FARMACOLOGIA

Guilherme

cursomeds.com.br
FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
 Epilepsia
Grupo de alterações neurológicas caracterizadas por crises
epilépticas periódicas
• Afeta 0,5% da população
• Convulsões ≠ crises epilépticas
Nem todas as crises envolvem convulsões!!!
Sintomas → local de despolarização primária e propagação
• Patogênese: despolarização assíncrona de alta frequência, propagando-
se por extensão variável
• Avaliação feita pelo eletroencefalograma (EEG)
Disponível: http://www.mpsnet.net/portal/Medleigos/033homem-com-convuls%C3%A3o2.jpg
 Crises parciais
• Despolarização local e contida
• Sintomas dependem da região
Pode ou não haver perda de consciência (simples x complexas)
Ex: contrações involuntárias, sensações anômalas, efeitos sobre o
humor e o comportamento
• EEG → despolarização confinada a um hemisfério
• Pode se generalizar!!!
• Duração de poucos minutos, recuperação total, amnésia
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiologia médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiologia médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.
Disponível em: Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang & Dale: Farmacologia. 8ª edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
 Crises generalizadas
• Envolvem todo o cérebro, inclusive o sistema reticular
• Perda imediata de consciência
• Tônico-clônicas (“grande mal”) ou de ausência (“pequeno mal”)
• Grande mal → liberação esfincteriana, cianose, abalos sincrônicos
Recuperação lenta (fase pós-ictal)
• Pequeno mal → menos intensas, mais frequentes
Padrão eletroencefalográfico diferente: ritmicidade por retroalimentação
oscilatória entre o córtex e o tálamo dependentes de canais de Ca2+ tipo T
Disponível: https://media.giphy.com/media/JEGIloZ79M46c/giphy.gif
Disponível: https://thumbs.gfycat.com/WeeklyRareBoubou-max-1mb.gif
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiologia médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.
Disponível em: Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang & Dale: Farmacologia. 8ª edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Disponível em: Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang & Dale: Farmacologia. 8ª edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
 Tipos de epilepsia
• 1/3 é familiar, normalmente poligenéticas
• Estado de mal → crises contínuas initerruptas
Emergência clínica
Alta mortalidade
• Crises de ausência → canais de Ca2+ do tipo T
• Demais tipos → canais de Na+ ou receptores GABA
• Estado de mal → antiepilépticos e sedativos/hipnóticos
Disponível: http://ibom.com.br/webpainel/cadNoticias/crop/temp/1412fernando-cabral-foto-CTI-ilustrativa-WEB.jpg
 Mecanismos neurais da epilepsia
1. Aumento da transmissão excitatória
2. Redução da transmissão inibitória
3. Plasticidade sináptica
4. Comportamento elétrico anômalo
Desvio despolarizante paroxístico (DPP): redução
súbita do potencial de membrana
Disponível em: Constanzo LS. Physiology. 6th edition. Philadelphia: Elsevier, 2018.
Disponível em: Constanzo LS. Physiology. 6th edition. Philadelphia: Elsevier, 2018.
Disponível: https://www.researchgate.net/publication/309229655/figure/fig5/AS:418539862282256@1476799087971/Mechanism-of-action-of-clinically-approved-anti-seizure-drugs-Updated-and-modified-from.png
 Verdadeiro ou Falso?
- A epilepsia é uma doença caracterizada pela ocorrência de
convulsões frequentes.
- Os sintomas das crises epilépticas dependem basicamente do
local de surgimento e da propagação da despolarização.
- A fisiopatologia da epilepsia envolve o aumento da
excitabilidade e/ou a redução da inibição de circuitos nervosos.
- Os canais de Ca2+ tipo T estão intimamente ligados ao
surgimento de crises parciais simples.
 Verdadeiro ou Falso?
- A epilepsia é uma doença caracterizada pela ocorrência de
convulsões frequentes.
