Genética Humana e Médica

Genética Humana e
Médica
Prof.ª Mariana Franzoni Maioral
Indaial – 2020
1a Edição
Copyright © UNIASSELVI 2020
Elaboração:
Prof.ª Mariana Franzoni Maioral
Revisão, Diagramação e Produção:

Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI
Ficha catalográfica elaborada na fonte pela Biblioteca Dante Alighieri

UNIASSELVI – Indaial.
M227g
Maioral, Mariana Franzoni
Genética humana e médica. / Mariana Franzoni Maioral. – Indaial:

UNIASSELVI, 2020.
238 p.; il.
ISBN 978-65-5663-053-3
ISBN Digital 978-65-5663-054-0
1. Genética. – Brasil. Centro Universitário Leonardo Da Vinci.
CDD 575.1
Impresso por:
Apresentação
Caro acadêmico, seja bem-vindo a mais uma disciplina do nosso
curso de Biomedicina! Estamos prestes a iniciar os estudos da disciplina de
Genética Humana e Médica.
A Genética é a ciência que estuda os mecanismos de hereditariedade,

ou seja, a forma como as características são transmitidas de geração a geração.
Dentro desta temática, existem muitos conceitos básicos que precisam ser
revisados e aprendidos e também inúmeras implicações clínicas relacionadas
a alterações gênicas. Por esse motivo, a Genética é uma área extremamente
importante para o profissional biomédico. Esse profissional deverá ser capaz
de compreender e executar métodos de diagnóstico molecular realizados em
laboratórios clínicos, como o PCR, os quais são importantes na detecção de
diversas condições e doenças.
Na Unidade 1 apresentaremos as bases moleculares da genética

humana. Para isso, estudaremos diversos conceitos básicos que nos permitirão
entender como o genoma humano é organizado, o que é e qual a importância
do ciclo celular e das células-tronco, como o ser humano é formado após a
fecundação e, também, os princípios relacionados à hereditariedade.
Na Unidade 2 começaremos a utilizar os conhecimentos previamente

apresentados na Unidade 1 de forma a transferir a teoria para a prática,
mais especificamente para o campo clínico. Nesta unidade, abordaremos as
principais alterações genéticas e suas implicações, discutiremos os princípios
da imunogenética e abordaremos o papel da genética no câncer.
Para finalizar, a Unidade 3 abordará questões mais avançadas dentro

da Genética, como as principais técnicas genéticas e de biologia molecular
realizadas em laboratórios clínicos e as aplicações da Genética no campo da
Biomedicina.
Esperamos que as informações aqui apresentadas sejam de grande

valia em sua vida profissional e que, ao finalizar este livro didático, você seja
capaz de atuar em qualquer espaço que contemple os assuntos abordados
nesta disciplina de forma segura, ética, responsável e competente.
Bons estudos e sucesso!
Prof.ª Dra. Mariana Franzoni Maioral

NOTA
Você já me conhece das outras disciplinas? Não? É calouro? Enfim, tanto para
você que está chegando agora à UNIASSELVI quanto para você que já é veterano, há novi-
dades em nosso material.
Na Educação a Distância, o livro impresso, entregue a todos os acadêmicos desde 2005, é

o material base da disciplina. A partir de 2017, nossos livros estão de visual novo, com um
formato mais prático, que cabe na bolsa e facilita a leitura.
O conteúdo continua na íntegra, mas a estrutura interna foi aperfeiçoada com nova diagra-
mação no texto, aproveitando ao máximo o espaço da página, o que também contribui
para diminuir a extração de árvores para produção de folhas de papel, por exemplo.
Assim, a UNIASSELVI, preocupando-se com o impacto de nossas ações sobre o ambiente,

apresenta também este livro no formato digital. Assim, você, acadêmico, tem a possibilida-
de de estudá-lo com versatilidade nas telas do celular, tablet ou computador.

Eu mesmo, UNI, ganhei um novo layout, você me verá frequentemente e surgirei para
apresentar dicas de vídeos e outras fontes de conhecimento que complementam o assun-
to em questão.
Todos esses ajustes foram pensados a partir de relatos que recebemos nas pesquisas
institucionais sobre os materiais impressos, para que você, nossa maior prioridade, possa
continuar seus estudos com um material de qualidade.
Aproveito o momento para convidá-lo para um bate-papo sobre o Exame Nacional de

Desempenho de Estudantes – ENADE.

Bons estudos!
LEMBRETE
Olá, acadêmico! Iniciamos agora mais uma disciplina e com ela

um novo conhecimento.
Com o objetivo de enriquecer seu conhecimento, construímos, além do livro

que está em suas mãos, uma rica trilha de aprendizagem, por meio dela você
terá contato com o vídeo da disciplina, o objeto de aprendizagem, materiais complemen-
tares, entre outros, todos pensados e construídos na intenção de auxiliar seu crescimento.
Acesse o QR Code, que levará ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.
Conte conosco, estaremos juntos nesta caminhada!

Sumário
UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA........................................ 1
TÓPICO 1 — INTRODUÇÃO À GENÉTICA.................................................................................... 3

1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................... 3
2 VISÃO GERAL DA CÉLULA HUMANA........................................................................................ 3
2.1 CROMOSSOMOS HUMANOS...................................................................................................... 5
2.2 CARIÓTIPO HUMANO................................................................................................................. 6
3 CICLO CELULAR, REGULAÇÃO E APOPTOSE.......................................................................... 8
3.1 MITOSE CELULAR ...................................................................................................................... 10
3.2 MEIOSE CELULAR ...................................................................................................................... 12
3.2.1 Meiose I.................................................................................................................................. 12
3.2.2 Meiose II................................................................................................................................. 14
3.3 CÉLULAS-TRONCO .................................................................................................................... 16
RESUMO DO TÓPICO 1..................................................................................................................... 19
AUTOATIVIDADE............................................................................................................................... 20
TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE.................................................. 23

1 INTRODUÇÃO................................................................................................................................... 23
2 ESPERMATOGÊNESE....................................................................................................................... 24
3 OVOGÊNESE ..................................................................................................................................... 27
4 FECUNDAÇÃO .................................................................................................................................. 30
5 EMBRIOGÊNESE .............................................................................................................................. 33
5.1 ANEXOS EMBRIONÁRIOS ........................................................................................................ 38
RESUMO DO TÓPICO 2..................................................................................................................... 40
AUTOATIVIDADE............................................................................................................................... 42
TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO........................................................ 45

1 INTRODUÇÃO................................................................................................................................... 45
2 HISTÓRIA DA GENÉTICA ............................................................................................................ 45
3 ÁCIDOS NUCLEICOS: DNA........................................................................................................... 49
3.1 REPLICAÇÃO DO DNA.............................................................................................................. 53
4 ÁCIDOS NUCLEICOS: RNA........................................................................................................... 57
5 SÍNTESE DE PROTEÍNAS............................................................................................................... 58
5.1 TRANSCRIÇÃO GÊNICA............................................................................................................ 59
5.2 TRADUÇÃO GÊNICA.................................................................................................................. 62
LEITURA COMPLEMENTAR............................................................................................................. 66
RESUMO DO TÓPICO 3..................................................................................................................... 68
AUTOATIVIDADE............................................................................................................................... 70
UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA.............................................................................................. 73
TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE................................................................. 75

1 INTRODUÇÃO................................................................................................................................... 75
2 GENÉTICA MENDELIANA ............................................................................................................ 75
2.1 PRIMEIRA LEI DE MENDEL – PRINCÍPIOS DA DOMINÂNCIA E DA SEGREGAÇÃO..... 76
2.2 SEGUNDA LEI DE MENDEL – O PRINCÍPIO DA SEGREGAÇÃO INDEPENDENTE...... 79
3 LEI DA PROBABILIDADE .............................................................................................................. 81
4 HEREDOGRAMAS............................................................................................................................ 82
5 APLICAÇÕES DO MENDELISMO: PADRÕES CLÁSSICOS DE HERANÇA..... 84
5.1 HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE........................................................................... 85
5.2 HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA................................................................................ 86
5.3 HERANÇA LIGADA AO SEXO ................................................................................................. 88
6 EXTENSÕES DO MENDELISMO: PADRÕES NÃO CLÁSSICOS DE HERANÇA............. 91
6.1 CODOMINÂNCIA ....................................................................................................................... 91
6.2 ALELOS MÚLTIPLOS E POLIMORFISMO............................................................................... 92
6.3 PLEITROPIA ................................................................................................................................. 93
6.4 HERANÇA MATERNA................................................................................................................ 93
6.5 HERANÇA INFLUENCIADA PELO SEXO ............................................................................. 94
6.6 HERANÇA LIMITADA PELO SEXO ........................................................................................ 94
7 EXTENSÕES DO MENDELISMO: HERANÇA MULTIFATORIAL ....................................... 94
RESUMO DO TÓPICO 1..................................................................................................................... 96
AUTOATIVIDADE............................................................................................................................... 98
TÓPICO 2 — ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS..................................................................... 101

1 INTRODUÇÃO................................................................................................................................. 101
2 CARIÓTIPOS NORMAIS............................................................................................................... 101
3 CARIÓTIPOS ALTERADOS ......................................................................................................... 104
4 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS ................................................................ 106
4.1 TRISSOMIAS................................................................................................................................ 106
4.2. MONOSSOMIAS........................................................................................................................ 109
5 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS............................................................. 110
RESUMO DO TÓPICO 2................................................................................................................... 113
AUTOATIVIDADE............................................................................................................................. 114
TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA................................................................................................... 117

1 INTRODUÇÃO................................................................................................................................. 117
2 PRINCÍPIOS DA IMUNIDADE.................................................................................................... 117
3 VARIEDADE DE RECEPTORES ANTIGÊNICOS.................................................................... 118
4 SISTEMAS ABO E RH .................................................................................................................... 120
4.1 SISTEMA ABO............................................................................................................................. 121
4.2 SISTEMA RH................................................................................................................................ 123
5 SISTEMA HLA E TRANSPLANTES ........................................................................................... 125
6 IMUNODEFICIÊNCIAS E DOENÇAS AUTOIMUNES ......................................................... 127
6.1 IMUNODEFICIÊNCIAS............................................................................................................. 128
6.2 DOENÇAS AUTOIMUNES ...................................................................................................... 131
RESUMO DO TÓPICO 3................................................................................................................... 134
AUTOATIVIDADE............................................................................................................................. 135
TÓPICO 4 — GENÉTICA DE TUMORES...................................................................................... 137

1 INTRODUÇÃO................................................................................................................................. 137
2 ORIGEM E DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER.................................................................... 137
3 MUTAÇÕES, AGENTES MUTAGÊNICOS E SISTEMAS DE REPARO ............................. 141
3.1 MUTAÇÕES RELACIONADAS AO CICLO CELULAR ...................................................... 141
3.2 MUTAÇÕES RELACIONADAS A PROCESSOS DE MORTE CELULAR PROGRAMADA......142
3.3 MUTAÇÕES QUE AFETAM A ESTABILIDADE GENÔMICA............................................ 144
3.4 MUTAÇÕES ENVOLVENDO PROTO-ONCOGENES.......................................................... 145
4 NEOPLASIAS HEREDITÁRIAS................................................................................................... 147
5 NEOPLASIAS E VÍRUS.................................................................................................................. 148
LEITURA COMPLEMENTAR........................................................................................................... 151
RESUMO DO TÓPICO 4................................................................................................................... 153
AUTOATIVIDADE............................................................................................................................. 155
UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA........................................................ 157
TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR....... 159

1 INTRODUÇÃO................................................................................................................................. 159
2 CITOGENÉTICA.............................................................................................................................. 159
2.1 CITOGENÉTICA CLÁSSICA..................................................................................................... 160
2.2 HIBRIDIZAÇÃO IN SITU POR FLUORESCÊNCIA (FISH)................................................. 162
2.3 OUTRAS TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA MOLECULAR................................................. 164
3 BIOLOGIA MOLECULAR ............................................................................................................. 165
3.1 EXTRAÇÃO E PURIFICAÇÃO DE DNA/RNA...................................................................... 166
3.2 ELETROFORESE . ....................................................................................................................... 167
3.3 REAÇÃO EM CADEIRA DA POLIMERASE (PCR)............................................................... 169
3.4 VARIAÇÕES DA TÉCNICA DE PCR....................................................................................... 171
4 SEQUENCIAMENTO ..................................................................................................................... 174
5 CLONAGEM ..................................................................................................................................... 177
RESUMO DO TÓPICO 1................................................................................................................... 181
AUTOATIVIDADE............................................................................................................................. 183
TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO..................................... 187

1 INTRODUÇÃO................................................................................................................................. 187
2 DIAGNÓSTICO DE DOENÇAS GENÉTICAS.......................................................................... 187
2.1 DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL . ................................................................................................. 191
2.2 TESTE DE PATERNIDADE ...................................................................................................... 194
2.3 ANÁLISE FORENSE .................................................................................................................. 195
2.4 REPRODUÇÃO HUMANA ................................................................................................ 198
2.4.1 Aconselhamento genético.................................................................................................. 199
2.5 TERAPIA COM CÉLULAS-TRONCO...................................................................................... 200
2.6 TERAPIA GÊNICA...................................................................................................................... 202
RESUMO DO TÓPICO 2................................................................................................................... 206
AUTOATIVIDADE............................................................................................................................. 208
TÓPICO 3 — OUTRAS APLICAÇÕES DA GENÉTICA............................................................. 211

1 INTRODUÇÃO................................................................................................................................. 211
2 FARMACOGENÉTICA E FARMACOGENÔMICA.................................................................. 212
2.1 NUTRIGENÔMICA ................................................................................................................... 213
2.2 A INFLUÊNCIA GENÉTICA NO TREINAMENTO ESPORTIVO ..................................... 215
2.3 ALIMENTOS TRANSGÊNICOS .............................................................................................. 217
3 PRINCÍPIOS ÉTICOS EM MANIPULAÇÃO GENÉTICA ..................................................... 218
LEITURA COMPLEMENTAR........................................................................................................... 221
RESUMO DO TÓPICO 3................................................................................................................... 225
AUTOATIVIDADE............................................................................................................................. 226
REFERÊNCIAS..................................................................................................................................... 227
UNIDADE 1 —
BASES MOLECULARES DA
GENÉTICA HUMANA
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
• entender como o genoma humano se organiza e funciona;

• compreender como uma proteína é gerada a partir de um gene e qual o
papel do ciclo celular no reparo de mutações;
• conhecer os principais conceitos de reprodução humana e embriogênese;
• formar a base do raciocínio lógico que permitirá a interpretação das apli-
cações clínicas da genética humana a ser explorada nas unidades poste-
riores.
PLANO DE ESTUDOS
Esta unidade está dividida em três tópicos. No decorrer da unidade,
você encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo
apresentado.
TÓPICO 1 – INTRODUÇÃO À GENÉTICA

TÓPICO 2 – REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE
TÓPICO 3 – ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO
CHAMADA
Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos

em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá
melhor as informações.
1
2
TÓPICO 1 —
UNIDADE 1
INTRODUÇÃO À GENÉTICA
1 INTRODUÇÃO
Seja bem-vindo ao nosso primeiro tópico da disciplina de Genética
Humana e Médica! Neste tópico abordaremos alguns conteúdos fundamentais
para o entendimento da disciplina, como o cariótipo humano, os processos de
divisão e regulação do ciclo celular e o conceito de célula-tronco. É importante
que você entenda bem esses assuntos iniciais para formar uma base sólida que
lhe permita adquirir o conhecimento crítico e aprofundado no qual se objetiva a
disciplina. Lembre-se de que sua participação é fundamental para o seu sucesso,
então realize as autoatividades propostas no final do tópico e não deixe de
procurar os materiais suplementares expostos ao longo dos temas abordados.
Ao final deste tópico, você será capaz de entender os principais

componentes estruturais e funcionais de uma célula, suas funções básicas,
as etapas e o funcionamento do ciclo celular e as principais características dos
processos de divisão e morte celular. Além disso, deverá compreender o conceito
de cromossomo, cariótipo e célula-tronco, dentre outros assuntos básicos
importantes. Esperamos que desde este primeiro momento você considere a
genética um assunto fascinante e que se divirta ao longo desta jornada. Vamos lá!
2 VISÃO GERAL DA CÉLULA HUMANA

Você sabia, acadêmico, que o corpo humano é formado por cerca de
10.000.000.000.000 (10 trilhões) de células? Esse número enorme de unidades
que formam nossos tecidos e órgãos não é constante, ou seja, nosso corpo está
permanentemente perdendo células mortas e dividindo as células existentes
para repor aquelas perdidas. Além disso, cada uma dessas células, com exceção
das células vermelhas do sangue, contém todo o nosso genoma, isto é, toda a
sequência de 3,2 bilhões de pares de base que formam o nosso material genético
(VARGAS, 2014).
Se isso é verdade, por que temos diferentes células em nosso corpo? Na

verdade, nossas células diferem quanto a sua aparência e atividade, pois cada
uma delas ativa apenas alguns tipos de genes. A isso damos o nome de expressão
gênica. Assim, a expressão de diferentes subconjuntos de genes impulsiona a
divisão, a diferenciação e a especialização dos diferentes tipos celulares.
3
UNIDADE 1 — BASES MOLECULARES DA GENÉTICA HUMANA
Como você deve lembrar, as células dão origem aos quatro tipos básicos
de tecidos humanos (epitelial, nervoso, conjuntivo e muscular), os quais, por sua
vez, dão origem aos órgãos (LEWIS, 2010). A estrutura básica de uma célula pode
ser vista na Figura 1 e a função das principais organelas celulares, no Quadro 1.
FIGURA 1 - ESTRUTURA ESQUEMÁTICA DE UMA CÉLULA EUCARIÓTICA
FONTE: <http://player.slideplayer.es/11/3297162/data/images/img5.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.
QUADRO 1 - ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS ORGANELAS CELULARES
ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS ORGANELAS CELULARES

ORGANELA ESTRUTURA FUNÇÃO
Limitada por uma
Controlar a expressão gênica e
Núcleo membrana nuclear,
mediar a replicação do DNA.
contém DNA.
Dupla membrana: Produção de energia a partir
Mitocôndria membrana interna e de nutrientes, participação em
externa. processos de morte celular.
Conjunto de Síntese de polissacarídeos,
Complexo de compartimentos centro de armazenamento,
Golgi achatados definidos por transformação, empacotamento e
membranas. remessa de substâncias.
Saco contendo enzimas Degradar partículas e reciclar
Lisossomo
digestivas. conteúdos celulares.
4
TÓPICO 1 — INTRODUÇÃO À GENÉTICA
Rede de túbulos e
vesículas achatadas e
Retículo Síntese e empacotamento de
interconectadas que
endoplasmático proteínas e lipídios.
se comunicam com o
núcleo.
Quebra de diversas moléculas
Peroxissomo Saco contendo enzimas. participando da desintoxicação
celular.
Duas subunidades
Ribossomo globulares associadas de Participa da síntese proteica.
RNA e proteína.
Saco envolto por uma Armazenar e transportar
Vesícula
bicamada lipídica. substâncias.
FONTE: Adaptado de Lewis (2010)
2.1 CROMOSSOMOS HUMANOS

Você também deve recordar, acadêmico, que em organismos eucariotos
como o homem, o material genético é isolado e compartimentalizado no interior de
uma organela chamada núcleo. Dentro do núcleo, possuímos aproximadamente
23 mil genes em 46 cromossomos. Como você verá detalhadamente no Tópico 3
desta unidade, todas as nossas características são determinadas por esses genes,
localizados no nosso DNA, o qual, por sua vez, formam os cromossomos (LEWIS,
2010, SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
Em nível estrutural, as principais partes de um cromossomo serão

descritas a seguir e podem ser observadas na Figura 2:
• Cromatídes: resultado da duplicação de um cromossomo, é cada um dos dois

filamentos de DNA.
• Centrômero: região onde as cromátides-irmãs entram em contato, ou seja, local
onde o cromossomo é dividido em dois braços.
• Telômeros: localizados nos extremos dos cromossomos, são estruturas
constituídas por fileiras repetitivas e protegem o DNA.
FIGURA 2 - ESTRUTURA DE UM CROMOSSOMO
FONTE: <http://twixar.me/xRWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.
5
Os cromossomos são classificados de acordo com a posição dos

centrômeros da seguinte forma, melhor observada na Figura 3:
• Metacêntrico: o centrômero é central, logo os dois braços dos cromossomos

possuem o mesmo tamanho.
• Submetacêntrico: o centrômero fica um pouco deslocado da região central, por
isso os braços têm tamanhos diferentes.
• Acrocêntrico: o centrômero fica localizado mais próximo de uma das
extremidades e, por conta disso, um dos braços fica bem maior que o outro.
• Telocêntrico: o centrômero fica localizado em uma das extremidades e o
cromossomo passa a ter apenas um braço.
FIGURA 3 - CLASSIFICAÇÃO DOS CROMOSSOMOS DE ACORDO COM A POSIÇÃO DO CEN-

TRÔMERO
FONTE: <https://image.slidesharecdn.com/ncleo-120606064756-phpapp01/95/ncleo-7-1024.
jpg?cb=1338965391>. Acesso em: 9 jun. 2020.
2.2 CARIÓTIPO HUMANO

Com relação ao número de cromossomos, nosso corpo possui dois tipos
de células: as células diploides e as células haploides.
Nossas células somáticas (aquelas responsáveis por formar tecidos

e órgãos) possuem dois conjuntos cromossômicos organizados em 23 pares,
formando um número diploide (2n) de 46 cromossomos. Esse conjunto é
chamado de cariótipo. Dos 23 pares de cromossomos que formam o cariótipo
humano, 22 são semelhantes tanto no homem quanto na mulher e são chamados
de autossômicos. O par restante é chamado de cromossomos sexuais, possuem
morfologia diferenciada e determinam o sexo do indivíduo: XX se for mulher e
XY se for homem (BORGES-OSORIO; ROBINSON, 2013).
6
Cada par autossômico, numerado de 1 a 22, possui dois cromossomos

iguais (quanto ao tamanho e formato) e com os mesmos genes, chamados
de cromossomos homólogos. Um deles é derivado do gameta materno, o
oócito (ovócito) e, o outro, do gameta paterno, o espermatozoide. O oócito
e o espermatozoide são células especiais chamadas células reprodutivas,
germinativas ou gametas e são as únicas células haploides (n) do nosso corpo,
ou seja, possuem apenas um conjunto cromossômico. A presença da metade dos
cromossomos (23) garante que, após a fecundação dos gametas (23 cromossomos
do oócito + 23 cromossomos do espermatozoide), o número de cromossomos
diploide (46) seja restabelecido. Como você verá a seguir, as células somáticas se
dividem por um processo chamado mitose e as células germinativas por outro
processo chamado meiose (SNUSTAD; SIMMONS, 2017). Na Figura 4, você
pode observar as principais características das células somáticas e germinativas e
também um cariótipo humano de um indivíduo do sexo masculino.
FIGURA 4 - CÉLULAS SOMÁTICAS E GERMINATIVAS E CARIÓTIPO HUMANO
FONTE: Adaptado de <http://www.worksheeto.com/post_karyotype-worksheet-answers-biolo-

gy_203722/>. Acesso em: 9 jun. 2020.
7
NOTA
Os alelos são as formas alternativas de um determinado gene e ocupam um

mesmo loco em cromossomos homólogos. Existem dois termos que diferenciam os alelos
que estão presentes em um indivíduo e aqueles que são expressos. O genótipo refere-
se à informação genética do indivíduo, ou seja, aos alelos existentes. Já o fenótipo é a
expressão do genótipo, ou seja, é o traço visível, a mudança bioquímica ou o efeito na
saúde (alelos expressos). Os alelos são diferenciados pelo número de cópias necessárias
para afetar o fenótipo. Um alelo dominante tem efeito quando presente em apenas uma
cópia (em um cromossomo). Já um alelo recessivo deve estar presente em ambos os
cromossomos para ser expresso (MENCK; SLUYS, 2017).
FENÓTIPO E GENÓTIPO
FONTE: <https://i0.wp.com/trabalhosparaescola.com.br/wp-content/uploads/2019/02/
genotipo-e-fenotipo.jpeg?fit=600%2C283&ssl=1>. Acesso em: 9 jun. 2020.
3 CICLO CELULAR, REGULAÇÃO E APOPTOSE

Agora, acadêmico, iremos, primeiramente, apresentar a você o ciclo
celular de uma célula somática. Em seguida apresentaremos o conceito de célula-
tronco e discutiremos sobre mitose e meiose de células germinativas.
O ciclo celular descreve se uma célula está se dividindo (mitose) ou não

(intérfase). A interfase é o período entre duas mitoses, ou seja, é o período no
qual a célula não está se dividindo, e sim realizando suas funções ou reunindo
as condições necessárias para realizar a divisão (ABBAS; DUTTA, 2009). Ela é
dividida em duas fases de intervalo, chamadas gap1 (G1) e gap2 (G2), e uma fase
de síntese (S). Na Figura 5, você pode observar um esquema representativo do
ciclo celular com as fases da intérfase e da mitose. Segundo a figura, na fase G1
ocorre a preparação para a divisão, com aumento do volume celular, condensação
dos cromossomos e produção de proteínas que serão essenciais para a nova
célula. Na fase S ocorre a síntese de novo DNA de forma que a célula duplica o
seu número de cromossomos. Nós discutiremos detalhadamente os processos de
replicação do DNA no Tópico 3 desta unidade. Finalmente, após a replicação do
8
DNA, inicia-se a fase G2, durante a qual a célula duplica seus centríolos, organelas
que serão necessárias durante a divisão e sintetiza componentes necessários para
a mitose, por exemplo, o fuso mitótico (LEWIS, 2010).
FIGURA 5 - CICLO CELULAR DIVIDIDO EM INTÉRFASE E MITOSE
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 50)
O ciclo celular é altamente regulado. O termo checkpoint ou pontos de

checagem refere-se aos mecanismos pelos quais a célula bloqueia de forma ativa
o ciclo celular até que um processo, como a replicação do DNA ou a mitose,
ocorra de forma completa e sem erros. Durante o ciclo celular são reconhecidos
três pontos de bloqueio principais: em G1, antes de a célula entrar na fase S do
ciclo; em G2, antes de a célula entrar em mitose; e durante a metáfase (KASTAN;
BARTEK, 2004). Se, durante o processo de divisão celular, ocorre um erro como
uma mutação, por exemplo, os pontos de checagem bloqueiam o ciclo celular
para permitir que proteínas especiais reparem o dano e, assim, garantir que as
células-filhas não serão prejudicadas. Quando o dano não pode ser reparado,
a célula em um processo de morte regulada, chamado de apoptose, conhecido
como “suicídio celular”.
A apoptose é um tipo de morte celular que ocorre de forma natural

durante toda a vida de um organismo. Ela envolve alterações morfológicas
características como diminuição do volume do núcleo e da célula, fragmentação
do DNA e invaginações na membrana plasmática, chamadas blebs, que separam
os fragmentos celulares em corpos apoptóticos. Essas estruturas são reconhecidas
pelo sistema imune e resultam na eliminação das células danificadas sem gerar
uma intensa resposta inflamatória (KERR; WYLLIE; CURRIE, 1972; LI; GALLUZZI
et al., 2018). É importante ter em mente, acadêmico, que o equilíbrio entre divisão
e morte celular mantém o número adequado de células, permite que estruturas
9
cresçam durante nosso desenvolvimento e impedem o crescimento celular

anormal, como acontece em tumores. Algumas características morfológicas da
apoptose podem ser observadas na Figura 6.
FIGURA 6 - PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DA APOPTOSE
FONTE: Adaptado de <https://image.slidesharecdn.com/apoptosis-121108135829-phpapp01/95/

apoptosis-3-1024.jpg?cb=1352383200>. Acesso em: 9 jun. 2020.
NTE
INTERESSA
Apesar de o termo morte celular soar como algo ruim, em muitos casos é
importante que algumas células do nosso corpo possam morrer de forma controlada.
Por exemplo, você já se perguntou como seus dedos foram formados? Durante a vida
intrauterina, as células entre os seus dedos foram instruídas a morrer, permitindo que seus
dedos fossem formados. Que bom que elas fizeram isso, caso contrário, você poderia ter
mãos ou pés com membranas entre os dedos, por exemplo.
FORMAÇÃO DOS DEDOS
FONTE: <http://twixar.me/KYWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.
3.1 MITOSE CELULAR

A mitose, acadêmico, é o processo de divisão celular no qual uma célula-
mãe se divide em duas células-filhas geneticamente idênticas e com o mesmo
número de cromossomos (46). Como você viu na Figura 5, ela é dividida em cinco
fases: prófase, metáfase, anáfase, telófase e citocinese (ALMEIDA et al., 2005,
PIERCE, 2016).
10
Durante a prófase, o primeiro estágio da mitose, o DNA já foi duplicado

durante a fase de síntese da intérfase. Cada cromossomo consiste, então, em duas
subunidades paralelas, as cromátides, unidas por uma região estreita comum aos
dois, chamada de centrômero. Na prófase ocorre a condensação do DNA, o que
resulta no encurtamento e engrossamento dos cromossomos e permite que eles se
separem mais facilmente. A membrana nuclear se rompe e ocorre a formação do
fuso mitótico.
Na metáfase, os cromossomos duplicados se anexam ao fuso mitótico pelos

centrômeros e se alinham na região central (ou equador) da célula. Em seguida,
na anáfase, a membrana plasmática começa a sofrer invaginações no centro
da célula, onde os cromossomos da metáfase se alinharam. Os centrômeros se
partem, liberando as duas cromátides e dividindo os cromossomos, seguida pela
migração das cromátides para os polos opostos do fuso (SNUSTAD; SIMMONS,
2017).
Após a divisão do material nuclear, na telófase os cromossomos se

desenovelam, a membrana nuclear é novamente formada e ocorre a citocinese
(divisão do citoplasma), finalizando o ciclo de replicação. Cada célula-filha recebe
metade do material cromossômico duplicado e, dessa maneira, elas mantêm
o mesmo número de cromossomos da célula-mãe (46) (LEWIS, 2010). As fases
detalhadas da mitose estão descritas na Figura 7.
FIGURA 7 - ETAPAS DA MITOSE
FONTE: <https://aulazen.com/wp-content/uploads/2016/06/jogo-da-mitose.jpg>. Acesso em: 9

jun. 2020.
11
3.2 MEIOSE CELULAR

A meiose, acadêmico, é o processo que reduz o estado diploide de 46
cromossomos para o estado haploide de 23 cromossomos, isto é, reduz pela metade
o número de cromossomos de uma célula. As células haploides resultantes dão
origem aos gametas humanos (espermatozoide no homem e oócito na mulher).
Se você pensar a respeito, a meiose é um processo essencial para a vida humana.
Se não tivéssemos a divisão do número de cromossomos e a formação

de gametas haploides, cada uma dessas células teria 46 cromossomos, como
todos os nossos outros tipos celulares. Assim, quando o espermatozoide de 46
cromossomos se unisse ao óvulo, também com 46, daria origem a uma célula de
92 cromossomos, o que é incompatível com a vida humana!
Além de produzir gametas haploides, a meiose possui outra característica

fundamental: ela permite a variabilidade genética! É possível, por exemplo, que uma
pessoa produza um gameta contendo alelos para cabelos loiros e olhos azuis e outro
gameta com alelos para cabelos e olhos castanhos. A meiose explica, por exemplo,
porque irmãos possuem características diferentes entre si. Mas como isso acontece?
Como vimos anteriormente, os cromossomos de uma célula diploide se

apresentam em pares, um de origem materna e outro de origem paterna. Você
lembra como são chamados os membros de um par de cromossomos? Eles são
chamados de cromossomos homólogos! Cromossomos homólogos possuem os
mesmos genes, mas diferentes alelos (ou variantes) de um mesmo gene. Durante
a meiose, os cromossomos homólogos se associam e essa é a base do processo
que reduz o número de cromossomos ao estado haploide e permite a variação
genética (LEWIS, 2010, SNUSTAD; SIMMONS, 2017, MENCK; SLUYS, 2017).
Da mesma forma que acontece com a mitose, acadêmico, a duplicação

cromossômica associada à síntese de DNA, ocorre antes da primeira divisão,
durante a fase de síntese da intérfase, como você viu nos tópicos anteriores. Porém,
diferentemente da mitose, o processo de meiose conta com duas divisões celulares,
a meiose I, chamada de divisão de redução, pois reduz o número de cromossomos
duplicados de 46 para 23, e a meiose II, chamada divisão equacional, que produz
quatro células a partir das duas células formadas na primeira divisão, separando
os cromossomos duplicados. Agora veremos detalhadamente cada fase da meiose.
3.2.1 Meiose I
Após a interfase, na prófase I (prófase da meiose I), os cromossomos
começam a se condensar e os homólogos se alinham um ao lado um do outro,
gene por gene, em um evento chamado sinapse. Neste momento, os cromossomos
homólogos trocam pedaços do seu DNA em um processo chamado cruzamento
ou, do inglês, crossing over (Figura 8). Após o crossing over, cada cromossomo que
antes continha genes de apenas um dos pais passa a apresentar genes de ambos os
12
progenitores. O resultado disso é o surgimento de novas combinações genéticas.

