Fisiopatologia e Farmacologia

Fisiopatologia e Farmacologia
SUMÁRIO
FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO........................................ 6
NEOMICINA/ ESTRETOMICINA = SÃO AGENTES ANTIMICROBIANOS DO TIPO
.................................................................................................................................. 14
FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA .......................................................................... 15
A. INIBIDORES DA SÍNTESE DAS CATECOLAMINAS ......................................... 18
B. INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE CATECOLAMINAS .................................. 19
C. INIBIDORES DO METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS .............................. 20
D. AGONISTAS DOS RECEPTORES ALFA-ADRENÉRGICOS ............................ 20
E. AGONISTAS DOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS ............................ 21
F. ANTAGONISTA DOS RECEPTORES ALFA-ADRENÉRGICOS ........................ 22
G. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS ..................... 24
FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL .......................................... 24
BARBITÚRICOS ....................................................................................................... 25
BENZODIAZEPÍNICOS ............................................................................................. 27
HIPNÓTICOS NÃO BENZODIAZEPÍNICOS ............................................................. 32
BUSPIRONA ............................................................................................................. 33
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS ......................................................................... 36
ANTIDEPRESSIVOS DE SEGUNDA E TERCEIRA GERAÇÃO (HETEROCÍCLICOS)
.................................................................................................................................. 38
1.2.2 INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA ................. 42
INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE (IMAO) ................................................... 43
FÁRMACOS QUE AUMENTAM A INIBIÇÃO MEDIADA PELOS CANAIS DE SÓDIO
.................................................................................................................................. 47
FÁRMACOS QUE INIBEM OS CANAIS DE CÁLCIO ............................................... 50
FÁRMACOS QUE AUMENTAM A INIBIÇÃO MEDIADA PELO GABA ..................... 51
FÁRMACOS QUE INIBEM OS RECEPTORES DE GLUTAMATO ........................... 52
PRECURSORES DA DOPAMINA ............................................................................. 62
AMANTADINA ........................................................................................................... 65
ANTIMUSCARÍNICOS .............................................................................................. 65
FARMACOTERAPÊUTICA NA HIPERTENSÃO ARTERIAL .................................... 68
FÁRMACOS DIURÉTICOS ....................................................................................... 69
FÁRMACOS SIMPATICOLÍTICOS ........................................................................... 73
VASODILATADORES ............................................................................................... 74
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO ......................................................... 76
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) .................. 77
BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II .................................... 78
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ANTAGONISTA DOS RECEPTORES DE ENDOTELINA......................................... 79

ANGINA DE PEITO ................................................................................................... 80
FARMACOTERAPÊUTICA NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA ................................... 82
FARMACOTERAPÊUTICA DAS DOENÇAS TROMBÓTICAS ................................. 87
FARMACOTERAPÊUTICA DAS DISLIPIDEMIAS .................................................... 95
FARMACOTERAPÊUTICA DO PROCESSO INFLAMATÓRIO E DA DOR ............ 101
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX: .............................................................. 105
INIBIDORES PREFERENCIAIS DA COX-2: ........................................................... 105
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2: .................................................................... 105
ANALGÉSICOS E ANTIPIRÉTICOS DE BAIXA AÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA:..... 106
FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES ............................................................... 116
RINITE E RINORREIA ............................................................................................ 128
TOSSE .................................................................................................................... 128
ANTI-HISTAMÍNICOS ............................................................................................. 130
REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 133
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SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
O sistema nervoso pode ser dividido em nível estrutural e funcional, em

componentes periféricos e centrais. O sistema nervoso periférico inclui todos os
nervos que seguem o seu percurso entre o sistema nervoso central e os locais
somáticos e viscerais. O sistema nervoso central formado pelo encéfalo e pela medula
espinhal está envolvido na percepção, no estado de vigília, na linguagem e no estado
de consciência. O sistema nervoso periférico dividido no sistema nervoso autônomo,
sistema eferente somático (músculo esquelético) e sistema aferente somático e
visceral (transmite sinais da periferia para o sistema nervoso central).
O sistema nervoso autônomo (SNA) regula as respostas involuntárias do
organismo, sendo responsável no controle de diversas funções vitais como:
frequência cardíaca, contratilidade cardíaca, tônus da musculatura lisa, regulação da
pressão arterial, secreções exócrinas e endócrinas, metabolismo intermediário,
peristaltismo, frequência urinária, constrição/dilatação pupilar, salivação e
pieloereção. O SNA em três subdivisões:
 Parassimpático = respostas de “repouso e digestão”;
 Simpático = resposta de “luta ou fuga”;
 Entérico (plexos nervosos intrínsecos do TGI).
As fibras nervosas do SNA interagem com seus órgãos-alvo por meio de uma
via de dois neurônios. O primeiro neurônio origina-se no tronco encefálico ou na
medula espinhal e é denominado neurônio pré-ganglionar. Esse faz sinapse fora da
medula espinhal com um neurônio pós-ganglionar, que inerva o órgão-alvo. Tais
localizações anatômicas diferem para o SNA simpático e parassimpático.
O sistema nervoso simpático (= adrenérgico) também é conhecido como
sistema toracolombar visto que suas fibras pré-ganglionares originam-se do primeiro
segmento torácico ao segundo ou terceiro segmento lombar da medula espinhal. Os
primeiros três gânglios, cujas fibras pós-ganglionares seguem com os nervos
cervicais, são chamados, gânglio cervical superior (inervam pupila, glândulas
salivares e lacrimais), gânglio cervical médio e inferior (inervam coração e pulmão).
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Os gânglios do sistema nervoso parassimpático (= colinérgico) localizam-se

nos órgãos que inervam ou em sua proximidade. As fibras pré-ganglionares originam-
se no tronco encefálico ou nos segmentos sacrais da medula espinhal, dessa forma,
o sistema parassimpático é conhecido como sistema craniossacral. Em alguns casos,
as fibras nervosas pré-ganglionares podem seguir um percurso mais longo, como no
caso de fibras que surgem do nervo craniano III, como o nervo oculomotor (inerva
pupila); as fibras oriundas do nervo craniano VII que estimulam a secreção salivar e
lacrimal; o nervo craniano IX (nervo glossofaríngeo) que estimula a parótida e o nervo
craniano X – nervo vago que inerva os principais órgãos da região tórax e do abdome
(coração, árvore traqueobrônquica, os rins e o sistema TGI).
Os nervos que originam da região sacral da medula espinhal inervam o colo, a
bexiga e a genitália.
DIVISÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
FONTE: Katzung, 2003.
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FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
Farmacologia do SNA Parassimpático
Na transmissão parassimpática, a acetilcolina (ACh) é o principal

neurotransmissor que controla as funções colinérgicas. Esse neurotransmissor é
sintetizado em uma única etapa a partir da colina (transportada do meio extracelular
para a terminação neuronal por um transportador de membrana) e da acetilcoenzima
A (sintetizada na mitocôndria a partir da glicólise acetilCoA), reação catalisada pela
enzima acetiltransferase.
Uma vez sintetizada no citoplasma, a ACh é transportada em vesículas
sinápticas para o seu armazenamento. A liberação de ACh na fenda sináptica
depende de Ca2+ extracelular e ocorre quando um potencial de ação atinge a
terminação e desencadeia o influxo de cálcio.
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
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FONTE: Adaptado Katzung, 2003.
Após a liberação a ACh pode se ligar ao colinorreceptor e ativá-lo ou ser

degradada na fenda sináptica. A ACh é hidrolisada em colina e acetato, reação
catalisada pela enzima do tipo serina hidrolase - a acetilcolinesterase (AChE),
presente em neurônios colinérgicos e em outros tecidos, sua ação cessa as ações da
ACh. Como a hidrólise ocorre rapidamente a meia-vida da ACh na sinapse é
extremamente curta. A colina regenerada pela AChE retorna a terminação axônica
para nova síntese de ACh. Outras colinesterases com menor especificidade para
ACh como a butirilcolinesterase ou pseudocolinesterase são encontradas no plasma,
no fígado e na glia.
A ACh se liga aos receptores colinérgicos NICOTÍNICOS e MUSCARÍNICO:
Receptor Nicotínico -polipeptídios transmembrana cujas subunidades formam um
canal iônico seletivo para cátions; localizados nas membranas plasmáticas de células
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pós-ganglionares simpáticas e parassimpáticas em gânglios autônomos, nas

membranas de músculo inervado por fibras motoras somáticas e no SNC. Pode ser
dividido em: RNm (muscular), presente na junção neuromuscular, sua ativação pela
ACh leva a abertura do canal de cátion e despolarização da placa terminal, resultando
na contração do musculoesquelético e RNn (neuronal) presente em gânglios
autonômicos/ medula adrenal, em que atua na despolarização e disparo do neurônio
pós-ganglionar/secreção de catecolaminas.
Receptor Muscarínico - receptores transmembrana acoplados à superfamília

de proteínas G; subtipos M1-M5; regula a produção de mensageiros intracelulares
(trifosfato inositol (IP3), diacilglicerol (DAG) e Ca2+);
M1 – gânglios autonômicos e sistema nervoso central = ativação da fosfolipase
C por meio da proteína G quinase com formação de IP3 e DAG e aumento Ca 2+
intracelular resultando em despolarização;
M2 – coração (nodo atrioventricular, nodo sinoatrial, átrio e ventrículo) =
ativação dos canais de K+ por meio das subunidades da proteína G inibitória;
inibição da adenilatociclase = hiperpolarização (despolarização espontânea lenta);
duração encurtada do potencial de ação e menor força de contração do átrio, redução
da velocidade de condução, leve diminuição da força de contração do ventrículo;
M3 – músculo liso e glândulas secretórias; sinalização intracelular semelhante
ao subtipo M1, levando a contração e aumento de secreção;
M4- semelhante M2; localização em investigação;
M5 - semelhante M1; localização em investigação.
A ACh por meio dos receptores muscarínicos tem como efeitos fisiológicos:
 Vasculatura (células endoteliais) = liberação de NO e vasodilatação;
 Íris (músculo esfíncter da pupila) = contração e miose;
 Músculo ciliar = contração e acomodação da lente para visão de perto;
 Glândulas salivares e lacrimais = secreções ralas e aquosas;
 Brônquios = constrição; aumento secreções;
 Coração = bradicardia; menor velocidade de condução; bloqueio AV com
doses altas; ligeira redução da contratilidade;
 TGI = aumento do tônus e das secreções; relaxamento dos esfíncteres;
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 Bexiga = contração do músculo detrusor; relaxamento do esfíncter;

 Glândulas sudoríparas = diaforese;
 Trato Reprodutor Masculino = ereção.
E por meio dos receptores nicotínicos:
 Placa Motora = despolarização e contração;

 Suprarrenal = liberação de catecolaminas.
Os agentes farmacológicos (substâncias colinérgicas) que imitam as ações e

os efeitos da ACh são denominados colinomiméticos ou parassimpaticomiméticos ou
parassimpatomiméticos. Podem ser classificados em:
 Diretos – atuam diretamente em receptores nicotínicos ou muscarínicos
ativando-os;
 Indiretos – exercem efeitos primários ao inibir a ação das colinesterases,
aumentando a concentração de ACh na fenda sináptica:
anticolinesterásicos reversíveis ou irreversíveis.
a. Agonistas dos Receptores Nicotínicos
Estimulam a abertura do canal do receptor nicotínico de ACh e produzem

despolarização da membrana celular. Atuam nos receptores nicotínicos ganglionares
e da placa motora.
 NICOTINA (Nicotiana tabacum) – afeta principalmente os gânglios

autonômicos;
 SUCCINILCOLINA (=SUXAMETÔNIO) – agente bloqueador
despolarizante utilizado para induzir paralisia durante cirurgias. Age
diretamente nos receptores nicotínicos e produzem bloqueio por persistir
na junção neuromuscular e ativar continuamente os canais dos
receptores nicotínicos. Proporciona breve período de excitação com
fasciculações nas células musculares, seguida de paralisia flácida
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(receptores nicotínicos abertos mantendo a membrana celular

despolarizada, inativando os canais de sódio regulados por voltagem);
 DEXAMETÔNIO – mecanismo despolarizante semelhante à
succinilcolina; sendo a duração da ação mais prolongada.
Esses agentes têm como efeitos indesejáveis: bradicardia (evitada com
administração intravenosa de atropina); hipocalemia (perda de potássio pelo músculo)
que resulta em disrritmia ventricular ou parada cardíaca; aumento da pressão
intraocular; paralisia prolongada; hipertermia maligna; depressão respiratória; mialgia
e rabdomiólise.
b. Agonistas dos Receptores Muscarínicos
Fármacos que mimetizam os efeitos da ACh quando ligada aos receptores

muscarínicos. Os agentes do tipo éster de colina, semelhantes à ACh atuam tanto nos
receptores nicotínicos quanto muscarínicos, sendo que nesse último atuam de forma
mais potente.
Os agentes parassimpatomiméticos de ação direta são:
 MUSCARINA – alcaloide isolado do cogumelo Amanita muscaria;

 METACOLINA – éster de colina, atualmente obsoleto, todavia foi muito
utilizado no diagnóstico da asma. Efeitos adversos comuns: dispneia,
tonteira, irritação da garganta e prurido;
 CARBACOL – éster de colina, possui maior ação nicotínica do que
muscarínica frente a outros ésteres de colina. Não podem ser utilizados
por vista sistêmica, devido seus efeitos sobre os gânglios autônomos.
Uso no glaucoma, sua aplicação tópica resulta em miose e diminuição
da pressão intraocular;
 BETANECOL - estável à hidrólise e seletivo para receptor muscarínico,
apresenta maior resistência à degradação pela acetilcolinesterase,
utilizado clinicamente na retenção urinária;
 PILOCARPINA - agonista dos receptores muscarínicos subtipo M1 e M3;
utilizada clinicamente para o tratamento da xerostomia (síndrome de
Sjögren).
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Os agonistas muscarínicos são contraindicados no glaucoma de ângulo estreito

(fechamento de ângulo); úlcera péptica e asma.
c. Anticolinesterásicos
Agentes que atuam inibindo a atividade da acetilcolinesterase, levando ao

aumento da disponibilidade de ACh na fenda sináptica.
Os anticolinesterásicos podem ser divididos em reversíveis e irreversíveis.
I. Anticolinesterásicos reversíveis
Os anticolinesterásicos reversíveis são ainda classificados e utilizados na

prática clínica de acordo com sua duração de ação:
Anticolinesterásicos de Ação Curta

EDROFÔNIO = composto amônio quaternário que se liga reversivelmente ao
sítio aniônico da enzima. Usado no diagnóstico da miastenia gravis.
Anticolinesterásico de Ação Intermediária

NEOSTIGMINA / FISOSTIGMINA (=ESERINA) = ésteres de carbamato que
sofrem hidrólise em duas etapas: transferência do grupo carbamil para o sítio
esterático, a enzima carbamilada sofre hidrólise mais lentamente.
A neostigmina é utilizada por via intravenosa para reversão de bloqueio
neuromuscular competitivo e por via oral para tratamento da miastenia gravis e em
casos de retenção urinária. A fisostigmina é indicada na forma de colírio no tratamento
do glaucoma.
II. Anticolinesterásicos irreversíveis
Os anticolinesterásicos irreversíveis, por sua vez são compostos pentavalentes

de fósforo, capazes de fosforilar a enzima, tornando-a inativa por meio da formação
de um complexo fósforo/enzima bastante estável e de hidrólise lenta. A recuperação
enzimática é lenta e depende da síntese de novas moléculas da enzima. Compostos
organofosforados como DIFLOS e PARATION apresentam elevada lipossolubilidade,
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sendo rapidamente absorvidos pela pele e pelas mucosas apresentando como efeitos:
potencialização da transmissão colinérgica nas sinapses autônomas colinérgicas e na
junção neuromuscular, sinais clínicos como bradicardia, hipotensão, aumento das
secreções, broncoconstrição, hipermotilidade do trato gastrointestinal e redução da
pressão intraocular; fasciculações musculares e neurotoxicidade por desmielinização
dos nervos periféricos, resultando em gradual fraqueza e perda sensitiva. Em casos
de intoxicação por organosfosforados, o fármaco utilizado para regenerar a enzima
acetilcolinesterase é a PRALIDOXIMA.
Os agentes anticolinesterásicos também podem ser utilizados no tratamento
dos sintomas da doença de Alzheimer e outras afecções que provocam disfunção
cognitiva e demência. Exemplos de fármacos anticolinesterásicos utilizados nessas
situações clínicas são: GALANTAMINA e RIVASTIGMINA (considerado um inibidor
“pseudoirreversível” por formar uma ligação covalente temporária com
acetilcolinesterase, inativando-a até a quebra desta ligação). Os efeitos adversos
destes fármacos são: diarreia, náusea, vômitos, cólicas, anorexia e sonhos.
Os agentes anticolinérgicos são aqueles que antagonizam as ações da ACh
por meio da competição pelos receptores colinérgicos.
A. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos
Esses agentes impedem seletivamente a ligação da ACh endógena nos

receptores nicotínicos, antagonizando a despolarização das células musculares
caracterizado como bloqueio não despolarizante. Muitos destes fármacos são
utilizados como agentes adjuvantes da anestesia, associados com ventilação artificial,
como TUBOCURARINA, PANCURÔNIO, VECURÔNIO, ATRACÚRIO,
MIVACÚRIO e GALAMINA, que levam a paralisia motora. Os efeitos
indesejáveis mais comuns são hipertensão, taquicardia, apneia, broncoespasmo,
insuficiência respiratória, salivação e rubor. Tais efeitos podem ser revertidos pela
administração de anticolinesterásicos.
Fármacos como galamina e pancurônio podem também bloquear o receptor
muscarínico no coração levando a taquicardia.
Os agentes bloqueadores ganglionares TRIMETAFAN e MECAMILAMINA são
utilizados na clínica por via intravenosa na crise hipertensiva em pacientes com
dissecção aórtica aguda, reduzindo a pressão arterial por meio da atenuação dos
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reflexos simpáticos. A utilização desses agentes pode proporcionar como efeitos

indesejáveis ileoparalítico, parada respiratória, retenção urinária, hipotensão
ortostática e sedação.
B. Antagonistas dos Receptores Muscarínicos
Esses agentes antagonizam seletivamente as ações da ACh nos receptores

muscarínicos.
Os antagonistas muscarínicos de origem natural são:
 ATROPINA (=hiosciamina) – alcaloide tropânico isolado da espécie

Atropa belladona (beladona) e Datura stramonium (estramômio).
Usada na clínica como adjuvante em anestesia; na intoxicação por
anticolinesterásicos; na bradicardia; como antiespasmódico e no
excesso de salivação. A administração da atropina leva a marcantes
efeitos, como inibição das secreções, ressecamento da boca e da pele;
taquicardia; bradicardia paradoxal; midríase; fotofobia; cicloplegia
(perda de acomodação visual); redução da motilidade gástrica;
relaxamento da musculatura brônquica, biliar e urinária; ligeira
inquietação (dose baixa); ação estimulante (alta dose); aumento da
pressão intraocular; aumento do ritmo cardíaco e da condução pelo
nodo atrioventricular.
Os tecidos mais sensíveis a ação da atropina são as glândulas salivares,
brônquicas e sudoríparas, resultando em elevação da temperatura corporal devido à
supressão da sudorese termorreguladora, quadro conhecido como febre atropínica.
 ESCOPOLAMINA (= hioscina) – alcaloide da Hyoscyamus niger

(meimendro). Usado clinicamente na cinetose, náusea e vômitos.
Efeitos indesejáveis: visão embaraçada, constipação, aumento da
pressão intraocular, depressão respiratória, arritmia cardíaca e coma.
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Antagonistas muscarínicos sintéticos:
 PIRENZEPINA – antagonista seletivo dos receptores muscarínicos

subtipo M1 capaz de reduzir a produção de suco gástrico, sendo por
muito tempo utilizado na prática clínica na doença ulcerosa péptica e
também na bradicardia induzida cirurgicamente ou pelo nervo vago;
 IPATRÓPIO/ TIOTRÓPIO – ação broncodilatadora; utilizados na asma
e na doença pulmonar obstrutiva crônica;
 OXIBUTINA/ PROPANTELINA – antagonistas não seletivos usados na
bexiga hiper-reflexia e hiperativa, na incontinência urinária. O
tratamento é acompanhado de efeitos indesejáveis, como
ressecamento da boca, visão embaraçada e constipação;
 TOLTERODINA – antagonista seletivo dos receptores muscarínicos
subtipo M3 utilizado na incontinência urinária; causa menos
ressecamento da boca e constipação;
 CICLOPENTOLATO/ TROPICAMIDA – utilizados como agentes
midriáticos utilizados na oftalmologia na forma de colírios.
Os antagonistas muscarínicos devem ser administrados com cautela em

pacientes com glaucoma de ângulo estreito ou fechados; lesões cerebrais,
xerostomia, hipertensão e hipertireoidismo.
C. Inibidores da Síntese, do Armazenamento e da Liberação de Acetilcolina

Esses agentes atuam nível pré-sináptico.
Hemicolínio/ Trietilcolina = impede o transporte de colina para a terminação

nervosa, inibindo a síntese de ACh. Não apresenta aplicação clínica;
Vesamicol = impede o transporte de ACh no interior das vesículas sinápticas;
Neomicina/ Estretomicina = são agentes antimicrobianos do tipo

aminoglicosídios que impedem a entrada de cálcio impedindo a liberação de
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ACh;
Toxina botulínica/ -Burgarotoxina = componentes peptidases que clivam as

proteínas específicas de fusão, impedindo a liberação de ACh. Essa toxina provoca
paralisia motora e redução progressiva da atividade parassimpática, com
ressecamento da boca, visão turva, dificuldade da deglutição e paralisia respiratória.
Farmacologia Adrenérgica
Na transmissão adrenérgica, as catecolaminas (norepinefrina, epinefrina,

dopamina) são os neurotransmissores que atuam no controle da função cardíaca, da
força de contração cardíaca, na resistência dos vasos sanguíneos e nos bronquíolos,
na liberação de insulina e na degradação de gordura.
As catecolaminas são sintetizadas a partir da tirosina. Essa síntese ocorre nas
terminações nervosas simpáticas e em menor extensão nos corpos celulares
neuronais. A síntese de epinefrina predomina na glândula suprarrenal, enquanto os
neurônios adrenérgicos produzem em sua maioria norepinefrina.
A tirosina, precursora das catecolaminas é transportada para dentro dos
neurônios por meio de um transportador de aminoácidos aromáticos por intermédio
da membrana neuronal.
Tirosina hidroxilase
TIROSINA ‫ۀ‬ DIIDROXIFENILALANINA (L-DOPA) ‫ ۀ‬DOPAMINA
Descarboxilase L- aminoácidos aromáticos
Em seguida, a dopamina é transportada em vesículas sinápticas por um

transportador de monoaminas vesicular. Nesta vesícula a dopamina é convertida em
norepinefrina por meio de uma reação de hidroxilação, catalisada pela dopamina -
hidroxilase.
Após sua liberação a molécula de catecolamina exerce seu efeito em um
receptor adrenérgico pós-sináptico, a resposta é levada ao seu término por três
mecanismos: recaptação de catecolaminas no neurônio pré-sináptico; metabolismo
das catecolaminas até um metabólito inativo e/ou difusão das catecolaminas a partir
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da fenda sináptica. Os dois primeiros mecanismos dependem de proteínas de

transporte ou enzimas, sendo um importante alvo para intervenção farmacológica.
TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
Alteração de autorreceptor.
A recaptação de catecolaminas é mediada por um transportador seletivo de

norepinefrina, processo que permite reciclar o transmissor para uma liberação
subsequente. No interior do citoplasma neuronal as catecolaminas podem ainda ser
novamente concentradas em vesículas.
O metabolismo das catecolaminas envolve duas enzimas, a
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monoaminaoxidase (MAO) presente na mitocôndria, existente em duas isoformas –

MAO-A, seletiva para serotonina, norepinefrina e epinefrina e MAO-B, seletiva para
dopamina; e a catecol-O-metiltransferase (COMT), enzima citosólica expressa
primariamente no fígado.
Os neurotransmissores norepinefrina e epinefrina se ligam aos receptores
adrenérgicos. Esses são divididos em duas classes: alfa e beta receptores que
pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G.
Os receptores alfa-adrenérgicos são divididos em:
Alfa-1 adrenérgico - acoplado a uma proteína G quinase sua estimulação leva

a ativação da fosfolipase C e produção de mensageiros intracelulares (IP3 e DAG) e
influxo de cálcio. Sua estimulação leva a vasoconstrição, contração do músculo liso
geniturinário, relaxamento do músculo liso do trato gastrintestinal, secreção salivar,
broncoconstrição, glicogenólise e gliconeogênese.
Alfa-2 adrenérgico – acoplado a proteína G inibitória sua estimulação leva a
inibição da enzima adenilato ciclase e redução do nível intracelular de AMPc; abertura
dos canais de K+ e fechamento dos canais de Ca2+. Atua inibindo a liberação de
neurotransmissores, inibe a agregação plaquetária, inibe a liberação de insulina, no
relaxamento do músculo liso do trato gastrintestinal.
Os receptores beta-adrenérgicos, por sua vez, estão acoplados à proteína G

estimulatória e quando estimulados levam a ativação da enzima adenilato ciclase e
aumento do nível intracelular de AMPc.
Beta-1 adrenérgico – estimulação da enzima glicogênio fosforilase hepática;

no coração aumenta a frequência cardíaca e a velocidade de condução do nodo
atrioventricular; no sistema renal induz a liberação de renina;
Beta-2 adrenérgico – presente na musculatura lisa, no fígado e no
musculoesquelético, sua estimulação resulta em broncodilatação, vasodilatação,
relaxamento do músculo liso visceral, catabolismo do glicogênio e glicogenólise
(aumento do nível glicêmico);
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Beta-3 adrenérgico – presente no tecido adiposo envolvido no aumento da

lipólise.
Os agentes farmacológicos adrenérgicos são classificados de acordo com sua

atuação na transmissão adrenérgica, podendo atuar na síntese de catecolaminas, na
etapa de armazenamento ou na recaptação, na biotransformação dos
neurotransmissores e diretamente sobre os receptores adrenérgicos.
a. Inibidores da Síntese das Catecolaminas

