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Comissão Nacional de Energia Nuclear

Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear
Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia das Radiações, Minerais e
Materiais

SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE UM SISTEMA

MULTIFUNCIONAL SBA-16/NANOPARTÍCULAS
MAGNÉTICAS/GEL POLIMÉRICO PARA
BIOAPLICAÇÕES

RAQUEL CRISTINA DE SOUSA AZEVEDO

Belo Horizonte
2014
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Comissão Nacional de Energia Nuclear

Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear
Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia das Radiações, Minerais e
Materiais

SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE UM SISTEMA

MULTIFUNCIONAL SBA-16/NANOPARTÍCULAS
MAGNÉTICAS/GEL POLIMÉRICO PARA
BIOAPLICAÇÕES

RAQUEL CRISTINA DE SOUSA AZEVEDO

Dissertação apresentada ao curso de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia das Radiações,

Minerais e Materiais como requisito parcial à obtenção do Grau de Mestre.

Área de Concentração: Ciência e Tecnologia dos Materiais

Orientadora: Dra. Edésia Martins Barros de Sousa

Belo Horizonte
2014
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DEDICATÓRIA

Aos meus pais queridos (José e Elza) pelo amor

e dedicação e acima de tudo por ter me tornado
um ser humano melhor!!!
Pai que saudades!!! ....

.... ao meu lindo e grande amor Paulo e também aos meus

dois amorzinhos (Bruna e Arthur). Vocês são presentes
preciosos de Deus em minha vida!
Eu os amo!!!
 3

AGRADECIMENTOS

A Deus pelo dom da vida, proteção, força, amor incondicional em todos os momentos,
principalmente naqueles em que tudo parecia perdido!!!
Ao Paulo que me aguentou reclamar e chorar, mas sempre me deu força, ficou do meu lado
em todas as horas, especialmente nas piores e fazia tudo parecer mais simples do que era. O
melhor companheiro que poderia ter. Te amo!
Ao Paulão e Lúcia agradeço pelo apoio e incentivo para a realização desse trabalho.
Aos meus queridos irmãos Ricardo, Rossi e Renê que me apoiaram, sempre torceram e
acreditaram em mim e no sucesso deste mestrado.
A Professora Edésia Martins Barros de Sousa pela grande dedicação, confiança e incentivo
durante sua valiosa orientação, pois sem a qual não seria possível o desenvolvimento deste
trabalho. E acima de tudo agradeço a grande oportunidade por ter contribuído para
o meu crescimento pessoal e profissional, ensinamentos que ficaram guardados e
jamais esquecidos...Obrigada de todo o meu coração!!!!!
Ao Professor Waldemar pelo apoio, confiança e pelas valiosas discussões durante este
trabalho.
Ao Professor José Domingos e a professora Adriana pela confiança ao disponibilizar os
laboratórios para as medidas necessárias a esse trabalho.
Aos colegas de laboratório Marcelo, André, Carol e Tiago pela colaboração e, em especial as
grandes amigas Gracielle, Karina, Pamela e Érika pela grande contribuição e ajuda na
realização desse trabalho e acima de tudo pelo carinho, atenção e amizade (jamais serão
esquecidas!!!!)
Ao Zilmar, Éden, José Messias e Geraldo Scoralick por serem sempre gentis e
prestativos.
Aos amigos do prédio 7.
A todos do Centro de Microscopia da UFMG pela realização das medidas de microscopia.
Ao CDTN e à CNEN pela infraestrutura e pelo apoio.
A CAPES, pelo apoio financeiro.
Enfim, a todas as pessoas que, de alguma maneira, contribuíram para a realização deste
trabalho.
 4

“Na vida, não existe nada a se temer, apenas a ser compreendido.”

Marie Curie
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RESUMO

Sistemas a base de sílica mesoporosa ordenada são materiais muito atrativos, devido às suas
importantes características, tais como elevada área superficial, distribuição ordenada dos
poros e tamanho dos poros facilmente controlado. Entre os materiais mesoporosos do tipo
SBA (Santa Barbara Amorphous), a sílica SBA-16 se destaca como uma mesoestrutura com
diâmetro de poros grande e uma estreita distribuição de tamanho de poros. Os mesoporos
estão num arranjo cúbico 3D com grupo espacial Im3m. Essa estrutura de poros torna esses
materiais apropriados para incorporar e liberar uma grande variedade de moléculas. Vários
estudos vêm sendo realizados com esses materiais contendo óxidos de ferro, destacando-se
entre eles a magnetita. As nanopartículas de magnetita podem gerar calor em um campo
magnético alternado, agindo como uma fonte de hipertermia que pode destruir o tecido
tumoral. Temperaturas entre 42°C e 45°C têm o efeito de destruir diretamente as células
tumorais, uma vez que estas são menos resistentes a aumentos bruscos de temperatura do que
as células normais circunvizinhas. Entretanto, estas nanopartículas tendem a aglomerar-se e
formar grandes agregados, com a consequente perda de características interessantes para
bioaplicações. Por conseguinte, um revestimento apropriado é essencial para evitar essas
limitações, o que pode ser obtido utilizando a sílica mesoporosa, como o SBA-16.
Aproveitando da propriedade de gerar calor destas nanopartículas magnéticas, a incorporação
de um gel termossensível ao compósito SBA-16/nanopartículas magnéticas pode contribuir
nos estudos de liberação controlada de drogas, uma vez que a liberação de agentes ativos
poderia ser favorecida pela contração do gel P(N-iPAAm). Neste trabalho, um sistema híbrido
a base de SBA-16/magnetita/polímero foi sintetizado para avaliar sua potencialidade de
aplicação em hipertermia e liberação controlada de fármacos. A caracterização dos materiais
foi feita por Espectroscopia na Região do Infravermelho com Transformada de Fourier
(FTIR), Difração de Raios X (DRX), Espectroscopia Mössbauer, Adsorção de Nitrogênio,
Espalhamento de Raios X a Baixos Ângulos (SAXS), Análise Elementar (CHN), Análise
Termogravimétrica (TG), Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), Microscopia
Eletrônica de Transmissão (MET), Espectroscopia de Fotoelétrons Excitados por Raios X
(XPS) e Medidas Magnéticas (VSM). Através da análise dos resultados obtidos foi possível
confirmar a formação do híbrido, e elucidar as propriedades físico-químicas, estruturais e
magnéticas das amostras. Medidas das propriedades de geração de calor em presença de um
campo de corrente alternada foram estudadas e mostraram que o híbrido obtido apresenta
grande potencial como agente de hipertermia para aplicações biológicas. Por fim, foi feito o
 6

estudo da influência dessas partículas magnéticas com a presença do gel na cinética de

liberação do fármaco Doxorrubicina (DOX) sob condições in vitro. A liberação foi estudada
na ausência e na presença de um campo magnético alternado, que demonstrou um resultado
mais significativo na liberação com campo magnético alternado.

Palavras-chave: SBA-16, nanopartículas magnéticas, nanocompósito, poli(N-

isopropilacrilamida), liberação de fármacos, hipertermia magnética.
 7

ABSTRACT

Ordered mesoporous silica materials are very attractive because of their important
characteristics such as high surface areas, ordered pore distribution and size of pores easily
controlled. Among these materials mesoporous SBA (Santa Barbara Amorphous), SBA -16
silica stands out as a mesostructure with large pore diameters and a narrow pore size
distribution. Mesopores are in a cubic arrangement 3D space group Im3m. This structure
makes these pores suitable to incorporate and release a variety of materials molecules. Several
studies have been conducted with these materials containing iron oxides, especially magnetite.
The magnetite nanoparticles can generate heat in an alternating magnetic field, acting as a
source of hyperthermia that can destroy tumor tissue. Temperatures between 42oC and 45oC
have the effect of destroy tumor cells, since these are less resistant to sudden increases in
temperature than the surrounding normal cells. These nanoparticles tend to agglomerate and
form large aggregates, with consequent loss of interesting features for bioaplications.
Therefore, a suitable coating is essential to avoid these limitations, which can be obtained
using mesoporous silica, such as SBA-16. Taking advantage of the property of these magnetic
nanoparticles to generate heat, the incorporation of a thermosensitive gel into the
nanocomposite magnetic SBA-16/nanoparticles can contribute in studies of controlled drug
release, since the release of active agents could be favored by the contraction of the gel P(N-
Ipaam). In this work, a hybrid-based SBA-16/magnetite/polymer system was synthesized to
evaluate their potential application in hyperthermia and controlled drug release. The materials
were characterized by Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), X-ray diffraction
57
(XRD), Fe Mössbauer spectroscopy, Nitrogen Adsorption, Small Angle X Ray Scattering
(SAXS), Elemental Analysis (CHN), Thermogravimetric Analysis (TG), Scanning Electron
Microscopy (SEM), Transmission Electron Microscopy (TEM), X-Ray Photoeletron
Spectroscopy (XPS) and magnetic measures (VSM). By analyzing the results it was possible
to confirm the formation of the hybrid system, and elucidate the physicochemical, structural
and magnetic properties of the final samples. Measurements of the properties of heat
generation in the presence of an AC field was studied and demonstrated that the hybrid
obtained has great potential as a biological agent for hyperthermia applications. Finally, the
study of the influence of presence of these magnetic particles and the polymer into the silica
matix in the drug delivery was made using doxorubicin (DOX) as a model drug under in vitro
 8

conditions. The release was studied in the presence and absence of an alternating magnetic
field, which showed a more significant effect on the release.

Keywords: SBA-16, magnetic nanoparticles, nanocomposite, poly (N-isopropylacrylamide)

drug delivery, magnetic hyperthermia .
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LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Exemplos de materiais micro, meso e macroporosos, mostrando domínios de

tamanho de poros e distribuição de tamanho de poros. Adaptado de SOLER et al.,
2002...........................................................................................................................................21
Figura 2 - Desenho ilustrativo das estruturas do grupo de materiais mesoporosos pertencentes
à família M41S: (a) MCM-50 (lamelar), (b) MCM-41 (hexagonal), e (c) MCM-48 (cúbico).
Figura adaptada de RAMAN et al., 1996.................................................................................22
Figura 3 - Estrutura cúbica do SBA-16. Adaptado de FÚLVIO, 2009.....................................23
Figura 4 - Esquema da formação da estrutura mesoporosa cúbica mediada por agente
direcionador de estrutura. Figura adaptada de BALLEM et al., 2010......................................26
Figura 5 - Representação da estrutura cristalina da magnetita..................................................27
Figura 6 - Representação dos spins da magnetita (HARRIS, 2002).........................................28
Figura 7 - Representação do comportamento de fases do gel termossensível P(N-
iPAAm).....................................................................................................................................34
Figura 8 - Esquema de formação de um sistema baseado em SBA-15 com partículas
magnéticas e P(N-iPAAm) polimerizado nos canais porosos (ZHU et al., 2007)....................36
Figura 9 - Perfis típicos da concentração do fármaco na corrente sanguínea em função do
tempo. (a) administração convencional com múltiplas doses e (b) liberação
controlada..................................................................................................................................39
Figura 10 - Exemplos das diferentes formas farmacêuticas: (a) cápsula (sistema reservatório)
e (b) esfera (sistema matricial). Adaptado SOUZA, 2011........................................................41
Figura 11 - Esquema de um sistema de liberação por bomba osmótica. Adaptado de Adaptado
de RATNER et al., 1996..........................................................................................................42
Figura 12 - Representação esquemática do direcionamento da droga magnética (YANG et
al.,2006)....................................................................................................................................43
Figura 13 - Estrutura química da doxorrubicina.......................................................................45
Figura 14 - Representação esquemática da rota de síntese da magnetita..................................47
Figura 15 - Representação esquemática da rota de síntese da SBA-16 tradicional..................48
Figura 16 - Representação esquemática da síntese do compósito SBA-16/Fe3O4....................49
Figura 17 - Representação esquemática da síntese do híbrido SBA-16/P(N-
iPAAm).....................................................................................................................................50
Figura 18 - Representação esquemática da síntese do híbrido SBA-16/Fe3O4/P(N-
iPAAm).....................................................................................................................................51
 10

Figura 19 – Equipamento utilizado para a realização de medidas de hipertermia

magnética..................................................................................................................................56
Figura 20 - Curva de calibração para a Doxorrubicina.............................................................57
Figura 21 - Comparação dos espectros de infravermelho de SBA-16/Fe2O4 (a) e SBA-
16/Fe3O4/P(N-iPAAm) (b)........................................................................................................58
Figura 22 - Comparação dos espectros de infravermelho de SBA-16/P(N-iPAAm) (a) e SBA-
16/Fe3O4/P(N-iPAAm) (b)........................................................................................................60
Figura 23 - Difratogramas da sílica pura e do SBA-16/P(N-iPAAm)......................................62
Figura 24 - Comparação entre os difratogramas das amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-
16/Fe3O4/P(N-iPAAm) com a magnetita pura...........................................................................63
57
Figura 25 - Espectros Mössbauer do Fe a temperatura ambiente para (a) magnetita, (b)
SBA-16/Fe3O4 e (c) SBA-16/Fe3O4/P(Ni-PAAm)....................................................................64
Figura 26 - Isoterma de adsorção de nitrogênio do SBA-16 puro............................................66
Figura 27 - Comparação entre as Isotermas de Adsorção de Nitrogênio das amostras SBA-
16/Fe3O4, SBA-16/ P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) com o SBA-16
puro...........................................................................................................................................67
Figura 28 - Distribuição de tamanho de poros para as amostras SBA-16, SBA-16/Fe3O4,
SBA-16/ P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).............................................................69
Figura 29 - Difratogramas das amostras -16, SBA-16/Fe3O4, SBA-16/ P(N-iPAAm) e SBA-
16/Fe3O4/P(N-iPAAm)..............................................................................................................70
Figura 30 - Representação esquemática da estrutura dos materiais mesoporosos
cúbicos......................................................................................................................................71
Figura 31 - Curvas TG para as amostras obtidas......................................................................73
Figura 32 - Curva TG e sua derivada (DTG) para SBA-16 (a), SBA-16/Fe3O4 (b), SBA-
16/P(N-iPAAm) (c) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) (d)............................................................74
Figura 33 - Representação da estrutura do mero do P(N-iPAAm)...........................................76
Figura 34 - Micrografia da amostra de Magnetita....................................................................77
Figura 35 - Micrografia da amostra de SBA-16.......................................................................78
Figura 36 - Micrografia das amostras de (a) SBA-16/Fe3O4, (b) SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) e
SBA-16/ P(N-iPAAm)..............................................................................................................78
Figura 37 - Micrografia das amostras SBA-16, SBA-16/Fe3O4, SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-
16/Fe3O4/P(N-iPAAm) com estruturas cúbicas: (a) na direção paralela ao eixo dos poros, (b)
na direção perpendicular ao eixo dos poros. ....................................................................79 e 80
Figura 38 - Micrografia das amostras SBA-16/Fe3 O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).............81
 11

Figura 39 - Espectro de XPS para a amostra SBA-16/Fe3O4....................................................81

Figura 40 - Espectro de XPS para a amostra SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).........................82
Figura 41 - Espectro de XPS para a amostra SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) após sputtering (a) e
ampliação do pico Fe 2p antes e após sputtering......................................................................83
Figura 42 - Curvas de histerese obtidas à temperatura ambiente para a magnetita
pura............................................................................................................................................84
Figura 43 - Curvas de histerese obtidas à temperatura ambiente com (a) e sem (b) correção de
massa por grama de magnetita presente nas amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-
iPAAm).....................................................................................................................................85
Figura 44 - Imagens das amostras SBA-16/Fe3O4 (a) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)
(b)..............................................................................................................................................86
Figura 45 - Curvas de aquecimento com campo de 126 Oe para (a) concentração de 10
mg/mL e (b) concentração de 20 mg/mL.................................................................................87
Figura 46 - Curvas de aquecimento com campo de 168 Oe para (a) concentração de 10
mg/mL e (b) concentração de 20 mg/mL.................................................................................88
Figura 47 - Curvas TG para DOX e para as amostras incorporadas.........................................90
Figura 48 - Perfil de liberação das amostras SBA-16, SBA-16/Fe3O4, SBA-16/P(N-iPAAm) e
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) no pH 7,4 (a) e no pH 5,0 (b).....................................................93
Figura 49 - Perfil de liberação da amostra SBA-16/P(N-iPAAm) em diferentes
temperaturas..............................................................................................................................94
Figura 50 - Perfil de liberação das amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/ Fe3O4/P(N-iPAAm)
sem e com campo magnético aplicado de 126 Oe....................................................................95
 12

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Propriedades físicas da magnetita............................................................................28

Tabela 2 - Identificação espectrofotométrica de alguns grupos funcionais..............................61
Tabela 3 - Parâmetros hiperfinos dos espectros Mössbauer a temperatura ambiente para a
magnetita, SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)........................................................65
Tabela 4 - Resultados de adsorção de N2 para as amostras estudadas......................................68
Tabela 5 - Parâmetros estruturais das amostras obtidos a partir do sinal de maior intensidade
(110)..........................................................................................................................................72
Tabela 6 - Porcentagem de perda de massa em função da temperatura para amostras
obtidas.......................................................................................................................................73
Tabela 7 - Porcentagens dos elementos carbono (C), hidrogênio (H) e nitrogênio (N) contidos
nas amostras estudadas..............................................................................................................75
Tabela 8 - Resultados de XPS...................................................................................................83
Tabela 9 - Parâmetros de magnetização com e sem correção de massa por grama de
magnetita...................................................................................................................................85
Tabela 10 - Dados relativos à geração de calor nas amostras...................................................89
Tabela 11 - Dados de incorporação de Doxorrubicina nas diferentes matrizes
estudadas...................................................................................................................................90
Tabela 12 – Comparação das porcentagens de perdas de massa em função da temperatura para
amostras puras e incorporadas..................................................................................................91
Tabela 13 - Porcentagens dos elementos carbono (C), hidrogênio (H) e nitrogênio (N)
contidos nas amostras puras e incorporadas.............................................................................92
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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

a0 - Parâmetro de Célula Unitária para a Rede Cúbica

AFM – Alternating Magnetic Field (Campo Magnético Alternado)
BET - Brunauer-Emmet-Teller
Bhf Campo Hiperfino (na Espectroscopia Mössbauer)
CBET - Constante Calculada a partir da Equação BET
CDTN - Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear
CHN – análise elementar de carbono, hidrogênio e nitrogênio
CMC - Concentração Micelar Crítica
d(110) - Espaçamento Interplanar entre os Planos 110
DDS - Drug Delivery Systems (Sistemas de Liberação de Drogas)
DOX – Doxorrubicina
Dp- Diâmetro de Poros Calculado pelo método NLDFT
DRX – Difração de Raios X
DTG - Derivate Termogravimetry (Termogravimetria Derivada)
F127 - Pluronic 127 - poli(óxido de etileno)106-poli(óxido de propileno)70-poli(óxido de
etileno)106
FDA –
FTIR - Fourier Transform Infrared Spectroscopy (Espectroscopia na Região do Infravermelho
com Transformada de Fourier)
h - espessura de paredes de poros
Hc – coercividade
HFMF – High frequency magnetic Field (campo magnetic de alta frequência)
hkl - Índices de Miller
IARC - International Agency for Research on Cancer (Agência Internacional para Pesquisa
em Câncer)
ICC - insuficiência cardíaca congestiva
INCA - Instituto Nacional de Câncer
IUPAC - International Union of Pure and Applied Chemistry
JCPDS - Joint Committee on Powder Diffraction Standards
LCST - Lower Critical Solution Temperature (Temperatura de Solução Crítica
Inferior)
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LCT - Liquid Crystal Templating (Mecanismo de Direc. por Cristal Líquido)

MCM-41 - Mobil Composition of Matter Number 41
MCM-48 - Mobil Composition of Matter Number 48
MCM-50 - Mobil Composition of Matter Number 50
MEV - Microscopia Eletrônica de Varredura
MET - Microscopia Eletrônica de Transmissão
Mr – magnetização remanescente
Ms- magnetização de saturação
NLDFT - Non-Local Density Functional Theory
P(N-iPAAm) - Poli(N-isopropilacrilamida)
P/P0 - Pressão Relativa
SAXS - Small Angle X Ray Scattering (Espalhamento de Raios X a Baixo Ângulo)
SBA-15 - Santa Barbara Amorphous Number 15
SBA-16 - Santa Barbara Amorphous Number 16
SBET - Área Superficial Específica Calculada pelo Método BET
SBF - Simulated Body Fluid (Fluido Corpóreo Simulado)
TEOS – Tetraetilortossilicato
TG - Termogravimetria ou Análise Termogravimétrica
UCST - Upper Critical Solution Temperature (Temperatura de Solução Crítica Inferior)
UV-VIS - Ultravioleta – Visível
Vp - Volume de Poros
VSM - magnetômetro de amostra vibrante
XPS - X Ray Photoecletron Spectroscopy (Espectroscopia de Fotoelétrons Excitados por
Raios X)
δ- Deslocamento Isomérico (na Espectroscopia Mössbauer)
ε- Desdobramento Quadrupolar (na Espectroscopia Mössbauer)
 15