Por exemplo: pense novamente que um dos progenitores possui alelos para
cabelos loiros e olhos azuis, enquanto o outro possui alelos para cabelos e olhos
castanhos. Após o crossing over e a mistura de genes, é possível ter cromossomos
contendo, além dos alelos originais, alelos para cabelos loiros e olhos castanhos
e alelos para cabelos castanhos e olhos azuis, por exemplo. Como a prófase I é
uma fase bastante complexa, ela é dividida em cinco fases: leptóteno, zigóteno,
paquíteno, diplóteno e dia cinese (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
• Leptóteno: início da condensação dos cromossomos.

• Zigóteno: início do pareamento dos cromossomos, chamada de sinapse.
• Paquíteno: ocorre o crossing over, também chamado de permutação gênica, que
aumenta a variabilidade genética.
• Diplóteno: os cromossomos pareados começam a se separar, porém a região
onde houve crossing over continua em estreito contato. Esses pontos de contato
são chamados de quiasmas.
• Diacinese: a carioteca (membrana do núcleo) se rompe, os cromossomos se
condensam ainda mais e se ligam pelos centrômeros ao fuso mitótico.

Em seguida, na metáfase I, os cromossomos pareados seguem em direção
a polos opostos do fuso mitótico. Isso garante que, quando a célula-mãe se dividir,
cada célula-filha receberá um cromossomo homólogo de cada par. Durante a anáfase
I, os cromossomos pareados separam-se definitivamente em um processo chamado
disjunção cromossômica. Quando os cromossomos separados se reúnem em polos
opostos da célula, termina a primeira divisão meiótica. No estágio final, a telófase
I, o fuso se desfaz, as células-filhas são separadas por membranas, os cromossomos
são descondensados e um núcleo se forma ao redor dos cromossomos de cada nova
célula. Como você pode observar na Figura 9, as células produzidas na meiose I
contêm um número haploide de cromossomos, mas cada um deles ainda tem duas
cromátides-irmãs que não são geneticamente idênticas, pois trocaram material com
seus pares durante a prófase I (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
FIGURA 8 - REPRESENTAÇÃO DO CROSSING OVER, COM A TROCA DE MATERIAL GENÉTICO

QUE GARANTE A VARIABILIDADE GENÉTICA
FONTE: <https://pt-static.z-dn.net/files/ddd/084d897527ac8d01b4ec78f2a555ada0.jpg>. Acesso

em: 9 jun. 2020.
13
FIGURA 9 - ETAPAS DA MEIOSE I
3.2.2 Meiose II
As etapas da meiose II são muito semelhantes às etapas da mitose: enquanto
a meiose I tem como objetivo separar os cromossomos homólogos, a meiose II,
assim como a mitose, busca separar as cromátides irmãs. Como vimos no item
anterior, as células que iniciam a meiose II são células haploides originadas na
meiose I com apenas um cromossomo de cada par, mas ainda contendo duas
cromátides irmãs.
Assim, como mostra a Figura 10, durante a prófase II (prófase da meiose

II), os cromossomos se condensam, a carioteca é rompida e as duas cromátides
irmãs se ligam a lados opostos do fuso mitótico. Na metáfase II, os cromossomos
se deslocam até o plano equatorial da célula e, na anáfase II, seus centrômeros
se dividem para que as cromátides-irmãs possam se separar e seguir até os
polos opostos da célula. Este processo é chamado de disjunção das cromátides.
Finalmente, durante a telófase II, a membrana nuclear se forma novamente ao
redor das cromátides separadas, que passam a ser chamadas de cromossomos
(LEWIS, 2010; VARGAS, 2014; PIERCE, 2016).
Em humanos, o produto final da meiose são os espermatozoides e o

ovócito (oócito), que você verá com mais detalhes no Tópico 2 desta unidade. No
Quadro 2, você pode observar e comparar as principais características da mitose
e da meiose.
14
FIGURA 10 - ETAPAS DA MEIOSE II
QUADRO 2 - DIFERENÇAS ENTRE A MITOSE E A MEIOSE
MITOSE MEIOSE
Processo de divisão celular em
Processo de produção dos gametas
DEFINIÇÃO que uma célula se divide em duas
humanos.
réplicas idênticas.
OCORRÊNCIA Células somáticas. Células germinativas.
NÚMERO DE Ocorrem duas divisões (meiose I

Ocorre apenas uma divisão.
DIVISÕES e II).
Origina duas células-filhas com o Origina quatro células-filhas com
NÚMERO DE
mesmo número de cromossomos da metade dos cromossomos da
CÉLULAS-FILHAS
célula-mãe (46). célula-mãe (23).
COMPOSIÇÃO A informação genética das células- Há variabilidade genética devido
GENÉTICA filhas é idêntica à célula-mãe. ao crossing over.
Prófase I
Metáfase I
Prófase Anáfase I
FASES DA Metáfase Telófase I
DIVISÃO Anáfase Prófase II
Telófase Metáfase II
Anáfase II
Telófase II
Não há emparelhamento de Há emparelhamento de
CRUZAMENTO cromossomos homólogos nem cromossomos homólogos e crossing
GENÉTICO crossing over, logo nenhuma over que resulta em recombinação
recombinação ocorre. genética.
Crescimento e regeneração de
Diversidade genética através da
tecidos, cicatrização, divisões do
FUNÇÃO reprodução sexual, formação dos
zigoto durante o desenvolvimento
gametas.
embrionário.
DIVISÃO DOS Os centríolos dividem-se durante a
Durante a anáfase II.
CENTRÍOLOS anáfase.
CITOCINESE Ocorre na telófase. Ocorre na telófase I e na telófase II.
FONTE: Adaptado de <https://www.diferenca.com/mitose-e-meiose/>. Acesso em: 9 jun. 2020.
15
DICAS
O YouTube conta com diversas videoaulas sobre mitose e meiose que podem
ajudá-lo a fixar e visualizar melhor este conteúdo! Por exemplo, acesse o canal Brasil
Escola pelo endereço https://www.youtube.com/MaisBiologiaRoger e procure por mitose
e meiose.
3.3 CÉLULAS-TRONCO
Você já deve ter ouvido falar em células-tronco, acadêmico, mas você sabe
o que elas são e por que são tão importantes?
As células-tronco são muito raras e especiais, e se diferenciam de todos

os outros tipos celulares por apresentarem três características importantes.
Em primeiro lugar, são células não especializadas (ou indiferenciadas). Isso
significa que elas não são capazes de desempenhar funções de células normais do
nosso corpo, como bombear sangue (como uma célula da musculatura cardíaca)
ou carregar oxigênio (como uma hemácia). No entanto, justamente por serem
indiferenciadas, elas são capazes de dar origem a células altamente especializadas,
como as células cardíacas e nervosas. Essa é a segunda característica importante
das células-tronco: em determinadas circunstâncias elas podem ser induzidas
a se diferenciar dando origem a células maduras especializadas. Finalmente, a
terceira característica importante das células-tronco é que elas são capazes de se
renovar inúmeras vezes através da divisão celular, mesmo após longos períodos
de inatividade (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
Existem, basicamente, dois tipos de células-tronco: células-tronco

embrionárias e células-tronco não embrionárias, também chamadas de somáticas
ou adultas, como pode ser visto na Figura 11. As células-tronco embrionárias
são obtidas do zigoto, resultante da fertilização do oócito pelo espermatozoide.
Esse zigoto tem a incrível capacidade de originar absolutamente todas as células
do nosso organismo e de dar origem a um indivíduo completo. Devido às suas
propriedades regenerativas originais, essas células têm potencial para tratar
inúmeras doenças, como diabetes, doença cardíaca e doenças genéticas.
No entanto, como são obtidas de embriões humanos, existem questões

éticas envolvidas que atrasam o desenvolvimento de pesquisas científicas nessa
área. As células-tronco adultas, por outro lado, estão presentes em praticamente
todos os tecidos após o nascimento e ao longo da vida adulta. São responsáveis
por substituir células que morrem tanto por processos fisiológicos (desgaste ou
lesão) quanto patológicos. Uma limitação das células-tronco adultas é que elas
geralmente dão origem a células especializadas do tecido nas quais residem.
16
Por exemplo, uma célula-tronco hematopoiética na medula óssea é capaz de dar

origem a todas as células sanguíneas, mas não a uma célula de um tecido diferente,
como uma célula nervosa ou muscular (BORGES-OSÓRIO, 2013; VISINTIN et al.,
2013).
FIGURA 11 - CÉLULA-TRONCO EMBRIONÁRIA E CÉLULA-TRONCO ADULTA (HEMATOPOIÉTICA)
FONTE: <https://www.coladaweb.com/medicina-e-enfermagem/celulas-tronco>. Acesso em: 9

jun. 2020.
Além de serem divididas quanto a sua origem em embrionárias ou

adultas, as células-tronco podem ser divididas em relação a sua plasticidade, ou
seja, em relação a sua capacidade de se diferenciar, em totipotentes, pluripotentes
e multipotentes. A origem e as principais características de cada tipo estão
descritas no Quadro 3.
QUADRO 3 - CLASSIFICAÇÃO DAS CÉLULAS-TRONCO HUMANAS QUANTO AO SEU POTENCIAL

DE DIFERENCIAÇÃO
FONTE: <https://www.coladaweb.com/wp-content/uploads/2014/12/20170313-celula-tronco3.
jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.
17
DICAS
Para conhecer mais sobre as células-tronco e seu incrível potencial terapêutico,

visite o site: https://saude.ig.com.br/celulastronco/.
Caso você se interesse em aprofundar o assunto, também recomendamos o livro: Células-

tronco: ciência, tecnologia e ética, escrito por Alice Teixeira Ferreira, Jerônimo Pereira de
França e Karolyn Sassi Ogliari.
CAPA DO LIVRO CÉLULAS-TRONCO: CIÊNCIA, TECNOLOGIA E ÉTICA
FONTE: <https://images-na.ssl-images-amazon.com/images/I/91kW63+DpoL.jpg>. Acesso

em: 9 jun. 2020.
18
RESUMO DO TÓPICO 1
Neste tópico, você aprendeu que:
• As células contêm, dentro do núcleo, todo o nosso genoma, ou seja, toda a

sequência de informações que formam o material genético, organizado em 46
cromossomos. Esse conjunto de cromossomos é chamado de cariótipo.
• Um cromossomo é formado por braços unidos pelo centrômero e possui regiões

chamadas telômeros em suas extremidades. Eles são classificados de acordo
com a posição do centrômero em metacêntrico, submetacêntrico, acrocêntrico
e telocêntrico.
• Nossas células somáticas possuem 23 pares de cromossomos totalizando

um número diploide (2n) de 46. Os 22 pares comuns em homens e mulheres
são chamados de autossômicos e o par restante é chamado de cromossomos
sexuais.
• As células germinativas (oócito ou espermatozoide) são nossas únicas células

haploides (n), ou seja, possuem a metade do número de cromossomos: 23.
• Cromossomos homólogos são os pares de cromossomos herdados do pai e da

mãe e possuem informações genéticas semelhantes.
• O ciclo celular diz se uma célula está se dividindo (mitose) ou não (intérfase).
É um processo regulado por pontos de checagem que garantem a duplicação
correta da célula. Quando isso não acontece, a célula recebe um sinal de morte
(apoptose).
• A mitose é o processo de divisão celular no qual uma célula-mãe se divide

em duas células-filhas geneticamente idênticas e com o mesmo número de
cromossomos (46). Ela é dividida em: prófase, metáfase, anáfase, telófase e
citocinese.
• A meiose é o processo que reduz o estado diploide de 46 cromossomos para o

estado haploide de 23 cromossomos e dá origem aos gametas. É dividida em
meiose I e II e é na prófase I que ocorre o crossing over, um fenômeno em que os
cromossomos homólogos pareados trocam materiais genéticos entre si.
• Células-tronco são células indiferenciadas capazes de autorrenovação e de se

diferenciar em células maduras especializadas. Podem ter origem embrionária
ou adulta e são divididas em totipotentes, pluripotentes e multipotentes.
19
AUTOATIVIDADE
1 Todas as células eucarióticas têm dentro de si uma variedade de estruturas

chamadas organelas, responsáveis pelas diferentes funções necessárias para
a manutenção do metabolismo celular. Sobre as organelas humanas citadas
a seguir, associe cada uma a sua principal função descrita na segunda
coluna.
Organela:
I- Lisossomo.
II- Retículo endoplasmático rugoso.
III- Núcleo.
IV- Retículo endoplasmático liso.
V- Complexo de Golgi.
VI- Mitocôndria.
VII- Peroxissomo.
Função:
( ) Síntese de lipídios.
( ) Contém DNA.
( ) Produção de energia.
( ) Digere restos celulares.
( ) Desintoxicação celular.
( ) Síntese de proteínas.
( ) Secreção e armazenamento.
Assinale a sequência correta:

a) ( ) I – V – IV – II – VI – VII – III.
b) ( ) IV – III – VI – I – VII – II – V.
c) ( ) VII – III – VI – IV – I – V – II.
d) ( ) V – II – III – VII – I – IV – VI.
2 Os cromossomos são constituídos por moléculas de DNA associadas

a proteínas. A respeito das características dos cromossomos humanos,
marque V para as sentenças verdadeiras e F para as falsas.
( ) A extremidade do cromossomo é uma região chamada telômero e está

associada ao envelhecimento celular.
( ) Cromossomos homólogos são cópias unidas de um cromossomo recém
duplicado.
( ) As células somáticas possuem 46 cromossomos e as células germinativas,
23.
( ) Nos cromossomos acrocêntricos, o centrômero está localizado no meio do
cromossomo.
20
Assinale a sequência correta:
a) ( ) V – F – V – V.
b) ( ) F – V – F – V.
c) ( ) V – F – V – F.
d) ( ) F – V – V – F.
3 O cariótipo é o conjunto de cromossomos de um indivíduo. Analisando

o cariótipo de uma pessoa podemos obter várias informações, como,
por exemplo, se se trata de um homem ou uma mulher. O que devemos
observar em um cariótipo para afirmar que um indivíduo é um homem
com cariótipo normal?
a) ( ) A presença do cromossomo X, pois esse é cromossomo que determina

o sexo masculino.
b) ( ) A ausência do cromossomo X, pois esse cromossomo é típico do sexo
feminino.
c) ( ) A presença de 47 cromossomos, sendo um cromossomo Y.
d) ( ) A presença de um cromossomo Y, pois indivíduos do sexo masculino
apresentam como cromossomos sexuais o X e o Y.
e) ( ) A presença de 46 cromossomos e um cromossomo Y.
4 Como reconhecimento de seus trabalhos pioneiros relacionados ao ciclo

celular, Leland H. Hartwell, Tim Hunt e Paul Nurse receberam o Prêmio
Nobel de Medicina e Fisiologia em 2001. Sabemos que o ciclo celular pode
ser dividido em duas etapas distintas: a interfase e a divisão celular. Sobre
a interfase, marque a alternativa correta.
I- Ela pode ser dividida em três etapas G1, G2 e G3.

II- Podemos definir essa etapa como um período entre duas divisões celulares.
III- Em G1 ocorre a duplicação do DNA.
IV- A célula em G1 possui metade da quantidade de DNA comparada à G2.
V- A apoptose é um processo de morte que acontece em casos de erros
detectados nos pontos de checagem e é sempre patogênica.
Estão corretas as alternativas:

a) ( ) I, IV e V.
b) ( ) II e IV.
c) ( ) II e III.
d) ( ) III, IV e V.
5 O processo de divisão celular é parte integrante do ciclo celular. Nas células

somáticas, a divisão ocorre por mitose, a qual é dividida em quatro fases.
A partir das afirmativas a seguir, relacione os estágios da mitose com suas
características principais.
21
( ) Anáfase.
( ) Metáfase.
( ) Telófase.
( ) Prófase.
I- Os cromossomos se unem ao fuso e se posicionam no centro da célula.

II- Ocorre a separação das duas cromátides-irmãs de cada par. Cada cromatina
se torna um cromossomo completamente pronto. Os dois cromossomos-
filhos liberados começam a se mover em direção às extremidades opostas
da célula.
III- Dois núcleos-filhos se formam na célula. Os cromossomos se tornam
menos condensados.
IV- O envelope nuclear se fragmenta, os cromossomos se tornam mais
condensados e ocorre a formação do fuso mitótico.
A sequência correta é:
a) ( ) II – I – III – IV.
b) ( ) I – II – III – IV.
c) ( ) IV – I – II – III.
d) ( ) III – IV – I – II.
22
TÓPICO 2 —
UNIDADE 1
REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE
1 INTRODUÇÃO
Bem-vindo, acadêmico, ao Tópico 2 da primeira unidade do livro de
Genética Humana e Médica. Neste tópico iremos abordar brevemente alguns
conceitos importantes sobre reprodução humana e também sobre as etapas de
formação do embrião.
Aqui, você será capaz de utilizar os conhecimentos adquiridos no tópico

anterior sobre mitose, meiose, ciclo celular e células-tronco para entender como
esses conceitos se aplicam fisiologicamente à formação do indivíduo.
Como você deve imaginar, um dos princípios fundamentais da biologia

é que toda vida é proveniente de seres vivos, o que envolve a capacidade dos
organismos de se reproduzirem para a conservação da espécie.
Assim, reprodução humana é o processo que envolve a formação de novos

indivíduos e envolve a combinação de genes de dois indivíduos progenitores
em novos arranjos (o que chamamos de recombinação gênica). Você aprendeu
também que a mitose é o processo de formação dos gametas masculino e feminino,
cada um deles contento 23 cromossomos.
Agora, você irá entender como células-tronco embrionárias dão origem

às células germinativas masculina e feminina e como elas se diferenciam para
formar os gametas maduros. Além disso, você aprenderá como o DNA haploide,
resultado da gametogênese, será unido no processo de fecundação para a
formação do zigoto que dará origem a um novo ser multicelular.
Esse processo de evolução a partir de uma única célula até o surgimento

dos primórdios dos órgãos (as primeiras oito semanas do desenvolvimento
humano) é denominado embriogênese (às vezes chamado de organogênese).
Finalmente, você irá enteder que o novo indivíduo gerado é resultado da

combinação particular de genes de ambos os pais (e não uma cópia genética de
um simples indivíduo) e que isso oferece à espécie humana melhorias que lhe
permitem sobreviver melhor que as gerações anteriores. Vamos juntos entender
como tudo isso ocorre?
23
2 ESPERMATOGÊNESE

A espermatogênese, acadêmico, é o nome dado à formação dos gametas
masculinos, células haploides chamadas espermatozoides, a partir de uma
célula-tronco diploide chamada espermatogônia. Em seres humanos, o tempo
necessário para a espermatogônia se desenvolver em um espermatozoide maduro
é de aproximadamente 74 dias e cerca de 300 milhões de espermatozoides são
produzidos diariamente (LEWIS, 2010).
Os testículos são as glândulas produtoras dos espermatozoides, que,

até serem ejaculados, são banhados por secreções provenientes das glândulas
anexas do aparelho reprodutor. A unidade fundamental do testículo é o túbulo
seminífero, que é formado por dois tipos de células: células de sustentação ou de
Sertoli e células da linhagem germinativa. A partir da puberdade, devido a ação
de hormônios como o FSH e a testosterona, as células germinativas se dividem
por mitose dando origem a duas células-filhas. Uma das células-filhas continua a
se especializar até se tornar um espermatozoide maduro e a outra continua sendo
uma célula-tronco, capaz de se autorrenovar e produzir continuamente novos
gametas. As células de Sertoli, por sua vez, além da função de sustentação, criam
o microambiente ideal para que a espermatogênese possa acontecer (SADLER,
2013). Na Figura 12 você pode observar um esquema do sistema reprodutor
masculino e o local de formação dos espermatozoides.
FIGURA 12 - SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO
FONTE: Adaptado de <https://pt.slideshare.net/sandrasoeiro/sistema-reprodutor-masculino-e-fe-

minino2ciclo>. Acesso em: 9 jun. 2020.
As espermatogônias, células precursoras dos espermatozoides, são

células arredondadas com um diâmetro de aproximadamente 12 μm e núcleos
arredondados ou ovoides. Existem diferentes tipos de espermatogônias que
podem ser distinguidas de acordo com sua morfologia e destino na linhagem
espermatogênica. As células mais imaturas com capacidade de autorrenovação são
chamadas de espermatogônia do tipo A, enquanto que aquelas já comprometidas
a se tornarem espermatozoides são chamadas de espermatogonia do tipo B
(SADLER, 2013).
24
TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE
Em intervalos regulares, diante de estímulos hormonais, a

espermatogênese é iniciada a partir de uma célula-tronco germinativa que
dá origem a uma espermatogônia do tipo A. As células do tipo A sofrem um
número limitado de divisões mitóticas para formar clones de si mesmas. A última
divisão celular produz espermatogônias do tipo B, o que caracteriza o período
germinativo da espermatogênese. Na fase de crescimento, a espermatogônia do
tipo B forma o espermatócito primário, célula que inicia, então a fase de maturação.
Os espermatócitos primários, que ainda são células diploides (2n), entram em
uma prófase prolongada (22 dias), seguida pelo término rápido da meiose I e pela
formação de espermatócitos secundários. Durante a segunda divisão meiótica,
essas células imediatamente formam as espermátides haploides (n) (GARCIA;
GARCIA FERNÁNDEZ, 2012). Finalmente, o processo de transformação da
espermátide em espermatozoide é chamado de períodode diferenciação ou
espermiogenese. Todas essas fases podem ser visualizadas na Figura 13.
FIGURA 13 - ETAPAS DA ESPERMATOGÊNESE
FONTE: <https://static.biologianet.com/conteudo/images/2018/08/espermatogenese.jpg>. Aces-

so em: 9 jun. 2020.
A espermiogênese, acadêmico, é a série de alterações morfológicas que as

espermátides sofrem para se transformar de uma célula de formato circular a uma
célula com motilidade como o espermatozoide. Essas mudanças estão ilustradas
na Figura 14 e descritas a seguir (GARCIA; GARCIA FERNÁNDEZ, 2012):
• O complexo de Golgi forma o acrossomo, uma estrutura que cobre metade

de toda a superfície nuclear e que contém as enzimas que auxiliam o
espermatozoide a penetrar no ovócito durante a fertilização.
25
• Ocorre perda de parte do citoplasma e organelas desnecessárias que são

fagocitadas pelas células de Sertoli.
• O núcleo se condensa e a cromatina se torna inativa e extremamente compacada.
• As mitocôndrias migram para a base do flagelo onde formam um agregado
responsável pela produção de energia necessária para a motilidade celular.
Ocorrem modificações no formato celular com formação de duas regiões

principais, a cabeça e a cauda. Na cabeça localizam-se o núcleo e o acrossomo, já
a cauda é formada pela peça intermediária e pela cauda.
FIGURA 14 - ESPERMIOGÊNESE
FONTE: <https://pontobiologia.com.br/wp-content/uploads/2017/07/21-9-768x442.jpg>. Acesso

em: 9 jun. 2020.
Finalmente, quando estão completamente formados, os espermatozoides

entram no lúmen do túbulo seminífero do testículo. A partir daí, são empurrados
em direção ao epidídimo e liberados durante a ejaculação.
É importante lembrar, acadêmico, que embora o espermatozoide esteja

morfologicamente pronto ao ser ejaculado, ele ainda não está apto a fecundar. Isso
porque a sua passagem pelos órgãos genitais femininos é uma etapa fundamental
para capacitá-lo a realizar a fecundação (LEWIS, 2010).
26
3 OVOGÊNESE
A ovogênese é a formação dos gametas femininos, os ovócitos, a
partir de uma célula precursora diploide chamada ovogônia. Assim como a
espermatogênese, a ovogênese é dividida em fases: fase germinativa ou de
multiplicação, fase de crescimento e fase de maturação. No entanto, diferente
da espermatogênese que só se inicia após o nascimento, a ovogênese já começa
no período intrauterino (GARCIA; GARCIA FERNÁNDEZ, 2012). A ovogênese
acontece nos ovários e, antes de começarmos a explicar cada uma das suas etapas,
você pode relembrar um pouco sobre a anatomia feminina na Figura 15.
FIGURA 15 - SISTEMA REPRODUTOR FEMININO
FONTE: Adaptado de <http://2.bp.blogspot.com/-6WuLojOqvUY/UiwOBjWKy1I/AAAAAAAAAFQ/

K8g006PSvBc/s640/anatomi_sistem_reproduksi_wanita.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.
Como vimos, na ovogênese, a fase de multiplicação inicia-se no período

embrionário, quando as células germinativas primordiais se dividem por
mitoses para originar as ovogônia. Essas células continuam a se multiplicar
metodicamente, formando novas ovogônias, sempre diploides. Do terceiro ao
sétimo mês do desenvolvimento embrionário, estima-se existir cerca de sete
milhões de ovogônias. Muitas delas se degeneram, mas algumas iniciam um
processo de divisão meiótica e passam a ser chamadas de ovócitos primários.
Os ovócitos primários, junto com as células epiteliais adjacentes, são chamados
de folículos primordiais. Finaliza-se assim, o processo de multiplicação das
ovogônias ainda na vida fetal (SADLER, 2013).
Inicia-se, então, a fase de crescimento, quando os ovócitos primários

começam a primeira divisão da meiose. A divisão é interrompida no diplóteno
da prófase I e essa parada pode se prolongar por anos e até décadas, até a menina
entrar na puberdade. Ao nascimento, uma menina tem em seus ovários cerca
de 300.000 a 400.000 ovócitos primários. Nesse momento, todos os folículos são
primordiais, isto é, o ovócito está rodeado por apenas uma camada de células
foliculares.
27
Na puberdade, o número de ovócitos reduzirá para praticamente 0,8%,

e destes, menos de 500 (0,006%) serão ovulados. Durante a infância, os ovários
permanecem inativos e os ovócitos primários estão em repouso na prófase I. Neste
período de pausa, as células aumentam a sua massa citoplasmática e armazenam
substâncias de reserva (LEWIS, 2010).
Na oogênese, a fase de maturação só se inicia quando a mulher atinge a

maturidade sexual, isto é, na puberdade. Durante cada ciclo menstrual, devido à
influência dos hormônios sexuais, certo número de folículos primordiais começa
a crescer e o ovócito primário reinicia e completa a primeira divisão da meiose.
A divisão do ovócito primário forma duas células haploides de tamanhos

diferentes — pois a divisão do citoplasma ocorre de forma desigual. A célula
maior é chamada de ovócito secundário, e a menor é chamada de primeiro
corpúsculo polar. O ovócito secundário, então, completa a segunda divisão da
meiose e originará duas outras células haploides, também desiguais em tamanho.
A maior, denominada ovoide, se transformará no óvulo e a menor denomina-se
segundo corpúsculo polar.
A fase de maturação realmente se completará se o ovócito secundário,

na metáfase II da meiose, ao ser liberado pelo ovário durante a ovulação e
captado pela trompa, for fecundado pelo espermatozoide. Se isso acontecer, o
óvulo fecundado dará origem ao zigoto e, posteriormente, ao embrião. Caso
este fenômeno não ocorra, o óvulo passa a ser chamado corpo lúteo (GARCIA;
GARCIA FERNÁNDEZ, 2012). Na Figura 16, você poderá acompanhar cada uma
das etapas da ovogênese e, a seguir, descreveremos mais detalhadamente os
principais tipos de folículos:
• Folículos primordiais: são os mais abundantes e são formados na vida

embrionária. Neste tipo de folículo, o ovócito I está envolvido por apenas uma
camada de células epiteliais. A meiose está estacionada em prófase I e assim
permanece até o início da vida fértil da mulher, quando, a cada ciclo menstrual,
alguns folículos primordiais começam a se desenvolver.
• Folículos primários: a cada ciclo, um grupo de 25 a 30 folículos começa o
seu crescimento. Quando o ovócito é estimulado por hormônios, as células
foliculares que o envolvem começam a aumentar de tamanho e passam à forma
cúbica, originando os folículos primários.
• Folículo secundário: conforme o folículo cresce e o ovócito matura, ele adquire
novas camadas de células epiteliais, até tornar-se um folículo maduro (chamado
de folículo de Graaf) pronto para liberar o ovócito secundário durante a ovulação.
• Corpo lúteo: após a ovulação, o que resta do folículo, isto é, as células
foliculares que permanecem no ovário, dão origem ao corpo lúteo. O corpo
lúteo produz progesterona e estrógeno que atuam sobre a mucosa uterina
preparando o útero para receber o embrião. Quando não ocorre a fecundação,
o corpo lúteo persiste durante a segunda metade do ciclo menstrual e, em
seguida, por falta do hormônio LH, ele degenera, a parede uterina descama e
ocorre a menstruação. Se houver fecundação, o corpo lúteo aumenta e secreta
progesterona até o final da gravidez.
28
FIGURA 16 - ETAPAS DA OVOGENESE
FONTE: <https://pontobiologia.com.br/wp-content/uploads/2017/07/ovogenese.png>. Acesso

em: 9 jun. 2020.
NTE
INTERESSA
Talvez você já tenha ouvido falar que o risco de ter bebês com anomalias
genéticas aumenta de acordo com a idade materna, principalmente após os 35 anos de
idade. Você consegue imaginar por que isso ocorre? Ao contrário do homem que produz
espermatozoides durante toda a vida adulta, as mulheres já nascem com uma quantidade
limitada de ovócitos primários. Nós vimos que ao longo da vida da mulher não há produção
de novas células, elas apenas sofrem processos de maturação. Assim, os ovócitos primários
que darão origem aos óvulos liberados a cada ciclo menstrual até a menopausa já estão
formados desde o período embrionário. Se você considerar uma gravidez aos 40 anos, a
célula terá sido formada 40 anos antes! Como nós, as células do nosso corpo envelhecem
com o passar do tempo e células mais velhas têm maior risco de apresentar anormalidades
que comprometerão o embrião.
29
4 FECUNDAÇÃO

