em trê s geraçõ es (Tabela3
).
Tabela 3
A evolução do desenvolvimento de medicamentos ADC
ADC de primeira ADC de segunda ADC de terceira geração

geração geração
Anticorpos Anticorpos humanizados Anticorpos Anticorpos ou Fabs totalmente

originais de humanizados humanizados
camundongos ou
quiméricos
Ligadores Instável Estabilidade Estável em circulação;

melhorada: ligantes liberação precisa de drogas de
cliváveis e não controle em locais de tumor
cliváveis;
Cargas ú teis Baixa potência, incluindo Potência, como Alta potência, como PBDs e
caliqueamicina, auristatinas e tubulisina, e novas cargas
duocarmicina e mitansinó ides ú teis, como
doxorrubicina imunomoduladores
Métodos de Lisinas aleató rias Lisinas aleató rias e Conjugação específica do site
conjugação cisteínas intercadeias
reduzidas
DAR Incontrolável (0–8) 4–8 2–4
medicamentos Gemtuzumab Brentuximabe Polatuzumabe vedotina,

representativos ozogamicina e vedotina e ado- enfortumabe vedotina e fam-
Inotuzumab ozogamicina trastuzumabe trastuzumabe deruxtecan
emtansina
Vantagens • Segmentação específica • Capacidade de seg‐ • Maior eficácia porém em cé‐

mentação aprimorada lulas cancerígenas com baixo
• Aumentar a janela tera‐ antígeno;
pêutica até certo ponto • Cargas ú teis mais
potentes • DAR aprimorado junto com
estabilidade e PK/PD
• Menor aprimorados;
imunogenicidade
• Cargas ú teis mais potentes;
• Menos toxicidade fora do

alvo
Desvantagens • Heterogeneidade; • Heterogeneidade; • Possível toxicidade devido a

cargas altamente potentes;
• Falta de eficácia; • Liberação rápida
Os ADCs de primeira geração
No está gio inicial, o ADC, como BR96-doxorrubincina, consistia principalmente em uma droga
quimioterá pica convencional conjugada a um anticorpo derivado de camundongo por meio de
um ligante nã o clivável. 31 , 122 A potê ncia desses ADCs nã o era superior à s drogas citotó xicas
livres e a imunogenicidade era frequentemente uma preocupaçã o. 123 Mais tarde, o uso de
agentes citotó xicos muito mais potentes em combinaçã o de mAbs humanizados resultou em
eficá cia e segurança muito melhores e, portanto, na aprovaçã o do mercado para os ADCs de
primeira geraçã o, incluindo gemtuzumab ozogamicina e inotuzumab ozogamicina. Nestes dois
produtos foram utilizados mAbs humanizados do isotipo IgG4 e conjugados à potente citotó ‐
xica caliqueamicina atravé s dos ligantes á cido-lá beis. 124 , 125O sistema, no entanto, nã o é per‐
feito. Por exemplo, condiçõ es á cidas podem aparecer em outras partes do corpo e os ligantes
no ADC de primeira geraçã o també m podem hidrolisar lentamente na circulaçã o sistê mica (pH
7,4, 37 °C), resultando na liberaçã o incontrolável de carga tó xica e inesperada toxicidade fora
do alvo. 26 Em segundo lugar, a caliqueamicina é hidrofó bica e fá cil de causar agregaçã o de an‐
ticorpos, sendo responsável pelo surgimento de alguns defeitos, como meia-vida curta, depu‐
raçã o mais rá pida e imunogenicidade. 126 , 127 Alé m disso, a conjugaçã o do ADC de primeira
geraçã o é baseada na conjugaçã o estocá stica via resíduos de lisina e cisteína, resultando em
um grupo de misturas altamente heterogê neas com DARs variáveis. 128O DAR desempenha um
papel crucial para a potê ncia de um ADC. 129 A DAR inconsistente exerce influê ncia nos parâ ‐
metros farmacociné ticos e farmacodinâ micos (PK/PD) e no índice terapê utico dos medicamen‐
tos ADC. 130 , 131 Consequentemente, os ADCs de primeira geraçã o demonstram janelas tera‐
pê uticas abaixo do ideal e precisam de melhorias adicionais.
Os ADCs de segunda geração
Os ADCs de segunda geraçã o representados por brentuximab vedotin e ado-trastuzumab en‐

tansine foram posteriormente lançados apó s a otimizaçã o dos isotipos de mAbs, cargas citotó ‐
xicas, bem como ligantes. Ambos os dois ADCs sã o baseados nos mAbs do isotipo IgG1, que
sã o mais adequados para bioconjugaçã o com cargas ú teis de molé culas pequenas e alta capa‐
cidade de segmentaçã o de cé lulas cancerígenas em comparaçã o com IgG4. 132 , 133 Outro
grande avanço no ADC de segunda geraçã o é o uso de drogas citotó xicas mais eficazes, como
auristatinas e mitansinó ides, com melhor solubilidade em á gua e eficiê ncia de acoplamento.
53
Mais molé culas de carga ú til podem, assim, ser carregadas em cada mAb sem induzir a agre‐
gaçã o de anticorpos. Alé m das melhorias em relaçã o ao transportador de anticorpos e à carga
ú til citotó xica, os ligantes nos ADCs de segunda geraçã o també m sã o aprimorados para obter
melhor estabilidade plasmá tica e distribuiçã o homogê nea de DAR. 134 No geral, melhorias em
todos esses trê s elementos resultam em melhor eficá cia clínica e segurança dos ADCs de se‐
gunda geraçã o. No entanto, ainda há uma sé rie de necessidades nã o atendidas, como janelas
terapê uticas insuficientes devido à toxicidade fora do alvo e agregaçã o ou depuraçã o rá pida
naqueles ADCs com alto DAR. Quando DAR é superior a 6, o ADC demonstra uma alta hidrofo‐
bicidade e tende a diminuir a potê ncia do ADC devido à distribuiçã o e depuraçã o mais rá pidas
in vivo. 135 –137 Nesse contexto, a otimizaçã o do DAR por conjugaçã o específica do local, junta‐
mente com a otimizaçã o contínua de mAbs, ligadores e cargas ú teis, acaba sendo a chave para
o desenvolvimento bem-sucedido dos ADCs de terceira geraçã o.
Os ADCs de terceira geração
Os ADC de terceira geraçã o sã o representados por polatuzumab vedotin, enfortumab vedotin,

fam-trastuzumab deruxtecan e ADCs aprovados posteriormente. Beneficiados da introduçã o
da tecnologia de conjugaçã o específica do sítio, foram produzidos ADCs homogê neos com
DARs bem caracterizados (2 ou 4) e citotoxicidade desejada. 130 ADCs com DARs consistentes
mostram menos toxicidade fora do alvo e melhor eficiê ncia farmacociné tica. 138 Alé m disso,
anticorpos totalmente humanizados em vez de anticorpos quimé ricos sã o utilizados na ter‐
ceira geraçã o para reduzir a imunogenicidade. Alé m disso, os fragmentos de ligaçã o ao antí‐
geno (Fabs) estã o sendo desenvolvidos para substituir os mAbs intactos em vá rios candidatos
a ADC, uma vez que os Fabs sã o mais estáveis na circulaçã o sistê mica e podem ser internaliza‐
dos mais prontamente pelas cé lulas cancerígenas. 139Alé m disso, cargas ú teis mais potentes,
como PBD, tubulisina e imunomodulador com novos mecanismos, foram desenvolvidas para
conjugar com anticorpos. 26 Embora os tipos de linkers na terceira geraçã o nã o tenham mos‐
trado nenhuma atualizaçã o, algumas novas entidades, como a plataforma Fleximer, foram de‐
senvolvidas e usadas para conjugar cargas ú teis variadas. 140 , 141 A fim de evitar a perturba‐
çã o do sistema imunoló gico e melhorar o tempo de retençã o na circulaçã o sanguínea, a modu‐
laçã o do ligante mais hidrofílico, como a PEGuilaçã o, é empregada na terceira geraçã o de ADC.
142 , 143
Os ligantes hidrofílicos també m fornecem utilidade no equilíbrio de alta hidrofobici‐
dade de certas cargas ú teis citotó xicas, como PBD, tendo em mente que os ADCs com cargas
ú teis hidrofó bicas sã o frequentemente propensos à agregaçã o. 144 Coletivamente, o ADC de
terceira geraçã o tem menor toxicidade e maior atividade anticancerígena, bem como maior es‐
tabilidade, permitindo que os pacientes recebam melhores tratamentos anticancerígenos.
Desenvolvimento clínico de ADCs
Medicamentos ADC aprovados
Com vá rias dé cadas de esforços para otimizar os principais componentes, mais de 100 ADCs
estã o atualmente em desenvolvimento clínico e, em dezembro de 2021, um total de 14 medica‐
mentos ADC receberam a aprovaçã o de comercializaçã o em diferentes países do mundo. Coin‐
cidentemente, metade dos ADCs aprovados sã o usados principalmente contra malignidades
hematoló gicas e o restante é prescrito principalmente para tumores só lidos. Uma visã o geral
desses ADCs, incluindo seu design molecular, anos iniciais de aprovaçã o, empresa comerciali‐
zada, países aprovados e indicaçõ es aprovadas, é mostrada na Tabela4.