A enzima tirosina hidroxilase atuante na síntese das catecolaminas pode ser
inibida pela ALFA-METILTIROSINA. Aplicada na terapêutica no tratamento da
hipertensão associada à feocromocitoma*. Os efeitos adversos consistem em quadro
de hipotensão ortostática e sedação.
Inibidores do Armazenamento de Catecolaminas

Inibem o armazenamento das catecolaminas nas vesículas, resultando em
aumento em curto prazo, na liberação de catecolaminas das terminações sinápticas,
porém, com depleção em longo prazo do reservatório disponível de catecolaminas.
 RESERPINA – interage com proteínas do transportador vesicular,

impedindo o armazenamento de norepinefrina e de dopamina. Antigamente utilizado
na terapêutica para tratamento da hipertensão, tornou-se obsoleto devido aos efeitos
adversos marcantes, como: arritmias cardíacas, hemorragia gastrintestinal e
depressão psicótica;
 GUANETIDINA/ GUANADREL = concentram-se nas vesículas

transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando em depleção gradual. Esse efeito
provoca redução do débito cardíaco; a redução da resposta simpática leva à
ocorrência de hipotensão sintomática. A aplicação terapêutica na hipertensão tornou-
se obsoleta em decorrência dos efeitos indesejáveis: doença renal, apneia,
hipotensão ortostática, retenção hídrica, visão embaraçada e impotência;
 ANFETAMINA/ METILFENIDATO = semelhantes estruturalmente com
a norepinefrina, sendo transportadas nas terminações pelo processo de recaptação.
São fármacos capazesde deslocar as catecolaminas endógenas das vesículas
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de armazenamento, de inibir fracamente a AO e de bloquear captação de

catecolaminas mediada pelo transportador de norepinefrina. Apresenta como efeitos
farmacodinâmicos:broncodilatação, aumento a pressão arterial, vasconstrição,
aumento da frequência cardíaca e da força de contração e inibição da motilidade
intestinal.
A anfetamina é utilizada no tratamento da obesidade por promover perda de
peso por meio da supressão do apetite. É utilizada como droga de abuso para vencer
o sono e aumentar estado de alerta. O metilfenidato é empregado clinicamente na
dose diária de 60 mg para tratamento no distúrbio de hiperatividade com deficit de
atenção.
RECAPTAÇÃO NEURONAL DE NORADRENALINA (NA) E INIBIDORES O

TRANPORTADOR DE NA
ONTE: Rang e Dale, 2004.
b. Inibidores da Recaptação de Catecolaminas

Inibem a recaptação de catecolaminas mediada pelo transportador de
norepinefrina, potencializando a ação das catecolaminas. Nesse grupo encontram- se
os antidepressivos tricíclicos, como imipramina que serão detalhados mais adiante.
A cocaína, uma droga de abuso, é um potente inibidor do transporte de
catecolaminas. O quadro de intoxicação por essa droga reflete a exacerbação dos
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efeitos simpáticos.
c. Inibidores do Metabolismo das Catecolaminas

A IPRONIAZIDA, TRANILCIPROMINA (seletiva para MAO-A),
MOCLOBEMIDA e SELEGILINA (seletivo MAO-B) são inibidores da MAO. A
inibição enzimática por esses fármacos resulta no aumento dos níveis de
catecolaminas. A TRANILCIPROMINA é utilizada clinicamente no tratamento de
alguns tipos depressão. A SELEGILINA é classificada como agente antiparkinsoniano,
aumentando o nível de dopamina, neurotransmissor deficiente na Doença de
Parkinson.
d. Agonistas dos Receptores Alfa-adrenérgicos

Os fármacos agonistas dos receptores alfa-1 adrenérgicos ativam
seletivamente esses receptores, levando a um aumento da resistência vascular
periférica, hipertensão e hipertrofia cardíaca:
 METOXAMINA = uso limitado no tratamento do choque tendo como

efeitos adversos: bradicardia reflexa, cefaleia e ansiedade;
 FENILEFRINA = utilizada como descongestionante nasal e midriático
em várias formulações nasais e oftálmicas; a infusão intravenosa para o tratamento
do choque cardiogênico leva a acentuada vasoconstrição arterial;
 OXIMETAZOLINA/ TETRAIDRAZOLINA/ NAFAZOLINA = utilizados no
alívio da congestão nasal e hiperemia oftálmica; o uso abusivo leva a ocorrência de
efeito rebote dos sintomas.
Os agonistas dos receptores alfa-2 adrenérgicos ativam seletivamente os
autorreceptores alfa-2 adrenérgicos centrais e, portanto, inibem a descarga simpática
do sistema nervoso central.
 CLONIDINA – a principal utilização clínica é no tratamento da

hipertensão arterial; também se mostra útil no tratamento e na preparação de
dependentes para a suspensão de narcóticos, álcool e tabaco, reduzindo nesses
pacientes o desejo pelo fármaco. Pode ser utilizada associada com agentes
anestésicos, reduzindo a necessidade de anestésico, promovendo sedação e ação
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ansiolítica. Na suspeita de feocromocitoma, a clonidina é administrada para

diagnóstico dessa patologia. Dentre os efeitos indesejáveis estão relacionados
bradicardia, insuficiência cardíaca, hipotensão, constipação, xerostomia, sedação e
tontura;
 ALFA-METILDOPA - metabolizada no cérebro a alfa-
metilnorepinefrina, um anti-hipertensivo de ação central. Após ser liberado das
terminações nervosas adrenérgicas, passa a atuar como falso neurotransmissor
ativando os receptores alfa-2 adrenérgicos, reduzindo a pressão arterial semelhante
à clonidina. Utilizada na hipertensão arterial durante a gravidez. Efeitos indesejáveis:
hepatotoxicidade e anemia hemolítica autoimune.
e. Agonistas dos Receptores Beta-adrenérgicos

Os agonistas dos receptores beta-adrenérgicos foram utilizados em muitas
situações clínicas. Atualmente, são agentes importantes no tratamento da
broncoconstrição em pacientes asmáticos e na doença pulmonar obstrutiva crônica.
A epinefrina foi pela primeira vez utilizada como broncodilatador no início do
século XX. Entretanto, os pacientes apresentavam sinais da atividade alfa-
adrenérgica, como aumento da pressão arterial. Na década de 1940 então foi
desenvolvido o ISOPROTERENOL, um agonista seletivo dos receptores beta
adrenérgicos para tratamento da asma que carecia de atividade alfa-adrenérgica. O
desenvolvimento de agonistas beta-2 seletivos forneceu fármacos com maior
biodisponibilidade oral, ausência de atividade alfa-adrenérgica e menor incidência de
efeitos cardiovasculares indesejáveis.
A DOBUTAMINA é considerada um agonista beta-1 relativamente seletivo, mas
por ser administrada como mistura racêmica tem seus efeitos como reflexos das
interações em receptores tanto alfa quanto beta-adrenérgicos. Indicada para
tratamento em curto prazo da descompensação cardíaca que pode ocorrer após
cirurgia cardíaca ou em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou infarto
agudo do miocárdio. A dobutamina aumenta o débito cardíaco e o volume sistólico. A
infusão de dobutamina para aumentar o débito cardíaco situa-se entre 2,5 e 10
g/kg/min respeitando as respostas hemodinâmicas e clínicas do paciente,
tendo em vista que a alta velocidade de infusão reflete efeitos alfa-adrenérgicos da
dobutamina.
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Os agonistas beta-2 seletivos são resultados de modificações estruturais a

partir da molécula de isoproterenol tornando a molécula mais volumosa. Muitos
desses agentes terapêuticos são utilizados em pequenas doses por via inalatória, na
forma de aerossol; permitindo a ativação eficaz de receptores beta-2 nos bronquíolos,
com concentrações sistêmicas extremamente baixas.
 SALBUTAMOL – também conhecido como albuterol é administrado por

inalação ou por via oral para alívio sintomático do broncoespasmo. Quando inalado,
causa broncodilatação significativa em 15 minutos e os efeitos persistem durante 3-4
h;
 TERBUTALINA – rápido efeito broncodilatador após inalação ou
administração parenteral, após inalação o efeito persiste por 3-6 h quando
administrado por via oral o efeito demora de 1 a 2h. É utilizada no tratamento em longo
prazo das doenças obstrutivas das vias respiratórias e no broncoespasmo agudo.
Além de ser uma ferramenta farmacológica na crise asmática emergencial;
 SALMETEROL – possui duração de ação prolongada de
aproximadamente 12h, entretanto seu início de ação é relativamente lento após
inalação, sendo inapropriado para alívio imediato das crises inesperadas de
broncoespasmo.
Os principais efeitos adversos dos agonistas beta-adrenérgicos são resultantes
da ativação excessiva dos receptores beta-adrenérgicos. O tremor muscular constitui
um efeito adverso comum. O desenvolvimento de tolerância é observado com a
terapia em longo prazo com esses agentes, refletindo uma dessensibilização dos
receptores beta-2 adrenérgicos. Para minimizar esse efeito, deve-se iniciar a terapia
oral com dose baixa, e progressivamente aumentando à medida que surgir o tremor.
A sensação de inquietação, apreensão e ansiedade são sintomas apresentados pelos
pacientes tratados por via oral ou parenteral. A taquicardia é um efeito adverso comum
dos agonistas beta-adrenérgicos quando administrados por via sistêmica. A
estimulação da frequência cardíaca ocorre via receptor beta-1 adrenérgico.
f. Antagonista dos Receptores Alfa-Adrenérgicos

Bloqueiam a ligação das catecolaminas endógenas aos receptores alfa-1 e
alfa-2 adrenérgicos promovendo vasodilatação, redução da pressão arterial e redução
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da resistência periférica. Observa-se ativação dos barorreceptores a fim de

compensar a diminuição da pressão arterial, resultando em aumento dos reflexos da
frequência cardíaca e do débito cardíaco.
A FENOXIBENZAMINA e FENTOLAMINA bloqueiam irreversivelmente e
reversivelmente, respectivamente os receptores alfa-1 e alfa-2 adrenérgico. Dessa
forma, a fentolamina apresenta duração de ação curta, é utilizada na hipertensão e
sudorese associadas ao feocromocitoma.
Os antagonistas dos receptores alfa-1 seletivos são:
 PRAZOSIN - relaxa o músculo liso arterial e venoso, produzindo

diminuição na resistência vascular periférica. Esse efeito não leva ao aumento da
frequência cardíaca como se observa com outros agentes vasodilatadores. O prazosin
também é um potente inibidor das fosfodiesterase e nucleotídeos. O tratamento inicia-
se com uma dose de 1 mg, 2-3x/dia, geralmente administrada ao deitar, o paciente
deve permanecer deitado por um bom tempo a fim de reduzir os riscos de hipotensão
postural grave relacionada a primeira dose. O prazosin é utilizado no tratamento da
hiperplasia prostática benigna nas doses de 1-5 mg 2x/dia;
 TERAZOSIN/ DOXAZOSIN - são análogos estruturais da prazosina
que apresentam maior biodisponibilidade por via oral, sendo indicados para o
tratamento da hiperplasia prostática benigna, nas doses de 10 mg/dia e 1 mg/dia,
respectivamente. Esses agentes também podem levar a hipotensão postural grave;
 TANSULOSIN – antagonista alfa-1A-seletivo, predominante no
músculo liso do trato geniturinário; biodisponibilidade muito alta; tempo de meia-vida
de 9-15h; metabolizada extensamente no fígado; indicada terapeuticamente para
hiperplasia prostática benigna na dose inicial de 0,4 mg/dia sem acarretar efeitos
significativos sobre a pressão arterial; a ejaculação anormal consiste em um efeito
adverso nestes pacientes.
A IOIMBINA, alcaloide encontrado na casca da árvore Pausinystalia yohimbe,

atua como antagonista competitivo seletivo para os receptores alfa-2 adrenérgicos.
Por penetrar facilmente no sistema nervoso central, atua aumentando a pressão
arterial e a frequência cardíaca. A atividade motora é intensificada provocando
tremores. Antigamente, a ioimbina era muito utilizada no tratamento da disfunção
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sexual masculina.
g. Antagonistas dos Receptores Beta-Adrenérgicos

Os fármacos desta classe recebem muita atenção clínica devido a sua eficácia
na terapêutica da hipertensão, da cardiopatia isquêmica, da insuficiência cardíaca
congestiva e certos casos de arritmias.
O mecanismo de ação dos antagonistas beta-adrenérgicos consiste no
bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos. Podem ser divididos em: agentes
seletivos ou não seletivos para os receptores beta-1 adrenérgico.
Os antagonistas não seletivos são PROPRANOLOL (dose 40-480 mg/dia),
NADOLOL (dose 40-80 mg/dia) e TIMOLOL (dose 10-40 mg/dia). O tratamento com
tais agentes podem ocasionar os seguintes efeitos adversos: broncoespasmo,
bradiarritmias, sedação, mascarar os sintomas de hipoglicemia, depressão, dispneia
e sibilos. Dessa forma, são contraindicados na asma brônquica e doença pulmonar
obstrutiva crônica, choque cardiogênico e insuficiência cardíaca não compensada.
Os agentes antagonistas beta-1 seletivos (cardiosseletivos) como
METOPROLOL (dose 100-400 mg/dia), ATENOLOL (dose 25-100 mg/dia),
ACEBUTOLOL (dose 400-1.200 mg/dia), BISOPROLOL (dose 2,5-10 mg/dia) são
indicados para tratamento de pacientes hipertensos ou cardiopatas com asma ou
diabetes. Estes fármacos são mais potentes no bloqueio dos receptores cardíacos
(beta-1 adrenérgicos) do que os receptores beta-2. Todavia, a seletividade é relativa,
quando utilizados em altas doses, a seletividade é perdida.
Alguns agentes podem ainda exibir atividade dual, ou seja, são capazes de
bloquear os receptores beta-1, beta-2 e alfa-1 adrenérgicos, como LABETALOL (dose
300-600 mg/dia) e CARVEDILOL (dose 3,125-25 mg/dia) utilizados na angina e
hipertensão. O SOTALOL (dose 160-480 mg/dia) é um antagonista beta não seletivo
com propriedade adicional de bloqueio dos canais de potássio e com propriedades
antiarrítmicas classe III.
FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Os fármacos que atuam no sistema nervoso central (SNC) possuem grande

valor na terapêutica, pois podem exercer efeitos psicológicos e fisiológicos
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específicos, como alívio da dor, reduzir a temperatura corporal, suprimir o movimento

desordenado, induz o sono ou o despertar, reduz o apetite ou a tendência ao vômito.
Os fármacos de ação seletiva podem ser usados para tratar a ansiedade, mania,
depressão ou esquizofrenia sem alterar o estado de consciência do indivíduo. Muitos
desses fármacos assemelham-se no sentido de levarem ao uso compulsivo, a
dependência física e a efeitos colaterais tóxicos. Esses riscos para a saúde dos
indivíduos são impulsionados pelo uso indiscriminado, pela prescrição irracional e
automedicação. As principais classes de fármacos atuantes no SNC utilizadas na
terapêutica serão abordadas neste curso.
FÁRMACOS SEDATIVOS E HIPNÓTICOS
Os agentes sedativo-hipnóticos produzem sedação, sono, inconsciência,

anestesia cirúrgica, coma e depressão respiratória e da função cardiovascular,
dependendo da dose. Um fármaco sedativo é definido como um agente capaz de
reduzir a excitação e exercer efeito calmante, sem induzir ao sono, embora produza
sonolência. A sedação está relacionada à diminuição da estimulação estando
associada a alguma redução da atividade motora e do processo de pensamento. Um
agente hipnótico induz ao e/ou mantém o sono, semelhante ao estado de sono natural.
Em altas doses, os hipnóticos podem levar à anestesia geral. Ambos os fármacos
deprimem o SNC com leves diferenças nas relações de tempo e ação, assim como
dose e ação.
Esses agentes são classificados como:
 Barbitúricos;
 Benzodiazepínicos;
 Hipnóticos não benzodiazepínicos.
Barbitúricos
Os barbitúricos foram hipnóticos e sedativos populares no século XX até a
década de 60, atualmete não são utilizados de modo preferencial. São derivadossub
tituídos do ácido barbitúrico (malonilureia). A substituição do O pelo S em C2 produz
os tiobarbitúricos, moléculas mais tiopental.lipossolúveis e mais potentes, como o são
depresores gerais de todas as células excitáveis, sendo o SNC o mais sensível a sua
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ação. Uma dose hipnótica de 100-200 mg de um barbitúrico de ação curta reduz oV

tempode latência para o sono e aumenta a duração do sono. O indivíduo pode
despertar do sono e se sentir confuso e instávelNquando acordado precocemente.
Pode ocorrer tontura, distorções do humor, irritabilidade e letargia pela manhã, após
uma dose noturna. A dose sedativa de um barbitúrico de ação mais longa produz
sonolência, redução da ansiedade e da excitabilidade. Todavia, essa ação ansiolítica
não se mostra seletiva.
O aprendizado, a memória em curto prazo e o raciocínio, são influenciados com
tratamento com barbitúricos. Em doses hipnóticas os barbitúricos levam a ligeira
redução da pressão arterial, da frequência cardíaca, redução do tônus e da motilidade
do intestino. Em doses anestésicas, os barbitúricos reduzem a contração muscular,
ao deprimir a excitabilidade da junção neuromuscular. Em doses tóxicas, a função
respiratória é deprimida; queda acentuada da pressão arterial com depressão do
centro vasomotor e bloqueio ganglionar; diminuição da contratilidade cardíaca;
redução do fluxo urinário e oligúria.
Os barbitúricos atuam no receptor de GABA subtipo GABAA potencializando a
ação GABAérgica, aumentando o tempo de abertura do canal de cloreto induzida pelo
GABA, exercendo ação alostérica. Dessa forma, inibem a liberação de
neurotransmissores dependentes do cálcio, deprimem a despolarização neuronal
induzida pelo glutamato por meio dos receptores AMPA. Em concentrações elevadas,
são capazes de deprimir os canais de sódio e de potássio.
Barbitúrico Ação
TIOPENTAL ULTRACURTA
AMOBARBITAL INTERMEDIÁRIA
FENOBARBITAL PROLONGADA
PENTOBARBITAL PROLONGADA
SECOBARBITAL PROLONGADA
O uso dos barbitúricos é bastante limitado já que apresenta estreito índice

terapêutico. O fenobarbital é utilizado no tratamento da epilepsia na dose de 30-60
mg/3x dia por via oral e o tiopental empregado na anestesia. Como agentes
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ansiolíticos e hipnóticos foram substituídos pelos benzodiazepínicos. O fenobarbital

pode ainda ser utilizado para acelerar a resolução da icterícia hemolítica por melhorar
o transporte hepático da bilirrubina nestes pacientes.
Em relação a sua farmacocinética, os barbitúricos são bem absorvidos pelo
trato gastrintestinal e apresenta boa distribuição corporal. A penetração no SNC
depende da lipossolubilidade da molécula, o tiopental é altamente lipossolúvel
penetrando quase que imediatamente no SNC. A ligação às proteínas plasmáticas é
bastante variável no grupo, o tiopental liga-se 75% enquanto o fenobarbital 20%. É
importante destacar que a lipossolubilidade do tiopental, faz com que ocorra a
redistribuição do fármaco, ou seja, após a administração o fármaco se acumula nos
tecidos gordurosos prolongando seu efeito. Os barbitúricos induzem ao metabolismo
de vários fármacos, como varfarina, anticoncepcionais, griseofulvina e teofilina,
reduzindo a sua eficácia.
Alguns indivíduos tratados com barbitúricos apresentam excitação, sendo a
ocorrência mais comum em pacientes idosos. A ocorrência de precipitação de porfiria
em alguns indivíduos constitui uma idiosincrasia. Um quadro de hipersensibilidade,
exantema, edema nas pálpebras e nos lábios é apresentado por alguns pacientes.
Verifica-se o desenvolvimento de tolerância com doses repetidas de barbitúricos.
Ocorre dependência física e psicológica, risco para o uso abusivo. Os sintomas de
abstinência consistem em alucinação, convulsão, delírio, excitação e morte.
Benzodiazepínicos
O clordiazepóxido e o diazepam foram introduzidos na década de 60 como
agentes ansiolíticos. Desde então essa classe adquiriu popularidade, substituindo os
barbitúricos tanto como agentes hipnóticos quanto como sedativos. Das diversas
razões que levaram os benzodiazepínicos a serem amplamente utilizados na clínica,
pode-se citar seu alto índice terapêutico, o risco de depressão respiratória e da função
cardiovascular necessitar de doses mais elevadas que as doses hipnóticas, não
alteram a eliminação de outros fármacos por indução das enzimas microssomais e o
desenvolvimento de um antagonista para reversão do quadro de envenenamento.
O termo benzodiazepina refere-se à porção da estrutura composta de um anel
benzênico ligado a um anel diazepínico de 7 membros. Contudo, já que todos os BZDs
contêm um substituinte 5-aril e um anel 1,4-diazepina, o termo significa 5-aril-1,4-
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benzodiazepinas.
COMPOSTO R1 R2 R3 R4
Diazepam Cl CH3 H2 H
Nitrazepam NO2 H H2 H
Flurazepam Cl (CH2)2N(C2H5)2 H2 F
Flunitrazepam NO2 H H2 F
Oxazepam Cl H OH H
Temazepam Cl CH3 H2 H
Clonazepam NO2 H H2 Cl
Lorazepam Cl H OH Cl
Clorazepato Cl H COOH H
Nordiazepam Cl H H2 H
FONTE: Goodman e Gilman, 2006.
Os benzodiazepínicos atuam preferencialmente sobre a formação reticular

ascendente do mesencéfalo (que mantém o estado de vigília) e sobre o sistema
límbico (funções de pensamento e mental). O relaxamento muscular é produzido pela
ação dos benzodiazepínicos sobre o cerebelo. Esses efeitos resultam da ligação dos
benzodiazepínicos no sítio alostérico no receptor GABAérgico GABA A – denominado
receptor de benzodiazepínicos, aumentando a transmissão inibitória pré/pós-
sináptica. O mecanismo de ação assemelha-se ao dos barbitúricos, sendo que
diferente destes os benzodiazepínicos aumenta a frequência de abertura e não o
tempo que o canal de cloreto fica aberto como faz o primeiro.
A ação dos benzodiazepínicos no SNC é semelhante, diferindo em algumas
particularidades como seletividade e a sequência temporal de ação. Os
benzodiazepínicos exercem efeitos hipnóticos, ansiolíticos, miorrelaxantes e
anticonvulsivantes relativamente seletivos. Como agentes hipnóticos, os
benzodiazepínicos reduzem o tempo de latência para o sono e aumenta a duração do
sono no estado natural, efeito observado naqueles indivíduos com pelo menos 6 horas
de sono, tais efeitos hipnóticos declinam com a administração após 1-2 semanas.
O efeito ansiolítico dos benzodiazepínicos é indicado para alívio da ansiedade
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e estado de agressividade, esse efeito é obtido em doses menores que a dose

utilizada como hipnótico.
Os benzodiazepínicos produzem relaxamento do musculoesquelético mediado
centralmente, sem comprometimento da atividade voluntária. O clonazepam e o
diazepam possuem atividade miorrelaxante mais pronunciada, e doses muito altas
deprimem a transmissão muscular.
A atividade anticonvulsivante é exibida principalmente pelo clonazepam,
diazepam, nitrazepam e flurazepam, sendo utilizada no tratamento da epilepsia,
entretanto, sua utilização por pacientes epilépticos é limitada, pois há risco do
desenvolvimento de tolerância. O alprazolam além da ação hipnótica e sedativa exibe
atividade antidepressiva.
RECEPTOR DE GABAA E SÍTIO DE LIGAÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS

(BDZ)
Os efeitos cardiovasculares dos benzodiazepínicos em indivíduos normais são

mínimos, exceto em casos de intoxicação. A administração intravenosa de doses pré-
anestésicas reduz a pressão arterial e aumentam a frequência cardíaca. O midazolam
reduz a resistência periférica, e o diazepam reduz o trabalho ventricular esquerdo e o
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débito cardíaco, assim como o aumento do fluxo coronário. Alguns

gastroenterologistas relatam melhora de vários distúrbios gastrintestinais relacionados
com a ansiedade com o uso do diazepam, estudos indicam que o diazepam reduz
significativamente a secreção gástrica noturna em seres humanos.
Os benzodiazepínicos são bem absorvidos por via oral enquanto que a
absorção por via intramuscular é lenta e irregular, com exceção do lorazepam. A
ligação às proteínas plasmáticas varia acentuadamente, de 10% para o flurazepam e
99% para o diazepam. São amplamente distribuídos por todo o corpo. Os
benzodiazepínicos com alta lipossolubilidade penetram rapidamente no SNC e sua
concentração plasmática declina em razão da fase de distribuição e posteriormente
pela sua eliminação. São metabolizados no fígado por reações de desalquilação e
hidroxilação, formando inúmeros metabólitos, sendo que a maioria desses preserva
as atividades farmacodinâmicas e apresentam o tempo de meia-vida maior que o da
molécula original. Os fármacos com tempo de meia-vida longa ou que apresentam
metabólitos ativos acumulam-se com o seu uso à noite, estendendo sua ação até o
dia seguinte.
Os benzodiazepínicos podem ser divididos de acordo com o tempo de meia-
vida de eliminação:
 Duração ultracurta (4-6 h) – TRIAZOLAM (0,125-025 mg),
MIDAZOLAM (7,5 mg), TEMAZEPAM (10-20 mg);
 Curta duração (12 - 18h) – LORAZEPAM (2-4 mg) (metabolismo só
por conjugação), OXAZEPAM (15-30 mg, 3-4x/dia);
 Média duração (12 - 24 h) – ALPRAZOLAM (0,25-2 mg),
NITRAZEPAM (5-10 mg);
 Longa duração (> 24 h) – FLURAZEPAM (15-30 mg), CLONAZEPAM
(0,5-2 mg), FLUNITRAZEPAM (1-2 mg), DIAZEPAM (5-10 mg)
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BIOTRANSFORMAÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS
Os benzodiazepínicos de curta duração são indicados para pacientes que

reagem desfavoravelmente a ambientes não familiares ou horários incomuns de sono
e com dificuldade no início do sono. Já os de longa duração são indicados para insônia
crônica, insônia em curto prazo com ansiedade, despertar noturno frequente e
véspera de cirurgia.
Apesar de fármacos relativamente seguros nas doses terapêuticas, os
benzodiazepínicos podem apresentam como efeitos colaterais: sonolência,
coordenação motora prejudicada (as habilidades manuais são afetadas), amnésia
retrógrada (bloqueio da memória de eventos durante o tratamento), confusão mental.
Em doses excessivas causa sono prolongado sem prejuízo da função respiratória e
cardiovascular, e quando associados com outros agentes depressores do SNC (ex.:
álcool, antidepressivos tricíclicos e barbitúricos) os benzodiazepínicos podem causar
depressão respiratória severa, para reversão deste quadro utiliza-se o antagonista
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FLUMAZENIL por via intravenosa. O flumazenil atua como antagonista competitivo

dos receptores gabaérgicos, com duração de ação de 2h, também é utilizado para
reverter os efeitos do midazolam em cirurgia.
Um dos inconvenientes da terapia com os benzodiazepínicos são os riscos de:
tolerância e dependência e o aparecimento de efeitos “rebote” (ansiedade, insônia,
tremor, distúrbios de percepção, tonteira e convulsões). A síndrome de retirada é bem
mais marcante com os benzodiazepínicos de ação curta, como o triazolam mesmo em
dose única após a retirada observa-se insônia e ansiedade. Deve-se proceder retirada
gradual dos agentes benzodiazepínicos quando utilizados por uma terapia em longo
prazo.
Hipnóticos Não Benzodiazepínicos