A fecundação é o processo no qual o gameta masculino, o espermatozoide,
e o gameta feminino, o ovócito, se encontram e se fundem dando origem ao
zigoto. Você sabia acadêmico, que centenas de milhares de espermatozoides
são depositados na vagina durante o ato sexual, mas que apenas 1% sobrevive a
acidez da vagina e somente um conseguirá finalizar a fecundação? Além disso,
um espermatozoide pode sobreviver no corpo da mulher por até três dias, mas
o ovócito só pode ser fertilizado nas primeiras 12 a 24 horas após a ovulação.
Incrível, não é?
Em situações normais, a fecundação acontece na tuba uterina, como

mostra a Figura 17, após a liberação do ovócito secundário (popularmente
chamado de óvulo) pelo ovário. No entanto, para que ela aconteça, é preciso que
ocorra antes a capacitação dos espermatozoides. Essa capacitação ocorre dentro
do sistema reprodutor feminino, por meio de interações com a mucosa da tuba
uterina e tem a função de tornar os espermatozoides aptos a adentrar o ovócito.
Na espécie humana, o processo de capacitação leva em torno de sete horas para
se completar (GARCIA; GARCIA FERNÁNDEZ, 2012).
FIGURA 17 - OVULAÇÃO E LOCAL DA FECUNDAÇÃO NA TUBA UTERINA
FONTE: <http://twixar.me/pYWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.
Na primeira etapa da fecundação (Etapa 1), os espermatozoides

capacitados atravessam uma zona chamada de corona radiata, que possui duas
ou três camadas de células foliculares. Em seguida (Etapa 2), eles penetram a
zona pelúcida, uma região formada por glicoproteínas que circundam o ovócito.
Ao atingir essa camada o espermatozoide inicia a reação acrossômica, que é a
liberação das enzimas e proteínas que ficam no acrossoma localizado na cabeça
da célula. Essas enzimas permitem que o espermatozoide entre em contato com a
membrana plasmática do ovócito. A fecundação propriamente dita ocorre com a
fusão entre as membranas plasmáticas do ovócito e do espermatozoide (Etapa 3).
30
Geralmente, apenas a cabeça do espermatozoide entra no ovócito (Etapa

4) e, após a entrada, o ovócito completa sua segunda divisão meiótica, formando
o segundo corpúsculo polar, chamado óvulo. No óvulo, os cromossomos estão
dispostos em um núcleo denominado de pró-núcleo feminino. O núcleo do
espermatozoide expande-se, formando o pró-núcleo masculino e, dentro de 12
horas após a fecundação, o pró-núcleo feminino entra em contato íntimo com
o pró-núcleo masculino. A fecundação se completa quando os dois materiais
genéticos se fundem formando o zigoto (SADLER, 2013). A partir desse momento,
inicia-se o desenvolvimento embrionário. As etapas da fecundação podem ser
observadas na Figura 18.
FIGURA 18 - ETAPAS DA FECUNDAÇÃO HUMANA
FONTE: Adaptado de <https://escolakids.uol.com.br/upload/image/fecundacao-humana(1).jpg>.

Acesso em: 9 jun. 2020.
31
E
IMPORTANT
Talvez você tenha algum caso de gêmeos na sua família, mas você sabe
como eles ocorrem? Existem basicamente dois tipos de gêmeos, os bivitelinos, também
chamados de dizigóticos, fraternos ou multivitelinos, e os univitelinos, também chamados
de monozigóticos.
Os gêmeos bivitelinos são geneticamente diferentes e são originados a partir da liberação de

dois ovócitos secundários no momento da ovulação. Enquanto a maioria das mulheres na
maioria dos ciclos menstruais libera apenas um ovócito secundário, em alguns casos ocorre
a liberação de duas dessas células. Se elas forem fecundadas por dois espermatozoides,
cada uma dará origem a um embrião. Esses indivíduos podem ser do mesmo sexo ou não,
e sua semelhança será como a de dois irmãos nascidos em diferentes momentos.
Algumas mulheres têm maior predisposição genética para liberar mais de um ovócito
durante a ovulação, por isso costumamos dizer que é comum casos de gêmeos
acontecerem na mesma família! Os gêmeos univitelinos, por outro lado, surgem de um
único óvulo fecundado por um único espermatozoide. Nesses casos, o zigoto se divide e
dá origem a dois indivíduos geneticamente idênticos.
A ocorrência de gêmeos univitelinos é obra do acaso e não há nenhum componente

genético envolvido. Esses indivíduos são sempre do mesmo sexo, tem o mesmo genoma
e são clones um do outro.
FIGURA – GÊMEOS UNIVITELINOS E BIVITELINOS
FONTE: <https://genomic.com.br/wp-content/uploads/2016/03/gemeosghv.jpg>. Aces-

so em: 9 jun. 2020.
32
5 EMBRIOGÊNESE

Como vimos anteriormente, acadêmico, a embriogênese é o processo
de formação do embrião. Ele se inicia a partir da formação do zigoto durante a
fecundação e vai até as primeiras oito semanas do desenvolvimento intrauterino.
A partir da nona semana o embrião já possui aparência humana, mede cerca de
2,5 centímetros e passa a ser chamado de feto (LEWIS, 2010). Vamos agora estudar
de forma mais aprofundada cada uma das etapas da embriogênese, as quais estão
ilustradas nas Figuras 19 e 20.
FIGURA 19 - ETAPAS INICIAIS DA EMBRIOGÊNESE: CLIVAGEM E NIDAÇÃO
FONTE: <https://static.todamateria.com.br/upload/56/2a/562a0a6d3c847-desenvolvimento-
-embrionario-humano-large.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.
Cerca de um dia após a fecundação, o zigoto começa a se dividir por mitose

e inicia um período de frequentes divisões celulares chamado de clivagem. Essas
primeiras células originadas a partir do zigoto são chamadas de blastômeros.
Conforme se dividem, os blastômeros aumentam de número e diminuem de
tamanho. Quando os blastômeros formam uma massa sólida de 16 ou mais
células, ele passa a ser chamado de mórula, o que ocorre após mais ou menos 72
horas (LEWIS, 2010).
Conforme a mórula se divide as células se organizam para formar uma

cavidade central, chamada de blastocele e, neste estágio, o embrião passa a
ser chamado de blastocisto. Algumas das células do blastocisto formam o
revestimento interno da blastocele e são chamadas de massa celular interna. Essa
é a primeira vez que é possível diferenciar tipos celulares na massa embriogênica.
As células da massa celular interna continuarão a se desenvolver para formar o
embrião, enquanto que as células externas, chamadas trofoblastos, darão origem
aos anexos embrionários que veremos a seguir. A formação da blástula e da
33
blastoce caracteriza o fim da clivagem. Durante esse período, não há crescimento
efetivo do embrião e o tamanho original do zigoto não clivado é preservado
(SADLER, 2013).
Em torno de uma semana após a fecundação o blastocisto começa a se

fixar no endométrio da parede uterina. Esse processo é chamado de nidação.
Nessa etapa as células externas do blastocisto (trofoblastos) começam a secretar o
hormônio gonadotrofina coriônica humana (HCG), conhecido como “hormônio
da gravidez”. Esse hormônio tem a função fisiológica de manter o corpo lúteo e
bloquear a menstruação.
ATENCAO
Vamos relembrar as células-tronco que você conheceu no Tópico 1? Você

aprendeu que existem dois tipos de células-tronco, as embrionárias e as adultas. Agora,
você é capaz de entender que as células-tronco embrionárias podem ter duas origens: o
blastômero de oito células ou a massa celular interna do blastocisto.
Quando originada do blastômero, a célula-tronco embrionária é considerada multipotente,

ou seja, é capaz de dar origem a todas as células do nosso corpo e também aos anexos
embrionários. Quando são originadas do blastocisto elas são consideradas pluripotentes:
também podem originar os diferentes tipos celulares, mas não os anexos embrionários.
As células-tronco adultas, presentes em praticamente todos os tecidos humanos após

o nascimento, podem ser multipotentes, quando dão origem a diversos tipos celulares
comprometidos com uma mesma linhagem (como as células-tronco hematopoiéticas que
podem dar origem a qualquer célula sanguínea) ou unipotentes, quando são capazes de se
diferenciar em apenas um tipo celular.
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
FONTE: <http://vetopsy.fr/embryologie/images/potentialites-cellule.gif>. Acesso em: 9 jun. 2020.
34
E
IMPORTANT
Os testes de gravidez vendidos em farmácia são baseados em uma reação

química que detecta a presença do hormônio HCG na urina. A fita do teste possui anticorpos
que se ligam a uma das subunidades do HCG, chamada de beta. Se ocorrer ligação entre o
antígeno com o anticorpo, essa reação libera cor que resulta na segunda linha que indica
a gravidez.
Nesse tipo de exame sempre aparecerá uma linha controle para mostrar que o exame
está funcionando e a segunda linha só aparecerá se o beta HCG for detectado. O exame
de sangue tem o mesmo princípio, a diferença é que é um teste mais sensível porque a
quantidade de hormônio no sangue é maior do que na urina.
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
FONTE: <http://twixar.me/RYWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.
A segunda etapa do desenvolvimento embrionário é chamada gastrulação,

pode ser vista na Figura 20, e é marcada pela formação dos três folhetos
embrionários ou germinativos: endoderme, mesoderme e ectoderme. Durante
a segunda semana após a fecundação ocorre a formação de um espaço entre a
massa celular interna do blastocisto e as células externas que estão fixadas no
endométrio. Em seguida, a massa interna se achata e forma um disco embrionário
de duas camadas, a camada mais interna é chamada de endoderme e a camada
externa é chamada de ectoderme.
35
Diante disso ocorre a formação de uma cavidade chamada arquêntero

que dará origem ao sistema digestivo primitivo. A comunicação do arquêntero
com o meio externo é chamada blastóporo e dará origem ao ânus. Em um estágio
posterior do desenvolvimento ocorre a formação de uma terceira camada entre as
duas outras, a mesoderme. Essa estrutura de três camadas é chamada de gástrula.
Ainda durante a gastrulação ocorre a formação da linha primitiva

que evidencia o eixo cefálico-caudal, e da notocorda, formada a partir da
mesoderme, que qual dará origem à coluna vertebral. Assim, depois que os
folhetos germinativos são formados, as células começam a se tornar destinadas
a se desenvolverem para dar origem a cada um dos tecidos humanos (GARCIA;
GARCIA FERNÁNDEZ, 2012).
FIGURA 20 - ETAPAS DA GASTRULAÇÃO COM FORMAÇÃO DOS TRÊS FOLHETOS EMBRIONÁ-

RIOS, DO ARQUÊNTERO E DO BLASTÓPORO
FONTE: <https://blogdoenem.com.br/wp-content/uploads/2016/05/6-2.gif>. Acesso em: 9 jun.

2020.
A etapa seguinte à gastrulação é chamada de morfogênese ou

organogênese. A organogênese é o período a partir da terceira semana após a
fecundação que se caracterizada pela diferenciação dos folhetos germinativos
para formar os primórdios dos órgãos humanos.
Assim, cada folheto dará origem a certas estruturas no embrião: as células

da ectoderme dão origem à pele, ao tecido nervoso e a algumas glândulas; as
células da endoderme formam partes do fígado e do pâncreas e o revestimento
de vários órgãos; já a mesoderme, por sua vez, forma os músculos, o tecido
conjuntivo, os órgãos reprodutivos e os rins (GARCIA; GARCIA FERNÁNDEZ,
2012). Você pode observar a descrição dos órgãos e tecidos formados a partir de
cada folheto germinativo no Quadro 4.
O início da organogênese é marcado pela neurogênese que é a formação

do tubo neural a partir da ectoderme. O tubo neural dará origem ao sistema
nervoso central. A partir do 18º dia, o coração do embrião começa a bater. A quarta
36
semana do desenvolvimento embrionário é marcada por um período intenso de

crescimento e diferenciação. As pernas e braços começam a ser formados, bem
como as células sanguíneas e pulmões e rins imaturos. Na quinta e sexta semanas
a cabeça do embrião é desproporcionalmente grande e ocorre a formação dos
olhos e orelhas. A partir da sétima semana um esqueleto cartilaginoso começa
a ser formado e é possível visualizar o tubérculo genital, que dará origem às
genitálias masculina e feminina. No entanto, nessa etapa ainda não é possível
determinar o gênero do embrião.
A oitava semana finaliza a etapa de organogenêse e é possível observar

diferenciações na genitália que dirão se o embrião é do gênero feminino ou
masculino. Nessa etapa o embrião possui os rudimentos de todas as estruturas
que estarão presentes no nascimento (SADLER, 2013). A partir da nona semana,
o embrião passa a ser chamado de feto. Algumas etapas importantes da
organogênese podem ser observadas na Figura 21.
QUADRO 4 - DIFERENCIAÇÃO DOS FOLHETOS EMBRIONÁRIOS
FONTE: <https://docplayer.com.br/40228903-Organogenese-fase-embrionaria.html>. Acesso

em: 9 jun. 2020.
37
FIGURA 21 - PRINCIPAIS ETAPAS DO PERÍODO EMBRIONÁRIO ENTRE A 3ª E 8ª SEMANAS
FONTE: Adaptado de <https://www.infoescola.com/wp-content/uploads/2009/10/desenvolvi-

mento-embrionario-humano-510x1024.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.
5.1 ANEXOS EMBRIONÁRIOS

Os anexos embrionários são estruturas encontradas junto ao embrião em
formação que têm como função suprir suas necessidades durante o período de
desenvolvimento. Os anexos embrionários humanos são: âmnio, saco vitelino,
córion (parte fetal da placenta), alantoide e cordão umbilical.
Como vimos anteriormente, essas estruturas são formadas a partir da

camada celular externa do blastocisto (LEWIS, 2010). A localização dos anexos
embrionários e suas principais funções podem ser vistas na Figura 22 e no
Quadro 5.
38
FIGURA 22 - ANEXOS EMBRIONÁRIOS HUMANOS
FONTE: <https://www.sobiologia.com.br/conteudos/figuras/embriologia/anexosembrionarios3.
QUADRO 5 - ANEXOS EMBRIONÁRIOS HUMANOS E SUAS PRINCIPAIS FUNÇÕES
FONTE: <http://www.mesalva.com/forum/uploads/default/optimized/2X/8/8f302f9682150b7e-
4c7b927f04dabcd5e0466f61_2_487x500.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.
39
RESUMO DO TÓPICO 2
• A espermatogênese é o processo de formação dos gametas masculinos a partir

da célula diploide espermatogônia até o espermatozoide haploide. Ela ocorre
nos túbulos seminíferos dos testículos e se inicia na puberdade.
• A etapa final da espermatogênese é chamada espermiogênese e consiste na

diferenciação da espermátide para formar o espermatozoide.
• A estrutura do espermatozoide possui características fundamentais para a

fecundação, como a presença do acrossomo, que contém enzimas digestivas,
e do agregado de mitocôndrias que produz energia. Além disso, a morfologia
celular, no formato de cabeça e cauda, permite que o espermatozoide tenha
motilidade.
• A ovogênese é a formação dos gametas femininos, os ovócitos, a partir de uma

célula precursora diploide chamada ovogônia. Ela ocorre nos ovários e se inicia
no período embrionário.
• No embrião, os ovócitos primários começam a primeira divisão da meiose, a

qual é interrompida na prófase I até o início da puberdade. Na puberdade
ocorre a formação dos ovócitos primários e dos corpúsculos polares, os
primeiros sendo liberados nas tubas uterinas durante a ovulação.
• Os ovócitos junto com as células epiteliais adjacentes são chamados de folículos.

Existem diferentes tipos de folículos ao longo da ovogênese, dentre eles o corpo
lúteo, formado após a ovulação.
• A fecundação é o processo no qual o gameta masculino, o espermatozoide, e o

gameta feminino, o ovócito, se encontram e se fundem dando origem ao zigoto.
A fecundação ocorre após a capacitação dos espermatozoides e é dividida em
quatro etapas.
• A embriogênese é o processo de formação do embrião a partir do zigoto

até a 8ª semana do desenvolvimento intrauterino. As primeiras etapas da
embriogênese são a clivagem, que resulta na formação dos blastômeros que
continuam a divisão dando origem a mórula, e a nidação, que consiste na
fixação do embrião na parede uterina.
• O revestimento interno da blastocele é chamado de massa celular interna e

dá origem ao embrião, enquanto que a camada celular externa, chamada
trofoblasto, dá origem aos anexos embrionários.
40
• A segunda etapa da embriogênese é a gastrulação, que é marcada pela formação
dos três folhetos embrionários ou germinativos: ectoderme, mesoderme e
endoderme. Nessa etapa, as células se organizam para formar o arquêntero, o
blatóporo, a linha primitiva e a notocorda.
• A etapa seguinte é a morfogênese ou organogênese que ocorre a partir da

terceira semana e é caracterizada pela diferenciação dos folhetos germinativos
em primórdios dos órgãos humanos. Ela se inicia com a formação do tubo neural
e finaliza na oitava semana quando o embrião já possui todas as estruturas que
estarão presentes no nascimento.
• Os anexos embrionários são estruturas que têm a função de suprir as

necessidades do embrião durante o período de desenvolvimento. São eles:
âmnio, saco vitelino, córion, alantoide e cordão umbilical.
41
AUTOATIVIDADE
1 Uma mulher com 40 anos tem maior probabilidade de gerar uma criança
com defeitos congênitos do que uma mulher com 20 anos. Mas, em homens
com 20 ou 40 anos, a probabilidade é a mesma. Esta diferença deve-se ao
fato de:
a) ( ) Tanto os ovócitos primários quanto espermatócitos primários

se formarem apenas durante a puberdade, sendo os espermatócitos
produzidos em maior quantidade.
b) ( ) Os ovócitos primários serem produzidos apenas durante a puberdade
e os espermatócitos primários produzidos constantemente ao longo da
vida.
c) ( ) Tanto os ovócitos primários quanto os espermatócitos primários se
formarem apenas na vida embrionária, sendo os espermatócitos produzidos
em maior quantidade.
d) ( ) Os ovócitos primários serem produzidos apenas no período
embrionário e os espermatócitos primários produzidos continuamente a
partir da puberdade.
2 Analisando o processo de gametogênese, marque V para verdadeiro e F

para falso:
( ) O gameta feminino é uma célula grande e móvel cujo citoplasma aumenta

muito durante o processo de formação.
( ) Na formação dos espermatozoides, ocorre uma etapa de diferenciação
celular após a divisão meiótica.
( ) Após a divisão meiótica de cada ovogônia originam-se quatro ovócitos
idênticos.
( ) O processo de ovulogênese ocorre em etapas, permanecendo os ovócitos I
em estágio inicial da meiose durante vários anos da vida da mulher.
( ) Espermatogônias e espermátides são células haploides resultantes de
etapas do processo de espermatogênese.
( ) O número diploide característico da espécie só é reconstituído no momento
da fecundação, quando se forma o zigoto.
A sequência correta é:
a) ( ) F – V – V – F – V – V.
b) ( ) V – F – F – V – V – F.
c) ( ) V – V – F – F – F – F.
d) ( ) F – V – F – V – F – V.
3 As fases iniciais do desenvolvimento embrionário humano estão

representadas nas figuras a seguir. Sobre cada uma das fases, analise as
frases:
42
FONTE: <https://d28wddiwk4qifq.cloudfront.net/2015/05/08165955/desenvolvimento-
-300x97.png>. Acesso em: 9 jun. 2020.
I- A Figura A representa a célula resultante da união entre o espermatozoide

e a ovogônia e é chamada de zigoto.
II- A Figura B representa o embrião após 72 horas da fecundação, é chamado
de mórula e é resultado de divisões dos blastômeros.
III- Na Figura C, a cavidade formada é chamada de blastocele e a massa celular
interna é chamada de trofoblasto, que dará origem ao embrião.
IV- No estágio representado na Figura D há a formação dos folhetos
embrionários: ectoderme, mesoderme e endoderme.
V- O estágio representado pela Figura E é chamado organogênese e é marcado
pela formação da notocorda que dará origem ao sistema nervoso central.
As alternativas corretas são:

a) ( ) I e IV.
b) ( ) II e IV.
c) ( ) I, II e IV.
d) ( ) IV e V.
4 A gastrulação é uma etapa importante do desenvolvimento embrionário,

pois é nessa fase que ocorre a formação dos três folhetos germinativos.
Esses folhetos são responsáveis por originar todos os órgãos e tecidos do
embrião. Considerando a figura a seguir, responda às questões:
FONTE: <http://twixar.me/QYWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.
a) Denomine os folhetos embrionários primordiais X, Y e Z, respectivamente,

e identifique o folheto que irá originar a notocorda.
b) Nomeie a estrutura W e diga qual é a sua importância para a formação do
embrião.
c) Explique o que é o arquêntero e diga a qual sistema ele dará origem.
43
44
TÓPICO 3 —
UNIDADE 1
ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO
1 INTRODUÇÃO
Seja bem-vindo, acadêmico, ao terceiro tópico da disciplina de Genética
Humana e Médica. Até aqui você aprendeu os conceitos de cromossomo e cariótipo
humano e também foi apresentado aos processos que resultam na divisão celular
e na embriogênese. Agora, iremos ainda mais fundo no aprendizado sobre nossos
genes: abordaremos conceitos importantes como os ácidos nucleicos e veremos
também um princípio extremamente importante conhecido como o dogma central
da biologia molecular, que explica como as proteínas são formadas a partir de
moléculas de DNA.
Ao final deste tópico, você deverá ser capaz de conhecer um pouco sobre
a história da Genética, diferenciar os principais ácidos nucleicos (DNA, RNAm,
RNAt, RNAr) e compreender as principais etapas dos processos de replicação do
DNA e síntese de proteínas. Esses conceitos formarão a base necessária para a
compreensão dos assuntos abordados nos demais tópicos e para a interpretação
das aplicações clínicas da genética humana que serão exploradas nas unidades
seguintes. O conhecimento acerca desses conceitos será de suma importância para
a sua atuação profissional como biomédico, por isso é extremamente importante
a sua dedicação ao longo da nossa jornada.
2 HISTÓRIA DA GENÉTICA
Como vimos no início deste livro didático, acadêmico, a Genética é a
área da Biologia que estuda a forma como as características são transmitidas ao
longo das gerações. Desde o estabelecimento das primeiras civilizações humanas,
a importância da hereditariedade é reconhecida de forma empírica, ou seja, a
partir da prática, da observação e da experiência. Seus princípios eram aplicados,
por exemplo, na melhoria das culturas de grãos, da polinização e dos animais
domésticos e os primeiros registros sobre o assunto datam de mais de 4000 anos
a.C. O médico e filósofo grego Hipócrates (460-370 a.C.) foi o primeiro a propor uma
teoria para explicar a hereditariedade, conhecida como pangênese. Segundo essa
teoria, todas as partes do organismo produzem partículas chamadas “gêmulas”,
sendo que as gêmulas do macho e da fêmea se misturam produzindo um novo
organismo com características de ambos os progenitores (WINCHESTER, 1998).
Essa ideia é muito parecida com a noção que temos hoje de gene, o qual é definido
como a unidade física e funcional de hereditariedade.
45
No entanto, acadêmico, a Genética como ciência começou apenas no

século XIX, lado a lado com a Teoria da Evolução, proposta em 1858, por Charles
Darwin. Em 1866, um monge austríaco chamado Gregor Mendel, ao realizar
experiências sobre a herança genética de plantas de ervilha, observou que
algumas características obedeciam a regras estatísticas simples, sendo que alguns
traços eram considerados dominantes e outros recessivos. Mendel estudou vários
genes das ervilhas e cada um deles foi associado a uma característica diferente,
como a cor ou o tamanho da planta. Ele descobriu que esses genes existem em
diferentes formas, o que agora chamamos de alelos (formas alternativas de um
mesmo gene). Uma forma do gene para cor, por exemplo, faz com que as ervilhas
tenham cor amarela, enquanto que outra forma faz com que ela tenha cor verde
(MUKHERJEE, 2016). Na Figura 23 vemos que a forma amarela é dominante, o
que significa que uma ervilha que possua um alelo amarelo e outro verde terá cor
amarela, enquanto que para possui a cor verde, a ervilha deverá ter os dois alelos
relacionados a esta cor.
FIGURA 23 - MENDEL, O PAI DA GENÉTICA E SEU EXPERIMENTO COM AS ERVILHAS
FONTE: <http://twixar.me/6YWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.
DICAS
Se você quiser saber mais sobre as descobertas de Mendel e sobre sua

importância para a Genética como ciência, assista ao documentário: Mendel e a ervilha,
disponível em: http://biologo.com.br/bio/documentario-mendel-e-a-ervilha/.
46
TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO
O trabalho de Mendel foi tão importante que ele ficou conhecido como
o “pai da genética”. Mas foi apenas no início do século XX que a comunidade
científica reconheceu a importância do seu trabalho e diversos estudos foram
publicados demonstrando a herança mendeliana em plantas e animais, incluindo
seres humanos. Foi nessa época que se estabeleceu a Teoria Cromossômica da
Herança, que diz que os cromossomos são as unidades que carregam a informação
genética na forma de genes (MANDAL, 2019).
A partir da década de 1950 os cientistas dedicaram-se a investigar a

natureza física do gene. Em 1953, o norte-americano James Watson e o britânico
Francis Crick divulgaram pela primeira vez a estrutura tridimensional do DNA
como sendo uma molécula de fita dupla, antiparalela, enrolada em formato
de hélice sobre um eixo principal e constituída de cadeias complementares de
nucleotídeos. Este modelo ficou conhecido como “dupla hélice” e pode ser
observado na Figura 24. Em 1958, Crick divulgou aquele que seria conhecido como
dogma central da Biologia Molecular (CRICK, 1970). Este nome, acadêmico, foi
dado porque o conceito proposto por Crick é o conhecimento mais fundamental e
importante sobre como acontecem as etapas de transferência do material genético
do DNA até a sua forma final, a proteína.
FIGURA 24 - OS CIENTISTAS WATSON E CRICK EM 1953 COM SEU MODELO DA ESTRUTURA