SUMÁRIO

1 - INTRODUÇÃO................................................................................................................17
2- OBJETIVOS ......................................................................................................................20
2.1 - Objetivo geral ..................................................................................................................20
2.2 - Objetivos específicos .......................................................................................................20
3 - REVISÃO BIBLIOGRÁFICA .......................................................................................21
3.1 - Materiais Mesoporosos ....................................................................................................21
3.1.1 - Mecanismos de Formação dos Materiais Mesoporosos................................................24
3.2 - Nanopartículas Magnéticas...............................................................................................26
3.2.1 - Magnetita ......................................................................................................................26
3.2.2 - Métodos de Síntese de Magnetita .................................................................................29
3.3 - Géis Poliméricos ..............................................................................................................30
3.3.1 - Géis Responsivos...........................................................................................................31
3.3.2 - Poli(N-isopropilacrilamida) - P(N-iPAAm) ..................................................................33
3.4 - Híbridos Multifuncionais a base de Sílica Mesoporosa ..................................................35
3.5 - Bioaplicações ...................................................................................................................37
3.5.1 - Hipertermia ..................................................................................................................37
3.5.2 - Liberação Controlada de Fármacos ..............................................................................39
3.5.2.1 – Doxorrubicina ...........................................................................................................44
4 - METODOLOGIA..............................................................................................................47
4.1 - Síntese das Nanopartículas de Magnetita ........................................................................47
4.2 - Síntese da Sílica Mesoporosa SBA-16 ............................................................................48
4.3 - Síntese do Compósito SBA-16/Fe3O4.............................................................................49
4.4 - Síntese do Híbrido Mesoporoso SBA-16/P(N-iPAAm) ..................................................49
4.5 - Síntese do Sistema Multifuncional SBA-16/ Fe3O4/P(N-iPAAm) ..................................51
4.6 - Caracterização das Amostras............................................................................................52
4.6.1 - Espectroscopia na Região do Infravermelho por Transformada de Fourier .................52
4.6.2 - Difração de Raios X (DRX) .........................................................................................52
4.6.3 - Espectroscopia Mössbauer ............................................................................................52
4.6.4 - Espalhamento de Raios X a Baixos Ângulos ...............................................................52
4.6.5 - Adsorção de Nitrogênio ................................................................................................53
4.6.6 - Análise Termogravimétrica ..........................................................................................53
4.6.7 - Análise Elementar .........................................................................................................54
 16

4.6.8 - Microscopia Eletrônica de Varredura ...........................................................................54

4.6.9 - Microscopia Eletrônica de Transmissão (MET) ...........................................................54
4.6.10 - Espectroscopia de Fotoelétrons Excitados por Raios X (XPS) ..................................54
4.6.11 - Medidas Magnéticas ...................................................................................................55
4.7 - Bioaplicações ...................................................................................................................55
4.7.1 - Hipertermia ...................................................................................................................55
4.7.2 - Estudo de Liberação Controlada de Fármacos .............................................................56
5 - RESULTADOS E DISCUSSÃO ......................................................................................58
5.1 - Espectroscopia na Região do Infravermelho por Transformada de Fourier.....................58
5.2 - Difração de Raios X (DRX) ............................................................................................61
5.3 - Espectroscopia Mössbauer ...............................................................................................63
5.4 - Adsorção de Nitrogênio ...................................................................................................65
5.5 - Espalhamento de Raios X a Baixos Ângulos ..................................................................69
5.6 - Análise Termogravimétrica .............................................................................................72
5.7 - Análise Elementar ............................................................................................................75
5.8 - Microscopia Eletrônica de Varredura ..............................................................................76
5.9 - Microscopia Eletrônica de Transmissão (MET) ..............................................................79
5.10 - Espectroscopia de Fotoelétrons Excitados por Raios X (XPS) .....................................81
5.11 - Medidas Magnéticas ......................................................................................................84
5.12 – Bioaplicções ..................................................................................................................86
5.12.1 - Medidas de Hipertermia Magnética ............................................................................86
5.12.2 - Estudo de Liberação Controlada de Fármacos ...........................................................89
6 - CONCLUSÕES .................................................................................................................96
7 - TRABALHOS FUTUROS ...............................................................................................98
8 - PRODUÇÕES CIENTÍFICAS ........................................................................................99
9 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..........................................................................100
 17

1 – INTRODUÇÃO

Desde a descoberta da sílica mesoporosa ordenada em 1992, a síntese e aplicações destes

materiais tem recebido atenção intensiva devido à sua estrutura altamente ordenada, variados
tamanhos de poros e alta área superficial. Na última década, os materiais mesoporosos têm
encontrado muitas aplicações, sobretudo nas áreas de separação, catálise, sensores e
dispositivos (TAGUCHI & SCHÜTH, 2005), entretanto devido à estrutura mesoporosa
estável e propriedades superficiais bem definidas, estes materiais parecem ideais para
encapsulamento de fármacos, proteínas e outras moléculas biológicas. Nos últimos anos o
emprego de materiais mesoporosos para encapsulação e liberação de uma variedade de
moléculas de interesse farmacêutico vem sendo estudado (HE et al., 2010; YANG et al.,
2013; ZHENG et al., 2013).

Dentre os diversos tipos de sílica, o SBA-16 (Santa Barbara Amorphous number 16) é
constituído por uma matriz de sílica mesoporosa cúbica com um ordenamento espacial
correspondente ao grupo Im3m (MESA et al., 2008), com poros de tamanhos entre 2-30 nm e
elevada área superficial (400-1000 m2. g-1). Com um formato esférico apresenta estrutura de
poros cúbica de corpo centrado. A estrutura 3D confere a esses materiais aplicações variadas.
As características estruturais, a conectividade e a porosidade são parâmetros importantes para
sua aplicação (ANDRADE, 2011).

Vários estudos vêm sendo realizados com esses materiais mesoporosos contendo óxidos de
ferro estimulados pelas suas potenciais aplicações em diferentes campos tecnológicos,
particularmente em biomedicina e bioengenharia, em tratamentos por magnetohipertermia,
como carreadores de fármacos, biosensores e melhoria na qualidade das imagens por
ressonância magnética nuclear (BRUCE et al., 2009; AZZAZY & MANSOUR, 2009; KIM et
al., 2008; QIN et al., 2009; YIU et al., 2010).

Uma importante aplicação das nanopartículas de óxido de ferro magnéticas que merece ser
destacada é no tratamento de câncer por hipertermia artificialmente induzida
(CHASTELLAIN et al., 2004). O tratamento consiste na dispersão de partículas magnéticas
no tecido doente e aplicação de um campo magnético alternado com intensidade e frequência
suficientes para provocar o aquecimento das partículas. Este tratamento está baseado na
observação de que células tumorais são menos resistentes ao aumento da temperatura quando
 18

comparadas com uma célula saudável. A temperatura em torno de 42°C a 45°C haverá lise
das células tumorais sem haver danos às células normais. Além disso, a hipertermia pode ser
aplicada junto com outros tratamentos, como radioterapia e quimioterapia potencializando os
efeitos (BAE et al., 2009).

Um exemplo muito estudado dessas nanopartículas magnéticas é a magnetita. A magnetita

nanoparticulada é particularmente interessante para estes propósitos porque ela apresenta
magnetização de saturação e susceptibilidade magnéticas relativamente altas,
biocompatibilidade, além de ser menos sensível à oxidação que outros metais de transição
magnéticos. Entretanto, estas nanopartículas tendem a aglomerar-se e formar grandes
agregados, com a consequente perda de características interessantes para bioaplicações. As
dimensões reduzidas aumentam a reatividade destas nanopartículas que podem sofrer rápida
degradação em ambientes biológicos (BERRY & CURTIS, 2003).

Para aplicações in-vivo, é importante envolver as nanopartículas com uma camada não
magnética, prevenindo a agregação e a sedimentação, além de permitir a funcionalização para
aplicações específicas e a redução da toxicidade. O mais interessante revestimento inorgânico,
levando em conta seu custo relativamente baixo e sua grande disponibilidade é a sílica, como
por exemplo, a SBA-16. A sílica tende a favorecer a dispersão dessas nanopartículas em meio
líquido, tornando a superfície quimicamente funcional, reduzindo a toxicidade, além de tornar
as nanopartículas magnéticas mais estáveis em relação à oxidação. A sílica apresenta em sua
superfície grupos silanóis que podem se ligar covalentemente com ligantes específicos de
interesse para determinadas aplicações biomédicas.

Outra importante aplicação utilizando estes materiais nanocompóstos sílica-magnetita é no

sistema para liberação de fármacos em que a taxa de liberação pode ser ativada por estímulos
externos. Estes estímulos podem ser temperatura, pH, campo magnético, dentre outros
(LANGER, 1990). No caso dos sistemas contendo magnetita, essa ativação poderia ser
induzida pela interação de um campo magnético externo com partículas magnéticas
nanoestruturadas previamente nucleadas no interior de uma matriz de sílica, formando um
compósito magnético (QIN et al., 2009). Uma vez que a ação do campo magnético pode gerar
calor, outro estímulo externo pode atuar no sistema, que é a temperatura. Neste caso, a
utilização de um híbrido multifuncional responsivo é proposta como uma alternativa mais
eficiente para o desempenho do dispositivo final. Assim, este híbrido é composto de sílica
 19

mesoporosa (SBA-16), partículas magnéticas e um gel termossensível. Dentre os géis

termossensíveis mais estudados, destaca-se o poli(N-isopropilacrilamida) – P(N-iPAAm), que
se expande em água e, à medida que a temperatura aumenta, ele se contrai, passando por uma
transição de fases descontínua em torno de 32°C (FREITAS & CUSSLER, 1987A; FREITAS
& CUSSLER, 1987B). A contração do gel na transição de fases pode provocar a liberação de
fármacos incorporados em sua rede favorecendo assim um tratamento associado à
hipertermia.

Neste contexto, o que se busca com tal sistema multifuncional é manipular a cinética de
liberação de um fármaco antineoplásico, por exemplo, a Doxorrubicina (DOX) a partir da
variação da temperatura causada pela ação das partículas magnéticas no tratamento com
hipertermia.

O presente trabalho está dividido e estruturado da seguinte forma. Os objetivos são

explicitados no Capítulo 2. No Capítulo 3 é apresentada uma revisão bibliográfica sobre
materiais mesoporosos ordenados, nanopartículas magnéticas, magnetita, géis poliméricos,
híbridos baseados em materiais mesoporosos e bioaplicações: hipertermia, liberação
controlada de fármacos e agente neoplásico Doxorrubicina. O Capítulo 4 descreve as
metodologias empregadas neste trabalho, bem como as técnicas utilizadas para a
caracterização e aplicações dos materiais. No Capítulo 5 são apresentados e discutidos os
resultados; e no Capítulo 6 estão expostas as conclusões. O Capítulo 7 apresenta as
perspectivas futuras, no Capítulo 8 são apresentadas as produções científicas e, no Capítulo 9
encontram-se as referências bibliográficas utilizadas no desenvolvimento deste trabalho.
 20

2 - OBJETIVOS

2.1 - Objetivo geral

Sintetizar um sistema híbrido multifuncional a base de sílica mesoporosa/nanopartículas

magnéticas/gel polimérico visando a possibilidade de sua aplicação em hipertermia e
liberação controlada do fármaco Doxorrubicina.

2.2 - Objetivos específicos

 Sintetizar o sistema multifuncional sílica mesoporosa/Fe3O4/P(N-iPAAm);
 Caracterizar as propriedades físico-químicas e estruturais do sistema multifuncional
através de diferentes técnicas;
 Estudar a utilização dos compósitos obtidos como dispositivos de liberação controlada
de droga sem influência de campo magnético e com campo magnético;
 Avaliar a potencialidade de geração de calor desse sistema.
 21

3 - REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

3.1 - Materiais Mesoporosos

De acordo com a classificação da IUPAC (International Union of Pure and Applied
Chemistry), materiais porosos são divididos em três classes, baseado no tamanho de seus
poros: microporosos (< 2nm), mesoporosos (2-50nm) e macroporosos (> 50nm). Exemplos
típicos de materiais macroporosos são os vidros porosos convencionais. Mesoporos estão
presentes em aerogéis, xerogéis e materiais mesoporosos ordenados. Alguns exemplos
ilustrativos são apresentados na Figura 1.

Figura 1 - Exemplos de materiais micro, meso e macroporosos, mostrando domínios de

tamanho de poros e distribuição de tamanho de poros. Adaptado de SOLER et al., 2002.

Da família de materiais microporosos, as zeólitas são os representantes mais conhecidos. Elas

apresentam uma estreita distribuição de tamanho de poros e uniformidade nos microporos, e
são empregados como adsorventes, catalisadores, suportes de catalisadores, no craqueamento
de petróleo, etc. Entretanto, o pequeno tamanho de poros restringe o uso de zeólitas a
processos que envolvem compostos relativamente pequenos.

Devido à limitação imposta pelos microporos das zeólitas, em 1992, pesquisadores da Mobil
Oil Corporation anunciaram a descoberta de materiais mesoporosos compostos de silicatos ou
aluminossilicatos, os quais foram chamados de família M41S (KRESGE et al.,1992; BECK et
 22

al., 1992). Esses materiais possuem diâmetros de poro bem definidos na faixa de 1,5 a 10 nm,
estreita distribuição de tamanho de poros e elevadas áreas superficiais. Ao invés de usar
pequenas moléculas orgânicas modeladoras, como na síntese das zeólitas, os pesquisadores
utilizaram longas cadeias de surfactante (templates) para direcionar a estrutura desses
materiais. Além de modelar a estrutura final, os templates são responsáveis pela formação do
sistema de poros do material. Dependendo da matéria-prima inicial e variando as condições
de síntese, óxidos de sílica mesoporosa com diferentes estruturas ordenadas em forma
hexagonal (denominada MCM-41), cúbica (denominada MCM-48) e lamelar (denominada
MCM-50) podem ser formados. A Figura 2 representa um esquema destas estruturas.

Figura 2 - Desenho ilustrativo das estruturas do grupo de materiais mesoporosos pertencentes

à família M41S: (a) MCM-50 (lamelar), (b) MCM-41 (hexagonal), e (c) MCM-48 (cúbico).
Figura adaptada de RAMAN et al., 1996.

Dentre estes materiais mesoporosos, o MCM-41(Mobil Composition of Matter Number 41)

tem sido bastante estudado devido sua síntese ser mais complexa do que os outros dois tipos:
MCM-48 e MCM-50 (LANDRY & GALLIS, 1997). O MCM-41 possui poros com formato
cilíndrico e ordenados em um arranjo hexagonal, com diâmetros bem definidos e ajustáveis na
faixa de 1,5 a 10 nm. As paredes dos poros desse material são formadas por sílica amorfa.
Essas paredes são relativamente finas com espessura variando de 0,6 a 1,2 nm. O MCM-41
possui distribuição de tamanho de poros muito estreita e elevada área superficial em torno de
1000-1200 m2.g-1. Durante a síntese do MCM-41 pode-se controlar várias parâmetros como,
por exemplo, diâmetro de poros, volume de poros e área superficial específica. Com todas
essas possibilidades, diversos materiais tendo como modelo o MCM-41 com características
distintas podem ser sintetizados e estudados para serem utilizados em diversas aplicações
como: catalisadores, adsorventes, suportes para catalisadores, dispositivos para liberação de
fármacos e outras (VALLET-REGÍ et al., 2001).
 23

Materiais mesoporosos com maiores tamanhos de poros e melhor estabilidade comparados

com material M41S, foram sintetizados com o direcionador não iônico, copolímero tribloco
poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), por Zhao e
colaboradores (ZHAO, 1998). Essas novas sílicas mesoporosas foram denominadas de
materiais SBA-n, e dentre essas, tem-se materiais que exibem estrutura de poros bi e
tridimensional hexagonal (SBA-2, 12, 3 e 15) e cúbicas (SBA-1, 6 e 16) (CHENG, 2003).

Da família SBA-n, o SBA-16 (Santa Barbara Amorphous number 16) é constituído por uma
matriz de sílica mesoporosa cúbica com um ordenamento espacial correspondente ao grupo
Im3m (MESA, et al., 2008), com poros apresentando tamanhos entre 2-30 nm e elevada área
superficial (400-1000 m2. g-1). Com um formato esférico apresenta estrutura de poros cúbica
de corpo centrado, como pacote embrulhado (Figura 3). Estudos de cristalografia eletrônica
indicam que cada mesoporo de SBA-16 está ligado a oito mesoporos vizinhos. A estrutura 3D
confere a esses materiais aplicações variadas como na catálise, detecção e separação química
e na adsorção. As características estruturais, a conectividade e a porosidade são parâmetros
importantes para sua aplicação (ANDRADE, 2011).

Figura 3 - Estrutura cúbica do SBA-16. Adaptado de FÚLVIO, 2009.

Classicamente, a síntese do SBA-16 ocorre pela junção de um sistema ternário de água,

butanol e copolímero tribloco não iônico PLURONIC F127 (PEO106PPO70PEO106), realizado
em meio ácido através do mecanismo S0H+X-I+. Esse mecanismo consiste da reação entre uma
fonte de sílica representada por I+, com carga positiva, geralmente, uma espécie de silício
monomérico. S0H+ representa um surfactante que forma ligação de hidrogênio com íons
hidrônios (H3O+). Normalmente, para se obter o pH baixo é usado o ácido clorídrico, e o íon
clorídrico é representado por X-. Esse íon é responsável pela interação entre as espécies,
 24

formando ligações fracas não covalentes entre o surfactante copolímero tribloco e a sílica.
Como fonte de sílica, geralmente é empregado o tetraetil ortosilicato (TEOS). Algumas
condições de síntese, como temperatura, pH, concentração de sílica, tipo de surfactante,
tempo de agitação e de envelhecimento afetam a evolução da morfologia do SBA-16
(BALLEM et al., 2010).

3.1.1 - Mecanismos de Formação dos Materiais Mesoporosos

São vários os mecanismos propostos para explicar a síntese desses materiais mesoporosos.
Um mecanismo proposto, inicialmente, é baseado na síntese de sílica mesoporosa a partir da
formação de mesofases, estruturas de fases líquido-cristalinas de moléculas anfifílicas
(surfactantes), que servem como direcionadores para uma polimerização in situ de ácidos
ortossilícicos. Esse mecanismo é conhecido como direcionamento por cristal líquido, LCT
(Liquid Crystal Templating). A síntese pode ser realizada em condições ácidas ou básicas, e a
fonte de sílica pode ser silicato de sódio ou um óxido tetra-alquil silano. O primeiro material
relatado por pesquisadores da Mobil (designado como MCM-41) era uma partícula de
tamanho micrométrico com mesoporos hexagonais ordenados (BECK, 1992).

Duas formas de sínteses podem ser realizadas com direcionamento por cristal líquido, a
síntese direta e indireta. Os critérios para selecionar as condições de síntese direta de
direcionamento por cristal líquido se diferem dos critérios para a síntese do cristal líquido
indireto quanto à concentração do surfactante. No caso do direcionamento por cristal líquido
indireto, a concentração do surfactante é baixa, e nessa concentração as moléculas do
surfactante existem na forma micelar, porém não se obtém uma organização de longo alcance
das estruturas do surfactante.

Já no caso da síntese direta de direcionamento cristal-líquido a concentração de surfactante é

alta o suficiente para formar o ordenamento a longa distância, mesmo sem a interação sílica-
surfactante. Portanto, não é necessário criar fortes interações sílica-surfactante, já que essas
podem perturbar as interações de longo alcance existentes nas matrizes do surfactante. Por
essa razão as sínteses em sistemas ternários são realizadas no ponto isoelétrico da sílica
(pH≈2) para minimizar as interações eletrostáticas. Para não se criar essas interações fortes, o
uso de surfactantes Plurônicos não iônicos deve ser mais adequado para esse tipo de síntese
do que surfactantes carregados (FENG, 2000).
 25

Os templates orgânicos mais utilizados são: surfactantes (catiônicos, aniônicos e neutros),

templates poliméricos (copolímeros em bloco, dendrímeros e látex) e sistemas biológicos
(proteínas, polissacarídeos, bactérias e vírus).

Os surfactantes possuem uma estrutura molecular consistindo de um grupo funcional

hidrofóbico (cauda apolar) junto a um grupo hidrofílico (cabeça polar). Esta estrutura é
conhecida como anfifílica. Moléculas anfifílicas se auto-organizam em uma variedade de
estruturas. A forma mais simples destas estruturas é a micela. Micelas são agregados
moleculares possuindo ambas as regiões estruturais, hidrofílica e hidrofóbica, que
dinamicamente se associam espontaneamente em solução aquosa a partir de certa
concentração micelar crítica (CMC), formando grandes agregados moleculares de dimensões
coloidais. Esses agregados coloidais podem apresentar diferentes microestruturas: esférica,
cilíndrica, planar, etc (SOUSA, 2009).

Em soluções muito diluídas as moléculas surfactantes presentes no sistema binário

surfactante-água encontram-se sob a forma monomérica. À medida que a concentração
aumenta, as moléculas se agregam para formar micelas. O aumento da concentração pode
promover transições na morfologia dos agregados e as fases líquido-cristalinas podem ser
verificadas em soluções ainda mais concentradas. O tamanho dos poros das mesofases obtido
pelo sistema binário é limitado pelo comprimento da cadeia do surfactante e pela variação da
composição (COLEMAN & ATTARD, 2001). Tentativas de expandir a composição e o
tamanho de poros resultaram em materiais com perda do ordenamento a longo alcance
(STUCKY, 1994).

Com o objetivo de introduzir maior flexibilidade e diversidade no processo de síntese de

materiais mesoporosos, Feng e colaboradores (FENG, 2000) relataram uma síntese de sílica
mesoporosa baseado em fases líquido-cristalinas de surfactantes preparada a partir de sistema
ternário consistindo de copolímero tribloco anfifílico, F127 (PEO 106PPO70PEO106), co-
surfactante tais como butanol e pentanol e água. O pluronic F127 por ter um grande peso
molecular com um volume hidrofílico elevado é o surfactante ideal para esse tipo de síntese.
A longa cadeia hidrofílica oferece a possibilidade de sintetizar óxidos mesoporosos com
paredes espessas que podem levar a uma maior estabilidade térmica e hidrotérmica. A
vantagem do uso de co-surfactante é a forma como esse permite o controle do tamanho de
poros (Figura 4).
 26

Figura 4 - Esquema da formação da estrutura mesoporosa cúbica mediada por agente

direcionador de estrutura. Figura adaptada de BALLEM et al., 2010.

3.2 - Nanopartículas Magnéticas

Nanopartículas magnéticas oferecem atrativas possibilidades de aplicação em biotecnologia.

Primeiro, elas têm tamanhos que as colocam com dimensões comparáveis à de um vírus (20-
500 nm), uma proteína (5-50 nm) ou um gene (2 nm de largura e 10-100 nm de extensão).
Segundo, sendo magnéticas, obedecem à lei de Coulomb e podem ser manipuladas por um
gradiente de campo magnético externo. Terceiro apresentam grande área superficial,
característica que pode contribuir para ligação com agentes biológicos.

