GENÉTICA DO CÂNCER

Atinge 30% população em geral

Causa 20% das mortes
Custa 10% da assistência médica
1- Defina: (a) neoplasia; (b) neoplasia benigna: (c) neoplasia
maligna.

Neoplasia: nova formação, tumor: proliferação desregulada,

Neoplasia benigna: tumor não invade outros tecidos e não tem

capacidade de produzir metástases

Neoplasia maligna: invade outros tecidos e produz metástases

2- Analise as afirmativas abaixo, justificando sua concordância ou discordância
com elas:
“O câncer é uma doença genética.”

O câncer sempre resulta de clones de células livres de limitações de crescimento;

isso decorre de mutações que se acumulam ao longo dos anos;

Células tumorais contém vários tipos diferentes de mutações (são geneticamente

diferentes das outras células do paciente);

Portanto todo câncer é genético.

“Fatores ambientais causam câncer.”

Vários fatores ambientais podem causar câncer, e são, portanto, cancerígenos,

mas ocorrem em células somáticas, portanto não são herdados.

Produtos quimicos:
tabaco e pó de uranio: cancer de pulmão

Estilo de vida:
Ca de mama raro em paises pobres
Ca colon: dieta gordura e fibras (EUA)
Ca estomago: conservação alimentar (Japão)

Risco de cancer depende de fatores genéticos e

ambientais.
CÂNCER: fatores de risco
Ambientais: radiação, UV, produtos químicos, virus, modo de vida
asbesto:cancer de pulmão
anilina: cancer de bexiga
Mutações em uma parte dos casos são herdadas
Gênero e idade: hormônios modulam expressão
Sistema imune: doenças autoimunes e cancer
“O câncer pode ser herdado.”

Algumas mutações que causam cancer podem ocorrer em celulas germinativas;

assim estarão presentes em todas as células da prole e o câncer pode passar para
outras gerações (ex: retinoblastoma, cancer de colon,)
3- O loco G6PD está localizado no cromossomo X. A análise das isozimas
presentes em tumores de mulheres heterozigotas mostra sempre a expressão de
apenas um dos alelos. O que esses dados permitem concluir sobre a origem das
células tumorais?

Essas isozimas são produtos do cr X. Por conta da inativação de 1 dos cr X em

mulheres, cada mulher é um mosaico de Xmat e Xpat. Se as isozimas de tumor são
produzidas sempre pelo X de igual origem, então tumor é de origem clonal. Todas
as células tumorais advém de uma unica celula mutada, com sempre o mesmo X
ativo.
Células cancerosas e Genes envolvidos no Câncer
Natureza clonal
Tumor= proveniente de célula ancestral em que ocorreu mutação somática;
Todas as células do tumor são idênticas (clonais)
Há tumores policlonais também

Genes envolvidos no Câncer

Oncogenes: ativam proliferação celular
Supressores de tumor: inibe proliferação celular (antioncogene)
Reparo de DNA
• 4 a) O que são genes supressores de tumor?
• b) Como esses genes supressores contribuem para o processo maligno?

• Controla divisão celular

• Inibe proliferação exagerada do crescimento celular
• Mutado, não há mais controle da divisão celular e desenvolve-se neoplasia
• 5 a) Cerca de 40% dos casos de retinoblastoma são familiais e a
herança é autossômica dominante com penetrância incompleta. O
que determina a penetrância incompleta?
• b) Qual o mecanismo de origem do retinoblastoma nos casos
esporádicos?
• c) O retinoblastoma pode ser unilateral ou bilateral. Essa
expressividade variável da doença pode estar correlacionada com
o momento em que ocorre a mutação?
Retinoblastoma
Tumor de retina: mutação em 13q14, que é antioncogene
1:20.000, mortalidade 20%, manifestação clinica até os 5 anos
crioterapia, radiocurável; se não, remoção de olho afetado
tumores menores tratados cirurgicamente
predisposição para osteossarcomas e melanomas
Retinoblastoma
40% hereditárias
tumores em ambos os olhos - bilateral
predisposição herdada de maneira dominante
fundoscopia na 1a semana: radioterapia

2a mutação em 106 retinoblastos com 1ª mutação herdada é frequente

lactentes afetados com alta predisposição para outros canceres, principalmente
após radioterapia
Penetrância =80%
Mutação hereditária decorrente de deleção ou translocação

2o: Mutação linhagem

1o: Mutação somática nos
linhagem retinoblastos
germinativa
Homozigoto para Del
Heterozigoto 13q14 só nos retinoblastos
para Del 13q14
Retinoblastoma multiplo e
normal bilateral
5 a) Cerca de 40% dos casos de retinoblastoma são familiais e a herança é
autossômica dominante com penetrância incompleta. O que determina a
penetrância incompleta?