DO DNA E A REPRESENTAÇÃO ATUAL DO MODELO DE DUPLA HÉLICE
FONTE: <https://i.pinimg.com/originals/64/c1/49/64c1493d057b4150b6034f8d8c77b8f0.png>;
<https://player.slideplayer.com.br/37/10711808/data/images/img1.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.
Os nucleotídeos mencionados no parágrafo anterior são moléculas

compostas por um grupo fosfato, um açúcar formado por cinco carbonos (pentose)
e uma base nitrogenada, as quais podem ser bases purinas, adenina (A) e guanina
(G), e bases pirimidinas, citosina (C), uracila (U) e timina (T). O DNA e o RNA são
macromoléculas chamadas de ácidos nucleicos e são formados por milhares de
unidades de nucleotídeos. As diferenças estruturais do RNA e do DNA estão no
tipo de açúcar (ribose no RNA e desoxirribose no DNA) e nas bases pirimidinas
U e T, a primeira encontrada no RNA e a segunda, no DNA.
47
E
IMPORTANT
Rosalind Franklin, a “mãe do DNA”
A história não costuma incluir mulheres como agentes ativas e reconhecer este fato auxilia
a sociedade a tornar toda forma de conhecimento mais inclusiva, e não exclusiva. Rosalind
Franklin foi, possivelmente, uma das mulheres mais injustiçadas da ciência moderna.
Franklin era uma biofísica britânica contratada pela Universidade de Cambridge por sua
experiência com raios X. Em 1951, ela tirou aquela que seria chamada “entre as mais belas
fotografias de raios X de qualquer substância já tomada”, a Fotografia 51, que mostra uma
imagem nítida da estrutura do DNA. Ao mesmo tempo em que Watson e Crick tentavam
entender a estrutura do DNA usando os dados de Franklin, ela também estava concluindo
que o DNA tinha uma estrutura de dupla hélice. No entanto, o reconhecimento de Franklin
foi impedido por seu chefe, o biólogo molecular Maurice Wilkins, que não a aceitava como
coautora da descoberta e insistia que ela era apenas uma assistente de pesquisa. Assim,
apesar de ter conduzido o estudo que permitiu a observação do formato helicoidal do
DNA, o que rendeu a Watson, Crick e Wilkins o prêmio Nobel em 1962, seu nome não levou
nenhum crédito pela descoberta. Rosalind Franklin seguiu suas pesquisas até falecer, aos 37
anos, de câncer de ovário (ELLIOT, 2016).
FIGURA - ROSALIND FRANKLIN
FONTE: <https://s2.glbimg.com/e94HzKPnJE_tQNOuWul0R8NIPsI=/e.glbimg.com/og/
ed/f/original/2020/04/06/rosalind_franklin.jpg >; <https://www.chromosome.com.br/
wp-content/uploads/2013/06/photograph-51-image.jpg?w=478>. Acesso em: 9 jun. 2020.
Na década de 1960, os pesquisadores buscaram entender como a expressão

dos genes, ou seja, a transmissão das informações genéticas do DNA a proteínas
(dogma central), era regulada. Na década de 1970, a expressão gênica já podia ser
controlada e manipulada por técnicas de engenharia genética.
A engenharia genética, acadêmico, como você verá mais adiante, é

a manipulação direta do genoma de um organismo por meio de técnicas de
biotecnologia. O genoma, por sua vez, é toda a informação hereditária de um
organismo que está codificada em seu DNA (MUKHERJEE, 2016). Assim,
diante do avanço no conhecimento adquirido nas décadas anteriores, em 1990
pesquisadores do mundo inteiro colaboraram com o Projeto Genoma Humano,
que teve como objetivo mapear todos os genes do homem e identificar a sequência
completa de bases das moléculas de DNA.
48
A identificação da sequência de bases do DNA (genoma) é chamada

de sequenciamento, portanto, o sequenciamento do genoma equivale ao
sequenciamento de todos os genes do organismo. Somente em 2003, o Projeto
Genoma foi finalmente concluído. Não se preocupe em entender agora todos
os conceitos apresentados neste tópico, pois nós iremos estudá-los a fundo nas
etapas seguintes desta unidade!
DICAS
Se você quiser saber mais sobre a história da Genética e algumas de suas

aplicações práticas, procure o livro: O gene: uma história íntima, de Siddhartha Mukherjee,
publicado em 2016 pela Companhia das Letras.
3 ÁCIDOS NUCLEICOS: DNA

Como você já deve saber, acadêmico, o corpo humano é formado por
órgãos e tecidos, os quais são compostos por células. No núcleo dos trilhões de
células que possuímos existem filamentos muito finos, compostos de DNA, que
têm a função de armazenar toda a nossa informação genética, regular as atividades
das nossas células e guiar o funcionamento dos tecidos e órgãos que formam o
nosso organismo. As informações genéticas são codificadas em sequências de
nucleotídeos nas moléculas de DNA. Essa sequência completa de nucleotídeos é
chamada de genoma (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
Você sabia que o genoma humano é composto de 3,2 bilhões de pares de

nucleotídeos? É um número enorme, certo? Então, para que as informações sejam
transmitidas, os códigos são organizados em unidades chamadas genes. Cada
gene é um trecho de pares de nucleotídeos ao longo de uma molécula de DNA. Em
uma célula humana os genes estão situados em 46 moléculas diferentes de DNA,
as quais correspondem aos 46 cromossomos humanos. Toda vez que uma célula
se divide, seu DNA é replicado e distribuído igualmente entre as duas células-
filhas, assim, o conteúdo de DNA — chamado de genoma — é conservado. Você
pode entender melhor essa organização observando a Figura 25 a partir do gene
que é um pedaço do DNA composto por uma sequência de nucleotídeos que dará
origem a uma proteína. O DNA, por sua vez, se organiza nos 46 cromossomos, os
quais se localizam no núcleo das células.
49
FIGURA 25 - VISUALIZAÇÃO DO MATERIAL GENÉTICO DE UMA CÉLULA SOMÁTICA DOS GE-

NES ATÉ OS CROMOSSOMOS
FONTE: Adaptado de <https://thpanorama.com/img/images/los-tipos-de-cromosomas-y-sus-

-caractersticas.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.
Como você viu brevemente no tópico anterior, o DNA (do inglês,

Deoxyribo Nucleic Acid), ou ácido desoxirribonucleico), é um tipo de ácido
nucleico composto por milhares de estruturas chamadas de nucleotídeos, as
quais se unem para formar a dupla hélice descoberta pelos cientistas Watson e
Crick na década de 1950. Na Figura 26, você pode ver que cada nucleotídeo do
DNA é formado por três estruturas: um grupamento fosfato (P), um açúcar, que
é uma pentose chamada de desoxirribose (D) e uma base nitrogenada (adenina,
timina, citosina e guanina). A pentose e a base nitrogenada se unem por uma
ligação chamada glicosídica e formam um nucleosídeo. Quando o nucleosídeo se
liga a um grupo fosfato, ele forma um nucleotídeo. Os nucleotídeos, por sua vez,
unem-se entre si para formar uma cadeia de DNA por meio de ligações chamadas
fosfodiéster (VARGAS, 2014).
50
FIGURA 26 - ESTRUTURA DO DNA E TIPOS DE BASES NITROGENADAS
FONTE: Adaptado de <https://slideplayer.es/slide/1831679/>. Acesso em: 9 jun. 2020.
A união de vários nucleotídeos forma uma cadeia simples de DNA. No

entanto, como falamos antes, o DNA é uma dupla hélice, o que significa que
duas fitas ou cadeias de DNA estão pareadas. Como você pode ver na Figura 27,
uma das fitas é orientada no sentido 5’ para 3’, enquanto a outra é orientada no
sentido 3’ para 5’. É por esta razão, acadêmico, que dizemos que as duas fitas de
DNA são antiparalelas. A ligação entre as duas fitas ocorre através de pontes de
hidrogênio entre as bases nitrogenadas: a adenina forma 2 pontes de hidrogênio
com a timina, e a citosina forma 3 pontes de hidrogênio com a guanina (VARGAS,
2014).
51
FIGURA 28 - DNA COMO FITAS ANTIPARALELAS E LIGAÇÕES ENTRE AS BASES NITROGENADAS
FONTE: <https://www.resumov.com.br/biologia/biologia-molecular/acidos-nucleicos/>. Acesso

em: 9 jun. 2020.
Em termos estruturais, a fita simples de DNA é chamada de Estrutura

Primária e a dupla hélice, de Estrutura Secundária. A dupla fita de DNA, por sua
vez, se enrola em proteínas presentes no núcleo das células chamadas histonas. Este
complexo DNA + proteínas recebe o nome de cromatina e forma a Estrutura Terciária
do DNA. Finalmente, quando a célula entra em divisão, a cromatina se enovela e
forma os cromossomos, os quais correspondem à Estrutura Quaternária (SNUSTAD;
SIMMONS, 2017). Você pode observar as estruturas do DNA na Figura 29.
FIGURA 29 - ESTRUTURAS PRIMÁRIA, SECUNDÁRIA, TERCIÁRIA E QUATERNÁRIA DO DNA
FONTE: <http://twixar.me/3PWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.
52
No Tópico 1 desta unidade, você aprendeu os processos de divisão celular

e viu que a etapa mais importante é a duplicação dos cromossomos para que
o material genético possa ser transmitido da célula-mãe para as células-filhas.
Agora, você irá aprender que isso acontece através de um processo chamado
replicação do DNA. A replicação é o processo no qual o DNA faz cópias de si
mesmo e é uma etapa fundamental na manutenção do genoma humano.
3.1 REPLICAÇÃO DO DNA

Como você pode imaginar, acadêmico, a replicação do DNA, ou a cópia
do DNA de uma célula, não é uma tarefa simples! Lembre-se de que temos 3,2
bilhões de pares de nucleotídeos em cada núcleo, os quais devem ser copiados
com precisão toda vez que qualquer uma dos trilhões de células do nosso corpo
se divide.
A replicação do DNA possui algumas características fundamentais que

resumiremos a seguir. Em seguida, iremos explicar detalhadamente cada uma
das etapas de replicação e ficará claro entender como esses conceitos se aplicam
(LEWIS, 2010):
• A replicação do DNA é semiconservativa. Cada fita na dupla hélice atua como

modelo para a síntese de uma nova fita complementar.
• Para replicar, o DNA precisa se desenovelar, separar suas fitas, construir fitas
complementares de nucleotídeos e uni-las novamente.
• O novo DNA é feito por enzimas denominadas DNA polimerases, que atuam
sempre no sentido 5' para 3'.
• A replicação do DNA sempre se inicia em sequências de nucleotideos especificas
chamadas primer (iniciador).
• Durante a replicação do DNA, uma nova fita (fita líder) é feita como uma peça
contínua. A outra (fita tardia) é feita em pequenas partes. Por isso dizemos que
a replicação do DNA é semidescontínua.
• A replicação do DNA requer outras enzimas além da DNA polimerase,
incluindo DNA primase, DNA helicase, DNA ligase, e topoisomerase.
53
NTE
INTERESSA
Você já se perguntou qual é o sentido da vida, acadêmico? Para os geneticistas

essa resposta é fácil: 5‘– 3’! O fato de a replicação do DNA acontecer somente no sentido 5‘–
3’ da fita e considerando a enorme importância que este processo tem para a manutenção
da vida, fez com que esse sentido fosse chamado, de forma bastante simpática, de “o
sentido da vida”.
O SENTIDO DA VIDA
Mafalda, às vezes me pergunto:

Qual o sentido da vida?
É na direção 5' --> 3',

Filipe!!!
FONTE: <https://i.pinimg.com/564x/79/11/b0/7911b0daaf0dacb17f4b7f68d9eef3c8.jpg>.
No Tópico 1, aprendemos que a replicação do DNA acontece durante a

fase S do ciclo celular. Ela parte de uma molécula de DNA a ser copiada, que é
chamada de fita-molde. Para que fique mais fácil entender o processo, iremos
dividir o processo em três etapas: a iniciação, o alongamento e a terminação
(BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013, MENCK; SLUYS, 2017). Você pode
visualizar cada uma delas na Figura 30.
• INICIAÇÃO: como vimos antes, acadêmico, a molécula de DNA é composta

por duas fitas unidas uma a outra na forma de dupla hélice. Então para que
a molécula possa ser duplicada, a primeira coisa a ser feita é a separação
ou abertura da dupla fita. Esse trabalho é feito por uma enzima chamada
helicase que desliza sobre as fitas, abrindo-as e mantendo separado o DNA
a ser replicado. Mas como essa enzima sabe em qual local do DNA iniciar a
separação? A helicase reconhece uma região do DNA chamada OriC que é
rica em adenina e timina. Essa região é mais fácil de ser separada, pois, como
você viu anteriormente, a ligação entre essas duas bases nitrogenadas é de
apenas duas pontes de oxigênio (ao contrário das 3 ligações entre citosina e
guanina). Então, ao identificar a região OriC, a helicase separa as duas fitas
54
de DNA e o local de separação forma o que chamamos de forquilha de

separação (semelhante a um zíper aberto). É nessa região que a replicação
acontece. Para que a forquilha continue estável, proteínas chamadas SSB se
ligam aos nucleotídeos e auxiliam a helicase a manter a abertura. Conforme
a helicase vai separando as fitas, o DNA nas extremidades da forquilha vai
ficando muito compactado. Para resolver essa questão, outra enzima, chamada
topoisomerase, quebra as fitas de DNA para aliviar a tensão.
• ALONGAMENTO: quando as fitas de DNA estiverem devidamente abertas,
outra enzima, chamada primase, irá sintetizar pequenos fragmentos de RNA
chamados primers ou iniciadores que funcionam como ponto de partida
para a replicação. Esses fragmentos de RNA são necessários, pois a enzima
responsável pela formação da fita complementar, a DNA polimerase III, só
pode fazer seu trabalho a partir de uma sequência de nucleotídeos já existentes.
Assim, após a ação da primase, a enzima DNA polimerase III irá se posicionar
na extremidade 3’ do primer para iniciar a síntese. À medida que as bases da fita
molde vão sendo expostas, essa enzima começa a adicionar a ela nucleotídeos
presentes no meio, sempre respeitando a especificidade de emparelhamento:
A com T, T com A, C com G e G com C, formando, então, a fita complementar.
Na fita de sentido 5’- 3’, chamada de fita líder, a DNA polimerase III segue
de forma contínua até o final da sequência. Já na fita 3’ - 5, chamada de fita
tardia, o processo é um pouco diferente, pois a formação da nova fita se dá
de forma descontínua. Como vimos que a replicação do DNA ocorre somente
no sentido 5’ - 3’, na fita tardia a DNA polimerase III tem que inserir as bases
nitrogenadas de trás para frente. Os fragmentos formados a partir da fita tardia
são chamados de fragmentos de Okasaki.
• TERMINAÇÃO: no final do processo de alongamento, uma enzima chamada
DNA ligase une os fragmentos de Okasaki e formando a segunda fita
complementar a partir da fita tardia. Além disso, a enzima DNA polimerase
I substitui os primers de RNA por DNA e confere se toda a nova sequência
de novos nucleotídeos está correta. A partir de cada uma das fitas de DNA
originalmente separadas foi sintetizada uma nova fita complementar seguindo
o pareamento AT e GC, sempre no sentido 5’- 3’ e de forma antiparalela em
relação a fita molde (o que significa que a fita molde tem orientação oposta
à fita de DNA que está sendo sintetizada). Finalmente, da mesma forma
que possui sequências iniciadoras OriC, a fita de DNA possui sequências de
terminação chamadas TER que sinalizam o local em que a replicação deve ser
interrompida. Quando a helicase identifica essa região, ela se desliga da fita
molde, o que faz com que as DNA polimerases finalizam a replicação e que as
novas fitas se unam formando novas moléculas de DNA.
55
FIGURA 30 - ETAPAS DO PROCESSO DE REPLICAÇÃO DO DNA
FONTE: Lewis (2010, p. 178)
56
Agora que você já sabe como o DNA é replicado, você deve se perguntar
como sua sequência de genes é responsável por todas as suas características? Iremos
discutir melhor este processo mais adiante, por enquanto, é importante que você
saiba que isso é possível porque os genes contêm as instruções para a síntese de
proteínas. Cada proteína (também chamadas polipeptídeo) é formada por uma
ou mais cadeias de aminoácidos: existem 20 tipos diferentes de aminoácidos na
natureza e cada proteína é formada por uma combinação específica. A sequência
de aminoácidos em uma proteína é especificada por uma sequência de unidades
codificantes em um gene, chamadas códons. Cada códon especifica a incorporação
de um aminoácido em um polipeptídio. Isso significa que o nosso DNA contém
os códigos responsáveis por informar quais aminoácidos serão formados e em
qual sequência, o que é capaz de formar cerca de 20.325 proteínas! Você já ouviu
falar deste processo, acadêmico, é o dogma central da biologia molecular que
mencionamos anteriormente e que está ilustrado na Figura 31. Mas antes de
explicarmos como o processo de síntese de proteína ocorre, é preciso conhecer
outra molécula importante, o RNA.
FIGURA 31 - DOGMA DA BIOLOGIA MOLECULAR: COMO UMA PROTEÍNA É SINTETIZADA A

PARTIR DO DNA
FONTE: Adaptado de <https://o.quizlet.com/D2rkyUkYI9nXo8h9EH9McQ.png>. Acesso em: 9

jun. 2020.
4 ÁCIDOS NUCLEICOS: RNA

O RNA, ou ácido ribonucleico, possui uma estrutura primária semelhante
ao DNA. Ele também é uma macromolécula formada por nucleotídeos unidos entre
si por ligações fosfodiéster. As diferenças, como já mencionamos anteriormente,
é que o açúcar presente no RNA é diferente, pois trata-se de uma ribose. Além
disso, enquanto o DNA possui a base nitrogenada timina, o RNA possui uracila
(LEWIS, 2010, SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
A estrutura secundária do RNA, por outro lado, é bastante diferente do

que vimos até aqui, pois, enquanto o DNA é uma fita dupla (dupla hélice) o
RNA é formado por uma fita simples. Além disso, na fita de RNA podem ocorrer
pareamentos internos, chamados de grampos ou hairpins, enquanto as regiões
não pareadas são chamadas de alças (LEWIS, 2010). Um esquema das estruturas
primária, secundária e terciária (arranjo tridimensional) do RNA pode ser visto
na Figura 32.
57
FIGURA 32 - ESTRUTURAS PRIMÁRIA, SECUNDÁRIA E TERCIÁRIA DO RNA
FONTE: Adaptado de <http://player.slideplayer.com/18/6186915/data/images/img3.jpg>. Acesso

em: 9 jun. 2020.
O RNA é produzido no núcleo da célula a partir de uma molécula de

DNA e ele atua como um intermediário na transferência de informação dos genes
(localizados no núcleo das células) para a síntese de proteínas que ocorre em uma
organela citoplasmática chamada ribossomo. Mas você sabia, acadêmico, que o
RNA não é uma molécula única? É verdade, existem diferentes tipos de RNA
dentro das nossas células e cada um deles responsável por desempenhar uma
função específica (MENCK; SLUYS, 2017). Os três tipos principais envolvidos na
síntese de proteínas serão descritos a seguir:
• RNA Ribossômico (RNAr): recebe esse nome por ser o principal constituinte
dos ribossomos, corresponde a 75% do RNA celular e é o principal responsável
pela síntese de proteínas.
• RNA Mensageiro (RNAm): corresponde a 1-5% do RNA total e sua função
é levar a informação genética do DNA (localizado no núcleo da célula) até os
ribossomos (localizados no citoplasma).
• RNA Transportador (RNAt): corresponde a 10-15% do RNA total e, como seu
nome indica, sua função é transportar os aminoácidos que serão utilizados na
síntese de proteínas até os ribossomos. Nos ribossomos, os aminoácidos se
unem e formam as proteínas.
5 SÍNTESE DE PROTEÍNAS
A síntese proteica é o processo que utiliza a informação genética contida em
nosso DNA para formar proteínas. Antes de entender como isso ocorre, lembre-
se de que um gene é um pedaço de DNA que carrega uma sequência específica
de ácidos nucleicos para dar origem a uma proteína. Para que isso aconteça, a
síntese proteica requer a presença de moléculas de RNA que funcionam como
uma “ponte” entre o código genético presente no DNA e a síntese proteica.
58
O processo completo é dividido em duas etapas, uma que ocorre no núcleo,

chamada transcrição, e outra que acorre no citoplasma chamada tradução. Cada
uma delas, por sua vez, é dividida em iniciação, alongamento e terminação,
assim como a replicação do DNA (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
De forma geral, a primeira etapa da síntese proteica, a transcrição, envolve

a leitura e cópia de um gene em uma molécula de RNAm que é complementar
a uma das fitas da dupla hélice do DNA. A cópia de RNAm sai do núcleo e vai
para o citoplasma, onde, no ribossomo e com a participação do RNAr e do RNAt,
ocorre a tradução. A tradução usa a informação contida no RNAm para produzir
uma proteína, alinhando e unindo sequencias específicas de aminoácidos para
formar a cadeia polipeptídica (LEWIS, 2010).
Finalmente, a proteína formada precisa adquirir sua conformação

tridimensional específica para se tornar funcional. A seguir, iremos apresentar
de forma mais detalhada cada uma dessas etapas, mas antes, acadêmico, observe
uma visão geral desse processo na Figura 33.
FIGURA 33 - SÍNTESE DE PROTEÍNAS A PARTIR DO DNA
FONTE: Adaptado de <http://twixar.me/WPWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.
5.1 TRANSCRIÇÃO GÊNICA

A transcrição é o processo no qual uma molécula de RNA é sintetizada a
partir de uma das fitas de DNA. Pense que nessa etapa a fita de DNA funciona
como um molde e é criado um fragmento de RNA correspondente a sua sequência
de bases nitrogenadas. As etapas da transcrição serão descritas a seguir e podem
ser visualizadas na Figura 34.
59
A transcrição é ativada por proteínas chamadas fatores de transcrição que

se ligam ao DNA em locais específicos dos cromossomos. Os fatores de transcrição,
ativados por sinais extracelulares como hormônios e fatores de crescimento,
formam um complexo de pré-iniciação que atrai a RNA polimerase, a enzima
que constrói a cadeia de RNA. Assim, na etapa de iniciação da transcrição, a RNA
polimerase é atraída pelos fatores de transcrição ligados a uma região do DNA
chamada promotora.
A região promotora é uma sequência especial de nucleotídeos que

sinaliza o início de um gene. Geralmente possui uma sequência TATA e, por
isso, é chamada de TATAbox. Quando a RNA polimerase encontra uma região
promotora, com o auxílio dos fatores de transcrição, ela se liga à molécula e abre
as fitas de DNA. A partir daí uma das fitas do DNA servira como fita molde
(BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
Na etapa de alongamento, a RNA polimerase vai percorrendo essa fita

molde e pegando bases nitrogenadas presentes no meio nuclear para uni-las à fita
de RNA. Assim como o DNA, o RNAm é fabricado no sentido 5’ - 3’ (o “sentido da
vida”). Lembre-se, acadêmico, de que enquanto no DNA as bases nitrogenadas se
pareiam em A-T e C-G, o RNA utiliza a base uracila no lugar da timina.
Assim, sempre que houver uma adenina na fita molde de DNA, ela vai
parear com uma uracila na fita de RNAm sendo formada. A RNA polimerase
segue produzindo o RNAm até encontrar uma sequência de término que indica
o fim da região codificadora do gene. Nesta, que é a fase de terminação, a enzima
se solta, o RNAm fica livre no núcleo da célula e as duas fitas de DNA voltam a
se ligar formando novamente a dupla hélice (LEWIS, 2010).
O produto inicial da transcrição é chamado de pré-RNAm. Antes de ser

transportada para o citoplasma para que ocorra a tradução, essa molécula precisa
ser processada e transformada para dar origem ao RNAm. A etapa mais marcante
do processamento do RNAm é a retirada dos introns, chamada de splicing do
RNA e pode ser observada na Figura 35. Primeiro o pré-RNAm é quebrado entre
os íntrons e éxons, em seguida os íntrons são removidos e os éxons são unidos
para formar o RNAm. A partir daí o RNAm se desloca para o citoplasma onde
ocorrerá a tradução.
60
FIGURA 34 - ETAPAS DA TRANSCRIÇÃO DO DNA
FONTE: <https://image.slidesharecdn.com/transcriognica2009-1-vera-121216083641-phpa-
pp01/95/transcrio-gnica-20091-vera-4-638.jpg?cb=1355647038>. Acesso em: 9 jun. 2020.
E
IMPORTANT
Você viu que os genes são regiões do DNA que possuem o código para sin-
tetizar proteínas. Mas você sabia que nem toda parte do gene tem essa função? Os genes
são formados por duas regiões chamadas de éxons e íntrons. Os éxons possuem, em
média, 145 pares de base e são a parte do gene que pode ser transcrita em proteínas. Os
íntrons, por sua vez, tem um tamanho médio de 3.500 pares de bases, estão distribuídos
entre os éxons e não são transcritos em proteínas. Isso significa que a maior parte dos ge-
nes e, consequentemente do DNA, não realizam a função principal dessas moléculas que
é codificar proteínas! Mas então para que eles servem? Durante muito tempo a existência
dos íntrons parecia ser um grande desperdício e eles foram chamados de “DNA lixo”, pois
não sabíamos bem quais eram suas funções. Atualmente, sabemos que os íntrons são
muito importantes, pois, apesar de não originarem diretamente proteínas como os éxons,
possuem diversas funções reguladoras.
61
FIGURA 35 - PROCESSAMENTO DO RNA COM A RETIRADA DOS ÍNTRONS (SPLICING)
FONTE: Lewis (2010, p. 190)
5.2 TRADUÇÃO GÊNICA

Ao migrar do núcleo para o citoplasma, o RNAm se liga à organela
responsável pela síntese de proteínas chamada ribossomo. O ribossomo é
formado por duas subunidades, uma menor chamada 40S e uma maior chamada
60S, cada uma delas contendo uma ou mais moléculas de RNAr. O outro tipo de
RNA fundamental para a síntese proteica é o RNAt.
Ele tem a função de captar aminoácidos dispersos na célula e transportá-

los até os ribossomos. Lá, a nova proteína será sintetizada a partir da união
dos aminoácidos transportados pelo RNAt seguindo a sequência específica
determinada pelo RNAm transcrita da molécula de DNA original (SNUSTAD;
SIMMONS, 2017).
Mas como as bases nitrogenadas codificadas pelo RNAm definirão a

sequência de aminoácidos que formará a proteína? Para entender como isso
acontece, acadêmico, você precisa conhecer o código genético.
62
O código genético é a relação entre as bases nitrogenadas do DNA e a

sequência de aminoácidos de uma proteína. Ele funciona da seguinte maneira:
cada sequência de três nucleotídeos do RNAm forma o que chamamos de códon.
O RNAt, por sua vez, é formado por duas unidades: a subunidade

superior é chamada de aceptor e está ligada ao aminoácido que será transportado;
já a subunidade inferior é chamada anticódion e possui uma sequência de três
nucleotídeos complementar ao códon do RNAm.
Com as quatro bases nitrogenadas do RNA (adenina, uracila, guanina e

citosina) é possível formar 64 combinações de códons.
Cada códon do RNAm é complementar a um anticódon do RNAt e, com

isso, é capaz de traduzir um aminoácido diferente. Existem na natureza 20 tipos
de aminoácidos que formam todas as proteínas existentes. É a sequência e a
quantidade desses 20 aminoácidos que definirão o tipo de proteína formada.
Sobre o código genético, dizemos que ele é universal, pois em todos os

organismos da Terra ele funciona da mesma maneira, quer seja em bactérias, em
uma cenoura ou no homem. Todos possuem o mesmo código genético, mas claro,
cada organismo possui genes diferentes e, portanto, produz proteínas diferentes.
Além disso, dizemos que o código genético é degenerado, o que significa que
diferentes códons podem codificar a mesma proteína.
Um exemplo é a proteína leucina que pode ser codificada por seis códons
diferentes (LEWIS, 2010, SNUSTAD; SIMMONS, 2017). Na Figura 36, você pode
ver os 64 tipos de códons e os 20 aminoácidos formados a partir deles.
DICAS
Assista ao vídeo disponível em: https://www.youtube.com/watch?v=lZStH_

Be1mw para entender melhor como ocorre os processos de transcrição e tradução!
63
FIGURA 36 - O PRINCÍPIO DO CÓDIGO GENÉTICO E A LISTA DE CÓDONS E AMINOÁCIDOS
FONTE: Adaptado de <http://files.mapasquimica.webnode.com.co/200000066-afa3ab09ed/

codigo%20genetico.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.
Agora que você já entendeu como o código genético funciona, ficará

fácil entender como ocorre a tradução. A tradução começa quando o ribossomo
identifica o códon de iniciação do RNAm que é o primeiro códon a ser traduzido.
Como você pode ver na Figura 37, esse código sempre possui a sequência AUG
que codifica o aminoácido metionina. Diante disso, o RNAt contendo o anticódon
correspondente ao códon de iniciação AUG do RNAm, se encaixa no ribossomo
trazendo a metionina. Em seguida, o segundo códon do RNAm é traduzido e
o segundo aminoácido trazido pelo RNAt se liga a metionina por uma ligação
chamada peptídica (ligação que une todos os aminoácidos). A partir daí os
demais códons da fita de RNAm vão sendo traduzidos a aminoácidos pelo RNAt
e a cadeia polipeptídica começa a se formar.
64
A etapa de alongamento continua até que o ribossomo atinja um códon de

terminação que pode ser UAA, UGA ou UAG. Quando isso acontece, a síntese da
proteína é finalizada e, ao invés de receber um novo aminoácido, a sequência é
ocupada por um fator de terminação. O polipeptídio então se liberta do ribossomo
e das moléculas de RNA e é liberado no citoplasma (LEWIS, 2010).
FIGURA 37 - TRADUÇÃO DO RNAM EM PROTEÍNA
FONTE: <https://ib.bioninja.com.au/_Media/translation_med.jpeg>. Acesso em: 9 jun. 2020.
DICAS
Leia mais sobre o código genético e o Projeto Genoma nos sites a seguir:
• http://genoma.ib.usp.br/sites/default/files/projeto-genoma-humano.pdf;
• https://educacao.uol.com.br/disciplinas/biologia/gene---funcoes-codigo-genetico-e-
-sintese-de-proteinas.htm
Ou acesse os seguintes artigos:

• Projeto Genoma Humano e Ética de Mayana Zatz, disponível no endereço: https://
www.scielo.br/pdf/spp/v14n3/9771.pdf.
• Projeto Genoma Humano: um retrato da construção do conhecimento científico sob a
ótica da revista Ciência Hoje de Andréa Góes e Bruno de Oliveira, disponível no endereço:
https://www.scielo.br/pdf/ciedu/v20n3/1516-7313-ciedu-20-03-0561.pdf.
65
LEITURA COMPLEMENTAR
Projeto Genoma, dez anos depois

New Scientist
Desde que o mapa genético humano foi decifrado, há uma década,

pesquisadores encontraram mais perguntas que respostas
Lançado em 26 de junho de 2000, uma das grandes promessas do