As nanopartículas magnéticas de óxido de ferro, em especial a magnetita (Fe 3O4) são as mais
usadas em aplicações biomédicas, devido às suas propriedades magnéticas e à sua toxicidade
relativamente baixa no corpo humano. O Fe 3O4 foi aprovado pela Food and Drug
Administration (FDA) para o uso como agente de contraste em imagem por ressonância
magnética (TIEFENAUER, 2007).

3.2.1 - Magnetita

A magnetita se cristaliza em uma estrutura tipo espinélio inverso, AB 2O4, em que os íons O -2
formam um arranjo cúbico denso de face centrada, gerando dois tipos de interstícios, o
primeiro tetraédrico (A) formado por quatro íons oxigênio e o segundo octaédrico (B)
formado por seis íons oxigênio (Figura 5) (FABRIS & COEY, 2002). Nos interstícios
tetraédricos (A) posicionam-se os íons de Fe3+ e nos intersísticios octaédricos (B) posicionam-
se iguais números de íons Fe3+ e Fe2+. Esta disposição resulta em 24 átomos de Fe (16 íons
 27

Fe3+ e 8 íons Fe2+), com fórmula mínima {(8Fe3+)A[(8Fe2+)(8Fe3+)]BO32}, arranjados em uma

célula unitária composta por 8 fórmulas mínimas.

Oxigênio

→
Sítio
tetraédrico
(Fe3+)

→
Sítio octaédrico
(Fe2+ e Fe3+)

Figura 5 - Representação da estrutura cristalina da magnetita.

A magnetita exibe magnetização espontânea devido a sua estrutura de espinélio inverso.

Existe uma forte interação de intercâmbio entre os cátions tetraédricos e octaédricos devido à
geometria dos orbitais envolvidos, que podem ser interações do tipo A-O-B ou interações B-
O-B. Interações do tipo AO-B com ângulos próximos de 135º são dominantes na estrutura de
espinélio inverso, levando a uma magnetização de saturação, na temperatura 0 K. Esta
magnetização depende somente dos íons Fe2+, já que os spins dos cátions Fe3+ coordenados
octaedricamente se cancelam com os spins do Fe3+ do sítio tetraédrico por serem antiparalelos
(Figura 6).
 28

Figura 6 - Representação dos spins da magnetita (HARRIS, 2002).

Algumas constantes importantes da magnetita relacionadas com suas propriedades magnéticas

e cristalinas são mostradas na Tabela 1.

Tabela 1 - Propriedades físicas da magnetita.

Parâmetro de rede (a) 8,393 – 8,3963 Å

3
Magnetização de saturação (MS) 471 emu/cm
5
Constantes de anisotropia K1 = - 1,35 x 10
magnetocristalina a 300K 3
erg/cm
5
K2 = - 0,44 x 10
3
erg/cm
Temperatura de Curie (θC) 847 K

A superfície da magnetita tem átomos de ferro que não estão ligados aos átomos de oxigênio e
podem agir como ácidos de Lewis coordenando as moléculas que podem doar par de elétrons
(bases de Lewis). Em sistemas aquosos, os átomos de ferro coordenam-se com moléculas de
água, que se dissociam deixando a superfície do óxido de ferro funcionalizada com grupos
hidroxila, que podem reagir com ácidos ou bases devido ao seu caráter anfótero. A superfície
da magnetita pode ser positiva ou negativa em dispersões aquosas dependendo do pH da
solução. O pH no qual a superfície tem o mesmo número de cargas positivas e negativas é o
 29

chamado ponto isoelétrico, que é 6,8, para a magnetita. A magnetita nanoparticulada pode ser
estabilizada por estabilização estérica ou por modificação do ponto isoelétrico com
revestimentos diversos como, por exemplo, a sílica. A estabilização é necessária para a
obtenção de ferrofluidos estáveis contra agregação na presença de campo magnético
(HARRIS, 2002).

3.2.2 - Métodos de Síntese de Magnetita

A síntese de nanopartículas magnéticas com propriedades magnéticas desejadas, tamanho e

forma controlada tem sido um desafio científico e tecnológico. A maior dificuldade na síntese
de partículas ultrafinas é o controle do tamanho de partículas na escala nanométrica. Essa
dificuldade aumenta como um resultado da alta energia de superfície desses sistemas. A
tensão interfacial age como uma força diretora para redução espontânea da área superficial
pelo crescimento durante a etapa inicial de precipitação (nucleação e crescimento) e durante a
agitação (SUGIMOTO, 1987). Assim, a pesquisa para rotas sintéticas fáceis e flexíveis para
produzir nanopartículas magnéticas com tamanho desejado e distribuição de tamanho
aceitável sem agregação de partículas é de extrema importância para alcançar a potencialidade
integral desses materiais quando aplicados em biomedicina. Métodos químicos vêm sendo
amplamente usados para produzir materiais nanoestruturados devido à sua natureza direta e
seu potencial para produzir grandes quantidades de produto final (TARTAJ et al., 2005).

Vários métodos de preparo de nanopartículas de magnetita que incluem co-precipitação

(KONISHI et al., 2004), micro-emulsão (LIU & WANG, 2004), síntese eletroquímica
(FRANGER et al., 2004), pirólise (GUNKO et al., 2001), síntese hidrotérmica (WU et al.,
2005) foram desenvolvidos. Mas a maioria deles apresenta problemas de produção em massa.
Por exemplo, elas envolvem dificuldades na prevenção de floculação e no controle da
proporção de Fe2+ e Fe3+ no processo de co-precipitação, e na remoção de surfactantes no
processo de micro-emulsão. O método para preparo de nanopartículas de magnetita
desenvolvido por THAPA et al, 2004 tem sido bastante executado. Esse método de preparo de
magnetita é chamado de método de oxidação-precipitação. Depois da alcalinização do íon
ferroso com solução alcalina para formar um líquido suspenso, empregando uma alta
quantidade de um oxidante moderado, o hidróxido ferroso na suspensão líquida é
parcialmente oxidado a hidróxido férrico, e então, a magnetita começa a nuclear, crescer e
precipitar. Foi verificado que este método pode facilmente controlar a proporção de Fe 2+ e
 30

Fe3+ na amostra e nanopartículas podem ser sintetizadas in situ, sem qualquer surfactante. A
formação de Fe3O4 segue o mecanismo de nucleação-crescimento quando a razão molar de
Fe(OH)2/Fe(OH)3 torna-se 1:2, que é o valor característico da estrutura da magnetita, a
nucleação das partículas de magnetita ocorre e então o núcleo de magnetita começa a crescer.
O processo reacional pode ser escrito como segue:

Fe2+ + 2OH-  Fe(OH)2 (Equação 1)

Fe(OH)2 + oxidante  Fe(OH)3 (Equação 2)
Fe(OH)2 + 2Fe(OH)3  Fe3O4 + 4H2O (Equação 3)

Como a solubilidade de Fe(OH)3 é muito menor que a de Fe(OH)2, o hidróxido férrico poderá
precipitar primeiro se a oxidação de Fe2+ para Fe3+ for rápida. Em um estudo prévio (JIA &
GAO, 2006), foi mostrado que a razão molar inicial dos reagentes de Fe 2+/Fe3+ de 1:2 é uma
etapa importante para obter magnetita pura. Se o processo de oxidação não for controlado,
haverá excesso de Fe(OH)3 e, assim, a formação de goethita (-FeOOH), como pode ser visto
na equação (4):

Fe(OH)3  -FeOOH + H2O (Equação 4)

A taxa de nucleação parece ser responsável pela morfologia do produto (ZHANG et al.,
2006). Quando a taxa de reação, isto é, a taxa de consumo de Fe(OH) 3 é igual à taxa de
oxidação de Fe(OH)2 e as concentrações de Fe(OH)2, Fe(OH)3 ao redor do núcleo de Fe3O4
são aproximadamente iguais e a taxa de crescimento de núcleos de Fe 3O4 nas três direções são
equivalentes, resulta na formação de nanopartículas octaédricas.

3.3 - Géis Poliméricos

O gel polimérico pode ser definido como uma rede polimérica, unida por ligações cruzadas,
que, quando imersa em solventes compatíveis, se expande e retém o solvente dentro de sua
estrutura tridimensional, não se dissolvendo no mesmo, devido à existência de interações
intermoleculares e reticulações (SHIBAYAMA & TANAKA, 1993; CUSSLER et al., 1993).
Quando o meio de expansão do gel é aquoso, ele é denominado hidrogel (WANG et al.,
1993).
 31

Uma das mais importantes propriedades dos géis poliméricos é o grau de expansão, uma vez
que outras propriedades, como permeabilidade a solutos dissolvidos, cinética de expansão e
características mecânicas, são diretamente influenciadas por ele (FREITAS & CUSSLER,
1987a; FREITAS & CUSSLER, 1987b; SOUSA, 2009).

O grau de expansão varia com a estrutura do gel, com o tipo de solvente em contato e com as
variáveis do meio em que o gel se encontra. Os géis que sofrem variação no grau de expansão
de acordo com variáveis do meio, tais como temperatura, pH e luz, são denominados géis
responsivos (DUSEK, 1993).

Quando o gel está em estado expandido, ocorre a formação de interações polímero-solvente

preferenciais como, por exemplo, ligações de hidrogênio. No entanto, quando o gel atinge um
estágio crítico, caracterizado por uma transição de fases, passa para o estado contraído,
havendo o rompimento das ligações polímero-solvente, que são substituídas pelas interações
polímero-polímero e solvente-solvente.

3.3.1 - Géis Responsivos

Géis responsivos apresentam a capacidade de alterar suas propriedades de forma reversível a

partir de um estímulo externo (IRIE, 1993). Entre os estímulos externos mais comuns no
estudo de géis responsivos destacam-se temperatura, pH, composição do solvente, tensão
mecânica, campo elétrico e luz.

É importante ressaltar o caráter reversível dessas mudanças, que garante que o gel possa
repetir o ciclo expansão-contração uma série de vezes, apresentando um elevado tempo de
vida útil.

Géis sensíveis ao pH são aqueles que apresentam grupos ionizáveis, uma vez que o grau de
ionização do gel, e sua consequente sensibilidade ao pH, é determinado por esse parâmetro
(SHIBAYAMA & TANAKA, 1993). Hidrogéis sensíveis ao pH possuem grupos pendentes
ácidos, como ácido carboxílico e ácido sulfônico, ou básicos, como sais de amônio. Esses
grupos pendentes podem ser receptores ou doadores de prótons, de acordo com o pH do meio
em que estão inseridos (SILVA, 2006). Géis que sofrem expansão no volume com o aumento
do pH são denominados géis polieletrólitos aniônicos, enquanto que aqueles que se expandem
 32

com a redução do pH são ditos polieletrólitos catiônicos. Portanto, a quantidade de grupos

ionizáveis do gel determina o grau de expansão em um determinado pH.

Já alguns géis apresentam mudanças em suas propriedades estimuladas pela presença de luz.
Esse tipo de sensibilidade se demonstra bastante interessante pelo fato de a luz sobre um gel
poder ser colocada ou retirada instantaneamente, além de sua intensidade poder ser facilmente
controlada (SILVA, 2006).

Os géis sensíveis a meios bioquímicos são aqueles que apresentam um comportamento de

fase diferente frente a um tipo particular de molécula. Quando essas moléculas entram na
estrutura do gel, o elemento ativo, presente no interior do gel, as converte em outras
moléculas ou formam complexos, que são capazes de perturbar o equilíbrio do gel,
ocasionando a expansão ou contração de sua estrutura (SHIBAYAMA & TANAKA, 1993).

Os géis sensíveis podem apresentar ainda diferentes comportamentos de fase frente a campos
elétricos, tensões mecânicas, entre outros (SHIBAYAMA & TANAKA, 1993). Como
exemplo, pode-se citar a aplicação em liberação controlada de insulina, na qual uma mistura
de gel com partículas magnéticas vem sendo usada para liberar continuamente essa
substância, quando sujeitos a um campo magnético (KOST & LANGER, 2001).

Um gel é dito termossensível quando suas características de expansão e contração são função
da temperatura. De modo geral, esses géis apresentam uma grande variação no grau de
expansão volumétrico para variações relativamente pequenas na temperatura, constituindo a
classe de gel mais estudada entre os responsivos (FREITAS & CUSSLER, 1987a; FREITAS
& CUSSLER, 1987b).

Para que a síntese de um gel termossensível seja possível, é necessário que o monômero ou o
agente reticulante apresente solubilidade capaz de variar com a temperatura. Desse modo,
buscando uma variação significativa do grau de expansão com a variação de temperatura, um
dos componentes do gel deve ser insolúvel acima ou abaixo de um ponto crítico de
temperatura. Portanto, o sistema deve apresentar uma temperatura crítica inferior (LCST –
lower critical solution temperature) ou superior (UCST – upper critical solution temperature)
(BROMBERG & RON, 1998).
 33

Os géis que possuem comportamento LCST reduzem o volume com o aumento da

temperatura. Em temperaturas inferiores à temperatura crítica inferior, as interações polímero-
solvente são favorecidas, de modo que o polímero absorve solvente e se expande, até que o
equilíbrio termodinâmico seja atingido. Quando a temperatura é aumentada para valores
próximos à temperatura crítica, ocorre uma alteração na conformação das cadeias poliméricas
do gel, que passam de um estado solvatado, com dispersão aleatória no solvente, para um
estado globular, com maior proximidade entre as cadeias poliméricas (OLIVEIRA, 1992).
Nesse estado, o polímero se torna hidrofóbico, sendo rompidas as ligações de hidrogênio entre
polímero e solvente, enquanto as interações polímero-polímero e solvente-solvente passam a
ser predominantes. Dessa forma, as cadeias poliméricas se atraem, acarretando a contração do
polímero e a consequente liberação do solvente.

Já os géis que apresentam temperatura crítica superior possuem um comportamento oposto, se

contraindo com a redução de temperatura. Abaixo da temperatura crítica, o polímero se
comporta como hidrofóbico, não absorvendo água. Já acima dessa temperatura, as cadeias
poliméricas interagem com a água, permitindo que essa entre na rede tridimensional do gel,
acarretando sua expansão. Logo, a contração da estrutura polimérica do gel pode ser atribuída
à mudança do caráter hidrofílico das cadeias poliméricas quando o sistema atinge a
temperatura crítica. Na temperatura crítica, as cadeias se tornam hidrofóbicas, ocorrendo a
contração do gel e tornando a separação de fases termodinamicamente favorável.

É importante ressaltar que cada sistema gel-solvente apresenta um valor específico de

temperatura crítica. O valor da temperatura de transição está diretamente relacionado com a
intensidade da interação entre o polímero e o solvente.

3.3.2 - Poli(N-isopropilacrilamida) - P(N-iPAAm)

O poli(N-isopropilacrilamida) - P(N-iPAAm) é um hidrogel termossensível que apresenta em

solução aquosa comportamento de fases do tipo LCST, isto é, apresenta temperatura de
solução crítica inferior em torno de 32ºC (FREITAS & CUSSLER, 1987A; FREITAS &
CUSSLER, 1987B). Abaixo dessa temperatura ele encontra-se no estado expandido quando
em contato com água. Com o aumento da temperatura acima da LCST, o hidrogel sofre uma
contração expulsando a água de seu interior. A Figura 7 apresenta esquematicamente esse
comportamento de fases. Devido a essa transição de fases, esse hidrogel tem sido muito
 34

empregado na confecção de dispositivos de liberação controlada de fármacos (PEPPAS &

LANGER, 2003; COUGHLAN et al., 2006).

Figura 7 - Representação do comportamento de fases do gel termossensível P(N-iPAAm).

O poli(N-isopropilacrilamida) pode ser sintetizado a partir de reações de copolimerização em

solução, por crescimento em cadeia, via mecanismo de radicais livres. Os monômeros
utilizados na reação de polimerização são N-isopropilacrilamida, (N-iPAAm) e o agente
reticulante, sendo o N,N’- Metilenobisacrilamida (MBAAm) um dos mais utilizados. Os
iniciadores empregados são o persulfato de amônio (PA) e metabissulfito de sódio (MS).

A transição do gel entre os estados expandido e contraído é proveniente do balanceamento

entre os grupos hidrofóbicos e hidrofílicos existentes na estrutura do gel (DIEZ-PEÑA et al.,
2002).

Vários trabalhos têm como tema central a incorporação de drogas na estrutura do P(N-
iPAAm) e consequente liberação, modulada pela cinética de expansão e contração do gel em
função da temperatura.

Dentre os trabalhos pioneiros pode-se citar o de Hoffman (HOFFMAM, 1987) que propôs a
aplicação do P(N-iPAAm) e seus copolímeros para liberação controlada de drogas regulada
pelo aumento da temperatura que provoca a contração do hidrogel. Durante a contração, a
droga que está distribuída eventualmente dentro da estrutura do gel é expulsa para fora como
resultado da elevação da temperatura.

Estudos dos efeitos da expansão no perfil de liberação de drogas a partir do P(N-iPAAm) em

função das propriedades físico-químicas das drogas foram realizados por Coughlan e
colaboradores (COUGHLAN et al., 2006). Eles verificaram que a expansão do hidrogel
 35

diminuiu na presença de drogas hidrofóbicas e o efeito oposto foi observado para drogas
hidrofílicas. Eles também observaram que o hidrogel, mesmo no estado contraído, apresentou
liberação do fármaco, sendo essa liberação dependente da solubilidade da droga no meio e da
massa molar do hidrogel.

3.4 - Híbridos Multifuncionais a base de Sílica Mesoporosa

Os híbridos são materiais formados pela combinação de dois ou mais componentes distintos,
sendo de natureza inorgânico-orgânica. As propriedades desses materiais dependem não
somente das propriedades individuais dos componentes, mas também das características
interfaciais, uma vez que, à medida que o tamanho da fase dispersa diminui, as forças
interfaciais se tornam mais significativas (CASTELVETRO & DE VITAA, 2004). Estes
materiais denominados híbridos orgânico-inorgânicos constituem uma classe de materiais que
tem sido alvo de intensa investigação nos últimos anos.

As propriedades finais de um híbrido são alcançadas pela seleção da natureza química das
fases orgânica e inorgânica, pelo controle do tamanho e da morfologia dos domínios e da
natureza da interface orgânico-inorgânica. A interface é a grande responsável pelas
propriedades dos materiais híbridos orgânico-inorgânicos, as quais não resultam apenas do
somatório das características inerentes de cada componente.

Trabalhos envolvendo a síntese de híbridos formados por sílica mesoporosa e géis

poliméricos responsivos vêm sendo descritos na literatura (CHUN & TIAN, 2008; LOPEZ et
al., 2003). No trabalho de Sousa, (SOUSA, 2009) foi desenvolvido a síntese e caracterização
do material híbrido SBA-15/poli(N-isopropilacrilamida) para avaliar sua aplicação como
sistema de liberação controlada do fármaco atenolol. Os resultados foram promissores para
estudos da capacidade de adsorção e cinética de liberação do fármaco Atenolol a partir da
estrutura porosa do híbrido modulada pela incorporação do gel polimérico.

Um híbrido multifuncional responsivo foi desenvolvido por Zhu e co-autores (ZHU et al.,
2007). Esse sistema é composto de sílica mesoporosa SBA-15, poli(N-isopropilacrilamida) e
partículas magnéticas. Como apresentado no esquema desenvolvido pelos autores (Figura 8),
inicialmente as partículas magnéticas foram formadas a partir da adição de cloreto férrico
(FeCl2) durante a síntese do SBA-15. Em seguida, uma solução contendo o monômero e o
 36

iniciador foi gotejada em uma determinada massa do compósito SBA-15/partículas

magnéticas previamente formado. A polimerização foi realizada a 80ºC. Mesmo após a
incorporação do gel e das partículas magnéticas, esse sistema apresentou diâmetro e volume
de poros relativamente grandes (3,8 nm e 0,47 cm3.g-1, respectivamente). Sendo assim, o
fármaco ibuprofeno foi incorporado nos poros desse material e um teste de liberação in vitro
modulado pela temperatura foi realizado.

Figura 8 - Esquema de formação de um sistema baseado em SBA-15 com partículas

magnéticas e P(N-iPAAm) polimerizado nos canais porosos (ZHU et al., 2007).

A obtenção do sistema multifuncional contendo sílica mesoporosa, partículas magnéticas e

polímero termossensível, cada um com sua função específica, que apresentem capacidade
para serem utilizados em tratamentos associados de hipertermia e liberação de drogas são de
grande interesse para aplicações médicas. Para tanto, questões básicas ainda devem ser
resolvidas. As nanopartículas magnéticas apresentam uma elevada área superficial, elas
podem facilmente formar agregados e reagir com o oxigênio no ar. Além disso, a reatividade
das partículas do óxido do ferro parece aumentar extremamente quando suas dimensões são
reduzidas, e podem sofrer uma rápida biodegradação quando expostas diretamente aos
sistemas biológicos. Dessa forma, um revestimento apropriado nestas nanopartículas é
essencial para impedir tais limitações. A maior motivação deste estudo é de que a estrutura da
sílica mesoporosa SBA-16 possa proporcionar um efetivo caminho para prevenir a
aglomeração e evitar a biodegradação das nanopartículas. A arquitetura de poros do SBA-16
 37

resulta em um material promissor para dispositivos magnéticos de liberação de drogas bem

como hipertermia. Aproveitando da propriedade de gerar calor das nanopartículas magnéticas,
a incorporação de um gel termossensível P(N-iPAAm) contribuirá na multifuncionalidade
deste sistema, através do seu comportamento de fases que poderá favorecer nos estudos de
liberação controlada de fármacos.