Tabela 4
Resumo dos conjugados anticorpo-droga aprovados para o mercado mundial para uso clínico, em dezembro
de 2021.
Drogas Nomes Antígenos Ligadores Cargas úteis DAR Países aprovados

(Empresa) Comerciais alvo médio
neoplasias hematoló gicas
Gemtuzumab Mylotarg® CD33 hidrazona N-acetil-γ- 2–3 FDA/EMA/PMDA

_
ozogamicina caliqueamicina
(Pfizer)
Brentuximabe Adcetris® _ CD30 mc-VC- MMAE 4 FDA/EMA/PMDA/

vedotina (Seagen) PABC
Inotuzumab Besponsa® CD22 hidrazona N-acetil-γ- 5–7 FDA/EMA/PMDA

_
ozogamicina caliqueamicina
(Pfizer)
Moxetumomabe Lumoxiti® CD22 mc-VC- PE38 N/D FDA/EMA

_
pasudotox PABC
(AstraZeneca)
Polatuzumabe Polivy® _ CD79B mc-VC- MMAE 3.5 FDA/EMA

vedotina (Roche) PABC
FDA US Food and Drug Administration, EMA European Medicines Agency, PMDA Pharmaceuticals and Medical
Devices Agency of Japan, NMPA National Medical Products Administration of China, DAR Drug-to-Antibody
ratio, R/R recaída ou refratária, AML leucemia mieló ide aguda, mc -VC-PABC maleimidocaproil-valina-citru‐
lina-p-aminobenzoiloxicarbonil, MMAE monometil auristatina E, MMAF monometil auristatina-F, linfoma HL

Hodgkin, linfoma anaplásico ALCL de grandes células, SMCC succinimidilo-4-(N-maleimidometil)ciclohexano-
1-carboxilato, DM1derivado de maitansina 1, receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano HER2 ,
linfoma de Hodgkin clássico cHL , linfomas periféricos de células T PTCL , mieloma mú ltiplo MM , PE38 um
fragmento de 38kD da exotoxina A de Pseudomonas, linfoma difuso de grandes células B DLBCL , PD-L1 pro‐
gramado ligante de morte celular 1, proteína de morte celular programada PD-1-1 , derivado de DXd Exatecan
para ADC, CL2A um ligante PABC-peptídeo-mc contendo PEG8 complicado clivável e triazol, metabó lito SN38
do irinotecano,ativo de irinotecan, leucemia de células pilosas HCL , TNBCcâncer de mama triplo negativo,
carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço HNSCC , antígeno de maturação de células B BCMA , receptor do
fator de crescimento epidérmico EGFR , GSK GlaxoSmithKline Inc., PBD pirrolobenzodiazepina, fator tecidual
TF , maleimidocaproil mc .
neoplasias hematoló gicas
Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg ® , Pfizer) Gemtuzumab ozogamicina é o primeiro tipo de

ADC de terapê utica aprovado para uso clínico no mundo. Consiste em um anticorpo IgG4 mo‐
noclonal humanizado projetado que tem como alvo o CD33 e uma N-acetil-γ-caliqueamicina ci‐
totó xica por meio de um ligante de hidrazona clivável. Gemtuzumab ozogamicina tem um DAR
mé dio de 2–3. Com uma taxa de resposta de 26%, foi inicialmente aprovado pelo FDA para uso
em pacientes com LMA CD33 positiva recidivante ou refratá ria (r/r) na primeira recidiva, com
mais de 60 anos e nã o adequados para outras quimioterapias convencionais. 145 Aproximada‐
mente 85–90% da LMA adulta e pediá trica sã o CD33 positivos. 146Apó s a ligaçã o com antíge‐
nos CD33 e internalizaçã o por cé lulas cancerígenas, seguiu-se uma hidró lise da ligaçã o hidra‐
zona para liberar caliqueamicina. E a caliqueamicina també m pode se difundir para outras cé ‐
lulas cancerígenas pró ximas, o que induz o efeito de morte do espectador nessas cé lulas can‐
cerígenas negativas para o antígeno.
No entanto, o ligante à base de hidrazona em gemtuzumab ozogamicina nã o é perfeitamente

estável, resultando na liberaçã o prematura de caliqueamicina no plasma e aumento da toxici‐
dade fora do alvo. 147 Os resultados do Estudo SWOG S0106A mostraram que uma taxa mais
alta de toxicidade fatal grave foi observada, mas sem resposta de benefício clínico significativo
em pacientes com terapia combinada (gemtuzumabe ozogamicina com quimioterapia padrã o
de daunorrubicina e citarabina) em comparaçã o com aqueles que receberam quimioterapia
(daunorrubicina e citarabina ) sozinho. 148 Assim, a Pfizer Inc. retirou voluntariamente este
produto do mercado em outubro de 2010.
Posteriormente, a eficá cia e a segurança de gemtuzumab ozogamicina foram reavaliadas utili‐

zando uma dosagem recomendada inferior (3 mg/m 2 ) à aprovada em 2000 (9 mg/m 2 ). O
gemtuzumab ozogamicina combinado com quimioterapia foi investigado no ensaio clínico
ALFA-0701, um estudo de fase 3 multicê ntrico, randomizado e aberto. 149 Um total de 271 pa‐
cientes (50–70 anos) com LMA recé m-diagnosticada foram aleatoriamente designados para
receber terapia de induçã o consistindo em daunorrubicina (60 mg/m 2 ) e citarabina (200
mg/m 2 ) com ( n = 135) ou sem ( n = 136) gemtuzumabe ozogamicina. A sobrevida livre de
eventos (EFS) foi usada como desfecho primá rio e os pacientes que receberam gemtuzumab
ozogamicina combinado com quimioterapia apresentaram um EFS mais longo do que aqueles
que receberam apenas quimioterapia, e o EFS mediano foi de 17,3 meses e 9,5 meses, respecti‐
vamente (HR = 0,56 [IC 95% : 0,42–0,76]). Os eventos adversos (EAs) de Grau ≥ 3 ocorridos
em dois grupos (gemtuzumab ozogamicina combinado com quimioterapia vs apenas quimiote‐

rapia) incluíram infecçã o (47% vs 39%), hemorragia (18% vs 9%) e doença hepá tica veno-
oclusiva (2 % vs 0%).
Alé m disso, a avaliaçã o de segurança e eficá cia de gemtuzumab ozogamicina como monotera‐
pia foi realizada nos estudos AML-19 e MyloFrance-1. 20 , 150 Na AML-19, a sobrevida global
(OS) foi usada como avaliaçã o da eficá cia. Como resultado, o SO mé dio foi de 4,9 meses vs. 3,6
meses (gemtuzumabe ozogamicina vs. melhor tratamento de suporte, HR = 0,69 [95% CI: 0,53–
0,90]). Os eventos adversos de grau ≥ 3 ocorridos em mais de 5% dos pacientes foram infec‐
çã o (35%), neutropenia febril (18%), sangramento (13%), fadiga (12%), fígado (7%) e car‐
díaco (6%). E em MyloFrance-1, foi observada taxa de remissã o completa (CR) de 26%. Os
eventos adversos de grau ≥ 3 ocorreram em mais de 5% dos pacientes, incluindo sepse (32%),
febre (16%), erupçã o cutâ nea (11%), pneumonia (7%), sangramento (7%). Com base nos re‐
sultados positivos gerais alcançados nos trê s ensaios clínicos conduzidos por investigadores
acima, o Mylotarg ® foi reaprovado pelo FDA em 2017. 149 , 151 , 152Recentemente, uma nova in‐
dicaçã o de gemtuzumabe ozogamicina foi aprovada pelo FDA para o tratamento de LMA posi‐
tiva para CD33 recé m-diagnosticada para incluir pacientes pediá tricos com 1 mê s de idade ou
mais. 153 A rara experiê ncia de listagem adquirida com a retirada e reaprovaçã o de gemtuzu‐
mab ozogamicina fornece uma referê ncia importante para o desenvolvimento e design de en‐
saios clínicos para ADCs.
Brentuximabe vedotina (Adcetris ® , Seagen) O brentuximabe vedotina, també m conhecido como

SGN-35, é o segundo medicamento ADC aprovado pelo FDA em 2011 para o tratamento de lin‐
foma de Hodgkin (HL) r/r CD30 positivo e linfoma anaplá sico sistê mico de grandes cé lulas
(sALCL). É composto por um anticorpo monoclonal IgG1 quimé rico brentuximabe que tem
como alvo CD30, um grupo de ligaçã o maleimida, um ligante dipeptídeo clivável (maleimidoca‐
proil-valina-citrulina-p-aminobenzoiloxicarbonil ou mc-VC-PABC) e agente antimitó tico MMAE.
132
O DAR mé dio de brentuximabe vedotina foi 4. Por meio de direcionamento seletivo para o
antígeno CD30, uma marca registrada de LH e ALCL, o brentuximabe vedotina é internalizado
por meio de um mecanismo dependente de clatrina e transferido para endossomos e lisosso‐
mos onde o ligante é hidrolisado por proteases de cisteína, como a catepsina B. O MMAE livre
liberado entã o direciona-se para a tubulina para inibir sua polimerizaçã o, causando parada do
ciclo celular e apoptose celular. 132 Em virtude dos efeitos secundá rios, o brentuximabe vedo‐
tina é capaz de agir sobre as cé lulas cancerígenas com antígeno negativo.
Em comparaçã o com o ligante de hidrazina em gemtuzumab ozogamicina, o ligante baseado

em dipeptídeo em brentuximab vedotin mostra melhor estabilidade sob condiçõ es fisioló gicas,
portanto, a liberaçã o prematura da carga citotó xica no plasma é mínima. Alé m disso, o ligante
é sensível à s proteases de cisteína que podem facilitar a liberaçã o eficiente da carga dentro das
cé lulas cancerígenas para garantir os efeitos de morte. 154 Outra melhoria do brentuximabe
vedotina é o uso da carga ú til citotó xica mais potente, MMAE. É o derivado sinté tico do pro‐
duto natural Dolastatin 10 e funciona como um agente antimitó tico ultrapotente que induz a
parada do ciclo celular ao bloquear a polimerizaçã o da tubulina. 155É amplamente utilizado
como carga ú til em vá rios ADCs, como polatuzumab vedotin, enfortumab vedotin e disitamab
vedotin. 156
A eficá cia de brentuximabe vedotina para LH e sALCL foi investigada em dois estudos de fase
II de braço ú nico com 73% e 86% dos pacientes alcançaram resposta objetiva, respectiva‐
mente, portanto, o FDA concedeu a aprovaçã o acelerada de Adcetris ® para r / r HL e sALCL
em 2013. 157 , 158 A eficá cia do brentuximabe vedotina em pacientes com LH foi avaliada em
um estudo multicê ntrico principal, de fase II, braço ú nico, envolvendo 102 pacientes com LH
r/r apó s transplante autó logo de cé lulas-tronco (SCT). 159A taxa de resposta objetiva (ORR) foi
usada como endpoint primá rio. Como resultado, uma resposta completa (CR) ou resposta par‐
cial (RP) foi observada em 73% dos pacientes que receberam brentuximabe vedotina (1,8
mg/kg) e o tempo mé dio de resposta dos pacientes ao tratamento foi de 6,7 meses. Os EAs ≥
grau 3 que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes foram neutropenia (20%), neuropatia sensorial
perifé rica (8%), trombocitopenia (8%) e anemia (6%). 160 Enquanto para sALCL, foi avaliado
em um estudo de fase II, braço ú nico e multicê ntrico em 58 pacientes com r/r sALCL. 161 Dos
pacientes que receberam brentuximabe vedotina (1,8 mg/kg), 86% tiveram uma resposta com‐
pleta ou parcial e responderam em mé dia por 12,6 meses. Os EAs graves observados em paci‐
entes com sALCL foram semelhantes à queles com SCT. 162
Em novembro de 2017, o brentuximabe vedotina recebeu aprovaçã o adicional como trata‐