Projeto Genoma era a possibilidade de descobrirmos previamente a chance de
desenvolvermos problemas como diabetes ou doenças cardiovasculares. E então
criar remédios para preveni-los. Com o código decifrado, seria “só” colocar
supercomputadores para comparar os genes “saudáveis” com “doentes” e
decifrar que parte estaria causando as enfermidades. Apesar desse processo de
ter revelado mais de 500 enfermidades associadas ao DNA, as informações ainda
significam muito pouco perto do que se esperava.
É que uma variação no gene em si está longe de dizer tudo. Os

pesquisadores descobriram que a receita de como o organismo deve funcionar
também depende muito de outros fatores, como nossa alimentação e várias
mutações raras em partes diferentes do código genético. Difícil é conseguir juntar
tudo isso. São detalhes escondidos em uma espécie de “caixa-preta” do genoma.
O desafio é distinguir quais mutações causam doenças e quais são inofensivas.
“Temos que admitir que ainda não sabemos como fazer isso”, afirma David
Goldstein, da Universidade Duke, nos Estados Unidos.
Informação demais
No princípio, tudo parecia simples. O DNA era um mero conjunto de genes

que continha receitas de fabricação de proteínas pelo organismo. Assim que os
cientistas identificassem essas receitas e seu funcionamento fosse descoberto, os
homens estariam no caminho certo para entender o que faz de nós o que somos.
Mas não foi bem assim. Um dos grandes choques do projeto foi saber que temos
apenas 23,5 mil genes — pouco mais que uma minhoca, que tem 19 mil.
Os pesquisadores descobriram que um gene humano não sintetiza apenas

uma proteína, mas sim várias delas. É que os genes têm pequenos pedaços,
chamados exons, como em um colar de contas, que se recombinam de diferentes
maneiras, tornando possível fabricar milhares de proteínas diferentes — apesar
de a média ser de apenas cinco.
Outra descoberta é que em vez de termos duas cópias de cada gene (uma
do pai e outra da mãe), podemos ter só uma, ou três, ou mais. Isso é resultado
de grandes blocos de DNA que são perdidos ou duplicados — sim, o nosso
organismo parece ser um tanto bagunceiro. Essas perdas podem nos ajudar a
entender a razão de sermos tão diferentes. Ou o que está por trás de doenças
66
sobre as quais pouco sabemos, como a esquizofrenia. Ou seja, boa parte das ideias
que tínhamos sobre nosso código genético se mostrou falha. Agora, é preciso
redescobrir as peças que nos constroem.
Design não inteligente
O estudo de todos esses mecanismos genéticos complexos, recheados de

exceções e que aparentam funcionar aleatoriamente parece ser esquisito e inútil.
“Às vezes me pergunto: por que diabos a biologia funciona desse jeito?”, diz
Ewan Birney, do Instituto Europeu de Bioinformática. “Mas, do ponto de vista
evolutivo, isso não tem que parecer bonito ou lógico, simplesmente tem que
funcionar.
A confusão e o design não-inteligente dos nossos genes significam que

há muita coisa que pode dar errado — e normalmente dá. Erros na hora de
recombinar os pedaços de RNA (moléculas que ajudam na síntese de proteínas)
que vagam pelas células têm papel importante no câncer, por exemplo. Essas
descobertas podem indicar tratamentos para doenças conhecidas e nos ajudar a
entender o ser humano. “O genoma está no começo, não no fim do processo”, diz
Birney.
FONTE: <http://revistagalileu.globo.com/Revista/Common/0,,ERT157079-17933,00.html>. Aces-

so em: 9 jun. 2020.
67
RESUMO DO TÓPICO 3
• A Genética como ciência começou no século XIX a partir das descobertas de

Mendel sobre a herança genética de ervilha. Ele descobriu que os genes existem
em diferentes formas, o que agora chamamos de alelos.
• Na década de 1950, Watson e Crick divulgaram a estrutura em dupla hélice

do DNA e logo depois publicaram o dogma central da Biologia Molecular,
que explica o processo de transferência do material genético do DNA até a
proteína.
• Nos anos 2000, o Projeto Genoma foi concluído, tornando possível mapear os
genes humanos e identificar a sequência completa de bases das moléculas de
DNA (chamado sequenciamento).
• No núcleo das células está localizado o nosso DNA, um tipo de ácido nucleico
que tem a função de armazenar nossa informação genética codificada em
sequências de nucleotídeos. Os códigos são organizados em unidades
chamadas genes.
• O nucleotídeo do DNA é formado por três estruturas: um grupamento fosfato

(P), um açúcar, que é uma pentose chamada de desoxirribose (D) e uma base
nitrogenada (adenina, timina, citosina e guanina).
• O DNA é composto por duas fitas antiparalelas de nucleotídeos, uma orientada

no sentido 5’ para 3’ e outra orientada no sentido 3’ para 5’. A ligação entre as
duas fitas ocorre através de pontes de hidrogênio entre as bases nitrogenadas:
duas ligações entre A e T e 3 entre C e G.
• A fita simples de DNA é sua Estrutura Primária, a dupla hélice é a Estrutura

Secundária, a dupla fita enrolada em proteínas é a Estrutura Terciária e
recebe o nome de cromatina e, finalmente, quando a célula entra em divisão,
a cromatina se enovela e forma os cromossomos, os quais correspondem a
Estrutura Quaternária.
• A replicação do DNA é o processo em que ele faz cópias de si mesmo durante

a divisão celular. A replicação é semiconservativa, semidescontínua, ocorre
sempre no sentido 5' para 3' e requer as enzimas DNA primase, helicase, ligase,
polimerase e topoisomerase.
68
• Na fase de iniciação ocorre a formação da forquilha de separação, na fase de
alongamento a DNA polimerase adiciona os nucleotídeos formando a nova
fita a partir dos primers e forma-se os fragmentos de Okasaki na fita tardia. A
replicação finaliza na fase de terminação com a conferência da fita formada.
• O RNA difere-se do DNA por apresentar uma ribose no lugar da pentose e por
usar a base nitrogenada uracila ao invés da timina. Existem três tipos principais
de RNA: o RNA mensageiro, o RNA ribossômico e o RNA transportador.
• A síntese de proteínas envolve duas etapas, a transcrição, que ocorre no

núcleo e copia o gene do DNA em uma molécula de RNAm; e a tradução, que
ocorre no citoplasma quando o RNAm se liga ao ribossomo e o RNAt traz os
aminoácidos que formarão a cadeia polipeptídica.
• O código genético é a relação entre as bases nitrogenadas do DNA e a

sequência de aminoácidos de uma proteína, ele é universal e degenerado. Três
nucleotídeos do RNAm formam um códon e cada códon codifica um dos 20
aminoácidos que formarão as proteínas.
CHAMADA
Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem

pensando em facilitar sua compreensão. Acesse o QR Code, que levará ao
AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.
69
AUTOATIVIDADE
1 Em relação à replicação do DNA, marque (V) se a afirmativa for verdadeira

e (F) se for falsa.
( ) A sequência usual de crescimento da nova fita de DNA ocorre no sentido

3’- 5’.
( ) A replicação do DNA é semiconservativa.
( ) A enzima DNA primase é responsável pela separação da dupla fita do
DNA.
( ) Fragmento de Okasaki é o nome dado ao local onde a replicação se inicia.
( ) A enzima DNA polimerase é responsável por adicionar os nucleotídeos e
formar a nova fita.
( ) A enzima DNA ligase é responsável por unir os nucleotídeos à nova fita
sendo formada.
Assinale a alternativa que represente a sequência correta é:

a) ( ) F – V – F – F – V – F.
b) ( ) V – V – V – F – V – V.
c) ( ) F – V – F – F – V – V.
d) ( ) V – F – V – V – F – F.
2 O RNA mensageiro é produzido no _______ e, ao nível _______, associa-se a

_______ participando das sínteses de _______. Para completar corretamente
essa frase, as lacunas devem ser substituídas, respectivamente, por:
a) ( ) Ribossomo – citoplasmático – mitocôndrias – energia.

b) ( ) Ribossomo – citoplasmático – mitocôndrias – DNA.
c) ( ) Núcleo – citoplasmático – mitocôndrias – proteínas.
d) ( ) Citoplasma – nuclear – ribossomos – DNA.
e) ( ) Núcleo – citoplasmático – ribossomos – proteínas.
3 As subunidades ribossomais são formadas por moléculas de ______,

é nessa organela que o _______ se liga ao _______ pelo anticódon e
códon, respectivamente, trazendo os aminoácidos que formarão a cadeia
polipeptídica de acordo com o código transcrito a partir da molécula
de _____. Considerando-se RNAt (RNA transportador), RNAr (RNA
ribossômico) e RNAm (RNA mensageiro), assinale a alternativa que
apresenta a sequência correta para, respectivamente, preencher as lacunas.
a) ( ) RNAr – RNAm – RNAt – DNA.

b) ( ) RNAm – RNAt – DNA – RNAr.
c) ( ) RNAr – RNAt – RNAm – DNA.
d) ( ) DNA – RNAr – RNAm – RNAt.
70
4 Todos os seres vivos têm suas informações genéticas codificadas pelas
sequências de bases nitrogenadas dos ácidos nucleicos. Assinale a
alternativa correta, considerando as informações a seguir:
Fita 1 → AAAGATCCCGAATCGGTCGGCGATTTATCG

Fita 2 → TTTCTAGGGCTTAGCCAGCCGCTAAATAGC
Fita 3 → UUUCUAGGGCUUAGCCAGCCGCUAAAUAGC
a) ( ) Se considerarmos 1 a fita molde, o RNAm formado por esta sequência

conterá as mesmas bases nitrogenadas da Fita 2.
b) ( ) As Fitas 1 e 2 são complementares e juntas podem representar um
segmento de molécula de DNA.
c) ( ) Na Fita 3 existem 30 códons e 10 nucleotídeos.
d) ( ) Se considerarmos 1 a fita molde, a Fita 3 pode ter sido formada durante
o processo de replicação.
5 (Mackenzie, 1999) Os códons UGC, UAU, GCC e AGC codificam,

respectivamente, os aminoácidos cisteína, tirosina, alanina e serina; o códon
UAG é terminal, ou seja, indica a interrupção da tradução. Um fragmento
de DNA, que codifica a sequência serina – cisteína – tirosina – alanina,
sofreu a perda da 9a base nitrogenada. Assinale a alternativa que descreve
o que acontecerá com a sequência de aminoácidos.
FONTE: <https://brainly.com.br/tarefa/8988030>. Acesso em: 9 jun. 2020.
a) ( ) O aminoácido tirosina será substituído por outro aminoácido.

b) ( ) O aminoácido tirosina não será traduzido, resultando numa molécula
com 3 aminoácidos.
c) ( ) A sequência não será traduzida, pois essa molécula de DNA alterada
não é capaz de comandar esse processo.
d) ( ) A tradução será interrompida no 2º aminoácido.
e) ( ) A sequência não sofrerá prejuízo, pois qualquer modificação na fita de
DNA é imediatamente corrigida.
71
72
UNIDADE 2 —
GENÉTICA CLÍNICA
• entender os princípios básicos da hereditariedade e a importância das

Leis de Mendel para a Genética;
• conhecer as principais alterações cromossômicas e estruturais e suas apli-
cações clínicas;
• entender a relação entre genética e sistema imune e suas aplicações práti-
cas como a determinação dos sistemas ABO e Rh;
• compreender a influência genética em alguns tipos de cânceres;
• apropriar-se do conhecimento sobre os temas abordados e tornar-se ca-
paz de refletir e questionar de forma crítica sobre o papel da genética
humana em determinadas condições e patologias.
PLANO DE ESTUDOS
Esta unidade está dividida em quatro tópicos. No decorrer da unidade,
apresentado.
TÓPICO 1 – PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE

TÓPICO 2 – ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
TÓPICO 3 – IMUNOGENÉTICA
TÓPICO 4 – GENÉTICA DE TUMORES
CHAMADA

73
74
TÓPICO 1 —
UNIDADE 2
PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
1 INTRODUÇÃO
Seja bem-vindo a nossa segunda unidade da disciplina de Genética
Humana e Médica! Agora que você já aprendeu alguns conceitos básicos na
Unidade 1, como cariótipo, cromossomo, mitose e meiose, RNA e DNA, você
está apto para iniciar o estudo dos princípios da hereditariedade que constituem
a base para o entendimento da genética clínica abordada ao longo desta unidade.
Lembre-se de que sua participação e comprometimento com a disciplina é
fundamental para o seu sucesso, então realize as autoatividades propostas no
final do tópico e não deixe de procurar os materiais suplementares expostos ao
longo dos temas abordados!
Neste primeiro tópico apresentaremos os princípios da hereditariedade.

Ao final dele, você deverá ser capaz de entender os fundamentos da Genética
Mendeliana, a importância da probabilidade e o conceito de heredograma. Além
disso, deverá ser capaz de diferenciar entre herança monogênica e multifatorial,
dominante e recessiva e autossômica e ligada ao sexo. Apesar de complexa, a
hereditariedade é um conceito fascinante que possui inúmeras aplicações
clínicas como você verá nos tópicos seguintes. Aproveite este primeiro tópico da
Unidade 2 para construir mais um degrau de uma base de conhecimento sólida
e aprofundada que lhe permitirá compreender a Genética Clínica. Vamos juntos!
2 GENÉTICA MENDELIANA
No Tópico 3 da Unidade 1, nós mencionamos que a Genética como ciência
começou no século XIX, com os experimentos de Mendel com plantas de ervilha
de cheiro (Pisum sativum). Agora, acadêmico, iremos explicar detalhadamente
como Mendel realizou seus experimentos e como eles culminaram com o que
chamamos de As Leis de Mendel. Essas leis são um conjunto de fundamentos
que explicam os mecanismos primordiais da transmissão hereditária durante as
gerações e constituem a base da Genética.
75
UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA
2.1 PRIMEIRA LEI DE MENDEL – PRINCÍPIOS DA DOMINÂNCIA

E DA SEGREGAÇÃO
Para entender o trabalho de Mendel é importante saber que as plantas
de ervilha que ele utilizou em seus experimentos eram geneticamente puras, ou
seja, homozigotas; porém possuíam diferentes variedades, por exemplo, algumas
produziam sementes verdes e outras sementes amarelas, algumas eram bem
altas e outras mediam apenas meio metro. Sabendo disso, Mendel iniciou seu
trabalho realizando o cruzamento de ervilhas altas e ervilhas anãs, como mostra
a Figura 1. A esse processo damos o nome de fertilização cruzada. Ele observou
que as sementes produzidas pela fertilização cruzada de ervilhas altas e anãs
produziram 100% de plantas altas e nenhuma planta anã (Etapa 3 da Figura 1).
Em um segundo momento, Mendel realizou o cruzamento dessas novas ervilhas
altas e, para sua surpresa, ao examinar essa segunda prole composta por 1.064
ervilhas, ele observou que 787 eram altas e 277 eram anãs, uma razão aproximada
de 3:1 (Etapa 4 da Figura 1). Ou seja, a característica anã, que havia desaparecido
no primeiro cruzamento, reapareceu quando estas plantas altas foram cruzadas
entre si! Mendel viu que as plantas produzidas no cruzamento das variedades
alta e anã eram capazes de produzir plantas anãs, mesmo sendo todas altas
(SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
FIGURA 1 - EXPERIMENTOS DE MENDEL COM ERVILHAS DE CHEIRO
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 71-72)
Diante desse achado, Mendel concluiu que as plantas altas híbridas

resultantes do primeiro cruzamento (Etapa 3 da Figura 1) possuíam um fator
genético para o nanismo, mas que este foi mascarado por outro fator para altura
elevada. O fator não visível (nanismo) recebeu o nome de recessivo e o fator
expresso (altura elevada) foi chamado de dominante. Mendel fez experimentos
semelhantes para estudar outras características, como a textura (lisa ou rugosa)
e a cor (amarela ou verde) das sementes. Esses experimentos foram chamados
de cruzamentos mono-híbridos, porque estudavam uma única característica
de cada vez. Hoje sabemos que os “fatores” descritos por Mendel são, na
76
TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
verdade, genes. Além disso, sabemos que as formas dominante e recessiva são
denominadas alelos, que, como você já aprendeu na Unidade 1, são formas
alternativas de um gene (VARGAS, 2014). A partir disso, Mendel estabeleceu o
que foi chamado de Primeira Lei de Mendel:
FIGURA 2 – PRIMEIRA LEI DE MENDEL
FONTE: Adaptado de <https://www.todamateria.com.br/leis-de-mendel/>. Acesso em: 10 jun.

2020.
Em outras palavras, a Primeira Lei de Mendel diz que todas as

características de um indivíduo são determinadas por genes que se segregam,
ou seja, que se separam durante a formação dos gametas. Assim, o pai e a mãe
transmitem apenas um gene de cada característica para seus descendentes. Os
descendentes terão, portanto, um gene do pai e outro da mãe, o que levou a outra
conclusão importante: que todos os genes existem em pares. Mendel propôs que
cada progenitor possui duas cópias idênticas de um gene — hoje dizemos que
são diploides. Durante a produção dos gametas, Mendel sugeriu que essas duas
cópias são reduzidas a uma; isso é, como você viu no Tópico 2 da Unidade 1, os
gametas resultantes da meiose têm apenas uma cópia de um gene — dizemos
que eles são haploides. Mendel reconheceu que o número diploide de genes
seria restaurado com a união dos gametas masculino e feminino para formar
um zigoto. Além disso, compreendeu que indivíduos geneticamente “puros”
possuem dois alelos iguais de um mesmo gene, o que é chamado de homozigoto.
Já indivíduos híbridos que possuem dois alelos diferentes, um da mãe e outro do
pai, são chamados de heterozigotos. Mendel constatou ainda que fertilizações
de indivíduos heterozigotos produziriam alguns zigotos com ambos os alelos
recessivos e que essa característica recessiva sempre aparecia em uma razão de
3:1. Isso explica o reaparecimento da característica recessiva na prole das plantas
híbridas (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
Mendel desenvolveu uma simbologia para explicar seus resultados, a qual

você pode entender melhor na Figura 3. Primeiramente temos os progenitores,
representados pela letra P. Os dois progenitores geneticamente puros, uma planta
alta e uma planta anã, são homozigotos para os alelos do gene que controla a
altura da planta. O alelo recessivo é simbolizado pela letra minúscula d e o alelo
dominante, pela letra maiúscula D. A constituição genética de um indivíduo, ou
seja, seus tipos de alelos, é chamada de genótipo. Já sua aparência física, ou seja,
as características genéticas que se manifestam naquele indivíduo, é o fenótipo.
77
Na Figura 3, a prole híbrida da linhagem P é denominada primeira geração filial,

ou F1. Como cada genitor é puro e contribui igualmente para a prole transmitindo
um único alelo, o genótipo das plantas F1 obrigatoriamente é Dd; isso é, elas são
heterozigotas para os alelos do gene que controla a altura.
O fenótipo, porém, é igual ao da linhagem parental DD, porque D é

dominante em relação a d. Na Etapa 2 da figura vemos que durante a meiose,
essas plantas F1 produzem dois tipos de gametas, D e d, em iguais proporções.
Depois da fertilização, os dois tipos de gametas produzidos por heterozigotos
podem se unir de todas as maneiras possíveis (Etapa 3). Assim, eles produzem
quatro tipos de zigotos: DD, Dd, dD e dd. No entanto, por causa da dominância,
três desses genótipos têm o mesmo fenótipo, ou seja, no caso das ervilhas, serão
plantas altas. Assim, na geração seguinte, denominada F2, as plantas altas e anãs
são produzidas em uma razão de 3:1.
FIGURA 3 - PRINCÍPIOS DA PRIMEIRA LEI DE MENDEL E SUA SIMBOLOGIA
Em resumo, a Primeira Lei de Mendel tem três princípios fundamentais

(VARGAS, 2014).
• Os genes existem aos pares: cada característica de um organismo é determinada

por um fator unitário (gene) que existe aos pares.
78
• Dominância e recessividade: um alelo dominante é aquele que se manifesta

no fenótipo do indivíduo mesmo quando presente em uma única cópia; já um
alelo recessivo, para ser expresso, deve estar presente aos pares.
• Segregação: durante a meiose, há uma separação dos dois alelos de modo que
cada gameta receberá um deles aleatoriamente e com a mesma probabilidade.
A base biológica é o pareamento e a subsequente separação de cromossomos
homólogos durante a meiose, um processo que você viu na Unidade 1 deste
livro didático.
2.2 SEGUNDA LEI DE MENDEL – O PRINCÍPIO DA

SEGREGAÇÃO INDEPENDENTE
Como vimos no tópico anterior, a Primeira Lei de Mendel se aplica ao
estudo da transmissão de uma única característica (mono-híbrido). Mas você pode
se perguntar, acadêmico: como ocorre a transmissão de várias características ao
mesmo tempo?
Mendel também teve essa dúvida e, para saná-la, ele utilizou plantas que
diferiam em mais de um aspecto: ele cruzou plantas que produziam sementes
amarelas e lisas com plantas que produziam sementes verdes e rugosas. O
objetivo desse experimento, chamado di-híbrido, era verificar se a herança das
duas características da semente, cor e textura, eram independentes (VARGAS,
2014).
Como você pode ver na Figura 5, as sementes da geração F1 saíram todas

amarelas e lisas, o que significa que os alelos para essas duas características eram
dominantes. Curiosamente, na geração F2, Mendel observou todas as combinações
possíveis de cor e textura. Duas delas — sementes amarelas e lisas e sementes
verdes e rugosas — eram iguais às plantas originais (geração P). As outras duas
— sementes verdes e lisas e sementes amarelas e rugosas — apresentam novas
combinações de características diferentes dos seus progenitores.
As quatro classes de fenótipos observadas por Mendel têm uma razão

aproximada de: nove amarelas e lisas, três verdes e lisas, três amarelas e rugosas e
uma verde e rugosa. Com isso, Mendel concluiu que cada característica observada
era controlada por um gene diferente e que os dois genes tinham heranças
independentes entre si (SNUSTAD; SIMMONS, 2017). Trata-se da Segunda Lei
de Mendel:
79
FIGURA 4 – SEGUNDA LEI DE MENDEL
FONTE: Adaptado de <https://mundoeducacao.uol.com.br/biologia/segunda-lei-mendel.htm>.

Em resumo, a Segunda Lei de Mendel, observada a partir de um cruzamento

di-híbrido, estabeleceu um quarto princípio importante para a hereditariedade:
a distribuição independente, a qual se baseia em pares diferentes de alelos serem
segregados (separados ou distribuídos) de maneira independente uns dos outros.
FIGURA 5 - PRINCÍPIOS DA SEGUNDA LEI DE MENDEL
80
3 LEI DA PROBABILIDADE

Os quadrados apresentados nas Etapas 3 das Figuras 3 e 5 são chamados
de Quadrados de Punnett. Para montá-los é preciso separar os possíveis gametas
dos progenitores e cruzar suas informações com o objetivo de analisar os possíveis
zigotos que podem ser formados. O quadrado de Punnett é útil quando avaliamos
um ou dois genes, porém imagine a dificuldade do quadrado a ser montado se
quisermos analisar, por exemplo, quatro genes diferentes! Por isso, se o número
de genes analisados for maior que dois, é mais fácil utilizar os princípios da
probabilidade para prever um cruzamento (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON,
2013). Para entender isso, acadêmico, você precisará de de matemática!
Nós vimos nas Leis de Mendel que a segregação dos dois alelos de um
mesmo gene ocorre de maneira independente, ou seja, quando um heterozigoto
produz gametas, metade deles contém um alelo e a outra metade, o outro.
Seguindo este raciocínio, dizemos que um determinado gameta tem metade
das chances de conter o alelo dominante, ou seja, essa probabilidade é de ½. O
mesmo vale para a probabilidade de conter o alelo recessivo, também é de ½.
Entendendo este conceito, podemos prever o resultado de qualquer cruzamento!
Vamos começar com um exemplo simples, proposto por Snustad e Simmons
(2017) e ilustrado na Figura 6.
Pense em dois indivíduos Aa (cruzamento Aa x Aa). A chance de que o

zigoto formado deste cruzamento seja AA é simplesmente a probabilidade de que
cada um dos gametas que se unem para formá-lo contenha o alelo A, ou seja, é
(1/2)gameta mãe × (1/2) gameta pai = (1/4) zigoto, ou 25 %.
A chance de que o zigoto seja homozigoto aa também é de ¼, como você

pode ver na figura. No entanto, a chance de que o zigoto seja heterozigoto Aa é de
1/2 ou 50 %. Isso porque existem dois modos de produzir um heterozigoto: o alelo
A pode vir do gameta feminino e o alelo a do gameta masculino, ou vice-versa.
Como a chance de cada um desses eventos é de um quarto, a probabilidade total
de que um filho seja heterozigoto é (1/4) gameta mãe + (1/4) gameta pai = (1/2) zigoto.
81
FIGURA 6 - PRINCÍPIOS DE PROBABILIDADE APLICADA À HEREDITARIEDADE
Este exemplo é simples, pois se trata de um único gene e por isso poderia
ser facilmente previsto por um Quadrado de Punnett. Mas pense no exemplo
que mencionamos no início do tópico, se quisermos prever o cruzamento entre
heterozigotos para quatro genes diferentes, todos com distribuição independente,
e quisermos saber qual a chance de obter um indivíduo homozigoto para os quatro
alelos recessivos. Para responder a essa pergunta vamos usar a probabilidade
e pensar em um gene de cada vez! Para o primeiro gene, a fração da prole de
homozigotos recessivos é de 1/4, assim como para o segundo, o terceiro e o
quarto genes. Portanto, pelo princípio de distribuição independente, a fração de
homozigotos recessivos quádruplos será de (1/4) × (1/4) × (1/4) × (1/4) = (1/256)!
4 HEREDOGRAMAS
Os princípios das Leis de Mendel, iniciados nas ervilhas, logo passaram a
ser aplicados à genética humana, porém, como você pode imaginar, acadêmico,
existem diversas questões éticas envolvidas na realização de experimentos
genéticos com seres humanos.
Atualmente existem diversos métodos sofisticados de biologia molecular

que permitem analisar a hereditariedade (você os estudará na Unidade 3), porém,
por muito tempo, para analisar uma herança genética específica era preciso
fazer um histórico familiar por meio de uma ferramenta chamada heredograma
(SNUSTAD; SIMMONS, 2017, BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
Heredograma é um tipo de gráfico que representa a herança genética de

determinada característica dos indivíduos representados. É como se fosse uma
árvore genealógica que analisa uma característica específica como, por exemplo,
uma anomalia genética ou a frequência de olhos azuis em uma família. Os
82
heredogramas usam símbolos padronizados para representar as relações e são

úteis para estudar o passado genético e familiar de um indivíduo. Na Figura 7,
você pode observar os principais símbolos usados em um heredograma e um
exemplo deste gráfico.
FIGURA 7 - HEREDOGRAMA – SÍMBOLOS E GRÁFICO
FONTE: Adaptado de <https://edlamarblog.files.wordpress.com/2016/05/slide_4.jpg>. Acesso

em: 10 jun. 2020.
DICAS
No canal do YouTube Curso Online Gratuito, você encontra vídeos sobre as

leis de Mendel, Probabilidade e Heredogramas. Acesse: https://www.youtube.com/channel/
UCUn9CBocrtIw6vNPYPGQ_5w.
Recomendamos também a leitura do livro O polegar do violinista para você que quer
aprofundar de forma didática e agradável seu conhecimento sobre genética. Neste
livro, o jornalista Sam Kean conta a história da genética de Mendel e suas ervilhas até o
conhecimento de ponta dos dias de hoje.
83
5 APLICAÇÕES DO MENDELISMO: PADRÕES CLÁSSICOS DE

HERANÇA
Os estudos de Mendel formaram a base daquilo que chamamos de
Padrões clássicos de herança. Como vimos no tópico anterior, uma herança
monogênica é aquela determinada por um único gene. Quando este gene está
localizado em um dos 22 pares de cromossomos não sexuais, dizemos que ela é
uma herança monogênica autossômica. Uma herança autossômica, por sua vez,
pode ser dominante ou recessiva.
Assim, uma herança monogênica autossômica dominante (Aa/AA) é

aquela que acomete cromossomos não sexuais e na qual o fenótipo é expresso da
mesma maneira em homozigotos e heterozigotos.
Quando se trata de uma doença, o alelo normal é considerado recessivo

e o alelo mutante é dominante. Por isso, ao ser traçado o heredograma desta
herança (Figura 8), o fenótipo afetado irá aparecer em todas as gerações e toda
pessoa afetada terá, obrigatoriamente, um genitor afetado.
Já uma herança monogênica autossômica recessiva (aa) é expressa

somente em indivíduos homozigotos. Neste caso, o alelo normal é dominante e
o alelo mutante é recessivo, por isso o indivíduo afetado precisa herdar um alelo
mutante de cada genitor (um “a” de cada).
Assim como nas ervilhas de Mendel, o fenótipo pode saltar gerações e a

pessoa afetada geralmente tem pais heterozigotos que não manifestam a doença
(Figura 8). Em ambos os casos, por serem heranças autossômicas, homens e
mulheres tem a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de ambos
os sexos (LEWIS, 2010; MENCK; SLUYS, 2017; SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
FIGURA 8 - EXEMPLOS DE HEREDOGRAMAS RETRATANDO HERANÇAS AUTOSSÔMICAS
84
5.1 HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE

Alguns exemplos de doenças hereditárias dominantes determinadas
por um par de alelos autossômicos é a polidactilia, que é a presença de mais
de 10 dedos nas mãos ou nos pés, a osteogênese imperfeita, doença conhecida
como “ossos de vidro” e a doença de Huntington, uma doença degenerativa
progressiva que afeta as funções cognitivas, psiquiátricas e motoras (BORGES-
OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
Para você entender como funciona a transmissão desse tipo de herança

vamos pegar como exemplo a polidactilia. Vamos chamar de P o alelo para a
presença de dedos excessivos e de p o alelo para sua ausência, Veja no Quadro 1
os genótipos e fenótipos possíveis.
QUADRO 1 - GENÓTIPOS E FENÓTIPOS DA POLIDACTILIA
Alelos Genótipos Fenótipos

Pep PP Polidactilia
Pp Polidactilia
pp Dedos normais
FONTE: Adaptado de Borges-Osório e Robinson (2013)
Como a polidactilia é uma característica dominante, indivíduos que

possuem apenas um alelo P apresentarão o fenótipo anormal de mais de 10 dedos
nos pés ou nas mãos, enquanto que indivíduos pp serão normais (10 dedos). Veja
no Quadro 2, a seguir, os tipos de cruzamentos possíveis quando se trata de uma
doença autossômica dominante usando como exemplo a polidactilia.
QUADRO 2 - TIPOS DE CRUZAMENTO E DESCENDÊNCIA DA POLIDACTILIA
TIPOS DE CRUZAMENTOS DESCENDÊNCIA

