Quimioterapia aplicada

a parasitas
Quimioterapia

Administração de agentes
químicos para o
tratamento ou para o
controle de doenças

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 As duas filhas de
Asclépios, deus
grego da Medicina

Higéia pregava a saúde Panacéia padroeira da

como resultante da medicina curativa, realizada
harmonia dos homens e por meio de
dos ambientes, por ações encantamentos, de preces e
preventivas e coletivas de pharmakon (fármacos,
remédios)
 A importância do
desenvolvimento de
quimioterápicos para o controle
de doenças parasitárias
Segundo dados de 2004 da OMS: doenças infecciosas e
parasitárias são responsáveis por aproximadamente 16%
da mortalidade no mundo

Doenças causadas por protozoários

Malária: 300-500 milhões de novos
casos e 1,5-2,7 milhões de mortes ao
ano

Doenças causadas por helmintos

Esquistossomose: atinge 210 milhões
de pessoas
 Desenvolvimento de novas drogas

A miltefosina (hexadecilfosfocolina) inicialmente descrita Por exemplo, genomas

como agente anti-tumoral, também é eficaz no
tratamento da Leishmaniose Viceral humana (altera
fluidez da membrana do parasita e apoptose. Induz
produção de citocinas e de espécies reativas de
nitrogênio e oxigênio no hospedeiro)
 Características desejáveis de agentes
quimioterápicos utilizados no controle
de doenças parasitárias
 1. O fármaco deve ser de fácil administração

- Administração oral;

- Número de doses e duração do tratamento

 2. Não deve causar ou deve causar poucos efeitos
colaterais no hospedeiro

Reações adversas, mesmo que inofensivas, devem ser

evitadas
3. O agente anti-parasitário deve ser específico ao
parasito sem prejudicar o hospedeiro

Drugs Fut 2006, 31(9): 793 ISSN 0377-8282 Copyright 2006 Prous Science DOI: 10.1358/dof.2006.031.09.1025669
Principais passos para o desenvolvimento de
novas drogas

Estabelecimento de um ensaio in vitro que seja de fácil

execução, reprodutível e rápido. Uma vez elucidado o
mecanismo de ação, é necessário demonstrar:

1 – A ação in vivo da droga;

2 – Alta seletividade e baixa toxicidade da droga.

 Principal desafio para o desenvolvimento de
quimioterápicos para o tratamento de doenças
parasitárias

Dificuldade: parasitas são eucarióticos assim como o

hospedeiro
 Necessidade de conhecimento de diferentes
aspectos do parasita

 Aspectos celulares e fisiológicos

 Aspectos bioquímicos e moleculares

 Biologia do parasita

 Interações parasita-hospedeiro/parasita-vetor
 Alvos moleculares dos parasitos
Flagelos e cílios:
transporte/movimento
Ribossomos:
síntese de
proteínas DNA e RNA: replicação e transcrição

Microtúbulos: tráfego de
Estruturas vesículas e organelas
peculiares
Membrana plasmática

Metabolismo em geral
Sistema mitocondrial:
respiração celular
 Mecanismos de ação de quimioterápicos
1. Formação de radicais livres tóxicos;
2. Interferência no metabolismo de folato;
3. Interferência no metabolismo de pirimidinas;
4. Interferência no metabolismo de purinas;
5. Interferência em reações de metilação;
6. Interferência na síntese de poliaminas;
7. Interferência no metabolismo de carboidratos;
8. Ação sobre microtúbulos;
9. Efeitos neuromusculares (metazoários);
10. Alterações na membrana plasmática;
11. Outros alvos.
http://www.drugbank.ca/drugs/
 1. Formação de radicais livres
Metronidazol (Flagyl): age contra Giardia lamblia, Entamoeba
histolytica, Trichomonas vaginalis.