Zolpidem e zaleplon são agentes hipnóticos que atuam seletivamente no
receptor de benzodiazepínico subtipo ômega-1 (BZ1), acredita-se que esta
seletividade esteja associada a um risco menor de dependência em comparação com
os benzodiazepínicos. A ação ansiolítica, anticonvulsivante e miorrelaxante são pouco
significativas clinicamente. Esses agentes não formam metabólitos ativos, sendo
considerados hipnóticos de curta duração.
ESTRUTURA QUÍMICA DOS NOVOS AGENTES HIPNÓTICOS
 ZOLPIDEM (5-10 mg) - derivado do imidazopiridínico com ação

hipnótica e ação curta; eficácia comprovada na indução e na manutenção do sono.
Possui tempo de meia-vida curto e relatos de sedação diurna mínima;
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 ZALEPLON (5-20 mg) – derivado do pirazolopirimidima de ação curta;

administrado no meio da noite. Possui efeitos sedativos residuais mínimos após 4
horas da administração. Seu metabolismo é inibido por cimetidina.
O tratamento de pacientes com disfunção hepática deve ser monitorado. Os
efeitos adversos destes fármacos hipnóticos são semelhantes aos descritos com o
tratamento por benzodiazepínicos de ação curta, efeito amnésico e incoordenação
motora. Menor incidência no desenvolvimento de tolerância e dependência.
Buspirona
Agente ansiolítico não relacionado aos benzodiazepínicos da classe da
a
azapirona indicado no tratamento dos distúrbios de ansiedade, como o transtorno de
ansiedade generalizada e no alívio em curto prazo dos sintomas de ansiedade,
acompanhados ou não de depressão. A BUSPIRONA (5-10 mg) atua como um
agonista parcial dos receptores serotoninérgicos subtipo 5HT 1A localizados pós-
sinapticamente no hipocampo, resultando na menor liberação de serotonina (5-HT) e
como agonista total dos receptores serotoninérgicos localizados nos corpos celulares
de neurônios do núcleo magna da rafe, inibe a atividade dos neurônios
noradrenérgicos do locus ceruleus, interferindo nas ações de despertar. Os efeitos
farmacodinâmicos podem levar di s ou semanas para aparecer.
ESTRUTURA QUÍMICA DA BUSPIRONA
A Buspirona é rapidamente absorvida por via oral, porém apresenta baixa

biodisponibilidade (~5%); alta liga ão às proteínas plasmáticas (95%). Sofre extenso
metabolismo de primeira passagem por meio de reações de hidroxilação e
desalquilação com formação de vários etabólitos ativos, como 1-(-pirimidil) piperazina
que possui ações bloqueadoras os receptores alfa-2 adrenérgicos e que penetra no
SNC. O tepo de meia-vida é de 2 - 4h e a presença dedisfunção hepática redu a
depuração do fármaco.
Em contraste com os benzodiazepínicos e outros agentes ansiolíticos, a
buspirona alivia a ansiedade sem causar efeitos sedativos, miorrelaxantes ou o
comprometimento da vigília. Em estudo clínicos controla os e e estudos especiais da
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função psicomotora, não houve diferença significativa na incidência de
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sedação (sonolência e/ou fadiga) ou de omprometimento psicomotor (incluindo

habilidade para dirigir vínculos) entre os pacientes que receberem a buspirona e os
pacientes que receberam placebo.2FRE 001/REV 4.0 V
Os efeitos adversos mais comuns são tontura, cefaleia, nervosismo, delírio,

náusea, excitação e sudorese/pele viscosa; geralmente são observados no início da
terapia e diminuem com a continuidade do tratamento ou com redução da dose.
Os agentes sedativos e hipnóticos usualmente prescritos são descritos no
quadro abaixo:
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
A depressão é um dos distúrbios psiquiátricos mais comuns. Em qualquer

momento particular, 5-6% da população apresenta depressão, e estima-se que 10%
das pessoas podem apresentar depressão durante toda vida. Os sintomas da
depressão são sutis e muitas vezes despercebidos tanto para o paciente quanto para
o médico. A depressão foi caracterizada e classificada de diversas maneiras. A
depressão maior e a distimia (menor) são síndromes depressivas puras enquanto que
o distúrbio bipolar está associado a manias. Uma classificação baseada na origem
está descrita no quadro baixo:
Os antidepressivos são fármacos que aumentam o tônus psíquico melhorando
o humor e a psicomotricidade. Acredita-se que esse efeito seja resultado do aumento
da disponibilidade de neurotransmissores no SNC, principalmente noradrenalina,
dopamina e serotonina. Levando-se a crer que a depressão seria uma patologia
resultante da deficiência de neurotransmissores em regiões do encéfalo. O aumento
de neurotransmissores na fenda sináptica se dá por meio de diversos mecanismos
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nos quais dividem os antidepressivos nas seguintes classes:

 Antidepressivos Tricíclicos;
 Antidepressivos de Segunda e Terceira Geração (Heterocíclicos);
 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina;
 Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO).
Antidepressivos Tricíclicos
São denominados tricíclicos pelo fato de apresentarem na estrutura um núcleo
com três anéis, estreitamente semelhantes às fenotiazinas; podem ser do tipo aminas
secundária ou terciária. São representantes desta classe:
ESTRUTURA QUÍMICA DOS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Os antidepressivos tricíclicos atuam no sistema límbico aumentando a
noradrenalina e/ou serotonina na fenda sináptica por meio do bloqueio da recaptação
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de aminas pelos terminais nervosos, por competir pelo sítio ligante da proteína
transportadora. Também ocorre o efeito indireto de bloquear os receptores alfa-2 pré-
sinápticos, aumentando ainda mais a disponibilidade de noradrenalina na fenda
sináptica. A maioria dos antidepressivos tricíclicos inibe a recaptação de noradrenalina
e serotonina, com poucos efeitos sobre a recaptação de dopamina.
O efeito sobre a transmissão serotoninérgica reflete uma melhora dos sintomas
emocionais, enquanto o alívio dos sintomas biológicos se dá pela facilitação da
transmissão noradrenérgica. Normalmente, esses resultados são obtidos após um
período de 15 dias de tratamento, e não raro, podendo chegar até 30 dias.
Os antidepressivos tricíclicos também afetam outros receptores, como os
receptores muscarínicos da acetilcolina, levando a efeitos adversos marcantes
conhecidos como anticolinérgicos, em que o paciente apresenta boca seca, visão
turva, constipação, retenção urinária e confusão mental, sendo muitas vezes motivo
da não adesão ao tratamento. Dessa forma, a orientação ao paciente torna
imprescindível para o sucesso da terapia. Além desses efeitos adversos, que não
exigem período de latência para o aparecimento, estão relacionados sedação, tremor,
insônia, efeitos cardiovasculares (hipotensão ortostática, defeitos de condução e
arritmias), psiquiátricos (agravamento psicose e síndrome de abstinência), ganho de
peso e distúrbios sexuais.
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FONTE: Disponível em: <http://gballone.sites.uol.com.br/atlas/adt.htm>. Acesso em:

22.jan.2011
Em relação à farmacocinética, os antidepressivos tricíclicos possuem absorção

incompleta por via oral, sofrem efeito de primeira passagem; são extensamente
ligados às proteínas plasmáticas; alto volume de distribuição; o metabolismo se dá por
meio da transformação do núcleo tricíclico por reações de hidroxilação do anel e
conjugação com ácido glicurônico, e da alteração da cadeia lateral alifática com
desmetilação do átomo de nitrogênio, são formados como resultado da
biotransformação de vários metabólitos ativos.
Os sinais de intoxicação começam a aparecer quando a ingestão dos
antidepressivos tricíclicos ultrapassa 500 mg/dia, porém, a dose letal é maior que isso:
varia entre 1.800 e 2.500 mg. No quadro de intoxicação por antidepressivos tricíclicos
podemos encontrar agitação ou sedação, midríase, taquicardia, convulsões
generalizadas, perda da consciência, depressão respiratória, arritmia cardíaca,
parada cardíaca e morte. Para reversão do quadro de intoxicação está indicado o uso
de anticolenesterásicos, como fisostigmina por via intramuscular ou intravenosa.
Antidepressivos de Segunda e Terceira Geração (Heterocíclicos)

Entre 1980 e 1996, surgiram antidepressivos com estrutura heterocíclica,
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designados por segunda e terceira geração. Do grupo da 2ª geração estão os

fármacos: AMOXAPINA e MAPROTILINA, estruturas semelhantes aos dos tricíclicos;
TRAZODONA e BUPROPIONA de estruturas distintas. Do grupo da 3ª geração estão:
MIRTAZAPINA, VENLAFAXINA e NEFAZODONA.
 AMOXAPINA – forma metabólito com a ação antipsicótico loxapina útil

para tratamento de pacientes deprimidos psicóticos. Inibe a recaptação de
noradrenalina e de dopamina. Exerce antagonismo nos receptores dopamínicos.
Apresenta como efeitos adversos acatisia, parkinsonismo, amenorreia e galactorreia;
 MAPROTILINA – estrutura semelhante à desipramina. Inibe

seletivamente a recaptação de noradrenalina. Menos ações sedativas e
anticolinérgicas que os antidepressivos tricíclicos;
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ESTRUTURA QUÍMICA DE ALGUNS ANTIDEPRESSIVOS DE SEGUNDA E

TERCEIRA GERAÇÃO
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 TRAZODONA – inibe moderadamente a recaptação de serotonina.

Exerce efeito hipnótico. Não exibe efeitos anticolinérgicos. Efeitos adversos comuns:
sedação, hipotensão e arritmias cardíacas;
 NEFAZODONA – ação semelhante à trazodona, com menor sedação.

Ações anticolinérgicas. Potente inibidor das enzimas microssomais CYP3A4;
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 VENLAFAXINA – potente inibidor da recaptação da serotonina (em

dose baixa) e fraca inibição da recaptação da noradrenalina (em alta dose). Observa-
se aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial quando administrado em
altas doses;
 MIRTAZAPINA – bloqueio dos receptores alfa-2 adrenérgicos e

serotoninérgicos 5-HT2 e 5-HT3. Promove sedação intensa, boca seca e ganho de
peso.
1.2.2 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina

O primeiro agente desta classe foi a FLUOXETINA, um antidepressivo eficaz
com toxicidade autônoma mínima, com ação seletiva em inibir a recaptação de
serotonina. A partir daí, muitos esforços foram feitos para se descobrir moléculas
semelhantes. Atualmente, dispõem-se dessa classe os seguintes antidepressivos:
CITALOPRAM, PAROXETINA, SERTRALINA e FLUVOXAMINA. Estão
indicados para o tratamento dos transtornos depressivos, transtorno obsessivo-
compulsivo, transtorno do pânico, transtorno fobia-ansiedade, neuropatia periférica,
dor de cabeça tensional crônica, transtornos alimentares e tensão pré-menstrual.
ESTRUTURA QUÍMICA DOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO

DE SEROTONINA
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Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina apresentam boa absorção

por via oral. A fluoxetina é biotransformada em metabólito ativo norfluoxetina com
tempo de meia-vida de 7-9 dias. A fluoxetina é capaz de inibir diversas enzimas
microssomais estando este fármaco relacionado a diversas interações
medicamentosas significativas. A fluoxetina e a paroxetina não deve ser administrada
em associação com antidepressivos tricíclicos, por inibirem ao metabolismo desses
últimos, aumentando o risco dos efeitos adversos e toxicidade dos tricíclicos.
O tratamento com os inibidores seletivos da recaptação de serotonina no geral
são mais bem tolerados do que os antidepressivos tricíclicos. Os efeitos adversos que
podem aparecer com o tratamento são: náusea, redução do apetite, insônia, perda de
libido e redução do orgasmo. Quando associados com os inibidores da monoamina
oxidase provoca tremor, colapso cardiovascular, hipertermia – síndrome
serotoninérgica que pode levar ao óbito.
Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO)

Esses fármacos promovem o aumento da disponibilidade da noradrenalina e
da serotonina por meio da inibição dessa enzima responsável pela degradação
desses neurotransmissores no meio intracelular. Os IMAO são análogos da
feniletilamina e são classificados de acordo com sua seletividade, inibidores seletivos
da MAO-A (responsável pelo metabolismo de noradrenalina e serotonina),
FENELZINA e TRANILCIPROMINA e inibidor seletivo da MAO-B (degradação seletiva
da dopamina), SELEGILINA. A inibição da enzima persiste mesmo após não ser mais
detectável no plasma. Na prática clínica, é importante lembrar que o efeito irá persistir
de sete dias (tranilcipromina) a 2-3 semanas (fenelzina) após a suspensão.
Os IMAO podem provocar como efeitos adversos, hipotensão postural (pelo
bloqueio da transmissão simpática), estimulação do SNC (tremor, excitação, insônia
e convulsão), ganho de peso (aumento do apetite), ação anticolinérgica e rara
hepatotoxicidade (associada ao uso de fenelzina).
O tratamento com os IMAO estão sujeitos a interações farmacológicas e
alimentares significativas. A associação de IMAO com antidepressivos tricíclicos
causa episódios de hipertensão, excitação e hiperatividade. A interação entre IMAO
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e aminas simpaticomiméticas de ação indireta, como a anfetamina resulta em

hipertensão grave. A ingestão de alimentos ricos em tiramina (queijo, vinhos e
laticínios) em indivíduo fazendo uso de IMAO provoca um quadro conhecido como
“reação do queijo”; a tiramina é degradada pela monoamina oxidase no intestino e no
fígado, quando a atividade dessa enzima encontra-se inibida, os níveis de tiramina
aumentam, causando efeitos simpaticomiméticos, como elevação acentuada da
pressão arterial, cefaleia pulsátil severa e hemorragia intracraniana. Dessa forma,
esses alimentos devem ser evitados em pacientes hipertensos tratados com um
IMAO.
Os agentes antidepressivos são usualmente prescritos e utilizados nas doses
descritas no quadro abaixo:
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SAIS DE LÍTIO
O tratamento com lítio é indicado para doença maníaco-depressiva, produzindo

melhora em cerca de 70-80% dos pacientes. As taxas de resposta variam em
diferentes tipos de transtorno bipolar. O mecanismo de ação antidepressivo do lítio
ainda não está totalmente esclarecido, o bloqueio da via inositolfosfaditil parece ser o
mecanismo provável. O lítio causaria depleção do inositol fosfato da membrana e
acúmulo intracelular, resultando na inibição da formação de inositol trifosfato, que
impediria a transmissão de circuitos hiperativos.
MECANISMO DE AÇÃO PROVÁVEL DO LÍTIO
FONTE: Golan e cols., 2009.
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O lítio é administrado por via oral na forma de carbonato de lítio na dose usual
de 300-600 mg/3-4x dia. Sofre absorção completa e é amplamente distribuído pelo
organismo. Apresenta longo tempo de meia-vida e índice terapêutico estreito, o que
constitui uma limitação na terapêutica, devido ao alto risco de toxicidade. A terapia
com carbonato de lítio leva a efeitos indesejáveis como náusea, sede, poliúria,
hipotireoidismo, tremor, fraqueza e confusão mental. Doses excessivas causam
confusão, convulsões e disritmias cardíacas. O lítio é contraindicado na gestação por
ser teratogênico e na disfunção renal. A associação de diuréticos que atuam na região
do túbulo proximal aumenta a reabsorção do lítio aumentando a probabilidade de
toxicidade.
ANTICONVULSIVANTES
A epilepsia é um distúrbio com ataque associado à descarga temporária e

reversível de alta frequência dos impulsos de um grupo de neurônios cerebrais,
deixando o cérebro sem funcionamento. A descarga anormal local pode ficar restrita,
a crise será chamada parcial ou envolver os dois hemisférios cerebrais, generalizada.
Pode ainda ser simples, onde o indivíduo mantém a consciência ou complexa com
perda da consciência.
Os ataques podem ser do tipo tônico-clônico, conhecido como grande mal em
que o indivíduo apresenta forte contração de toda a musculatura com espasmos
extensores sincrônicos e violentos, respiração interrompida, defecação e micção e
salivação intensa ou do tipo ataques de ausência, conhecidos de pequeno mal, mais
frequentes em crianças, ocorre parada abrupta da atividade com recuperação total. A
causa da epilepsia ainda é desconhecida, mas pode originar de ferimentos sofridos
na cabeça, traumas na hora do parto, abusos de álcool e drogas, tumores e outras
doenças neurológicas.
Em geral, se a pessoa passa anos sem ter crises e sem medicação, pode ser
considerada curada. As drogas antiepilépticas são eficazes no controle da epilepsia
de 75% dos pacientes, permitindo que esses indivíduos tenham uma vida
normal, inclusive destacando-se na sua carreira profissional. Os fármacos
antiepilépticos disponíveis podem ser divididos de acordo com seu mecanismo de
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ação: fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de sódio; fármacos
que inibem os canais de cálcio; fármacos que aumentam a inibição mediada pelo
GABA e fármacos que inibem os receptores de glutamato. Embora os antiepilépticos
sejam divididos em classes, a eficácia terapêutica decorre de muitos fármacos
atuarem não apenas nos mecanismos descritos anteriormente, todavia, atuarem de
modo pleiotrópico.
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de sódio
Cada neurônio no cérebro possui mecanismos necessários para evitar uma

descarga rápida e repetitiva. A despolarização da membrana neuronal resulta na
inativação dos canais de sódio, fornecendo um ponto de controle essencial para
prevenção de descargas elétricas repetitivas que poderiam originar uma potencial
convulsão. Os antiepilépticos FENITOÍNA, CARBAMAZEPINA, LAMOTRIGINA e
ÁCIDO VALPROICO aumentam a inibição em nível de uma única célula por meio de
sua ação direta sobre o canal de sódio. Esses agentes exibem uma acentuada
especificidade para o tratamento das convulsões parciais e generalizadas
secundárias.
FONTE: KD Tripathi, 2006.

 FENITOÍNA (200-500 mg/dia; 2-3 vezes) – estrutura relacionada aos
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barbitúricos, além de reduzir a velocidade de recuperação dos canais de sódio, este

fármaco interage com os lipídios de membrana, promovendo estabilização da
membrana impedindo descargas repetitivas. O bloqueio dos canais de sódio se dá de
forma dependente do uso, assim como a sua capacidade em prevenir descarga súbita
rápida, constituindo um fármaco de escolha para o tratamento das convulsões parciais
e das convulsões tônico-clônicas. Assim, como nas convulsões secundárias
generalizadas. A farmacocinética complexa e as diversas interações medicamentosas
fazem com que a decisão do tratamento com a fenitoína ou de fármacos com ação
semelhante, como a carbamazepina seja revista. Cerca de 95% da fenitoína ligam-se
às proteínas plasmáticas, é biotransformada no fígado em um metabólito inativo; o
tempo de meia-vida é de 24h; seu metabolismo exibe propriedade saturável, pequenos
aumentos na dose pode proporcionar aumentos imprevisíveis na concentração plasmática
elevando o risco de efeitos adversos. Tais efeitos incluem: ataxia, nistagmo, incoordenação,
confusão, hiperplasia gengival, anemia megaloblástica, hirsutismo, traços faciais mais
grosseiros e exantema cutâneo sistêmico. O uso crônico de fenitoína leva a redução dos
reflexos tendinosos nos membros inferiores. O uso durante a gestação leva a malformação
fetal com a ocorrência de fenda palatina. A fenitoína induz as enzimas microssomais,
afetando diversos fármacos (ex.: carbamazepina e fenobarbital), os fármacos que inibem o
metabolismo das enzimas do sistema P450, como isoniazida e cloranfenicol, aumentam as
concentrações plasmáticas de fenitoína;
 CARBAMAZEPINA (400-1800mg/dia; 2-4 vezes) – constitui o fármaco

de escolha para as convulsões parciais simples e complexas, devido à sua ação
supressora dos focos convulsivos e preventiva da propagação da atividade. Além da
epilepsia, pode ser uma alternativa para o tratamento do distúrbio bipolar por atuar
como estabilizante de humor. O tempo de meia-vida é de 10-20h, porém ao longo do
tratamento esse tempo é reduzido pelo fato da carbamazepina ser autoindutor do
metabolismo, necessitando de várias doses ao longo do dia. A biotransformação da
carbamazepina resulta em um metabólito com atividade anticonvulsivante, o 10,11-
epoxicarbamazepina. Os efeitos adversos estão relacionados com a dose, e
consistem em sonolência, tonteira, ataxia, retenção hídrica, hiponatremia, distúrbios
severos mentais e motores, distúrbios gastrintestinais e cardiovasculares e
hipersensibilidade. É observada severa depressão da medula óssea (neutropenia,
agranulocitose e discrasias sanguíneas). A OXCARBAMAZEPINA (dose 300-1200
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mg/dia) é um pró-fármaco da carbamazepina com efeito semelhante, sendo que a

dose é 50% maior para exercer o mesmo efeito, menor incidência de indução
enzimática e de interações medicamentosas que a carbamazepina;
 LAMOTRIGINA (50-100 mg/dia; 1-2 vezes) – além da capacidade de

inibir os canais de sódio, é observada inativação moderada dos canais de cálcio
ativados por voltagem. Constitui o terceiro fármaco de escolha para o tratamento das
crises de ausência. Os efeitos adversos mais comuns com o tratamento consistem em
náusea, tonteira, ataxia e erupções cutâneas;
 ÁCIDO VALPROICO (1000-3000 mg/dia; 2-4 vezes) – ação

semelhante à fenitoína e a carbamazepina, capaz de diminuir a velocidade de
recuperação dos canais de sódio do estado inativado. Em altas concentrações,
observa-se inibição dos canais de cálcio do tipo T, inibindo a descarga repetitiva. Outro
mecanismo é o aumento da disponibilidade de GABA no cérebro, por inibir fracamente
dois sistemas enzimáticos que inativam o GABA: GABA transaminase e semialdeído
succínico desidrogenase; em altas concentrações o ácido valproico inibe o
transportador do GABA (GAT-1), potencializando a ação inibitória do GABA. A
absorção do ácido valproico por via oral é boa, sendo afetada pela presença de
alimentos; altamente ligado às proteínas plasmáticas (90%) e tempo de meia-vida de
9-18h. Ocorre inibição do metabolismo hepático de fármacos antiepiléticos
(fenobarbital, fenitoína e carbamazepina). O tratamento pode acarretar como efeitos
indesejáveis náusea, vômito e dor abdominal. Sedação é raramente observado; um
pequeno número de pacientes relata ganho de peso (pelo aumento do apetite) e
alopecia (encrespamento do cabelo). Podem ocorrer reações idiossincráticas, com
hepatotoxicidade severa e trombocitopenia. Na gestação é uma contraindicação
absoluta, já que o fármaco é extremamente teratogênico, levando a espinha bífida e
defeitos no tubo neural.
O topiramato (dose 200 mg/dia) é um antiepiléptico mais novo com ação
complexa e em investigação. Sugere-se que o topiramato seja capaz de inibir os
canais de sódio; potencializa a transmissão gabaérgica e/ou antagoniza os receptores
AMPA de glutamato. É indicado para o tratamento de convulsões parciais e tônico-
clônicas, como terapia adjuvante. Os efeitos adversos mais comuns consistem em
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sedação, retardo psicomotor, fadiga, problemas de fala ou de linguagem, cálculos

renais e hipersensibilidade ao topiramato. Atualmente, tem-se investigado a ação do
topiramato em outras situações clínicas, como dor neuropática e enxaqueca.
Fármacos que inibem os canais de cálcio
Os fármacos utilizados na epilepsia que atuam por meio da inibição dos canais
de cálcio pertencem a duas classes principais: os que inibem os canais do tipo T e
aqueles que inibem o canal de cálcio ativado por alta voltagem. O canal de cálcio tipo
T é despolarizado e inativo durante o estado de vigília. Nas crises de ausência,
acredita-se que ocorra hiperpolarização que ativa esses canais durante o estado de
vigília, iniciando descargas de ponta e onda que caracterizam esse tipo de convulsão.
Consequentemente, os fármacos que atuam neste tipo de canal são específicos para
tratamento das crises de ausência. O canal de cálcio ativado por alta voltagem
desempenha papel importante no controle da entrada de cálcio na terminação pré-
sináptica e, por conseguinte, auxiliam na regulação da liberação de
neurotransmissores. Os fármacos que inibem os canais de cálcio ativados por alta
voltagem são utilizados no tratamento das conclusões parciais com ou sem
generalização secundária, podem ser também utilizados para as crises generalizadas
diferentes das crises de ausência.
Nesta classe estão os fármacos antiepilépticos:
 ETOSSUXIMIDA (250 mg/2 vezes dia; aumentar após 4-7 dias até 1,5
g/dia) – fármaco desenvolvido a partir de modificações estruturais do anel do ácido
barbitúrico. Seu efeito é seletivo nas crises de ausência, devido seu mecanismo
inibitório sobre os canais de cálcio do tipo T. O tratamento com etossuximida pode
ocasionar como efeitos adversos náusea, anorexia, letargia, sonolência, precipitação
de ataques tônico-clônicos e raramente reações de hipersensibilidade;
 GABAPENTINA (iniciar 300 mg/3 vezes ao dia; aumentar

gradativamente dose efetiva entre 900-1800 mg/dia) – análogo estrutural do
neurotransmissor GABA; aumenta a inibição mediada pelo GABA, mais o efeito
anticonvulsivante ocorre predominantemente pela inibição dos canais de cálcio
ativados por voltagem, resultando na menor liberação de neurotransmissores. Devido
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sua similaridade com os aminoácidos endógenos, a gabapentina apresenta poucas

interações medicamentosas. É utilizada nas crises parciais e tônico-clônica
generalizada. A administração isoladamente não se mostra eficaz para a maioria dos
pacientes. Assim sendo, é utilizada em associação com outros agentes
antiepilépticos.
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA

Os fármacos potencializadores da inibição mediada pelo GABA são os
benzodiazepínicos (DIAZEPAM, LORAZEPAM, MIDAZOLAM, CLONAZEPAM) e os
barbitúricos (FENOBARBITAL). Apesar do mecanismo de ação destes fármacos ser
semelhantes, eles diferem em relação à afinidade pelo receptor de GABA A. Os
benzodiazepínicos atuam sobre um subtipo específico de receptor de GABAA,
enquanto que os barbitúricos atuam sobre todos os canais de GABAA.
A ação intensificadora da inibição pelo GABA permite suprimir o foco da
convulsão elevando o limiar do potencial de ação e fortalece a inibição circundante. O
diazepam, o lorazepam e o midazolam são apropriados para o tratamento das
convulsões parciais e tônico-clônicas. O clonazepam em particular pode também inibir
as correntes do canal de cálcio do tipo T em circuitos tálamo- corticais; atua em
receptores GABAA no núcleo reticular, aumentando a inibição destes neurônios e
desativando essencialmente o núcleo. De tal modo, o clonazepam é útil no tratamento
das crises de ausência. Entretanto, os benzodiazepínicos podem levar a efeitos
adversos proeminentes como tontura, ataxia e sonolência. Sendo indicados apenas
para interrupção aguda das convulsões.
O fenobarbital (50-200 mg/dia; 1 vez) possui o mesmo efeito dos
benzodiazepínicos, sendo útil no tratamento das convulsões parciais e tônico-
clônicas. Ao contrário dos benzodiazepínicos, os barbitúricos potencializam a
transmissão gabaérgica no núcleo reticular e nas células retransmissoras talâmicas,
esse efeito intensifica as correntes de cálcio do tipo T que são responsáveis pela crise
de ausência, onde na verdade deveria inibi-la. Assim, o fenobarbital não deve ser
utilizado nas crises de ausência, pois leva a exacerbação esse tipo de convulsão.
Em razão dos efeitos sedativos pronunciados, o fenobarbital deve ser usado
terapeuticamente como alternativa nas convulsões parciais e tônico-clônicas. Além da
sedação como efeito indesejável, o tratamento com fenobarbital prejudica a cognição
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e o desempenho motor, a anemia megaloblástica, osteomalacia e hipersensibilidade

moderada. Não é recomendável em pacientes com porfiria. Doses excessivas de
fenobarbital causam coma e falência respiratória.
O fenobarbital sofre boa absorção por via oral, liga-se em 50% às proteínas
plasmáticas, seu tempo de meia-vida varia de 50-140h e a eliminação é extremamente
lenta. É um potente indutor das enzimas microssomais hepáticas, levando a redução
da concentração plasmática de vários fármacos, como contraceptivos orais, varfarina
e antidepressivos tricíclicos.
A VIGABATRINA (dose inicial de 1g/2 vezes ao dia e dose de manutenção de
2-3g/dia) e TIAGABINA (dose inicial de 7,5-15 mg/dia e dose de manutenção de 15-
30 mg/dia) são antiepilépticos mais novos na prática clínica análogos do GABA. A
vigabatrina atua inibindo irreversivelmente a GABA transaminase, aumentando a
disponibilidade de GABA no cérebro, logo potencializando a transmissão inibitória.
Seu efeito é de longa duração proporcionando a administração de uma dose 1x/dia.
Dentre os efeitos adversos incluem atrofia da retina, angioedema, ganho de peso;
ocorrência de depressão, distúrbios psicóticos que acontecem numa pequena parcela
de pacientes. A tigabina inibe a recaptação de GABA pelos neurônios pré- sinápticos
e pela glia; aumentando a concentração cerebral de GABA. A sonolência e a confusão
mental são efeitos adversos do tratamento com tiagabina.
Fármacos que inibem os receptores de glutamato
Os receptores de glutamato ionotrópicos medeiam os efeitos do glutamato, o

principal neurotransmissor excitatório do SNC. A ativação excessiva da sinapses
excitatórias constitui um componente essencial da maioria das formas de atividade
conculsiva. Diversos estudos indicam que a inibição dos subtipos NMD e AMPA dos
receptor os glutamatérgicos resultam na inibição da geração da atividade conclusiva
e protege os neurônios da lesão induzida pela convulsão.
O fármaco FELBAMATO possui uma variedade de ações, inclusive a inibiçãoV
dos receptores NMDA. É um agente antiepiléptico extr emamente potente e pos ui o
benefício de não causar sedação comooutros agentes utilizados no tratamento da
epilepsia. O felbamato é indicado para epilepsia intratável infantil (Síndrome Lennox-
Gastaut). Apesar de sua eficácia, foi observada alta incidência de anemia aplásica
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fatal e insuficiência hepática, restringindo seu uso apenas para aqueles pacientes com
epilepsia extremamente refratária.
O quadro abaixo indica as doses pediátricas de fármacos antiepilépticos,
usualmente utilizados na clínica:
Antiepiléptico Inicial Manutenção Intervalo de

(mg/kg/dl) (mg/kg/dl) doses (vezes/dia)
Carbamazepina 5 10 a 25 2a3
Fenobarbital 4 3a8 1
Fenitoína 5 5a9 1a2
Valproato de sódio
10 15 a 40 1a2
ANTIPSICÓTICOS
Os fármacos antipsicóticos ou neurolépticos são utilizados como sinônimos

para referir-se a fármacos prescritos principalmente para o tratamento da
esquizofrenia, mas eficazes também para outras psicoses e estados de agitação. Os
antipsicóticos têm sido utilizados na clínica desde a década de 60, a reserpina e a
cloropromazina foram os primeiros fármacos a se mostrarem eficazes nas psicoses.
Posteriormente, foram substituídas por fármacos mais novos. Com a introdução de
uma farmacoterapêutica para esses pacientes, reduziu os casos de internação e
contenção em casas de saúde e hospícios, proporcionando aos pacientes e seus
familiares uma melhor qualidade de vida.
O termo “psicose” refere-se a distúrbios mentais variados. A esquizofrenia é um
tipo particular de psicose, em que o paciente apresenta consciência lúcida e
acentuado distúrbio de percepção. A patogênese da esquizofrenia é desconhecida.
Primeiro episódio ocorre na adolescência ou em adultos jovens, onde 25%
apresentam somente um episódio agudo, 25% estado permanente e 50% dos
indivíduos apresentam episódios recorrentes ao longo da vida. A esquizofrenia tem
prevalência de 1% na população geral. Acredita-se que esse tipo de psicose pode
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decorrer de hereditariedade, prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos

e 40% de concordância entre gêmeos monozigóticos. Os pacientes apresentam os
seguintes sintomas divididos em:
 Sintomas positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento
desorganizados, afeto incongruente;
 Sintomas negativos: isolamento social, redução da produção e fluência
de pensamento e da fala, embotamento afetivo.
Acrescentados de redução da cognição (atenção e memória), ansiedade e
depressão, podendo evoluir para tentativa de suicídio.
Algumas teorias tentam explicar as psicoses, uma teoria neuroquímica que
constitui a mais minuciosa hipótese e a base racional da farmacoterapia é a hipótese
da dopamina. Diversas observações experimentais e clínicas evidenciaram que a
hiperatividade dopaminérgica precipita os sintomas positivos, a síntese excessiva de
dopamina, a liberação excessiva de dopamina DOPA leva a um aumento na
expressão de receptores dopaminérgicos; o abuso da anfetamina produz sintomas
positivos; a análise post morten indicou aumento do número de receptores
dopaminérgicos e que os fármacos antipsicóticos atuariam por antagonizar os
receptores D2. Esta teoria não está completa tendo em vista que se a esquizofrenia
envolvesse apenas desequilíbrio da atividade dopaminérgica, os antipsicóticos seriam
eficazes em todos os pacientes, todavia, são apenas parcialmente eficazes.
A transmissão dopaminérgica é reconhecida no cérebro em cinco vias ou
sistemas dopaminérgicos importantes:
 As vias mesolímbica-mesocortical estão relacionadas ao
comportamento que se projeta dos corpos celulares próximos da substância negra até
o sistema límbico e o neocórtex.
 A via nigroestriatal consiste em neurônios que se projetam da
substância negra até o núcleo caudal e o putâmen, essa via está relacionada na
coordenação de movimentos voluntários.
 O sistema tuberoinfundibular liga os núcleos arqueados e neurônios
periventriculares ao hipotálamo e à hipófise posterior. A dopamina liberada nesse
sistema inibe fisiologicamente a secreção de prolactina.
 A via medular-periventricular consiste em neurônios no núcleo motor
do vago envolvido no comportamento da alimentação.
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Acredita-se que os antipsicóticos sejam capazes de bloquear a dopamina nos

sistemas mesolímbico e mesofrontal. O antagonismo da dopamina no sistema
nigroestriatal explica o efeito indesejável conhecido como parkinsonismo induzido. A
hiperprolactinemia que acompanha o tratamento com antipsicóticos é causada pelo
bloqueio do efeito inibitório da dopamina sobre a produção de prolactina.
O alvo dos antipsicóticos são os receptores dopaminérgicos. Esses receptores
consistem de duas famílias distintas, os grupos de receptores semelhantes a D1 e
semelhantes a D2 como descrito abaixo:
RECEPTOR EFETOR 2º MENSAGEIRO LOCALIZAÇÃO

INTRACELULAR
D1 proteína Gs acoplada AMPc Putâmen/ núcleo accumbens/
adenilciclase tubérculo olfativo
proteína Gi acoplada AMPc; Pré- e pós-sináptico em neurônios no
D2 adenilciclase condutância K+; Ca++ caudado-putâmen/ núcleo
accumbens/ tubérculo olfativo
D3 proteína Gi acoplada AMPc Córtex frontal/ bulbo/ mesencéfalo
adenilciclase
proteína Gi acoplada Pré- e pós-sináptico em neurônios no
D4 adenilciclase AMPc caudado-putâmen/ núcleo
accumbens/ tubérculo olfativo
D5 proteína Gs acoplada AMPc Hipocampo/ hipotálamo
adenilciclase
Os antipsicóticos bloqueiam de modo estereosseletivo os receptores

dopaminérgicos subtipo D2, em sua maior parte, e sua afinidade está correlacionada
com sua potência clínica.
Os antipsicóticos podem ser divididos em antipsicóticos típicos, fármacos com
ações proeminentes nos receptores D2; e antipsicóticos atípicos, que constituem
uma geração nova de fármacos com an agonismo nos receptores D2 menos marca te,
consequentemente menor ocorrência de efeitos extrapiramidais.
Os de estruturas químicos derivadas de fenotiazínicos, tioxntênicose
butirofenona blqueiam os receptores D2 etodas as vias dopaminérgicas no SNC,
principalmente na região mesolímbica e mesocortical.
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Esse bloqueio reflete uma melhora do paciente esquizofrênico em relação aos

sintomas positivos, já que estudos sustenta a ideia de que a hiperatividade da área
mesolímbica estaria relacionada com esses sintomas. Entretanto, os antipsicóticos
típicos são relativamente menos eficazes no controle dos sintomas negativos. A
hipótese de que os sintomas negativos relacionam-se com uma hipoatividade dos
neurônios mesocorticais, dessa forma, o antagonismo dos receptores D2 não seja
capaz de corrigir esses sintomas. Muitos dos efeitos adversos dos antipsicóticos
típicos refletem a ligação destes fármacos aos receptores D2 nos núcleos da base (via
nigroestriatal) e na hipófise.
ESTRUTURA QUÍMICA DOS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS
FONTE: Adaptado Katzung, 2003.
Os efeitos adversos dos antipsicóticos típicos podem ser divididos em duas

categorias: aqueles relacionados com o antagonismo dos receptores D2 fora das
regiões mesolímbica e mesocortical e aqueles causados pela ação antagonista
inespecífica em outros tipos de receptores. O efeito mais proeminente são os
chamados efeitos extrapiramidais, 15% dos pacientes começam a apresentar sinais
de parkinsonismo (acinesia, rigidez muscular e marcha arrastada) do 5º ao 30º dia
após a primeira administração. Esses sintomas podem ser algumas vezes tratados
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com fármacos não dopaminérgicos para a doença de Parkinson (ex.: amantadina) e

agentes anticolinérgicos, o ajuste da dose também se faz necessário. A administração
de altas doses de antipsicóticos típicos de alta potência pode suprimir
temporariamente os distúrbios. Em geral, a interrupção do tratamento com
antipsicóticos leva a reversão lenta dos distúrbios de movimento. Os pacientes que
fazem uso de antipsicóticos típicos por longo tempo tendem a melhorar dos efeitos
parkinsonianos, acredita-se que os receptores D2 tornem-se supersensibilizados.
Entretanto, depois de meses ou anos de uso crônico verifica-se o desenvolvimento de
discinesia tardia em 20% dos pacientes. A discinesia caracteriza-se por movimentos
estereotipados involuntários e repetitivos da musculatura facial, braços e tronco.
O efeito mais grave dos antipsicóticos típicos é a síndrome maligna
neuroléptica, uma síndrome rara, mas potencialmente fatal caracterizada por
catatonia, estupor, febre e instabilidade autônoma, ocorre mioglobinemia e óbito em
10% dos casos. Esta síndrome está estreitamente relacionada com os antipsicóticos
típicos, como o haloperidol. A suspensão do fármaco deve ser realizada, assim como
a administração de bromocriptina e de dantrolene.
Alguns efeitos adversos são causados pela ação antagonista dos antipsicóticos
nos receptores dopaminérgicos na hipófise, onde a dopamina inibe a secreção de
prolactina. O antagonismo pelos antipsicóticos atípicos aumenta a secreção de
prolactina, resultando em amenorreia, galactorreia e teste falso-positivo para gravidez
em mulheres, resultando em ginecomastia e diminuição da libido em homens. Outros
efeitos estão relacionados ao antagonismo dos receptores muscarínicos, levando
perda da acomodação visual, boca seca, retenção urinária e constipação e ao
antagonismo dos receptores adrenérgicos, em decorrência da hipotensão ortostática,
impotência e dificuldade de ejaculação. A sedação pode ocorrer devido à inibição das
vias alfa adrenérgicas centrais no sistema de ativação reticular no SNC. Quando a
sedação interfere na função normal do paciente constitui um efeito adverso,
entretanto, em alguns casos a sedação pode ser um objetivo terapêutico.
É observado que os antipsicóticos típicos de potência mais elevada e alta
afinidade pelos receptores D2 apresentam maior tendência a causar efeitos adversos
mediados pelos receptores dopaminérgicos (efeitos extrapiramidais), e mediados por
receptores muscarínicos e alfa-adrenérgicos (efeitos anticolinérgicos, hipotensão
postural e sedação).
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Os antipsicóticos mais novos não possuem estruturas relacionadas, são

denominados atípicos. Possuem eficácia e perfis de efeitos adversos que diferem dos
típicos. A CLONAZINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA, ZIPRASIDONA e
RISPERIDONA são os antipsicóticos atípicos mais eficazes para o tratamento
dos sintomas negativos da esquizofrenia. A risperidona mostra-se mais eficaz no
combate dos sintomas positivos da esquizofrenia e na prevenção da recidiva da fase
aguda da doença do que o haloperidol.
FÓRMULAS ESTRUTURAIS DE FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Os antipsicóticos atípicos produzem sintomas de efeitos extrapiramidais mais

leves que os típicos, e só aparecem quando administrados em altas doses. Em relação
à afinidade pelos receptores dopaminérgicos D2, os atípicos apresentam menor
afinidade. Ainda não está claro o mecanismo de ação antipsicótico dos fármacos
atípicos, acredita-se que tal efeito decorra da ação antagonista dos receptores
serotoninérgicos 5-HT2 e dopaminérgicos D2. Outra hipótese é que os atípicos, além
de serem antagonistas dos receptores dopaminérgicos D2 também antagonizam os
receptores D4, localizados no córtex frontal e no mesencéfalo, que parece não estar
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envolvido na regulação do movimento. Portanto, justificaria a menor ocorrência de

efeitos extrapiramidais por atípicos.
Em relação à farmacocinética, os antipsicóticos são altamente lipossolúveis o
que facilita a sua absorção e penetração no SNC. A absorção da maioria dos
antipsicóticos é rápida, porém incompleta. Muitos destes fármacos sofrem efeito de
primeira passagem. A ligação às proteínas plasmáticas é extremamente elevada (92-
99%), apresenta elevado volume de distribuição. Em geral, a duração de ação clínica
é maior do que se poderia esperar pelo tempo de meia-vida. Em sua maioria os
antipsicóticos são biotransformados por reações de oxidação e conjugação, os
metabólitos na maioria não são ativos, com exceção da 7-hidroxiclorpromazina e o
haloperidol reduzido que preservam a atividade antipsicótica.
Muitas formas farmacêuticas estão disponíveis de antipsicóticos. Existem
formulações orais de liberação prolongada, a formulação intramuscular na forma de
decanoato (ex.: decanoato de haloperidol). Os antipsicóticos podem ser administrados
inicialmente em doses fracionadas diárias até encontrar um nível de dose eficaz. Uma
vez definida a dose diária eficaz, a dose deve ser administrada em menor frequência,
de preferência à noite. A simplificação do esquema posológico possibilita uma maior
adesão ao tratamento. A associação de fármacos antipsicóticos deve ser criteriosa,
pois complica a avaliação da eficácia dos fármacos utilizados. Geralmente, os
antidepressivos tricíclicos, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina podem
ser associados com antipsicóticos para o alívio dos sintomas de depressão de
pacientes com esquizofrenia. A associação com lítio proporciona algum resultado para
aqueles pacientes refratários a agentes antipsicóticos administrados isoladamente.
As relações das doses terapêuticas dos antipsicóticos mais comuns utilizados
na prática clínica estão descritos na tabela abaixo:
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FARMACOTERAPÊUTICA DA DOENÇA DE PARKINSON
A doença de Parkinson é um distúrbio progressivo do movimento que ocorre

principalmente na terceira idade (1% dos indivíduos com mais de 65 anos de idade).
A doença foi descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817 com o nome de
paralisia agitante. A patologia caracteriza-se pela tríade:
Além desses três sintomas os pacientes com doença de Parkinson apresentam

instabilidade postural, alterações emocionais (depressão, melancolia e ansiedade),
espasmos dolorosos e alterações na voz. De modo geral, alguns fatores são
associados ao estabelecimento de todos esses distúrbios: genética, ambiental,
infeccioso, excitoxicidade, apoptose e estresse oxidativo.
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O parkinsonismo pode ser dividido em grupos:

 Primário ou idiopático (doença de Parkinson);
 Secundário ou adquirido: infecção (pós-encefalítico); toxinas
(manganês, monoxide de carbono e 1-metil-4-fenil-piridínio); medicamentos
(antipsicóticos, reserpina, alfa-metildopa); trauma e tumor;
 Parkinsonismo plus - degeneração nigroestriatal; doença de Alzheimer;
doença de Wilson e doença de Huntington.
A doença de Parkinson afeta os gânglios da base (forma sistema extrapiramidal
responsável pela regulação da atividade motora), reduzindo o conteúdo de dopamina
na substância negra e no corpo estriado; observa-se perda de neurônios
dopaminérgicos na substância negra e degeneração das terminações nervosas no
estriado. Os níveis de noradrenalina e serotonina são menos afetados do que o nível
de dopamina. O corpo estriado expressa receptores dopaminérgicos D1 e D2, e
menos expressos D3 e D4, além de neurônios colinérgicos. A liberação de ACh é
fortemente inibida pela dopamina; a falta deste neurotransmissor na doença de
Parkinson leva a uma hiperatividade da transmissão colinérgica. Consequentemente,
o desequilíbrio da via dopaminérgica e da colinérgica reflete na progressão da doença.
FONTE: Rang e Dale, 2004.
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Os fármacos antiparkinsonianos são classificados em:

 Precursores da dopamina;
 Agonistas dopaminérgicos;
 Inibidores do metabolismo da dopamina;
 Amantadina;
 Anticolinérgicos.
PRECURSORES DA DOPAMINA
A LEVODOPA (L-dopa) é o fármaco de primeira escolha para o tratamento da

doença de Parkinson. É um precursor sintético de dopamina nos neurônios
catecolaminérgicos. A levodopa administrada por via oral é rapidamente convertida
em dopamina pela enzima L-aminoácido aromático descarboxilase (AADC) no trato
gastrintestinal. Esse processo reduz a quantidade de levodopa capaz de atravessar a
barreira hematoencefálica para seu transporte no SNC, onde é convertida a dopamina
pela AADC nos neurônios catecolaminérgicos. A administração isolada de levodopa
permite que apenas 1 a 3% da dose administrada alcance o SNC em sua forma
inalterada. Para reforçar a quantidade de levodopa disponível no SNC e reduzir o
metabolismo periférico, administra-se juntamente com a levodopa, a CARBIDOPA,
fármaco capaz de inibir a enzima AADC, impedindo efetivamente a conversão de
levodopa em dopamina na periferia. A incapacidade da carbidopa de atravessar a
barreira hematoencefálica faz com que a ela não interfira na conversão de levodopa
em dopamina no SNC.
Clinicamente, observa-se em muitos pacientes com doença de Parkinson uma
notável melhora sintomática com a combinação de levodopa e carbidopa,
particularmente na fase inicial da doença. Entretanto, com o decorrer do tempo, a
eficiência da levodopa declina. O uso contínuo resulta em tolerância e sensibilização
à medicação, que se manifesta por um estreitamento drástico da janela terapêutica.
Esses pacientes necessitam cada vez mais de aumento da dose de levodopa levando
às flutuações na função motora, que incluem momentos de “desligamento” e períodos
de movimentos normais.
O efeito mais pronunciado no tratamento com levodopa é a discinesia
(movimentos rítmicos incontroláveis da cabeça e pescoço). Outros efeitos incluem:
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desconforto do trato gastrintestinal (náuseas e vômitos), anorexia, arritmias (formação

de catecolaminas periféricas), hipotensão no início do tratamento, hipertensão
(associação com IMAO não seletivo) e distúrbios mentais (depressão, ansiedade,
agitação, insônia, sonolência, confusão, delírios, alucinações, pesadelos, euforia,
alterações do humor e personalidade). A associação levodopa e carbidopa reduz a
incidência dos efeitos indesejáveis no trato gastrintestinal.
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Os agonistas de receptores de dopamina pós-sináptico aumentam a

neurotransmissão dopaminérgica. Nesta classe incluem a BROMOCRIPTINA
(agonista D2) e PERGOLIDA (agonista D1 e D2) derivados do esporão do centeio; e
os agonistas não derivados do esporão do centeio, como o PRAMIPEXOLE (mais
seletivo D3 que D2) e ROPINIROL (D3>D2).
Por não serem moléculas peptídicas, os agonistas dopaminérgicos não

competem com a levodopa ou outros aminoácidos pelo seu transporte na barreira
hematoencefálica. E não dependem de conversão enzimática pela AADC
permanecendo efetivos na fase avançada da doença. Os agonistas disponíveis
apresentam tempo de meia-vida mais longo que a levodopa, permitindo o uso menos
frequente de doses e causando uma uniformidade na resposta às medicações.
A principal limitação dos agonistas dopaminérgicos é a tendência em induzir
efeitos adversos, como: desconforto do trato gastrintestinal (náuseas, vômitos,
constipação e síndrome esofagite de refluxo), anorexia, arritmias, hipotensão postural
(início do tratamento), discinesias (principalmente no tratamento com bromocriptina),
aumento do estado de vigília, cefaleia, congestão nasal, infiltrado pulmonar e
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distúrbios mentais (confusão, delírios e alucinações) mais graves do que a levodopa.