3.5 - Bioaplicações

3.5.1 - Hipertermia

Uma importante aplicação das nanopartículas magnéticas é no tratamento de câncer por

hipertermia artificialmente induzida. O tratamento consiste na dispersão de nanopartículas
magnéticas no tecido doente e aplicação de um campo magnético alternado com intensidade e
frequência suficientes para provocar o aquecimento das nanopartículas. Este tratamento está
baseado na observação de que células tumorais são menos resistentes ao aumento da
temperatura quando comparadas com uma célula saudável. Nas temperaturas em torno de
42°C a 45°C haverá lise das células tumorais sem haver danos às células normais (LEE et al.,
2012) .

As células cancerosas geralmente perecem em torno de 43º C, pois sua fonte de oxigênio via
vasos sanguíneos não é suficiente, enquanto células normais não são danificadas na mesma
temperatura. Além disso, os tumores são mais facilmente aquecidos do que os tecidos normais
vizinhos, já que os vasos sanguíneos e o sistema nervoso são pobremente desenvolvidos no
tumor. Desta forma, espera-se que a hipertermia seja um tratamento de câncer útil com
poucos efeitos locais. Várias técnicas para aquecimento dos tumores tais como tratamento
com água quente, radiação infravermelha, ultrassom, e microondas, têm sido testadas.
Entretanto, tumores localizados em partes profundas do corpo não são efetivamente aquecidos
usando-se essas técnicas (KAWASHITA, et al., 2005).

A aplicação de materiais magnéticos para hipertermia de tecido biológico é conhecida por

mais de cinco décadas (HERGT et al., 1998). Em 1979, Gordon e colaboradores (GORDON
et al., 1979) propuseram o conceito de indução de hipertermia intracelular usando
nanopartículas de magnetita ligadas à dextrina. Eles administraram nanopartículas de
 38

magnetita intravenosamente em carcinoma mamário de ratos e mostraram que houve indução

de calor por AFM em seus experimentos (ITO et al. 2005).

Kawashita e colaboradores (KAWASHITA, et al., 2005) estudaram a capacidade de

vitrocerâmicas de formarem microesferas de 20 a 30 m de diâmetro de Fe3O4 com
capacidade de produzir calor, para uso em hipertermia no tratamento de câncer,
principalmente em tumores localizados em partes profundas do corpo.

Hu et al., 2008 estudaram um caminho para liberação de fármacos a partir de nanoesferas

magnético-sensíveis para liberar de forma instantânea e controlada em uma concentração
terapeuticamente efetiva por meio de um campo magnético de alta frequência (HFMF).

Vários estudos têm sido realizados com os sistemas sílica mesoporosa/partículas magnéticas
para aplicações em hipertermia. Os pesquisadores Julián-López et al., 2007 realizaram um
estudo desse sistema em hipertermia. Eles sintetizaram microesferas de sílica mesoporosa tipo
SBA-15/maguemita e MCM-41/maguemita pelo método spray-drying. Além disso,
funcionalizaram a superfície destes materiais para serem usados no transporte de moléculas
bioativas em aplicações biomédicas. Foi possível observar que o novo sistema é uma fonte
efetiva de aquecimento, embora seu desempenho tenha apresentado menor eficiência do que
as nanopartículas dispersas em água. O encapsulamento das nanopartículas pela sílica
mesoporosa melhora a dispersão das nanopartículas, aumenta sua estabilidade química em
meio biológico e reduz a toxicidade. Além disso, a sílica apresenta grupos silanóis em sua
superfície que podem facilmente ser funcionalizados, servindo como matriz suporte para
incorporar diversas moléculas de interesse farmacológico. Essas vantagens têm que ser
levadas em conta ao se avaliar o menor desempenho deste sistema na geração de calor quando
comparado com o das nanopartículas dispersas em água somente.

Outro estudo que merece ser destacado é o de Souza (SOUZA, 2011). Neste trabalho foi
explorada a possibilidade de sintetizar três nanocompósitos à base de sílica mesoporosa e
nanopartículas magnéticas (SiO2-Fe3O4). Os dois primeiros nanocompósitos, séries A e B,
foram obtidos pela preparação de um precursor de óxido de ferro em etanol e a subsequente
impregnação das sílicas mesoporosas SBA-15 e MCM-41, respectivamente. O óxido de ferro
foi formado dentro da estrutura de poros, produzindo-se, assim, um dispositivo magnético. Na
terceira série de nanocompósitos, série C, foi sintetizado pelo método sol-gel e o precursor da
 39

fase magnética foi adicionado durante a síntese da sílica mesoporosa. Medidas das
propriedades de aquecimento induzido pelo campo de corrente alternada dos nanocompósitos
obtidos mostraram que as amostras são apropriadas como agentes de hipertermia para
aplicações biológicas. Foi feito o estudo da influência dessas partículas magnéticas na cinética
de liberação de dois fármacos modelo, doxorrubicina e atenolol sob condições in vitro. Os
resultados mostraram que a liberação de fármacos é dependente do tipo de fármaco
empregado. No caso do atenolol, a liberação foi fortemente dependente do campo magnético
aplicado, porém não apresentou efeitos na liberação da doxorrubicina.

3.5.2 - Liberação Controlada de Fármacos

Por definição, o termo “sistema de liberação de fármacos” refere-se à tecnologia utilizada

para otimizar a liberação de um fármaco, onde o princípio ativo deve ser liberado e/ou
absorvido, melhorando a resposta terapêutica. Os tratamentos convencionais utilizados para
combater processos infecciosos (soluções, suspensões, pílulas, entre outros) requerem uma
administração por um longo período de tempo, visando manter os níveis terapêuticos do
fármaco no organismo. Muitas vezes, tais níveis não são alcançados, pois o tratamento não
exibe resultados ou apresenta efeitos colaterais devido à alta concentração do fármaco. A
manutenção da concentração do medicamento na corrente sanguínea dentro da faixa
terapêutica do medicamento leva à redução no número de doses requeridas e ao aumento na
eficácia do tratamento, pois desta forma diminui a possibilidade de alcançar níveis tóxicos ou
subterapêuticos (faixa ineficaz). A Figura 9 ilustra a comparação entre o método convencional
de multidosagem e o sistema de liberação controlada.

Figura 9 - Perfis típicos da concentração do fármaco na corrente sanguínea em função do

tempo. (a) administração convencional com múltiplas doses e (b) liberação controlada.
 40

Nos sistemas convencionais, a concentração do fármaco no sangue segue o perfil mostrado na

figura 9 a, em que a concentração do fármaco na corrente sanguínea apresenta um aumento,
atinge um pico máximo e então declina. Os níveis plasmáticos são dependentes das doses
administradas e cada fármaco possui uma faixa de ação terapêutica acima da qual ela é tóxica
e abaixo da qual ela é ineficaz. Na liberação controlada busca-se o desenvolvimento de um
sistema que mantenha a concentração do medicamento na corrente sanguínea dentro da faixa
terapêutica, por um tempo prolongado, utilizando uma única dosagem, como descrito na
figura 9 b.

Os sistemas de liberação controlada, frequentemente descritos como Drug Delivery Systems

(DDS) oferecem numerosas vantagens quando comparados às formas de administração
tradicionais, tais como:

- Maior eficácia terapêutica, com liberação progressiva e controlada do fármaco;

- Diminuição significativa da toxicidade, maior tempo de permanência na circulação;
- Natureza e composição dos veículos, além de proteção contra mecanismos de instabilidade e
decomposição do fármaco (inativação prematura);
- Administração segura, sem reações inflamatórias locais;
- Diminuição do número de doses devido à liberação progressiva;
- Possibilidade de direcionamento a alvos específicos.

Existem diversas classificações para os sistemas de liberação controlada de drogas, segundo

alguns critérios. De acordo com a rota de administração, por exemplo, tais sistemas podem ser
classificados em quatro classes: oral, transdérmico, injetável e inalável. Segundo o tipo de
liberação eles podem ser de liberação sustentada, prolongada ou retardada. O tipo de
mecanismo que controla a liberação do fármaco também determina a sua classificação, que é
feita tomando-se por base o mecanismo principal. Existem três mecanismos primários pelos
quais os fármacos podem ser liberados a partir de um dispositivo: (1) difusão, (2) reação
química ou enzimática e (3) ativação pelo solvente por meio de osmose ou
expansão/contração do sistema. Em função desses mecanismos, os sistemas podem ser
classificados em: sistemas controlados por difusão, sistemas controlados quimicamente,
sistemas osmoticamente controlados e sistemas controlados por expansão e contração. Nos
sistemas controlados por difusão, a etapa determinante do processo de liberação do fármaco é
a difusão do mesmo através da matriz, devido ao gradiente de concentração. Os sistemas
 41

controlados por difusão são os mais comuns e dois tipos são descritos: reservatório e matricial
(RATNER, 1996; SIMÓ et al., 2003).

No sistema reservatório é possível identificar um núcleo diferenciado (Figura 10 a), que pode
ser uma droga sólida, uma solução diluída ou altamente concentrada dentro de uma matriz.
Nesse caso, o fármaco encontra-se envolvido por um filme ou uma membrana de um material
controlador da taxa de liberação. A única estrutura que efetivamente limita a liberação da
droga é a camada de material que envolve o reservatório. Mudanças na natureza e na
espessura dessa camada promovem alterações na velocidade de liberação da droga. A
membrana que envolve o reservatório permite a difusão da droga contida dentro do núcleo
para o meio externo. Esse sistema inclui: membranas, cápsulas, nanocápsulas e lipossomas.
Já no sistema matricial (Figura 10 b), a droga encontra-se homogeneamente dispersa no
material que forma o dispositivo ou adsorvida na superfície. Sua liberação ocorre por difusão
através dos poros da matriz ou por degradação do material ou, ainda, por uma combinação
desses dois mecanismos.

(a)

→ → ativo distribuído
uniformemente
no interior

(b)
→ → ativo
concentrado no
núcleo

Figura 10 - Exemplos das diferentes formas farmacêuticas: (a) cápsula (sistema reservatório)
e (b) esfera (sistema matricial). Adaptado SOUZA, 2011.

Os sistemas controlados quimicamente fazem uso da bioerosão, onde o material utilizado se

desgasta ao sofrer reações químicas, liberando o fármaco para a distribuição no alvo. Esses
sistemas são classificados em duas categorias:
 42

Sistemas de imobilização física: também conhecidos como biodegradáveis, nos quais o

fármaco, fisicamente imobilizado pela rede do material, é liberado após a bioerosão da rede.

Sistemas de imobilização química: nos quais o fármaco está quimicamente ligado ao

esqueleto da rede do material ou ele próprio é parte desse esqueleto. A liberação de fármaco
destes sistemas é governada principalmente pela cinética de degradação da interação, sendo,
portanto, específica para cada sistema.

Nos dispositivos do tipo bomba osmótica o agente osmótico está contido dentro de uma
câmara rígida e separado da droga por uma partição móvel. Um dos lados do compartimento
rígido é uma membrana semipermeável. Quando o dispositivo é imerso em um ambiente
aquoso, a água entra no dispositivo através da membrana aumentando o volume do
compartimento osmótico que por sua vez exerce uma pressão sobre a parte móvel, forçando o
agente ativo a sair por meio de um orifício (SILVA, 2006). Este tipo de sistema é capaz de
produzir uma liberação com cinética de ordem zero, ou seja, com uma velocidade constante
em função do tempo, por um período de tempo maior do que os outros dispositivos, além de
liberar o fármaco com uma maior taxa do que aquela conseguida pelos sistemas controlados
por difusão. Adicionalmente, este sistema é aplicável a fármacos com diversas composições e
massas molares, o que não é conseguido por meio do mecanismo de difusão. A Figura 11
mostra esquematicamente esse tipo de dispositivo.

Figura 11 - Esquema de um sistema de liberação por bomba osmótica. Adaptado de Adaptado

de RATNER et al., 1996.

Nos sistemas controlados por expansão e contração, o fármaco encontra-se dissolvido ou

disperso em um suporte polimérico hidrofílico reticulado, o qual pode expandir sem se
dissolver quando em contato com o meio aquoso. A migração do fármaco para o meio aquoso
de um sistema como esse implica em um processo de absorção de água e dessorção do
 43

fármaco. O grau de expansão (consequentemente, a quantidade de fármaco liberada)

dependerá do balanço hidrofílico/hidrofóbico do material polimérico e do grau de ligações
cruzadas. Além disso, conforme mencionado anteriormente, fatores externos como
temperatura, pH, tensão mecânica, resistência iônica, campo elétrico e luz podem fazer com
que o polímero reticulado sofra expansão ou contração controlando, desse modo, a liberação
do princípio ativo.

Alguns sistemas podem ser ativados externamente para liberar mais fármaco quando
necessário, usando forças, tais como magnetismo. Nesse caso, um campo magnético externo
causa a compressão de partículas magnéticas envolvidas em uma matriz, forçando mais
fármaco a sair da matriz (Figura 12) (LANGER, 1990; DASH & CUDWORTH II, 1998; LIU
et al., 2006).

Figura 12 - Representação esquemática do direcionamento da droga magnética.

(YANG et al.,2006).

Quando a matriz entra em contato com o sistema biológico, ocorre a difusão normal do
fármaco devido ao gradiente de concentração. Entretanto, sob a exposição de um campo
magnético externo oscilante, maior quantidade pode ser rapidamente liberada (DASH &
 44

CUDWORTH II, 1998.). A maior vantagem desse tipo de liberação é a possibilidade de

manipular a cinética de liberação da droga usando um estímulo externo.

A combinação de todos os mecanismos acima citados é possível. As taxas de liberação de

sistemas poliméricos podem ser controladas pela natureza do material polimérico (por
exemplo, cristalinidade ou estrutura de poros para sistemas de difusão controlada; a interações
de ligações ou a hidrofobicidade de monômeros para sistemas controlados quimicamente) e o
design do sistema (por exemplo, espessura e forma). A vantagem de sistemas com
mecanismos de liberação diferentes é que cada qual pode alcançar diferentes objetivos.

3.5.2.1 - Doxorrubicina

O impacto do câncer no mundo tem crescido de forma significativa, sobretudo devido ao

envelhecimento populacional e às mudanças de hábitos de vida. A Agência Internacional para
Pesquisa em Câncer divulgou que, no ano de 2008, ocorreram cerca de sete milhões de óbitos
por câncer no mundo (IARC, 2008). No Brasil, as estimativas, para o ano de 2014, apontam
para a ocorrência de 580 mil casos novos de câncer (INCA, 2013).

Dentre as terapias empregadas para o combate ao câncer, a quimioterapia é a modalidade de

tratamento mais utilizada. Entretanto, o maior desafio do tratamento antineoplásico, que é
matar seletivamente as células neoplásicas com reduzido ou inexistente dano às células sadias,
ainda permanece para ser superado.

Muitos antineoplásicos têm sido amplamente utilizados na prática da quimioterapia. Os

antibióticos obtidos por fermentação natural, derivados de várias espécies do gênero
Streptomyces, estão entre estes quimioterápicos. Alguns antibióticos atuam como citotóxicos
levando às células neoplásicas a morte e outros agem como citostáticos interferindo no
crecimento celular (ALTIERI, 2001; ASHIKAWA et al., 2004).

O cloridrato de doxorrubicina (DOX) é um antibiótico antineoplásico do grupo das

antraciclinas, isolado a partir de culturas fúngicas de Streptomyces peucetus var. caesius,
relatado como de uso corrente em oncologia humana (SILVA & CAMACHO, 2005).
Doxorrubicina é uma molécula tetracíclica, contendo três anéis de hidroxiantraquinona
 45

planares e aromáticos, que funcionam como um cromóforo, e um anel não planar e não
aromático ligado a uma cadeia lateral aminoglicosídica (Figura 13).

Figura 13 - Estrutura química da doxorrubicina.

A DOX é ativa durante todo o ciclo de divisão celular, incluindo a interfase e tecidos de
rápida proliferação. Os tecidos tumorais, células da medula óssea, mucosa gastrintestinal e
oral e folículos pilosos são os mais sensíveis aos efeitos antiproliferativos da DOX. Ela não é
absorvida pelo trato gastrintestinal, uma vez que o fármaco é irritante para os tecidos,
devendo ser administrado pela via endovenosa (CHARROIS & ALLEN, 2004).

Esse fármaco é metabolizado principalmente pelo fígado e, por isso pode induzir
hepatotoxicidade. O seu principal metabólito é o 13-OH-doxorrubicinol, que possui certo grau
de atividade antitumoral. Após a administração endovenosa, os níveis plasmáticos de DOX
seguem um declínio multifásico, com uma meia vida terminal de 20 a 48 horas. A depuração
plasmática varia de 8 a 20 mL/min/Kg e deve-se principalmente ao metabolismo e a excreção
biliar. Aproximadamente 40% da DOX administrada é recuperada na bile ou fezes em 5 dias;
5 a 12% do fármaco e os seus metabólitos aparecem na urina durante esse período
(CHABNER & CALABRESI, 2001).
 46

Clinicamente, a DOX tem atividade significativa contra um considerável número de tumores,

incluindo alguns que são geralmente refratários a outros fármacos. A DOX tem sido usada
com êxito para produzir regressão em várias neoplasias, tais como carcinoma da mama,
pulmão, bexiga, tireóide e ovariano; sarcomas ósseos e dos tecidos moles; linfomas de
Hodgkin e não-Hodgkin; neuroblastoma; tumor de Wilms; leucemia linfoblástica aguda e
leucemia mieloblástica aguda. Esse fármaco tem proporcionado resultados positivos nos
tratamentos de tumores superficiais da bexiga por administração intravesical (aplicação dentro
da bexiga) após ressecção do tumor por via transuretral. Outros tumores sólidos têm
respondido também, mas o estudo destes até o presente momento é muito limitado para
justificar indicações específicas (BAPTISTA, 2005).

A DOX é considerada um dos agentes mais ativos disponíveis para o tratamento

quimioterápico do câncer e é parte importante de regimes curativos utilizados como adjuvante
para o tratamento da doença em estado precoce. A eficácia, entretanto, está associada a
reações adversas que incluem granulocitopenia, náusea, vômitos, alopecia, reações de
extravasamento, estomatite e cardiotoxicidade (BAPTISTA, 2005) mesmo respeitando-se a
dose terapêutica e o intervalo de aplicação recomendados.

No homem, o risco de cardiomiopatia grave e irreversível aumenta se a dose cumulativa

máxima de 550 mg/m2 for excedida. A síndrome que resulta do efeito cardiotóxico da
doxorrubicina é caracterizada, clinicamente, por insuficiência cardíaca congestiva (ICC),
hipotensão, anormalidades eletrocardiográficas, arritmias e morte súbita (SILVA &
CAMACHO, 2005).

Dessa forma, a incorporação da DOX tanto em sistemas transportadores matriciais (nano e

micropartículas entre outros) como em sistemas reservatórios (microcápsulas, lipossomas
entre outros) é uma estratégia para reduzir a hepato e a cardiotoxicidade cumulativa dose-
relacionada da DOX convencional.
 47

4 - METODOLOGIA

O procedimento experimental consistiu na síntese dos materiais SBA-16 puro e SBA-16/P(N-

iPAAm) e na síntese do nanocompósito SBA-16/Fe3O4 para serem usados em comparação ao
sistema multifuncional SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) obtido neste presente trabalho.

4.1 - Síntese das Nanopartículas de Magnetita

As nanopartículas de magnetita foram sintetizadas pelo método de oxidação-precipitação

(ZHANG et al., 2006), baseados na metodologia proposta por SUGIMOTO & MATIJEVIC,
1979.

Nesse processo, 0,25 mol hidróxido de potássio dissolvido em 50 mL de água deionizada e

0,06 mol de sulfato de ferro (II) heptahidratado dissolvido em 200 mL de água deionizada
foram misturados para formar uma solução rica em hidróxido de ferro (II). Após 5 minutos de
agitação a 200 rpm, foi incorporada a esta mistura uma solução de 0,1 mol de nitrato de
potássio, um oxidante moderado, em 100 mL de água deionizada. A mistura reacional foi
aquecida a 90ºC em atmosfera de argônio por 2 horas e depois, após a remoção do fluxo de
argônio, a solução foi resfriada e permaneceu a temperatura ambiente por 1 h. O produto final
obtido foi então lavado por precipitação magnética com água deionizada até atingir o pH 7
(Figura 14).

Figura 14 - Representação esquemática da rota de síntese da magnetita.

 48

4.2 - Síntese da Sílica Mesoporosa SBA-16

Nanopartículas de sílica SBA-16 foram preparadas a partir da dissolução de 3,0 g do

surfactante não iônico F127 (PEO106PPO70PEO106) em uma mistura de 144 mL de água
destilada e 14,0 mL ácido clorídrico (HCl 38 %), colocados em um pote de teflon. A mistura
foi mantida sob agitação durante 30 minutos. Na sequência, adicionou-se 11,1 mL de butanol
e após uma hora, a esta solução, foi adicionado 15,3 mL de tetraetilortossilicato (TEOS) sob
agitação. Logo em seguida, o recipiente de teflon foi fechado e mantido a temperatura
constante de 45°C, durante 24 horas. A mistura final foi mantida por mais 24 horas em uma
estufa a temperatura de 100°C. Na sequência, a mistura foi filtrada a quente e o material
sólido obtido foi seco em estufa a 60°C, por aproximadamente 24 horas.

O material obtido até esta etapa ainda apresenta em sua estrutura o agente direcionador de
rede, que é o surfactante F127. Assim, para sua retirada, procedeu-se com a calcinação da
amostra, conduzida em um forno tubular horizontal no qual o material sintetizado foi
aquecido, sob fluxo de nitrogênio, a uma taxa de 5°C/min até a temperatura de 550°C. Após
alcançar essa temperatura, o fluxo de nitrogênio foi mantido por mais uma hora. Em seguida,
o fluxo foi desligado e as entradas do forno foram abertas onde a amostra foi resfriada à taxa
de 5°C/min (Figura 15).

Figura 15 - Representação esquemática da rota de síntese da SBA-16 tradicional.