mento para linfoma anaplá sico cutâ neo primá rio de grandes cé lulas (pcALCL) ou micose fun‐
goide (MF) que expressa CD30 que receberam terapia sistê mica anterior com base nos dados
positivos de um estudo de fase 3 (ALCANZA) , em que brentuximab vedotin demonstrou ORR
com duraçã o nã o inferior a quatro meses. 163 Alé m disso, em 2018, mais duas indicaçõ es clíni‐
cas de brentuximabe vedotina foram aprovadas em combinaçã o com quimioterapia, incluindo
o tratamento de certos tipos de linfoma perifé rico de cé lulas T (PTCL) e linfoma de Hodgkin
clá ssico de está gio III ou IV nã o tratado anteriormente (cHL). 164 , 165
Inotuzumabe ozogamicina (Besponsa ® , Pfizer) Inotuzumab ozogamicina, també m conhecido

como CMC-544, consiste em um mAb humanizado direcionado ao CD22 ligado a uma N-acetil-
γ-caliqueamicina citotó xica com um DAR mé dio de 5-7. O CD22 é um antígeno de superfície ce‐
lular encontrado na maioria (60-90%) da leucemia linfoblá stica aguda de cé lulas B (B-ALL).
166 , 167
E a ligaçã o ao CD22 ativa uma sé rie de processos a jusante do ADC, incluindo internali‐
zaçã o, hidró lise do ligante e liberaçã o da carga ú til, de maneira semelhante à observada na
gemtuzumabe ozogamicina. Por meio de um estudo aberto, randomizado, internacional, multi‐
cê ntrico de fase 3 (INO-VATE 1022), a segurança e a eficá cia de inotuzumabe ozogamicina fo‐
ram avaliadas em comparaçã o com a quimioterapia de escolha do investigador em 326 pacien‐
tes adultos com r/r B-ALL que receberam um ou dois tratamentos anteriores. 168Todos os pa‐
cientes inscritos foram aleatoriamente designados para tratamento com Inotuzumab Ozogami‐
cina ou regimes alternativos de quimioterapia, incluindo FLAG (fludarabina, citarabina e G-
CSF), HIDAC (alta dose de citarabina), mistura de citarabina e mitoxantrona. A porcentagem de
pacientes sem evidê ncia de doença e recuperaçã o completa das contagens sanguíneas apó s o
tratamento foi usada como indicador primá rio neste estudo. Os resultados demonstraram que
35,8% dos pacientes com tratamento com Inotuzumab Ozogamicina alcançaram CR, enquanto
17,4% foi observado no grupo de quimioterapia alternativa. 168 , 169 Os EAs ≥ grau 3 no braço
de inotuzumabe ozogamicina incluem neutropenia (47%), trombocitopenia (41%), leucopenia
(27%) e neutropenia febril (27%). 168Com base nesses resultados positivos, em agosto de
2017, o FDA aprovou Besponsa ® para comercializaçã o, o primeiro e até agora o ú nico ADC di‐
recionado a CD22 para o tratamento de adultos com LLA precursora de cé lulas B r/r.
Moxetumomabe pasudotox (Lumoxiti ® , AstraZeneca) A leucemia de cé lulas pilosas (HCL) é uma

neoplasia hematoló gica rara, caracterizada por esplenomegalia, hemorragia e acú mulo de lin‐
fó citos B anormais. 170 Alé m da B-ALL, o CD22 també m se expressa em cé lulas B na HCL e,
portanto, é usado como alvo para o tratamento. Em vez de usar carga ú til de molé culas peque‐
nas, o moxetumomabe pasudotox consiste em moxetumomabe direcionando o CD22 conju‐
gado a um fragmento de 38kD da exotoxina A de Pseudomonas (PE38). 171 CD22 é expresso

em cé lulas B maduras e muito mais intensamente em 100% das cé lulas pilosas, o que fornece
um alvo terapê utico ideal para o tratamento de HCL. 172 , 173Apó s a ligaçã o ao CD22, o moxetu‐
momabe pasudotox é internalizado, clivado e liberado domínio catalítico da exotoxina dentro
das cé lulas cancerígenas, que inibe a traduçã o de proteínas levando à apoptose.
Um estudo clínico de fase 3 (Estudo 1053) para moxetumomabe pasudotox incluiu 80 pacien‐
tes com HCL confirmado histologicamente ou variante de HCL que requer tratamento com
base na presença de citopenias ou esplenomegalia e que receberam tratamento anterior com
pelo menos duas terapias sistê micas (incluindo um aná logo de nucleosídeo de purina) . 174 Os
pacientes receberam tratamento com moxetumomabe pasudotox (0,04 mg/kg) até a observa‐
çã o de RC, progressã o da doença ou toxicidade inaceitável. No estudo, a taxa de ORR e CR da
monoterapia com moxetumomabe pasudotox foi de 75% (95% CI, 64–84) e 41% (95% CI, 30–
53), respectivamente. Alé m disso, a taxa de resposta completa durável foi de 30% (95% CI, 20–
41). 175Os eventos de grau 3-4 mais comuns foram diminuiçã o de linfócitos (20%) , anemia (10%) e hipofos‐
fatemia assintomá tica (10%) . pacientes adultos com r/r HCL que falharam anteriormente em
receber pelo menos duas terapias sistê micas (incluindo aná logos de nucleosídeos purínicos).
177
Isso fez do moxetumomabe pasudotox o primeiro novo medicamento aprovado para o tra‐
tamento da HCL nos ú ltimos 20 anos, um marco notável no tratamento clínico da HCL.
Polatuzumabe vedotina (Polivy ® , Roche) O polatuzumabe vedotina, també m conhecido como

DCDS4501, conté m um anticorpo humanizado direcionado ao CD79b ligado ao MMAE disrup‐
tor de microtú bulos por meio de um ligante dipeptídeo clivável por protease (mc-VC-PABC)
com um DAR mé dio de 3,5. 178 CD79b, um componente do receptor de cé lulas B (BCR), é ex‐
presso em mais de 90% das malignidades de linfomas nã o-Hodgkin (nHL) de cé lulas B e tem
se mostrado um alvo de anticorpo promissor. 179 , 180 Semelhante ao brentuximabe vedotina,
apó s a administraçã o, o polatuzumabe vedotina se liga seletivamente ao CD79b seguido de en‐
docitose e clivagem proteolítica para liberar MMAE que induz a parada do ciclo celular e a
morte celular. Em julho de 2019, Polivy ®foi aprovado pelo FDA para ser usado em combina‐
çã o com bendamustina mais rituximabe para o tratamento de linfoma difuso de grandes cé lu‐
las B r/r (DLBCL) em pacientes que receberam pelo menos duas terapias anteriores. 181 Foi o
primeiro ADC para tratamento de DLBCL, que era o tipo mais comum de nHL.
A aprovaçã o foi baseada nos resultados positivos de um estudo global randomizado de fase
Ib/II GO29365 que incluiu 80 pacientes com DLBCL r/r apó s pelo menos um regime anterior.
182
Os pacientes inscritos foram distribuídos aleatoriamente para polatuzumabe vedotina
(Pola, 1,8 mg/kg, infusã o intravenosa) em combinaçã o com bendamustina (B, 90 mg/m 2 por
via intravenosa) e um rituximabe (R, 375 mg/m 2por via intravenosa) ou apenas BR por seis
ciclos de 21 dias. A taxa de RC e a duraçã o da resposta foram determinadas como desfechos
do estudo. Como resultado, 40% dos pacientes com Pola+BR foram observados CR, enquanto
18% apenas com tratamento BR. Entre os pacientes com tratamento PR ou CR para Pola+BR,
as porcentagens com duraçõ es de resposta superiores a 6 meses e 12 meses foram de 64% e
48%, respectivamente. Os eventos adversos de grau 3–4 no grupo Pola+BR incluem neutrope‐
nia (46%), trombocitopenia (41%), amenia (28%), linfopenia (12,8%) e neutropenia febril
(10,3%). 182
Belantamab mafodotina (Blenrep ® , GSK) Belantamab mafodotin, també m conhecido como

GSK2857916, é um novo ADC composto por um mAb anti-BCMA modificado por FC humani‐
zado acoplado ao agente citotó xico MMAF por meio de um ligante maleimidocaproil (mc) nã o
clivável. Belantamab mafodotin tem um DAR mé dio de 4. O BCMA é uma glicoproteína trans‐
membranar especificamente superexpressa na superfície das cé lulas do mieloma mú ltiplo
(MM). 183Apó s a ligaçã o ao BCMA, belantamab mafodotin é rapidamente internalizado, degra‐
dado em lisossomos para liberar MMAF impermeável dentro das cé lulas MM. O MMAF, seme‐
lhante ao MMAE, també m é um inibidor mitó tico. Pode inibir a divisã o celular bloqueando a
polimerizaçã o dos microtú bulos, resultando na parada do ciclo celular e induzindo a apoptose
dependente de caspase-3. Ao todo, belantamab mafodotin causa efetivamente a morte celular
em cé lulas cancerígenas superexpressas de BCMA. Em agosto de 2020, o FDA aprovou o Blen‐
rep ® para o tratamento de MM r/r. É a primeira terapia direcionada ao BCMA para MM que
foi aprovada com base nos resultados do ensaio clínico DREAMM-2, um estudo de fase II mul‐
ticê ntrico, aberto e de dois braços. 184
Neste estudo, um total de 221 pacientes (idade ≥18 anos) com MM r/r com progressã o da do‐
ença apó s trê s ou mais linhas de terapia e que eram refratá rios a drogas imunomoduladoras e
inibidores de proteassoma e refratá rios ou intolerantes (ou ambos) a uma anticorpo monoclo‐
nal anti-CD38 com um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0–2
foram inscritos e designados aleatoriamente (1:1) para receber duas doses diferentes de be‐
lantamabe mafodotina (2,5 mg/kg e 3,4 mg/kg, respectivamente) até a doença progressã o ou
toxicidade inaceitável. A eficá cia foi baseada na ORR e na duraçã o da resposta. Como resul‐
tado, os dados demonstraram que o tratamento com belantamab mafodotin sozinho, as ORRs
no braço de 2,5 mg/kg e no braço de 3,4 mg/kg foram de 32% e 35%, respectivamente. Uma
resposta parcial promissora (VGPR) foi observada em 58% e 66% nas coortes de 2,5 e 3,4
mg/kg, respectivamente. Os EAs de grau 3–4 mais comuns foram ceratopatia (27% na coorte
de 2,5 mg/kg e 21% na coorte de 3,4 mg/kg), trombocitopenia (20% e 33%) e anemia (20% e
25%) .184
Loncastuximab tesirina (Zynlonta ® , ADC Therapeutics) Loncastuximabe tesirina, també m co‐