Os agentes mais novos, pramipexole e ropinirol tendem a causar menos esses efeitos
adversos, sendo utilizados com mais frequência do que os derivados do esporão do
centeio. Tais agentes são amplamente utilizados na fase inicial da doença,
principalmente em indivíduos mais jovens.
INIBIDORES DO METABOLISMO DA DOPAMINA
A SELEGILINA, inibidor seletivo da enzima monoamino oxidase isoforma MAO-

B retardando a degradação de dopamina. Não afeta a degradação de aminas
substratos da MAO-A. O tratamento com selegilina melhora a função motora na
doença de Parkinson, quando associado com a levodopa a eficiência é ainda maior.
Exibe ação antioxidante sobre a progressão da doença pela formação do metabólito
desmetilselegilina. Não ocorrem efeitos periféricos indesejáveis, como a conhecida
“reação do queijo”. Entretanto, a associação com a levodopa pode intensificar os
efeitos adversos desse último fármaco.
A TOLCAPONA e ENTACAPONA inibem a enzima catecol-O-metiltransferase
(COMT) e, inibem a degradação de dopamina. A tolcapona é lipossolúvel
atravessando a barreira hematoencefálica, enquanto que a entacapona distribui-se
apenas na periferia. Esses inibidores da COMT podem estar associados com
carbidopa para estender ainda mais a meia-vida da levodopa e facilitar sua entrada
no cérebro. Os períodos de “desligamento” causados pela levodopa são reduzidos
nesta associação. Apesar dos dois agentes inibirem eficientemente a COMT, na
prática clínica a entacapona é mais utilizada tendo em vista que há relatos de
hepatotoxicidade fatal com o uso da tolcapona.
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AMANTADINA
Desenvolvida e comercializada como agente antiviral, a AMANTADINA é usada

na doença de Parkinson em pacientes com discinesias induzidas pela levodopa que
surgem tardiamente na evolução da doença. Acredita-se que o mecanismo
antiparkinsoniano da amantadina envolva o bloqueio dos receptores NMDA de
glutamato. O tratamento com amantadina pode exacerbar o transtorno mental em
pacientes com transtorno psiquiátrico ou problemas de abuso de substâncias. Os
efeitos adversos graves proporcionados pela amantadina são síndrome maligna
neuroléptica e exacerbação do transtorno mental.
ANTIMUSCARÍNICOS
Diversas preparações antimuscarínicas de ação central, que diferem em

relação à sua eficácia e potência em diferentes pacientes. O tratamento é iniciado com
uma dose baixa de um dos fármacos descritos no quadro abaixo, sendo a dose
gradualmente aumentada de acordo com a melhora do paciente ou com o
aparecimento dos efeitos adversos. Os fármacos antimuscarínicos proporcionam
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melhora do tremor e da rigidez presentes na doença de Parkinson, porém exercem

pouco efeito sobre a bradicinesia. Quando o paciente não responde a um determinado
fármaco é válido proceder à substituição por outro fármaco antimuscarínico.
Os efeitos adversos apresentados durante o tratamento com os agentes

antimuscarínicos são efeitos centrais, incluindo sonolência, lentidão mental,
dificuldade de concentração, inquietação, confusão, agitação, delírios, alucinações e
alterações do humor. Ao longo do tratamento esses efeitos desaparecem. Outros
efeitos comuns são o ressecamento da boca, visão turva, midríase, retenção urinária,
náusea e vômitos, constipação, taquicardia, taquipneia, aumento da pressão
intraocular, arritmias e palpitações cardíacas. Se os efeitos persistem e o tratamento
não seja tolerado, deve-se retirar gradualmente o fármaco, a fim de evitar qualquer
exacerbação do parkinsonismo. Os antimuscarínicos devem ser contraindicados em
pacientes com hiperplasia prostática, doença gastrintestinal obstrutiva ou glaucoma
do ângulo fechado.
SISTEMA RENAL
O sistema renal tem como função filtrar o sangue que chega bombeado pelo
coração, regulando o volume intravascular. A estrutura renal é constituída de dois rins,
dois ureteres, bexiga e uretra. O sangue chega ao rim pela artéria renal e no interior
de cada rim, essa artéria se ramifica em numerosas arteríolas aferentes, presentes na
região do córtex. Cada uma dessas arteríolas se ramifica em pequenos capilares
denominados, glomérulos.
Os glomérulos presentes aos milhares em cada rim são constituídos por
pequenos enovelados de capilares. O sangue flui no interior dos capilares onde é
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filtrado através da parede desses. A capacidade de cada glomérulo em filtrar o sangue

por volume compreende 125 ml por minuto. Este filtrado se acumula no interior da
cápsula de Bownmann – formado por uma membrana interna que envolve
intimamente os capilares glomerulares e uma externa que separa a interna, na
cavidade formada o filtrado glomerular é acumulado. O filtrado glomerular passa pela
parede dos capilares, a qual retém um grande número de proteínas, por meio de um
sistema coletor formado pelos segmentos do túbulo contornado proximal, alça de
Henle, túbulo contornado distal e ducto coletor. Ao passar por esse sistema diversas
substâncias são reabsorvidas através da parede tubular, e ao mesmo tempo, outras
são excretadas para o interior dos mesmos.
Pelo túbulo contornado proximal há reabsorção intensa de glicose por
transporte ativo através da parede tubular e retornando ao sangue que circula no
interior dos capilares peritubulares, externamente aos túbulos. Além da glicose, nesse
segmento há reabsorção de aminoácidos e de proteínas e de 70% de eletrólitos, como
sódio e cloreto, fazendo com que um volume significativo de água seja também
reabsorvido. A seguir, o filtrado alcança a alça de Henle, dividida no ramo descendente
e ascendente. O ramo descendente da alça é permeável à água e ao cloreto de sódio
diferente do ramo ascendente, que é impermeável à água. Dessa forma, o filtrado ao
fluir por essa alça tem os íons de sódio bombeados para o exterior da alça, carregando
o cloreto resultando em um acúmulo de cloreto de sódio no interstício medular renal.
Esse aumento de osmolaridade faz com que um volume de água flua do interior para
o exterior do ramo descendente da alça de Henle. No ramo ascendente da alça de
Henle flui, por transporte ativo, o cloreto de sódio do interior para o exterior da alça.
ESQUEMA DO FUNCIONAMENTO DO NÉFRON
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FONTE: Aires, 1999.
No segmento do túbulo contornado distal ocorre bombeamento do sódio do

interior para o exterior do túbulo por meio de uma bomba de sódio e potássio, o
contrário ocorre com o potássio. O transporte de íons sódio do interior para o exterior
do túbulo atrai cloreto e, por sua vez, atrai água. No túbulo contornado distal
observamos um fluxo de sal e água do lúmen tubular para o interstício circunvizinho.
A quantidade de cloreto de sódio e água reabsorvidos no túbulo distal depende do
nível plasmático do hormônio aldosterona, secretado pelas glândulas suprarrenais.
Quanto maior for o nível de aldosterona, maior será a reabsorção de cloreto de sódio
e água e maior também será a excreção de potássio. Além da aldosterona, o hormônio
antidiurético (ADH), secretado pela neuro-hipófise, torna a membrana do túbulo distal
mais permeável à água, possibilitando a sua reabsorção. No ducto coletor, ocorre
reabsorção de cloreto de sódio e água, como no segmento anterior, de da mesma
forma a reabsorção desses é controlada pelo nível de aldosterona e ADH.
FARMACOTERAPÊUTICA NA HIPERTENSÃO ARTERIAL
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A hipertensão essencial caracteriza-se pela elevação da pressão arterial que

geralmente está associada a um aumento global da resistência vascular periférica
enquanto que o débito cardíaco está normal.
PA = DC x RVP ↓ DC e/ou ↓ RVP = ↓ PA
↓DC = inibem a contratilidade miocárdica ou diminuem a pressão de

enchimento ventricular;
↓RVP = relaxamento do músculo liso vascular ou atuam sobre o sistema

nervoso autônomo simpático.
A hipertensão secundária ou maligna decorre de patologias como a doença

Cushing, hiperaldosterismo, feocromocitoma, tumores renais, hipertireoidismo,
aterosclerose e doenças endócrinas. Fatores de risco cardiovasculares incluem o
tabagismo e o aumento dos níveis plasmáticos de LDL, dislipidemias, diabetes melitus
e histórico familiar.
O tratamento da hipertensão arterial inicia-se por medidas não farmacológicas
por meio da restrição de sal e de álcool e do controle do peso corporal.
Posteriormente, são adotadas medidas farmacológicas sempre acompanhadas as
medidas anteriores. Os locais de controle da pressão são arteríolas (resistência
venosa), vênulas (vasos de capacitância), coração (débito cardíaco) e sistema renal
(volume intravascular).
Os agentes terapêuticos utilizados são:
 Diuréticos;
 Fármacos simpaticolíticos;
 Vasodilatadores;
 Bloqueadores dos canais de cálcio;
 Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina;
 Antagonistas dos Receptores de Angiotensina II;
 Antagonistas dos Receptores de Endotelina.
FÁRMACOS DIURÉTICOS
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Os agentes diuréticos promovem perda de fluido sem reduzir significativamente

o volume plasmático, aumentando a excreção de água e sódio.
A administração de água e álcool promove uma diurese hídrica por aumentar a
volemia e o bloqueio do hormônio antidiurético. Os agentes osmóticos não são
absorvidos pelo organismo e ficam diluídos em água na luz tubular, resultando em
aumento da pressão osmótica no fluido. Como exemplos podem citar a glicose, o
manitol, a ureia e a sacarose. Além de aumentar o volume de fluido extracelular e
reduzir a reabsorção de sódio e água, os osmóticos inibem a renina e levam ao
aumento da liberação de prostaglandinas que promovem vasodilatação renal o que
favorece a excreção. Os efeitos adversos da administração de diuréticos osmóticos
incluem edema pulmonar, desidratação, hiponatremia, dor de cabeça, náusea e
vômito.
A acetazolamida é um diurético inibidor da anidrase carbônica, enzima
encontrada em muitos locais do néfron e em células epiteliais, que catalisa a
desidratação do H2CO3 promovendo a reabsorção proximal do bicarbonato. Dessa
forma, a acetazolamida impede a reabsorção de bicarbonato desfavorecendo a troca
por Na+ para o interior aumentando assim a diurese. A utilização da acetazolamida
como diurético não é muito comum tendo em vista outros agentes, entretanto, esse
fármaco é usado no tratamento do glaucoma reduzindo a taxa de humor aquoso e
diminuição da pressão intraocular e para facilitar a excreção de ácido úrico e cistina
com a elevação do pH urinário. Deve-se evitar o uso de inibidores de anidrase
carbônica em pacientes com cirrose hepática.
Os diuréticos tiazídicos impedem a reabsorção de NaCl no lado luminal do
túbulo contorcido distal por meio da inibição do transportador simporte de NaCl,
resultando em maior excreção de Na+ e K+ no túbulo coletor. Produz uma diurese
moderada de aproximadamente 5% de aumento de volume urinário. Os fármacos
dessa classe incluem a hidroclorotiazida, clortalidona, clorotiazida e indapamida.
Indicados terapeuticamente no edema da insuficiência cardíaca congestiva, cirrose,
síndrome nefrótica e hipertensão moderada. Por aumentar a reabsorção Ca 2+ no
túbulo contorcido distal, os tiazídicos também são indicados no tratamento de cálculos
renais causados por hipercalciúria. A clorotiazida possui um tempo de meia- vida de
1,5 h e biodisponibilidade oral variável (9-56%), por ser menos lipossolúvel
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é necessário a administração de altas doses e excretada na forma inalterada

na urina. A clortalidona tem o tempo de meia-vida de 47h, biodisponibilidade oral de
aproximadamente 65%, sua absorção é mais lenta e sua ação mais prolongada; é
utilizada em dose única para controle da pressão arterial. Os efeitos adversos dos
diuréticos tiazídicos são alcalose metabólica, hiperuricemia, hiperglicemia, aumento
do nível plasmático de LDL, de triglicerídios e diminuição de HDL (hiperlipidemia),
reações alérgicas (sulfonamidas estão associadas a reações cruzadas) e
hiponatremia (elevação do nível de hormônio antidiurético por hipovolemia e aumento
da sensação de sede).
Os diuréticos de alça impedem seletivamente a reabsorção de NaCl no ramo
ascendente espesso da alça de Henle por meio da inibição do transportador Na +/K+/2
Cl- da membrana luminal da alça, reduzindo a reabsorção de NaCl e o potencial de
membrana que estimula a reabsorção de cátions na alça ocasionando em maior
excreção Mg2+ e Ca2+. Além disso, aumentam a síntese renal de prostaglandinas
ocasionando aumento do fluxo sanguíneo renal. Os fármacos diuréticos de alça
incluem o ácido etacrínico, a bumetanida e a furosemida que são indicados para crise
hipertensiva (administração intravenosa), edema pulmonar agudo, insuficiência
cardíaca congestiva e hipertensão moderada. São capazes de promover uma diurese
maior que qualquer outro diurético. Em relação à farmacocinética, os diuréticos de
alça sofrem rápida absorção, sua biodisponibilidade é variável entre os indivíduos,
possui alta ligação às proteínas plasmáticas e sua eliminação se dá por secreção renal
e por filtração glomerular. Os diuréticos de alça podem provocar os seguintes efeitos
adversos: hipocalemia, alcalose metabólica, hiponatremia, hipovolemia, hipotensão,
hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia e ototoxicidade.
Os diuréticos poupadores de potássio incluem os antagonistas dos receptores
de aldosterona – espironolactona, que se ligam ao receptor de mineralocorticoide da
aldosterona e impedem a síntese de proteínas indutoras na expressão de canais de
sódio e de transportador, como a bomba Na+/K+ ATPase e a amilorida e o triantereno
que impedem o fluxo de sódio através dos canais de sódio presentes na membrana
luminal. Dessa forma, há um aumento da excreção de Na+ sem ocasionar a excreção
concomitante de K+e H+. A espironolactoma é indicada em casos de hipertensão
arterial moderada a grave, edema e hiperaldosterismo. Os efeitos adversos a
espironolactona incluem hiperpotassemia, alterações endócrinas como ginecomastia,
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alteração da libido e do ciclo menstrual, hirsutismo e sangramento gástrico. É comum

a associação de espironolactona com um diurético de alça a fim de evitar a
hiperpotassemia. Os efeitos adversos dos outros poupadores de potássio são
hiperpotassemia, deficiência de ácido fólico, diarreia e cefaleia (uso de amilorida) e
câimbras nas pernas e tontura (uso de triantereno).
MECANISMO DE AÇÃO DOS DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
A tabela abaixo mostra as doses terapêuticas habituais e farmacodinâmicas

dos fármacos diuréticos utilizados no tratamento da hipertensão arterial, edema e
insuficiência cardíaca:
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FONTE: Sociedade Brasileira de Cardiologia, 2002.
FÁRMACOS SIMPATICOLÍTICOS
Os agentes simpaticolíticos de ação central são de ação central incluem a

metildopa, clonidina, guanabenz e guanfacina. Esses fármacos atuam como agonistas
dos receptores alfa-2 adrenérgico no sistema nervoso central, resultando na redução
da atividade simpática aferente e levando a diminuição da pressão arterial.
METILDOPA - ação anti-hipertensiva se dá pela estimulação dos receptores

alfa-adrenérgicos centrais pela -metildopamina ou -metiloradrenalina. Reduz a
resistência vascular periférica com diminuição variável na frequência cardíaca e no
débito cardíaco. Sofre extenso metabolismo de primeira passagem apresentando
baixa biodisponibilidade (25%), seu efeito farmacológico dura 24 horas podendo ser
administrado uma vez ao dia (1-2 g/dia por via oral). Os efeitos adversos da terapia
com metildopa incluem hipotensão postural, boca seca, sedação, cefaleia, distúrbios
do sono, impotência, visão embaraçada, sinais parkinsonianos, depressão, aumento
da secreção de prolactina e hipertermia.
O trimetafam é um bloqueador ganglionar administrado por via endovenosa de
rápida ação no tratamento da crise hipertensiva, da dissecção da aorta e para indução
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de hipotensão em neurocirurgia; seu efeito anti-hipertensivo depende, em grande

parte, do acúmulo de sangue nos vasos de capacitância.
Os bloqueadores de neurônios adrenérgicos, guanetidina, guanadrel e
reserpina promovem depleção de noradrenalina nas terminações simpáticas.
Os agentes betabloqueadores clinicamente utilizados no tratamento da pressão
arterial são propranolol, atenolol, carvedilol e metoprolol. Esses fármacos ao
antagonizarem os receptores beta-adrenérgicos reduzem o débito cardíaco.
PROPRANOLOL - bloqueador beta-adrenérgico não seletivo útil na redução

da pressão arterial em casos de hipertensão leve a moderada, na hipertensão grave
é capaz de impedir a taquicardia reflexa decorrente do uso de vasodilatadores e capaz
de inibir a estimulação da produção de renina. O fármaco leva a efeitos adversos como
diarreia, constipação, náusea e vômitos, aumento dos níveis plasmáticos de
triglicerídeos e LDL. A retirada abrupta pode ocasionar síndrome de abstinência
caracterizada por nervosismo, taquicardia, aumento da angina, elevação da pressão
arterial e infarto do miocárdio. Pacientes asmáticos e diabéticos constituem uma
contraindicação a esse fármaco;
METOPROLOL – equipotente ao propranolol na inibição do receptor beta-1

adrenérgico, porém, menor potência no bloqueio do receptor beta-2 adrenérgico. Pode
ser seguramente utilizado por asmáticos e diabéticos.
Os bloqueadores do receptor alfa-adrenérgico, fentolamina, fenoxibenzamina
e prazosin mostram maior eficiência quando associado com bloqueadores beta-
adrenérgicos e/ou diuréticos. O efeito colateral comum é a hipotensão postural. Os
bloqueadores alfa-adrenérgicos não alteram o perfil lipídico como observado na
terapia com os betabloqueadores.
PRAZOSIN – atua bloqueando os receptores alfa-adrenérgicos nas arteríolas

e vênulas e reduz a pressão arterial pela dilatação dos vasos de resistência e de
capacitância. A utilização de prazosin leva a retenção de sal e de líquidos, quando
administrados sem diuréticos.
VASODILATADORES
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Os vasodilatadores reduzem diretamente a resistência vascular periférica por

meio do relaxamento da musculatura lisa arteriolar. Podem ser vasodilatadores orais,
como a hidralazina e minoxidil e parenterais, como o nitroprussiato, diazóxido e
fenoldopam.
HIDRALAZINA – derivado da hidrazina, dilata as arteríolas, mas não as veias.

Sofre boa absorção e é rapidamente metabolizada pelo fígado apresentando baixa
biodisponibilidade (25%) e seu tempo de meia-vida é de 2 a 4 horas. É eficaz no
tratamento da hipertensão arterial grave. Os efeitos adversos são cefaleia, náusea,
anorexia, palpitações, sudorese e rubor;
MINOXIDIL - vasodilatador ativo por via oral, seu efeito resulta da abertura dos
canais de K+ pelo metabólito ativo-sulfato de minoxidil capaz de dilatar as arteríolas,
mas não as veias. É utilizado na hipertensão grave não responsiva a outros anti-
hipertensivos. O minoxidil possui boa absorção pelo trato gastrintestinal, sofre
metabolização hepática e seu tempo de meia-vida é de aproximadamente 4 horas. O
efeito hipotensor persiste por mais de 24 horas ocorrendo estimulação simpática
reflexa. Geralmente é associado com um betabloqueador ou um diurético devido à
retenção de sódio e de líquidos. Além desse efeito, o tratamento com minoxidil leva a
hipertricose, intolerância a glicose e trombocitopenia;
NITROPRUSSIATO - vasodilatador utilizado por via parenteral (infusão

intravenosa) na emergência da crise hipertensiva e insuficiência cardíaca grave
dilatando as arteríolas e veias. Sofre rápida metabolização pela captação nos
eritrócitos (CN-). Seu efeito é imediato sendo observada redução significativa da
pressão arterial com duração em até 10 minutos após administração, tendo esse
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efeito duração por mais de 24 horas. A preparação de nitroprussiato é sensível

à luz devendo ser utilizada logo após o preparo. A toxicidade caracteriza-se pelo
acúmulo de cianeto, arritmia, hipotensão excessiva e morte.
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO
Os agentes bloqueadores de canais de cálcio surgiram após pesquisas no ano

de 1960 surgindo os análogos da difenilpiperazina. Em 1962 foi introduzido na clínica
o verapamil, um potente vasodilatador coronariano. O protótipo das di- idropiridinas, a
nifedipina surgiu em 1967. Esses agentes são classificados em relação à estrutura
química: fenilalquilaminas (nifedipina, galopamil e tiapamil), di- idropiridinas
(nifedipina, nisoldipia, felodipina e amlodipina) e benzotiazepinas (diltiazem). Os
bloqueadores dos canais de cálcio possuem afinidade pelos canais de cálcio do tipo
L no músculo liso vascular e cardíaco onde levam a um menor influxo de cálcio e
vasoconstrição e dilatação da musculatura coronariana.
São atualmente fármacos de primeira escolha no tratamento da hipertensão
arterial essencial devido à eficácia e melhor tolerância pelos pacientes em
comparação com outros agentes anti-hipertensivos, sendo uma alternativa no
tratamento de pacientes idosos. Não causam retenção de sódio e não comprometem
a função renal. Ao contrário dos betabloqueadores não altera o perfil lipídico e a
glicemia, sendo uma opção para pacientes com dislipidemias e diabéticos.
O verapamil e o diltiazem além de ser vasodilatador periférico e coronariano
produzem leve depressão da condução atrioventricular, útil no tratamento de arritmias
cardíacas. A nifedipina e nicardipina são úteis na terapia da hipertensão leve a
moderada se mostrando equivalentes aos betabloqueadores ou diuréticos.
Apesar de bem tolerados na clínica, os bloqueadores dos canais de cálcio
podem ocasionar os efeitos adversos de vasodilatação periférica, rubor, bradicardia,
náusea, constipação (mais comum com o verapamil), cefaleia (mais frequente com o
diltiazem) e edema. Além de ação cardiodepressora. A amlodipina possui menor
intensidade desses efeitos devido à sua ação lenta e duradoura.
Algumas interações medicamentosas significativas devem ser evitadas como
bloqueadores dos canais de cálcio e digoxina (aumento da sua concentração
plasmática), aumentando o risco de intoxicação digitálica; associação com
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betabloqueadores em razão do risco de depressão miocárdica e bloqueio de

condução; e combinação com fármacos que atuam no sistema nervoso central, como
os barbitúricos por afetarem a farmacocinética de diversos fármacos.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA)
Os inibidores da ECA consistem nos fármacos captopril, enalapril, lisinopril,

benazepril, fosinopril, cilazapril, ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril, delapril.
Esses fármacos são indicados como monoterapia ou em associação com diuréticos
ou outros anti-hipertensivos. Ao inibirem a ECA levam a menor formação de
angiotensina II um potente vasoconstritor e estimulador da secreção de aldosterona
reduzindo, portanto, a resistência vascular periférica sem causar taquicardia reflexa e
sem reduzir o débito cardíaco. Além disso, aumenta o fluxo sanguíneo renal por ação
preferencial de vasodilatação da arteríola eferente. Estudos com pacientes diabéticos
apontaram os inibidores da ECA como únicos anti-hipertensivos que aumentam à
sensibilidade a insulina e retardam a nefropatia diabética. São úteis no tratamento da
insuficiência cardíaca, melhorando a sobrevida destes pacientes.
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Em relação à farmacocinética, exceto o lisinopril e o captopril os outros
fármacos são pró-fármacos e necessitam de metabolização hepática para formação
do metabólito ativo. Os fármacos são administrados por via oral. Os efeitos adversos
dos inibidores da ECA são rash cutâneo, hipercalemia, neutropenia, lesão renal,
alteração do paladar, tosse seca e sibilos. A tosse é o efeito mais frequente e
geralmente caracteriza-se por ser seca e noturna, é proporcionada pelo aumento de
bradicinina a nível pulmonar, aparece após a primeira semana do início do tratamento,
sendo reversível com a suspensão do fármaco.
Uma das associações cautelosas na clínica com os inibidores da ECA é em
paciente fazendo uso de diuréticos, o que aumenta o risco de hipotensão significativa.
Recomenda-se que o diurético seja retirado antes de se iniciar a terapia com um
inibidor da ECA.
BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II
Os bloqueadores do receptor de angiotensina II atuam no eixo da renina ao

bloquearem os receptores AT1 da angiotensina II, agente vasoconstritor e causador
de retenção hídrica – ambos resultam no aumento da pressão arterial. Os fármacos
losartana, valsartana, ibersartana e candersartana são utilizados na hipertensão
arterial e na insuficiência cardíaca. Seus efeitos farmacodinâmicos são semelhantes
aos inibidores da ECA com a vantagem de não atuarem sobre a bradicinina.
São ativos por via oral, extensamente metabolizados pelo fígado e seu tempo
de meia-vida em média é de 2 horas. Os metabólitos ativos apresentam um tempo de
meia-vida de 6-9 horas. Todos os fármacos desta classe são administrados em dose
única.
Mostram-se eficazes como monoterapia para a hipertensão arterial e para
tratamento da insuficiência cardíaca. Em geral são prescritos quando os pacientes
não toleram os efeitos adversos proporcionados pelos inibidores da ECA. Os efeitos
adversos dos bloqueadores do receptor de angiotensina II são raros, incluindo
hepatotoxicidade, edema e sintomas neuropsiquiátricos.
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ANTAGONISTA DOS RECEPTORES DE ENDOTELINA
A endotelina é um peptídeo produzido pelo endotélio de ação vasoconstritora

ao se ligar aos seus receptores de endotelina ETA e ETB presentes nas células
endoteliais e musculares lisas dos vasos. Está associada à hipertensão pulmonar e
sistêmica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, remodelagem
vascular, câncer e doença cerebrovascular. O bloqueio dos receptores de endotelina
constitui atualmente um alvo promissor no tratamento dessas patologias. Na
hipertensão arterial, o bloqueio dos receptores de endotelina impede a vasoconstrição
mediada por endotelina.
BOSENTAN – antagonista não seletivo dos receptores de endotelina de

natureza não peptídica administrado por via oral na dose habitual de 62,5-125 mg
duas vezes ao dia. Possui uma biodisponibilidade oral de 50% e o tempo de meia-
vida é de 5,4h.
Além do bosentan, outros fármacos da classe incluem o atrasentan (1000 vezes
mais seletivo para o receptor ETA e tempo de meia-vida de 26h) e o tezosentan
(administrado por via intravenosa). O atrasentan é útil no tratamento do câncer
prostático metastático e o tezosentan na síndrome hepatorrenal e falência cardíaca
aguda.
FARMACOTERAPÊUTICA NA ANGINA
A angina de peito caracteriza-se por intensa dor torácica que ocorre quando o
fluxo sanguíneo coronário é inadequado para fornecer o oxigênio necessário ao
coração. É a mais comum das condições associadas à isquemia tecidual. A causa
primária decorre do desequilíbrio entre a necessidade de oxigênio do coração e o
oxigênio suprido pelos vasos coronários.
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ANGINA DE PEITO
FONTE: Goodman & Gilman, 2003.
A angina é classificada em:
ANGINA ESTÁVEL - episódios anginosos precipitados por exercício, emoção

ou estresse. Associada a estenose aterosclerótica fixa de uma artéria coronariana.
Quando o desequilíbrio ocorre durante exercício ou estresse emocional a necessidade
de oxigênio do miocárdio aumenta e o fluxo sanguíneo coronário não aumenta de
modo proporcional (angina de esforço);
ANGINA INSTÁVEL ou ANGINA DE REPOUSO - ruptura da placa de ateroma
com consequente adesão e agregação plaquetária que promovem redução do fluxo
coronário. Caracteriza-se por episódios de dor em repouso e possibilidade de
precipitar um infarto do miocárdio;
ANGINA VARIANTE ou DE PRIZMETAL - vasoespasmo coronariano focal ou
difuso que reduz episodicamente o fluxo coronariano, habitualmente está associado a
ateromas subjacentes. Pode ocorrer em repouso.
Os fármacos antianginosos atuam diminuindo a necessidade de oxigênio do
miocárdio por reduzir a frequência cardíaca, volume ventricular, pressão sanguínea e
contratilidade. Os principais fármacos utilizados na angina são os nitratos e nitritos, os
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bloqueadores dos canais de cálcio e os bloqueadores beta-adrenérgicos. Esses

fármacos são eficazes na angina por serem capazes de reduzir a pré- e a pós-carga,
dilatar as arteríolas coronarianas e inibir a agregação plaquetária.
Os nitratos e nitritos, como a nitroglicerina, dinitrato de isossorbida, 5-mono-

nitrato de isossorbida e nitrato de amila atuam na célula endotelial, promovendo
aumento do nível intracelular de GMPc que reduz o influxo de cálcio intracelular
causando relaxamento da musculatura lisa. A biodisponibilidade destes agentes é
muito baixa, geralmente são administrados por via sublingual, evitando o efeito de
primeira passagem e favorecendo a rápida absorção. A duração do efeito é de 15-30
minutos. Outra via alternativa é a via transdérmica e oral prolongada.
Os efeitos adversos são hipotensão postural, tontura, taquicardia, cefaleia
pulsátil severa, efeito paradoxal da vasodilatação (taquicardia reflexa e aumento da
contratilidade). O íon nitrito reage com a hemoglobina (ferro ferroso) produzindo
metemoglobina (ferro férrico) que apresenta baixa afinidade pelo oxigênio. Os nitratos
podem causar um quadro de pseudocianose, hipóxia tecidual e morte.
É observado nos pacientes que utilizam nitratos ou nitritos tolerância que pode
ser justificada pela incapacidade do músculo liso vascular em converter o nitrito ou
nitrato em óxido nítrico ou pela ativação de mecanismos extrínsecos à parede do vaso.
A tolerância é frequente quando são utilizadas preparações de ação prolongada ou
infusões intravenosas contínuas por mais de algumas horas de modo interrupto. Uma
interação medicamentosa bastante grave é a associação de nitratos ou nitritos com
inibidores da fosfodiesterase, como o sildenafil, que pode propiciar em uma
hipotensão severa.
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QUADRO DE VIAS DE ADMINISTRAÇÃO, DOSES E DURAÇÃO DOS

EFEITOS DE NITRATOS
FONTE: Fuchs e cols., 2006.
FARMACOTERAPÊUTICA NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

A insuficiência cardíaca caracteriza-se em uma falência do coração como uma
bomba, ocasionando incapacidade na manutenção do débito cardíaco adequado e
mecanismos compensatórios, para manter a reserva cardíaca. As principais causas
dos distúrbios da função cardíaca são: valvulopatias, miocardite, insuficiência
coronariana, miocardiopatias, defeitos cardíacos congênitos; hipertensão sistêmica,
hipertensão pulmonar e excesso de líquidos endovenosos.
Os pacientes com insuficiência cardíaca apresentam como sinais clínicos
taquicardia, fadiga ao exercício, dispneia, retenção hídrica (edema periférico e/ou
pulmonar) e cardiomegalia.
A terapia da insuficiência cardíaca compreende os seguintes fármacos:
diuréticos, inibidores da ECA, betabloqueadores, digitálicos, agentes inotrópicos
(inibidores de fosfodiesterase e dobutamina). De acordo com o grau da insuficiência
pode ser utilizada a associação desses fármacos.
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ESQUEMA TERAPÊUTICO NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
FONTE: Page & Curtis, 1999.
Os digitálicos são glicosídeos cardíacos com um núcleo esteroide associado a

uma lactona insaturada e um resíduo glicosídico. São encontrados na natureza em
espécies como Digitalis purpurea (digoxina), D. lanata (digoxina e digitoxina) e
Acokanthera ouabaia (oubaína). Os glicosídeos digitálicos, digoxina e digitoxina são
ativas por via oral, apesar de a digitoxina ser menos hidrofílica (ausência de hidroxila
no C12), a digoxina é a mais utilizada terapeuticamente.
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ESTRUTURA QUÍMICA DOS DIGITÁLICOS E A ESPÉCIE DIGITALIS.