 49

4.3 - Síntese do Compósito SBA-16/Fe3O4

O SBA-16 foi utilizado como matriz suporte das nanopartículas magnéticas. Seguindo o
protocolo de síntese do SBA-16, após a solubilização do surfactante em água deionizada e em
meio fortemente ácido, a magnetita previamente sintetizada foi adicionada ao meio reacional
na proporção de 58 % p/p de magnetita. O precursor da sílica foi então adicionado. A solução
foi mantida sob agitação por 24 horas em um recipiente de Teflon® hermeticamente fechado.
A temperatura do sistema foi mantida constante a 45ºC em banho-maria. Após esse tempo, o
material foi envelhecido a 100ºC por 24 horas, e depois filtrado. A extração do surfactante foi
feita por um processo de calcinação a 550ºC, sob fluxo de nitrogênio (Figura 16).

Figura 16 - Representação esquemática da síntese do compósito SBA-16/Fe3O4.

4.4 - Síntese do Híbrido Mesoporoso SBA-16/P(N-iPAAm)

A síntese do híbrido foi realizada em duas etapas distintas. Na primeira etapa, 0,7 g de SBA-
16 foi adicionado ao monômero N-isopropilacrilamida (0,343 g) juntamente com a solução de
0,7 mL contendo o agente reticulante N, N’-metileno-bisacrilamida (MBAA). Essa mistura foi
transferida para uma incubadora com agitação orbital (150 rpm, 25 ºC) para completa
homogeneização dos reagentes, por 3 horas. Após o sistema ser resfriado a 10ºC, iniciou-se a
adição de 0,7 mL de solução do iniciador persulfato de amônio (PA) e 0,7 mL de solução do
iniciador metabissulfito de sódio (MS).
 50

Para um volume total de 7,0 mL, foram utilizadas as quantidades de 0,343 g de N-iPAAm,
0,007 g de MBAA e 0,7 g de SBA-16. As soluções de agente reticulante e de iniciadores
foram preparadas separadamente utilizando-se um volume de 0,7 mL de solução preparada a
partir de 0,025 g de cada um deles em um volume de 10 mL. O híbrido obtido foi denominado
SBA-16/P(N-iPAAm). No decorrer da adição dos iniciadores, um fluxo de N 2 de 1mL/min,
aproximadamente, foi mantido constante dentro do vaso de reação. Em seguida, essa mistura
foi colocada sob agitação por 24 horas, período suficiente para que ocorresse a formação do
gel. Após esse período o material obtido foi secado a 60ºC durante 24 horas.

A segunda etapa consistiu na lavagem do híbrido, que foi realizada com o objetivo de se
remover o excesso de reagentes (monômeros, agente reticulante e iniciadores). Para isso, o
material foi finamente dividido com o auxílio de um graal de ágata. Em seguida, foi suspenso
em 50 mL de água e submetido a uma agitação, sendo o sobrenadante separado por
centrifugação a 3600 rpm por três minutos. Esse processo de centrifugação foi realizado duas
vezes. O precipitado foi seco em estufa a 60ºC durante 24 horas. O processo de lavagem e
separação por centrifugação foi utilizado devido à dificuldade em separar as fases por
filtração à vácuo, uma vez que a fração polimérica não incorporada na sílica forma uma
camada sobre o elemento filtrante (papel de filtro ou membrana filtrante), dificultando assim a
filtração (Figura 17).

Figura 17 - Representação esquemática da síntese do híbrido SBA-16/P(N-iPAAm).

 51

4.5 - Síntese do Sistema Multifuncional SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)

Inicialmente, 0,7g de SBA-16/Fe3O4 calcinado foi secado a 200ºC durante 12 horas e

resfriado a temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se o monômero N-
isopropilacrilamida juntamente com a solução contendo o agente reticulante N,N’-metileno-
bisacrilamida (MBAA), em proporções previamente determinadas para cada híbrido
sintetizado. Essa mistura foi transferida para uma incubadora com agitação orbital (150rpm, a
temperatura ambiente) para completa homogeneização dos reagentes, por 3 horas. Após o
sistema ser resfriado a 10ºC, iniciou-se a adição das soluções de iniciadores persulfato de
amônio (PA) e do metabissulfito de sódio (MS). As massas dos monômeros e do agente
reticulante foram determinadas em função da concentração e quantidade de gel a ser obtida
Para um volume total de 7,0 mL, foram utilizadas as quantidades de 0,343 g de N-iPAAm,
0,007 g de MBAA e 0,7 g de SBA-16/Fe3O4. As soluções de agente reticulante e de
iniciadores foram preparadas separadamente utilizando-se um volume de 0,7 mL de solução
preparada a partir de 0,025 g de cada um deles em um volume de 10 mL. O híbrido obtido foi
denominado SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) (Figura 18).

Figura 18 - Representação esquemática da síntese do híbrido SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).

 52

4.6 - Caracterização das Amostras

4.6.1 - Espectroscopia na Região do Infravermelho por Transformada de Fourier

Espectroscopia na Região de Infravermelho por Transformada de Fourrier (FTIR) foi

empregada para caracterizar os grupos funcionais típicos da rede de sílica e para caracterizar
os grupos funcionais adicionados a matriz. Os espectros de IV abrangendo a região de 4000-
400 cm-1 foram obtidos por meio de um espectrofotômetro FTIR Thermo Scientific Nicolet
6700. Os espectros foram obtidos à temperatura ambiente, em pastilhas sólidas do pó com
KBr, e foram adquiridos com resolução de 4 cm-1 e 64 scans/min.

4.6.2 - Difração de Raios X (DRX)

As amostras sintetizadas foram caracterizadas por difração de raios X, pelo método de pó,
usando radiação K do cobre, com comprimento de onda () igual a 1,54 Å. Os difratogramas
foram obtidos em equipamentos da Rigaku, modelo Geigerflex-3034, semiautomático. As
medidas foram feitas usando velocidade do goniômetro de 0,5º por minuto, sob corrente de 30
mA e tensão de 40 kV.

4.6.3 - Espectroscopia Mössbauer

A espectroscopia Mössbauer foi utilizada para identificar as fases de ferro presentes na

amostra e os seus respectivos percentuais. Os espectros foram obtidos através de um
espectrômetro Mössbauer convencional operando em modo de transmissão e utilizando fonte
de 57
Co em matriz de Rh e calibrado em referência ao Fe. As medidas foram feitas sem
aplicação de um campo magnético externo e à temperatura ambiente. Os espectros foram
ajustados pelo método dos mínimos quadrados utilizando o programa numérico NORMOS.

4.6.4 - Espalhamento de Raios X a Baixos Ângulos

Os materiais mesoporosos ordenados caracterizam-se por serem materiais amorfos, porém o

arranjo periódico dos poros e a diferença de densidade das paredes e dos poros possibilitam a
detecção desse ordenamento a ângulos baixos pela difração de raios-X. A técnica de
espalhamento de Raios-X a Baixos Ângulos (SAXS) foi utilizada para obter informações a
 53

cerca do ordenamento estrutural das diferentes amostras sintetizadas no presente trabalho. A

análise destas amostras foram obtidas utilizando um gerador 3 KW de rotação do ânodo do
equipamento de difratometria de Raio-X Ultima IV® (Rigaku Inc). O instrumento é equipado
com um ânodo de cobre (comprimento de onda λ= 1,54 Ǻ). O gerador foi operado em 40 KV
e 30 mA, fazendo varredura de 4 o/min entre os ângulos de espalhamento (2θ) de 0o e 2o. A
radiação espalhada foi gravada utilizando um contador de cintilação. A fita de níquel é usada
para filtrar os brancos de radiação gerados pelo anodo cobre. A distância amostra-detector foi
cerca de 30 cm.

4.6.5 - Adsorção de Nitrogênio

O método foi usado para caracterizar diâmetro e volume dos poros e determinar a área
superficial das amostras. As características dos poros das amostras foram analisadas usando
um equipamento Quantachrome Autosorb iQ, o qual é composto por um sistema de adsorção
física automatizada que fornece dados de equilíbrio de adsorção e dessorção.

As amostras puras tiveram um pré-tratamento antes de cada ensaio a 300ºC sob vácuo, por 2
horas e as amostras híbridas tiveram um pré-tratamento a 40ºC sob vácuo por 48 horas. Os
dados de volume adsorvido e dessorvido em várias pressões relativas foram utilizados para
gerar informações sobre a área superficial por Brunauer-Emmett-Teller (BET), volume de
poros, distribuição e tamanho médio de poros calculados pelo método Non-Local Density
Functional Theory (NLDFT).

4.6.6 - Análise Termogravimétrica

As análises termogravimétricas (TG) foram realizadas no equipamento TGA 50 WS

(Shimadzu). Os materiais sintetizados (8 mg) foram analisadas nas seguintes condições: razão
de aquecimento 5°C/min, faixa de temperatura de 25 a 800°C sob atmosfera de nitrogênio
(N2) com fluxo de 20 mL/min e célula de platina aberta. Através dessas análises foi possível
avaliar a estabilidade térmica dos materiais estudados, avaliar a presença do gel polimérico
nas matrizes puras e magnéticas, e também utilizou-se esta técnica para estimar o percentual
de incorporação do antineoplásico Doxorrubicina presente nas amostras.
 54

4.6.7 - Análise Elementar

O conteúdo de moléculas do gel P(N-iPAAm) e do antineoplásico Doxorrubicina

incorporados na matriz de sílica SBA-16 pura e na matriz das amostras híbridas foi avaliado
através da leitura dos teores de carbono, hidrogênio e nitrogênio presente nas amostras. As
determinações foram realizadas em um equipamento da CHNSO da Perkin-Elmer, modelo
2400.

4.6.8 - Microscopia Eletrônica de Varredura

As imagens dos materiais sintetizados foram obtidas por microscopia eletrônica de varredura
para o estudo da morfologia. Utilizou-se o microscópio eletrônico de varredura com canhão
de emissão por efeito de campo modelo Quanta 200-FEG-FEI-2006 do Centro de
Microscopia da UFMG para a realização dessas imagens. As amostras na forma de pó foram
suspensas em uma solução de etanol e gotas dessa suspensão foram adicionadas em uma fita
condutora de carbono dupla-face. A amostra foi exposta a uma nuvem de ouro sublimado por
30s.

4.6.9 - Microscopia Eletrônica de Transmissão (MET)

As imagens das amostras deste trabalho foram feitas no Centro de Microscopia da UFMG,
utilizando-se o microscópio eletrônico de transmissão Tecnai – G2-20-FEI 2006 de 200 kV. O
SBA-16 e os híbridos contendo o gel polimérico P(N-iPAAm) foram dispersos em etanol e
sonicados por 5 minutos em banho de ultrasom. Após decantação por 10 minutos uma gota da
solução foi depositada sobre uma grade suporte de cobre de 300 mesh. As amostras
magnéticas foram recobertas com um filme polimérico ao serem depositadas nas grades para
proteção do canhão de elétrons. A captura das imagens foi realizada com câmera CCD, com o
software iTEM da AnalySis.

4.6.10 - Espectroscopia de Fotoelétrons Excitados por Raios X (XPS)

Os espectros de XPS foram obtidos em um sistema de ultra alto vácuo para espectroscopia de
elétrons excitados por raios X marca Specs GmbH. A amostra é excitada pela radiação
 55

emitida em um tubo de raios X monocromático, que utiliza como alvo o alumínio e cuja linha
de emissão - linha k (alfa) - tem energia de 1486,6 eV. A energia dos elétrons excitados,
provenientes da superfície do material estudado é medida utilizando-se um analisador de
energia de elétrons Specs Phoibos 150 MCD-9 detector XP. Os espectros amplos de XPS
foram obtidos na região entre 0 e 1200eV e os de alta resolução na região do pico de
fotoemissão do carbono C 1s (285,6eV), do nitrogênio N 1s (400eV), do Fe 2p 3/2 encontrado
(708,1 eV) e do silício Si 2p (99eV). As análises foram realizadas com as amostras coladas
sobre um porta-amostras de inox com auxílio de uma fita adesiva. A pressão na câmara de
ultra alto vácuo foi de 5,0x10 -10 mbar.

4.6.11 - Medidas Magnéticas

As propriedades magnéticas da magnetita e dos híbridos foram avaliadas em um

magnetômetro de amostra vibrante (LakeShore) a 300 K. Como resposta das medidas de
VSM, foi possível obter a curva de histerese (curva de magnetização versus campo aplicado,
que no caso foi de até 10 kGauss), e, através dela, os parâmetros: magnetização de saturação
(valor máximo de magnetização alcançada com o campo aplicado), remanência (valor de
magnetização em campo zero) e campo coercivo (valor do campo magnético que deve ser
aplicado no material para levar a magnetização a zero).

4.7 - Bioaplicações

4.7.1 - Hipertermia

Para a realização dos testes de hipertermia utilizou-se um indutor de campo magnético

variável, modelo EasyHeat, da Ameritherm (Figura 19). O equipamento utiliza uma bobina de
cobre de três voltas onde são gerados campos magnéticos alternados com frequêcia de 222
KHz. Utilizando este equipamento, foram realizados testes de aquecimento da amostra
quando submetida a um campo magnético alternado. O equipamento utilizado permite uma
variação do campo magnético aplicado e do tempo de exposição da amostra.

Os testes foram realizados com as amostras em solução aquosa na concentração de 10 e 20

mg/mL. As amostras em solução foram submetidas ao ultrasom por 30 minutos com o intuito
 56

de dispersar o pó em água. Foram testadas duas correntes diferentes, de 300 A (126 Oe) e 400
A (168 Oe) em intervalos de cinco minutos até atingir 30 minutos. Para as medidas de T foi
posicionado um termômetro digital acima da amostra dentro da bobina logo após o término da
indução e as medidas de temperatura foram feitas no centro da amostra.

Figura 19 – Equipamento utilizado para a realização de medidas de hipertermia magnética.

4.7.2 - Estudo de Liberação Controlada de Fármacos

O fármaco utilizado para estudo de liberação foi o antineoplásico Doxorrubicina (DOX).

Inicialmente foi realizada a incorporação da DOX nestas matrizes. Utilizou-se 250 mg das
amostras SBA-16, SBA-16/P(N-iPAAm), SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) em
20 mL de solução de DOX, com concentração de 2,5 mg/mL. Cada mistura foi incubada com
agitação orbital no equipamento Shaker-INNOVA 4200, durante 72 horas (200 rpm, 25ºC).
Após 72 horas, as misturas foram filtradas em um sistema Millipore de filtração a vácuo e
secada a 40ºC.

As medidas da concentração de DOX das soluções preparadas para incorporação foi feita em
um espectrofotômetro Shimadzu UV-VIS V-2550. Para calcular a quantidade de DOX
incorporada em cada material, foi medida a concentração das soluções antes e após a
incorporação.

Para quantificar a concentração do medicamento incorporado e posteriormente liberado, foi

feita uma curva de calibração para a DOX com comprimento de onda fixo em 480 nm. A
curva de calibração apresentada na Figura 20 possibilitou a quantificação da concentração da
DOX durante as medidas.
 57

1.0
Curva de Calibração Doxorrubicina
 = 480 nm

0.8

0.6
Absorbância

0.4

Equation y = a + b*x
0.2 Adj. R-Square 0.99908
Value Standard Error
Absorbância Intercept -0.00315 0.00559
Absorbância Slope 0.01785 2.04664E-4
0.0
0 10 20 30 40 50
Concentração g/mL)

Figura 20 - Curva de calibração para a Doxorrubicina.

O estudo da liberação da DOX incorporada nas amostras SBA-16, SBA-16/P(N-iPAAm),

SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) foi realizado in vitro, utilizando as amostras em
forma de pastilha de 50 mg. Os dispositivos de liberação obtidos foram imersos em 10 mL de
solução tampão acetato de fosfato pH 5,0 e em solução SBF (fluido corpóreo simulado) pH
7,4 com o intuito de avaliar o comportamento da DOX em diferentes pHs (CHEN et al.,
2013). A mistura permaneceu sob agitação de 50 rpm a 37 o C. Para a amostra SBA-16/P(N-
iPAAm) foi testada outra temperatura de 45o C com o objetivo de avaliar o comportamento do
gel termossensível P(N-iPAAm) se altera a taxa de liberação da DOX.

A liberação da DOX nas amostras magnéticas SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)

foi testada na presença de um campo magnético de 126 Oe em uma corrente alternada de 222
kHz. Estas medidas de liberação com campo magnético foram realizadas para avaliar a
funcionalidade dos materiais Fe3O4 e P(N-iPAAm) no dispositivo final, pois um campo
magnético externo causa a compressão de partículas magnéticas envolvidas em uma matriz,
forçando mais o fármaco a sair da matriz. E a geração de calor proporcionado pelas
nanopartículas de magnetita pode favorecer a mudança do comportamento de fase (contração)
do P(N-iPAAm) contribuindo na cinética de liberação do fármaco.
 58

5 - RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1 - Espectroscopia na Região do Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR)

A técnica de espectroscopia na região do infravermelho por transformada de Fourier (FTIR)

foi empregada para caracterizar a estrutura química do SBA-16, SBA-16/Fe3O4 e dos híbridos
SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm). A análise por infravermelho de
materiais de sílica tem sido reportada por diversos autores, que foram usados como
referências nesta discussão (SOUSA, 2009; SOUZA, 2011). Os espectros obtidos para as
amostras são apresentados nas Figuras 21 e 22, enquanto que, as atribuições das frequências
observadas nesses espectros, são resumidas na Tabela 2.

A Figura 21 mostra os espectros de infravermelho das amostras magnéticas SBA-16/Fe3O4,

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) em comparação com SBA-16 puro e a magnetita pura.

SBA-16/Fe3O4 SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)
Transmitância, u. a.

Transmitância, u. a.

SBA-16 SBA-16
Si-O Si-O
H2O (806) H2O
O-H O-H (806)
(1640) (3100-3500) (1640)
(3100-3500) Si-OH
Si-OH
(960) (960)
Si-O-Si Si-O-Si
Magnetita (1080-1160)
Si-O-Si Magnetita (1080-1160)
Si-O-Si
(460) (460)

Fe-O
Fe-O
(550-600) (550-600)

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
-1 -1
Número de onda (cm ) Número de onda (cm )

(a) (b)

Figura 21 - Comparação dos espectros de infravermelho de SBA-16/Fe3O4 (a) e

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) (b).
 59

Ambas as amostras SBA-16/Fe3O4, SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) apresentam bandas

características de absorção referentes às vibrações fundamentais da rede de sílica, em torno de
460, 806, 960, 1080-1160, 3100-3500 cm-1. Entre 1080 e 1300 cm-1 estão presentes bandas de
vibração características da sílica. A banda em 960 cm-1 é atribuída ao estiramento da ligação
Si-OH. A banda em torno de 806 cm-1 é relativa ao estiramento simétrico da ligação Si-O-Si e
a banda em torno de 460 cm-1 está relacionada ao modo de vibração de deformação Si-O-Si.
A banda larga na região de 3100-3500 cm-1 relaciona-se aos modos de estiramento da ligação
O-H da água ou do grupo silanol (Si-OH).

Uma característica relevante desses materiais é a presença de uma grande quantidade de

grupos silanóis livres (Si-OH), presentes nas paredes dos poros. A presença de uma banda
próxima a 960 cm-1 pode indicar o teor da população de grupos silanóis na superfície da sílica.
A Figura 5.1 revela que a banda em 960 cm-1 exibe diminuição de intensidade para amostras
SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) quando comparados com a intensidade do
SBA-16 puro. Isso indica um consumo dos grupos silanóis da superfície da sílica devido à
ligação formada com a magnetita após sua incorporação.

O espectro da magnetita apresenta uma banda bem definida em torno de 600 cm-1 atribuída a
vibrações de estiramento Fe-O (ARRUEBO et al., 2006). Essa banda é também verificada no
espectro das amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm), embora com uma menor
magnitude. Esses dados indicam que interações Fe-Si ocorreram nestas amostras.

A Figura 22 mostra os espectros das amostras SBA-16, SBA-16/P(N-iPAAm), SBA-

16/Fe3O4/P(N-iPAAm) em comparação ao gel polimérico P(N-iPAAm). É possível observar a
presença de bandas de absorção características das vibrações da rede de sílica, bem como
bandas de absorção referentes às vibrações do material polimérico, indicando a incorporação
do gel polimérico P(N-iPAAm) na estrutura da sílica.
 60

P(N-iPAAm) P(N-iPAAm)

C-H(CH2,CH3)

Transmitância, u. a.
(2875-2972)
Transmitância, u. a.

CH 3 (isopropil)
(1368-1386)
CH 3 (isopropil)
(1368-1386)
C-H (CH2, CH3)
C-H(CH2,CH3) (1456)
N-H
(2875-2972)
(1550)
SBA-16/P(N-iPAAm)
N-H SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) C-H (CH2, CH3)
(1550) (1456)

Si-O Si-O
(806) (806)
O-H O-H
Si-OH Si-OH
(3100-3500) (960) (3100-3500) (960)
(460) (460)
SBA-16 (1080-1160) Si-O-Si SBA-16 (1080-1160) Si-O-Si

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
-1
Número de onda (cm )
-1 Número de onda (cm )

(a) (b)
Figura 22 - Comparação dos espectros de infravermelho de SBA-16/P(N-iPAAm) (a) e
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) (b).

O gel P(N-iPAAm) apresentam bandas de estiramento de N-H de amidas secundárias na

região de 3170-3370 cm-1; bandas de absorção na região de 2875-2972 cm-1, referentes aos
modos de vibração de estiramento C-H de grupos CH3 e CH2; bandas relacionadas à
deformação angular no plano do grupo N-H, em torno de 1550 cm-1; bandas correspondentes
às vibrações de deformação C-H de CH2 e CH3 em 1456 cm-1; bandas características de
deformação no plano de isopropilas no intervalo de frequências de 1368-1386 cm-1 (SOUSA,
2009).