nhecido como ADCT-402, consiste em um mAb humanizado direcionado a CD19 conjugado ao
dímero PBD por meio de um ligante do tipo maleimida clivável (dipeptídeo de valina-alanina).
185 O DAR mé dio de locastuximabe tesirina foi de aproximadamente 2,3. O dímero 186 PBD é uma
carga ú til citotó xica de nova geraçã o para o desenvolvimento do ADC. 187 Ele se liga irreversi‐
velmente ao DNA e causa fortes ligaçõ es cruzadas entre as fitas que impedem a separaçã o das
fitas de DNA, destruindo assim os processos metabó licos necessá rios do DNA e, finalmente, le‐
vando à morte celular. 188 Nã o depende do ciclo de divisã o celular e o dano nã o é fá cil de res‐
taurar, apresentando melhor citotoxicidade. 189 Em abril de 2021, Zynlonta ®recebeu aprova‐
çã o acelerada do FDA para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de grandes cé lulas
B r/r apó s duas ou mais linhas de terapia sistê mica, incluindo linfoma difuso de grandes cé lu‐
las B (DLBCL) nã o especificado de outra forma (NOS), DLBCL decorrente de linfoma de baixo
grau e linfoma de cé lulas B de alto grau. Loncastuximabe tesirina é o primeiro e até agora o
ú nico ADC direcionado a CD19 aprovado para pacientes com DLBCL r/r como agente ú nico.
A aprovaçã o do Zynlonta ® foi baseada nos dados do estudo LOTIS-2, um estudo de fase 2
multicê ntrico, aberto, de braço ú nico. 190Um total de 145 pacientes adultos com DLBCL r/r ou
linfoma de cé lulas B de alto grau apó s pelo menos dois regimes sistê micos anteriores foram
inscritos e tratados com locastuximabe tesirina (0,15 mg/kg). A ORR geral foi usada para aces‐
sar a eficá cia principal de locastuximabe tesirina. Foi demonstrado que, para os pacientes que
receberam locastuximabe tesirina, a ORR atingiu 48,3% (95% CI: 39,9–56,7) com 24,1% (95%
CI: 17,4–31,9) de RC. Apó s um acompanhamento mé dio de 7,3 meses, a duraçã o mé dia da res‐
posta foi de 10,3 meses (95% CI: 6,9, NE). Dos 70 pacientes que obtiveram respostas objetivas,
36% foram censurados quanto à duraçã o da resposta antes de 3 meses. Os EAs de grau ≥3
mais comuns foram neutropenia (26%), trombocitopenia (18%) e gama-glutamiltransferase
aumentada (17%). 190
Tumores só lidos
Ado-trastuzumabe entansina (Kadcyla ® , Roche) Cerca de 15% a 20% dos pacientes com câ ncer
de mama apresentam superexpressã o positiva do receptor do fator de crescimento epidé r‐
mico humano 2 (HER2) com maior capacidade de invasã o. 191 , 192 Ado-trastuzumabe entan‐
sina, també m conhecido como T-DM1, é um medicamento ADC direcionado ao HER2 e o pri‐
meiro ADC a ser aprovado em um tumor só lido. É constituído por um mAb humanizado direci‐
onado ao HER2 ligado ao DM1 por meio de um ligante nã o clivável (succinimidil-4-(N-
maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato, SMCC) com um DAR mé dio de 3,5. 133O ligante po‐
deria manter o conjugado mais estável na circulaçã o plasmá tica, mas liberar cargas ú teis apó s
a endocitose nas cé lulas cancerígenas HER2-positivas. A digestã o completa do trastuzumabe
pelas proteases no lisossomo permite a liberaçã o de um metabó lito contendo DM1, lisina-MCC-
DM1, que apresenta citotoxicidade semelhante ao DM1 livre. Alé m disso, a lisina-MCC-DM1 é
carregada em pH fisioló gico que nã o é aplicável para exercer o efeito de espectador. Portanto,
o T-DM1 visa e causa a morte apenas das cé lulas cancerígenas positivas para o antígeno. Alé m
disso, o T-DM1 demonstrou mecanismos semelhantes ao trastuzumabe, podendo inibir a via
de sinalizaçã o do HER2, induzir os efeitos ADCC e CDC. 193
Em 2013, Kadcyla ® obteve a aprovaçã o de mercado pelo FDA para uso como medicamento
ú nico no tratamento de pacientes com câ ncer de mama metastá tico HER2 positivo que recebe‐
ram quimioterapia com Herceptin ® (trastuzumab) e taxano anteriormente. A aprovaçã o foi baseada nos
resultados positivos do estudo de fase 3 (EMILIA). 194 , 195Um total de 991 pacientes adultos
com câ ncer de mama HER2-positivo irressecável, localmente avançado ou metastá tico previa‐
mente tratados com trastuzumabe e um taxano foram incluídos e randomizados para receber
T-DM1 (3,6 mg/kg) ou lapatinibe mais capecitabina. O PFS e OS foram usados como endpoints
primá rios. Na aná lise descritiva final, a PFS mediana do braço T-DM1 foi de 9,6 meses, en‐
quanto 6,4 meses foi determinada no braço lapatinibe mais capecitabina ( p < 0,001). E a SG
mediana do braço T-DM1 e lapatinibe mais capecitabina foi de 30,9 meses e 25,1 meses, res‐
pectivamente. Os EAs de grau ≥3 mais comuns no braço T-DM1 foram: trombocitopenia
(12,9%), aumento de AST (4,3%) e aumento de ALT (2,9%). 194Vale ressaltar que há ró tulo de
alerta para cardiotoxicidade ao T-DM1 devido à observaçã o de diminuiçã o da fraçã o de ejeçã o
do ventrículo esquerdo (FEVE). 196
Alé m disso, com base nos resultados positivos do estudo de fase 3 (KATHERINE), o FDA esten‐
deu a aprovaçã o ao Kadcyla ® para tratamento adjuvante de pacientes com câ ncer de mama
inicial (EBC) HER2-positivo que apresentam doença invasiva residual apó s taxano neoadju‐
vante e trastuzumabe. tratamento baseado em maio de 2019. 197 , 198 Um total de 1.486 pacien‐
tes que preencheram os crité rios foram incluídos no estudo e designados aleatoriamente para
tratar com T-DM1 ou trastuzumabe. Como desfecho primá rio deste estudo, a sobrevida livre
de doença invasiva (IDFS) melhorou significativamente no grupo que recebeu T-DM1 em com‐
paraçã o com o tratado com trastuzumabe em 50%. Em trê s anos, 88,3% dos pacientes trata‐
dos com T-DM1 nã o recaíram em comparaçã o com 77,0% tratados com trastuzumabe. 198
Enfortumabe vedotina (Padcev ® , Seagen) Enfortumab vedotin, també m conhecido como ASG-
22ME, é aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes adultos com câ ncer urotelial local‐
mente avançado ou metastá tico. 199 É composto por um anticorpo monoclonal anti-nectina-4
IgG1 kappa totalmente humano (AGS-22C3), ligado ao MMAE por meio de um ligante clivável
por protease (MC-VC-PABC) e possui um DAR mé dio de aproximadamente 3,8. 200 A nectina-4
é uma proteína transmembranar pertencente à família das nectinas, que desempenha um pa‐
pel crucial na proliferaçã o, migraçã o e adesã o celular. 201 , 202Verificou-se que é expresso
abundantemente em vá rias malignidades, especialmente no carcinoma urotelial. Atravé s da
aná lise imuno-histoquímica, 60% das amostras de tumores de bexiga apresentaram coloraçã o
forte, enquanto uma coloraçã o limitada foi observada em tecido normal. 200 Como tal, emergiu
como um alvo atraente para o novo design molecular de ADCs. Enfortumab vedotin é o pri‐
meiro e até agora o ú nico ADC aprovado pela FDA que tem como alvo a nectina-4. A aprovaçã o
acelerada foi concedida pela primeira vez pelo FDA em dezembro de 2019, enquanto uma
aprovaçã o regular foi concedida em setembro de 2021 com base nos resultados de um estudo
aberto, randomizado e multicê ntrico de fase 3 (EV-301). 203 – 205
No estudo EV-301, um total de 608 pacientes com câ ncer urotelial localmente avançado ou me‐
tastá tico que receberam um inibidor anterior de PD-1 ou PD-L1 e quimioterapia à base de pla‐
tina foram incluídos e randomizados igualmente para tratar com enfortumabe vedotina (1,25
mg/ kg) ou quimioterapia alternativa (docetaxel, paclitaxel ou vinflunina). O OS e o PFS foram
usados, respectivamente, como endpoint primá rio e endpoints secundá rios para avaliaçã o da
eficá cia. Em comparaçã o com a quimioterapia alternativa, o enfortumab vedotin alcançou uma
eficá cia notável com uma SG mediana significativamente prolongada (12,9 vs. 9,0 meses) e PFS
mediana (5,6 vs. 3,7 meses). 199 , 204EAs de grau ≥3 que ocorreram em pelo menos 5% dos pa‐
cientes foram erupçã o cutâ nea maculopapular (7,4%), fadiga (6,4%) e diminuiçã o da conta‐
gem de neutró filos (6,1%) no grupo enfortumabe vedotina. 204
Fam-trastuzumab deruxtecan (Enhertu ® , Daiichi Sankyo) Enhertu, també m conhecido como DS-
8201 ou T-DXd, é um ADC direcionado a HER2 para o tratamento de pacientes adultos com
câ ncer de mama HER2-positivo irressecável ou metastá tico que receberam dois ou mais regi‐
mes anteriores baseados em anti-HER2 no cená rio metastá tico. 206 É composto por um anti‐
corpo HER2 humanizado (trastuzumabe) conjugado a um novo inibidor da topoisomerase I
(DXd) como carga ú til por meio de um ligante à base de tetrapeptídeo clivável enzimaticamente
com um DAR mé dio de 7–8. Foi relatado que o DXd é mais potente que o SN-38, a forma ativa
do irinotecano, e a potê ncia mais alta do DXd garante a eficá cia quando usado como carga ú til
em ADCs. 74Outra melhoria do DS-8201 é a utilizaçã o da nova tecnologia de ligante baseada
em tetrapeptídeo, que pode se manter mais estável no plasma para reduzir o risco de toxici‐
dade sistê mica. 207
Em dezembro de 2019, o Enhertu ® foi aprovado pelo FDA com base nos resultados positivos
de um estudo DESTINY-Breast01 de braço ú nico, multicê ntrico, fase 2. 208 184 pacientes do
sexo feminino com câ ncer de mama HER2-positivo, irressecável e/ou metastá tico (mBC) que
receberam duas ou mais terapias anti-HER2 anteriores foram incluídas no estudo. O endpoint
primá rio foi ORR e duraçã o da resposta. Como resultado, a ORR dos pacientes que receberam
DS-8201 (5,4 mg/kg) foi de 60,3% (95% CI: 52,9, 67,4), com uma taxa de RC de 4,3% e uma
taxa de RP de 56%. A duraçã o mé dia da resposta foi de 14,8 meses e a duraçã o mé dia da PFS
foi de 16,4 meses. 207 Os eventos adversos mais comuns de grau ≥ 3 que ocorreram em mais
de 5% dos pacientes foram diminuiçã o da contagem de neutró filos (20,7%), anemia (8,7%),
ná usea (7,6%), diminuiçã o da contagem de gló bulos brancos (6,5% ), diminuiçã o da contagem
de linfó citos (6,5%) e fadiga (em 6,0%). 207
Alé m disso, os dados atualizados recentemente do DESTINY-Breast03, um estudo global, di‐

