Tutorial 8 Os tumores evoluem e crescer rapidamente para

escapar do reconhecimento imunológico ou

Respostas Imunológicas contra tumores e resistir aos mecanismos efetores imunológicos.
Transplantes Alguns tumores param de expressar os antígenos
que são alvos do ataque imunológico. (variante
O sistema imunológico irá responder a células não
com perda de antígenos)
infecciosas reconhecidas como estranhas.
Param de expressar as moléculas do MHC I e não
Respostas imunológicas contra tumores.
podem exibir antígenos para o CD8+. No
A vigilância imunológica é o controle e a
entanto, as células NK são ativadas quando as
eliminação de células malignas pelo sistema
células alvo perdem MHC I.
imune adaptativo.
Induzem os baixos níveis de coestimuladores B7
Os tumores malignos expressam várias moléculas
nas APC resultando no envolvimento do
que são reconhecidas como antígenos estranhos.
receptor inibitório CTLA-4 nas células T e não
Os tumores apresentam mutações em genes que
o CD28 que é estimulador.
produzem os antígenos tumorais.
Abordagens Imunológicas para a terapia do
 Oncogenes que sofreram mutação ou
câncer
translocação.
Prover efetores antitumorais (anticorpos e células
 Defeitos no reparo do DNA (câncer).
T), imunizar ativamente os pacientes contra os
Os antígenos normalmente são proteínas com
seus tumores e estimular as próprias respostas
estrutura normal, mas que são expressas acima
imunológicas.
do normal ou cuja expressão é somente de um
Quimioterapia e irradiação danificam os tecidos
tecido ou estagio de desenvolvimento, mas
não tumorais normais e estão associados a
desregulados nos tumores.
toxicidades graves.
Em tumores induzidos por vírus, os antígenos são
Vacinação com antígenos tumorais: A
os produtos virais.
imunização de indivíduos portadores de tumores
Mecanismos Imunológicos da rejeição
com antígenos tumorais resulta em melhora da
Eliminação das células tumorais por CTL
resposta imune contra o tumor.
específicos para os antígenos tumorais.
 Moléculas pró-inflamatórias são usadas
Os antígenos normalmente são proteínas
para aumentar o número de células
citosólicas ou nucleares apresentadas pelo MHC
dendríticas ativadas no local de
tipo I logo são reconhecidas pelo CTL CD8+.
vacinação. Estes adjuvantes incluem
As respostas do CTL aos tumores ocorrem por
ligantes de TLR, tal como o RNAds,
meio do reconhecimento dos antígenos pelas
DNA CpG, BCG e citocinas, como CSF-
células apresentadoras de antígenos (APC).
GM e IL-12.
Os Tumores podem surgir de qualquer célula
 As células dendríticas são purificadas a
nucleada capazes de apresentar MHC I logo
partir dos pacientes, incubadas com os
ativam CD8+ virgens, no entanto, essa ativação
antígenos tumorais e, em seguida,
e proliferação precisa de células T CD4+ com
injetadas de volta nos pacientes.
MHC II.
 Utilização de vacinas de DNA e vetores
Ao mesmo tempo em que APC exibem os
virais que codificam antígenos tumorais;
antígenos proteicos também liberam
algumas delas estão sob estudos clínicos
coestimuladores de sinais das células T.
ativos ou planejados.
Esses sinais decorrem da morte de células
 Os tumores causados por vírus
tumores liberando produtos (DAMP) que
oncogênicos podem ser prevenidos pela
estimulam as respostas inatas.
vacinação contra esses vírus. Duas
As respostas antitumorais de células T CD4+ e
dessas vacinas estão provando ser
anticorpos foram detectados em pacientes.
efetivas contra o vírus da hepatite B (a
Evasão das respostas imunológicas pelos
causa de uma forma comum de câncer
tumores
 de fígado) e o papilomavírus humano (a
causa de câncer cervical
Bloqueio de vias inibitórias para promover
imunidade tumoral:
 Um anticorpo específico para o CTLA-
4, o receptor inibitório das células T para
B7, é uma terapia aprovada para o
melanoma avançado, e que é eficaz em
retardar a progressão dos tumores em
muitos pacientes. Este anticorpo pode
funcionar não só bloqueando a ação do
CTLA-4, mas talvez também depletando
as células T regulatórias, que expressam
altos níveis de CTLA- 4.
 PD-1 pacientes com canceres avançados.
 Reação adversa doenças autoimunes e
inflamação.
Aumento da imunidade com citocinas:
 IL-12 é usado no tratamento de
melanona e carcinoma de células renais.
Uso limitado devido a estimulação do
TNF e IFN-gama que provocam uma
síndrome de permeabilidade vascular
grave.
 IFN-alfa tratamento de melanoma
maligno, linfomas e leucemias. Inibem a
proliferação das células tumorais,
aumenta a atividade das NK e aumento
da expressão de MHC I.
