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hipótese

Plasticidade do desenvolvimento e saúde humana

Patrick Bateson1 , David Barker2 , Timothy Clutton-Brock3, Debal Deb 4, Bruno D'Udine 5, Robert A. Foley 6, Peter Gluckman 7, Keith Godfrey 2, Tom
Kirkwood 8, Marta Mirazo' n Lahr 6, John McNamara 9, Neil B. Metcalfe 10, Patricia Monaghan 10, Hamish G. Spencer 11& Sonia E. Sultan 12
1
Sub-Departamento de Comportamento Animal, Universidade de Cambridge, High Street, Madingley, Cambridge
CB3 8AA, UK 2MRC Environmental Epidemiology Unit, Southampton General Hospital, University of Southampton,
SO16 6YD, UK 3Department of Zoology, University of Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EJ, UK
4
Centro de Estudos Interdisciplinares, 9 Old Calcutta Rd, Barrackpore, Kolkata 700123, Índia
5
Departimento di Fisiologia Vegetale, Universita` di Udine, via del Cotonificio 108, 33100 Udine, Itália
6
Leverhulme Centre for Human Evolutionary Studies, Universidade de Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3DZ, Reino Unido
7
Liggins Institute and National Research Centre for Growth and Development, University of Auckland, Private Bag 92019, Nova Zelândia
8
University of Newcastle, School of Clinical Medical Sciences-Gerontology, Henry Wellcome Laboratory for Biogerontology Research, Institute for Ageing and Health,
Newcastle upon Tyne NE4 6BE, Reino Unido
9
Departamento de Matemática, Universidade de Bristol, University Walk, Bristol BS8 1TW, UK
10
Divisão de Biologia Ambiental e Evolutiva, Edifício Graham Kerr, Glasgow University, Glasgow G12 8QQ, Reino Unido
11
Departamento de Zoologia, Universidade de Otago, PO Box 56, Dunedin, Nova Zelândia
12
Departamento de Biologia, Universidade Wesleyan, Middletown, Connecticut 06459-0170, EUA

...........................................................................................................................................................................................................................

Muitas plantas e animais são capazes de se desenvolverem de várias maneiras, formando características bem adaptadas aos ambientes
em que são susceptíveis de viver. Em circunstâncias adversas, por exemplo, tamanho pequeno e metabolismo lento podem facilitar a
sobrevivência, enquanto que tamanho maior e metabolismo mais rápido têm vantagens para o sucesso reprodutivo quando os recursos são
mais abundantes. Muitas vezes estas características são induzidas no início da vida ou são mesmo definidas por sinais aos quais os seus pais
ou avós foram expostos. Os indivíduos adaptados ao desenvolvimento de um ambiente podem, no entanto, estar em risco quando expostos a
outro quando são mais velhos. As evidências biológicas podem ser relevantes para a compreensão do desenvolvimento humano e da
susceptibilidade à doença. Como o estado nutricional de muitas mães humanas melhorou em todo o mundo, as características da sua
descendência - como o tamanho do corpo e o metabolismo - também mudaram. A resposta à condição das mães antes do nascimento pode
geralmente preparar os indivíduos para que eles sejam mais adequados ao ambiente previsto pelas indicações disponíveis no início da vida.
Paradoxalmente, porém, melhorias rápidas na nutrição e outras condições ambientais podem ter efeitos prejudiciais à saúde das pessoas
cujos pais e avós viviam em condições empobrecidas. Uma compreensão mais completa dos padrões de plasticidade humana em resposta à
nutrição precoce e a outros factores ambientais terá implicações para a administração da saúde pública.