reto, randomizado, aberto e fundamental de fase 3, demonstraram que o DS-8201 tinha uma
superioridade significativa sobre o T-DM1. 209 , 210 Em detalhes, 524 pacientes com HER2 +
mBC previamente tratados com trastuzumabe e taxano foram incluídos e randomizados (1:1).
O endpoint primá rio foi PFS e endpoints secundá rios, incluindo OS, ORR e duraçã o da resposta
foram usados. Como resultado, o PFS mediano nã o foi observado para DS- 8201 vs. 6,8 meses
para T-DM1. E a duraçã o mé dia da resposta foi de 14,3 meses para DS-8201 em comparaçã o
com 6,9 meses tratados com T-DM1. Alé m disso, outro estudo comparativo (DESTINY-
Breast09) estava sendo realizado para a comparaçã o entre DS-8201 e trastuzumabe. 211
A eficá cia e segurança do DS-8201 em pacientes com NSCLC metastá tico com mutaçõ es HER2
també m foram avaliadas no estudo DESTINY-Lung01. 212Entre 91 pacientes inscritos, 55% ti‐
veram um OR confirmado em uma duraçã o mediana de acompanhamento de 13,1 meses. A du‐
raçã o mediana da PFS foi de 8,2 meses, com duraçã o mediana da OS de 17,8 meses. Os eventos
adversos (grau ≥3) foram observados em 46% dos pacientes, incluindo neutropenia (em 19%)
e anemia (em 10%). As observaçõ es clínicas també m levantaram uma preocupaçã o em relaçã o
à potencial toxicidade pulmonar do DS-8201. Vale ressaltar que a doença pulmonar intersticial
(DPI) foi observada em 26% (23 em 91) dos pacientes e dois pacientes morreram de DPI rela‐
cionada ao tratamento. A DPI é um grupo de doenças respirató rias que afetam o interstício
dos pulmõ es, o que interromperia o processo de reparo de dano do nosso corpo e impediria a
participaçã o do oxigê nio na circulaçã o sanguínea. 213Portanto, atençã o mais cuidadosa à DPI e
treinamento adequado de mé dicos para a identificaçã o e manejo desse efeito tó xico sã o neces‐
sá rios nos ensaios clínicos de acompanhamento.
Desde o lançamento do DS-8201, seu potencial clínico ainda está se expandindo e se aprofun‐
dando. A nova indicaçã o do DS-8201 para câ ncer gá strico també m foi aprovada. 214 E avança a
linha de tratamento do câ ncer de mama, que oferece cada vez melhores opçõ es de tratamento
para as pacientes.
Sacituzumab govitecan (Trodelvy ® , Immnomedics) Sacituzumab govitecan, també m conhecido

como IMMU-132, é um ADC composto por um anticorpo monoclonal humanizado direcionado
a Trop-2 conjugado a um inibidor da topoisomerase I (SN-38) usando um ligante hidrolisável
(CL2A) e possui um DAR mé dio de aproximadamente 7,6. Trop-2, é uma glicoproteína de 40
kDa que desempenha um papel como transdutor da sinalizaçã o de cá lcio intracelular. 215 , 216
Uma superexpressã o de Trop-2 foi observada na maioria dos tumores só lidos, incluindo câ n‐
cer de mama triplo negativo (TNBC). 217 Teoricamente, a superexpressã o da proteína Trop-2
está relacionada à forte invasividade e resultados ruins, o que torna Trop-2 um alvo terapê u‐
tico de amplo espectro ideal. 218No sacituzumabe govitecano, o SN-38 é a forma ativa do irino‐
tecano que causa frequentes quebras na fita simples do DNA ao inibir a topoisomerase I do
DNA e, eventualmente, levar à morte celular. 73 Em relaçã o ao CL2A, ele liga o anticorpo SN-38
e Trop-2 e é o projeto mais inovador do sacituzumabe govitecan como o ADC de terceira gera‐
çã o. Este conector bem projetado melhora a taxa de ligaçã o do anticorpo Trop-2 ao SN-38,
com maior concentraçã o tó xica no tumor, mas menor concentraçã o no nã o-alvo com meia-vida
mais curta. 219 Por meio da otimizaçã o da estabilidade do ligante, ele pode nã o apenas liberar
SN-38 nas cé lulas tumorais alvo, mas també m alcançar os efeitos do espectador para matar as
cé lulas cancerígenas vizinhas que sã o difíceis de atingir. 220
Em abril de 2020, o sacituzumab govitecan recebeu aprovaçã o acelerada do FDA para o trata‐
mento de pacientes com TNBC localmente avançado ou metastá tico irressecável que recebe‐
ram duas ou mais terapias sistê micas anteriores, pelo menos uma delas para doença metastá ‐
tica. É o primeiro ADC anti-Trop-2 aprovado pelo FDA para TNBC metastá tico. E o benefício clí‐
nico do sacituzumab govitecan foi ainda confirmado em um estudo multicê ntrico, aberto e ran‐
domizado (ASCENT), que promove a aprovaçã o regular pelo FDA. O estudo ASCENT foi reali‐
zado em 529 pacientes com TNBC localmente avançado irressecável ou com recidiva apó s pelo
menos duas quimioterapias anteriores, uma das quais poderia ser neoadjuvante ou adjuvante,
se a progressã o ocorresse em 12 meses. 221Os pacientes inscritos foram randomizados em
dois grupos, recebendo sacituzumab govitecan ( n = 267, 10 mg/kg) e quimioterapia de
agente ú nico ( n = 262, capecitabina, eribulina, vinorelbina ou gencitabina), respectivamente. O
endpoint primá rio de eficá cia foi PFS em pacientes sem metá stases cerebrais. Como resultado,
a PFS mediana para pacientes recebendo sacituzumabe govitecano foi de 4,8 meses vs. 1,7 me‐
ses naqueles que recebem quimioterapia. E a SG mediana foi de 11,8 meses (sacituzumabe go‐
vitecan) e 6,9 meses (quimioterapia), respectivamente. 222 As incidê ncias de EAs graves de sa‐
cituzumabe govitecano com grau ≥ 3 incluíram neutropenia (51%), leucopenia (10%), diarreia
(10%), anemia (8%) e neutropenia febril (6%). 222 ,223
Cetuximab sarotalocan (Akalux ® , Rakuten Medical) Cetuximab sarotalocan, també m conhecido

como RM-1929, é um novo ADC que consiste em um anticorpo monoclonal quimé rico anti-
EGFR, cetuximab, conjugado com IRDye ® 700DX, um corante fotossensibilizador de infraver‐
melho pró ximo. 224 O DAR mé dio de cetuximabe sarotalocan estava na faixa de 1,3–3,8. O
EGFR é abundantemente expresso na superfície de vá rios tipos de tumores só lidos, incluindo
carcinomas de cé lulas escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC), câ ncer de esô fago, câ ncer de
pulmã o, câ ncer de có lon, câ ncer pancreá tico e outros tumores só lidos. 225O cetuximab sarota‐
locan pode ter como alvo o EGFR e ser ativado localmente pelo laser vermelho liberado pela fi‐
bra ó ptica apó s a combinaçã o direcionada com cé lulas cancerígenas, resultando na morte ce‐
lular. Ele nã o apenas usa entrega direcionada mediada por anticorpos para alcançar alta espe‐
cificidade tumoral, mas també m emprega mecanismo biofísico ativado por laser para induzir
com precisã o a morte rá pida de cé lulas cancerígenas sem danificar os tecidos normais circun‐
dantes. 226
Em setembro de 2019, o cetuximab sarotalocan foi aprovado pela Pharmaceuticals and Medi‐
cal Devices Agency (PMDA) do Japã o para o tratamento de HNSCC irressecável localmente
avançado ou recorrente. A aprovaçã o foi apoiada pelos dados positivos de um estudo multi‐
cê ntrico e aberto de fase 2a. 227 Um total de 30 pacientes com HNSCC locorregional que nã o
puderam ser tratados satisfatoriamente com cirurgia, radiaçã o ou quimioterapia de platina fo‐
ram incluídos no estudo. Apó s administraçã o de RM1929 por 24 horas, a luz vermelha nã o
té rmica foi utilizada para iluminar as á reas tumorais. Os resultados demonstraram que o trata‐
mento com cetuximab sarotalocan, o ORR foi de 28%, incluindo 14% CR, e a PFS mediana e OS
mediana foram de 5,7 meses e 9,1 meses, respectivamente. 227 , 228Os EAs mais comuns de
grau ≥3 incluíram reaçã o cutâ nea (18%), rachadura paroníquia (12%) e reaçã o alé rgica
(3,5%). 227 , 228 Até o momento, o cetuximabe sarotalocan nã o foi aprovado fora do Japã o e
está atualmente realizando um teste global de Fase 3.
Disitamab vedotina (Aidixi ® , RemeGen) Disitamab vedotin, també m conhecido como RC48, é o
terceiro ADC direcionado a HER2 listado, que consiste em um novo anticorpo HER2 humani‐
zado, um ligante clivável catepsina (mc-VC-PABC) e um agente citotó xico, MMAE. 229 O DAR mé ‐
dio de RC48 é de aproximadamente 4. O anticorpo usado no disitamab vedotin tem maior afi‐
nidade para HER2, mostrando uma atividade antitumoral mais potente em modelos animais.
230Em 15 de junho de 2021, o disitamab vedotin foi aprovado condicionalmente pela Adminis‐
traçã o Nacional de Produtos Mé dicos (NMPA) da China para o tratamento de pacientes com
câ ncer gá strico localmente avançado ou metastá tico (incluindo adenocarcinoma da junçã o gas‐
troesofá gica) que receberam pelo menos 2 tipos de quimioterapia sistê mica . É o primeiro me‐
dicamento ADC desenvolvido pela China aprovado para comercializaçã o. A aprovaçã o foi apoi‐
ada pelos resultados do estudo RC48-C008, que demonstra uma resposta clinicamente signifi‐
cativa e benefício de sobrevida para pacientes que receberam RC48. 231
O estudo RC48-C008 é um estudo clínico de fase 2 de braço ú nico, multicê ntrico, aberto, com
inscriçã o de 127 pacientes com câ ncer gá strico ou da junçã o gastroesofá gica confirmado his‐
tologicamente, superexpressã o de HER2 apó s tratamento sistê mico anterior a ≥2. No estudo,
os pacientes participantes receberam disitamab vedotina (2,5 mg/kg) até perda de benefício
clínico avaliada pelo investigador ou toxicidade inaceitável. ORR foi usado como desfecho pri‐
má rio junto com PFS e OS como desfechos secundá rios. Os dados mostraram que a ORR dos
pacientes em geral foi de 18,1% (95% CI: 11,8–25,9%). E a ORR do subgrupo foi de 19,4% e
16,9% para os pacientes participantes apó s 2 linhas e ≥ 3 linhas, respectivamente. No geral, a
ORR de 111 pacientes que receberam nada menos que 2 ciclos de tratamento foi de 20,7%.
Para todos os 127 pacientes, a PFS mediana foi de 3,8 meses e a mOS foi de 7,6 meses.231 EAs
de Grau 3 ou superior foram observados em 40 pacientes (32,0%), dos quais os mais comuns
foram diminuiçã o da contagem de neutró filos (14,4%), diminuiçã o da contagem de gló bulos
brancos (14,4%) e anemia (5,6%). 232
Alé m disso, o disitamab vedotin també m recebeu aprovaçã o condicional da NMPA em dezem‐
bro de 2021 para o tratamento de segunda linha de pacientes com câ ncer urotelial HER2 posi‐
tivo localmente avançado ou metastá tico que també m receberam tratamento quimioterá pico
contendo platina anteriormente. É apoiado pelos resultados do estudo RC48-C005, que foi um
estudo de fase 2 aberto, multicê ntrico, de braço ú nico e nã o randomizado. 233 64 pacientes
com superexpressã o de HER2 e câ ncer urotelial localmente avançado ou metastá tico apó s fa‐
lha de platina, gencitabina e taxano foram incluídos e receberam RC48 (2 mg/kg) no estudo.
ORR foi usado como endpoint primá rio. Em 30 de novembro de 2020, a ORR era de 55,6%
(5/9), 50,0% (21/20) e 30,8% (4/13), em pacientes que receberam tratamento de 1 linha, 2 li‐
nhas e ≥ 3 linhas, respectivamente.
Tisotumab vedotin (Tivdak ® , Genmab/Seagen) Tisotumab vedotin é o medicamento ADC apro‐