- Os sintomas das crises epilépticas dependem basicamente do
local de surgimento e da propagação da despolarização.
- A fisiopatologia da epilepsia envolve o aumento da
excitabilidade e/ou a redução da inibição de circuitos nervosos.
- Os canais de Ca2+ tipo T estão intimamente ligados ao
surgimento de crises parciais simples.
 Verdadeiro ou Falso?
- A epilepsia é uma doença caracterizada pela ocorrência de
convulsões frequentes.
- Os sintomas das crises epilépticas dependem basicamente do
local de surgimento e da propagação da despolarização.
- A fisiopatologia da epilepsia envolve o aumento da
excitabilidade e/ou a redução da inibição de circuitos nervosos.
- Os canais de Ca2+ tipo T estão intimamente ligados ao
surgimento de crises parciais simples.
 Verdadeiro ou Falso?
- A epilepsia é uma doença caracterizada pela ocorrência de
convulsões frequentes.
- Os sintomas das crises epilépticas dependem basicamente do
local de surgimento e da propagação da despolarização.
- A fisiopatologia da epilepsia envolve o aumento da
excitabilidade e/ou a redução da inibição de circuitos nervosos.
- Os canais de Ca2+ tipo T estão intimamente ligados ao
surgimento de crises parciais simples.
 Verdadeiro ou Falso?
- A epilepsia é uma doença caracterizada pela ocorrência de
convulsões frequentes.
- Os sintomas das crises epilépticas dependem basicamente do
local de surgimento e da propagação da despolarização.
- A fisiopatologia da epilepsia envolve o aumento da
excitabilidade e/ou a redução da inibição de circuitos nervosos.
- Os canais de Ca2+ tipo T estão intimamente ligados ao
surgimento de crises parciais simples.
Fármacos antiepilépticos
 Introdução
• Objetivo: inibir a despolarização neuronal anômala
• Controle efetivo em ~75% dos pacientes
• Uso crônico → ↑↑↑ efeitos adversos
Fármacos antigos tem muitos efeitos, mas ainda são
muito utilizados
 Mecanismo de ação
1. Potencialização do GABA
• Fenobarbital, benzodiazepínicos
Potencializam a ação dos receptores GABAA
Vigabatrina
Inibe irreversivelmente a enzima GABA transaminase, que inativa
o GABA
• Tiagabina
Inibe os transportadores GAT1 (removem o GABA das sinapses)
 Mecanismo de ação

2. Inibição da função dos canais de Na+

• Carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, lacosamida
Propriedade de dependência do uso
Ligação preferencial aos canais em estado inativado
Células com alta frequência de disparos são mais afetadas
Disponível: https://www.researchgate.net/profile/Halasz_Peter/publication/46382123/figure/fig1/AS:202795157331978@1425361541211/Working-modes-of-voltage-gated-sodium-channels-At-the-resting-potential-sodium-channels.png
 Mecanismo de ação
3. Inibição dos canais de Ca2+
• Etossuximida, valproato
Utilizados para tratar crises de ausência
Bloqueio dos canais de Ca2+ ativados por baixa voltagem (tipo T)
• Gabapentina, pregabalina
Canais de Ca2+ tipo P/Q
Reduzem o tráfego de Ca2+ pela membrana
Disponível: https://slideplayer.com/slide/7878315/25/images/10/Antiseizure+drugs%2C+induced+reduction+of.jpg
 Outros mecanismos
• Levetiracetam e brivaracetam
Ligação à proteína da vesícula sináptica 2A (SV2A)
Inibem o acoplamento e a fusão da vesícula sináptica
• Fenitoína
Afeta canais de Ca2+; potenciação pós-tetânica; fosforilação de
proteínas intracelulares (excitabilidade e função sináptica)
• Perampanel
Antagonista de receptores AMPA (glutamato, excitatório)
• Retigabina