 GM-CSF e G-CSF são utilizados para
ecurtar o período de neutropenia e
trompocitopenia após quimioterapia ou
transplante de medula óssea.
Estimulação inespecífica do sistema imune.
 Administração local de substâncias
inflamatórias ou tratamento sistêmico
que funcionam como ativadores
policlonais de linfócitos.
 A BCG (bacilo de Calmette-Guérin
morto) intravesicular é usada para
tratamento do câncer de bexiga urinária.
 As micobactérias vão ativar os
macrófagos e promover a morte de célula
tumorais.
Respostas imunológicas contra transplantes.
A rejeição resulta de reações inflamatórias que
lesam os tecidos transplantados. É medida pelo
sistema imunológico adquirido, porque mostra
especificidade e memória e é dependente dos
linfócitos.
 Os genes que contribuem com a maior parte
da rejeição dos enxertos é o complexo
principal da histocompatilidade (MHC).
 Indivíduos idênticos: singênicos.
 Animais de uma espécie que difere de outros
animais da mesma espécie: alogênicos.
Aloenxertos
 Diferentes espécies: xenogênicos.
Xenoenxertos
Antígenos de transplante
 As moléculas de MHC intacta exibidas pelas
células do enxerto são reconhecidas pelas
células T.
 No timo ocorre a seleção positiva, onde
ocorre a sobrevivência de células T com
fraca reatividade de MHC próprio. Não
elimina células T que se liguem a MHC
alogênico.
 Logo esse MHC pode se ligar a moléculas
alogênicas com alta afinidade e ativar as
células T.
 As respostas das células T para MHC
alogênico são muito fortes por que muitas
células T podem reconhecer um único MHC
alogênico. (APC tem milhares de cópias de
MHC e todas podem ser ativadas)
 MHC humano é o complexo antígeno
leucocitário humano (HLA).
 Toda pessoa expressa seis alelos do MHC
classe I (A, B, C de cada genitor) e no
mínimo seis alelos do MHC II (DQ, DP e
DR). São polimórficos.
 Os transplantes da maioria dos tecidos entre
qualquer par de indivíduos. A não ser nos
gêmeos idênticos, será rejeitado porque as
moléculas do MHC são tão polimórficas que
não é possível que dois indivíduos herdem
as mesmas.
 Mesmo que o peptídeo apresentando seja do
doador sendo exibidas pelo MHC alogênicos
vão parecer diferentes dos complexos
peptídeo-MHC próprio.
 O reconhecimento da Célula T alorreativa
independe do peptídeo.
 Outras proteínas polimórficas podem ter
ação na rejeição. São chamados de antígenos
de histocompatibilidade secundária.
Transfusão de sangue e transplante de
célula-tronco hematopoiética.
Indução de respostas imunológicas contra
transplantes.
 Células T podem reconhecer as moléculas
no MHC das célula dendriticas do doador,
 ou podem ser apresentadas pelas células
dendriticas do hospedeiro.
 Reconhecimento direto: As células T
reconhecem as moléculas do MHC do
doador nas células dendriticas do enxerto.
Rejeição aguda.
 Reconhecimento indireto: as células do
enxerto são englobadas pelas APC do
hospedeiro e são apresentados pelo MHC
próprio. Rejeição crônica.
 As duas vias fornecem coestimuladores e
podem estimular células T auxiliares.
 Se for via indireta os coestimuladores são
específicos para aloantigenos do doador
exibidos no MHC próprio do APC do
hospedeito e assim não podem reconhecer
as células do enxerto.
 Os linfócitos imaturos que normalmente
circulam
 Através do linfonodo encontram estes
aloantígenos e são induzidos a proliferar e
diferenciar-se em células efetoras. Este
processo às vezes é chamado de
sensibilização para aloantígenos. As
células T efetoras migram de volta para o
enxerto e vão mediar a rejeição
 A rejeição posterior que acontecem em
enxertos que são reconhecidos pela via
indireta vai acontecer por células CD 4+
alorreativas. As células CD 4+ vão
reconhecer os antígenos do enxerto nas
APC e vão secretar citocinas que irão
causar inflamatória.
 Muitas das células T que respondem aos
antígenos MHC alogênico em um novo
enxerto são reações cruzadas de células T
de memória previamente geradas aos
antígenos do meio ambiente antes do
 Rejeição aguda: lesão do parênquima e dos
transplante.
 As células T CD 4+ vão produzir citocinas
inflamatórias por mecanismos semelhante
a hipersensibilidade do tipo tardia.
 As célula CD 8+ viram CTL que matam as
células que expressam MHC I alogênicas.
CTL via reconhecimento direto matam as
células do enxerto, se dor reconhecimento
indireto não vai matar por que vai
reconhecer o MHC próprio.