vado mais recentemente com um DAR mé dio de 4, que conté m um mAb totalmente humani‐
zado que se liga ao fator tissular (TF), um ligante mc-VC-PABC clivável e um agente antimitó ‐
tico, MMAE. 234 TF desempenha um papel importante no crescimento do tumor, angiogê nese e
metá stase e é especificamente superexpresso em vá rios tumores só lidos. 235 Tisotumab vedo‐
tin tem como objetivo atingir o antígeno TF nas cé lulas cancerígenas e entregar o agente cito‐
tó xico MMAE diretamente nas cé lulas cancerígenas. Alé m disso, o efeito de espectador, ADCC e
ADCP també m estã o envolvidos no mecanismo de açã o do tisotumab vedotin. 234 Em setembro
de 2021, Tivdak ®recebeu a aprovaçã o do FDA para pacientes adultos com câ ncer cervical re‐
corrente ou metastá tico com progressã o da doença durante ou apó s a quimioterapia, que é a
primeira e ú nica terapia ADC dirigida por TF aprovada.
A aprovaçã o foi apoiada pelas descobertas do estudo innovaTV 204, um estudo de fase 2 mul‐
ticê ntrico, aberto, de braço ú nico. 236 Um total de 101 pacientes que preencheram os crité rios
(câ ncer do colo do ú tero recorrente ou metastá tico que receberam anteriormente nã o mais do
que dois regimes sistê micos anteriores, incluindo pelo menos um regime anterior de quimiote‐
rapia à base de platina, no cená rio recorrente ou metastá tico) foram incluídos no estudo para
receberam tisotumab vedotin 2 mg/kg a cada 21 dias até ocorrer progressã o da doença ou to‐
xicidade inaceitável. A ORR confirmada foi usada como os principais resultados de eficá cia. Os
resultados mostraram que o ORR foi de 24% (95% CI: 15,9%-33,3%) com uma duraçã o medi‐
ana de resposta de 8,3 meses (95% CI: 4,2, nã o alcançado). 237EAs de grau 3 ou superior fo‐
ram observados em 28% dos pacientes, incluindo neutropenia (3%), fadiga (2%), ceratite ulce‐
rativa (2%) e neuropatias perifé ricas (2%). 236
Candidatos ADC de fase tardia
Alé m dos 14 medicamentos ADC aprovados, centenas de ADCs com tecnologia atualizada e no‐
vas indicaçõ es estã o atualmente em ensaios clínicos. Trê s candidatos ADC representados na
fase 3 foram discutidos da seguinte forma nesta revisã o para fornecer um instantâ neo
conceitual.
Mirvetuximabe soravtansina (ImmunoGen)
Mirvetuximabe soravtansina (IMGN853) é composto por um mAb humanizado direcionado ao

receptor de folato alfa (FRα) conjugado a um potente DM4 citotó xico por um ligante clivável
(sulfo-SPDB). Foi concedido pelo FDA para o tratamento de câ ncer de ová rio como designaçã o
de medicamento ó rfã o. 238 Atravé s da introduçã o inovadora de dois grupos metil no sítio α
das pontes dissulfeto junto com um grupo sulfonil, a hidrofilicidade do ligante é melhorada, o
que supera a desvantagem de que as drogas liberam prematuramente na circulaçã o plasmá ‐
tica. Em dezembro de 2015, um estudo aberto randomizado de Fase 3 ( NCT02631876) foram
conduzidos para investigar a segurança e eficá cia de IMGN853 junto com a quimioterapia de
agente ú nico selecionada no tratamento de mulheres com câ ncer de ová rio epitelial avançado
FRα positivo resistente à platina, câ ncer peritoneal primá rio e/ou câ ncer de trompa de Faló ‐
pio. 239 É o primeiro candidato a ADC direcionado a FRα a entrar em ensaios clínicos em hu‐
manos. Um total de 366 pacientes randomizados (2:1) para receber IMGN853 (6 mg/kg) ou
quimioterapia de agente ú nico (doxorrubicina lipossomal peguilada, topotecano ou paclitaxel).
O endpoint primá rio deste estudo foi PFS.
No início de 2019, os resultados publicados nã o mostraram diferença significativa no endpoint

primá rio PFS [HR, 0,98; IC de 95%, 0,73–1,31; p = 0,897] entre os grupos, e a PFS mediana do
grupo IMGN853 e do grupo de quimioterapia foi de 4,1 e 4,4 meses, respectivamente. 240 Em‐
bora o endpoint primá rio nã o tenha sido alcançado, um melhor desempenho de IMGN853 foi
observado entre os pacientes com um FRα superexpresso em endpoints secundá rios, in‐
cluindo melhor ORR (24% vs. 10%) e resposta CA-125 (53% vs. 25% ). Portanto, estudos adici‐
onais de fase 3 foram recomendados pelo FDA. Em dezembro de 2019, a Immunogen anun‐
ciou um estudo de braço ú nico de fase 3, que incluiu dois estudos: Estudo SORAYA (
NCT04296890 ) e Estudo MIRASOL ( NCT04209855). Alé m disso, outro ensaio clínico de fase
Ib/II ( NCT02606305 ) investigou a aplicaçã o de IMGN853 (6 mg/kg) combinado com bevaci‐
zumabe (15 mg/kg) em pacientes resistentes à platina com câ ncer de ová rio epitelial avançado,
câ ncer peritoneal primá rio ou câ ncer de trompa de faló pio. 241 Immunogen anunciou recente‐
mente os resultados na reuniã o anual da ASCO de 2021. Entre 60 pacientes que receberam a
combinaçã o, 28 foram observadas respostas objetivas para uma ORR confirmada de 47%
(95% CI, 34–60) e em pacientes com alta expressã o de FRα ( n = 33), a ORR confirmada foi de
64% (95% CI 45–80), o que sugere um efeito terapê utico significativo da combinaçã o de
IMGN853 com bevacizumabe para pacientes com câ ncer de ová rio recorrente de alto FRα. Os
EAs mais comuns incluíram diarreia, visã o turva, fadiga e ná usea. 242 , 243
Datopotamab deruxtecan (DS-1062, Daiichi Sankyo/AstraZeneca)
DS-1062 ou Dato-DXd, é o segundo ADC direcionado a Trop2 compreendendo um inibidor de

topoisomerase I (DXd) conjugado a um mAb anti-Trop2 IgG1 humanizado por meio de um li‐
gante baseado em tetrapeptídeo clivável. 244 O DAR mé dio é 4. No momento, o DS-1062 está
sendo avaliado para tumores só lidos, como câ ncer de mama e NSCLC, usando terapias ú nicas
ou combinadas em ensaios clínicos. Os resultados atualizados no TROPION-PanTumor01, um
estudo de fase 1 em andamento em pacientes com NSCLC avançado/metastá tico (
NCT03401385 ), mostraram segurança e eficá cia promissoras nos pacientes que receberam
DS-1062 (6 mg/kg). 245 , 246Em 125 pacientes avaliáveis pela resposta, 1% (1/125) teve CR
confirmada, 26% (32/125) teve PR e 4 PRs aguardavam confirmaçã o. A probabilidade de ter
uma resposta contínua em 6 meses foi superior a 80% e a taxa de controle da doença (CR +
PR + SD) foi de 79%. També m está atualmente sob investigaçã o em um estudo randomizado,
aberto, de fase 3 (TROPION-Lung01) para a comparaçã o de DS- 1062 vs. docetaxel para o tra‐
tamento de pacientes com NSCLC avançado/metastá tico sem EGFR, ALK ou outras alteraçõ es
genô micas acionáveis. 247 Foi planejado que 590 pacientes fossem randomizados 1:1 para re‐
ceber DS-1062 (6 mg/kg) ou docetaxel (75 mg/m 2 ). Endpoints primá rios duplos sã o PFS e
SO usados como endpoints primá rios duplos.
Tusamitamabe ravtansina (SAR-408701, Sanofi)
SAR-408701 é um novo anti-CEACAM5 ADC. É composto por um anticorpo humanizado direci‐