Que nem todos os individuos que herdam dominantemente a mutação em 1 dos

alelos RB1 (e logo a apresentam em todas as suas celulas), apresentam o 2º
evento (somático) que causa o retinoblastoma. A penetrancia incompleta é
explicada pela probabilidade baixa, mas real, de não ocorrer o 2º evento em
quem herdou a mutação no RB1 (1º evento).

Mutações herdadas são dominantes

Numa célula individual são recessivas
Hipótese dos 2 eventos:
1a mutação herdada – indivíduo normal
2a mutação em linhagem somática que já tenha 1a mutação= cancer
ex: retinoblastoma
esporádico, não é hereditário, unilateral
familial, hereditário, bilateral
 5 b) Qual o mecanismo de origem do retinoblastoma nos casos esporádicos?
60% esporádicos
ambos alelos RB1 em dado retinoblasto inativados por mutações
somáticas
evento raro: por isso só se forma um tumor, retinoblastoma unilateral
idade de início mais tardia que forma hereditária
mutação em RB1 (supressor tumoral) em 13q14
perda de função
apenas 1 alelo funcional é suficiente para normalidade: AR
2 mutações somáticas no mesmo retinoblasto levam a ausencia do antioncogene, que
perde o controle das divisões celulares, se multiplica rapidamente, causando o
retinoblastoma unilateral
 5 c) O retinoblastoma pode ser unilateral ou bilateral. Essa
expressividade variável da doença pode estar correlacionada com o
momento em que ocorre a mutação?

Sim, se ocorre precocemente e em uma celula germinativa e ela ser

fertilizada, todas as celulas do embrião terão esta mutação (herdada, 1st
hit). Se, mais tarde, ocorrer a 2ª mutação (2nd hit) em um dos
retinoblastos haverá um retinoblastoma. Já que há 106 retinoblastos com
1ª mutação, a probabilidade de correr uma 2ª mutação em mais de um
retinoblasto é alta: daí o retinoblastoma hereditario ser geralmente
multiplo e bilateral.

Se a mutação no RB1 ocorrer mais tardiamente e em uma celula somatica

normal (retinoblasto), a probabilidade de ocorrer a 2ª mutação
exatamente nesta mesma celula já mutada anteriormente, é rara. Se
mesmo assim isso ocorrer, desenvolve-se a semente de um
retinoblastoma e, mais tarde, um tumor. É muito mais provável que este
seja um tumor unilateral (caracteristica do retinoblastoma esporadico).

Quanto mais tardiamente ocorrer este 2º evento mutacional (durante os

ultimos meses de gestação e os primeiros 5 anos de vida em que ocorre a
proliferação das celulas da retina), menor a gravidade da doença.
6- O que são oncogenes?

Genes que “causam” cancer

Envolvidos em: fatores de crescimento, receptores para tal, moléculas de
transdução de sinal e fatores de transcrição nuclear
Originários de mutações em proto-oncogenes
Dominantes com ganho de função
Levam à desregulação do controle do ciclo celular
Geralmente envolvidos em canceres esporadicos (mutações somáticas)
Supressores de tumor genes
que comunicam parada de
divisão celular
Oncogenes genes que
comunicam iniciar crescimento
celular
Oncogene
Causa crescimento celular
Dominante
Mutação oncogene em excesso crescimento descontrolado câncer
genes normais “ativados” = proto-oncogenes oncogenes
 instabilidade genômica

Células tumorais:
mutações,
quebras cromosomicas
aneuploidias
• 7- A síndrome de Bloom, a ataxia telangiectasia e o xeroderma pigmentoso são
doenças genéticas, em que os genes mutantes participam de processos do
reparo do DNA. Os afetados por essas doenças têm em comum a propensão
para desenvolver vários tipos de câncer. Dê uma explicação para essa
característica.