 A coestimulação que as células T precisam
é liberada quando as células do enxerto
sofrem necrose antes do transplante e as
substâncias liberadas pelas células
lesionadas ativam as APC pela imunidade
inata.
 Terapêutica: bloquear a coestimulação.
 Aloanticorpos também contribuem para a
rejeição. As células B do receptor
reconhecem os aloantígenos do doador e,
então, processam e apresentam os
peptídeos desses antígenos para as células
T auxiliares, produzindo o anticorpo.
 Linfócitos B virgens reconhecem as
moléculas do MHC (I e II) estranhas,
internalizam e processam estas proteínas e
apresentam os peptídios derivados deles às
células T auxiliares
Mecanismos Imunológicos de rejeição
do enxerto
 Rejeição Hiperaguda: ocorre em minutos
após o transplante, ocorre trombose de
vasos do enxerto e necrose isquêmica.
 Mediada por anticorpos circulantes
específicos para antígenos nas
células endoteliais do enxerto que
estão presentes antes do
transplante.
 Anticorpos IgM naturais
específicos pra antígenos de grupo
sanguíneo ou podem ser anticorpos
específicos para moléculas de
MHC alogênicas (transfusão,
gravidez ou transplante).
 Os anticorpos se ligam a antígenos
no endotélio vascular do enxerto e
ativam o sistema complemento e de
coagulação (lesão do endotélio e
formação do trombo (A ativação do
complemento conduz à lesão endotelial celular
e exposição das proteínas membrana basal
subendotelial que ativam as plaquetas. As
células endoteliais são estimuladas a secretar
formas de alto peso molecular de fator de von
Willebrand, que promovem a adesão e a
agregação plaquetária))
vasos sanguíneos do enxerto, dias ou semanas
após o transplante. É mediada por células T e
anticorpos específicos para os aloantígenos no
enxerto.
 Pode ser rejeição aguda celular e
mediada por anticorpos.
 Aguda: inflamação causada por
citocinas produzidas por células T
auxiliares e amorte mediada por CTL
das células do parênquima do enxerto
e células endoteliais. (células T
auxiliares liberam IFN-gama e as
células TH 1 TNF, TH 17 IL17)
 Mediada por anticorpos: os
aloanticorpos se ligam as moléculas
de HLA em células endoteliais
vasculares. Dispara a ativação do
 sistema do complemento causando lise
das células, recrutamento e ativação
de neutrófilos e formação de trombos.
 As células T podem ser CD 4+ e
secretar citocinas que induzem a
inflamação ou podem ser CTL CD8+
e destruir as células do enxerto
diretamente.
 As células T podem reagir contra as
células nos vãos do enxerto, levando
ao dano vascular.
 A lesão no vaso do enxerto é mediada
pela ativação do complemento via
clássica.
 Rejeição crônica: ocorre meses ou anos e
leva à perda progressiva de função do
enxerto. A lesão dominante de rejeição
crônica em enxertos vascularizados é a
oclusão arterial como um resultado da
proliferação de células de músculo liso da
íntima e os enxertos eventualmente falham
principalmente por causa do dano
isquêmico resultante. As lesões são
chamadas de vasculopatias de enxerto ou
aterosclerose acelerada do enxerto.
 As lesões arteriais de arteriosclerose
do enxerto progridem, o fluxo de
sangue para o parênquima do enxerto
é comprometido e o parênquima é
lentamente substituído por tecido
fibroso não funcional.
 Fibrose ou estenose gradual dos vasos
do enxerto, chamada de
arteriosclerose do enxerto.
 As células T que reagem contra os
aloantigenos do enxerto secretam
citocinas que estimulam a proliferação
e as atividades de fibroblastos e
células musculares lisas vasculares do
enxerto.
Prevenção e tratamento da rejeição do enxerto
 Tratamento da rejeição de órgãos é a
imunossupressão para inibir a ativação de
células T e funções efetoras.
 Inibidores de calcineurina,
Calcineurina é útil ciclosporina e tacrolimo (FK506):
para ativar o fator de bloqueiam a calcineurina fosfatase
transcrição NFAT,
da célula T. transplantes de coração.
inibindo a
 Rapamicina inibe a quinase mTOR necessária
transcrição de genes
de citocinas para
(IL-2) o crescimento das células T.
 Micofelonato de mofeil: As toxinas
metabólicas que matam as células T em
proliferação são utilizadas em combinação
com outros fármacos para tratar a rejeição do
enxerto. bloqueia uma isoforma específica do
monofosfato de inosina desidrogenase de
linfócitos, uma enzima necessária para a
síntese de nucleotídeos de guanina. Inibe
seletivamente a isoforma específica de
linfócitos desta enzima.
 Tornam mais suscetíveis a infecções por
germes intracelulares. Aumento de neoplasias
e tumores causados por vírus oncogênicos.