Genótipos Fenótipos Genótipos Fenótipos
Polidactilia x
PP x PP 100% PP 100% Polidactilia
Polidactilia
Polidactilia x
PP x Pp 50% PP e 50% Pp 100% Polidactilia
Polidactilia
Polidactilia x
PP x pp 100% Pp 100% Polidactilia
Normal
Polidactilia x 25% PP, 50% Pp e 75% Polidactilia, 25%
Pp x Pp
Polidactilia 25% pp normal
Polidactilia x 50% Polidactilia, 50%
Pp x pp 50% Pp e 50% pp
Normal normal
Normal x
pp x pp 100% pp 100% normal
Normal
FONTE: Adaptado de Borges-Osório e Robinson (2013)
85
5.2 HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA

Na herança autossômica recessiva é preciso que o indivíduo possua dois
alelos de um mesmo gene. Neste tipo de herança, os genitores raramente são
afetados, pois costumam ser heterozigotos com fenótipos normais. No entanto,
esses progenitores heterozigotos possuem o alelo recessivo de forma silenciosa
e podem transmiti-lo para sua prole resultando em um indivíduo com fenótipo
doente (Figura 9).
Em muitos casos o nascimento de uma criança com uma doença

autossômica recessiva é uma surpresa para a família, pois, muitas vezes, não
existe tipo de histórico familiar. É importante lembrar também que esse tipo
de herança é mais comum se manifestar entre casais consanguíneos do que no
restante da população (PIERCE, 2016).
FIGURA 9 - PADRÃO DE HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
FONTE: <http://twixar.me/PsWm>. Acesso em: 10 jun. 2020.
A fibrose cística é um exemplo de doença autossômica recessiva. Ela

é causada por uma mutação no gene CFTR localizado no cromossomo 7 e se
manifesta pelo acúmulo de muco principalmente nos pulmões, o que resulta em
quadros respiratórios crônicos e graves que diminuem a expectativa de vida do
indivíduo (Figura 10).
O teste do pezinho, feito no nascimento, tem como uma das funções detectar
esta doença. Outro exemplo de herança autossômica recessiva é o albinismo, um
defeito na produção de melanina que resulta em pouca pigmentação na pele,
olhos e cabelos (Figura 10) (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
86
FIGURA 10 - FISIOPATOLOGIA DA FIBROSE CÍSTICA E CRIANÇA NEGRA COM ALBINISMO
FONTE: Adaptado de <http://twixar.me/csWm>; <http://twixar.me/NsWm>. Acesso em: 10 jun. 2020.
E
IMPORTANT
ANEMIA FALCIFORME
A anemia falciforme é uma doença hereditária monogénica recessiva caracterizada pela

produção anormal de hemoglobinas, a proteína das hemácias responsável pelo transporte
de oxigênio. O gene da hemoglobina está localizado no cromossomo 11 e a doença é
causada por uma mutação pontual na sequência de DNA quando a base nitrogenada timina
(T) é substituída por uma adenina (A). O resultado é a troca do aminoácido ácido glutâmico
pela valina, levando o organismo a produzir a hemoglobina anômala S (HbS). O formato
das hemácias é então alterado: elas perdem sua forma arredondada e elástica e adquirem
um formato rígido de foice. Isso dificulta sua passagem pelos vasos sanguíneos e faz com
que elas sejam destruídas em grande quantidade pelo pâncreas. Os indivíduos portadores
de anemia falciforme sentem dores fores no corpo pelo bloqueio de fluxo sanguíneo e
pela falta de oxigenação nos tecidos. Por ser uma doença recessiva, o indivíduo portador
precisa possuir ambos os alelos mutantes. Indivíduos heterozigotos, ou seja, aqueles que
possuem apenas um alelo alterado, não manifestam a doença, mas a transmitem aos seus
descendentes. Dizemos que estes indivíduos tem o traço falciforme (ROCHA, 2004).
COMPARAÇÃO DE HEMOGLOBINA NORMAL E DA HEMOGLOBINA PRESENTE NA ANE-

MIA FALCIFORME
FONTE: <http://twixar.me/CsWm>. Acesso em: 10 jun. 2020.
87
5.3 HERANÇA LIGADA AO SEXO

Uma herança monogênica também pode afetar os cromossomos sexuais
(X ou Y). Doenças que afetam genes localizados no cromossomo Y são mais raras,
pois são transmitidas diretamente de pai para filho, e são chamadas de holândricas
ou restritas ao sexo (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013). As doenças ligadas
ao cromossomo X são mais frequentes e são chamadas de doenças ligadas ao
sexo (ou ligada ao X). Elas também podem ser dominantes ou recessivas. Em uma
doença dominante ligada ao X, uma mulher heterozigota portadora da doença
tem 50% de transmitir a doença para filhos de ambos os sexos. Isso porque, como
mulher e heterozigota, ela tem dois cromossomos X, um normal e um mutado.
Assim ela terá 50% de chances de transmitir um gameta X normal e 50% de
chances de transmitir um gameta X alterado. Como a doença é dominante, basta
receber um cromossomo X alterado para que sua prole desenvolva a doença.
Caso a doença ocorra em um indivíduo do sexo masculino, XY, nenhum dos seus
filhos herdará a doença, pois sempre receberá do pai um cromossomo Y. Porém,
todas as suas filhas herdarão a doença, pois receberão do pai o cromossomo X
mutado e dominante.
As doenças recessivas ligadas ao X costumam se manifestar com maior

frequência em indivíduos do sexo masculino. Isso porque as mulheres que
possuem apenas um cromossomo X alterado, ou seja, as heterozigotas, não
manifestam o fenótipo. No entanto, elas têm 50% de chances de transmitir um
gameta X alterado para a sua prole. Como indivíduos do sexo masculino possuem
apenas um cromossomo X (XY), caso ele receba um X alterado, ele manifestará
a doença (SNUSTAD; SIMMONS, 2017; SILVEIRA, 2019). Você pode entender
melhor essas alterações observando a Figura 11.
FIGURA 11 - HERANÇAS LIGADA AO SEXO
FONTE: Adaptado de Silveira (2019, p. 23-25)
88
O daltonismo é um exemplo de doença recessiva ligada ao sexo e seus

genes estão localizados no braço longo do cromossomo X (Xq28). Como esperado
para esse padrão de herança, ela é mais comum em indivíduos do sexo masculino:
cerca de 8% dos homens tem alguma variação da doença. Clinicamente ela
se manifesta pela dificuldade em distinguir cores como o verde e o vermelho
(BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013). Você pode fazer um teste rápido de
daltonismo observando a Figura 12: se você conseguir identificar os números
dentro dos círculos a seguir, sua visão é normal, do contrário, você provavelmente
tem alguma variação da doença.
FIGURA 12 - TESTE DE DALTONISMO
FONTE: <http://twixar.me/FMWm>. Acesso em: 10 jun. 2020.
Outro exemplo de doença recessiva ligada ao X é a hemofilia. Indivíduos

hemofílicos são incapazes de produzir um fator necessário para a coagulação
sanguínea, o fator VIII. Essa proteína é codificada pelo alelo H e não codificada
pelo alelo recessivo e mutante h, ambos localizados no cromossomo X. Quase
todas as pessoas afetadas pela hemofilia são do sexo masculino que herdaram
a mutação de mães heterozigotas. Caso homens hemofílicos tenham filhos, eles
transmitem a mutação para as filhas, mas elas geralmente não terão a doença,
pois herdarão o alelo normal das mães (SNUSTAD; SIMMONS, 2017; SILVEIRA,
2019).
89
NTE
INTERESSA
As famílias reais europeias são conhecidas pela frequência de casamentos

consanguíneos, o que aumenta a frequência de doenças recessivas. Veja o exemplo citado
por Snustad e Simmons (2017, p. 55):
O caso mais famoso de hemofilia ligada ao X ocorreu na família imperial

russa no início do século XX. O czar Nicolau e a czarina Alexandra
tiveram quatro filhas e um filho; Alexei, o filho, era hemofílico. A
mutação ligada ao X responsável pela doença de Alexei foi transmitida
por sua mãe, portadora heterozigota. A czarina Alexandra era neta da
rainha Vitória da Grã-Bretanha, também portadora. Os registros do
heredograma mostram que Vitória transmitiu o alelo mutante para
três dos nove filhos.
HEMOFILIA NA FAMÍLIA REAL
90
6 EXTENSÕES DO MENDELISMO: PADRÕES NÃO CLÁSSICOS

DE HERANÇA
Como você viu até aqui, acadêmico, os experimentos de Mendel
mostraram que os genes existem em duas formas alternativas, os alelos dominante
e recessivo. Essa descoberta foi muito importante, pois estabeleceu a base do
estudo da genética, porém hoje sabemos que essa dualidade dos alelos, como se
um fosse sempre inativo e o outro sempre responsável pelo fenótipo, é bastante
simplificada. Na verdade, segundo Snustad e Simmons (2017), pesquisas recentes
mostram que os genes podem existir em diferentes formas e que cada alelo pode
ter um efeito diferente no fenótipo. A seguir, iremos descrever brevemente
algumas dessas principais variações:
6.1 CODOMINÂNCIA

Nós já sabemos que um alelo dominante é aquele que tem o mesmo efeito
fenotípico em indivíduos heterozigotos e homozigotos, ou seja, os genótipos
AA e Aa produzem fenótipos iguais. Alguns genes, no entanto, possuem alelos
chamados codominantes, pois entre eles não existe relação de dominância e cada
um possui um fenótipo equivalente. Um exemplo de codominância é o sistema
sanguíneo humano MN, semelhante ao sistema ABO.
No sistema sanguíneo MN, a capacidade de produzir os antígenos M e

N é determinada por um gene com dois alelos, um determina a produção do
antígeno M e o outro, do antígeno N. Homozigotos para o alelo M produzem
apenas o antígeno M e homozigotos para o alelo N, apenas o antígeno N.
No entanto, indivíduos heterozigotos para esses dois alelos produzem

os dois tipos de antígenos e possuem fenótipo MN. Neste caso, nenhum alelo é
dominante sobre o outro. Como não há predominância de um alelo sobre o outro,
não diferenciamos alelos codominantes por letras minúsculas e maiúsculas como
vimos anteriormente.
Esses alelos são representados sobrescritos ao símbolo do gene, no caso

do sistema MN, a letra L em homenagem ao seu descobridor. Assim, o alelo M
é LM e o alelo N é LN. A Figura 13 mostra os três genótipos possíveis formados
pelos alelos LM e LN e os fenótipos associados (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
91
FIGURA 13 - EXEMPLO DE CODOMINÂNCIA COM O SISTEMA SANGUÍNEO MN
6.2 ALELOS MÚLTIPLOS E POLIMORFISMO

Até aqui nós aprendemos que cada gene possui dois alelos segundo a
genética mendeliana, um dominante e um recessivo, e que existem também casos
de alelos codominantes, porém a genética moderna descobriu que existem genes
que possuem três ou mais alelos, ou seja, uma única característica fenotípica é
determinada por mais de dois alelos em um mesmo lócus. A isso damos o nome
de alelos múltiplos (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
Um exemplo disso é o sistema sanguíneo ABO que mencionamos

brevemente no item anterior. Como você deve lembrar acadêmico, quando as
células possuem apenas o antígeno A, o sangue do indivíduo é tipo A; quando
tem apenas o antígeno B, o sangue é tipo B.
Quando os dois antígenos estão presentes, o sangue é tipo AB e quando

não há antígeno A ou B, o sangue é tipo O. O gene responsável pela produção dos
antígenos A e B é designado pela letra I. Esse gene possui três alelos: IA, IB e i. O
alelo IA produz do antígeno A e o alelo IB, o antígeno B, no entanto, o alelo i não
especifica nenhum antígeno. Assim, entre os seis genótipos possíveis do sistema
ABO, existem quatro fenótipos: os tipos sanguíneos A, B, AB e O.
Nesse sistema, os alelos IA e IB são codominantes, pois ambos são expressos

igualmente em indivíduos heterozigotos IA IB. Já o alelo i é recessivo em relação
aos alelos IA e IB. Os três alelos são encontrados em frequências consideráveis nas
populações humanas; assim, diz-se que o gene I é polimórfico, o que significa
“que tem muitas formas” (SNUSTAD; SIMMONS, 2017; SILVEIRA, 2019).
92
6.3 PLEITROPIA
Pleitropia é o nome dado a um único gene que atua na manifestação de
diversas características fenotípicas ao mesmo tempo. Um exemplo em humanos
é a doença fenilcetonúria. O principal efeito de mutações recessivas nesse gene
é a deficiência da enzima fenilalanina-hidroxilase, que resulta no acúmulo de
substâncias tóxicas no organismo. Porém, como esse gene é pleiotrópico, ele
também interfere em outros fenótipos, como a síntese de melanila. Isso resulta
no clareamento dos pelos do corpo, por isso indivíduos fenilcetonúricos, além
das manifestações clínicas da doença, costumam ter cabelos claros (SNUSTAD;
SIMMONS, 2017).
6.4 HERANÇA MATERNA

O genoma humano, que estudamos ao longo de toda a Unidade 1 deste
livro didático, é composto pelo genoma contido no núcleo (chamado genoma
nuclear, composto por mais de 30 mil genes) e pelo genoma presente em nossas
mitocôndrias (chamado genoma mitocondrial, composto por 37 genes).
As mitocôndrias que possuímos em nossas células são sempre de

origem materna, isto ocorre porque, durante a fecundação, as mitocôndrias do
espermatozoide são degradadas, restando no zigoto somente as mitocôndrias do
ovócito.
Assim, quando falamos em herança materna, estamos nos referindo a

distúrbios codificados por genes presentes no DNA mitocondrial, o qual pode
ser transmitido para ambos os sexos, mas é sempre é herdado da mãe (Figura 14)
FIGURA 14 - HERANÇA MATERNA RELACIONADA AO GENOMA MITOCONDRIAL
FONTE: <http://www.planetainvertebrados.com.br/imagens_artigos/textos/img_20150131_ol-
drkeovjja0.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.
93
6.5 HERANÇA INFLUENCIADA PELO SEXO

Esse tipo de herança está relacionado a genes autossômicos, mas o
fenótipo é influenciado pelo sexo. Em outras palavras, é um tipo de herança
autossômica cuja expressão é dependente da constituição hormonal. Neste caso,
o sexo influencia a expressão fenotípica, ou seja, um indivíduo heterozigoto pode
apresentar um fenótipo em um sexo e outro fenótipo no outro sexo, mas não
é limitada apenas ao sexo feminino ou masculino. Um exemplo é a calvície
humana. O gene b é dominante em homens e recessivo em mulheres e só exerce
seu efeito em heterozigotos na presença do hormônio masculino (SILVEIRA,
2019).
6.6 HERANÇA LIMITADA PELO SEXO

Essa herança também está relacionada a genes autossômicos, mas sua
expressão fenotípica é limitada pela presença ou ausência de um dos hormônios
sexuais. Assim, seu efeito só se manifesta em um dos dois sexos. Alguns exemplos
são as características sexuais secundárias: presença de barba, volume dos seios,
forma de quadris femininos etc. (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
7 EXTENSÕES DO MENDELISMO: HERANÇA MULTIFATORIAL

Todas as situações apresentadas até aqui são padrões de herança ligados
a um único gene, por isso são chamados monogênicos. Hoje sabemos que além
da herança monogênica, existe a herança poligênica. Ela ocorre quando uma
característica é determinada pela combinação de vários genes, ou seja, pares de
genes diferentes possuem efeito aditivo sobre eles mesmos e determinam um
único fenótipo. A herança poligênica é responsável pela grande variedade de
fenótipos e genótipos existentes na natureza, como as diferentes estaturas, cor de
pele e cor dos olhos humanos.
Quando esses diversos genes ainda sofrem a influência de fatores

ambientais, o que aumenta ainda mais a variabilidade genética, dizemos que se
trata de uma herança multigênica. A expressão destes genes é distribuída em uma
curva em forma de sino (chamada distribuição normal). Na herança multigênica,
a presença de cada gene soma ou subtrai um traço de forma independente dos
outros genes. Por isso a maioria dos indivíduos se localiza no meio da curva,
pois a probabilidade de herdar alguns fatores é maior do que a probabilidade
de herdar todos ou nenhum (FINEGOLD, 2017, SILVEIRA, 2019). A cor da pele
humana é um exemplo de herança multigênica determinada por cinco genes. Na
Figura 15, você pode observar como o número de genes dominantes presentes
em cada indivíduo contribuirá para a intensidade de pigmentação da sua pele e
exemplos de heranças multifatoriais.
94
FIGURA 15 - EXEMPLOS DE HERANÇA MULTIGÊNICA
FONTE: Adaptado de Snustad e Simmons (2017); Borges-Osorio e Robinson (2013)
Como você viu na Figura 15, várias anormalidades congênitas

relativamente comuns e doenças familiares resultam de herança multifatorial.
Entre as principais doenças com causas multifatoriais estão a hipertensão, o
diabetes tipo 2 e alguns tipos de câncer. Essas doenças surgem diante da soma
de infl uências genéticas e ambientais. Os traços multigênica multifatoriais
raramente produzem padrões claros de herança, entretanto estes traços tendem
a ocorrer com mais frequência entre certos grupos étnicos e geográfi cos ou entre
um sexo ou outro (FINEGOLD, 2017).
95
RESUMO DO TÓPICO 1
• Gene é um pedaço de uma molécula de DNA responsável por transmitir uma

característica genética. A posição (local) que o gene ocupa no seu cromossomo
é chamado de lócus ou loci.
• A primeira lei de Mendel diz que os genes existem aos pares. Os dois genes que
ocupam a mesma posição no par de cromossomos homólogos (um do pai, um
da mãe) são chamados alelos e podem ser heterozigotos (Aa) ou homozigotos
(AA e aa). A primeira lei de Mendel também define dominância e segregação.
• Dominante é o gene cujo fenótipo é expresso mesmo na presença de uma única

cópia do gene em predominância a um gene recessivo. Já recessivo é o gene
cuja característica não aparece expressa no estado heterozigótico, o fenótipo só
é expresso quando os dois alelos estiverem presentes. Ex.: aa.
• A lei da segregação diz que durante a meiose, há uma separação dos dois alelos
de modo que cada gameta receberá um deles aleatoriamente e com a mesma
probabilidade.
• A segunda lei de Mendel trata do conceito de distribuição independente: pares

diferentes de alelos são segregados (separados ou distribuídos) de maneira
independente uns dos outros.
• Quadrado de Punnett é uma ferramenta utilizada para prever a transmissão

da hereditariedade em cruzamentos. Essa previsão também pode ser realizada
matematicamente fazendo uso da probabilidade. Já os gráficos que representam
a herança genética de determinada característica em uma família são chamados
de heredogramas.
• Uma herança monogênica autossômica dominante (Aa/AA) acomete

cromossomos não sexuais e o fenótipo é expresso da mesma maneira em
homozigotos e heterozigotos. Já uma herança monogênica autossômica
recessiva (aa) é expressa somente em indivíduos homozigotos.
• A anemia falciforme é um exemplo de herança monogênica autossômica

recessiva caracterizada pela presença da hemoglobina anômala HbS que
resulta em hemácias com formato de foice.
96
• Uma herança monogênica também pode afetar os cromossomos sexuais:
quando afetam genes do cromossomo Y são chamadas de holândricas e quando
afetam genes do cromossomo X são chamadas de doenças ligadas ao sexo ou
ligadas ao X. O daltonismo e a hemofilia são exemplos de doenças recessivas
ligadas ao X.
• As heranças influenciadas pelo sexo são heranças autossômica cuja expressão é

dependente da constituição hormonal, como a calvície, mas não é restrita a um
dos sexos. Já a herança limitada pelo sexo, como o nome diz, é limitada pela
presença ou ausência de um dos hormônios sexuais, por isso seu efeito só se
manifesta em um dos dois sexos, como a presença de seios.
• Outros padrões não clássicos de herança incluem a codominância, os alelos

múltiplos, o conceito de penetrância, a pleitropia e a herança materna,
relacionada ao genoma mitocondrial.
• Além da herança monogênica existe a herança poligênica, quando uma

característica é determinada pela combinação de vários genes que possuem
efeito aditivo sobre eles mesmos. Quando esses genes ainda sofrem a influência
de fatores ambientais dizemos que se trata de uma herança multigênica.
• A expressão da herança multigênica é distribuída em uma curva normal e

alguns exemplos incluem a cor da pele e dos olhos, a altura, o peso etc.
97
AUTOATIVIDADE
1 Desenhe o heredograma da sua família a partir dos seus avós e escolha uma
característica como “afetado” (pode ser uma doença hereditária conhecida
ou uma característica física como cabelos louros ou olhos azuis).
2 As Leis de Mendel, que constituem a base da Genética, são baseadas em

experimentos realizados no século XIX, com plantas de ervilha de cheiro
(Pisum sativum) (SNUSTAD; SIMMONS, 2017). Mendel acreditava que as
características das ervilhas de cheiro eram baseadas em:
a) ( ) Herança de fatores (genes) originados de ambos os progenitores.

b) ( ) Herança de fatores (genes) originados de apenas um progenitor.
c) ( ) Características desconhecidas dos progenitores no momento da
polinização.
d) ( ) Características adquiridas de um dos progenitores antes da polinização.
3 Hoje sabemos que os “fatores” descritos por Mendel em seus experimentos

com ervilhas são, na verdade, genes e sabemos que as formas dominante
e recessiva são denominadas alelos (VARGAS, 2014). Segundo o que você
aprendeu sobre genética básica, um alelo é:
a) ( ) Sinônimo de gene.
b) ( ) Um genótipo homozigoto.
c) ( ) Um genótipo heterozigoto.
d) ( ) Uma de várias formas possíveis de um gene.
4 As palavras “genótipo” e “fenótipo” são conceitos muito utilizados em

genética para descrever atributos de um indivíduo. De acordo com o
conhecimento adquirido ao longo do Tópico 1, analise as afirmações a
seguir e assinale a resposta correta:
I- Fenótipo é o conjunto de características observáveis (físicas) expressas em

um organismo.
II- Fenótipo é o conjunto de genes que um indivíduo possui e que é expresso
em características físicas especiais.
III- Genótipo é a constituição genética de um organismo, ou seja, o conjunto
de genes que um indivíduo possui.
IV- Genótipo são os diferentes tipos de genes que existem em uma espécie.
a) ( ) As alternativas I e IV estão corretas.

b) ( ) As alternativas I e III estão corretas.
c) ( ) As alternativas II e IV estão corretas.
d) ( ) As alternativas II e III estão corretas.
98
5 Quando o genótipo de um indivíduo consiste em um alelo dominante e
um alelo recessivo para uma determinada característica, o fenótipo desse
indivíduo será referente a qual alelo?
a) ( ) Ambos.
b) ( ) O dominante.
c) ( ) O recessivo.
d) ( ) Nenhum.
6 A ideia de que diferentes pares de alelos são passados para a prole de forma
independente é baseado no princípio de Mendel da _______1_______. A
ideia de que, para qualquer característica, o par de alelos de cada progenitor
se separa e apenas um dos alelos é transmitido para a prole, é o princípio
de Mendel de ______2______. Os números 1 e 2 nas frases anteriores são
referentes, respectivamente, a:
a) ( ) Segregação e distribuição independente.

b) ( ) Hibridização e segregação.
c) ( ) Distribuição independente e segregação.
d) ( ) Codominância e hibridização.
7 Um trato recessivo será observado em indivíduos que são ________ para

este trato. O espaço em branco é referente a:
a) ( ) Heterozigotos.
b) ( ) Haploides.
c) ( ) Homozigotos.
d) ( ) Diploides.
8 Imagine que você está realizando um cruzamento envolvendo a cor da

semente de plantas de ervilha. Qual descendência F1 você esperaria se
cruzasse progenitores puros com sementes verdes e amarelas? Você sabe
que a cor amarela é dominante sobre a verde.
a) ( ) 100% plantas verdes.

b) ( ) 100% plantas amarelas.
c) ( ) 50% plantas verdes e 50% plantas amarelas.
d) ( ) 75% plantas amarelas e 25% plantas verdes.
99
100
TÓPICO 2 —
UNIDADE 2
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
1 INTRODUÇÃO
Olá, acadêmico, seja bem-vindo ao segundo tópico da Unidade 2 do
livro de Genética Humana e Médica! Você aprendeu na Unidade 1 deste livro
didático que nós humanos possuímos 23 pares de cromossomos (totalizando 46).
O número (2n) de 46 cromossomos é chamado diploide e corresponde à maioria
das células somáticas. Já o número (n) é chamado haploide e corresponde aos
gametas sexuais. A espécie humana possui dois tipos de cromossomos sexuais, o
cromossomo X e o cromossomo Y, que define o gênero masculino. Durante a meiose
no sexo masculino, os cromossomos X e Y se separam, produzindo dois tipos de
espermatozoide, um que tem X e outro que tem Y, enquanto que indivíduos XX do
sexo feminino só produzem um tipo de ovócito, com X. No Tópico 1 da Unidade
2, você viu que Mendel elaborou dois princípios de transmissão genética: (1) os
alelos de um mesmo gene são segregados; e (2) os alelos de dois genes diferentes
são distribuídos de modo independente. A constatação de que os genes estão
localizados nos cromossomos e o comportamento meiótico dos cromossomos são
a base dos princípios de segregação e distribuição independente que formam as
Leis de Mendel.
Neste segundo tópico, nós iremos estudar as principais alterações

genéticas envolvendo os cromossomos humanos. Ao final dele, você deverá ser
capaz de entender os principais conceitos relacionados a um cariótipo normal e as
principais alterações que resultam em anormalidades cromossômicas. Também
saberá diferenciar aneuploidia de rearranjos cromossômicos, bem como conhecer
os principais tipos de trissomias e monossomias e o impacto de deleções, inversões,
duplicações e translocações. Lembre-se que sua participação e comprometimento
com a disciplina são fundamentais para o seu sucesso!
2 CARIÓTIPOS NORMAIS
Cariótipo é o nome dado ao conjunto diploide (2n) de cromossomos das
células somáticas. No cariótipo os cromossomos são estudados em relação à sua
quantidade e estrutura e é possível determinar a normalidade ou anormalidade
dos 46 cromossomos que compõem a espécie humana (LEWIS, 2010).
Mas como é possível avaliar os cromossomos de um indivíduo?
101
Como vimos na unidade anterior, os cromossomos só́ podem ser

visualizados durante a metáfase da divisão celular. Isso acontece porque no
resto do tempo eles estão desenovelados na forma de fitas de DNA, é somente
durante a metáfase que os cromossomos estão condensados ao máximo. Na
Unidade 3 deste livro didático, você irá aprender técnicas de citogenética e
biologia molecular. Neste momento é importante que você saiba, apenas, que a
técnica clássica para estudar o cariótipo de um indivíduo consiste na coloração
de células em divisão com determinados corantes e posterior observação em um
microscópio onde os campos são fotografados. A partir dessas fotografias, os
cromossomos são recortados e organizados aos pares sobre uma folha de papel.
Essa ordenação de cromossomos é chamada cariograma e você pode observá-la
na Figura 16 (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
FIGURA 16 - CARIOGRAMA E CARACTERÍSTICAS DOS CROMOSSOMOS HUMANOS
FONTE: Borges-Osório e Robinson (2013, p. 101; 106)
A ordenação dos cromossomos em um cariograma leva em consideração

o tamanho e a posição do centrômero. Você deve se lembrar da Unidade 1 que
o centrômero classifica os cromossomos humanos em três tipos: metacêntricos,
quando o centrômero é central e divide o cromossomo em dois braços iguais;
submetacêntricos, quando o centrômero está um pouco distante do centro,
dividindo o cromossomo em braços ligeiramente desiguais; e acrocêntricos,
quando o centrômero está mais próximo de uma das extremidades, dividindo-o
em dois braços completamente desiguais.
102
TÓPICO 2 — ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Quanto ao tamanho, os cromossomos são considerados grandes, médios,

pequenos e muito pequenos, sendo classificados, em ordem decrescente de
tamanho, em sete grupos denominados de A a G e numerados, aos pares, de
1 a 22, além dos cromossomos sexuais. Assim, o Par 1 é o de maior tamanho
e é metacêntrico, portanto, pertencente ao grupo A; já o Par 22 é o menor e é
acrocêntrico, pertence ao grupo G (Figura 16) (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON,
2013).
O centrômero também divide as cromátides-irmãs em braços longos e

curtos. Os braços longos são chamados de q e os braços curtos, de p (do francês,
petit, pequeno). Cada braço do cromossomo é subdividido em Regiões 1, 2 etc.,
partindo sempre do centrômero. Assim, quando você ler, por exemplo, 7p2, isso
significa que estamos falando da Região 2 do braço curto do cromossomo 7.
Além disso, cada região do cromossomo é subdividida em bandas a partir do
centrômero, chamadas de Banda 1, Banda 2 e assim por diante. Algumas bandas
são, ainda, subdivididas em sub-bandas e são identificadas por um número
decimal depois do número da banda respectiva. Por exemplo: a Região 3 do
braço longo do cromossomo 7 (7q3.1) possui três sub-bandas, 1, 2 e 3 (Figura 17)
FIGURA 17 - DIVISÃO DO CROMOSSOMO 1 EM BRAÇOS, REGIÕES E BANDAS
FONTE: Adaptado de Silva (2015)
É importante saber também que os cariótipos são descritos pelo número de

cromossomos acompanhado da constituição cromossômica sexual (que irá definir
o gênero do indivíduo) e de qualquer alteração presente. Assim, um homem normal
será definido como 46,XY, enquanto uma mulher normal será 46,XX. As alterações
cromossômicas devem ser precedidas por vírgula, após os cromossomos sexuais,
por exemplo: uma criança do sexo masculino com síndrome de Down devido à
trissomia do cromossomo 21 é referida como 47,XY, +21, enquanto uma menina
com deleção do braço curto do cromossomo 5 (síndrome do “miado do gato”)
será representada como 46,XX, 5p- ou 46,XX, del(5p) (SNUSTAD; SIMMONS,
2017). Não se preocupe que nós iremos falar sobre cada uma dessas alterações
genéticas mais para frente nesta apostila, atente-se, neste momento, a entender
como é feita a leitura dos cariótipos e de suas principais alterações!
103
3 CARIÓTIPOS ALTERADOS
Como você deve imaginar, acadêmico, alterações no número na estrutura
dos cromossomos podem resultar em diversos distúrbios genéticos com
manifestações clínicas importantes. Neste tópico iremos abordar algumas delas.
Quando a alteração ocorre no número de cromossomos, dizemos que são

variações na ploidia. A Figura 18 mostra que essas alterações ocorrem por erros
durante o processo de meiose, ou pela não separação dos cromossomos homólogos
na meiose I ou pela não separação das cromátides-irmãs durante a meiose II.
Assim, organismos com conjuntos completos ou normais de cromossomos são
chamados euploides. Você sabe que a euploidia na espécie humana, ou seja, o
número de conjuntos normais na nossa espécie é 2n, isto é, diploide.
Organismos que têm conjuntos adicionais inteiros de cromossomos são

chamados poliploides e podem ser triploides (3n), tetraploides (4n) ou mais.
Na espécie humana, essa condição é incompatível com a vida e, portanto, não
existem humanos poliploides, apesar de ser algo relativamente comum em
algumas espécies de plantas e animais.
O que acontece no homem considerando as alterações cromossômicas

numéricas é a deficiência ou o excesso de determinado cromossomo (e não
do genoma inteiro). Para isso damos o nome de aneuploidia. A perda de um
cromossomo, por exemplo, é chamada monossomia, enquanto que a adição de
um cromossomo extra é chamada trissomia (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON,
2013). No Quadro 3 estão descritas as principais alterações numéricas e suas
respectivas nomenclaturas.
FIGURA 18 - ORIGEM DAS ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
FONTE: Adaptado de FGO (2019)
104
QUADRO 3 - TIPOS DE ALTERAÇÕES NUMÉRICAS
NOMENCLATURA/ ALTERAÇÃO NÚMERO DE LOTES