Respostas adaptativas experimento ambiental - gerado por uma geração - pode moldar o
A evidência impressionante de uma série de disciplinas tem focado desenvolvimento e comportamento da geração seguinte.
a atenção na interação entre o organismo em desenvolvimento e as Nem todos os efeitos do ambiente são adaptáveis. Variação
circunstâncias em que ele se encontra 1,2,3. Campos de pesquisa tão
diversos como ecologia evolutiva, desenvolvimento
comportamental, teoria da história de vida, biologia molecular e
epidemiologia médica têm con- cionado com a descoberta chave
de que um determinado genótipo pode dar origem a diferentes
fenótipos, dependendo das condições 4ambientais. Muitos
organismos podem expressar respostas específicas adaptativas aos
seus ambientes. Tais respostas podem incluir mudanças imediatas
e de curto prazo na fisiologia e no comportamento. No entanto, as
respostas ao ambiente podem ser expressas na descendência e não
na progenitora.
O crustáceo de água doce Daphnia dá um exemplo clássico: os
descendentes cuja mãe foi exposta aos traços químicos de um
predador nascem com um "capacete" defensivo que os protege
contra o predador. Esta estrutura pode, no entanto, ser uma
responsabilidade num ambiente livre de predadores, onde o seu
custo de construção reduz o sucesso competitivo em relação aos
indivíduos 5sem capacete. Tais desajustes fenotípicos entre o
fenótipo da prole e o seu ambiente actual podem ser dispendiosos
tanto em termos de sobrevivência como de sucesso reprodutivo. O
gafanhoto do deserto (Schistocerca gregaria) fornece outro
exemplo bem conhecido de plasticidade de desenvolvimento. Em
condições de baixa densidade, o gafanhoto é críptico, tímido,
nocturno e sedentário. Em condições de aglomeração, os
indivíduos tornam-se cada vez mais visíveis, gregários e diurnos ao
longo de várias eras genéticas e depois migram em enormes
enxames6. Ambos os exemplos demonstram como o impacto do
dentro de uma espécie pode ser afetada pela temperatura, acidez,
disponibilidade de nutrientes e água, densidade populacional,
presença de patógenos ou predadores, e exposição a toxinas.
Diferentes fenótipos podem reflectir restrições físicas ou químicas
inevitáveis. Por exemplo, taxas metabólicas reduzidas causadas
pela baixa temperatura influenciarão a taxa de crescimento e o
tamanho do corpo. Eventos ambientais podem perturbar os
processos de desenvolvimento, levando a anormalidades. Se as
condições de desenvolvimento não forem ideais, o indivíduo pode
ainda ser capaz de lidar com isso, mas com um custo para o seu
futuro sucesso reprodutivo7. O fenótipo maduro é diferente de um
expresso sob dietas óptimas e não está tão bem adaptado à vida
adulta como poderia ter sido. Tais casos são claramente
distinguíveis daqueles em que o fenótipo expresso está melhor
adaptado às condições locais do que as alternativas 8,9 . Muitos
organismos têm evoluído para expressar respostas adaptativas
específicas aos seus ambientes. Tais respostas podem incluir
mudanças a curto prazo na fisiologia e comportamento, bem
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como ajustes a longo prazo às condições previstas pelo estado do
ambiente quando o organismo se encontra em seus estágios iniciais
de crescimento. Em ratos (Musculus musculus), a restrição
alimentar pode retardar o envelhecimento, melhorando a
manutenção celular e os processos de reparação, ao mesmo tempo
que reduz ou fecha a fertilidade10,11.
As variadas vias de desenvolvimento desencadeadas por eventos
ambientais podem ser induzidas durante períodos sensíveis, muitas
vezes breves, de desenvolvimento. Fora desses períodos sensíveis,
uma influência ambiental que define as características de um
indivíduo pode ter pouco ou nenhum efeito 12 . As razões para a
plasticidade ser restrita a um determinado período de vida podem
ser as dificuldades de reverter os processos de desenvolvimento-
opmentais ou os custos em termos de sobrevivência ou sucesso
reprodutivo de mudar as características do organismo 13adulto .