Erros nos processos de reparo do DNA podem decorrer de

vários fatores:
Defeitos no reparo de:
quebras do DNA
pareamento do DNA
pareamento de DNA por exclusão de
nucleotideos (xeroderma pig)

Entretanto, eles sempre causarão instabilidade genômica, o

que levará a diferentes formas de cancer, dependendo do
tipo de célula em que esta instabilidade genômica ocorrer.
• 8-A apoptose é a morte celular programada que ocorre normalmente
durante o desenvolvimento embrionário ou como um mecanismo que
elimina células cujo DNA foi danificado. Como uma mutação que inibe a
apoptose pode favorecer o aparecimento do câncer?

• Normalmente cada célula está programada para 50-70 divisões

• A cada divisão: encurtamento do telômeros
• Após 50-70 divisões mitóticas: senescencia celular e apoptose
• Mas celulas tumorais ativam telomerase que refaz segmentos telomericos
• Celula tumoral continua se dividindo sem restrição, não ocorre apoptose e
surge o câncer
• 9- A maioria dos casos de câncer não são familiais. Entretanto, além daqueles
canceres raros transmitidos nas famílias com padrão mendeliano de herança,
existem outros em que há concentração de casos nas famílias, porém sem um
padrão nítido de herança. Discuta possíveis bases genéticas para esse risco maior de
câncer nessas famílias.

• Gene P53 mutado em 50% dos tumores em geral

• P53 é supressor tumoral (fator de transcrição de dezenas de genes)
• P53 pode induzir apoptose
• Se mutado, não ocorre reparo, nem apoptose tumor
• Indutores de mutação em p53: aflatoxina B, benzopireno (cigarro)

• Se mutação em p53 hereditária: S Li-Fraumeni (AD: vários tipos de cancer)

• P53 mutado em Ca mama e colon: maior agressividade

• Inserção de p53 normal faz tumor regredir via apoptose

• Multifatorial: familias compartilham genes e

fatores ambientais cancerigenos (mutações
somáticas):
– Tabagismo
– Dieta pobre em fibras, rica em lipideos
– Agentes infecciossos
• Desafio 1 CaMEsp
• Sandra (40 anos) faz exames de rotina desde os 35 anualmente. Seis
meses depois do último check-up em que foi parabenizada pela sua
ótima saúde percebe uma secreção esbranquiçada num dos seios. O
endocrinologista receita medicação para a tireoide. Em seguida,
descobre um pequeno afundamento em seu seio direito. Deve procurar
um médico? Se sim, de que especialidade?
• O especialista detecta um câncer de mama. Ninguem da família da
paciente teve câncer. Mas câncer é uma doença genética. Como se
explica isso?
• Depois da cirurgia e dos tratamentos quimioterápicos a paciente está
muito preocupada com a saúde de seus filhos Marcelo (12 anos) e
Marina (10 anos) e quer saber se eles tem risco de virem a ter câncer de
mama no futuro. Este medo é justificável tanto para a menina quanto
para o menino? Por que?
• Que testes podem ser feitos?
• Quais as implicações éticas destes testes?
• Sandra (40 anos) faz exames de rotina desde os 35 anualmente. Seis
meses depois do último check-up em que foi parabenizada pela sua
ótima saúde percebe uma secreção esbranquiçada num dos seios. O
endocrinologista receita medicação para a tireoide. Em seguida,
descobre um pequeno afundamento em seu seio direito. Deve procurar
um médico? Se sim, de que especialidade?

Deve rapidamente procurar um mastologista.

• O especialista detecta um câncer de mama. Ninguem da família da
paciente teve câncer. Mas câncer é uma doença genética. Como se
explica isso?

Canceres decorrem de mutações (geralmente somáticas) que, de diferentes

maneiras, levam ao descontrole do ciclo celular, do reparo de DNA, da
apoptose. Isso leva ao tumor e portanto todo cancer é genético. Nem por
isso é hereditário, pois em vários casos bastam 2 mutações (1st & 2nd hit)
somáticas numa mesma celula (mesmo alelo) para surgir um tumor clonal.
• Depois da cirurgia e dos tratamentos quimioterápicos a paciente está
muito preocupada com a saúde de seus filhos Marcelo (12 anos) e
Marina (10 anos) e quer saber se eles tem risco de virem a ter câncer de
mama no futuro. Este medo é justificável tanto para a menina quanto
para o menino? Por que?