No espectro do gel observa-se uma banda larga na região entre 3350-3700 cm-1, característica
de vibrações de estiramento da ligação O-H devido a sua maior afinidade pela água quando
comparado ao monômero. Pelo espectro de FTIR dos híbridos SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-
16/Fe3O4/P(N-iPAAm) é possível observar a presença de bandas de absorção na região
características das vibrações da rede de sílica (regiões entre 1080-1160 cm-1, 3100-3500 cm-
1
), bem como bandas de absorção referentes às vibrações do material polimérico
(aproximadamente nas regiões 2800-3000 cm-1, 1400-1620 cm-1), indicando a incorporação
de P(N-iPAAm) na estrutura da sílica. É importante destacar que grande parte dos modos
vibracionais do P(N-iPAAm) presentes no híbrido não podem ser completamente
visualizados, uma vez que a rede de sílica apresenta bandas relativamente intensas e largas
nos intervalos de frequências onde existem vibrações relativas ao gel polimérico. De forma
 61

semelhante, a presença de água no híbrido, devido ao grande caráter hidrofílico do gel e à

elevada área superficial da sílica, dificulta essa visualização.

Tabela 2 - Identificação espectrofotométrica de alguns grupos funcionais.

Freqüência (cm-1) Atribuição

3100-3500 estiramento de diversos grupos hidroxil,
3370-3170 estiramento N-H (amida II)
2972-2875 estiramenro simétrico C-H(CH3); estiramento simétrico C-H(CH2)
1640 modo de vibração de deformação H-O-H
1550 modo de vibração de deformação NH (amida II)
1386,1368 modo de vibração de deformação CH3
1305, 1325 modo de vibração de deformação CH2=C-
1080-1160 estiramento assimétrico das ligações Si-O-Si do SiO4
960 estiramento Si-O do grupo silanol
806 estiramento simétrico da ligação Si-O
600 estiramento Fe-O
460 modo de vibração de deformação Si-O-Si

Como foi mostrado na Figura 22 b, o espectro do sistema multifuncional SBA-16/Fe3O4/P(N-

iPAAm) apresenta bandas de absorção nas regiões características das vibrações da rede de
sílica (regiões entre 1080-1300 cm-1, 3100-3700 cm-1), bem como bandas de absorção
referentes às vibrações do material polimérico (aproximadamente nas regiões 2800-3000 cm-1,
1400-1620 cm-1), indicando a incorporação de P(N-iPAAm) na estrutura da sílica. Além
dessas bandas, pode-se observar banda de vibração característica de ligação Fe-O em torno de
550-600 cm-1 indicando a incorporação da magnetita.

5.2 - Difração de Raios X (DRX)

Todas as amostras sintetizadas foram analisadas através da difração de raios X (DRX), onde
se buscou obter informações a respeito da composição química dessas amostras e de sua
cristalinidade. A Figura 23 mostra os difratogramas de raios X das amostras SBA-16 e SBA-
16/P(N-iPAAm). Estas amostras apresentam uma banda larga e de baixa intensidade
característica de uma fase amorfa centrada em 2θ = 25˚ referente à sílica mesoporosa.
 62

SBA-16/P(N-iPAAm)
SBA-16

Intensidade, u. a.

10 20 30 40 50 60 70 80
2 (graus)

Figura 23 - Difratogramas da sílica pura e do SBA-16/P(N-iPAAm).

A Figura 24 mostra os difratogramas de raios X das amostras de magnetita, SBA-16/Fe3O4 e

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm). Os picos foram identificados seguindo o arquivo do JCPDS nº
19-0629 referente à magnetita estequiométrica (Fe3O4). Os planos de reflexão da magnetita
pura previamente sintetizada com os respectivos índices de Miller foram comparados com a
da magnetita presente no nanocompósito e no híbrido. Ambas as amostras apresentaram picos
de difração da magnetita pura em (220), (311), (222), (400), (422), (511) e (440), o que
confirma a formação da estrutura cristalina destas nanopartículas na estrutura da sílica pura e
na estrutura da sílica-P(N-iPAAm).

Além dos picos bem definidos característicos da magnetita em ambas as amostras, pode-se
observar uma fase amorfa centrada em 2θ = 25˚ referente à sílica mesoporosa amorfa,
indicando que a estrutura não é alterada após a impregnação com o óxido magnético.
 63

(311) SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)
SBA-16/Fe3O4
Magnetita
(220)
(400) (511) (440)
Intensidade, u. a. (222) (422)

10 20 30 40 50 60 70 80
2 (graus)

Figura 24 - Comparação entre os difratogramas das amostras SBA-16/Fe3O4 e

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) com a magnetita pura.

5.3 - Espectroscopia Mössbauer

Com o intuito de determinar as fases contendo Fe presentes nas amostras SBA-16/Fe3O4 e

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) e complementar os dados obtidos pela técnica de difração de
raios X, foram feitas medidas de espectroscopia Mössbauer a temperatura ambiente. Os
espectros Mössbauer e respectivos parâmetros hiperfinos obtidos à temperatura ambiente são
mostrados na Figura 25 e na Tabela 3. Os desvios isoméricos referem-se sempre ao Fe
natural, à temperatura ambiente. Nos espectros Mössbauer, os pontos indicam os dados
experimentais, a linha contínua, o ajuste e as linhas coloridas referem-se aos subespectros
associados às fases e/ou sítios cristalinos presentes nos materiais.

O espectro Mössbauer para a magnetita (Figura 25 a), inicialmente foi ajustado com
parâmetros hiperfinos para dois sextetos característicos (deslocamento isomérico δ 0,63 mm/s,
deslocamento quadrupolar ε 0,00 mm/s; campo hiperfino Bhf 45,8 T e δ 0,27 mm s-1 ; ε -0,01
mm/s; Bhf 49,1 T), com razão de área sítio A/sítio B (A)/[B] de aproximadamente 0,5
condizentes com os valores encontrados na literatura para a magnetita estequiométrica
(DAOU et al., 2006).
 64

(a)

Transmissão Relativa

(b)

(c)

Fe3O4- Sítio Tetraédrico

Fe3O4- Sítio Octaédrico

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12
Velocidade (mm/s)

Figura 25 - Espectros Mössbauer do 57Fe a temperatura ambiente para (a) magnetita, (b)
SBA-16/Fe3O4 e (c) SBA-16/Fe3O4/P(Ni-PAAm).

Os espectros à temperatura ambiente das amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-

iPAAm) foram ajustados com um conjunto de dois sextetos e um dubleto (Figura 25 b e c).
Observando estes espectros e seus respectivos parâmetros hiperfinos (Tabela 3), pode-se notar
que nenhuma outra fase contendo ferro foi detectada nestas amostras corroborando os
resultados obtidos pela técnica de DRX.

A presença do dupleto nos espectros das amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-

iPAAm) cujas frações espectrais de dois sítios de Fe foram de 18(+/-1)% e 15%(+/-1),
respectivamente, sugere que ocorreu uma interação de uma fração pequena do ferro com os
grupos silanóis presentes na superfície da sílica.
 65

Tabela 3 - Parâmetros hiperfinos dos espectros Mössbauer a temperatura ambiente para a

magnetita, SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).
δ ε Bhf  Área
Amostra Sítio  mm/s  (mm/s) (T) mm/s (%) (A)/[B]
(±0.05) (±0.05) (±0.3) (±0.05) (±1)
*
Fe3O4 (A) 0,27 -0,01 49,1 0,35 33,3 0,5
*
[B] 0,63 0,00 45,8 0,65 66,7
SBA-16/Fe3O4 (A) 0,27 -0,02 48,7 0,32 27 0,5
[B] 0,67 0,06 45,2 0,46 54
D 0,37 0,77 - 0,45 18 -
SBA-16/ Fe3O4/P(N-iPAAm) (A) 0,27 0,001 48,7 0,32 28 0,5
[B] 0,65 0,03 45,6 0,52 56
D 0,37 0,78 - 0,43 15 -

*
(A) e [B] são sítios tetraédricos e octaédricos de Fe3O4; , ε e BHF são deslocamento isomérico, desdobramento
quadrupolar e campo magnético hiperfino, respectivamente, e Área é a fração espectral de dois sítios de Fe. D =
dupleto correspondente a interação superficial magnetita-silica.

A razão das áreas dos sítos A e B obtidos para as amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-
16/Fe3O4/P(N-iPAAm) está em concordância com os valores encontrados para a magnetita
estequiométrica sintetizada, ou seja, não houve desvio estequiométrico com a incorporação da
magnetita na matriz de sílica-gel polimérico.

5.4 - Adsorção de Nitrogênio

A adsorção de gases em materiais sólidos pode ser descrito pelas isotermas de adsorção. A
sílica mesoporosa ordenada possui isotermas do tipo IV (SING et al., 1985), com a presença
da etapa de condensação capilar (a uma dada pressão relativa) que está relacionada ao
tamanho dos seus mesoporos. A análise do tamanho de poros dos materiais mesoporosos por
isotermas de adsorção é baseada na interpretação dos mecanismos de condensação e
evaporação capilar associados ao fenômeno de histerese. O oposto da condensação capilar é a
evaporação capilar, que não ocorre na mesma posição da pressão relativa da condensação,
levando a chamada histerese de adsorção/dessorção.

A Figura 26 apresenta a isoterma de adsorção de N2 do SBA-16 puro. A porção inicial da

isoterma corresponde à adsorção na região de baixas pressões relativas (P/P 0: 0,05 a 0,35)
devido ao preenchimento dos microporos e à formação de um filme nas paredes dos poros.
 66

Em seguida, observou-se um aumento linear do volume adsorvido que foi atribuído à

adsorção na monocamada e multicamada sobre a superfície do material, incluindo a superfície
dos mesoporos (P/P0: 0,35 a 0,6). A etapa de condensação capilar acentuada indica uma
estreita distribuição de tamanho de poros (P/P0: 0,6 a 0,95 e de 0,95 a 0,65). No ponto
próximo da união das isotermas (P/P0: 0,65), em pressões relativas altas, ocorre à adsorção
nos macroporos. A dessorção é consideravelmente tardia (P/P 0: 0,5) e essencialmente não
ocorre até o ponto mais largo da curva seguida por uma acentuada etapa em uma pressão
relativa de 0,4.

400 SBA16

350
Volume Adsorvido (cm .g )
-1
3

300

250

200

150

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Pressao Relativa (P/P0)

Figura 26 - Isoterma de adsorção de nitrogênio do SBA-16 puro.

A isoterma da amostra pura apresenta ramos de adsorção e dessorção que formam uma
histerese assimétrica e triangular, classificada pela IUPAC como sendo do tipo H2, que pode
ser atribuído a sistemas de poros com conectividade de rede de poros e efeito de bloqueio de
poros.

Uma comparação entre as isotermas de adsorção de nitrogênio da amostra SBA-16 pura e das
amostras SBA-16/Fe3O4, SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) pode ser
observada na Figura 27. Percebe-se através dessas isotermas que as histereses das amostras
SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) sofreram uma redução nos valores de
volume de gás adsorvido para todas as pressões relativas. Este tipo de alteração sugere uma
diminuição do tamanho e volume de poros destas amostras. Contudo, os perfis das isotermas
dos sistemas híbridos preservaram as características estruturais da matriz mesoporosa SBA-
16.
 67

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)
500
SBA-16/P(N-iPAAm)
SBA-16/Fe3O4
400 SBA-16

Volume Adsorvido (cm .g )

-1
3
300

200

100

0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Pressao Relativa (P/P0)

Figura 27 - Comparação entre as isotermas de adsorção de Nitrogênio das amostras

SBA-16/Fe3O4, SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) com o SBA-16 puro.

A partir desta técnica é possível observar uma diminuição bastante acentuada na área
superficial de ambas as amostras, além da diminuição de volume de poros (Tabela 4),
indicando a incorporação da magnetita e do gel polimérico P(N-iPAAm) na matriz de sílica.
Embora ocorra esta diminuição nas características estruturais das amostras, estes resultados
indicam que tanto o hidrogel quanto a magnetita presentes dentro dos canais da sílica não
ocupam completamente o espaço disponível do material, de modo que ainda há algum volume
livre para a incorporação de fármacos nestes sistemas. A Tabela 4 apresenta os resultados
obtidos das medidas de adsorção de N2, que mostram os valores numéricos para os parâmetros
texturais comumente utilizados para caracterizar materiais porosos. Nesta tabela, estão
listados os valores da área superficial específica calculada por BET (S BET), os valores obtidos
do volume total de poros (Vp) e diâmetro de poros (Dp) calculado pelo método NLDFT das
amostras de SBA-16 puro, SBA-16/Fe3O4, SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-
iPAAm).
 68

Tabela 4 - Resultados de adsorção de N2 para as amostras estudadas.

Amostras SBET (m2/g) VP (cm3/g) CBET DP (DFT) (nm)

SBA-16
669 0,541 479 3,6
SBA-16/Fe3O4 402 0,328 380 3,6
SBA-16/P(N-iPAAm) 226 0,194 177 3,6
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) 81 0,081 58 3,5
SBET = Área específica; Dp (DFT) = diâmetro médio de poros pelo método NLDFT; Vp = volume médio de
poros.

Como esperado, a presença de nanopartículas magnéticas e do P(N-iPAAm) na estrutura do

SBA-16 leva ao decréscimo tanto da área superficial quanto do volume de poros. Entretanto,
o tamanho de poros não é afetado pela presença destes dois materiais, como indicado na
Tabela 4 que apresenta o tamanho de poros em torno de 3,5 nm, tanto para a sílica
mesoporosa, quanto para as demais amostras.

Para materiais a base de sílica, os valores calculados para C BET são utilizados para inferir
sobre a polaridade superficial (SING et al., 1985). Valores de CBET são altos para superfícies
polares e baixos para superfícies apolares. Uma diminuição significativa no valor da constante
CBET para as amostras contendo P(N-iPAAm) pode ser observada na Tabela 4. Tal alteração
pode estar ocorrendo em função das possíveis interações entre os grupos amida e carbonila
das moléculas dos grupos isopropilacrilamida com os grupos hidroxila da sílica, que causam
uma diminuição na quantidade de grupos hidroxila livres presentes na superfície da sílica.

As curvas de distribuição de tamanho de poros foram analisadas pelo método NLDFT e são
apresentadas na Figura 28. Percebe-se que tanto o SBA-16 puro quanto as demais amostras
apresentam uma distribuição de tamanho de poros muito estreita, centrada em torno de 3,5
nm, característica de materiais mesoporos, com arranjo estrutural bem ordenado.
 69

SBA-16
0.025
SBA-16/Fe3O4
SBA-16/P(N-iPAAm)
0.020 SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)

dV(r) (cm .nm .g )

-1
-1
3 0.015

0.010

0.005

0.000

0 2 4 6 8 10 12 14
Diâmetro de poros (nm)

Figura 28 - Distribuição de tamanho de poros para as amostras SBA-16, SBA-16/Fe3O4,

SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).

Analisando o gráfico de distribuição de tamanho de poros, verifica-se uma diminuição de

dV(r) para as amostras contendo nanopartículas de magnetita e P(N-iPAAm). Este resultado
indica que estes materiais não estão preenchendo todos os espaços intracanais viáveis da
estrutura do mesoporoso. Pode-se observar também neste gráfico, a presença de uma pequena
contribuição de microporos centrada em torno de 1,5 nm para todas as amostras estudadas.

5.5 - Espalhamento de Raios X a Baixos Ângulos

Os materiais mesoporosos ordenados caracterizam-se por serem materiais amorfos, porém o

arranjo periódico dos poros e a diferença de densidade da parede e dos poros possibilitam a
detecção desse ordenamento a ângulos baixos pela difração de raios X. Essa técnica foi
utilizada para verificar a ocorrência de possíveis alterações causadas pela introdução das
partículas magnéticas e do P(N-iPAAm) na estrutura da sílica. Variações nas posições e
intensidade dos picos, bem como mudanças nos valores de espaçamento interplanar d (110) e
parâmetro de célula unitária cúbica a0, são indícios de alterações causadas na estrutura de
poros dos materiais mesoporosos.

Os difratogramas das diferentes amostras, apresentados na Figura 29, mostram que apenas um
sinal de difração correspondente ao plano (hkl), ou seja, baseado no índice de Miller (110) foi
identificado. Embora três picos baseados nos índices de Miller (110), (200) e (211) sejam
típicos deste tipo de estrutura, o pico de maior intensidade (110) pode ser indicativo do
 70

arranjo estrutural proposto. Esses picos se encontram na região de 2θ = 0,5-1,5 º, com um pico
principal em 2θ em torno de 0,75º.

SBA16
4000
(110) SBA16/P(N-iPAAm)
SBA16/Fe3O4
SBA16/Fe3O4/P(N-iPAAm)
3000
Intensidade (u. a.)

2000

1000

0
0.5 1.0 1.5 2.0

2 (graus)

Figura 29 - Difratogramas das amostras -16, SBA-16/Fe3O4, SBA-16/ P(N-iPAAm) e

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).

Observa-se um pequeno deslocamento dos sinais das amostras SBA-16/Fe3O4, SBA-16/ P(N-
iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) em 2θ para ângulos maiores, Tabela 5, indicando uma
diminuição da distância interplanar, podendo ser atribuído a diminuição do volume dos poros
devido a ocupação das nanopartículas magnéticas e do P(N-iPAAm) na estrutura da sílica.
Essa diminuição do volume dos poros pode ser confirmada com a técnica de adsorção de
nitrogênio em que se observa uma diminuição do volume de gás adsorvido com a presença
desses materiais.

Além dos planos característicos é possível obter a distância interplanar d, ou seja, a distância
entre os planos cristalográficos. Os valores de espaçamento interplanar (d) podem ser obtidos
a partir da equação de Bragg:

d = λ/ sen 2 θ (Equação 5)

Onde θ é o ângulo de incidência, d é a distância interplanar e λ é o comprimento de onda

incidente (comprimento de onda do cobre λ= 1,54 Ǻ). Usando valores da distância interplanar
é possível obter o parâmetro de célula unitária que no caso da mesoestrutura cúbica é
calculado por:
 71

a0= d(110) x √2 (Equação 6)

A Figura 30 apresenta um esquema da estrutura dos materiais mesoporosos cúbicos. A partir

dessa ilustração é possível compreender melhor o significado dos parâmetros d (110) e a0.

d(110)

a0

Figura 30 - Representação esquemática da estrutura dos materiais mesoporosos cúbicos.

A partir dos valores de diâmetro de poros obtidos dos dados de adsorção de nitrogênio (BET),
pode-se ainda calcular a espessura de paredes de poros (h), através da equação (Equação 7),
pela diferença do parâmetro de rede (a0) e o diâmetro de poros:

h = a0 – Dp (Equação 7)

Valores relativos ao espaçamento interplanar (d), ao parâmetro de célula unitária (a0) e à

espessura da parede de poros (h) são apresentados na Tabela 5. Não foram observadas
alterações significativas nos valores da espessura da parede de poros das amostras em relação
ao SBA-16, portanto as características fornecidas por se ter uma estrutura de parede de poros
espessas, como maior estabilidade térmica e hidrotérmica, permanecem presentes nas
amostras híbridas.
 72

Tabela 5 - Parâmetros estruturais das amostras obtidos a partir do sinal de maior

intensidade (110).

Amostras 2θ d110 (nm) a110 (nm) h (nm)

SBA-16 0,75 11,83 16,73 12,60
SBA-16/Fe3O4 0,76 11,61 16,42 12,79
SBA-16/P(N-iPAAm) 0,76 11,61 16,42 12,79
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) 0,78 11,32 16,00 12,54

Os resultados obtidos através desta técnica (SAXS) mostram que a incorporação das
partículas magnéticas e do P(N-iPAAm) não afeta de forma significativa a ordem estrutural da
sílica. Porém ocorrem pequenos deslocamentos dos picos de reflexão para ângulos mais altos,
apresentando assim, parâmetros de redes e distâncias interplanares menores. Além disso, uma
diminuição na intensidade dos picos é observada ao se comparar as amostras híbridas com a
amostra pura, que pode indicar uma possível alteração na densidade eletrônica entre as
paredes dos poros e os espaços vazios entre eles.

5.6 - Análise Termogravimétrica

A Análise Termogravimétrica (TG) foi utilizada para verificar a estabilidade térmica, a

temperatura de degradação e estimar a quantidade de P(N-iPAAm) incorporado na matriz de
sílica pura e na matriz de sílica-magnetita. Essa técnica se baseia na perda de massa de uma
amostra em função da variação da temperatura, produzindo curvas termogravimétricas. Uma
quantidade conhecida da amostra é submetida a um aumento gradual de temperatura em um
forno, sob atmosfera controlada, e a perda de massa resultante dos processos decorrentes deste
aumento de temperatura é detectada por uma termobalança.

As curvas TG do SBA-16, SBA-16/Fe3O4 e dos híbridos SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-

16/Fe3O4/P(N-iPAAm) são apresentadas na Figura 31. As perdas de massa dos diferentes
materiais foram calculadas no intervalo de temperatura de 25 a 800°C, em atmosfera de N2.
Percebe-se que o SBA-16 apresenta uma perda de massa em torno de 11% no intervalo de
temperatura compreendido entre a temperatura ambiente a 150ºC, atribuída à remoção de
água fisicamente adsorvida. A perda de massa do nanocompósito SBA-16/Fe3O4 no intervalo
de temperatura de 25 a 150ºC foi em torno de 7% que também pode ser atribuída à remoção
de água fisicamente adsorvida. A porcentagem de perda de água nessa faixa de temperatura
foi menor com a amostra que contém a magnetita, pois a mesma inserida na matriz de sílica
 73

impede a adsorção da água, Isto ocorre devido à diminuição dos grupos hidroxilas livres
presentes na superfície da sílica quando a magnetita é incorporada. Esta proposta está de
acordo com o resultado obtido na técnica de adsorção de gases, cujo valor da C BET para a
amostra com magnetita foi menor do que a CBET da sílica pura, confirmando assim a
diminuição destes grupos hidroxilas. Acima dessa temperatura e até 650ºC, não se verifica
nenhuma perda de massa significativa nesses dois materiais. Portanto, o SBA-16 e o
compósito SBA-16/Fe3O4 apresentam excelente estabilidade térmica na faixa de temperatura
investigada, uma vez que não sofrem nenhuma decomposição ou degradação estrutural. A
Tabela 6 apresenta as perdas de massas dos materiais na faixa de temperatura de 25 a 800°C.