NUMÉRICA CROMOSSOMOS
EUPLOIDIA (o cariótipo
apresenta o número normal de Diploidia 2n (46)
cromossomos)
POLIPLOIDIA (todo o Triploidia 3n
conjunto de cromossomos é Tetraploidia 4n
multiplicado – incompatível
Poliploidia 5n ou mais
com a espécie humana)
2n – 2 (perda de um par de
Nulissomia
cromossomos)
2n – 1 (perda de apenas um
ANEUPLOIDIA (excesso ou Monossomia
cromossomo)
ausência de um determinado
2n + 1 (ganho de um
cromossomo) Trissomia
cromossomo)
2n + 2 (ganho de um par de
Tetrassomia
cromossomo)
FONTE: A autora
Além das alterações no número de cromossomos, existem diversos tipos

de alterações em sua estrutura. Por exemplo, um fragmento de um cromossomo
pode ser fundido a outro cromossomo, ou um segmento dentro de um cromossomo
pode ser invertido em relação ao restante deste cromossomo. Essas alterações
estruturais são denominadas rearranjos e os principais tipos podem ser vistos na
Figura 19 (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
FIGURA 19 - PRINCIPAIS TIPOS DE REARRANJOS CROMOSSÔMICOS
FONTE: Adaptado de Oliveira (2008)
105
4 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

Você aprendeu que as anomalias cromossômicas numéricas na espécie
humana recebem o nome de aneuploidias e ocorrem devido a meioses atípicas
durante o processo de gametogênese, o que resulta na produção de gametas
(espermatozoide e ovócito) com quantidade genômica haploide alterada. Essas
alterações ocorrem principalmente durante a separação dos cromossomos
homólogos (anáfase I) e durante a separação das cromátides-irmãs (anáfase II).
Quando ocorre a fecundação de um desses gametas alterados, a contribuição
genética dessas células alteradas leva ao surgimento de indivíduos com cariótipo
anormal.
4.1 TRISSOMIAS
A anormalidade cromossômica mais comum em seres humanos é a
síndrome de Down, uma aneuploidia causada pela presença de um cromossomo
21 a mais. Também é conhecida como trissomia do 21 e afeta igualmente indivíduos
de ambos os sexos (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013). Sua frequência é de
1:1500 casos em mulheres com menos de 25 anos e 1:100 casos em mulheres de
40 anos. Esse aumento é causado por fatores que afetam a meiose à medida que a
mulher envelhece. Nós vimos na Unidade 1 que, nas mulheres, a meiose começa
na vida fetal, mas só é concluída depois da fertilização do ovócito. Durante todo
o período antes da fertilização, as células meióticas permanecem na prófase da
primeira divisão. Quanto maior é a duração da prófase, maior é a chance de que não
haja pareamento adequado ou disjunção do cromossomo. Portanto, as mulheres
mais velhas são mais propensas a produzir ovócitos aneuploides (SNUSTAD;
SIMMONS, 2017). Estudos mais recentes mostram que a idade paterna avançada
(+55 anos) também aumenta o risco da síndrome. Além do comprometimento
mental, as principais características físicas de indivíduos com síndrome de Down
estão descritas na Figura 20 (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013). A figura
também mostra o cariótipo de uma paciente com a síndrome: 47 cromossomos,
incluindo dois cromossomos X e um cromossomo 21 extra. Portanto, o cariótipo
é 47, XX, +21 (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
Além da trissomia do 21, também há relatos de trissomias dos cromossomos

8, 9, 13, 18 e 22, porém são bem mais raras e quase sempre fatais. A síndrome
de Edwards, ou trissomia do 18, por exemplo, leva a óbito 95% dos bebês antes
mesmo do nascimento e somente 5 a 10% completam o primeiro ano de vida. As
outras trissomias viáveis observadas em seres humanos estão relacionadas aos
cromossomos sexuais (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
106
FIGURA 20 - PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS FÍSICAS DE INDIVÍDUOS COM SÍNDROME DE

DOWN
FONTE: Adaptado de <https://image1.slideserve.com/2168666/autosomal-nondisjunction-rela-

ted-disorders-l.jpg>; Sinustad e Simmons (2017, p. 187). Acesso em: 10 jun. 2020.
O cariótipo triplo-X, 47, XXX, por exemplo, ocorre em indivíduos do sexo

feminino. Estas mulheres não apresentam grandes alterações fenotípicas e essa
aparente normalidade acontece porque dois dos seus três cromossomos X são
inativados de maneira que se aproxime do nível de uma mulher de cariótipo normal.
Apenas em alguns casos esses indivíduos irão apresentar leve

comprometimento mental e diminuição da fertilidade. O cariótipo 47, XXY,
chamado de síndrome de Klinefelter, também é uma trissomia viável. Esses
indivíduos têm três cromossomos sexuais, dois X e um Y, e a presença do
cromossomo Y faz com que tenham fenótipo masculino. A presença de dois
cromossomos X, no entanto, faz com que esses homens apresentem algumas
características sexuais secundárias femininas, como quadris arredondados e
desenvolvimento de mamas e eles geralmente são estéreis.
As principais características e o cariótipo padrão da síndrome de

Klinefelter estão descritos na Figura 21.
Vale lembrar, acadêmico, que o cariótipo XXY pode originar-se pela

fertilização de um ovócito anormal XX por um espermatozoide Y ou pela
fertilização de um ovócito X por um espermatozoide anormal XY e a mesma ideia
vale para indivíduos triplo-X. Todos os indivíduos com síndrome de Klinefelter
têm um ou mais corpúsculos de Barr nas células, e aqueles que têm mais de dois
cromossomos X geralmente têm algum grau de comprometimento mental.
Finalmente, o cariótipo 47, XYY ou duplo-Y, é outra trissomia viável que

afeta indivíduos do sexo masculino. Exceto pela tendência a serem mais altos que
os homens 46, XY, eles não apresentam nenhuma alteração fenotípica importante
107
FIGURA 21 - CARACTERÍSTICAS E CARIÓTIPO DA SÍNDROME DE KLINEFELTER
FONTE: Adaptado de <https://lamedicinaestetica.files.wordpress.com/2017/06/medicina-online-

-sindrome-klinefelter-cariotipo-cause-sintomi-cura-genetica-malattia.jpg?w=640>. Acesso em:
10 jun. 2020.
ATENCAO
CORPÚSCULO DE BAAR
Na década de 1940, o cientista inglês Murray Barr observou no interior do núcleo das cé-
lulas somáticas de mamíferos um corpúsculo intensamente corado que só era encontra-
do em fêmeas. Ele chamou-o de corpúsculo de Barr ou cromatina sexual. Hoje sabemos
que se trata de um dos cromossomos X que se encontra condensado durante a interfase
e, portanto, é inativo.
Você aprendeu neste livro que as mulheres possuem dois cromossomos X, um de origem
materna e outro de origem paterna; mas você pode se perguntar: se uma mulher possui
genótipo XX, ela não deveria ter o dobro de produtos de um gene presentes neste cro-
mossomo quando comparado com um homem XY que possui apenas um cromossomo
X? A resposta é não! E isso acontece devido a um fenômeno chamado compensação de
dose, que leva a formação do corpúsculo de Baar.
A compensação de dose torna um dos cromossomos X da mulher inativos a fim de

compensar a dose dupla de genes presentes nestes cromossomos no sexo feminino. Isso
faz com que apenas um dos alelos X se manifeste. Assim, o número de genes ativos no
cromossomo X torna-se igual em homens e mulheres.
Por isso, acadêmico, as mulheres sempre possuem em suas células um corpúsculo de

Barr, enquanto os homens, exceto os da síndrome de Klinefelter, não possuem nenhum.
Isso também explica porque mulheres triplo-X costumam ser normais, pois dois dos seus
cromossomos X são inativados e apenas um se manifesta. Esses indivíduos possuem,
portanto, duas cromatinas sexuais (ALBERTS et al., 2002).
108
CORPÚSCULO DE BAAR
FONTE: Adaptado de Bourroul (2012)
4.2. MONOSSOMIAS
Como você aprendeu, acadêmico, monossomia é a ausência de um
cromossomo em um indivíduo diploide. Em seres humanos, só existe um tipo
de monossomia compatível com a vida e ela também afeta os cromossomos
sexuais: o cariótipo 45, X, conhecido como síndrome de Turner. Esses indivíduos
têm apenas um cromossomo X, portanto seu fenótipo é feminino, mas possuem
ovários pequenos e são quase sempre estéreis.
Como você pode ver na Figura 22, o cariótipo 45, X pode se originar de
duas maneiras: ou de ovócitos ou espermatozoides sem um cromossomo sexual
devido a erros na meiose; ou da perda de um cromossomo sexual durantes a
mitose após a fertilização. Essa última possibilidade é explicada por um fenômeno
chamado mosaicismo e pela constatação de que muitos indivíduos com síndrome
de Turner são mosaicos somáticos (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
Em genética, mosaico é quando um indivíduo possui células com

dois materiais genéticos diferentes, porém provenientes do mesmo zigoto. O
mosaicismo acontece devido a não disjunção dos cromossomos em uma divisão
mitótica, o que resulta em populações de células com cariótipo normal e outras
populações com alguma anormalidade.
109
Geralmente, esse distúrbio ocorre como uma variação no número de

cromossomos nas células do corpo, no caso da Síndrome de Turner, os indivíduos
possuem algumas células normais 46, XX e algumas células alteradas 45, X. As
pessoas com cariótipo 45, X não têm corpúsculos de Barr o que indica que o único
cromossomo X presente não foi inativado (PIERCE, 2016).
FIGURA 22 - ORIGEM E CARACTERÍSTICAS DA SÍNDROME DE TURNER
FONTE: Adaptado de Snustad e Simmons (2017, p. 190); <https://www.scielo.br/img/revistas/

hcsm/v16n2/06f2.jpg>; <https://images.uncyc.org/pt/thumb/3/3c/Sindrome-de-turner.jp-
g/250px-Sindrome-de-turner.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.
5 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS

Você aprendeu no início deste tópico que a ausência de um pedaço do
cromossomo é chamada deleção. A deleção resulta em um genoma hipoploide,
ou seja, com diminuição ou perda de material genético. Como você deve imaginar,
a perda de segmentos cromossômicos causa danos graves ao organismo, mas a
severidade dos possíveis fenótipos associados a essas anomalias depende do
tamanho do fragmento envolvido (quanto maior, mais genes perdidos) e de
quais genes estão nele localizados (são vitais ao desenvolvimento?). Um exemplo
clássico de deleção é a síndrome cri-du-chat (do francês, “miado de gato”),
que mencionamos anteriormente neste tópico. Seu nome foi inspirado no tipo
característico de choro das crianças portadoras: agudo e alto como um miado
de gato. Esses indivíduos costumam apresentar grave comprometimento físico e
mental e outras características estão descritas na Figura 23. A síndrome afeta 1 em
50.000 nascimentos e é causada por uma deleção no braço curto do cromossomo
5. Um indivíduo do sexo feminino com síndrome do miado de gato tem cariótipo
46, XX del(5) (p14), que indica a ausência de bandas no braço curto (p) de um dos
cromossomos 5 (SNUSTAD; SIMMONS, 2017; PIERCE, 2016)
110
FIGURA 23 - CARACTERÍSTICAS DA SÍNDROME DE CRI-DU-CHAT
FONTE: Adaptado de Snustad e Simmons (2017, p. 191); <https://3.bp.blogspot.com/-HhxlU6G-

32Zg/WHqtzvWafPI/AAAAAAAAA2U/hFJvyh8j7qYz-zNIx9_XGnH2IRO3JH2EwCLcB/s400/carac-
teristicas-sindrome-de-angelman.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.
Você também aprendeu que a presença de um pedaço duplicado do

cromossomo é chamada duplicação. O segmento extra faz com que o organismo
se torne hiperploide em relação à parte de seu genoma, mas esta, em geral, é uma
alteração bem menos nociva do que a deleção e a maioria não traz consequências
fenotípicas importantes. Uma exceção é a Síndrome de Charcot-Marie-Tooht,
caracterizada pela duplicação de pequenos fragmentos do cromossomo 17, o que
resulta na perda de sensibilidade das mãos e dos pés (SNUSTAD; SIMMONS,
2017).
As inversões, que acontecem quando um segmento do cromossomo

é invertido, ou seja, gira 180°, são outras alterações cromossômicas que não
possuem impacto clínico relevante. Como não há mudança na quantidade de
material genético, a maioria das inversões não causam anormalidades, desde
que o rearranjo esteja equilibrado sem DNA extra ou ausente. Cerca de 2% da
população mundial possui inversões detectáveis por microscopia ótica sem saber,
alguns destes indivíduos poderão apenas apresentar diminuição na fertilidade
devido à produção de gametas anormais. A inversão mais comum em humanos é
no cromossomo 9, a inv (9) (p12q13), que não possui efeitos prejudiciais além de
um possível risco aumentado de abortos e problemas de fertilidade (MUTHUVEL
et al., 2016; PIERCE, 2016).
Finalmente, as translocações são causadas pelo rearranjo de partes entre

cromossomos não homólogos. Essas alterações cromossômicas têm um papel
importante no surgimento de alguns tipos de câncer, como você verá mais adiante
nesta unidade.
Um tipo importante de translocação são as Robertsoninanas ou fusões

cêntricas, que acontecem quando dois cromossomos acrocêntricos se fundem
próximos da região do centrômero e perdem seus braços curtos. Cerca de 5% dos
casos de síndrome de Down são causados por uma translocação Robertsoniana
entre o cromossomo 21 e o cromossomo 14, como você pode ver na Figura 24.
111
FIGURA 24 - TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA NA SÍNDROME DE DOWN
FONTE: Adaptado de Kolgeci et al. (2015)
NTE
INTERESSA
A Síndrome de Hutchinson Gilford, conhecida como Progeria, é uma doença

genética extremamente rara, incurável e fatal que afeta um entre cada 4 milhões de nas-
cimentos. Até hoje só foram relatados cerca de 100 casos em todo o mundo. As crianças
com a síndrome nascem aparentemente normais, porém, com aproximadamente um
ano de idade, elas começam a aparentar sintomas de envelhecimento precoce, cerca de
sete vezes maior em relação à taxa normal. Elas vivem em média até os 13.4 anos e geral-
mente morrem por infarto agudo no miocárdio. A progeria é causada por uma mutação
pontual no gene LMNA localizado no cromossomo 1 do cariótipo humano (SINHA et al.,
2014).
Para saber mais sobre a Progeria você pode assistir ao documentário da HBO: A vida de
acordo com Sam (2013) (legendado), disponível no YouTube: https://www.youtube.com/
watch?v=G-xX6sFIGyc
FONTE: <https://www.progeriaresearch.org/wp-content/uploads/2019/04/1.-Progeria-
-FAQs-square.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.
112
RESUMO DO TÓPICO 2
• Cariótipo é o conjunto diploide (2n) de cromossomos das células somáticas

de um organismo e cariograma é sua ordenação de acordo com o tamanho e
posição do centrômero.
• No cariótipo os cromossomos são estudados em relação a sua quantidade e

estrutura. Eles são descritos pelo número de cromossomos, mais a constituição
cromossômica sexual, seguida de qualquer alteração. Ex. 46, XX; 46, XY +21.
• Alterações no número de cromossomos são variações na ploidia e ocorrem

por erros durante o processo de meiose, pela não separação dos cromossomos
homólogos na meiose I ou pela não separação das cromátides-irmãs na meiose
II.
• Organismos que têm conjuntos adicionais inteiros de cromossomos (3n, 4n,

5n...) são chamados poliploides e essa condição é incompatível com a vida
humana.
• A ausência ou o excesso de determinado cromossomo é chamado de aneuploidia.

A aneuploidia com perda de um cromossomo é chamada monossomia,
enquanto que a adição de um cromossomo extra é chamada trissomia.
• A síndrome de Down ou trissomia do 21 (47, XX ou XY +21) é a aneuploidia

mais comum em humanos. Outras trissomias importantes envolvem os
cromossomos sexuais, como a síndrome de Klinefelter (47, XXY) e do triplo X
(47, XXX).
• A síndrome de Turner (45, X) é um exemplo de monossomia em que há ausência

de um cromossomo X. É também um exemplo de mosaicismo, que é quando
um indivíduo possui células com dois materiais genéticos diferentes.
• As alterações estruturais dos cromossomos são chamadas rearranjos e podem

ser duplicações, inversões, translocações e deleções. Destas, as deleções e
translocações têm maior relevância clínica. Nas deleções há perda de material
genético, o que resulta em várias síndromes, como a do miado de gato. Já as
translocações, envolvem a troca de material genético entre os cromossomos
homólogos, e estão relacionadas ao desenvolvimento de cânceres.
113
AUTOATIVIDADE
1 O cariótipo é o conjunto de cromossomos de uma célula. Na espécie

humana, existem 46 cromossomos nas células somáticas (2n = 6). A partir
dessas informações, analise o cariótipo humano a seguir:
CARIÓTIPO DE UMA PACIENTE PORTADORA DA SÍNDROME DE DOWN: 47, XX, +21
FONTE: <http://www.citogene.com.br/img/img-trissomia-do-cromossoma-21.gif>. Acesso

em: 10 jun. 2020.
Analise as afirmações acerca do indivíduo que possui o cariótipo apresentado

e assinale a alternativa correta:
I- É do sexo feminino.
II- É do sexo masculino.
III- Não apresenta nenhuma alteração quanto ao número de cromossomos.
IV- Possui Síndrome de Down.
V- Possui Síndrome de Turner.
a) ( ) As afirmativas I e IV estão corretas.

b) ( ) As afirmativas II e IV estão corretas.
c) ( ) As afirmativas I e III estão corretas.
d) ( ) As afirmativas I e V estão corretas.
2 O cariótipo é um método que analisa células de um indivíduo para

determinar seu padrão cromossômico. Essa técnica consiste na montagem
fotográfica, em sequência, dos pares de cromossomos e permite identificar
um indivíduo normal (46, XX ou 46, XY) ou com alguma alteração
cromossômica (SNUSTAD; SIMMONS, 2017). A investigação do cariótipo de
114
um indivíduo do sexo masculino, com alterações físicas e comprometimento
cognitivo, verificou que ele apresentava o seguinte cariótipo: 47, XY, +18.
Esta alteração cromossômica pode ser classificada como:
a) ( ) Estrutural, do tipo deleção.

b) ( ) Numérica, do tipo euploidia.
c) ( ) Estrutural, do tipo duplicação.
d) ( ) Numérica, do tipo aneuploidia.
3 Quais são os cariótipos de (I) uma mulher com síndrome de Down, (II) um
homem com trissomia do13, (III) uma mulher com síndrome de Turner,
(IV) um homem com síndrome de Klinefelter, (V) um homem com deleção
no braço curto do cromossomo 11?
a) ( ) (I) 46, XX, +21; (II) 46, XY, +13; (III) 46, X; (IV) 46, XXY; (V) 46 XY-11.
b) ( ) (I) 45, X; (II) 47, XXY; (III) 47, XX, +21; (IV) 47, XY, +13; (V) 46, XY
del(11p).
c) ( ) (I) 47, XX, +21; (II) 47, XY, +13; (III) 45, X; (IV) 47, XXY; (V) 46, XY
del(11p).
d) ( ) (I) 46, XX, +22; (II) 47, XY, +13; (III) 45, X; (IV) 47, XX, +Y; (V) 46, XY -11p.
4 Uma mulher com cariótipo 47, XXX tem cariótipo anormal. Assinale a
alternativa correta referente a essa anomalia:
a) ( ) Caracteriza-se pela presença de um corpúsculo de Barr.

b) ( ) Pode ter origem no gameta paterno.
c) ( ) É uma aneuploidia autossômica.
d) ( ) É uma triploidia estrutural.
5 Em uma olimpíada, a ausência de corpúsculo de Barr (cromatina sexual) nas

células interfásicas da mucosa bucal pode ser um critério para a exclusão
de atletas de uma competição feminina. Sabendo-se que o corpúsculo de
Barr corresponde a um cromossomo X inativo (heterocromatina), analise as
seguintes afirmativas:
I- Nas mulheres, o cromossomo X inativo é, preferencialmente, o cromossomo

X de origem paterna.
II- A ausência de cromatina sexual nas células interfásicas da mucosa bucal não
permite detectar mulheres com cariótipo alterado, é preciso que seja utilizada
uma célula sexual, uma vez que se trata de uma doença ligada ao X.
III- A inativação do cromossomo X faz com que a quantidade de genes
ativos nas células das fêmeas dos mamíferos seja igual à quantidade de
genes ativos nas células dos machos. A esse mecanismo dá-se o nome de
compensação de dose.
IV- O exame de corpúsculo de Barr permite detectar indivíduos aneuploides
com cariótipo 47, XXX; e 47, XXY.
115
Assinale a alternativa correta:
a) ( ) As afirmativas I e III estão corretas.
b) ( ) As afirmativas I e II estão corretas.
c) ( ) As afirmativas I, III e IV estão corretas.
d) ( ) As afirmativas III e IV estão corretas.
116
TÓPICO 3 —
UNIDADE 2
IMUNOGENÉTICA
1 INTRODUÇÃO
Olá, acadêmico, seja bem-vindo ao terceiro tópico da Unidade 2 do Livro
Didático de Genética Humana e Médica!
Você aprendeu na disciplina de Imunologia que o sistema imunológico

humano é formado por diversas células, moléculas, tecidos e órgãos que têm a
função de combater microrganismos invasores e manter a homeostase. Isso é
possível porque a principal característica do sistema imune é a capacidade de
reconhecer o que é próprio do nosso corpo e o que é estranho (ou não próprio).
Quando o sistema imune reconhece um agente estranho (antígeno) as células de
defesa são mobilizadas para gerar uma resposta para neutralizar essa possível
ameaça. Assim, chamamos de autoantígeno quando o corpo o percebe como
próprio e aloantígeno quando é percebido como estranho, provocando uma
resposta imune.
Neste Tópico 3 abordaremos os fascinantes conceitos de imunogenética

que trata dos aspectos genéticos dos antígenos, anticorpos e suas interações. No
final dele, você deverá ser capaz de entender os fundamentes de cinco temas
importantes: a diversidade dos receptores antigênicos, o sistema de grupos
sanguíneos eritrocitários, os transplantes de tecidos e órgãos, as imunodeficiências
e as doenças autoimunes. Estes assuntos são bastante práticos e têm impacto
direto na rotina laboratorial do profissional biomédico, por isso estude bastante
os temas abordados e procure os materiais complementares sugeridos ao longo
do texto. Bom aprendizado!
2 PRINCÍPIOS DA IMUNIDADE
Como resumimos na Figura 25, acadêmico, a resposta imunológica é
dividida, para fins didáticos, em imunidade inata e imunidade adaptativa (ou
adquirida).
A imunidade inata é uma resposta rápida e não específica a um número

grande, mas limitado, de estímulos e independe de contato prévio com aquele
antígeno. Trata-se da primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual
e sua intensidade não se altera em uma segunda exposição. A imunidade inata
compreende barreiras físicas, químicas e biológicas, células especializadas e
moléculas solúveis.
117
As principais células efetoras desse tipo de resposta são: macrófagos,

neutrófilos, células dendríticas e células NK (natural killer) (CRUVINEL et al.,
2010; MESQUITA JUNIOR et al., 2010; GELLER; SCHEINBERG, 2015).
A resposta imune adaptativa, por sua vez, depende da ativação de células

especializadas chamadas linfócitos. As principais características da resposta
adquirida são especificidade e diversidade de reconhecimento, memória, resposta
especializada, autolimitação e tolerância a autoantígenos. A resposta imune
mediada por linfócitos T é chamada de resposta imune celular. Ela depende
também de células apresentadoras de antígenos (APCs) que desempenham um
papel fundamental ao apresentar antígenos associados a moléculas do complexo
de histocompatibilidade principal (MHC) para os linfócitos T. Já a resposta
mediada por linfócitos B é chamada resposta imune humoral e envolve a produção
de imunoglobulinas, ou anticorpos. Como vimos na introdução deste tópico, a
imunogenética estuda principalmente os aspectos genéticos e as interações entre
antígenos e anticorpos, por isso iremos começar aprofundando um pouco mais
sobre esses conceitos (CRUVINEL et al., 2010, ABBAS; LICHTMAN; PILLAI,
2017).
FIGURA 25 - RESPOSTA IMUNE INATA E ADQUIRIDA
FONTE: Abbas, Lichtman e Pilai (2017, p. 3)
3 VARIEDADE DE RECEPTORES ANTIGÊNICOS

Você pode se perguntar, acadêmico, se um dos princípios da resposta
imune adquirida é a especificidade, como é possível que o corpo produza um
anticorpo específico para cada tipo de antígeno com o qual um indivíduo entrará
em contato ao longo da vida? De fato, os componentes função imunológica
adaptativa são capazes de reconhecer quantidade praticamente ilimitada de
antígenos e nós iremos explicar brevemente como isso acontece.
118
TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA
Cada linfócito maduro é programado geneticamente para atacar apenas

um antígeno específico, ou seja, cada célula B madura produz anticorpos contra um
único antígeno, assim como cada célula T é capaz de se ligar a um tipo específico
de antígeno exógeno. Por isso, diz-se que a ligação antígeno-anticorpo é do tipo
chave-fechadura. O reconhecimento de antígenos pelos linfócitos B e T é feito por
receptores chamados receptores de antígenos B (BCR) e receptores de antígenos T
(TCR). Os TCRs reconhecem somente antígenos ligados à superfície de moléculas
MHC presentes na superfície de células APCs, já os BCRs são as imunoglobulinas
ou anticorpos (BORGES-OSÓRIO, 2013). Na espécie humana são encontrados
cinco tipos de imunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. As imunoglobulinas,
como mostra a Figura 26, possuem quatro cadeias polipeptídicas: duas cadeias
pesadas (H – heavy) e duas cadeias leves (L – ligth), ambas idênticas e ligadas
entre si por pontes de dissulfeto. A porção FAB da imunoglobulina é aquela que
se liga ao antígeno, enquanto a região FC corresponde ao “corpo” e é a porção
que se liga aos receptores celulares. Cada cadeia leve e pesada possui ainda uma
região variável e outra constante. A extremidade das regiões variáveis, chamadas
parátopos ou sítios combinatórios, são consideradas hipervariáveis e conferem
especificidade ao anticorpo, ou seja, permitem que eles se liguem aos diferentes
tipos de antígenos (a região do antígeno que se liga ao parátopo é chamada
epítopo) (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2017).
FIGURA 26 - ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS HUMANAS
FONTE: <https://www.infoescola.com/wp-content/uploads/2010/04/anticorpos.jpg>. Acesso

em: 10 jun. 2020.
Os anticorpos são proteínas, portanto, são sequências de aminoácidos

codificadas a partir do genoma humano. A partir do momento em que células T e
B se diferenciam em células T ou B maduras, ocorre um rearranjo de vários genes
(éxons) como mostra a Figura 27. Esse rearranjo é chamado de recombinação
somática. Em outras palavras, os genes que codificam os TCRs e BCRs são
formados por segmentos de genes que se recombinam de forma aleatória
antes da transcrição. Isso permite que uma quantidade limitada de segmentos
gênicos codifique uma infinidade de receptores/anticorpos, garantindo a
hipervariabilidade e a especificidade geneticamente determinada para cada tipo
de antígeno.
119
Em resumo, a infi nita especifi cidade dos TCRs e BCRs é possível graças ao
rearranjo de segmentos gênicos no DNA dos linfócitos B e T (BORGES-OSÓRIO,
ROBINSON, 2013).
FIGURA 27 - RECOMBINAÇÃO SOMÁTICA E VARIABILIDADE DOS RECEPTORES DE ANTÍGENOS
FONTE: <https://www.microbiologybook.org/Portuguese/chap6fig2.GIF>. Acesso em: 10 jun. 2020.
4 SISTEMAS ABO E RH
Os grupos sanguíneos são antígenos localizados na superfície das
hemácias e são exemplos de polimorfismos importantes como marcadores
genéticos. Como você viu no Tópico 1 desta unidade, polimorfi smo é a ocorrência
de dois ou mais alelos alternativos para um mesmo gene e são resultados de
mutações (substituiç õe s, deleç õe s, inserç õe s e encadeamentos alternativos) em um
segmento de gene (nucleotí deo, có don ou sequê ncias maiores) que resultam na
alteraç ã o do produto fi nal codifi cado. Já o termo “marcadores gené ticos” refere-
se àquelas características com padrões simples de heranç a, fenó tipos facilmente
identifi cá veis, frequê ncias alélicas relativamente altas em diferentes populaç õe s
e ausência de infl uência de fatores ambientais que, por estes motivos, sã o ú teis
em estudos familiares e populacionais. Os sistemas de grupos sanguí neos são
marcadores importantes para transfusõ es de sangue, transplantes de ó rgã os,
obstetrí cia, medicina legal, gené tica forense e na investigaç ã o de paternidade.
Atualmente, sã o conhecidos mais de 300 antí genos eritrocitários, dos quais 270
estã o agrupados em cerca de 30 sistemas de grupos sanguí neos diferentes. Alguns
desses sistemas sã o muito comuns entre os indiví duos da espé cie humana, como
os sistemas ABO e Rh, e são chamados de antígenos públicos. Outros sistemas
são muitos raros e recebem o nome de antígenos privados (BORGES-OSÓRIO,
ROBINSO, 2013).
120
4.1 SISTEMA ABO