onado a CEACAM5 acoplado a um maitansinó ide citotó xico DM4 por meio de um ligante clivá ‐
vel N-succinimidil 4-(2-piridilditio) butirato (SPDB). CEACAM5 é uma glicoproteína que rara‐
mente se expressa em tecidos adultos normais, mas superexpressa em mú ltiplos tumores só li‐
dos, incluindo NSCLC. 248 A atividade pré -clínica de SAR-408701 foi investigada e os resultados
mostraram um potencial candidato terapê utico promissor para câ ncer positivo para CEACAM5.
249
A segurança e a eficá cia do SAR-408701 foram examinadas em um estudo de fase 1 de es‐
calonamento de dose e expansã o de dose aberto ( NCT02187848 ). No estudo, entre 92 paci‐
entes (28 moderados e 64 altos expressores de CEACAM5) receberam SAR-408701 (100
mg/m 2 ), em janeiro de 2020, foram observadas 2 RP confirmadas (ORR 7,1%) na coorte de
expressor moderado, enquanto 13 pacientes apresentaram RP confirmadas (ORR 20,3%) no
coorte de alto expressor. 27 (42,2%) tinham doença estável; ORR de 17,8% foi observado nos
pacientes que receberam anteriormente com anti-PD1/PD-L1. 250Atualmente, vá rios ensaios
clínicos de fase 2 ou fase 3 de SAR-408701 estã o sendo realizados usando um ú nico medica‐
mento ou terapia combinada para NSCLC e outras indicaçõ es de tumor só lido (NCT04154956 ,
NCT04659603 , NCT04394624 , NCT05071053 , NCT04524689 .
Desafios atuais e pró ximas geraçõ es de ADCs
A partir dos medicamentos aprovados e dos candidatos em desenvolvimento listados nas se‐
çõ es anteriores, pode-se observar que os ADCs de nova geraçã o estã o demonstrando perfis
de especificidade e citotoxicidade cada vez melhores do que as geraçõ es anteriores. No en‐
tanto, ainda existem muitos desafios no desenvolvimento do uso de ADCs anticancerígenos, in‐
cluindo complexidade na farmacociné tica, direcionamento tumoral insuficiente e liberaçã o de
carga ú til, bem como resistê ncia aos medicamentos.26 Esta seçã o fornece uma visã o geral des‐
ses desafios, seguida de discussõ es sobre possíveis soluçõ es em ADCs de geraçã o emergente.
Grandes desafios
Perfis farmacociné ticos complexos
Apó s a administraçã o (principalmente por infusã o iv) de um ADC, trê s formas principais po‐
dem estar presentes na circulaçã o sistê mica, ou seja, o ADC intacto, o anticorpo nu e a carga
ú til citotó xica livre. 251 Por causa da ligaçã o, eliminaçã o e desconjugaçã o do alvo, as propor‐
çõ es dessas trê s formas mudarã o dinamicamente. 129 Em um perfil farmacociné tico típico de
ADC, a concentraçã o de ADC conjugado e anticorpo nu continua a diminuir conforme a inter‐
nalizaçã o do ADC e a depuraçã o do anticorpo. 252 Fatores que afetam a depuraçã o de anticor‐
pos incluem o sistema fagocitá rio mononuclear e a reciclagem mediada pelo receptor Fc neo‐
natal (FcRn). 37 , 253Atravé s da ligaçã o com o ADC no vacú olo endocítico, o FcRn exporta o ADC
para o compartimento extracelular para a reciclagem. 254 Portanto, anticorpos incluindo ADC
conjugado e anticorpo nu geralmente tê m uma meia-vida mais longa em comparaçã o com dro‐
gas convencionais de molé culas pequenas. Com relaçã o à carga ú til citotó xica livre, ela é princi‐
palmente metabolizada no fígado e excretada do corpo atravé s dos rins (urina) ou nas fezes,
que podem ser afetadas por interaçõ es medicamentosas e funçõ es hepá ticas e renais danifica‐
das. 255 Todos esses fatores, combinados com alta variabilidade interpaciente, é um desafio es‐
tabelecer modelos PK e PD para descrever as características clínicas do ADC e auxiliar no de‐
senho de novos ADCs.
Efeito colateral inevitável
Entre os 14 ADCs aprovados, o efeito colateral grave mais comum (grau 3 ou superior) é a he‐
matotoxicidade, incluindo neutropenia, trombocitopenia, leucopenia e anemia. A hematotoxici‐
dade juntamente com a hepatotoxicidade e a reaçã o gastrointestinal provavelmente estã o rela‐
cionadas com a liberaçã o prematura de cargas citotó xicas na circulaçã o sanguínea. 254 É con‐
sistente com drogas quimioterá picas convencionais que afetam principalmente as cé lulas sau‐
dáveis de rá pida proliferaçã o. Alé m disso, a resposta imune induzida pela parte do anticorpo
do ADC pode causar lesõ es secundá rias, resultando em nefrotoxicidade. 256 De acordo com as
observaçõ es clínicas recentes, os potenciais efeitos tó xicos pulmonares como DPI durante o
período de tratamento de ADC devem despertar atençã o, particularmente em ADCs anti-HER2.
257 , 258Vá rios casos de morte foram relatados como relacionados à DPI durante os ensaios clí‐
nicos de T-DM1 e DS-8201. 257 , 258 O mecanismo de açã o detalhado da DPI, no entanto, perma‐
nece obscuro. Há especulaçõ es de que um dos possíveis motivos pode estar associado à capta‐
çã o indesejável do ADC em cé lulas pulmonares saudáveis e à carga livre liberada do ADC. 259
Devido ao fluxo sanguíneo mais abundante e ao maior tempo de retençã o no pulmã o, a capta‐
çã o indesejável do ADC e das cargas ú teis livres no sangue mais ocorre no pulmã o para indu‐
zir DPI. 260Portanto, as otimizaçõ es correspondentes das pró ximas geraçõ es de ADC sã o ne‐
cessá rias para minimizar os efeitos colaterais. E durante a medicaçã o, as reaçõ es adversas de‐
vem ser monitoradas de perto, evitadas ou tratadas de suporte.
Direcionamento de tumor e liberaçã o de carga ú til
Comparado com drogas citotó xicas tradicionais, o peso molecular do ADC é muito maior do
que a eficiê ncia da droga penetrar nos tumores é limitada. A pesquisa atual mostra que apenas
uma pequena parte da entrada do ADC nos pacientes pode atingir as cé lulas tumorais, por‐
tanto, a potê ncia das cargas ú teis precisa ser considerada ao projetar o ADC. 261Para drogas
ADC, a entrega de cargas ú teis depende da internalizaçã o do complexo ADC-antígeno formado
por meio de endocitose dependente de antígeno ou pinocitose independente de antígeno.
Apó s a internalizaçã o, o complexo de antígeno ADC será transportado para o endossomo ou li‐
sossomo para as cargas ú teis de liberaçã o. Quando a carga ú til conectada por um ligante clivá ‐
vel por á cido, é provável que seja liberada no endossoma inicial para aqueles ADCs necessá ‐
rios para proteases específicas, a liberaçã o da carga ú til ocorrerá em endossomos tardios ou
lisossomos. 262Independentemente da via de liberaçã o da carga ú til, alguns ADCs tê m um
“efeito espectador” que pode afetar as cé lulas cancerígenas circundantes sem a expressã o de
antígenos-alvo. Para o ADC internalizado, é considerado um fator importante na atividade tu‐
moral do ADC com alta heterogeneidade de expressã o do antígeno alvo. O efeito do especta‐
dor requer que a carga atravesse a membrana celular, portanto, as cargas nã o polares libera‐
das pelo ligante clivável sã o preferidas, pois as molé culas polares tê m maior probabilidade de
permanecer nas cé lulas. 263
Resistê ncia a droga
Outro desafio para o desenvolvimento de ADC é a resistê ncia aos medicamentos. A resistê ncia
a drogas inibidoras de tirosina quinase (TKI) geralmente envolve a mutaçã o de escape do alvo
da droga. 264 O mecanismo de resistê ncia aos medicamentos dos ADCs, no entanto, nã o foi su‐
ficientemente caracterizado. Eles sã o provavelmente mais complexos e diversos devido ao
MOA subjacente dos ADCs. As evidê ncias atuais mostram que os tumores podem escapar da
atividade do ADC de vá rias maneiras, como reduçã o do nível de expressã o do antígeno, altera‐
çã o da via de transporte intracelular, resistê ncia a drogas para cargas ú teis. 265Esses mecanis‐
mos potenciais foram verificados em estudos pré -clínicos in vitro e em animais, e as evidê ncias
clínicas para confirmar esses mecanismos ainda sã o limitadas. Por exemplo, a exposiçã o a
longo prazo ao ADC direcionado ao HER2, as linhas celulares de câ ncer de mama reduzirã o a
expressã o dos receptores HER2 e reduzirã o a acidificaçã o lisossô mica para retardar a degra‐
daçã o e o metabolismo das proteínas. 266 Descobriu-se que alguns transportadores de cassete
de ligaçã o de ATP (ABC) sã o importantes na exportaçã o de drogas anticancerígenas e tornam
os tumores resistentes. 267 As cargas comuns usadas no ADC, como MMAE, MMAF e caliquea‐
micina, podem ser exportadas para fora das cé lulas cancerígenas por transportadores ABC, o
que faz com que esses ADCs apresentem resistê ncia a medicamentos. 268
ADCs de geração futura
O ADC consiste em anticorpo monoclonal, ligante e carga ú til, portanto, a substituiçã o de qual‐
quer um desses trê s componentes pode afetar a eficá cia do ADC. Diferentes anticorpos direci‐
onados ao mesmo antígeno podem ter diferentes habilidades de ligaçã o e efeitos diferentes na
dimerizaçã o do receptor e na internalizaçã o do antígeno. Estudos atuais mostraram que a in‐
ternalizaçã o do ADC e a via de transporte intracelular tê m um impacto fundamental na ativi‐
dade citotó xica do ADC. 37 Em comparaçã o com as proteínas do tipo selvagem, as proteínas
mutantes geralmente tê m maior nível de ubiquitinaçã o e sã o mais fá ceis de serem internaliza‐
das e degradadas. 269Isso significa que, se o ADC for usado para atingir proteínas mutantes,
pode trazer uma resposta clínica significativa. É concebível que o direcionamento de ADCs
transportando proteínas mutantes oncogê nicas (como alguns mutantes de EGFR) possa maxi‐
mizar a especificidade do tumor da terapia e atingir o nível de TKI seletivo.
Alé m disso, o progresso da tecnologia de anticorpos biespecíficos trouxe mais possibilidades