100

90
Perda de massa (%)

80

70

60 SBA-16
SBA-16/P(N-iPAAm)
SBA-16/Fe3O4
50
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)

100 200 300 400 500 600 700 800

o
Temperatura ( C)

Figura 31 - Curvas TG para as amostras obtidas.

Tabela 6 - Porcentagem de perda de massa em função da temperatura para amostras obtidas.

Amostra Perda de Massa (% m/m) Resíduos (% m/m)
25-150°C 150-650°C 650-800° C
SBA-16 11,3 2,3 86,4
SBA-16/Fe3O4 6,7 2,6 90,7
SBA-16/P(N-iPAAm) 11,7 23,1 65,2
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) 5,6 33,0 61,4

Para as amostras híbridas SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm), as perdas de

massa ocorreram em duas regiões distintas. A primeira região compreende o intervalo de
temperatura ambiente até 150ºC, com uma perda de massa em torno de 12 a 5%,
respectivamente, atribuída à perda de água residual presente na estrutura desses híbridos. A
 74

porcentagem de perda de água nessa faixa de temperatura foi menor com a amostra SBA-
16/Fe3O4/P(N-iPAAm), isto provavelmente ocorreu devido à inserção da magnetita na matriz
de sílica impedindo a adsorção da água. A segunda região de perda de massa ocorreu no
intervalo de temperatura entre 150 a 650ºC, correspondendo a um valor em torno de 23 e
33%, respectivamente. Essa perda de massa está relacionada com a completa degradação das
cadeias poliméricas. Portanto, os híbridos apresentam estabilidade térmica até 300ºC, quando
se inicia a degradação do gel polimérico. As perdas de massas podem ser melhor visualizadas
na Figura 32 a, b, c e d através da análise da derivada da curva termogravimétrica (DTG).

110
SBA-16 100
SBA-16/Fe3O4
105 0.0012
0.0006

100 98
% Perda de Massa

% Perda de Massa
0.0009

0.0004
95
96

-DTG
-DTG

0.0006
90 o
431 C
94 0.0002
2.3%
0.0003
85

92
80 0.0000 0.0000

75 90
100 200 300 400 500 600 700 800 100 200 300 400 500 600 700 800
o o
Temperatura ( C) Temperatura ( C)

(a) (b)

110 0.0015 110

o
358 C SBA-16/P(N-iPAAm) o SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) 0.0015
362 C
20.6%
27.7%
100 0.0012 100
0.0012
% Perda de Massa

% Perda de Massa

90 0.0009 90
0.0009
80
-DTG

-DTG
0.0006 80
o
181 C
0.0006
6.9%
70 224 C
o
0.0003 70
1.6%
0.0003
60
60
0.0000

0.0000
50
50
100 200 300 400 500 600 700 800
o 100 200 300 400 500 600 700 800
Temperatura ( C) o
Temperatura ( C)
(c) (d)
Figura 32 - Curva TG e sua derivada (DTG) para SBA-16 (a), SBA-16/Fe3O4 (b),
SBA-16/P(N-iPAAm) (c) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) (d).

A curva de DTG (Figura 32 b) mostra uma segunda região de perda de massa para o SBA-
16/Fe3O4, numa temperatura de 431oC equivalente a 2,3% e que não é visível na curva TG
podendo ser atribuída à decomposição de surfactante residual.
 75

Observa-se que para as amostras híbridas SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-

iPAAm) (Figura 32 c e d) ocorrem outras duas regiões de perda de massa (224ºC - 1,6%;
358ºC - 20,6%) e (181ºC - 6,9%; 362ºC - 27,7%) respectivamente. Uma possível explicação
para esse comportamento pode ser devido ao fato de que a degradação das cadeias
poliméricas não ocorre em uma única etapa, mas sim por meio de etapas sucessivas, devido,
provavelmente, à heterogeneidade de reticulação do gel polimérico. Resultado semelhante foi
encontrado no trabalho de Sousa, 2009, que também observou uma perda de massa em etapas
sucessivas no intervalo de temperatura entre 150 e 650ºC (SOUSA, 2009).

5.7 - Análise Elementar

A técnica de análise elementar indica a presença dos elementos carbono (C), hidrogênio (H) e
nitrogênio (N) nas amostras. A técnica foi utilizada para avaliar a eficiência da formação do
P(N-iPAAm) na matriz de sílica e também avaliar o percentual de resíduo dos elementos
carbono e hidrogênio presentes no surfactante (F127) utilizado na síntese da sílica.

As porcentagens dos elementos carbono (C), hidrogênio (H) e nitrogênio (N) na sílica pura e
nas amostras com magnetita e com P(N-iPAAm) são mostradas na Tabela 7.

Tabela 7 - Porcentagens dos elementos carbono (C), hidrogênio (H) e nitrogênio (N) contidos
nas amostras estudadas.
Amostras C% ΔC% H% N% C/N(exp.) C/N(teórico)
Magnetita 0,10±0,016 - - - - -
SBA-16 0,19±0,022 - 1,55±0,023 - - -
SBA-16/Fe3O4 1,91±0,067 - 1,22±0,036 - - -
SBA-16/P(N-iPAAm) 17,93±0,109 17,7 4,13±0,383 3,61±0,325 5,79 5,00
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) 23,08±0,151 21,2 4,63±0,282 5,09±0,323 5,29 5,00

Os dados obtidos indicam um baixo percentual de resíduos dos elementos carbono e

hidrogênio do surfactante F127 nas amostras SBA-16 e SBA-16/Fe3O4, o que demonstra que
o processo utilizado neste trabalho para a eliminação do surfactante foi eficiente.

O gel polimérico P(N-iPAAm) apresenta em sua estrutura grupos metil, etil e propil
(elementos carbono e hidrogênio) e grupo amida (elemento nitrogênio) (Figura 33).
 76

Figura 33 - Representação da estrutura do mero do P(N-iPAAm).

Conforme Tabela 7, observa-se que as amostras contendo o P(N-iPAAm) apresentaram um

percentual dos elementos carbono, hidrogênio e nitrogênio bem maior do que as amostras
SBA-16 e SBA-16/Fe3O4. Considerando a razão molar entre os elementos carbono e
nitrogênio do mero do P(N-iPAAm) de aproximadamente 5, os resultados desta razão para os
sistemas híbridos indicam que houve a formação do P(N-iPAAm) nas matrizes de sílica e
magnetita, pois os valores encontrados são muito próximos.

5.8 - Microscopia Eletrônica de Varredura

A Figura 34 mostra as imagens feitas pelo microscópio eletrônico de varredura, por elétrons
secundários, para a magnetita sintetizada em diferentes aumentos e que foram utilizadas para
realizar o cálculo de distribuição do diâmetro médio das partículas através do programa de
análise de imagens Quantikov Image Analyzer (PINTO, 1996). O diâmetro médio calculado
para as partículas de magnetita foi de 250 nm.
 77

30
Magnetita

25

20
Número de partículas

15

10

0
100-200 200-300 300-400 400-500 500-600
Diâmetro médio das partículas (nm )

Figura 34 - Micrografia da amostra de Magnetita.

As imagens mostram o material com uma morfologia uniforme e na forma de cristalitos

quadrados. Pode-se ver também aglomeração das partículas devido à interação magnética
entre elas. Em um aumento maior, observa-se a cristalinidade das partículas, com uma
morfologia muito plana, em forma de octaedros regulares com superfície lisa, em acordo com
a literatura (YU et al., 2006), indicando que as partículas foram bem cristalizadas.

A Figura 35 mostra que o SBA-16 apresenta partículas esféricas, resultado condizente com o
descrito na literatura (ZHAO, 2004). Observa-se, porém, agregados de tamanhos variados,
sugerindo que não há uniformidade de tamanho das partículas obtidas. Foram realizadas,
também, imagens de microscopia dos materiais híbridos, Figura 36 a, b e c, que apresentaram
partículas esféricas similares as da amostra pura (SBA-16). Esse resultado evidencia que
mesmo após a introdução de magnetita e P(N-iPAAm) a morfologia da sílica mesoporosa não
sofreu modificação significativa. O diâmetro médio das partículas foi calculado também pelo
o programa de análise de imagens Quantikov Image Analyzer. Para isso, foram utilizadas as
imagens que forneceram melhor visualização e contraste. O diâmetro médio calculado para as
 78

partículas de SBA-16 foi de 2,7 μm. Os valores para as amostras híbridas não sofreram
variação significativa de tamanho.

20
SBA-16

15

Número de partículas
10

0
0-0.5 0.5-1 1-2 2-3 3-4 4-5
Diâmetro médio das partículas (m)

Figura 35 - Micrografia da amostra de SBA-16.

(a) (b)

(c)

Figura 36 - Micrografia das amostras de (a) SBA-16/Fe3O4, (b) SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) e

SBA-16/ P(N-iPAAm).
 79

5.9 - Microscopia Eletrônica de Transmissão

A técnica de microscopia eletrônica de transmissão foi utilizada para elucidar e comparar a

estrutura de poros das amostras SBA-16/Fe3O4, SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-
iPAAm) em relação ao SBA-16 puro. A Figura 37 mostra a imagem das amostras obtidas
com o feixe incidente na direção paralela ao eixo dos poros (a), e obtida na direção
perpendicular ao eixo dos poros (b) revelando claramente um arranjo cúbico de canais
uniformes e equidistantes, confirmando um arranjo altamente ordenado em todas as amostras.
Esse ordenamento fornece características favoráveis ao material tais como estabilidade
térmica, tamanho de poros bem definidas e distribuição estreita de tamanho de poros
condizente com o descrito na literatura (SAKAMOTO, 2000).

(a) SBA-16 (b) SBA-16

(b) SBA-16/Fe3O4

(a) SBA-16/Fe3O4 (b) SBA-16/Fe3O4

 80

(a) SBA-16/P(N-iPAAm) (b) SBA-16/P(N-iPAAm)

(a) SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) (b) SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)

Figura 37 - Micrografia das amostras SBA-16, SBA-16/Fe3O4, SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-

16/Fe3O4/P(N-iPAAm) com estruturas cúbicas: (a) na direção paralela ao eixo dos poros, (b)
na direção perpendicular ao eixo dos poros.

Pelas imagens mostradas na Figura 37, observa-se que a estrutura ordenada de poros com
arranjo cúbico do SBA-16 foi preservada durante a síntese do compósito e dos híbridos.

A Figura 38 mostra a imagem obtida por microscopia eletrônica de transmissão para o SBA-
16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm), indicando que duas regiões com densidade
eletrônica diferentes podem ser distinguidas: uma região mais densa (preta) localizada no
 81

núcleo que corresponde à fase da magnetita, e uma região menos densa (cinza), recobrindo o
núcleo, que supõe-se ser a sílica revestindo as nanopartículas.

(a) (b)

Figura 38 - Micrografia das amostras SBA-16/Fe3 O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).

5.10 - Espectroscopia de Fotoelétrons Excitados por Raios X (XPS)

A análise da superfície dos materiais obtidos foi feita empregando-se a espectroscopia de

fotoelétrons excitados por raios X (XPS). Os elementos presentes na superfície dos materiais
foram caracterizados qualitativamente por meio da determinação das energias de ligação dos
picos fotoelétricos do espectro amplo. O espectro XPS amplo da amostra SBA-16/Fe3O4 é
mostrado na Figura 39.
5000
O (1s)
SBA-16/Fe3O4

4000

3000
Fe (2p)
Intensidade

2000 C (1s)

Si (2p)

1000

800 700 600 500 400 300 200 100 0

Energia de Ligação (eV)

Figura 39 - Espectro de XPS para a amostra SBA-16/Fe3O4.

 82

Os resultados apontaram a presença de Si, O, e C, um contaminante comumente encontrado.

Foi observado o pico 2p do Fe que corresponde a uma área relativa de 0,976%; este valor é
considerado insignificante já que o fator de sensibilidade do Fe (RSF = 10,8) é 13 vezes maior
do que o do Si (RSF = 0,81). Portanto, este resultado demonstra que o Fe não está na
superfície, o que indica um possível recobrimento do mesmo pela matriz de sílica.

A Figura 40 mostra o espectro de XPS para a amostra SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm). Observa-

se o pico 2p do Fe que corresponde a uma área relativa de 0,360%; de forma semelhante ao
comportamento apresentado pela amostra SBA-16/Fe3O4, este valor é considerado
insignificante. Neste caso, também o Fe pode estar sendo recoberto pela sílica. Além dos
picos de Si, O, e C, observa-se o pico de nitrogênio (N 1s) cuja área relativa é de 5,916%.
Este resultado demonstra que uma pequena parcela do P(N-iPAAm) está presente na
superfície da sílica.

3500 O (1s) SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)

3000
C (1s)
2500
Intensidade

2000 Fe (2p)

1500
N (1s)

1000 Si (2p)

500

0
800 700 600 500 400 300 200 100 0

Energia de Ligação (eV)

Figura 40 - Espectro de XPS para a amostra SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).

A partir da integração dos sinais fotoelétricos as porcentagens atômicas relativas de cada

elemento foram calculadas e estão apresentadas na Tabela 8.
 83

Tabela 8 - Resultados de XPS.

Amostra Sinal EL(eV) % atômica

Si 2p 103,6 28,63
SBA-16/Fe3O4 C 1s 284,6 23,8
O 1s 533,3 46,6
Fe 2p 710,6 0,97
Si 2p 103,6 13,8
C 1s 284,6 51,74
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) O 1s 533,3 28,2
Fe 2p 710,6 0,36
N 1s 401,6 5,9
EL = Energia de ligação, % atm = Concentração dos elementos em porcentagem atômica relativa.

Após um ciclo de sputtering de 16 minutos (Figura 41 a), nota-se um aumento da % atômica

do Fe 2p (2,09) (Figura 41 b). Neste caso é possível inferir que o óxido de ferro está recoberto
por uma camada de óxido de silício que foi retirada após o processo de erosão causado pela
incidência dos íons de argônio.

1700
7000 O (1s) SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) Fe (2p)
1600
6000
1500
5000
1400
4000 Fe (2p)
Intensidade

Intensidade

C (1s) 1300
3000
1200

2000 N (1s)
Si (2p) 1100

1000
1000

0 900 Fe (2p) após sputtering

Fe (2p) antes sputtering
-1000 800
800 700 600 500 400 300 200 100 0 740 735 730 725 720 715 710 705 700
Energia de Ligação (eV) Energia de Ligação (eV)

(a) (b)

Figura 41 - Espectro de XPS para a amostra SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) após sputtering (a) e

ampliação do pico Fe 2p antes e após sputtering.
 84

5.11 - Medidas Magnéticas

Foram realizadas medidas de magnetização obtidas à temperatura ambiente através da análise

por VSM. As amostras apresentam curvas de magnetização características de materiais
ferrimagnéticos. A magnetização de saturação (Ms), a coercividade (H c) e magnetização
remanente (MR) da magnetita pura e do nanocompósito, foram obtidas através de curvas de
magnetização inicial e das curvas de histerese. A partir da magnetização inicial (Figura 42),
foi possível obter dados da magnetização de saturação, que foi de 90,4 emu/g para a magnetita
sintetizada. Este valor está próximo do valor teórico para a magnetita bulk (HAN, et al; 1994),
o que indica alta pureza da magnetita sintetizada (250 nm) se comparado com as magnetitas
sintetizadas (150 nm) por GOYA, et al; 2003 que obteve 75,6 emu/g, e com as as magnetitas
sintetizadas (20 nm) por LEE, et al; 2012 que obteve 58,0 emu/g.

100
60

80 40

20

60
M (em u/g)

40 -20

-40

20 -60
M (emu/g)

-500 -400 -300 -200 -100 0 100 200 300 400 500
H (Oe)

-20

-40

-60

-80
Magnetita
-100
-15000 -10000 -5000 0 5000 10000 15000
H (Oe)

Figura 42 - Curvas de histerese obtidas à temperatura ambiente para a magnetita pura.

A Tabela 9 mostra os parâmetros de magnetização para as amostras com e sem correção de

massa por grama de magnetita. A magnetização de saturação com correção de massa nas
amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) foi de 69,2 emu/g e 66,1 emu/g
respectivamente, e sem correção de massa Ms foi de 17,1 emu/g e 14,0 emu/g
respectivamente. Estes valores foram menores em comparação com M s da magnetita pura.
Essa redução pode estar associada à perda de massa magnética, além dos efeitos de superfície,
tais como desordem, variação estequiométrica, distribuição de cátion, fatores estes que
também influenciam nos valores de coercividade e remanência. A partir das curvas de
 85

histerese medidas a temperatura ambiente, (Figura 43), obteve-se os parâmetros Ms, Hc e MR.
No estudo desenvolvido por ZHAO, et al, 2011, foi desenvolvido um método de síntese de
nanopartículas de SBA-16/magnetita variando proporção de Fe e TEOS. Foram obtidos
resultados de magnetização de saturação no intervalo de 1,1 a 5,7 emu/g, valores estes
menores do que foi obtido no presente trabalho.

Tabela 9 - Parâmetros de magnetização com e sem correção de massa por grama de

magnetita.
Hc Mr Ms(CCM) Ms (SCM)
Amostras (Oe) (emu/g) (emu/g) (emu/g)
211 15,8 90,4 -
Magnetita
115 7,8 69,2 17,1
SBA-16/Fe3O4
124 8,9 66,1 14,0
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)

CCM = com correção de massa por grama de magnetita; SCM = sem correção de massa por grama de magnetita
(grama massa total da amostra).

100 100
100 60
80

60 40
80 40 80
20
20
M (emu/g)

60
M (emu/g)

0
60 0
-20

40 -40
40 -20

-60
Magnetita -40 Magnetita

20 -80 SBA-16/Fe3O4
20
SBA-16/Fe 3O 4
M (emu/g)

SBA-16/Fe 3O 4/P (N-iPAAm )

M (emu/g)

-100 SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)
-60
-500 -400 -300 -200 -100 0 100 200 300 400 500 -500 -400 -300 -200 -100 0 100 200 300 400 500
0 H (Oe) 0
H (Oe)

-20 -20
-40 -40
-60 -60
Magnetita
Magnetita
-80 -80
SBA-16/Fe3O4 SBA-16/Fe3O4
-100 SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) -100 SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)

-15000 -10000 -5000 0 5000 10000 15000

-15000 -10000 -5000 0 5000 10000 15000
H (Oe) H (Oe)

(a) (b)
Figura 43 - Curvas de histerese obtidas à temperatura ambiente sem (a) e com (b) correção de
massa por grama de magnetita presente nas amostras SBA-16/Fe3O4 e
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).

As alterações nos parâmetros MS, Hc e MR observadas nas amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-

16/Fe3O4/P(N-iPAAm) em relação à magnetita pura é uma indicação de que está ocorrendo
recobrimento da sílica nas nanopartículas de magnetita, conforme resultado obtido pela
técnica de XPS.
 86

5.12 - Bioaplicações

5.12.1 - Medidas de Hipertermia Magnética

Foram realizadas medidas de aquecimento por indução magnética visando verificar o

potencial de aplicação em hipertermia magnética para as amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-
16/Fe3O4/P(N-iPAAm). A Figura 44 mostra as imagens das nanopartículas dispersas em água
e atraídas com um imã.

(a) (b)

Figura 44 - Imagens das amostras SBA-16/Fe3O4 (a) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) (b).

Para fins de comparação este estudo de hipertermia magnética foi realizado com a magnetita
pura e com as amostras não magnéticas SBA-16 e SBA-16/P(N-iPAAm). As medidas foram
realizadas através da aplicação de um campo magnético alternado em um meio fluído
contendo estas amostras nas concentrações de 10 e 20 mg/mL. Foram coletados dados
relativos ao aquecimento provocado em cada uma das amostras quando sujeitas a um campo
magnético alternado de 126 e 168 Oe na frequência de 222 KHz.

A Figura 45 apresenta as curvas de aquecimento das amostras em função do tempo nas

concentrações de 10 e 20 mg/mL no campo de 126 Oe .
 87

10 mg/mL 20 mg/mL
70 80
Magnetita
SBA-16 70
60 SBA-16/P(N-iPAAm)
SBA-16/Fe3O4
Temperatura ( C)

Temperatura ( C)
60
o

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)

o
50

50

40 Magnetita
40 SBA-16
SBA-16/P(N-iPAAm)
30 SBA-16/Fe3O4
30 SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)

20 20

0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30

Tempo (min) Tempo (min)

(a) (b)

Figura 45 - Curvas de aquecimento com campo de 126 Oe para (a) concentração de

10 mg/mL e (b) concentração de 20 mg/mL.

As medidas de hipertermia magnética realizadas com as amostras SBA-16 e SBA-16/P(N-

iPAAm) tiveram a finalidade de verificar o quanto elas poderiam contribuir para o
aquecimento e avaliar assim a real contribuição da fase de ferro presente nas amostras SBA-
16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm), na geração de calor. Os resultados mostraram um
aquecimento de aproximadamente 4 °C nas duas concentrações testadas para estas amostras
sem a magnetita. Já para as amostras SBA-16/Fe3 O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm), observa-
se um aquecimento considerável na concentração de 10 mg/mL, com uma variação de
temperatura (T) de 19ºC e 11ºC, respectivamente. Com o aumento da concentração para 20
mg/mL, há um aumento significativo da geração de calor, com um incremento na
temperatura (T) de 37ºC para SBA-16/Fe3O4 e de 35ºC para SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).
Como era o esperado, na magnetita pura sem recobrimento há geração excessiva de calor, T
= 48ºC para concentração de 10 mg/mL e T = 56ºC para concentração de 20 mg/mL (Tabela
10).