FONTE: Adaptado de http://toxicopoeia.com
O mecanismo de ação dos digitálicos consiste na inibição da bomba da Na/K

ATPase, resultando em aumento da concentração intracelular de cálcio e elevação da
intensidade da interação dos filamentos de actina e miosina do sarcômero cardíaco.
Em relação à farmacocinética, os digitálicos possuem boa absorção por via oral,
biodisponibilidade de aproximadamente 70%, pode ser inativada por bactérias
entéricas em alguns indivíduos, são amplamente distribuídos e não sofrem
metabolização extensa. A digitoxina é metabolizada no fígado e excretada no intestino
pela bile, os metabólitos, como a digoxina podem ser reabsorvidos no intestino. Os
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pacientes com insuficiência renal apresentam baixa depuração dos
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digitálicos. A oubaína é preferencialmente administrada por via parenteral por

apresentar baixa absorção por via oral. Os digitálicos não devem ser utilizados em
gestantes por atravessarem a placenta.
USO CLÍNICO DOS GLICOSÍDICOS CARDÍACOS
Os efeitos adversos dos digitálicos incluem arritmias ventriculares e atriais,

distúrbios do trato gastrintestinal (anorexia, vômito, náusea e dor abdominal),
distúrbios visuais (visão branca, amarelada e diplopia), fadiga, tontura, delírios e
raramente ginecomastia. Devido seu baixo índice terapêutico a dose e administração
dos digitálicos devem ser cautelosas. As principais causas que levam ao quadro de
toxicidade dos digitálicos são erro de medicação (paciente e profissional de saúde),
idade avançada e interações medicamentosas. Os pacientes com toxicidade pelos
digitálicos apresentam acidose metabólica, hipocalemia, hipomagnesemia e
hipercalcemia. O controle deste quadro é realizado pela administração de fármacos
antiarrítmicos correção do desequilíbrio eletrolítico, implanta de marca-passo
temporário e anticorpo antidigoxina.
As principais interações medicamentosas são relatadas com o tratamento de
digitálicos e os seguintes fármacos:
 Diuréticos tiazídicos e de alça (aumento do risco de
hipopotassemia);
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 Espironolactona (aumento do tempo de meia-vida da digoxina);

 Bloqueadores do Canal de Cálcio (aumento da
concentração plasmática de digoxina e verapamil);
 Amiodarona (aumento da concentração plasmática da digoxina);
 Quinidina (aumento da concentração plasmática de digoxina);
 Antiácidos (reduz a absorção da digoxina);
 Propranolol (induz bradicardia acentuada);
 Anfotericina (induz hipopotassemia);
 Simpaticomiméticos (aumento da incidência de arritmias).
As bipiridinas amrinona e milrinona são agentes inibidores da fosfodiesterase

III presentes nos vasos e coração, que proporcionam aumento da contratilidade
cardíaca e do influxo de cálcio durante o potencial de ação, além do efeito
vasodilatador significativo. Esses fármacos são administrados por via oral ou
parenteral, seu tempo de meia-vida de 2-3h (amrinona) e 30-60 minutos (milrinona) e
excretados na urina (10-40%). Os efeitos adversos são náusea, vômitos,
trombocitopenia e arritmias (menos frequentes que os digitálicos).
A dobutamina é outro fármaco que pode ser administrado na insuficiência
cardíaca, atua estimulando os receptores beta-adrenérgicos, sendo mais seletivo para
o subtipo beta-2-adrenérgico. Promove vasodilatação, aumento do volume de sangue
ejetado e do débito cardíaco e diminuição da resistência vascular periférica. O
tratamento com dobutamina deve ser em curto prazo, em consequência do risco de
tolerância. Os efeitos adversos da dobutamina são taquicardia, arritmia e tolerância.
FARMACOTERAPÊUTICA DAS DOENÇAS TROMBÓTICAS
As doenças trombóticas, como trombose venosa profunda, embolia pulmonar,

trombose arterial e trombose cerebral vascular são decorrentes do processo de
trombogênese e agregação plaquetária. A ativação das plaquetas (pelo contato com
o colágeno e outras estruturas da matriz extracelular – como acontece nas lesões das
paredes vasculares) é o primeiro e decisivo passo da hemostasia primária. Mesmo
quando não há lesão no vaso, as plaquetas podem ser ativadas devido a uma lesão
no endotélio. Quando a função do endotélio está comprometida (hipertensão, níveis
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altos de LDL, diabetes e fumo) há um aumento na probabilidade de adesão dos

trombos no endotélio.
A etapa de adesão do trombo no endotélio é mediada por uma glicoproteína
(GP Ib/IX) na superfície das plaquetas e pelo fator de von Willebrandt (uma proteína)
na superfície das células endoteliais. Logo que as plaquetas são ativadas, alteram- se
na forma e passam a ter afinidade pelo fibrinogênio. Isso se deve a uma alteração
conformacional da GP IIb/IIIa na membrana da plaqueta. Segue-se a formação de
uma rede de plaquetas, por meio de pontes de fibrina. A vasoconstrição (estimulada
pela serotonina e tromboxano A2) favorece a fixação do trombo. Após adesão ao
endotélio as plaquetas estendem-se sobre a superfície endotelial lesada e mais
plaquetas vão se aderindo. O endotélio fornece ADP para ativação plaquetária e essa
pode ser liberada para outras plaquetas. O ADP liga-se na superfície plaquetária por
meio do receptor purinérgico P2Y.
Os agentes farmacológicos utilizados nas doenças trombóticas são os
antiplaquetários, anticoagulantes e fibrinolíticos. Os fármacos antiplaquetários atuam
modulando a atividade plaquetária e diferenciam entre si quanto ao mecanismo de
ação e estrutura química como descritos abaixo:
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO – dose terapêutica 75-100 mg/dia; inibe a ciclo

oxigenase plaquetária bloqueando a geração de tromboxano A2; inibe a reação de
liberação dos grânulos das plaquetas e a agregação plaquetária. Utilizada
terapeuticamente na profilaxia contra o ataque isquêmico, infarto do miocárdio e
distúrbios tromboembólicos, tratamento das síndromes coronarianas agudas,
prevenção da reoclusão nos procedimentos de revascularização coronariana e
implantação de stent. Os efeitos adversos são sangramento do trato gastrintestinal,
insuficiência renal aguda, síndrome Reye e prolongamento do tempo de sangramento.
DIPIRIDAMOL – inibe a enzima fosfodiesterase impedindo a degradação do

AMP cíclico das plaquetas um mensageiro intracelular que leva a menor
agregabilidade das plaquetas. A elevação da concentração intracelular de AMP cíclico
estabiliza a plaqueta deixando-a na forma discoide não ativada. Utilizada clinicamente
na profilaxia contra distúrbios tromboembólicos. Pode estar associada com o
anticoagulante oral varfarina ou com ácido acetilsalicílico. É necessária uma dose de
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ataque para obter o efeito antiplaquetário imediato. Dentre os efeitos adversos são
relatados desconforto abdominal (via oral), hipotensão (via intravenosa),
anormalidades no eletrocardiograma e casos de mielotoxicidade.
TIENOPIRIMIDINAS – desta classe química está a ticlopidina e o clopidogrel.

Ambos são inibidores da via do receptor ADP impedindo a sinalização via ADP que
resultaria na ativação das plaquetas.
TICLOPIDINA - leva a inibição máxima da agregação plaquetária dentro de 8-

11 dias após início da terapia e persiste por algum tempo. Usada na dose terapêutica
habitual de 250 mg por via oral uma ou duas vezes ao dia, na prevenção de trombose
do stent (associado ao ácido acetilsalicílico – efeito sinérgico); na prevenção de
acidente vascular encefálico trombótico em pacientes intolerantes ao ácido
acetilsalicílico; previne eventos vasculares em pacientes cardíacos com angina
estável. Os efeitos adversos incluem náusea, vômito, diarreia, neutropenia,
trombocitopenia.
CLOPIDOGREL – o início de ação antiplaquetária mais lenta, necessidade de

uma dose de ataque (300-600 mg). A dose habitual é de 75 mg/dia por via oral.
Equivale ao ácido acetilsalicílico na prevenção do acidente vascular encefálico e
quando associado ao AAS é tão eficaz quanto à ticlopidina e o ácido acetilsalicílico. O
tratamento pode propiciar como efeito adverso fibrilação atrial, insuficiência cardíaca,
hemorragia do trato gastrintestinal (associado ao ácido acetilsalicílico) e rara
trombocitopenia. Os efeitos adversos são menos frequentes que a ticlopidina.
ANTAGONISTAS DA GPIIb/IIIa - ligam-se ao receptor GPIIb/IIIa das plaquetas

impedindo a ligação do fibrinogênio e de outros ligantes e, dessa forma, inibindo a
agregação plaquetária.
ABCIXIMAB - fragmento Fab de um anticorpo monoclonal humanizado dirigido

contra o receptor GPIIb/IIIa, também se liga ao receptor de vibronectina nas plaquetas,
nas células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas. Usado com
angioplastina percutânea para trombose coronariana. Administrado por via parenteral
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possui longa duração de ação e apresenta alto custo. A adição de abciximab à terapia
antitrombótica reduz os eventos isquêmicos tanto em longo prazo quanto em curto
prazo em pacientes submetidos à angioplastia coronariana de alto risco. Os efeitos
adversos incluem sangramento, trombocitopenia, hemorragia intracerebral.
EPIFIBATIDE - peptídeo sintético administrado por via parenteral utilizado

como adjuvante da intervenção coronária percutânea ou aterectomia para evitar
complicações isquêmicas. Possui curta duração de ação, os efeitos adversos
relatados são semelhantes ao abciximab.
TIROFIBAN - análogo da tirosina não peptídeo atuando como inibidor

específico e do receptor GPIIb/IIIb. Apresenta curta duração de ação, sendo
administrado por infusão intravenosa geralmente associada com heparina. Os efeitos
adversos são iguais ao abciximab, também se observar ainda que raramente a
ocorrência de dissecção da artéria coronariana.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS
FONTE: López-Palop & Sáez, 2006.
Os agentes anticoagulantes são utilizados tanto para a prevenção quanto para

o tratamento de doenças trombóticas. Existem quatro classes de agentes
anticoagulantes:
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HEPARINA - composto glicosaminoglicano com grupos SO3 e COO- e sítios

negativos na molécula que são responsáveis pela ligação com a antitrombina III (ATIII)
e pela complexação com a protamina. As heparinas se dividem em heparina não
fracionada ou de alto peso molecular e heparina fracionada ou de baixo peso
molecular. É utilizada na terapia da trombose, embolia pulmonar, isquemia cerebral,
pós-operatório, infarto e transplante de válvulas. Em casos graves de trombose a
hepariana é utilizada em altas doses diariamente.
HEPARINA NÃO FRACIONADA – combina-se com a antitrombina III e inibe a

hemostasia secundária por meio da inativação não seletiva da trombina (fator IIa), do
fator Xa, IXa e fator XIIa. Administrada três vezes ao dia por via subcutânea;
HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR - combina-se com a antitrombina
III e inibe a hemostasia secundária por meio da inativação seletiva do fator Xa.
Administrada uma vez ao dia por via subcutânea. Exemplos: enoxaparina, dalteparina
e cetoparina.
A heparina aumenta cerca de mais de mil vezes a velocidade de ligação da
ATIII no fator de coagulação ativo. O fator Xa para ser inibido basta o contato com o
complexo ATIII-heparina, diferente do fator IIa que precisa estar em contato com a
heparina. Nesse caso a heparina LWM é suficiente.
O principal efeito adverso da heparina é a hipersensibilidade caracterizada por
um quadro de asma, urticária, rinite, febre e colapso. Além disso, é observada
alopecia, hemorragia, lacrimejamento, tonteiras e vertigens e trombocitopenia. O
efeito trombocitopênico é um dos efeitos mais críticos durante a terapia com heparina,
resultando em sangramento grave e excessivo. Esse quadro é mais frequente em
pacientes fazendo uso de heparina não fracionada do que com a heparina de baixo
peso molecular. A reversão da trombocitopenia é realizada com a administração de
um antagonista específico, o sulfato de protamina. A protamina é um peptídeo
altamente básico que se combina com a heparina como um par iônico, formando um
complexo estável desprovido de ação anticoagulante.
VARFARINA – anticoagulante oral administrado na forma de sal dissódico e
consiste numa mistura racêmica composta de quantidades iguais de dois
enantiômeros (a forma levógira S é quatro vezes mais ativa que a forma dextrógira R).
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Seu efeito anticoagulante decorre da inibição da epóxido redutase hepática que

catalisa a regeneração da vitamina k reduzida resultando na redução da síntese de
fatores de coagulação II, VII, IX e X (vitamina k-dependente) e proteína C e S, fatores
da coagulação. O efeito anticoagulante inicia-se após 8 a 12 horas após
administração.
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOAGULANTES ORAIS
A varfarina é aplicada na profilaxia e no tratamento da embolia pulmonar,

trombose venosa profunda e embolia sistêmica. O tratamento deve ser iniciado com
pequenas doses diárias de 5-10 mg de varfarina. É necessária uma monitorização do
tempo de protrombina expresso como relação normalizada internacional (INR).
Durante a terapia com varfarina devem-se considerar possíveis interações
medicamentosas quando da coadministração com outros fármacos que se ligam
extensivamente à albumina plasmática e com fármacos que induzem ou inibem as
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enzimas microssomais interferindo no metabolismo. O efeito anticoagulante da

varfarina pode ser diminuído pela administração de vitamina K ou pela ingestão de
alguns alimentos verdes, como salsa, couve, alface, devendo o paciente ser orientado.
Uma das contraindicações absolutas da terapia com varfarina são a gestação devido
ao risco de distúrbios hemorrágicos e/ou defeitos congênitos com o feto e pacientes
com tendência hemorrágica ou discrasia.
Os efeitos anticoagulantes e o sangramento em excesso decorrente do uso da
varfarina podem ser revertidos pela interrupção do fármaco e pela administração de
grandes doses de vitamina K1 e plasma fresco congelado e concentrado.
FONDAPARINUX – é um pentassacarídeo composto dos cinco carboidratos

essenciais necessários para a ligação da ATIII; trata-se de um inibidor indireto
específico do fator Xa. Utilizado na profilaxia e no tratamento da trombose venosa
profunda e da embolia pulmonar. Os efeitos adversos são hemorragia,
trombocitopenia (de incidência menor que o uso da heparina), anormalidades da prova
hepática e reações anafiláticas;
LEPIRUDINA/ DESIRUDINA/ BIVALIRUDINA – são polipeptídeos

recombinados baseados na proteína hirudina da sanguessuga medicinal ligam-se ao
sítio ativo da trombina atuando como um inibidor direto. São utilizados na
trombocitopenia induzida pela heparina (lepirudina), profilaxia contra a trombose
venosa profunda (desirudina) e anticoagulação em pacientes submetidos à
angiografia e angioplastia coronariana. Os efeitos adversos relacionados ao uso
desses análogos da hirudina consistem em insuficiência cardíaca, hemorragia
gastrintestinal, sangramento, hipertensão ou hipotensão, paralisia de nervos
periféricos e faciais e insuficiência renal. São contraindicados em pacientes com
sangramento ativo significativo, com hipertensão grave, no comprometimento renal e
na gravidez.
Os agentes fibrinolíticos atuam na lise rápida dos trombos por meio da catálise
da serina protease, a plasmina, a partir de seu zimogênio precursor, o plasminogênio.
A plasmina digere a rede de fibrina e fatores de coagulação inespecificamente,
eliminado os trombos. Consequentemente, o efeito adverso comum a todos os
agentes fibrinolíticos é a hemorragia.
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MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS
ÁCIDO AMINOCAPROICO - análogo da lisina que se liga ao plasminogênio e

à plasmina, inibindo-os, atuando como potente inibidor da fibrinólise revertendo os
estados de fibrinólise excessiva. Os efeitos adversos consistem em miopatia induzida
por fármacos, necrose muscular, bradiarritmia e hipotensão;
ESTREPTOQUINASE - proteína produzida por estreptococos beta- hemolíticos

que formam um complexo não covalente e estável com o plasminogênio numa
proporção 1:1. Após a ligação há uma alteração conformacional no plasminogênio que
passa a expor o local ativo, formando plasmina livre no plasma. A administração é
na forma de infusão intravenosa numa dose de ataque de 250.000 U, seguida
de 100.000 U/h, durante 24-72 horas. Os pacientes com anticorpos
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antiestreptocócicos podem desenvolver um quadro de febre, reações alérgicas e

resistência ao tratamento. Os efeitos adversos incluem hemorragia, alergia,
anafilaxia e febre. A estreptoquinase pode desencadear uma resposta antigênica nos
seres humanos, fazendo com que seu uso anterior se torne uma contraindicação;
UROQUINASE - enzima serina protease isolada de cultura de células renais

humanas, que converte diretamente o plasminogênio em plasmina ativa. A dose de
ataque de 300.000 U são administradas durante 10 minutos e a dose de manutenção
de 300.000 U/h é administrada durante 12 horas.
O fator ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) é uma serina protease
liberada pelas células endoteliais capaz de se ligar à fibrina por meio de locais de lisina
na extremidade aminoterminal e ativar o plasminogênio. Esse ativador possui maior
especificidade por plasminogênio ligado à fibrina, o que limita a fibrinólise. O t- PA
humano pode ser produzido por tecnologia de DNA recombinante. Possibilitando na
clínica a utilização dos fármacos:
ALTEPLASE - um t-PA humano não modificado de alto custo; inicialmente

administrada na forma de infusão intravenosa de 60 mg e, a seguir, de 40 mg numa
taxa de 20 mg/h;
RETEPLASE - um t-PA humano com remoção de algumas sequências de

aminoácidos; administrada em duas injeções intravenosas de 10 U cada, na forma de
bolus a intervalo de 30 minutos.
FARMACOTERAPÊUTICA DAS DISLIPIDEMIAS
As hiperlipidemias ou hiperlipoproteinemias são distúrbios metabólicos que

resultam no aumento da concentração plasmática de espécies de glicoproteínas.
Resultando em sequelas graves como pancreatite aguda, aterosclerose e
complicações cardiovasculares (doença cardíaca coronariana, acidente vascular
encefálico, aneurisma, gangrena, infarto e doença vascular periférica).
Os lipídios e o colesterol são transportados no sangue na forma de complexos
macromoleculares de lipídios associados a proteínas (lipoproteínas). Este complexo
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consiste num núcleo central de lipídio hidrofóbico (triglicerídeos ou ésteres de

colesterol) envolto por um revestimento mais hidrofílico de compostos polares
(fosfolipídios, colesterol livre e apoliproteínas associadas). As lipoproteínas podem ser
classificadas em: HDL, LDL, VLDL e quilomícrons.
METABOLISMO DO COLESTEROL
O transporte do colesterol segue a via exógena e endógena.
Via Exógena do Colesterol

• O colesterol e os TGS absorvidos pelo TGI são transportados na
linfa e, a seguir, no plasma sob a forma de quilomícrons até os capilares no músculo
e tecido adiposo. Nesses locais, os TGS do núcleo são hidrolisados pela lipoproteína
lipase, e os ácidos graxos livres resultantes são captados pelos tecidos;
• Os quilomícrons remanescentes que ainda contêm ésteres de
colesterol passam pelo fígado e ligam-se aos hepatócitos e sofrem endocitose;
• O colesterol é liberado no interior dos hepatócitos e pode ser
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armazenado, oxidado a ácidos biliares ou secretado na bile na forma inalterada;

alternativamente também podem alcançar a via endógena de transporte de lipídios.
Via Endógena do Colesterol

• O colesterol e o TGS recém-sintetizados são transportados do
fígado na forma de VLDL até os músculos e tecido adiposo, onde os TGS sofrem
hidrólise e os ácidos graxos resultantes penetram nos tecidos;
• As partículas de lipoproteínas tornam-se menores, mas com
complemento total de ésteres de colesterol transforma-se em LD, que constitui a fonte
de colesterol para a incorporação nas membranas celulares e para a síntese de
esteroides e ácidos biliares;
• As células captam as LDL por endocitose por meio dos receptores
de LDL que reconhecem as apolipoproteínas de LDL;
• O colesterol pode retornar ao plasma a partir dos tecidos em
partículas de HDL. O colesterol é esterificado com ácidos graxos de cadeia longa nas
partículas de HDL, e os ésteres de colesterol resultantes são subsequentemente
transportados para partículas de VLDL ou LDL por uma proteína de transferência
presente no plasma.
As dislipidemias são classificadas em primárias, quando geneticamente
determinada, e secundárias, decorrente de outras patologias como diabetes,
alcoolismo, síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica e hipotireoidismo.
CLASSIFICAÇÃO DAS DISLIPIDEMIAS PRIMÁRIAS
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ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA) – indicado em casos de baixo nível de HDL

e/ou com ligeira elevação das LDL ou de triglicerídeos e em hiperlipidemia combinada
familiar. Esse agente diminui a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo,
aumentando o tempo de permanência da apoA I no plasma e reduzindo os níveis de
LDL, triglicerídeos e aumento do nível de HDL. O ácido nicotínico está disponível nas
formas de niacina cristalina (de rápida dissolução) e niacina de liberação prolongada.
A posologia inicial é de 100 mg duas ou três vezes ao dia, seguido de um aumento
gradual da dose até 2-6 g/dia. Podem ser associados com resinas, fibratos e estatinas.
Durante o tratamento é importante monitorar a função hepática e o nível glicêmico. Os
efeitos adversos são intenso rubor e calor, náusea, vômito e diarreia (administrar após
refeição); hepatotoxicidade; aumento na concentração de ácido úrico e elevação do
nível glicêmico; ressecamento da mucosa e pele e taquicardia. O tratamento é
contraindicado na diabetes, gota, gravidez (teratogênico) e hepatopatias.
RESINAS DE LIGAÇÃO DE ÁCIDOS BILIARES - ligam-se aos ácidos biliares

impedindo a circulação êntero-hepática, reduzindo dessa forma o nível de LDL em 8-
24% e aumentando o nível de HDL em 5%. A colestiramina, colestipol e colesevelam
são os fármacos dessa classe que atuam como resinas permutadoras de ânions que
sequestram ácidos biliares. São administrados na forma de sais de cloreto insolúveis
em água e assim não são absorvidos no intestino exercendo efeito sistêmico mínimo.
Esses agentes são indicados na hipercolesterolemia e em casos de prurido em
pacientes com colestase e acúmulo de sais biliares. Pode ser associado com ácido
nicotínico e estatinas. Os efeitos adversos incluem elevação do nível de trigicerídeos,
constituindo uma contraindicação a hipertrigliceridemia; constipação, flatulência,
esteatorreia e distensão abdominal; ressecamento e descamação da pele; má
absorção de vitamina K e de ácido fólico, levando ao risco de sangramento e redução
da absorção de vitaminas lipossolúveis. O tratamento das resinas sequestradoras e
fármacos como digoxina e varfarina levam a ausência de resposta clínica desses
últimos, pois ocorre ligação entre os fármacos;
FIBRATOS- indicados no tratamento da hipertrigliceridemia e
disbetalipoproteinemia tipo III. Sendo considerados os fármacos de primeira escolha
para hipertrigliceridemia. Podem ser utilizados em combinação com as estatinas para
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hiperlipidemia ou quando os níveis de HDL estão diminuídos. São fármacos desta

classe: clofibrato (protótipo), genfibrozil e análogos do ácido fíbrico, como fenofibrato,
bezafibrato e ciprofibrato. Produzem acentuada redução dos níveis de VLDL e
triglicerídeos e aumento de 10% no nível de HDL. Os efeitos adversos dos fibratos
são náusea, formação de cálculos biliares de colesterol, raramente pode causar
miopatia (quando associados a estatinas), erupções cutâneas, hipocalemia, arritmia,
impotência e alopecia. Alguns fibratos podem causar potencialização de fármacos
anticoagulantes orais, como a varfarina devido competição pelas proteínas
plasmáticas. A terapia das dislipidemias com a associação de fibratos e estatinas leva
a um risco maior de miosite e de miopatia (rabdomiólise).
ESTATINAS – inibem HMG-CoA redutase resultando na diminuição do nível

de LDL em 25-50% e de triglicerídeos em 10-25% e também aumento do nível de HDL
em 5%. Outras ações farmacológicas estão sendo relacionadas às estatinas como
melhora na função endotelial; redução da função endotelial, da inflamação vascular,
da agregação plaquetária; aumento da neovascularização do tecido isquêmico;
estabilização da placa aterosclerótica; ações antitrombóticas; aumento da fibrinólise;
indução do processo de apoptose dos osteoclastos e aumento na atividade de síntese
dos osteoblastos. Dessa forma, as estatinas são indicadas para o tratamento da
hipercolesterolemia, aterosclerose coronariana e profilaxia da aterosclerose, doenças
inflamatórias crônicas, doença vascular periférica e diabetes tipo II.
As estatinas disponíveis são: lovastatina, pravastatina, sinvastatina,
fluvastatina, atorvastatina e rosuvastatina. Algumas diferenças são observadas entre
estes fármacos, como:
 Sinvastatina, lovastatina e pravastatina são inibidores competitivos
da HMG-CoA redutase enquanto que a inibição pela atorvastatina é prolongada;
 Atorvastatina e Rosuvastatina são as estatinas mais potentes e a
fluvastatina a menos potente.
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MECANISMO DE AÇÃO DAS ESTATINAS
As estatinas são bem absorvidas por via oral e sofrem extenso efeito de
primeira passagem. A sinvastatina é um profármaco de lactona inativa que depende
de metabolização hepática para transformação na sua forma ativa. Recomenda-se
que a administração das estatinas seja à noite, devido à biossíntese de colesterol
ocorrer ao dia. Os efeitos adversos das estatinas consistem em lesão hepática, dor
muscular, miopatias, miosite que pode evoluir para rabdomiólise, insuficiência renal
aguda, flatulência, diarreia e hipersensibilidade (exantemas). A associação de um
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fármaco do tipo estatina e niacina ou genfibril aumenta o risco a rabdomiólise.