Tal como em Daphnia, os pais de outras espécies podem fazer
ajustamentos que adaptem o desenvolvimento fenotípico da sua
descendência de forma a corresponder
419
hipótese
circunstâncias ambientais prevalecentes. As aves fêmeas, por números ou uma troca selectiva no desenvolvimento de tecidos
exemplo, são capazes de alterar muitos aspectos da composição menos importantes para o bebé, tais como os rins 28 . A redução do
dos ovos, incluindo nutrientes, hormônios, antioxidantes, número de nefrónios ao nascimento é um défice vitalício, uma vez
imunoglobulinas e até mesmo sexo embrionário, em resposta à que todos os nefrónios se formam durante um período sensível de
disponibilidade de alimentos, níveis de competição entre irmãos e a desenvolvimento no final da gestação. O consequente aumento da
qualidade de seus companheiros 14 . Tais efeitos maternos podem procura funcional em cada nefrónio individual, por exemplo,
resultar na influência de um determinado factor ambiental no através do aumento do fluxo sanguíneo em cada nefrónio, pode
desenvolvimento fenotípico que persiste ao longo de várias levar a uma aceleração da morte do nefrónio que acompanha o
gerações, mesmo que o próprio factor tenha sido alterado 14,15 . Em
envelhecimento normal, com o consequente aumento da pressão
vários vertebrados, factores ambientais experimentados pelas 29,30
arterial .
fêmeas durante o desenvolvimento precoce afectam o crescimento
A diversidade das condições ecológicas passadas e presentes dos
e o sucesso reprodutivo da sua prole. As mães mamíferas que
seres humanos é também susceptível de introduzir complexidade
experimentam uma má nutrição como feto produzem
na relação entre a previsão do desenvolvimento e o resultado
frequentemente descendência relativamente leve durante a sua
posterior em termos de saúde. Por exemplo, algumas populações
vida reprodutiva. Por exemplo, as filhas de hamsters (Mesocricetus
podem ter-se adaptado geneticamente às condições de stress
auratus), elas próprias criadas com alimentos livremente disponíveis,
nutricional, especialmente a escassez de alimentos sazonais,
produzem ninhadas mais pequenas e relativamente menos filhos
durante um longo período de tempo, enquanto que outras terão
do que as filhas de fêmeas de controlo que não foram submetidas a
sido protegidas de tais efeitos evolutivos locais. O forte aumento da
restrições alimentares16.
intolerância à glicose que leva ao diabetes tipo 2 pode surgir de
Se os efeitos das condições passadas produzirem desajustes com
diferenças genéticas entre as populações 31,32. A possibilidade de
as condições atuais, alteradas, a plasticidade do desenvolvimento
um genótipo parcimonioso bem adaptado a condições adversas
pode ter um efeito adverso sobre a sobrevivência e o sucesso
não é incompatível com a indução plástica de fenótipos
reprodutivo. Uma teoria extensiva foi desenvolvida para explicar
parcimoniosos a partir de um conjunto de genótipos uniformes. No
porque a plasticidade do desenvolvimento deve ser vantajosa para
entanto, a hipótese de que as diferenças na susceptibilidade à diabetes
determinadas plantas e animais e não para outros. Fatores
são explicadas pelas diferenças genéticas não explicaria facilmente
relevantes incluem a variabilidade do ambiente, a presença de
sinais ambientais confiáveis para produzir uma resposta adaptativa a evidência da fome holandesa de 1944-45 de que a intolerância à
e a taxa de mudança ambiental em relação ao comprimento glicose é induzida pela desnutrição
33
materna durante a fase final de
do ciclo de vida da espécie em questão 8,17,18,19.
três meses de gravidez .