para a inovaçã o do ADC. Esses designs de ADC podem melhorar a internalizaçã o do anticorpo
e melhorar a especificidade do tumor. As terapias atuais em desenvolvimento vê m explorando
essas possibilidades. Por exemplo, o ADC biespecífico direcionado a diferentes locais no
mesmo antígeno pode melhorar a agregaçã o do receptor e levar à rá pida internalizaçã o do
alvo. 270 Alé m disso, um ADC biespecífico de direcionamento duplo HER2 e LAMP-3 mostrou
melhor agregaçã o lisossô mica e entrega de carga em experimentos pré -clínicos. 271Da mesma
forma, o ADC de carga dupla que emprega dois agentes citotó xicos distintos como cargas ú teis
pode ser desenvolvido para reduzir a resistê ncia aos medicamentos. Atravé s do controle pre‐
ciso da proporçã o dos dois agentes, uma eficá cia mais potente pode ser alcançada pela en‐
trega de duas cargas siné rgicas nas cé lulas cancerígenas. 272 E com a aplicaçã o de duas cargas
com mecanismos diferentes, a incidê ncia de resistê ncia a medicamentos seria significativa‐
mente reduzida. Por exemplo, um anti-HER2 ADC homogê neo contendo MMAE e MMAF foi
projetado e exerceu atividade antitumoral mais notável em modelos de camundongos de xeno‐
enxerto do que a coadministraçã o de ADCs de carga ú nica correspondentes. 273
Outra estraté gia de desenvolvimento do ADC é abandonar a estrutura tradicional do mAb e

optar por acoplar a carga ú til ao fragmento polipeptídico ou fragmento de regiã o variável de
cadeia ú nica com menor peso molecular. O principal objetivo dessas estraté gias é reduzir o
peso molecular dos ADCs, de modo a melhorar a eficiê ncia de penetraçã o e entrega de carga
ú til aos tecidos tumorais. Por exemplo, PEN-221 é um ADC compreendendo DM-1 conjugado a
uma cadeia polipeptídica direcionada ao receptor 2 da somatostatina. Seu peso molecular é de
apenas 2 kDa, muito menos do que 150 kDa de molé culas de IgG no ADC tradicional. 274O de‐
safio té cnico atual para tais ADCs é que eles podem ser rapidamente eliminados no plasma. No
entanto, se conseguirmos superar esse obstá culo, ele pode ter potencial no tratamento de tu‐
mores inacessíveis, incluindo tumores com má inervaçã o vascular e tumores do sistema ner‐
voso central. Classicamente, uma alta capacidade de internalizaçã o de mAb é necessá ria ADC
para a entrega de cargas em cé lulas cancerígenas. No entanto, o mAb é frequentemente difícil
de difundir na massa tumoral só lida devido à barreira antigê nica. Assim, anticorpo nã o inter‐
nalizante pode ser desenvolvido para ADC. Baseia-se no princípio de que as cargas ú teis sã o li‐
beradas diretamente extracelularmente sob condiçõ es redutoras no microambiente tumoral e
depois se difundem dentro das cé lulas cancerígenas, resultando em morte celular. 275
Por fim, ainda existem muitas oportunidades inovadoras na seleçã o de carga ú til. Atualmente, a
escolha do carregamento nã o se limita mais à s drogas citotó xicas padrã o, mas começou a des‐
cobrir drogas mais direcionadas e drogas imunoló gicas. Por exemplo, mirzotamab clezutoclax
é um ADC direcionado a B7-H3, que emprega novos inibidores de BCL-XL que promovem a
apoptose celular como carga ú til. Atualmente, está sendo avaliado em ensaios clínicos iniciais.
276
Conclusõ es
Dé cadas de esforços da academia e da indú stria levaram ao desenvolvimento bem-sucedido de

uma variedade de terapias de ADC que beneficiam dezenas de milhares de pacientes com câ n‐
cer. O lançamento de 14 medicamentos ADC e o empolgante desempenho clínico de outros
candidatos a ADC també m tê m atraído mais atençã o no campo, o que é importante para esta
á rea relativamente jovem, mas altamente complicada. Felizmente,. um grande nú mero de estu‐
dos forneceu informaçõ es sobre os elementos-chave que ditam o comportamento final dos
ADCs. Seria crucial estabelecer mé todos apropriados para a avaliaçã o de cada componente do
ADC in vitro e in vivo. Identificaçã o e validaçã o de novos antígenos/anticorpos, desenvolvi‐
mento de novas cargas ú teis com toxicidade ideal e projeto de novos ligantes para equilíbrio
entre estabilidade e liberaçã o da carga ú til, parecem ser críticos para a pró xima geraçã o de
ADCs. Com os esforços contínuos dos pesquisadores nessas á reas, nã o é difícil prever que os
futuros ADCs mostrarã o mais surpresas na terapia direcionada para o câ ncer.
Reconhecimentos
Este trabalho foi financiado pela National Natural Science Foundation of China, China (Grant
No. 82073402). Os autores agradecem ao Sr. Hao WU (Delta Capital) por suas discussõ es ú teis
e profissionais. BioRender.com é agradecido por criar imagens.
Contribuiçõ es do autor
Conceituaçã o, CS e YZ; coletou e revisou a literatura, ZWF e SJL; redaçã o do manuscrito origi‐
nal, ZWF e CS; ediçã o final, ZWF, SFH, YZ e CS Todos os autores leram e aprovaram o artigo.
Interesses competitivos
Os autores declaram nã o haver interesses conflitantes.
Informaçõ es do colaborador
Chen Shi, E-mail: 29136909@qq.com .
Yu Zhang, E-mail: whxhzy@163.com .
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Conjugado de anticorpo-droga: o “míssil bioló gico” para terapia direcionada contra

O conjugado anticorpo-droga (ADC) é tipicamente composto de um anticorpo monoclonal

Termos do assunto: Desenvolvimento de medicamentos, Desenvolvimento de medicamentos

Linha do tempo descrevendo eventos importantes no desenvolvimento e aprovação de

Principais componentes do ADC

A estrutura e característica de um medicamento ADC.

Seleção de antígeno alvo

Os importantes antígenos-alvo das células tumorais (genes superexpressos e condutores) e do

Criado com BioRender.com

Como o principal componente da imunoglobulina no soro, os anticorpos atualmente usados ​

No que diz respeito à internalizaçã o do complexo anticorpo-antígeno, a eficiê ncia depende

Em termos de ligantes sensíveis à enzima, o ligante baseado em peptídeo é sensível à protease

Cargas ú teis citotó xicas

As cargas representativas de pequenas moléculas usadas em medicamentos ADC

Categorias nomes Estruturas Mecanismos Potência

Inibidores de Auristatinas Promover a 0,05–0,1

Maitansinó ides Bloquear a 0,05–0,1

Tubulisinas Inibe a polimerização 0,1–1 nM

Agentes que caliqueamicinas Quebra da fita dupla do 0,1–1 nM

Duocarmicinas Alquilação do DNA: 13–22h

Exatecanos Inibidor da 1–10 nM

Pirrolobenzodiazepínicos Crosslinking de DNA: 0,1–1 pM

Os microtú bulos sã o o principal componente do citoesqueleto e desempenham um papel signi‐

Em comparaçã o com a faixa nanomolar de IC 50 (metade da concentraçã o inibitó ria má xima)

Vá rias desvantagens sã o frequentemente associadas à conjugaçã o estocá stica baseada em resí‐

As características de vários métodos de conjugação aplicados para ADC

Estratégias Métodos de Diagrama Vantagens Desvantagens

conjugação locais de lisina • Rápido e conveniente • Heterogêneo com

Sítios de cisteína • Um produto • A estrutura do anti‐

Conjugação Resíduos de • Alta homogeneidade; • Engenharia genética

Reconstrução de • Alta homogeneidade; • Mis-bridging

Aminoácidos não • Alta homogeneidade; • Engenharia genética

Em primeiro lugar, a introduçã o de resíduos de cisteína reativos modificados tornou-se uma

sã o, portanto, significativamente melhorados devido à nã o exigê ncia de engenharia de anticor‐

Mecanismo de açã o do ADC

Os ADCs desempenham sinergicamente o papel de direcionamento “específico” e o efeito de

Avanço no desenvolvimento do ADC

Do ponto de vista da composiçã o do medicamento e das características da tecnologia, o desen‐

A evolução do desenvolvimento de medicamentos ADC

ADC de primeira ADC de segunda ADC de terceira geração

Anticorpos Anticorpos humanizados Anticorpos Anticorpos ou Fabs totalmente

Ligadores Instável Estabilidade Estável em circulação;

DAR Incontrolável (0–8) 4–8 2–4

medicamentos Gemtuzumab Brentuximabe Polatuzumabe vedotina,

Vantagens • Segmentação específica • Capacidade de seg‐ • Maior eficácia porém em cé‐

• Menos toxicidade fora do

Desvantagens • Heterogeneidade; • Heterogeneidade; • Possível toxicidade devido a

Os ADCs de primeira geração

Os ADCs de segunda geração

Os ADCs de segunda geraçã o representados por brentuximab vedotin e ado-trastuzumab en‐

Os ADCs de terceira geração

Os ADC de terceira geraçã o sã o representados por polatuzumab vedotin, enfortumab vedotin,

Desenvolvimento clínico de ADCs

Medicamentos ADC aprovados

Drogas Nomes Antígenos Ligadores Cargas úteis DAR Países aprovados

neoplasias hematoló gicas

Gemtuzumab Mylotarg® CD33 hidrazona N-acetil-γ- 2–3 FDA/EMA/PMDA

Brentuximabe Adcetris® _ CD30 mc-VC- MMAE 4 FDA/EMA/PMDA/

Inotuzumab Besponsa® CD22 hidrazona N-acetil-γ- 5–7 FDA/EMA/PMDA

Moxetumomabe Lumoxiti® CD22 mc-VC- PE38 N/D FDA/EMA

Polatuzumabe Polivy® _ CD79B mc-VC- MMAE 3.5 FDA/EMA

Como o principal componente da imunoglobulina no soro, os anticorpos atualmente usados