A Figura 46 apresenta as curvas de aquecimento das amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-

16/Fe3O4/P(N-iPAAm) em função do tempo nas concentrações de 10 e 20 mg/mL no campo
de 168 Oe .
 88

60 10 mg/mL 70 20 mg/mL

55
60
50

Temperatura ( C)
Temperatura ( C)

o
o

45 50
SBA-16/Fe3O4
SBA-16/Fe3O4 SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)
40 SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)
40 SBA-16
SBA-16 SBA-16/P(N-iPAAm)
35 SBA-16/P(N-iPAAm)

30 30

25
20

20
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
Tempo (min) Tempo (min)

Figura 46 - Curvas de aquecimento com campo de 168 Oe para (a) concentração de 10

mg/mL e (b) concentração de 20 mg/mL.

Pode-se observar que geração de calor na concentração de 10 mg/mL com o campo

magnético alternado de 168 Oe apresentou uma T semelhante ao que foi obtido com
campo magnético de 126 Oe na concentração de 20 mg/mL para as amostras SBA-
16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm). Com o aumento da concentração para 20 mg/mL
em 168 Oe, há um aumento significativo da geração de calor, com uma variação de
temperatura (T) de 46ºC para SBA-16/Fe3O4 e de 39ºC para SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm).
Este resultado demonstra que o potencial de geração de calor destas amostras varia em
função do campo magnético. As amostras SBA-16 e SBA-16/P(N-iPAAm) apresentaram
um pequeno aumento da T aproximadamente de 7ºC a 8ºC, respectivamente. Devido à
elevada geração de calor durante os ensaios com a magnetita pura, não foi possível medir a
variação da temperatura no campo magnético alternado de 168 Oe, pois o elevado
aquecimento causou a total evaporação da água.

No trabalho de SOUZA (SOUZA, 2011) foram realizadas medidas da capacidade de

aquecimento induzido pelo campo de corrente alternada dos nanocompósitos sintetizados
utilizando as matrizes de sílica SBA-15 e MCM-41 contendo nanoparticulas de magnetita.
Os resultados apresentados indicaram valores relevantes de T no que variou de 20ºC a
33ºC para um campo magnético alternado de 168 Oe.

LEE, et al; 2012, sintetizaram nanopartículas de magnetita com 10 nm de tamanho nos

poros de matrizes aerogel utilizando TEOS. Foram testados vários campos magnéticos
 89

alternados (172, 302, 431, 560 e 689 Oe). O resultado foi significativo nos campos
magnéticos alternados de 560 Oe e 689 Oe com T de 20ºC e 25ºC, respectivamente.

Tabela 10 - Dados relativos à geração de calor nas amostras.

Amostras ΔT (ºC)
126 Oe 168 Oe
Magnetita 10 mg/mL 48 -
Magnetita 20 mg/mL 56 -
SBA-16 10 mg/mL 4 7
SBA-16 20 mg/mL 4 7
SBA-16/P(N-iPAAm) 10 mg/mL 5 8
SBA-16/P(N-iPAAm) 20 mg/mL 5 8
SBA-16/Fe3O4 10 mg/mL 19 36
SBA-16/Fe3O4 20 mg/mL 37 46
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) 10 mg/mL 11 32
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) 20 mg/mL 35 39

Comparando os resultados, percebe-se que as partículas magnéticas presentes no híbrido

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) foram capazes de gerar calor agindo como uma fonte de
hipertermia que pode destruir um tecido tumoral. Esse calor gerado no sistema pode conduzir
à transição de fases do polímero termossensível. A contração do gel na transição de fases
pode provocar a liberação de fármacos incorporados em sua rede favorecendo assim um
tratamento associado à hipertermia. Considerando estes aspectos, foram realizados alguns
ensaios de liberação de fármacos para avaliar a influencia do comportamento de fases do gel
no processo de liberação.

5.12.2 - Estudo de Liberação Controlada de Fármacos

Por meio da técnica de UV-VIS, foi calculada a eficiência de incorporação do fármaco nas
diferentes amostras. O sobrenadante foi coletado e o conteúdo residual de DOX (R DOX) foi
medido no comprimento de onda de 480 nm. A eficiência de incorporação (EI%) da DOX foi
calculada como segue: EI% = ((ODOX-RDOX)/ODOX) x 100%, em que ODOX é o conteúdo
original da DOX em mg. Utilizou-se 250 mg das amostras SBA-16, SBA-16/P(N-iPAAm),
SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/ Fe3O4/P(N-iPAAm) que foram imersas em 20 mL de solução de
DOX, com concentração de 2,5 mg/mL (ODOX) .
 90

Tabela 11 - Dados de incorporação de Doxorrubicina nas diferentes matrizes estudadas.

Quantidade Incorporada de DOX

Amostra (mg) EI%
SBA-16 14 28
SBA-16/Fe3O4 15 30
SBA-16/P(N-iPAAm) 19 38
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) 20 40

Observa-se na Tabela 11 que a eficiência de incorporação (EI) foi maior para as amostras que
contém o hidrogel P(N-iPAAm). Além dos sítios de interação dos grupos silanóis presentes na
sílica, pode estar ocorrendo interação entre grupos metil, etil, propil e amida presentes na
estrutura do hidrogel P(N-iPAAm) com a DOX, favorecendo uma melhor eficiência de
incorporação. O processo de incorporação não foi influenciado pelos parâmetros texturais dos
poros (Dp) e área superficial (SBET) dos diferentes materiais. O tamanho máximo da molécula
de DOX foi estimado em aproximadamente 1,48 nm (BRUNO, 2002), o que indica que ela
pode facilmente ter acesso aos poros dos materiais, uma vez que o tamanho desses poros é da
ordem de 3,5 nm, conforme avaliado pela técnica de adsorção de N2.

A Análise Termogravimétrica (TG) foi utilizada para estimar a quantidade de DOX

incorporado na matriz de sílica pura, na matriz de sílica-magnetita e na matriz de sílica-
magnetita-P(N-iPAAm). As curvas de TG da DOX pura e das amostras incorporadas são
apresentadas na Figura 47.

100
% Perda de Massa

80

60

DOX
40 SBA-16 + DOX
SBA-16/P(N-iPAAm) + DOX
SBA-16/Fe3O4 + DOX
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) + DOX
20
100 200 300 400 500 600 700 800
o
Temperatura ( C)

Figura 47 - Curvas TG para DOX e para as amostras incorporadas.

 91

As perdas de massa foram calculadas no intervalo de temperatura de 25 a 800°C, em

atmosfera de N2. O intervalo de perda de massa entre 25 a150ºC pode ser atribuído à remoção
de água fisicamente adsorvida que na DOX pura corresponde a 6% e para as demais amostras
corespondem a uma faixa de 5 a 12% (análise já discutida no item anterior 5.6 para as
amostras não incorporadas). Percebe-se que a DOX pura apresenta uma perda de massa em
torno de 63% no intervalo de temperatura compreendido entre a temperatura ambiente 150 a
650ºC, atribuída à degradação dos grupos orgânicos de sua estrutura. A Tabela 12 descreve as
perdas de massas dos materiais puros e dos materiais incorporados com DOX na faixa de
temperatura de 25 a 800°C.

Tabela 12 – Comparação das porcentagens de perdas de massa em função da temperatura para

amostras puras e incorporadas.

Amostra Perda de Massa(%m/m) ΔMassa Resíduos (% m/m)

25-150°C 150-650°C (% m/m) 650-800° C
Doxorrubicina 6,4 63,3 - 30,3
SBA-16 11,3 2,3 - 86,4
SBA-16 + DOX 11,2 4,6 2,3 84,2
SBA-16/Fe3O4 6,7 2,6 - 90,7
SBA-16/Fe3O4 + DOX 7,1 5,7 3,1 87,2
SBA-16/P(N-iPAAm) 11,7 23,1 - 65,2
SBA-16/P(N-iPAAm) + DOX 8,9 35,2 12,1 55,9
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) 5,6 33,1 - 61,3
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) + DOX 7,7 45,5 12,4 46,8

Os resultados apresentados na Tabela 12 mostram de forma comparativa as perdas de massa

no intervalo de temperatura de 150 a 650ºC entre as amostras puras (SBA-16, SBA-16/Fe3O4,
SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)) e as amostras incorporadas. Em todas
as amostras observa-se uma diferença de massa (ΔMassa) que indica a incorporação da DOX
nas matrizes estudadas neste trabalho. Para as amostras SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-
16/Fe3O4/P(N-iPAAm) observa-se ΔMassa %m/m em torno de 12%. Já para as amostras
SBA-16 e SBA-16/Fe3O4 observa-se ΔMassa %m/m em torno de 2 a 3%, respectivamente.

A técnica de análise elementar indica a presença dos elementos carbono (C), hidrogênio (H) e
nitrogênio (N) nas amostras. A técnica foi utilizada para avaliar a eficiência da incorporação
da DOX na matriz de sílica pura, na matriz de sílica-magnetita e na matriz de sílica-
magnetita-P(N-iPAAm). As porcentagens dos elementos carbono (C), hidrogênio (H) e
 92

nitrogênio (N) na sílica pura e nas amostras com magnetita e com P(N-iPAAm) são mostradas
na Tabela 13.

Tabela 13 - Porcentagens dos elementos carbono (C), hidrogênio (H) e nitrogênio (N)
contidos nas amostras puras e incorporadas.

Amostras Carbono Hidrogênio Nitrogênio

%
% ΔCincorporado % %
Doxorrubicina 41,03±0,226 - 6,36±0,219 0,38±0,003
SBA-16 0,19±0,022 - 1,55±0,023 -
SBA-16 + DOX 1,35±0,004 1,16 1,42±0,042 0,28±0,001
SBA-16/Fe3O4 1,91±0,067 - 1,22±0,036 -
SBA-16/Fe3O4 + DOX 3,09±0,069 1,18 1,29±0,008 0,19±0,009
SBA-16/P(N-iPAAm) 17,93±0,109 - 4,13±0,383 3,61±0,325
SBA-16/P(N-iPAAm) + DOX 22,9±0,657 5,2 4,48±0,498 4,07±0,572
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) 23,08±0,151 - 4,63±0,282 5,09±0,323
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) + DOX 36,45±0,639 15,3 6,35±0,361 6,71±0,269

Conforme Tabela 13, observa-se que há um percentual expressivo do elemento carbono para
DOX pura em torno de 41%. Nas amostras incorporadas com DOX, observa-se que há um
aumento da %C variando de 1 a 15%. Este resultado indica que houve a incorporação da
DOX nas matrizes estudadas.

Vários estudos vêm utilizando a DOX como fármaco-modelo para avaliar o estudo de
liberação em várias matrizes como: sílica mesoporosa, nanopartículas de magnetita,
polímeros, nanatubos de carbono, entre outros (HUANG, et al; 2011, GU, et al; 2012, WEN,
et al; 2013, CHEN, et al; 2013). Os resultados obtidos nestes estudos revelaram que a
liberação da DOX é favorecida com o pH mais ácido em torno de 5,0 em comparação com o
pH neutro de 7,4.

Neste trabalho, foi realizado o estudo de liberação do fármaco Doxorrubicina (DOX) nas
diferentes amostras puras e híbridas em dois pHs 5,5 e 7,4 (Figura 48).
 93

40
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm)
14
SBA-16/P(N-iPAAm) SBA-16/P(N-iPAAm)

12
30
(%)Massa Liberada

(%)Massa Liberada
10

8 20

4 SBA-16 10
SBA-16/Fe3O4 SBA-16
2 SBA-16/Fe3O4

pH = 7,4 pH = 5,0
0 0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Tempo (horas) Tempo (horas)

(a) (b)

Figura 48 - Perfil de liberação das amostras SBA-16, SBA-16/Fe3O4, SBA-16/P(N-iPAAm) e

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) no pH 7,4 (a) e no pH 5,0 (b).

O resultado do perfil de liberação mostrado na Figura 48 indica que a liberação da DOX em

todas as amostras estudadas é favorecida no pH 5,0. As amostras SBA-16 e SBA-16/Fe3O4
apresentaram menor taxa de liberação. O SBA-16 apresentou uma liberação no pH 5,0 em
torno de 10% e no pH 7,4 em torno de 5% e o SBA-16/Fe3O4 apresentou uma liberação no pH
5,0 em torno de 4% e no pH 7,4 em torno de 2%. Este resultado indica que há uma forte
interação do tipo ligação de hidrogênio formada pelos grupos silanóis presentes na sílica com
a DOX impedindo a sua liberação, ou seja, apesar do sistema incorporar muito fármaco, este
permaneceu ligado à superfície da sílica. No caso da amostra SBA-16/Fe3O4, uma hipótese
para explicar essa forte interação da DOX com a magnetita, é a possibilidade dos íons Fe 3+
coordenar com a DOX, formando, por exemplo, um metalociclo de cinco membros bastante
estável (SOUZA, 2011).

As amostras, SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) apresentaram maior taxa

de liberação. O SBA-16/P(N-iPAAm) apresentou uma liberação no pH 5,0 em torno de 33% e
no pH 7,4 em torno de 12% e o SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) apresentou uma liberação no pH
5,0 em torno de 37% e no pH 7,4 em torno de 14%; estes ensaios foram realizados na
temperatura de 37oC. Como mencionado anteriormente, o P(N-iPAAm) apresenta a LCST em
torno de 32ºC. Quando a temperatura está abaixo da LCST, o polímero encontra-se no estado
expandido, enquanto que, acima da LCST o gel P(N-iPAAm) está no estado contraído. Essa
 94

transição de fases do gel P(N-iPAAm) pode ter contribuído para o aumento na taxa de
liberação da DOX.

Para avaliar melhor o comportamento do gel P(N-iPAAm) frente ao estímulo externo da

temperatura, foi realizada a liberação da DOX em outra temperatura de 45ºC (Figura 49). Não
foi possível avaliar a liberação da DOX na temperatura de 25ºC (temperatura menor que
LCST do gel P(N-iPAAm)), por causa da expansão volumétrica (ocasionada pela presença do
gel) que ocasionou a fragmentação das amostras prensadas.

40

30
(% )Massa Liberada

20

10

0
SBA-16/P(N-iPAAm) 37 C
0
0 SBA-16/P(N-iPAAm) 45 C

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Tempo (horas )

Figura 49 - Perfil de liberação da amostra SBA-16/P(N-iPAAm) em diferentes temperaturas.

A 37ºC, a quantidade de DOX liberada foi menor do que à 45ºC em torno de 3%, conforme
mostra os perfis de liberação da Figura 49. Portanto a temperatura influencia diretamente na
liberação da DOX tanto pelo fato de contribuir na contração do gel P(N-iPAAm) quanto pelo
aumento da difusão da DOX para o meio externo.

A liberação da DOX nas amostras magnéticas SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/ Fe3O4/P(N-iPAAm)

foi testada na presença de um campo magnético de 126 Oe em uma corrente alternada de 222
kHz. A Figura 50 mostra o perfil de liberação das amostras magnéticas sem e com campo
magnético.
 95

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) (com campo)

18
SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) (sem campo)

(% )Massa Liberada
12

0
SBA-16/Fe3O4 (com campo)
SBA-16/Fe3O4 (sem campo)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Tempo (horas )

Figura 50 - Perfil de liberação das amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/ Fe3O4/P(N-iPAAm)

sem e com campo magnético aplicado de 126 Oe.

Observa-se que houve influência do campo magnético na liberação da DOX durante o

intervalo de tempo de 1,2 horas. A taxa de liberação para o SBA-16/Fe3O4 foi em torno de 1%
com campo magnético, sendo que sem a presença do campo magnético não houve nenhuma
liberação no intervalo de tempo estudado. Já para o SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm), a taxa de
liberação da DOX foi em torno de 14%, resultado mais significativo se comparado com a taxa
de liberação quando não é aplicado um campo magnético, da ordem de 8% no mesmo
intervalo de tempo. Este resultado demonstra que a propriedade da magnetita de gerar calor
aliada as propriedades do P(N-iPAAm) de transição de fases (contração) contribui para uma
melhor taxa de liberação. Ou seja, o desempenho do sistema híbrido é mais afetado pela
presença do campo magnético, o que resulta em uma maior liberação do fármaco, uma vez
que, ao contrair devido ao efeito da temperatura, o polímero apresenta uma menor barreira
para a difusão da DOX comparado aos outros sistemas e condições.
 96

6 - CONCLUSÕES

Neste trabalho, a síntese e a caracterização química e estrutural do sistema multifuncional,

SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) formado pela incorporação de partículas de magnetita e do gel
poli(N-isopropilacrilamida) na matriz do SBA-16 foi realizada.

Por meio da técnica de espectroscopia de absorção na região do infravermelho foi possível

observar bandas de absorção características das vibrações da rede de sílica, bandas de
absorção referentes às vibrações do material polimérico e uma provável formação da
interação Fe-O-Si, indicando a incorporação da magnetita.

Pelas análises de raios X não foi observado nenhum pico referente a outras possíveis fases
magnéticas, além da fase da magnetita. A espectroscopia Mössbauer complementou os dados
de raios X, evidenciando que se trata de uma fase pura de magnetita estequiométrica.

A presença da magnetita e do P(N-iPAAm) na sílica não promoveu alterações na distribuição

de tamanho de poros, mas foi constatado uma diminuição nos valores de área superficial e
volume de poros, e isto pode ser um indicativo da presença destes componentes na rede da
sílica.

As medidas de difração de raios X a baixos ângulos mostraram que tanto a amostra de SBA-
16 pura quanto as demais amostras híbridas apresentaram um único pico de reflexão que
indica a presença de um arranjo estrutural cúbico de corpo centrado.

Por meio da TG e da análise elementar (CHN) foi possível quantificar a presença do gel
polimérico nas amostras sintetizadas neste trabalho. O SBA-16 e o compósito SBA-16/Fe3O4
apresentam excelente estabilidade térmica na faixa de temperatura investigada, uma vez que
não sofreram nenhuma decomposição ou degradação estrutural. Além disso, foi possível
determinar que na faixa de temperatura de 150-600°C ocorreu a degradação das cadeias
poliméricas presentes no P(N-iPAAm).

Com a análise da morfologia da amostra de SBA-16 foi possível visualizar as partículas

esféricas que não apresentam uniformidade de tamanho e essas amostras não apresentaram
diferenças significativas quanto à morfologia após o processo de incorporação da magnetita e
 97

do P(N-iPAAm). As imagens de MEV mostraram que a magnetita pura apresenta cristais com
forma octaédrica.

Imagens de MET aliadas à análise de XPS mostraram que as partículas de magnetita estão
recobertas pela sílica. Além disso, as imagens de MET mostraram que a incorporação da
magnetita e do P(N-iPAAm) não destruiu o ordenamento cúbico da sílica, sendo possível
visualizar os canais unidirecionais, bem como os poros cúbicos das amostras modificadas na
superfície.

A magnetização de saturação está em acordo com o esperado para estrutura da magnetita,

podendo também indicar alta pureza da magnetita sintetizada. As diminuições nos parâmetros
MS, Hc e MR observadas nas amostras SBA-16/Fe3O4 e SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) em
relação à magnetita pura é mais uma indicação do recobrimento proporcionado pela rede de
sílica.

O teste de hipertermia revelou que as nanopartículas magnéticas presentes no híbrido foram

capazes de gerar calor agindo como uma fonte de hipertermia que pode destruir um tecido
tumoral.

Os resultados de liberação controlada do fármaco-modelo Doxorrubicina demonstraram que

as amostras SBA-16/P(N-iPAAm) e SBA-16/Fe3 O4/P(N-iPAAm) apresentaram uma melhor
taxa de liberação devido ao comportamento de fases do gel P(N-iPAAm). Com relação à
influência das partículas magnéticas na liberação da DOX, a liberação foi estudada na
ausência e na presença de um campo magnético externo e constatou-se que a liberação é
influenciada pela presença do campo magnético.

O sistema multifuncional SBA-16/Fe3O4/P(N-iPAAm) apresentou o melhor resultado de

liberação devido ao somatório das propriedades de cada um dos materiais que constituem este
sistema: estabilidade e grande área superficial (SBA-16), geração de calor (Fe3O4) e
comportamento de transição de fases (P(N-iPAAm)).

Resumindo, o sistema aqui proposto apresenta grande potencial para tratamento do câncer
através da liberação controlada de drogas quimioterápicas associadas à magnetohipertermia, o
que pode resultar um sinergismo de tratamentos.
 98

7 - TRABALHOS FUTUROS

 Sintetizar nanopartículas de magnetita com tamanhos abaixo de 100 nm.

 Sintetizar sílica SBA-16 com tamanho da ordem de 200 a 300nm, e incorporar as
nanopartículas de magnetita.
 Avaliar melhor o comportamento de fases do gel P(N-iPAAm) em temperaturas
menores e próximas a sua temperatura crítica (LCST).
 O estudo de liberação da DOX apresentado neste trabalho corresponde a testes iniciais
que foram realizados com o intuito de se conhecer melhor os sistemas empregados.
Portanto a realização de um estudo sistemático de liberação da Doxorrubicina, além da
utilização de outros fármacos ainda deve ser realizada futuramente.
 Realização de ensaios de citotoxicidade dos sistemas obtidos para avaliar a
biocompatibilidade.
 Estudar in vivo a utilização deste sistema para aplicação em magnetohipertermia em
associação com antineoplásico.
 99

8- PRODUÇÕES CIENTÍFICAS

Artigo submetido

Azevedo, R. C. S.; Sousa, R. G.; Macedo, W. A. A.; Sousa, E. M. B. Combining

mesoporous silica-magnetite and thermally-sensitive polymers for applications in
Hyperthermia. Journal of Sol-Gel Science and Technology. 2014.

Trabalho completo publicado em Congresso

Azevedo, R. C. S.; Sousa, E. M. B; Sousa, R. G. Híbrido multifuncional P(N-

iPAAm)/nanopartículas de sílica/magnetita para bioaplicações. 12° Congresso Brasileiro
de Polímeros.

Participação em Congresso com apresentação de trabalho

Azevedo, R.C.S.1, Lírio, A. N.1,2, Sousa, E.M.B.1 Development of nanocomposites based

on mesoporous silica-magnetite for application in hyperthermia. XII Encontro SBPMat,
2013.
 100

9 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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