Acionadores para o desenvolvimento humano Estas amplas Embora as respostas adaptativas possam explicar alguma
considerações de muitos campos da biologia são relevantes para a variação no desenvolvimento humano, seria implausível
compreensão de alguma variação crítica no ser humano 13,20. O argumentar que todas as respostas ao ambiente deveriam ser
bebé humano responde à subnutrição, disfunção placentária e explicadas nestes termos. A subnutrição, o stress ou a hipoxia podem
outras influências adversas, alterando a trajectória do seu prejudicar o desenvolvimento normal. Os bebés com baixo peso ao
desenvolvimento e retardando o crescimento. Embora se pensasse nascer têm uma capacidade funcional reduzida e menos células27.
que o feto estava bem tampado contra as flutuações no estado da Esta última pode fazer parte de uma redução geral das células.
sua mãe, um
O conjunto crescente de evidências sugere que a morfologia e
fisiologia do bebé humano é afectada pelo estado nutricional da
mãe21,22. É possível, portanto, que o desenvolvimento humano
possa envolver a indução de padrões particulares de
desenvolvimento por sinais que preparam o indivíduo em
desenvolvimento para o tipo de ambiente em que ele ou ela
provavelmente viverá. Os indivíduos podem ser afetados
adversamente se a previsão ambiental fornecida pela mãe e as
condições da primeira infância se revelarem incorretas 13. Na
verdade, as pessoas cujo peso ao nascer estava próximo do limite
inferior da faixa normal e que posteriormente crescem em
ambientes afluentes correm maior risco de desenvolver doenças
coronárias, diabetes tipo 2 e hipertensão arterial 21,23,24. Aqueles
nascidos como bebês mais pesados e criados em ambientes
abastados desfrutam de um risco muito reduzido. As influências a
longo prazo podem surgir de sinais que actuam desde antes da
concepção até à infância 25. Os efeitos nocivos de ser pequeno, que
a curto prazo incluem altas taxas de mortalidade e doenças infantis,
são geralmente tratados como mais uma consequência inevitável
da adversidade. No entanto, uma abordagem funcional e evolutiva
derivada do resto da biologia sugere que a mulher grávida em más
condições nutricionais pode inconscientemente sinalizar ao seu
bebé por nascer que está prestes a entrar num mundo duro. Se
assim for, esta "previsão do tempo" do corpo da mãe pode resultar
no nascimento de seu bebê com caráter - istas, como um corpo
pequeno e um metabolismo modificado, que o ajudam a lidar com
a escassez de alimentos. Quando níveis suficientemente altos de
nutrição estão disponíveis após o desenvolvimento de um pequeno
fenótipo ter sido iniciado, os benefícios marginais do crescimento
rápido podem compensar os custos 26, mas também podem
desencadear os problemas de saúde que surgem mais tarde.
 Pessoas com baixo peso à nascença são resistentes aos efeitos
da insulina no transporte da glicose para fora da corrente
sanguínea para os tecidos. Esta resistência pode ser adaptável a
um bebé que recebe quantidades inadequadas de glucose - uma
forma de proteger o fornecimento de glicose ao cérebro. No
entanto, persistindo na vida adulta, a resistência à insulina leva
ao aumento da glicose no sangue e o diabetes tipo 2 se
desenvolve, especialmente em pessoas que se tornaram acima
do peso. O manuseio "econômico" do açúcar torna-se
desadaptado se a subnutrição no útero for seguida por excesso
em vida posterior34. Por outro lado, indivíduos com corpos
grandes podem estar particularmente em risco em ambientes
difíceis, tais como campos de prisão ou durante a fome 13 .
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Especialmente impressionante é a evidência de uma população
etíope exposta à fome, onde a incidência de raquitismo era nove
vezes maior em crianças que tinham sido relatadas como tendo um
peso de nascimento alto do que em crianças de controle
compatível com a idade35. Essas diferenças não foram encontradas
em crianças com pesos de nascimento normais.