Metronidazol
Nitro-ânion (radical livre)

Ligação ao DNA: altera a conformação da dupla

hélice e bloqueia replicação
Nitrofurano (Nifurtimox): age contra Trypanosoma cruzi

Nifurtimox NADPH/NADH
nitrorredutase

(SOD = superoxide dismutase; T(SH)2 =

reduced trypanothione, TS2 = oxidized
trypanothione; TR = trypanothione reductase)
 2. Interferência no metabolismo de folato

Folatos: importantes na síntese de novo das pirimidinas (citosina,

timina e uracila)

Sulfonamidas (Sulfadoxina e Sulfadiazina): inibem a síntese de

diidrofolato

Pirimetamina inibe a diidrofolado redutase, bloqueando a síntese

de tetraidrofolato
Sulfadoxina e Sulfadiazina Pirimetamina
Sulfodiazina

Ação contra Apicomplexa

Sulfodiazina + Pirimetamina: Fansidar

Ação contra Plasmodium, Toxoplasma

 3. Interferência no metabolismo de pirimidinas
Hidroxinaftoquinonas (Cloroquina): inibem a síntese de novo pirimidinas

Cloroquina
Derivados sintéticos

Afinidades diferentes, o que acaba tornando um

composto mais efetivo que outro em doses terapêuticas

BW720C é efetivo em doses

terapêuticas de 2,5 mg/kg
quando comparado a
parvaquona cuja dose é 20
mg/kg. (Theileria em gado)
 4. Interferência no metabolismo de purinas

Nenhum protozoário é capaz de sintetizar purinas de novo, ou

seja, requerem uma fonte exógena de purinas (também
observado para Schistosoma mansoni)

dependem de rotas de salvamento de purinas

Allopurinol (Allopur, allozym): inibição de enzimas

essenciais do metabolismo de purinas (utilizado contra
leishmanias)
 Drogas cuja ação ocorre sobre ácidos nucleicos:

A velocidade de replicação e o metabolismo do

parasita é maior que do hospedeiro: danos maiores
para o parasita do que para o hospedeiro
 5. Interferência em reações de metilação

Metilação: importante no controle da expressão gênica e do tRNA

metilado na síntese proteica

Sinefungin: análogo de adenosina conhecido por inibir metil-

transferases (antimalárico)
 6. Interferência na síntese de poliaminas

Poliaminas: presentes em
todos os organismos vivos
X
empacotamento do DNA,
proliferação e diferenciação
celular

Difluorometil-ornitina
(DFMO): inibe
irreversivelmente a ornitina
descarboxilase

P. falciparum e Trypanosoma
brucei
- câncer
 7. Interferência no metabolismo de carboidratos
Via glicolítica
Ácido salicil-hidroxâmico (SHAM): inibe a glicerol 3- fosfato
oxidase de tripanossomatídeos.
Nas formas sanguíneas de
Trypanosoma, a regeneração
do NAD+ a partir de NADH
depende da conversão de
dehidroacetona fosfato
X (DHAP) em glicerol-3-fosfato
(GAP) pela glicerol 3-fosfato
oxidase

Impede a regeneração do
NAD+ e a continuidade da
glicólise → morte do
parasita
Antimoniais: inibem a fosfofrutoquinase
(Schistosoma; Leishmania)

Suramin: inibe a glicerol-3-fosfato

desidrogenase (Trypanosoma)

Mersalen: inibe piruvato quinase

(Trypanosoma)
Via das Pentoses

Primaquina e Cloroquina (usada nos anos 30) afetam a

glicose-6-fosfato desidrogenase

Primaquina Cloroquina
Efeito colateral: anemia → descontinuação do uso como
quimioterápico

400 milhões de pessoas têm deficiência da G6PD

 8. Ação sobre microtúbulos

Ação dos benzimidazóis (albendazol, benzimidazol), os principais

antihelmínticos.

Bloqueio do transporte de vesículas e da movimentação de

organelas subcelulares.