Sim, é justificável pois Sandra teve Ca precocemente (quanto mais precoce,

mais provável de ser hereditário- precoce<40 anos).
Pessoas que possuem parente de 1º grau com cancer de mama, tem um risco
maior de também virem a desenvolver cancer.
Pessoas do sexo masculino também podem vir a ter cancer de mama.
• Que testes podem ser feitos? Quais as implicações éticas destes testes?

Já que 40% dos canceres de mama hereditarios decorrem de mutações no

BRCa1 e 2, detectar mutações nestes genes é o mais viável (apesar de
caro).
Deve ser feito na mãe. Se ela não tiver mutação em nenhum destes genes, a
probabilidade de filha e filho herdarem cancer de mama diminui. Mas não
cai a 0, pois existem outros genes que mutados levam à cancer de mama.
Estes testes não devem ser feitos em menores, pois deve ser salvaguardado o
direito deles escolheresmse querem ou não saber do risco deles. Se não,
se fere o principio da autonomia. Fazendo neles, mas não declarando o
resultados para os filhos, fere o principio da verdade e o da beneficiencia.
• Desafio 2 – CaMFam
• O câncer de mama acomete atualmente 1/8 das mulheres
aproximadamente. Qual a porcentagem de câncer de mama que pode ser
atribuída a fatores hereditários?
• Há indícios clínicos que aumentam a chance de um câncer de mama ser
hereditário? Quais?
• Dentre as mulheres que herdam mutações nos genes BRCA1 e 2 qual é o
risco de desenvolver câncer?
• De que maneira que mutações nesses genes contribuem para a
susceptibilidade a câncer de mama? Como estas mutações podem ser
classificadas? Qual é a função que estes genes, quando mutados, deixam de
executar?
• Suponha que Regina (29 anos) tenha câncer de mama e que tenha sido
detectada uma mutação no seu BRCA1. Após tratamento cirúrgico e
quimioterápico uma amiga enfermeira a aconselha a conversar com um
médico para proceder para uma ooforectomia total. O que está por trás
deste conselho?
Cancer de mama familial
10% das Americanas desenvolverão
câncer de mama
risco 3-10x maior se parente afetada
riscos maiores ainda se idade de início
de parente <40anos
5-10% canceres de mama são herdados
início < 40anos
bilateral
parentes de ambos os sexos
afetados
vários genes envolvidos: BRCa1, BRCa2
e p53 e centenas de outros

Varias mutações em genes diferetes para

> 200 genes que mutados resultam em câncer de mama:
BRCA1 17q21
BRCA2 13q12
BRCAX 13q21
TP53 17p
BRIP1 17q22
BRCA1 17q21:

Reparo de DNA

Regulação de transcrição
Controle do ciclo celular
e outras
• Desafio 2 – CaMFam
• O câncer de mama acomete atualmente 1/8 das mulheres
aproximadamente. Qual a porcentagem de câncer de mama que pode
ser atribuída a fatores hereditários?

Somente ou 5-10% dos casos de cancer de mama são herdados. Do total de

pacientes com cancer de mama 1-3% tem mutações no BRCA1 e 2. Isso
equivale a 30- 40% dos casos herdados.
• Desafio 2 – CaMFam
• Há indícios clínicos que aumentam a chance de um câncer de mama ser
hereditário? Quais?

Sim, se bilateral e/ou quanto mais precoce, maior a chance de ser hereditário.

Se parente tiver cancer de ovario, a probabilidade de herdar mutação BRCA1

ou BRCA2 é 60-80%.
• Desafio 2 – CaMFam
• Dentre as mulheres que herdam mutações nos genes BRCA1 ou 2 qual é
o risco de desenvolver câncer?

Penetrancia de BRCA1 é de 50-80% para cancer de mama.

Penetrancia de BRCA2 é de 50% para cancer de mama

Se BRCa1 mutado: 20-50% de risco para cancer de ovário, e aumenta risco

para Ca ovario e colon

Se BRCa2 mutado: 10-20% risco de cancer de ovário

Se mãe tem uma mutação no BRCA1, cada filha tem, a priori
50% de chance de ter herdado o gene mutado. Fazendo o teste
genético os riscos se transformam em 11% (igual da população
em geral) e 87%. Mas não há certeza nem que, nem quando a
portadora desenvolverá cancer, e muito menos que a mulher
com o risco de 11% não terá cancer de mama, pois há muitos
genes, que em estado mutado, predispõe para cancer de mama.
• Desafio 2 – CaMFam
• De que maneira que mutações nesses genes contribuem para a
susceptibilidade a câncer de mama? Como estas mutações podem ser
classificadas? Qual é a função que estes genes, quando mutados, deixam
de executar?