A hipótese geral é expressa na Fig. 1. A saúde do adulto e a
probabilidade de sobrevivência de dois grupos de indivíduos com
fenótipos extremos são dadas para uma variedade de ambientes
nutricionais. Para indivíduos cujo ambiente inicial previu um alto
nível de
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Figura 1 A relação hipotética entre saúde adulta e nível nutricional durante o desenvolvimento posterior de dois fenótipos humanos extremos que foram

nutrição na vida adulta e quem consequentemente desenvolver um
grande fenótipo, quanto melhores forem as condições, melhor será
a sua saúde, excepto talvez em níveis muito elevados de nutrição 10.
Para indivíduos cujas condições na vida fetal previam uma nutrição
adulta deficiente e que desenvolvem um fenótipo pequeno, o
resultado esperado é menos claro. Em condições muito más
espera-se que sejam mais saudáveis do que aqueles com fenótipos
grandes. Parece plausível que a sua saúde seria beneficiada por
algumas melhorias no seu ambiente nutricional numa idade mais
avançada, mas estas melhorias diminuiriam com novos aumentos
no ambiente nutricional. Se esses indivíduos estariam pior em
termos absolutos do que num ambiente de baixa nutrição, e a
inclinação do gráfico eventualmente se torna negativa, é difícil de
avaliar, mas em relação aos indivíduos com fenótipos grandes
espera-se que sejam muito menos saudáveis.
Implicações para a saúde pública
Se os argumentos aqui desenvolvidos estiverem correctos, uma
questão crítica de saúde pública é que ajuda pode ser dada aos
indivíduos cujas características foram definidas no início da vida
para um ambiente que subsequentemente mudou. As pistas
ambientais que desencadeiam determinados fenótipos nos seres
humanos estão, na sua maioria, por descobrir. No entanto, alguns
modelos animais promissores têm sido desenvolvidos, o que pode
resultar na compreensão dos mecanismos subjacentes 36,37. A
exposição materna aos glicóides na gravidez induz a hipertensão
e/ou evidências de resistência à insulina, obesidade e massa
muscular alterada, assim como alterações no eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal na progenitura adulta de várias espécies
experimentais. Quando as ratas grávidas recebem dietas restritas, a
sua prole é menor ao nascer; mas quando a prole recebe alimentos
em abundância, torna-se mais obesa do que a prole das mães que
recebem uma dieta 38,39não rica; além disso, para os ratos que
foram desnutridos no útero, quanto mais rica for a dieta pós-natal,
mais curta é a duração de vida 40. Usando animais, os efeitos
maternos a longo prazo podem ser avaliados em experiências que
provocam os efeitos genéticos directos e os do ambiente vividos
pelos pais e descendentes. As ligações observadas entre o peso
materno e o peso da prole podem ser devidas à semelhança nos
genes, à semelhança nas condições de criação impostas às duas
gerações, ou aos efeitos maternos: uma má nutrição durante o seu
próprio desenvolvimento precoce pode reduzir a capacidade da
fêmea de assimilar nutrientes, resultando assim numa capacidade
reduzida de fornecer os seus descendentes. O fomento cruzado
aliado a manipulações ambientais pode desarticular tais efeitos.
A observação geral aqui feita é que os seres humanos, como
muitos outros organismos, são capazes de se desenvolver de
diferentes maneiras; em condições estáveis, suas características
são muitas vezes bem adaptadas às condições ambientais nas quais
eles se encontram. Uma subvalorização dos mecanismos biológicos
subjacentes (e suas possíveis origens adaptativas) deveria acelerar
o desenvolvimento de intervenções apropriadas que promovam a
saúde durante a infância sem comprometê-la mais tarde na vida.
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Agradecimentos Este artigo resultou de um encontro interdisciplinar realizado no Palazzo Cattaneo
ala Ponzone, Cremona, Itália, em Abril de 2003. Agradecemos a P. R. Imperiale pelo seu
encorajamento e hospitalidade.
Declaração de interesses concorrentes Os autores declaram que não têm interesses
financeiros concorrentes.
Correspondência e pedidos de materiais devem ser dirigidos a P.B. (ppgb@cam.ac.uk).
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