Em protozoários: também alteram função dos flagelos e divisão

celular.
 Benzimidazóis: inibem polimerização da
tubulina

Taxol: estabiliza microtúbulos e impede a

desmontagem necessária para a motilidade do
flagelo
 9. Efeitos neuromusculares

Apenas para animais metazoários (helmintos e artrópodes)

Vertebrados: receptores colinérgicos nicotínicos nas junções

neuromusculares

Nervos inibitórios GABAérgicos (ácido g-aminobutírico (GABA)

como transmissor) encontram-se confinados no sistema nervoso
central (protegidos pela barreira hemato-encefálica).
Artrópodes: ácido L-glutâmico é neurotransmissor excitatório e
GABA neurotransmissor inibitório

Nematóides: sinapses colinérgicas e GABAérgicas estão

distribuídas ao longo de todo o corpo do organismo.

Avermectinas: agonistas de GABA e assim causar paralisia

Levamisole: penetra a cutícula dos nematóides e age sobre os

receptores colinérgicos das junções neuromusculares,
paralisando o verme, que é eliminado pelo peristaltismo do
intestino do hospedeiro (eliminação de Ascaris pelas fezes)
Praziquantel: aumenta o influxo de cálcio, afetando a contração
muscular de Schistosoma .

Ca2+
Praziquantel

Greenberg Int. J. Parasitol., 35:1-9, 2005

 Drogas cuja ação consiste num bloqueio de
motilidade devem ter ação prolongada a ponto de
dar tempo de se eliminar o parasita.
Em cestóides

Praziquantel: bloqueia a tomada de glicose e

aumenta a excreção de lactato

Albendazol: inibe a absorção de glicose

Ambas as drogas levam à diminuição do estoque de

glicogênio
 10. Alteração da permeabilidade seletiva da membrana
plasmática

Anfotericina B: interage com esteróides, especialmente ergosterol,

da membrana de Leishmania e de fungos, criando um canal
transmembranar que permite o extravasamento de conteúdo celular.
 11. Outros alvos

Atovaquona (análogo de ubiquinona): inibe respiração celular

Tetraciclinas: inibe síntese de proteínas mitocondriais

(Plasmodium)

Quelantes de íons metálicos: tornam metais essenciais como o

ferro indiponíveis, interferindo, por exemplo, na ação de metalo-
proteases.
Fenoloxidases: enrijecimento do ovos de Schistosoma (disulfuram: inibe
especificamente estas enzimas, causando a produção de ovos anormais.

Artemisina: alvo desconhecido (produção de radicais livres?)

 Pontos importantes
 Estrutura celular: o parasito tem o alvo de ação da
droga?

 Biologia do animal: peculiaridades das fases do ciclo

de vida, sexos distintos, etc.

Oxamniquina: mata diferencialmente machos de

Schistosoma e assim a fêmea sem os fatores produzidos pelo
macho sofre uma regressão no sistema reprodutivo e
interrompe a oviposição
 Uso indiscriminado das drogas ou a exposição a doses
sub-letais de um agente antiparasitário leva à seleção de
parasitas resistentes ao agente.

Constante necessidade de desenvolvimento de novos

fármacos.
 Mecanismos envolvidos com resistência a
antiparasitários
1- conversão da droga para uma forma
inativa;
2- alteração da permeabilidade da
membrana à droga, diminuindo influxo
e/ou aumentando a excreção.
3- ativação de vias metabólicas
alternativas.
4- alteração do alvo da droga,
diminuindo a afinidade da droga.
5- aumento da concentração do alvo,
diminuindo as consequências
metabólicas.
Bibliografia sugerida

Gutteridge W.E. Chemotherapy In Modern Parasitology: A Textbook of

Parasitology (Cox F.E.G.), 2ª. edição, Blackwell Scientific
Publications,Oxford, 1993, pp. 219-242.

Rey L. Bases da Parasitologia Médica, 2ª. edição, Guanabara Koogan,

Rio de Janeiro, 2002.

Nelson, D. L., Cox, M.M. Lehninger Principles of Biochemistry, 3ª.

Edição, Worth Publishers, NY, USA, 2000.