BRCa1 e 2 mutados resultam em proteinas truncadas e perda de função.

Ambos participam do reparo de DNA
Ambas interagem também com p53
Se mutados: instabilidade genomica e cancer
• Suponha que Regina (29 anos) tenha câncer de mama e que tenha sido
detectada uma mutação no seu BRCA1. Após tratamento cirúrgico e
quimioterápico uma amiga enfermeira a aconselha a conversar com um
médico para proceder para uma ooforectomia total. O que está por trás
deste conselho?

Pacientes com mutação em BRCA1 tem risco de 20-50% de cancer de ovario

Cancer de ovario é de dificil detecção e a mortalidade é alta
Ooforectomia radical reduz risco para cancer de ovário em 90%

E o desejo por (mais) filhos biológicos?

• Desafio – Farmacogenética:
• 1) Que tipos de genes/proteínas podem influenciar o efeito de
medicamentos em um indivíduo?
• 2) Que outros fatores influenciam a resposta individual a medicamentos?
• 3) Sabemos que diferentes alelos dos genes CYP levam a diferentes
velocidades de metabolização de alguns medicamentos. Por que é
importante um paciente psiquiátrico ser genotipado para esses genes
antes de iniciar o tratamento com um antidepressivo?
• 4) Por que pessoas reagem de forma diferente ao tratamento da
tuberculose com isoniazida?
• Maioria das drogas tem indice de resposta de somente 25-75%
• Em geral os Tratamentos se dão na base de tentativa e erro:
– Atraso no tratamento eficaz
– Aumento da chance de grave reação adversa a drogas (GRAD)
– 15% das drogas causam GRAD
– 2.000.000 de hospitalizações e 100.000 mortes/ ano por GRAD nos EUA
– Aumenta custo

Identificação de testes individuais preditivos é importante

Mutaçoes na Tiopurina metiltransferase (TPMT) inativam medicamentos para
leucemia e contra rejeição de implantes e podem levar à morte
• Desafio – Farmacogenética:
• 1) Que tipos de genes/proteínas podem influenciar o efeito de
medicamentos em um indivíduo?

Polimorfismos em genes que controlam as vias de biotransformação e o alvo

do produto quimico.
• Desafio – Farmacogenética:
• 2) Que outros fatores influenciam a
resposta individual a medicamentos?

• Dose, concentração, intensidade de

aplicação (1 dose só ou x doses
fracionadas), horario de administração,
interação medicamentosa;
• Condições gerais do paciente: sexo, idade,
outras doenças (sejam elas infecciosas,
metabolicas - diabetes, ou geneticas-
hipertensçao, pr ex), stress
• Fatores ambientais, como tabagismo,
etilismo, dieta inadequada etc também
influenciam
3) Sabemos que diferentes alelos
dos genes CYP levam a diferentes
velocidades de metabolização de
alguns medicamentos. Por que é
importante um paciente
psiquiátrico ser genotipado para
esses genes antes de iniciar o
tratamento com um
antidepressivo?

Para evitar reações adversas como

GRAD. Polimorfismos do gene CYP
são responsaveis por modulatem
respostas fisiológicas de 25% dos
fármacos (incluindo neurolépticos
e antidepressivos).
• Desafio – Farmacogenética:
• 4) Por que pessoas reagem de forma diferente ao tratamento da
tuberculose com isoniazida?

Isoniazida (pra tratar TB) é influenciada por alelo

NAT2 (que inativa isoniazida).

Homozigotos para mutação em N

acetiltransacetilase 2 (NAT2) são inativadores
lentos de isoniazida

Inativadores lentos de isoniazida apresentam

mais efeitos colaterais (como insuficiencia
respiratória) que os demais pessoas

Metade dos europeus e africanos são

inativadores lentos, portanto o tratamento de TB
nestas etnias com isoniazida é mais arriscado.