As doses dos principais fármacos utilizados na clínica para tratamento das
dislipidemias estão representadas no quadro abaixo:
FARMACOTERAPÊUTICA DO PROCESSO INFLAMATÓRIO E DA DOR
A inflamação consiste em uma resposta dos organismos vivos a estímulos

lesivos, desencadeando uma série de alterações funcionais e morfológicas nos
tecidos. As causas da inflamação podem ser os agentes químicos (ácidos/bases,
acetilcolina), agentes biológicos (reações imunológicas e patógenos) e agentes físicos
(raios, queimadura solar e traumatismos). Os sinais clássicos da inflamação são calor,
edema, rubor e dor, caso esses sinais venham a persistir podem ocasionar perda da
função daquele tecido.
A inflamação aguda é uma resposta inicial e imediata a um agente agressor. É
caracterizada pela curta duração, pela exsudação e migração leucocitária. A
inflamação crônica segue à inflamação aguda e caracteriza-se pela duração
prolongada, semanas ou meses, o local inflamado apresenta linfócitos, macrófagos e
ocorre intensa proliferação celular.
As células envolvidas no processo inflamatório são:
 Mastócitos (receptores para IgE, C3a e C5a) que liberam a histamina;
 Leucócitos polimorfonucleares que secretam enzimas lisossomais;
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 Monócitos e macrófagos que liberam enzimas, componentes do

sistema complemento, eicosanoides, fator tecidual, interferon, interleucina- 1 e
lipocortina;
 Plaquetas que liberam tromboxano A2, fator de ativação plaquetária,
radicais livres e proteínas catiônicas pró-inflamatórias;
 Endotélio vascular libera óxido nítrico, prostaglandinas e endotelina.
Os processos vasculares, aumento da permeabilidade, migração leucocitária,

quimiotaxia e fagocitose se fazem por ação de substâncias químicas produzidas pelo
organismo localmente ou provenientes da circulação que são chamadas de
mediadores químicos ou mediadores inflamatórios.
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS E SEU PAPEL NO PROCESSO

INFLAMATÓRIO
A principal alteração vascular que ocorre durante o processo inflamatório por

meio da ação de mediadores inflamatórios e a vasodilatação levando ao aumento de
fluxo sanguíneo proporcionando o rubor e calor, percebidos no local da injúria. A
alteração da permeabilidade celular resulta na formação de lacunas endoteliais,
reorganização do citoesqueleto por meio de retração endotelial, extravasamento de
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água, eletrólitos, proteínas, fibrina, fibrinogênio para o interstício, formando um fluido

inflamatório extravascular com alta concentração de proteínas, de detritos celulares e
de alta densidade, denominado exsudato. A migração leucocitária leva a chegada de
leucócitos ao local da inflamação onde desempenham as seguintes funções: ingerir
agentes ofensivos, destruição de patógenos, degradação do tecido necrótico e de
corpos estranhos e indução da lesão tecidual por liberação de enzimas, mediadores
químicos e radicais tóxicos de oxigênio. Para exercer essas funções os leucócitos
necessitam passar pelas etapas de:
 Rolagem, papel importante das selectinas L, E, P e integrinas VCAM-1
e ICAM-1;
 Ativação, papel das selectinas L, E, P e integrinas VCAM-1 e ICAM-1;
 Aderência;
 Transmigração, fenômeno de diapedese e quimiotaxia.
No local da injúria, a membrana fosfolipídica é alvo de um processo de clivagem

mediado pela enzima fosfolipase A2 e fosfolipase C. Essas fosfolipases são ativadas
por uma variedade de mediadores intracelulares e extracelulares. A oxigenação de
ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa leva a formação de eicosanoides,
compostos de vinte átomos de carbono com ligações insaturadas. O ácido
araquidônico (AA) é o principal precursor de prostaglandinas em mamíferos formado
a partir da clivagem da membrana. Esse precursor após estímulos mecânicos, físicos
ou químicos, é oxidado por duas vias de reação catalisadas pelas enzimas ciclo-
oxigenases (COX) e lipo-oxigenases (LOX).
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As ciclo-oxigenases ou prostaglandina endoperóxido sintetases estão

associadas à membrana fosfolipídica e transformam o ácido araquidônico em PGG 2 e
PGH2. Três isoformas foram identificadas, a COX-1 - enzima constitutiva, presente
nas células em condições fisiológicas, principalmente nas células endoteliais, mucosa
de estômago e rins; COX-2 - enzima induzida pela presença de citocinas, fatores
de crescimento ou LPS, expressa por diversos tipos celulares, como macrófagos,
neutrófilos e eosinófilos e a COX-3 - variante catalítica da ciclo- oxigenase que se
encontra distribuída principalmente no córtex cerebral, medula espinhal e coração e é
a mais sensível a ação do acetoaminofeno (paracetamol) do que a COX-1 e COX-2.
A lipo-oxigenase (5-LOX, 12-LOX e 15-LOX) atua no metabolismo do ácido
araquidônico levando à formação de leucotrienos (LT), mediadores envolvidos na
inflamação e na hipersensibilidade dolorosa, por aumentar a permeabilidade vascular
e atrair leucócitos. Os leucotrienos LTC4, LTD4 e LTE4 causam vasoconstrição,
broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular; o LTB4 é um potente agente
quimiotático para neutrófilos, eosinófilos e monócitos, que atua como estimulante da
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produção de superóxidos pelos neutrófilos.

Os fármacos utilizados para controle do processo inflamatório e dos sinais
decorrente do mesmo são os anti-inflamatórios, que compreende os anti- inflamatórios
não esteroidais e os esteroidais, como descritos a seguir. Esses fármacos diferem
quanto à estrutura química, grau de ação analgésica e anti- inflamatória.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
Fármacos que apresentam propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-

inflamatórias tendo como indicação terapêutica, o alívio da dor e da interrupção do
processo responsável pela lesão tecidual. São classificados segundo a ação sobre a
enzima ciclo-oxigenase em:
Inibidores Não Seletivos da COX:

 Salicilatos (Aspirina, Diflunisal);
 Derivados da pirazolona (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona);
 Derivados indólicos (Indometacina, Sulindaco);
 Derivados do ácido arilacético (Diclofenaco);
 Derivados do ácido propiônico (Ibuprofeno, Naproxeno, Cetoprofeno,
Flurbiprofeno);
 Derivados do oxicam (Piroxicam, Tenoxicam);
 Derivados pirrolopirrol (Cetorolaco).
Inibidores Preferenciais da COX-2:

 Nimesulida;
 Meloxicam;
 Nabumetona.
Inibidores Seletivos da COX-2:

 Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib.
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Analgésicos e Antipiréticos de Baixa Ação Anti-inflamatória:

 Dipirona (Metamizol);
 Paracetamol.
O mecanismo de ação anti-inflamatório destes fármacos resulta na inibição

irreversível da enzima COX através de uma reação de acetilação de um dos resíduos
de serina da enzima, o que ocasiona na inibição da formação de mediadores
prostaglandinas e tromboxano A2. O retorno da atividade enzimática depende de uma
nova síntese. A ação analgésica se dá pela inibição da formação de prostaglandinas,
que induzem à hiperalgesia ao afetar a propriedade de transdução das terminações
nervosas livres através da redução do limiar da dor. Os anti-inflamatórios não
esteroidais bloqueiam o mecanismo de sensibilização à dor induzido pela bradicinina,
TNF-alfa, interleucinas e outras substâncias algésicas.
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS

(AINE)
FONTE: Informativo Arcoxia®.
Durante o estado febril, a infecção através da geração de pirógeno IL, TNF-

alfa, interferons induzem à produção de prostaglandinas no hipotálamo, elevando
assim, o seu ponto de termorregulação. Dessa forma, o anti-inflamatório não
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esteroidal ao inibir a formação de prostaglandinas atua reduzindo a temperatura

corporal. Além do efeito anti-inflamatório, analgésico e antipiréticos, tais fármacos
impedem a atividade plaquetária, ao inibir a síntese de prostanoides como o
tromboxano A2, que estimula a agregação plaquetária e a prostaglandina PGI2, que
inibe a agregação. As doses necessárias para o efeito antiplaquetário é menor que a
dose requerida para o efeito anti-inflamatório. Dessa forma, o tratamento com anti-
inflamatórios propicia um prolongamento do tempo de sangramento.
CARACTERÍSTICAS DOS INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX E

INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
FONTE: KD Tripathi, 2006.
SALICILATOS - ação anti-inflamatória (inibição irreversível da COX pela

reação de acetilação COX), ação analgésica (dor de baixa intensidade, reduz
sensibilização das terminações nervosas mediada por prostaglandinas), ação
antipirética (promove sudorese por reajustar o termostato hipotalâmico), efeitos
metabólitos (produção de calor decorrente do aumento do metabolismo celular;
redução da glicemia (maior utilização de glicose); efeito uricosúrico (doses acima de
5g/dia) e afeta a homeostasia ao inibir a agregação plaquetária aumentando o tempo
de sangramento.
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Os salicilatos são metabolizados formando o ácido salicílico que mantém as

propriedades farmacodinâmicas, se liga extensivamente às proteínas plasmáticas
(80%), sua excreção se dá por filtração glomerular e secreção tubular, seu tempo de
meia-vida é de 15-20 minutos. De acordo com sua cinética de eliminação, os
salicilatos ser utilizados com cautela em pacientes com comprometimento renal. Sua
excreção é facilitada pela alcalinização da urina. Dentre os efeitos adversos, são
relatados principalmente, lesão da mucosa gástrica e ulceração péptica e reações de
hipersensibilidade. Em casos de intoxicação, dose acima de 15-30 g, instala-se um
quadro de síndrome do salicismo caracterizado por tontura, zumbido, vertigem,
comprometimento audição e visão, excitação e confusão mental, hiperventilação e
desequilíbrio eletrolítico. O tratamento do envenenamento por salicilato consiste na
administração de líquidos, eletrólitos e glicose, lavagem gástrica, hemodiálise e
vitamina K.
DERIVADOS DA PIRAZOLONA – compreende a fenilbutazona,

oxifembutazona e dipirona. A fenilbutazona e o metabólito oxifembutazona são
potentes agentes anti-inflamatórios, mas possuem baixo efeito antipirético e
analgésico. O uso prolongado destes fármacos leva a alta toxicidade (agranulocitose),
maior do que observado com os salicilatos. O efeito uricosúrico também é maior que
o dos salicilatos. As principais indicações terapêuticas incluem a artrite reumatoide,
gota e febre reumática.
A dipirona é um potente analgésico e antipirético de ação imediata. Pode ser
administrado por via oral, intramuscular (provoca dor local) e intravenosa (queda de
pressão arterial profunda). Os efeitos colaterais relatados com a dipirona são reações
de hipersensibilidade, choque, agranulocitose e leucopenia;
INDOMETACINA - derivado indeno-acético inibidor competitivo da COX,

relativamente seletivo para COX-1. Exerce efeito anti-inflamatório e antipirético. Como
analgésico não é indicado, os efeitos tóxicos são dependentes da dose. É indicado no
tratamento da osteoartrite (50 a 70 mg, 3 vezes ao dia). Os efeitos adversos relatados
incluem distúrbios do trato gastrintestinal (náusea, diarreia e sangramento gástrico),
distúrbios centrais (cefaleia, depressão, anorexia) e anemia aplástica. São
contraindicação para o tratamento com indometacina pessoas operam máquinas e
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dirigem veículos, pacientes psiquiátricos, epilépticos, paciente renal, gestantes e

crianças;
DICLOFENACO - derivado heteroarilacético de efeito anti-inflamatório,

analgésico e antipirético. Exerce pouca ação antiplaquetária. É capaz de reduzir a
quimiotaxia de neutrófilos e a produção de superóxidos no local inflamado. Indicado
terapeuticamente na artrite reumatoide, osteoartrite, bursite, condições inflamatórias
pós-traumáticas e pós-operatórias. O sangramento gástrico e a ulceração são efeitos
adversos menos comuns. Pode ocorrer leve dor epigástrica, cefaleia, tontura e
erupção cutânea com o tratamento;
PARACETAMOL (ACETOAMINOFENO) - derivado do para-aminofenol de

efeito antipirético satisfatório e efeito analgésico de ação central (eleva o limiar da dor).
Apresenta fraco efeito anti-inflamatório, e se mostra mais ativo sobre a COX do
cérebro (COX-3). É bem tolerado nas doses terapêuticas, mas pode ocasionar como
efeito adverso náusea e raramente leucopenia. Não é pouco comum a intoxicação por
paracetamol, tendo em vista que é um fármaco bastante conhecido e de venda livre.
O quadro de intoxicação por paracetamol ocorre quando utilizado em dose igual ou
superior a 3 g/dia levando ao acúmulo de um metabólito altamente reativo – o N-acetil-
p-benzoquinona. Esse metabólito acumulado tem sua reação de glicuronidação
hepática saturada, passando a se ligar covalentemente às proteínas nos hepatócitos
e nos túbulos renais ocasionando necrose. Os sintomas iniciais da intoxicação são
náusea, vômito, dor abdominal e hipersensibilidade hepática. Após 12-18 horas ocorre
necrose hepática, necrose tubular renal, quadro de hipoglicemia e coma. Em 48 horas,
o paciente apresenta icterícia, insuficiência hepática e pode ir a óbito. O tratamento
da intoxicação por paracetamol se dá por lavagem gástrica, indução vômito e carvão
ativo. A administração de N- acetilcisteína ou metionina por via intravenosa ou oral se
faz necessário, já que esses agentes repõem as reservas hepáticas de glutation e
impede a ligação do metabólito tóxico a outros constituintes celulares. A intoxicação
por paracetamol é mais comum em crianças, na forma de ingestão acidental ou doses
inadequadas. As crianças apresentam uma capacidade menor de metabolização e,
dessa forma, há maior tendência de acúmulo do metabólito reativo;
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INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2 – os agentes anti-inflamatórios que

possuem em sua estrutura química o grupamento sulfona e sulfonamida são mais
seletivos e interagem mais com a isoforma COX-2. Os coxibes como são
representados pelos fármacos celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe (pró-
fármaco do valdecoxibe), etoricoxibe e lumiracoxibe. São fármacos indicados para
distúrbios inflamatórios severos, como osteoartrite e na dor do pós-operatório. Exerce
efeitos adversos mais suaves que os anti-inflamatórios não seletivos. Entretanto,
podem ocasionar com os tratamentos em longo prazo efeitos adversos mais graves
relacionados ao sistema cardiovascular e renal. Nesses sistemas, a COX-2 exibe
papel de enzima constitutiva, propiciando a formação de prostaglandinas no aparelho
justaglomerular.
Essas prostaglandinas promovem vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo
renal. Quando a atividade da COX-2 é inibida, o paciente passa a apresentar edema,
gerado pela retenção de líquido e sal, precipitação de insuficiência cardíaca e
elevação da pressão arterial. Além disso, os coxibes não afetam a síntese de
tromboxano A2, o que pode ocasionar em efeitos pró- trombóticos e aumento do risco
de acidente cardiovascular.
Atualmente, a venda de coxibes só é realizada por meio de retenção de receita,
a fim de evitar casos graves e óbitos de pacientes comprometidos com a utilização
destes fármacos.
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AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS MAIS PRESCRITOS

NA CLÍNICA
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QUADRO REPRESENTATIVO DAS VANTAGENS E DESVANTAGENS DOS

DIVERSOS AINES
FONTE: Moreno, 2009.
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
Os anti-inflamatórios esteroidais ou chamados corticosteroide são análogos

sintéticos dos glicocorticoides e mineralocorticoides naturais. Esses são produzidos e
secretados pelo córtex da suprarrenal a partir do colesterol e constituem compostos
de 21 átomos de carbono com um núcleo pentano peridrofenantreno (esteroide). A
síntese de corticosteroides ocorre sob influência do ACTH (hormônio
adrenocorticotrópico) produzido pela adeno-hipófise, que aumenta a disponibilidade
de colesterol para a conversão em pregenolona e que induz às enzimas
esteroidogênicas. A taxa normal de secreção dos dois principais corticoides nos seres
humanos compreende:
 Hidrocortisona – 10 mg/dia (principalmente secretada pela manhã);
 Aldosterona – 0,125 mg/ dia.
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Os corticosteroides sintetizados são transportados no sangue pela globulina

ligadora de corticosteroides (70%), albumina plasmática (22%) e o restante
encontram-se livre na corrente sanguínea. Diversas ações fisiológicas são mediadas
pelos corticosteroides e como os fármacos são análogos pode-se observar influência
em diversos processos fisiológicos durante a terapia com os corticosteroides
sintéticos, como ação sobre:
 Metabolismo de carboidratos e proteínas - os corticosteroides

promovem menor utilização de glicose na periferia, maior degradação de proteínas,
estimula a lipólise e a gliconeogênese (aumentando a transcrição de enzimas como a
fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), a glicose 6-fosfatase e frutose-2,6-
bifosfatase, resultando no aumento do nível glicêmico. No músculo, há uma menor
captação de aminoácidos e proteínas, favorecendo a proteólise e redução da síntese
de proteínas;
 Metabolismo de lipídios – estimula a lipólise que leva a um aumento

de ácidos graxos livres, facilitação da ação de outros agentes sobre os adipócitos,
redistribuição da gordura corporal observando-se acúmulo de tecido adiposo no dorso
do pescoço, na face e na área clavicular;
 Equilíbrio hídrico-eletrolítico – aumenta a reabsorção de sódio e

excreção de potássio e de H+ favorecendo a formação de edema;
 Metabolismo do cálcio – reduz a absorção intestinal do cálcio e
aumenta sua excreção renal, estimula a atividade dos osteoclastos e inibe a dos
osteoblastos enfraquecendo a matriz óssea;
 Sistema cardiovascular – efeito mineralocorticoide que intensifica a
reatividade vascular a substâncias vasoativas e aumenta a expressão de receptores
adrenérgicos na parede dos vasos;
 Sistema nervoso – excitação cerebral, alteração do comportamento
e do humor e quadro psicótico.
Os corticosteroides exercem seu efeito anti-inflamatório e imunossupressor
através da indução da expressão gênica de lipocortina nos macrófagos, endotélio e
fibroblastos, essa proteína inibe a fosfolipase A2 resultando na redução da expressão
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de prostaglandinas, leucotrienos e fator de ativação plaquetária; da regulação

negativa dos genes das citocinas nos macrófagos, células endoteliais e linfócitos que
leva a menor produção de interleucinas (IL-1, -2, -3, -6), TNF- GM- CSF e
interferon- promovendo assim a supressão da proliferação dos fibroblastos, da
função dos linfócitos T e interfere na quimiotaxia, da redução na produção de
mediadores de fase aguda por macrófagos e células endoteliais, da redução da
produção da ELAM-1 e ICAM-1 nas células endotelias envolvidas na adesão dos
leucócitos, da inibição da liberação de LT-C4 e histamina mediada pela IgE dos
basófilos e da redução na produção de colagenase e estromolisina, prevenindo a
destruição tecidual.
MECANISMO DE AÇÃO DOS CORTICOSTEROIDES
FONTE: Lougui, 2007.
Os corticosteroides são utilizados principalmente na terapia da inflamação e

como imunossupressor na asma, conjuntivite alérgica e rinite, podem ainda ser
indicados nos estados de hipersensibilidade, nas doenças neoplásicas (leucemia), na
redução do edema cerebral em pacientes com tumores, reposição para insuficiência
da suprarrenal e na síndrome da angústia respiratória do recém- nascido.
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As preparações farmacêuticas disponíveis de corticosteroides incluem os

cremes, pomadas, loções, soluções oftálmicas e aerossol. Podem ser administrados
por via oral e parenteral (intravenosa, intramuscular e intrassinovial). Os fármacos
corticosteroides apresentam boa penetração nas células através de difusão passiva.
Ligam-se extensivamente as proteínas plasmáticas e seu metabolismo envolve
reações de oxidação e redução, seguido de conjugação para formar compostos
hidrossolúveis.
Os principais corticosteroides estão representados na figura a seguir:
POTÊNCIAS RELATIVAS E DOSES EQUIVALENTES DE

CORTICOSTEROIDES.
Os corticosteroides são bastante utilizados na terapia da asma e outros

distúrbios do trato respiratório envolvidos com processo inflamatório, como a sinusite,
na forma de aerossóis, como a beclometasona (50-250 mcg/jato), budesonida
(solução nebulização 0,25 mcg/ml e inalador em pó 200 mcg/dose), flunisolida (250
mcg/jato), fluticasona (50-250 mcg/jato) e triancinolona (100 mcg/jato).
Os efeitos adversos dos corticosteroides estão relacionados com sua ação
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sobre diversos processos fisiológicos. Os efeitos indesejáveis relacionados à

interrupção abrupta da terapia com glicocorticoides são insuficiência da suprarrenal
decorrente da supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. Dessa forma,
recomenda-se a interrupção do corticosteroide de forma gradual da dose até sua total
retirada. O uso contínuo de altas doses de corticosteroides resulta em complicações
sistêmicas, insuficiência da glândula suprarrenal e síndrome iatrogênica de Cushing,
que decorre da exposição de corticosteroide na circulação sanguínea por excesso do
fármaco. Essa síndrome também resulta por aumento na secreção de ACTH ou
elevação na produção adrenal.
A síndrome de Cushing caracteriza-se por inúmeros sinais como aumento da
pressão arterial, dificuldade de cicatrização, elevação da glicemia, aumento da
pressão arterial, catarata, face em forma arredondada e bochechas vermelhas,
obesidade, aumento do apetite, aumento da gordura abdominal, acúmulo de gordura
no dorso (corcova de búfalo), risco de osteoporose, necrose avascular do fêmur,
equimoses e estrias, adelgamento da pele, braços e pernas finas (atrofia muscular),
aumento de suscetibilidade a infecções e quadro de euforia alternado com depressão
e psicoses.
FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
Os fármacos analgésicos opioides, chamados também de analgésicos

narcóticos ou de hipoanalgésicos, atuam no controle da dor. A dor é uma
consequência percentual final do processamento neuronal de determinada informação
sensorial. O estímulo inicial surge na periferia e é transferido, sob múltiplos controles,
através de transmissores sensoriais no sistema nervoso central até o córtex. A
tradução de estímulos nocivos externos e intensos despolariza as terminações
nervosas periféricas de neurônios sensoriais primários de “alto limiar”.
Os neurônios sensoriais primários são denominados nociceptores pelo fato de
responderem a estímulos nocivos, e necessitam de um forte estímulo capaz de lesar
potencialmente o tecido para a despolarização de suas terminações nervosas. Os
potenciais de ação resultantes são conduzidos até o sistema nervoso central pelos
axônios dos neurônios sensoriais aferentes primários, seguindo o seu trajeto
inicialmente nos nervos periféricos e, a seguir nas raízes dorsais que, em seguida,
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fazem sinapse em neurônios no corno dorsal da medula espinhal. Esses neurônios

secundários transmitem a informação ao tronco encefálico e ao tálamo que,
transmitem sinais ao córtex, hipotálamo e sistema límbico. A transmissão é modulada
em todos os níveis do sistema nervoso por interneurônios inibitórios e excitatórios.
As terminações periféricas dos neurônios nociceptores respondem ao estímulo
térmico, estímulos mecânicos, como também a múltiplos mediadores químicos, como
o ATP, aminas, prótons, potássio, bradicinina, citocinas e substância
P. Os axônios dos neurônios aferentes primários que conduzem a informação
das terminações periféricas para o sistema nervoso central podem ser agrupados em:
fibras A de condução rápida, que respondem com baixo limiar de estímulos
mecânicos e que são ativadas por toque leve, vibração ou movimento de pelos; fibras
A que conduzem com velocidade intermediária e respondem a estímulos de frio,
calor e mecânicos de alta intensidade; e as fibras C que conduzem lentamente e
fazem sinapse na medula espinhal e respondem, tipicamente de modo polimodal, são
fibras capazes de produzir potenciais de ação em resposta ao calor, temperatura
morna, estímulos mecânicos intensos ou irritantes químicos (nociceptores
polimodais). As fibras A e C terminam nas lâminas mais superficiais do corno dorsal
(lâminas I e II). Para que ocorra a condução, os canais de sódio regulados por
voltagem devem converter a despolarização da terminação periférica em potencial de
ação.
A transmissão sináptica na medula espinhal é regulada pelas ações de
interneurônios inibitórios locais e projeções que descendem do tronco encefálico para
o corno dorsal e limitam a transferência da informação sensorial para o cérebro. Esses
locais representam um importante local de intervenção farmacológica. Os principais
neurotransmissores inibitórios no corno dorsal da medula espinhal são os peptídeos
opioides, a norepinefrina, a serotonina, a glicina e o GABA. Atuam tanto nível pré-
sináptico quanto pós-sináptico, inibindo a transmissão.
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SISTEMA DE CONTROLE DESCENDENTE DA DOR
FONTE: Rang e cols., 2003.
Os peptídeos opioides foram identificados em 1975 e denominados de

encefalina. Logo depois dois outros opioides endógenos foram isolados, as diorfinas
e endorfinas. Cada família de peptídeo opioide deriva de uma proteína precursora, a
pré-pró-melanocortina (encefalinas), pré-pró-encefalina (encefalinas e pré-pró-
dinorfina (dinorfinas). Em 1995 foi clonado um novo peptídeo opioide endógeno, a
orfanina FQ/ nociceptina.
Em 1976, foi postulado a existência de múltiplos tipos de receptores: (mu),
(delta), (kappa). E um quarto tipo foi clonado OFQ/N (NOP), inicialmente
chamado de ORL-1 (opioide receptor-like 1).
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PEPTÍDEOS OPIOIDES E SUA AFINIDADE PELOS RECEPTORES

OPIOIDES
Os receptores opioides são acoplados à proteína G inibitória levando a

diminuição do influxo de cálcio e menor liberação de neurotransmissores envolvidos
na dor. Diversas funções fisiológicas estão relacionadas aos opioides, como mostrado
no gráfico abaixo.
EFEITOS DOS OPIOIDES E INTERAÇÃO COM O RECEPTOR OPIOIDE.