Ativa corrente M nos canais de K+ (hiperpolarização)
Fármacos antiepilépticos clássicos
 Carbamazepina
• Inibidor dos canais de Na+
• Crises parciais complexas, dor neuropática e transtorno
bipolar
• Farmacocinética: administração VO, T ½ ~30-15 horas
A meia-vida reduz com a administração repetida
• Efeitos adversos: alterações mentais e motoras; retenção
hídrica e hiponatremia; acelera o metabolismo de outros
fármacos
 Fenitoína
• Inibidor dos canais de Na+
• Amplamente empregado
• Muitos efeitos adversos e farmacocinética imprevisível
Metabolismo saturável
Meia-vida (aprox. 20h) aumenta com a progressão da dose
Concentração plasmática variável e estreita (40-100 𝜇𝜇mol/L)
 Fenitoína
• Efeitos adversos
Graves se concetração acima de 150 𝜇𝜇mol/L
Efeitos leves → vertigem, ataxia, cefaleia e nistagmo
Efeitos graves → confusão, aumento da frequência das crises
• Interações medicamentosas
Altera o metabolismo de outros fármacos
Outros fármacos podem aumentar ou diminuir seu efeito
Requer monitorização regular
Disponível: http://s2.glbimg.com/JokcUIIUR9SqtH7VCqGK_-qzniw=/1200x630/filters:max_age(3600)/s02.video.glbimg.com/deo/vi/97/68/4766897
 Valproato
• Sem relação química com outros antiepilépticos
• Principal mecanismo: inibição dos canais de Ca2+ do tipo T
• Inibe a maioria dos tipos de crise
• Epilepsias infantis (baixa toxicidade e ação sedativa),
transtorno bipolar
• Efeitos adversos: adelgaçamento e encrespamento dos
cabelos, hepatotoxicidade, teratogênese
 Etossuximida
• Inibidor dos canais de Ca2+ do tipo T
• Modificação da estrutura do anel barbitúrico
• Efetiva seletivamente contra crises de ausência
• Administração VO, meia-vida de 60h
• Efeitos adversos: náuseas e anorexia, letargia e
tontura, crises tônico-clônicas
 Fenobarbital
• Barbitúrico: potencializa a ação do GABA sobre o
receptor GABAA
• Raramente utilizado
Efeito sedativo e intervalo terapêutico estreito
• Indutor potente das CYP hepáticas
• Efeitos adversos: sedação, comprometimento cognitivo
e motor, risco de toxicidade (falência respiratória e
circulatória)
Disponível: https://www.saudebusiness365.com.br/wp-content/uploads/2018/07/gardenal-333-1.jpg
Novos fármacos antiepilépticos
 Vigabatrina
• Inibidor irreversível da GABA transaminase
Aumenta o conteúdo de GABA no cérebro
• Meia-vida plasmática curta, porém efeito prolongado
por ser irreversível → administração VO 1x/dia
• Pacientes resistentes aos fármacos clássicos
• Efeitos adversos: defeitos na visão periférica, depressão,
alterações psicóticas
 Lamotrigina
• Inibidor dos canais de Na+
Efeitos semelhantes aos da fenitoína e da carbamazepina
• Perfil terapêutico mais amplo
Eficaz contra crises de ausência e desordens psiquiátricas
• Administração VO, meia-vida de 24h
• Efeitos adversos: náuseas, tontura, ataxia
 Felbamato

• Mecanismo incerto
Potencialização do GABA (semelhante aos barbitúricos)
Bloqueador de receptores NMDA
• Espectro clínico amplo
• Efeitos adversos: náuseas, irritabilidade, insônia
 Gabapentina e pregabalina
• Inibição dos canais de Ca2+ tipo P/Q
• Eficaz em crises parciais e dor neuropática
• Efeitos adversos menos intensos que outros antiepilépticos
• Absorção intestinal da gabapentina é saturável
Segura em relação à sobredosagem
• Pregabalina é um análogo mais potente
 Topiramato
• Vários mecanismos
Bloqueio dos canais de Na+ e K+
Potencialização do GABA
Bloqueio de receptores AMPA
• Efetividade semelhante à da fenitoína