 Os anticorpos que reagem com estruturas de
superfície de células T e destroem ou inibem
as células T são utilizados para o tratamento
de episódios de rejeição aguda. Reduzem as
células T circulantes seja pela ativação do
sistema complemento que elimina as células
T ou pela sua opsonização para a fagocitose.
Os anticorpos em uso são específicos para
CD25 subunidade alfa do receptor de IL ,
logo evitam a ativação das células T.
 Alguns fármacos que bloqueiam as vias de
coestimulação de células T reduzem a
rejeição: aumento da afinidade de CTLA4
com a APC impede de interagir com as
células T.
 Uso de anti-inflamatorios principalmente
corticosteroides são usados para bloquear a
síntese e secreção de TNF e IL 1,
prostaglandinas, ROS. Diminuindo o
recrutamento de leucócitos e inflamação.
 Métodos para induzir tolerância doador-
especifica: transfusões de sangue, bloqueio
coestimulatório (reconhecimento de
aloantigenos em coestimuladores gerava
tolerância), transferência de células T
reguladoras.
Antigenos de grupos sanguíneos ABO
 Os antígenos são expressos nas células
sanguíneas, endoteliais e muitos outros
tipos celulares.
 Os antígenos ABO são carboidratos nas
glicoproteínas ou nos glicosfingolipídios
da membrana; eles contêm um glicano do
núcleo que pode ter um açúcar terminal
adicional.
 Anti-A tem o açúcar terminal N
acetilgalactosamina e o anti-B tem
galactose.
 AB tem os dois.
 O não expressam açucares terminais.
 Os indivíduos que  causada pela reação
expressam um de células T maduras
antígeno do grupo enxertadas no
sanguíneo são inóculo das HSC
tolerantes daquele com aloantígenos do
antígeno, mas têm hospedeiro. Ela
anticorpos contra os ocorre quando o
outros. anfitrião é
 O produz anti A e imunocomprometido
anti B e, portanto, incapaz de rejeitar as células
 AB receptor universal e O doador alogênicas no enxerto.
universal.  pode também se desenvolver quando
Antigeno RHesus: órgãos sólidos que contêm um número
 Proteínas de superfice celular nas significativo de células T são
membrans das hemácias. transplantados, tais como o intestino
 PessoasRh negativas não são tolerantes ao delgado, o pulmão ou o fígado.
antígeno Rh e produzem anticorpos para o  A GVHD aguda é caracterizada pela morte
antígeno. das células epiteliais na pele, fígado
 Eritroblastose fetal: mães Rh – e feto Rh +. (principalmente no epitélio biliar), e no
As mães são sensibilizadas e nas gestações trato gastrintestinal. Ela manifesta-se
subsequentes se o feto for Rh+ pode haver clinicamente por erupção cutânea,
reação doa anticorpos IgG anti-rh icterícia, diarreia e hemorragia
maternos para destruir as hemácias da gastrintestinal.
criança.  A GVHD crônica é caracterizada por
 Administrar anti-RhD para a mãe ate 72h fibrose e atrofia de um ou mais dos
depois do parto. mesmos órgãos, sem evidência de morte
Transplante hematopoético de células- celular aguda.
tronco. Imunodeficiências após o transplante de
 O receptor é tratado com antes do células-tronco hematopoéticas.
transplante com quimioterapia,  A terapia de radiação e
imunoterapia e irradiação para esgotar as quimioterapia podem esgotar as
células da medula e liberar espaço. células de memória do paciente e
 Após o transplante, as células-tronco os plasmócitos de vida longa e
repovoam a medula óssea do receptor e se pode levar um longo tempo para se
diferenciam em todas as linhagens regenerar essas populações.
hematopoéticas.  Os receptores de transplante de
 Tratamento de leucemia e condições pré- HSC são suscetíveis a infecções
leucemicas. virais, especialmente infecção por
 Os mecanismos pelos quais o transplante citomegalovírus, e muitas infecções
de HSC cura neoplasias hematopoéticas é bacterianas e fúngicas. Eles
do efeito enxerto versus tumor, em que o também são suscetíveis aos
sistema imunológico do doador linfomas da célula B provocados
reconstituído reconhece as células pelo vírus Epstein-Barr.
tumorais residuais como estranhas e as  Recebem profilaxia de antibióticos,
destrói. profilaxia antiviral e antifúngica e
 As células-tronco hematopoéticas manutenção intravenosa de
alogênicas são rejeitadas até por um infusões de imunoglobulina.
hospedeiro minimamente  Ocorre imunização contra
imunocompetente, e, consequentemente o infecções que perdem após o
doador e o receptor devem ser transplante.
cuidadosamente testados quanto à sua
compatibilidade para todos os loci do
MHC.
Doença do enxerto versus hospedeiro