(ACH, ACETILCOLINA E DA DOPAMINA)
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A primeira referência ao ópio data do século 3 a.C. Os comerciantes árabes

introduziram o ópio no Ocidente para o controle da disenteria. Em 1806, Sertürner
relatou o isolamento de uma substância pura do ópio que ele chamou de MORFINA,
em homenagem a Morfeu, deus grego do sono. Em 1832 Robiquet “descobriu” a
codeína e, em 1848 Merck, a papaverina. Na metade do século XIX, os alcaloides
começaram a ser usados pela medicina.
Os analgésicos opioides se assemelham em relação aos opioides endógenos
ao mecanismo de ação, diferenciam-se entre si em relação à potência analgésica e
afinidade pelos receptores. No quadro a seguir são descritos os principais opioides
utilizados na clínica para alívio e controle da dor.
ATIVIDADE DE ALGUNS FÁRMACOS OPIOIDES E SUA INTERAÇÃO

PELOS RECEPTORES OPIOIDES (KATZUNG, 2003)
MORFINA - agonista dos receptores opioides utilizada na dor moderada a

intensa e na analgesia de pacientes com ventilação mecânica. As preparações orais
de liberação controlada reduzem o número necessário de doses diárias; pode ser
aplicada epidural ou intratecal produzindo uma analgesia altamente efetiva ao atingir
concentrações locais no corno dorsal da medula espinhal.
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CODEÍNA – agonista dos receptores opioides usada na dor leve a moderada,

menos efetiva que a morfina no tratamento da dor. Pode estar associada com outros
analgésicos, como o paracetamol. Além de promover analgesia, a codeína exerce
ação antitussígena e antidiarreica.
METADONA – agonista dos receptores opioides utilizada na desintoxicação

de pacientes adictos de opioides e como analgésico em casos de dor intensa. Possui
longa duração de ação, tendo aplicação clínica na dor oncológica.
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FENTANIL - agonista dos receptores opioides mais potente que a morfina e

apresenta boa biodisponibilidade por diferentes vias de administração. Apresenta- se
disponível nas formulações farmacêuticas de discos transdérmicos de liberação lenta.
Analgésicos opioides congêneres incluem o alfentanil, sufentanil de elevada potência,
podendo-se considerar como escala analgésica, alfentanil > fentanil > sufentanil.
MEPERIDINA – agonista dos receptores opioides utilizado na dor moderada

a intensa. Observa-se ocorrência de euforia e midríase, além de convulsão e
excitabilidade do sistema nervos central, decorrente da formação de um metabólito
tóxico normeperidina.
LEVORFANOL - agonista dos receptores opioides indicado na dor moderada

a intensa. Exerce seu efeito analgésico através de receptores presentes na substância
cinzenta periventricular e periaqueductal no cérebro e na medula espinhal, alterando
a percepção e a transmissão da dor.
BUTORFANOL/ BUPRENORFINA – agonistas parciais dos receptores

indicados na dor moderada a grave. Utilizados com fármaco adjuvante da
anestesia. Produz uma analgesia semelhante à morfina, porém, com sintomas
eufóricos mais leves. Disponível em spray intranasal e formulação intravenosa.
NALBUFINA – agonista dos receptores opioides com atividade

antagonista parcial. Indicado na dor moderada a intensa, como adjuvante
da anestesia. Devido sua atividade antagonista pode precipitar uma síndrome de
abstinência em pacientes que receberam opioides cronicamente.
Em relação à farmacocinética dos analgésicos opioides, pode-se considerar
que apresentam boa absorção quando administrados por via subcutânea e
intramuscular, entretanto, por via oral estão sujeitos ao efeito de primeira passagem,
reduzindo sua biodisponibilidade por essa via. O metabolismo se dá por meio de
reações de conjugação com o ácido glicurônico e hidrólise por esterases. O metabólito
da morfina, a morfina-6-glicuronídio exibe potência analgésica significativa. Na etapa
de metabolismo, é relatada uma variabilidade enzimática entre os indivíduos
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significativa na terapia com analgésicos opioides.

Os pacientes tratados com analgésicos opioides apresentam diversos efeitos
adversos, nível central e periférico, que são dependentes do tempo de tratamento e
da dose administrada. Dentre os efeitos adversos centrais são observados: inibição
da atividade neuronal, depressão respiratória, euforia alternada de sedação,
convulsão, miose, náusea e vômitos e redução da temperatura corporal (inibição do
centro termorregulador). Outro efeito dos opioides, principalmente a codeína, é o
efeito antitussígeno que decorre da capacidade destes fármacos de inibir o reflexo da
tosse no sistema nervoso central, tal ação é utilizada clinicamente. Dentre os efeitos
periféricos causados pela administração de opioides é um quadro de dermatite e
urticária, ocasionado pela liberação maciça de histamina pelos mastócitos.
Além dos efeitos mencionados acima são relatados redução da motilidade
gastrintestinal, espasmos da musculatura lisa do trato gastrintestinal,
broncoconstrição, hipotensão e dependência física e psicológica. A interrupção do
opioide de forma abrupta é desaconselhável em pacientes que fazem uso
cronicamente devido o risco de síndrome de abstinência, caracterizada por ansiedade,
agitação, distúrbios gastrintestinais (náusea, vômito e cólica abdominal), coriza,
calafrios, febre, dilatação pupilar, sudorese intensa e colapso circulatório.
A naloxona e a nalterxona são fármacos antagonistas dos receptores opioides,
atuam deslocando os agonistas opioides do receptor. São utilizados para a reversão
de alguns efeitos adversos ocasionados pelo tratamento com estes analgésicos e em
casos de intoxicação aguda e na adição de opioides e álcool. Os efeitos adversos
proporcionados pelos antagonistas incluem arritmias cardíacas, hipertensão ou
hipotensão, hepatotoxicidade, edema pulmonar, trombose venosa profunda e embolia
pulmonar (naltrexona).
ANTIASMÁTICOS
O tônus da musculatura lisa pulmonar recebe inervação colinérgica, pelo nervo

vago que libera acetilcolina que ocupa os receptores muscarínicos subtipo M1 e M3
que levam a broncoespasmo e aumento de secreções; inervação pelas fibras
simpáticas, que por meio da noradrenalina atuando em receptores 2-adrenérgico
leva a broncodilatação; e pelas inervações não adrenérgicas e não colinérgica, que
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liberam polipeptídeo intestinal vasoativo, óxido nítrico, substância P e neurocinina A.

A fisiopatologia da asma caracteriza-se por uma inflamação das vias aéreas
que se tornam hiper-responsivas resultando em broncoconstrição. A resposta
exagerada a níveis normais ou altos de estímulo ocasionam uma hipersensibilidade
no paciente asmático. É observada na asma a hiperplasia e hipertrofia do músculo liso
das vias respiratórias; edema, hiperplasia das células caliciformes, fibrose subepitelial,
aumento de muco, infiltração por células inflamatórias (células Th2, célula
apresentadora de antígenos, mastócitos, plasmócitos, neutrófilos, eosinófilos);
desgranulação dos mastócitos com liberação de histamina que leva ao edema e LTC4,
LTD4 e LTE4 (cisteinil leucotrienos) que resultam em broncoconstrição acentuada,
hipersecreção de muco, edema e recrutamento de células inflamatórias.
A compreensão dos processos que ocorrem na asma é essencial para o
entendimento e desenvolvimento de fármacos antiasmáticos que controlam um ou
mais destes processos. Dessa forma, o tratamento da asma se dá por meio de
agentes que controlam o processo inflamatório (anti-inflamatórios) e que reverte o
quadro de hiper-responsividade e broncoespasmo (broncodilatadores).
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FONTE: Golan e cols, 2009.
a. Ipatrópio/ Tiotrópio – agentes anticolinérgicos que antagoniza as

ações da acetilcolina endógena nos receptores muscarínicos subtipo M3 (excitatórios)
proporcionando um efeito broncodilatador e reduzindo a secreção de muco. O tiotrópio
apresenta menos efeitos adversos comparados ao ipatrópio, que ocasiona boca seca
e distúrbios do trato gastrintestinal. O tiotrópio é dessa forma o
mais indicado, além de possuir uma duração de ação mais duradoura devido a sua
lenta dissociação dos receptores muscarínicos subtipo M1 e M3. Além da asma, o
tiotrópio é utilizado por inalação para tratamento da doença pulmonar obstrutiva
crônica.
b. Agonistas beta-2 adrenérgicos – a utilização destes agentes na

terapêutica da asma iniciou-se pelo primeiro tratamento com a injeção subcutânea de
adrenalina, seguido pelo agonista beta-adrenérgico, o isoproterenol. A inalação destes
agentes proporciona a broncodilatação necessária para o indivíduo asmático, mas
causava também efeitos bastante indesejáveis, como taquicardia e arritmias,
decorrente da estimulação do receptor beta-1 adrenérgico. Estudos levaram ao
desenvolvimento de agentes seletivos para os receptores beta-2 adrenérgicos, com
menor efeito adverso de estimulação cardíaca. O salbutamol, salmeterol e formoterol
são exemplos destes fármacos seletivos. O salmeterol apresenta um início de ação
mais lento que o salbutamol, porém possui maior duração de ação (12 a 24 horas) o
que favorece a administração uma ou duas vezes ao dia. O formoterol é o agente de
maior duração do efeito broncodilatador.
c. Teofilina – é uma metilxantina de estrutura semelhante à da cafeína,

capaz de inibir inespecificamente as enzimas fosfodiesterases III e IV das células da
musculatura lisa das vias respiratórias impedindo a degradação de AMPc, o que
ocasiona na broncodilatação. As fosfodiesterases das células inflamatórias, como
linfócitos T e eosiófilos resultam em um efeito imunomodulador e anti-inflamatório. A
teofilina, além desse mecanismo descrito, atua como antagonista dos receptores de
adenosina expressos nas células da musculatura lisa da via respiratória e nos
mastócitos previnindo a broncoconstrição e inflamação. A inibição da atividade das
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fosfodiesterases pelas metilxantinas ocasiona como efeitos adversos arritmias

cardíacas, náuseas e vômitos, o antagonismo dos receptores de adenosina leva a um
quadro de taquicardia, agitação psicomotora, secreção gástrica aumentada e diurese.
A teofilina possui índice terapêutico relativamente estreito e constitui um fármaco
susceptível a interações medicamentosas. Dessa forma, não é recomendada para
tratamento da asma crônica.
d. Corticosteroides – foram introduzidos na terapia da asma em 1950

sendo administrados por inalação para a prevenção da crise asmática. Produzem
concentrações locais altas nas vias respiratórias, reduzindo o risco de efeitos
sistêmicos significativos. Os corticosteroides utilizados na asma por inalação incluem
fluticasona, budesonida, triancinolona, flunisolida, mometasona, ciclosonida e
beclometasona. Como já descrito anteriormente sobre o mecanismo de ação dos
cortcosteroides, esses fármacos reduzem resposta inflamatória na asma, induz o
processo de apoptose de células inflamatórias (eosinófilos e linfócitos Th2), reduz a
permeabilidade vascular e a lesão do endotélio nas vias respiratórias. Devido o efeito
imunossupressor desses fármacos, o indivíduo asmático pode apresentar maior
suscetibilidade a infecções, como candidíase orofaríngea, além de rouquidão com a
frequente administração pela cavidade oral.
e. Cromoglicatos – considerados “estabilizadores de mastócitos” devido

à inibição da liberação de mediadores inflamatórios por células inflamatórias,
impedindo o transporte de íons de cloreto e menor influxo de cálcio. Utilizado na
profilaxia de pacientes com asma alérgica por agentes desencadeantes específicos e
pacientes com asma por exercício. Possui melhor perfil de segurança em razão da
baixa absorção sistêmica. Entretanto, se faz necessário a administração por via
inalatória quatro vezes ao dia.
f. Antileucotrienos – são agentes mais novos na terapia da asma e seu

mecanismo de ação consiste em modificar a via dos leucotrienos, mediadores
inflamatórios importantes na fisiopatologia da asma. O zileuton é um inibidor da
enzima 5-lipooxigenase capaz de reduzir a biossíntese de LTA4 e dos cisteinil
leucotrienos, os fármacos montelucaste, zafirlucaste e pranlucaste são antagonistas
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do receptor de leucotrienos CysLT1. Esses novos fármacos são administrados por via
oral (comprimidos) e se mostram úteis na asma moderada ou grave, proporcionando
uma melhora imediata. Pode também ser usado em rinite alérgica. Clinicamente, é
observada uma eficácia menor que o tratamento com os corticosteroides. O
tratamento com zileuton apresenta 4% de incidência de hepatotoxicidade.
O MECANISMO DE AÇÃO DOS AGENTES ANTILEUCOTRIENOS NA

FISIOPATOLOGIA DA ASMA
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g. Omalizumab - anticorpo monoclonal murino humanizado que se liga

ao receptor da imunoglobulina IgE reduzindo a resposta asmática inicial e tardia ao
estímulo de um alérgeno inalado. Administrado por via parenteral (via subcutânea) a
cada 2-4 semanas. O custo do tratamento é elevado.
RINITE E RINORREIA
A rinite consiste em uma inflamação aguda ou crônica da mucosa nasal e a

rinorreia caracteriza-se pelo aumento das secreções líquidas pela mucosa nasal
decorrente do aumento do fluxo e do aumento da permeabilidade. O tratamento
farmacológico inclui fármacos capazes de reverter esses processos.
FONTE: Fuchs, 2006.
TOSSE
A tosse é um reflexo natural que se produz por estimulação dos receptores da

mucosa, presente na faringe até os bronquíolos terminais. Esses receptores enviam
os impulsos através dos ramos aferentes dos nervos, glossofaríngeo e vago para o
centro da tosse localizado na protuberância e parte superior do tronco cerebral. Os
sinais eferentes são transmitidos do centro da tosse, através de ramos dos nervos
vago, frênico e espinhal, para a laringe, diafragma, músculos das paredes torácica,
abdominal e pavimento pélvico.
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REFLEXO DA TOSSE E VIAS ENVOLVIDAS
FONTE: Fuchs, 2006.
A tosse pode ter inúmeras causas como problemas congênitos, como por
exemplo, fístula traqueomalacia e refluxo gastroesofágico, infecções da via
respiratória, doenças alérgicas; doenças sistêmicas, como fibrose cística, discinesia
ciliar, aspiração de corpo estranho, tabagismo, poluição e psicológica. Dependendo
da causa é possível o diagnóstico e a instalação da terapia mais apropriada.
Geralmente, a tosse é classificada como seca ou produtiva.
A tosse seca geralmente está relacionada às reações alérgicas e o tratamento
se dá por meio de agentes antitussígenos de ação central, capazes de aumentar o
limiar para o reflexo da tosse, como os opioides codeína, o dextrometorfano e fedrilato
(opioides) e o anti-histamínico, a cloperastina, e por meio de agentes de ação
periférica, que reduzem a ativação dos receptores nos nervos aferentes, como
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clobutinol (associado com doxilamina), dropropizina, mentol e eucalipto.

A tosse produtiva é aquela caracterizada pelo aumento de secreções
mucolíticas viscosas e catarro. O tratamento se faz por meio de agentes mucolíticos
capazes de romper as ligações de dissulfeto das mucoproteínas presentes no muco,
reduzindo assim, sua viscosidade e facilitando o transporte ciliar e promovendo a
expectoração. Como exemplos de fármacos mucolíticos estão o ambroxol, N-
acetilcisteína, carbocisteína e guaifenesina.
ANTI-HISTAMÍNICOS
Os agentes anti-histamínicos são utilizados na terapia de processos alérgicos

associados ao trato respiratório (rinite e resfriado), na cinetose e vertigem e nas
alergias de pele (urticária, dermatite de contato e atópica). A histamina como já
descrita anteriormente é um mediador inflamatório presente nos tecidos encontrados
nos grânulos no interior de mastócitos (pele, mucosas, pulmão e mucosa intestinal),
nos basófilos circulantes e em baixa concentração nos líquidos corporais. Tem como
função a secreção gástrica, neurotransmissor do sistema nervoso central e papel na
quimiotaxia de leucócitos. A liberação de histamina se dá por diferentes estímulos,
como físicos (frio, calor, raios X, raio ultravioleta e irritação mecânica da pele),
químicos (alcaloides, agentes terapêuticos básicos, peptídeos do sistema
complemento (C3a e C5a), contraste radiológico, polímeros (48/80), toxinas
bacterianas, venenos de cobra e abelha) e imunológicos (mastócitos e basófilos,
sensibilização por Ac IgE - desgranulação).
Os fármacos anti-histamínicos convencionais são antagonistas competitivos
reversíveis dos receptores de histamina subtipo H1. Os agentes dessa classe diferem
em relação à estrutura química, e propriedades sedativas, mas do ponto de vista
qualitativo todos exercem ação anti-histaminérgica H1 semelhantes.
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ESTRUTURA QUÍMICA DOS ANTI-HISTAMÍNICOS UTILIZADOS NA

CLÍNICA
Os anti-histamínicos possuem boa absorção pelo trato gastrintestinal, a

duração de ação é de 4-6 horas, sofre extenso metabolismo hepático e sua eliminação
é mais rápida em crianças do que em adultos.
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Os primeiros fármacos anti-histamínicos disponíveis são capazes de atravessar

a barreira hematoencefálica e provocar sedação intensa – anti- histamínicos de
primeira geração, utilizados por essa ação como agentes soníferos. Dessa primeira
geração temos a difenidramina, prometazina, hidroxizina e clorfenidramina. Além de
sedação os agentes dessa geração causam efeitos anticolinérgicos indesejáveis,
como boca seca, visão turva, retenção urinária e constipação, redução do estado de
alerta e concentração e falta de coordenação motora. A prometazina está associada
com hipotensão decorrente do bloqueio de receptor alfa-adrenérgico. Os anti-
histamínicos de primeira geração por atravessarem o sistema nervoso central são
utilizados na prevenção da cinetose (difenidramina) e da êmese na gravidez
(doxilamina).
Os agentes anti-histamínicos de segunda geração, como a terfenadina
astemizol, fexofenadina, loratadina, cetirizina e ebastina apresentam maior
seletividade pelos receptores histamínicos H1, ou seja, ausentes de efeitos
anticolinérgicos e depressão do sistema nervoso central. A terfenadina está associada
à taquicardia ventricular pela formação de um metabólito que bloqueia os canais
retificadores cardíacos de K+ levando a cardiotoxicidade. Pacientes com hepatopatia
ou em uso de fármacos inibidores de CYP3A4, como a eritromicina, cetoconazol
devem evitar o tratamento com terfenadina. O astemizol é outro anti- histamínico
associado a risco arritmogênico, efeito esse maior com o uso concomitante de
inibidores de protease do HIV, antifúngicos e quinidina.
132
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REFERÊNCIAS
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Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.
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farmacoterapia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
GOODMAN, L. S. et al. The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York:
McGraw-Hill, 2006.
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GUIMARÃES, J. I.; cols. II Diretrizes para o diagnóstico e tratamento da insuficiência
cardíaca. Arq. Bras. Cardiol. Sp IV, v. 79, 2002.
KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica & Clínica. São Paulo: McGrawHill, 2007.
PAGE, C. P. et al. Farmacologia Integrada. 1. ed. São Paulo: Manole, 1999.
PALOP-LÓPEZ, R.; SÁEZ, M. P. C. Tratamiento coadyuvante en el intervencionismo
coronario percutáneo del infarto agudo de miocardio. Rev. Esp. Cardiol. Supl., p. 39-
48, 2006.
RANG, H. P. et al. Farmacologia. 5..ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2003. SILVA, P.
Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. TOZER, T. N.;
ROWLAND, M. Introdução à Farmacocinética e à
Farmacodinâmica. As bases quantitativas da terapia farmacológica. Porto Alegre:
Artmed, 2009.
TRIPATHI, K. D. Farmacologia Médica. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
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ANTAGONISTA DOS RECEPTORES DE ENDOTELINA......................................... 79

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

O sistema nervoso pode ser dividido em nível estrutural e funcional, em

Os gânglios do sistema nervoso parassimpático (= colinérgico) localizam-se

DIVISÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

FONTE: Katzung, 2003.

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

Farmacologia do SNA Parassimpático

Na transmissão parassimpática, a acetilcolina (ACh) é o principal

TRANSMISSÃO COLINÉRGICA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

FONTE: Adaptado Katzung, 2003.

Após a liberação a ACh pode se ligar ao colinorreceptor e ativá-lo ou ser

pós-ganglionares simpáticas e parassimpáticas em gânglios autônomos, nas

Receptor Muscarínico - receptores transmembrana acoplados à superfamília

 Bexiga = contração do músculo detrusor; relaxamento do esfíncter;

E por meio dos receptores nicotínicos:

 Placa Motora = despolarização e contração;

Os agentes farmacológicos (substâncias colinérgicas) que imitam as ações e

a. Agonistas dos Receptores Nicotínicos

Estimulam a abertura do canal do receptor nicotínico de ACh e produzem

 NICOTINA (Nicotiana tabacum) – afeta principalmente os gânglios

(receptores nicotínicos abertos mantendo a membrana celular

b. Agonistas dos Receptores Muscarínicos

Fármacos que mimetizam os efeitos da ACh quando ligada aos receptores

 MUSCARINA – alcaloide isolado do cogumelo Amanita muscaria;

Os agonistas muscarínicos são contraindicados no glaucoma de ângulo estreito

Agentes que atuam inibindo a atividade da acetilcolinesterase, levando ao

Os anticolinesterásicos reversíveis são ainda classificados e utilizados na

Anticolinesterásicos de Ação Curta

Anticolinesterásico de Ação Intermediária

II. Anticolinesterásicos irreversíveis

Os anticolinesterásicos irreversíveis, por sua vez são compostos pentavalentes

A. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos

Esses agentes impedem seletivamente a ligação da ACh endógena nos

reflexos simpáticos. A utilização desses agentes pode proporcionar como efeitos

B. Antagonistas dos Receptores Muscarínicos

Esses agentes antagonizam seletivamente as ações da ACh nos receptores

 ATROPINA (=hiosciamina) – alcaloide tropânico isolado da espécie

 ESCOPOLAMINA (= hioscina) – alcaloide da Hyoscyamus niger

Antagonistas muscarínicos sintéticos:

 PIRENZEPINA – antagonista seletivo dos receptores muscarínicos

Os antagonistas muscarínicos devem ser administrados com cautela em

C. Inibidores da Síntese, do Armazenamento e da Liberação de Acetilcolina

Hemicolínio/ Trietilcolina = impede o transporte de colina para a terminação

Vesamicol = impede o transporte de ACh no interior das vesículas sinápticas;

Neomicina/ Estretomicina = são agentes antimicrobianos do tipo

Toxina botulínica/ -Burgarotoxina = componentes peptidases que clivam as

Na transmissão adrenérgica, as catecolaminas (norepinefrina, epinefrina,

Em seguida, a dopamina é transportada em vesículas sinápticas por um

da fenda sináptica. Os dois primeiros mecanismos dependem de proteínas de

TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

FONTE: Katzung, 2003.

A recaptação de catecolaminas é mediada por um transportador seletivo de

monoaminaoxidase (MAO) presente na mitocôndria, existente em duas isoformas –

Os receptores alfa-adrenérgicos são divididos em:

Alfa-1 adrenérgico - acoplado a uma proteína G quinase sua estimulação leva

Os receptores beta-adrenérgicos, por sua vez, estão acoplados à proteína G

Beta-1 adrenérgico – estimulação da enzima glicogênio fosforilase hepática;

Beta-3 adrenérgico – presente no tecido adiposo envolvido no aumento da

Os agentes farmacológicos adrenérgicos são classificados de acordo com sua

a. Inibidores da Síntese das Catecolaminas

Inibidores do Armazenamento de Catecolaminas