• Poucos efeitos adversos
• Adjuvante em crises parciais e generalizadas refratárias
 Outros
• Zonisamida: tratamento adjuvante em crises parciais e
generalizadas
• Rufinamida: síndrome de Lennox-Gastaut e crises parciais
• Retigabina: tratamento adjuvante em crises parciais
• Perampanel: crises parciais refratárias
• Lacosamina: crises parciais
• Estiripentol: terapia adjunta em crianças
 Outros usos
Arritmias cardíacas → fenitoína (não utilizada clinicamente)
Transtorno bipolar → valproato, carbamazepina, lamotrigina,
topiramato
Profilaxia da enxaqueca → valproato, gabapentina, topiramato
Transtornos de ansiedade → gabapentina
Dor neuropática → gabapentina, pregabalina, carbamazepina,
lamotrigina
Disponível: https://www.researchgate.net/publication/309229655/figure/fig5/AS:418539862282256@1476799087971/Mechanism-of-action-of-clinically-approved-anti-seizure-drugs-Updated-and-modified-from.png
Sobre a fisiopatologia da epilepsia e suas modalidades de
tratamento, assinale a alternativa CORRETA:
a) As crises epilépticas ocorrem por hiperatividade dos canais
GABAA.
b) Nas crises parciais complexas há perda de consciência.
c) Os fármacos inibidores dos canais de Ca2+ do tipo T são mais
efetivos nas crises parciais.
d) O tratamento da epilepsia normalmente se limita aos quadros
agudos e apresenta poucos efeitos colaterais.
Sobre a fisiopatologia da epilepsia e suas modalidades de
tratamento, assinale a alternativa CORRETA:
a) As crises epilépticas ocorrem por hiperatividade dos canais
GABAA.
b) Nas crises parciais complexas há perda de consciência.
c) Os fármacos inibidores dos canais de Ca2+ do tipo T são mais
efetivos nas crises parciais.
d) O tratamento da epilepsia normalmente se limita aos quadros
agudos e apresenta poucos efeitos colaterais.
Entre os fármacos clássicos utilizados para tratamento da
epilepsia, selecione um inibidor dos canais de sódio:
a) Fenobarbital.
b) Etossuximida.
c) Carbamazepina.
d) Valproato.
Entre os fármacos clássicos utilizados para tratamento da
epilepsia, selecione um inibidor dos canais de sódio:
a) Fenobarbital.
b) Etossuximida.
c) Carbamazepina.
d) Valproato.
Sobre os novos fármacos para tratamento da epilepsia, assinale a
alternativa INCORRETA:
a) O topiramato apresenta vários mecanismos de ação, entre os
quais está o bloqueio de canais de Na+.
b) A lamotrigina é também útil para tratar desordens
psiquiátricas, como o transtorno bipolar.
c) Os novos fármacos tendem a apresentar maior espectro de
ação e de efeitos adversos.
d) A vigabatrina aumenta o conteúdo de GABA no SNC,
favorecendo a atividade dos circuitos inibitórios.
Sobre os novos fármacos para tratamento da epilepsia, assinale a
alternativa INCORRETA:
a) O topiramato apresenta vários mecanismos de ação, entre os
quais está o bloqueio de canais de Na+.
b) A lamotrigina é também útil para tratar desordens
psiquiátricas, como o transtorno bipolar.
c) Os novos fármacos tendem a apresentar maior espectro de
ação e de efeitos adversos.
d) A vigabatrina aumenta o conteúdo de GABA no SNC,
favorecendo a atividade dos circuitos inibitórios.
 Bibliografia
1. Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang & Dale:
Farmacologia. 8ª edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
2. Brunton LD, Hilal-Dandan R, Knollmann BC. Goodman & Gilman’s:
The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th edition. New
York: McGraw-Hill Education, 2018.