O sistema sanguíneo ABO é considerado o mais importante em medicina
transfusional. Hoje sabemos que os genes ABO estão localizados em um lócus
situado no braço longo do cromossomo 9 (9q34) formado por 7 éxons e 6 íntrons.
Esses genes codificam a produção de duas enzimas glicosiltransferases A e B.
A transferase A α (1,3 N acetilgalactosaminil transferase), que adiciona o açúcar
N acetilgalactosamina e produz o antígeno A; e a transferase B (α1,3 galactosil
transferase), que adiciona a galactose e produz o antígeno B em um substrato
precursor na membrana da hemácia, o antígeno H. O gene O não produz nenhum
tipo de transferase ativa (BRASIL, 2014).
Você aprendeu, no Tópico 1, que nesse sistema existem pelo menos três
alelos diferentes, chamados alelos múltiplos: os alelos A e B são codominantes,
enquanto que o alelo O é recessivo em relação a eles. Com isso, os fenótipos ABO
são divididos em quatro grupos: A, B, AB e O. No entanto, cada um desses alelos
apresenta ainda muitas variantes, as quais são resultado de mutações pontuais e
recombinações. Para você ter uma ideia da enorme variedade de alelos do sistema
ABO, acadêmico, veja o exemplo a seguir: as variantes mais importantes dos
alelos A são A1, A2, A3 e Ax. Assim, indivíduos do grupo A podem dividir-se
nos subgrupos A1, A2, A3, Ael e Ax e os indivíduos do grupo AB podem dividir-
se em A1B, A2B, A3B, AelB e AxB, por exemplo. Existem também variantes dos
alelos B, mais raras do que as de A, chamadas B3, Bx e Bel e ainda variações do
alelo O: O1, O1v, O2, O3, O4 e O5 (BATISSOCO; NOVARETTI, 2003). No Quadro
4 você pode observar as características genotípicas e fenotípicas do sistema ABO.
QUADRO 4 - GENÓTIPOS E FENÓTIPOS NO SISTEMA ABO E PRESENÇA DE ANTÍGENO E ANTI-

CORPO
Presença do Presença do Presença do Presença do
Genótipos Fenótipos antígeno A nas antígeno B nas anticorpo A anticorpo B no
hemácias hemácias no soro soro
IAIA ou IAi A + - - +
IBIB ou IBi B - + + -
IAIB AB + + - -
ii O - - + +
FONTE: Adaptado de Snustad e Simmons (2017)
A classificação do grupo sanguíneo em termos laboratoriais é feita de

acordo com a presença ou ausência dos antígenos (ou aglutinogênios) A e B nas
hemácias, e dos anticorpos (ou aglutininas) anti-A e anti-B no soro. Para isso
existem dois tipos de testes: a classificação ou tipagem direta e a classificação ou
tipagem reversa.
121
Na tipagem direta (Figura 28) é feita a identificação da presença dos

antígenos A ou B nas hemácias do indivíduo a ser testado. Para isso são usadas
amostras de sangue e soluções de anticorpos conhecidos (anti-A, anti-B, anti-AB).
Na tipagem reversa (Figura 28), busca-se identificar a presença de anticorpos
anti-A e anti-B no soro do indivíduo a partir de reativos compostos de antígenos
conhecidos (hemácias A, hemácias B).
Ao realizar os dois testes é possível observar há formação de aglomerados

celulares (aglutinação) nas amostras do sangue a ser identificado, sendo possível
classificá-lo em um determinado grupo sanguíneo, como você pode observar na
Figura 30 (BATISSOCO; NOVARETTI, 2003).
É importante saber que as variações e subgrupos do sistema ABO que

vimos no parágrafo anterior determinam diferenças na quantidade e na forma de
expressão dos antígenos na membrana das hemácias devido a alterações genéticas
que codificam transferases ligeiramente diferentes. Por isso, esses subgrupos
apresentam intensidade de reação mais fraca com os reagentes anti‑A, anti‑B e
anti‑AB nos testes imuno‑hematológicos, o que pode levar a discrepâncias entre
a prova direta e reversa (BRASIL, 2014).
FIGURA 28 - PROCEDIMENTOS DA TIPAGEM DIRETA DO SISTEMA ABO
FONTE: Brasil (2014, p. 29)
122
FIGURA 29 - PROCEDIMENTOS DA TIPAGEM REVERSA DO SISTEMA ABO
FIGURA 30 - INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS DAS TIPAGENS DIRETA E REVERSA DO SISTEMA

ABO LEVADO EM CONSIDERAÇÃO A PRESENÇA DE AGLUTINAÇÃO
4.2 SISTEMA RH
O sistema Rh é o mais complexo dos sistemas eritrocitários e o 2º mais
importante, depois do sistema ABO, na medicina transfusional. O nome “Rh”
vem de macacos Rhesus que possuem o fator Rh em seu sangue.
Quando o sangue de macacos Rhesus foi injetado em cobaias, estas

produziram em seu sangue (soro) anticorpos antifator Rh, estranhos ao seu
organismo. Esse soro anti-Rh, quando em contato com sangue humano, aglutina
aproximadamente seis em cada sete amostras, o que significa que seis em cada
sete indivíduos são Rh-positivo. Uma parcela bem menor de amostras (1 em 7)
não sofre aglutinação do soro anti-Rh, são, portanto, indivíduos Rh-negativos,
como mostra a Figura 31 (BORGES-OSÓRIO, ROBINSON, 2013).
123
FIGURA 31 - DETERMINAÇÃO DO FATOR RH A PARTIR DE MACACOS RHESUS
FONTE: Borges-Osório; Robinson (2013, p. 342)
Os antígenos do sistema Rh são encontrados exclusivamente em hemácias

e são proteínas codifi cadas por um par de genes homólogos, RHD e RHCE. O gene
RHD codifi ca a produção do antígeno RhD e o gene RHCE codifi ca a produção de
outros dois pares de antígenos: C, c, E, e.
Hoje sabemos que o sistema Rh possui mais de 50 antígenos, sendo, como

falamos anteriormente, bastante complexo. No entanto, apenas a classifi cação
RhD, que se refere à presença ou ausência do antígeno RhD, é obrigatoriamente
realizada em rotinas pré-transfusionais e em doadores de sangue. Por isso esse
sistema costuma ser descrito com um único par de alelos, D e d. Assim, as pessoas
Rh-positivas tê m genó tipo DD ou Dd, e as Rh-negativas sã o dd (BRASIL, 2014).
Os sistemas ABO e Rh sã o os mais considerados em transfusões sanguíneas.

Em uma situação ideal, o indivíduo receptor irá receber um sangue de um grupo
idê ntico ao seu, mas, em casos de emergê ncia, outros tipos sanguí neos podem ser
doados desde que haja compatibilidade entre doador e receptor. Para o sucesso
de uma transfusão é preciso considerar os antí genos presentes nas hemá cias do
doador e os anticorpos presentes no soro do receptor. Quando o doador for do
grupo sanguí neo O, ele poderá doar para indivíduos A, B, AB ou O, pois ele
não possui antí genos A e/ou B nas suas hemá cias que serão reconhecidos pelos
anticorpos do receptor. Por outro lado, quando o doador for AB ele só poderá doar
para indivíduos AB, pois possui ambos os antígenos que sofrerão aglutinação
com o soro de receptores A, B ou O. Na transfusão de sangue é preciso considerar
também o sistema Rh. Um indivíduo Rh-negativo deve receber sangue somente
de outro indivíduo Rh-negativo. Assim considerando os sistemas ABO e Rh,
dizemos que indivíduos O-negativos são “doadores universais”, pois podem
doar para todos os tipos sanguíneos ABO e Rh. Já indivíduos AB+ são chamados
“receptores universais”, pois podem receber sangue de todos os grupos.
124
NOTA
Eritroblastose fetal é uma doença hemolítica adquirida que ocorre quando

há incompatibilidade entre os grupos sanguíneos da mãe e do feto. O tipo mais comum é
relacionado ao sistema Rh, quando uma mãe Rh-negativa gera um feto Rh-positivo. Nesse
caso, a mãe produz anticorpos anti-Rh durante a gestação, pois reconhece o agente Rh
do feto como algo estranho. Esses anticorpos anti-Rh permanecem na circulação materna
e, caso a mulher volte a engravidar de um bebê Rh-positivo, eles irão destruir as hemácias
do feto, provocando a doença hemolítica no recém-nascido. O primeiro filho, portanto,
apresenta menos risco de desenvolver a doença porque a mãe Rh-negativa ainda não foi
sensibilizada pelos anticorpos anti-Rh. Os próximos fetos positivos, no entanto, podem
desenvolver a doença que varia desde uma ligeira anemia até a morte intrauterina. Para
prevenir a eritroblastose fetal em mães Rh-negativas com parceiros Rh-positivos, a mulher
deve receber injeções de anticorpos anti-Rh. Esses anticorpos destroem as hemácias Rh-
positivas do feto que circulam na corrente sanguínea da mãe, o bloqueia o processo de
síntese de anticorpos maternos contra o o feto (imunização passiva) (BORGES-OSÓRIO;
ROBINSON, 2013).
ERITOBLASTOSE FETAL
FONTE: <https://planetabiologia.gumlet.com/wp-content/uploads/2016/09/Rh-negativo-
-e-o-pai-%C3%A9-Rh-positivo.jpg?compress=true&quality=80&w=800&dpr=1.0>. Acesso
em: 10 jun. 2020.
5 SISTEMA HLA E TRANSPLANTES

Assim como na transfusão de sangue, o sucesso dos transplantes depende
do grau de compatibilidade entre o doador e o receptor a fim de buscar evitar
ao máximo a rejeição do órgão transplantado. Com tudo o que você aprendeu
até o momento sobre genética e imunidade, acadêmico, você deve ser capaz de
imaginar o que faz um organismo rejeitar o órgão recebido. Se você apostou que
essa rejeição é causada por mecanismos imunológicos decorrentes de diferenças
genéticas entre os sistemas sanguíneos ABO e Rh e também o MHC, você acertou.
125
Você viu no início deste tópico que o MHC, ou complexo principal de

histocompatibilidade, são proteínas presentes em células APCs que têm a função
de reconhecer e apresentar antígenos para os linfócitos T durante a resposta imune
celular. O MHC é uma família de genes localizada no braço curto do cromossomo
6 (região 6p21.3) e as proteínas codificadas por estes genes estão presentes na
superfície de todas as células nucleadas e nas plaquetas (proteínas receptoras
transmebrana). Esse grupo genético recebe diferentes nomes de acordo com as
espécies; na espécie humana, o MHC é chamado de sistema HLA e pode ser
observado na Figura 32 (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2017).
Os genes do sistema HLA são altamente polimórficos e apresentam

diversos alelos codominantes com muitas combinações possíveis. Estima-se que
existam mais de 250 alelos e, pelo menos, 11 lócus principais. Por exemplo, dentre
os HLA de classe I, existem as variações HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F
e HLA-G. Os genes HLA são herdados em bloco e cada indivíduo apresenta
dois antígenos HLA diferentes para cada lócus. O conjunto de lócus de um
dado cromossomo é chamado haplótipo, que é herdado inteiro de cada um dos
genitores. Todo indivíduo tem, portanto, um haplótipo em comum com seu pai e
outro em comum com sua mãe.
A probabilidade de dois irmãos terem haplótipos iguais é de 25%. Como

as moléculas HLA estão presentes em todas as células do nosso corpo, você pode
imaginar, no caso de transplantes de órgãos ou tecidos, como é difícil encontrar
indivíduos compatíveis que não rejeitem o novo órgão com outro sistema HLA!
FIGURA 32 - MAPA GENÉTICO DA REGIÃO HLA
FONTE: Berlingerio et al. (2009, p. 217, tradução nossa)
Os genes HLA presentes nas células dos tecidos transplantados podem

codificar proteínas que serão estranhas para o sistema imunológico do receptor,
funcionando como antígenos de histocompatibilidade. Nesse caso, as células T
do receptor podem detectar e ser ativadas contra esses antígenos, desencadeando
uma resposta imune e a consequente rejeição do tecido ou órgão transplantado.
126
A compatibilidade entre indivíduos é determinada através da Sorologia

HLA, que consiste na coleta de cerca de 10 ml de sangue de quem receberá o
transplante e dos possíveis doadores. Assim, ao escolher um doador, deve-se buscar
aquele que tenha maior semelhança quanto ao MHC do receptor (rotineiramente
são testados os lócus HLA-A, HLA-B, HLA-C, de classe I, e o HLA-DR, de classe
II), além da compatibilidade dos sistemas sanguíneos ABO e Rh. Mesmo assim,
é necessário administrar fármacos imunossupressores que irão minimizar a
atividade imunológica do receptor com o objetivo de diminuir a possibilidade
de rejeição. Só para você ter uma ideia da importância da compatibilidade HLA
em transplantes, as taxas de sobrevida dos transplantes renais aumentam de
63% com baixa compatibilidade HLA para 90% entre indivíduos com quatro
compatibilidades (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
Dentre os diferentes tipos de transplante existem os autotransplantes

(quando envolvem tecidos do próprio indivíduo como ponte de safena, medula
óssea e enxertos de pele); os isotransplantes (quando ocorrem entre indivíduos
geneticamente idênticos, ou seja, gêmeos monozigóticos); os alotransplantes
(entre dois indivíduos da mesma espécie, mas geneticamente diferentes) e os
xenotransplantes (entre espécies diferentes).
Os alotransplantes são os mais comuns. Em alguns casos, quando o doador

e o receptor não são geneticamente compatíveis, o transplante pode parecer ter
sido aceito em um primeiro momento, porém com o passar dos dias ele morre e
se desprende. Esta reação recebe o nome de Resposta Primária.
Caso ocorra um segundo transplante do mesmo doador, a reação é

chamada de Resposta Secundária. As reações de rejeição mais comum são
chamadas de agudas, correm nos seis primeiros meses após o transplante e é
mediada por linfócitos T que destroem as células do tecido ou órgão doado.
A rejeição hiperaguda é aquela que imediatamente após o transplante

e envolve a produção de anticorpos IgG contra antígenos HLA. Finalmente, a
rejeição crônica é aquela em que o órgão perde a função de forma lenta devido ao
ataque resultando em fibrose (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2017).
6 IMUNODEFICIÊNCIAS E DOENÇAS AUTOIMUNES

A capacidade de um organismo reconhecer seus próprios antígenos
e formar anticorpos contra antígenos estranhos é chamada homeostase
imunológica. Se este equilíbrio for perdido, o indivíduo pode desenvolver uma
doença autoimune ou uma imunodeficiência que o deixará mais suscetível a
infecções.
127
6.1 IMUNODEFICIÊNCIAS
Quando o sistema imune não é capaz de funcionar de forma adequada
o indivíduo possui uma imunodeficiência, que pode ser hereditária (também
chamada imunodeficiência primária) ou adquirida (também chamada
imunodeficiência secundária.) As imunodeficiências hereditárias são causadas
por defeitos em um dos genes necessários para a produção de proteínas que
compõem o sistema imune e, geralmente, são doenças congênitas raras. Alguns
exemplos são listados no quadro a seguir:
QUADRO 5 - EXEMPLOS E PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DE IMUNODEFICIÊNCIAS HEREDITÁRIAS
PARTE
AFETADA
DOENÇA CARACTERÍSTICAS
DO SISTEMA
IMUNE
Imunidade Imunodeficiência comum As células B não amadurecem e, por isso,
humoral: afeta variável não conseguem produzir anticorpos.
células B e a
Resultado de uma mutação no
produção de Agamaglobulinemia
cromossomo X, há ausência de células B e
anticorpos ligada ao cromossomo X
níveis muito baixos de anticorpos.
Causa ausência ou deficiência do timo, o
Imunidade que prejudica a maturação dos linfócitos
celular: afeta Síndrome de DiGeorge T que acontece nesse órgão. Pode ser
linfócitos T causada por uma mutação espontânea ou
por uma anomalia cromossômica.
Pode ser autossômica ou lidada ao
cromossomo X. É uma doença grave e
Imunodeficiência
Imunidade potencialmente fatal que causa baixos
combinada grave (SCID)
humoral e níveis de anticorpos e diminuição ou
celular: Afeta ausência de células T.
células Pode ter origem autossômica dominante
Síndrome da
BeT ou recessiva, causa um aumento
hipergamaglobulinemia
exagerado na produção de IgE o que gera
E
abcessos e furúnculos recorrentes.
Os fagócitos ingerem, mas não
Doença granulomatosa
Fagócitos conseguem produzir as substâncias que
crônica
matam determinadas bactérias e fungos.
Deficiência ou mau funcionamento do
Proteínas do
Angioedema hereditário inibidor de C1, uma das proteínas do
complemento
sistema complemento.
FONTE: A autora
128
As imunodeficiências adquiridas podem ser causadas por infecções

virais, como o HIV, cujo nível mais grave é conhecido como síndrome da
imunodeficiência adquirida (AIDS). Essa doença é causada por um retrovírus,
ou seja, um vírus que contém RNA como material genético. O vírus HIV liga-se
aos receptores CD4 dos linfócitos T auxiliares e introduz nelas seu RNA. Com a
enzima transcriptase reversa, que você conheceu na Unidade 1, o vírus sintetiza
uma fita de DNA complementar ao RNA viral que se replica para formar um DNA
de dupla-hélice. Em outras palavras, o HIV usa o linfócito T CD4 para replicar
seu material genético, fazendo com que esta célula perca sua capacidade imune.
Além disso, leva ao rompimento da célula hospedeira, reduzindo o número de
células de defesa e liberando novas partículas de HIV que irão infectar as células
adjacentes (NIAID, 2019).
FIGURA 32 - MAPA GENÉTICO DA REGIÃO HLA
FONTE: Berlingerio et al. (2009, p. 217, tradução nossa)
129
O tratamento do HIV é feito com medicamentos chamados antirretrovirais

que não matam diretamente o vírus, mas atuam no seu mecanismo de replicação
evitando que ele infecte novas células CD4 do hospedeiro. A zidovudina, por
exemplo, conhecida como AZT, foi o primeiro fármaco utilizado contra o HIV
no final da década de 1980. O AZT é um inibidor de nucleosídeos da enzima
trancriptase reversa, ou seja, ele torna as cadeias de DNA que o vírus sintetiza
dentro das células de defesa do organismo defeituosas.
No entanto, o HIV é tão variável geneticamente que em pouco tempo

surgem variantes virais resistentes aos medicamentos usados. Por isso,
cientistas do mundo estão sempre pesquisando novos compostos contra o vírus
e o tratamento atual consiste na administração de combinações de fármacos
(chamados coquetéis), que atuem de diferentes maneiras. Assim, quando tomado
de forma regular e contínua, o coquetel reduz o número de vírus circulante (a
chamada carga viral) a níveis indetectáveis e impede o enfraquecimento do
sistema imunológico do indivíduo infectado, o que aumenta significativamente
sua qualidade e expectativa de vida. Estudos demonstram que a redução do vírus
a níveis indetectáveis no sangue periférico inclusive impede sua transmissão por
via sexual (VELOSO; FINK; DE LIMA, 2010; NIAID, 2019; BRASIL, 2019).
Você sabia também, acadêmico, que o Brasil é considerado referência

mundial no tratamento contra o HIV? É verdade, o Sistema Único de Saúde (SUS)
garante tratamento gratuito àqueles que dele necessitem, desde 1996. A novidade
mais recente ocorreu em 2017, quando o SUS passou a oferecer na rede pública
um dos melhores antirretrovirais do mundo, o Dolutegavir.
Após três meses de uso desse antirretroviral, 87% das pessoas com HIV/
Aids já apresentavam carga viral inferior a 50 cópias/mL. O Dolutegavir é usado
em combinação com os antirretrovirais Tenofovir e Lamivudina no esquema
chamado "2 em 1". Ou seja, apesar de serem três compostos, os pacientes tomam
apenas dois comprimidos: um de Dolutegravir e outro formado por Lamivudina
+ Tenofovir (BRASIL, 2019).
A AIDS é o estágio final da doença, na qual a imunodeficiência resulta

na aquisição de infecções oportunistas (herpes simples, cândida, criptococose,
toxoplasmose etc.) e maior suscetibilidade a alguns tipos de câncer, como o sarcoma
de Kaposi. Pacientes com AIDS apresentam linfopenia devido à diminuição da
população de linfócitos T auxiliares CD4, enquanto os linfócitos T citotóxicos
CD8 estão normais. A relação T-CD4:T-CD8 é utilizada clinicamente para avaliar
a progressão da doença, assim como a quantidade de vírus na corrente sanguínea
(o que é chamado de carga viral) (NIAID, 2019; BRASIL, 2019).
130
DICAS
Para saber mais sobre a genética do vírus HIV, recomendamos o artigo de

revisão chamado Resistência genotípica do Vírus da Imunodeficiência Humana tipo 1
aos antirretrovirais, disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/periodicos/ccs_artigos/
2010Vol21_1art07resistencia.pdf.
Recomendamos também o site do Ministério da Saúde, no qual você pode encontrar in-
formações sobre diagnóstico, tratamento, transmissão, janela imunológica, além de outros
assuntos relevantes: http://www.saude.gov.br/saude-de-a-z/aids-hiv.
6.2 DOENÇAS AUTOIMUNES

As doenças autoimunes acontecem quando há uma falha na tolerância
imunológica fazendo com que o organismo comece a produzir anticorpos contra
antígenos do próprio corpo (chamados de autoantígenos). Baseado na severidade,
as doenças autoimunes são classificadas em organoespecíficas (quando envolvem
apenas um órgão, como a tireoidite de Hashimoto), intermediárias (quando
envolvem um órgão, mas com autoanticorpos não específicos) e sistêmica
(quando atingem o sistema imunológico como um todo, como a febre reumática).
QUADRO 6 - EXEMPLOS DE DOENÇAS AUTOIMUNES E SUAS PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS
Doença
Características
autoimune
Doença na qual o sistema imunológico ataca os folículos
Alopécia areata pilosos, resultando em queda acentuada de cabelo. Pode ser
causada por estresse grave.
Artrite Doença sistêmica causada pela infiltração de leucócitos nas
reumatoide articulações, causando inflamação.
Doença que envolve a produção de anticorpos contra várias
Diabetes tipo 1 proteínas, incluindo as células β do pâncreas que produzem
insulina.
Reação imunológica à ingestão de glúten criando uma
Doença celíaca
inflamação que danifica o revestimento do intestino delgado
Doença em que os antígenos tireoidianos se encontram
Doença de próximos ao receptor do hormônio estimulante da tireoide.
graves Causa hipertireoidismo (produção excessiva de hormônios
pela glândula tireoide).
Doença em que o sistema imunológico destrói a cobertura
Esclerose
protetora de nervos causam distúrbios na comunicação entre
múltipla
o cérebro e o corpo.
131
Doença sistêmica grave na qual o paciente desenvolve

Lúpus
anticorpos que reagem contra suas células normais, podendo
eritematoso
afetar a pele, as articulações, os rins e outros órgãos.
Doença reumática autoimune comum e é caracterizada
Síndrome de
pela secura excessiva dos olhos, boca e outras membranas
Sjögren
mucosas.
Doença organoespecífica mediada por células T específicas
Tireoidite de que atacam a tireoide causando a destruição da glândula
Hashimoto e resultando em hipotireoidismo (insuficiência de
funcionamento da tireoide).
FONTE: A autora
Existem muitos fatores que podem levar ao aparecimento de uma doença

autoimune, desde genéticos até a exposição prolongada a agentes que alterem a
estrutura de proteínas, como alguns fármacos e patógenos e radiação UV. Sabe-
se que existem três grupos principais de genes relacionados a essas doenças:
genes associados aos receptores de células T, genes relacionados à produção
de anticorpos e genes relacionados ao HLA. Esses genes estão envolvidos no
reconhecimento de antígenos e são altamente variáveis, o que, como já vimos, é
importante para desencadear respostas imunes a múltiplos agentes, mas também
pode levar à autorreatividade. Estudos mostram que alguns alótipos do MHC
de classe II estão fortemente associados a determinadas doenças autoimunes
(MANDAL, 2020):
• O HLA DR2 está positivamente associado ao lúpus eritematoso sistêmico

(LES) e esclerose múltipla e inversamente associado a diabetes tipo I.
• O HLA DR3 está associado a LES, diabetes tipo I e síndrome de Sjögren.
• O HLA DR4 está associado a diabetes tipo I e artrite reumatoide.
132
NOTA
LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
O termo “lupus” tem origem na palavra lobo, pois uma das características da doença é um
padrão de lesões na face em formato de borboleta que lembram as manchas de um lobo.
Em 1872, o médico Kaposi subdividiu o lúpus nas duas formas que conhecemos hoje, a
discoide ou cutânea, que afeta predominantemente a pele, e a sistêmica, que afeta o
corpo como um todo e é potencialmente fatal.
Lúpus é uma doença autoimune rara, causada por um desequilíbrio no sistema imunoló-
gico que faz com que as células B produzam autoanticorpos e ataquem tecidos do pró-
prio organismo, como pele, articulações, fígado, coração, pulmão, rins e cérebro. Cerca de
90% dos portadores de lúpus são mulheres, provavelmente pelo fato de que o hormônio
feminino estrógeno é autoformador de anticorpos, enquanto que o hormônio masculino
testosterona é baixo produtor.
Nas mulheres portadoras ocorre excesso na produção de anticorpos pela presença do es-
trógeno, o que resulta em altas taxas da proteína gamaglobulina nos exames laboratoriais.
Pacientes com lúpus precisam fazer tratamento por toda a vida, pois quando não tratado,
desenvolve-se rapidamente insuficiência renal e lesões cerebrais (BRUNA, 2011; SMITH;
CYR, 1988).
SINTOMAS DO LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
FONTE: Adaptado de <https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTNZ-T-

8JYNGPQnTUY6UnomFwbvo_dGEEyaQxLrCXEJmsQDRfFGcFA&s>; http://www.minutoen-
fermagem.com.br/uploads/posts/207/lupus.jpg. Acesso em: 10 jun. 2020.
133
RESUMO DO TÓPICO 3
• A imunogenética estuda aspectos genéticos das interações entre antígenos e

anticorpos, considerando a alta especificidade das respostas imunes adquiridas.
• O reconhecimento de antígenos pelos linfócitos B e T é feito por receptores BCR

e TCR. Os TCRs reconhecem antígenos ligados a moléculas MHC presentes na
superfície de células APCs, já os BCRs são as imunoglobulinas ou anticorpos.
• Os genes que codificam TCRs e BCRs são formados por segmentos de genes
que se recombinam de forma aleatória, o que permite que uma quantidade
limitada de segmentos codifique uma infinidade de receptores/anticorpos
(recombinação somática) e garante a hipervariabilidade e a especificidade para
cada antígeno.
• Os grupos sanguíneos são antígenos localizados na superfície das hemácias

e são exemplos de polimorfismos importantes como marcadores genéticos.
O sistema ABO é composto por pelo menos três alelos diferentes (alelos
múltiplos): A e B codominantes e O recessivo. Além disso, todo alelo apresenta
muitas variações.
• A classificação dos grupos sanguíneos é feita de acordo com a presença de

antígenos (aglutinogênios) A e B nas hemácias, e anticorpos (ou aglutininas)
anti-A e anti-B no soro. Para isso existem dois testes: tipagem direta e tipagem
reversa.
• O sistema Rh é bastante complexo, mas costuma ser descrito como um único

par de alelos, D e d. Junto com o sistema ABO são os mais considerados em
transfusões sanguíneas. É fundamental que haja compatibilidade entre doador
e receptor.
• MHC é uma família de genes que codifica proteínas presentes na superfície

de todas as células; na espécie humana, é chamado HLA. Os genes HLA são
altamente polimórficos e são antígenos de histocompatibilidade em casos de
transplantes.
• Quando a homeostase imunológica é quebrada, pode-se desenvolver uma

imunodeficiência ou uma doença autoimune. As imunodeficiências podem ser
hereditárias (doenças congênitas graves) ou adquiridas (HIV/AIDS).
134
AUTOATIVIDADE
1 Com relação ao sistema sanguíneo ABO, se uma mulher com sangue B

tem um filho com um homem de sangue AB, quais tipos sanguíneos essa
criança poderá ter?
a) ( ) Tipo AB, tipo A, tipo B.

b) ( ) Tipo AB e tipo B.
c) ( ) Tipo AB, tipo A, tipo B e tipo O.
d) ( ) Tipo A e tipo B.
2 Uma mulher Rh-negativa se casa com um homem Rh-positivo. Sobre

os filhos gerados desta união, analise as sentenças a seguir e assinale a
alternativa correta:
I- Os filhos apresentam risco de desenvolver a doença hemolítica do recém-

nascido.
II- O risco de desenvolver a doença é maior no primeiro filho.
III- Para prevenir a eritroblastose fetal, a mulher Rh-negativa deve receber
anticorpos anti-Rh que, através da imunização passiva, irá impedir que a
mulher produza anticorpos contra o feto.
IV- Se o homem fosse Rh-negativo, os filhos teriam maior risco de ter a doença.
a) ( ) As afirmativas I e II estão corretas.

b) ( ) As afirmativas I, III e IV são falsas.
d) ( ) As afirmativas I, II e III são falsas.
3 Uma mulher do grupo sanguíneo O, casada com um homem do grupo B,

teve um filho do grupo AB. Considerando tudo o que você sabe sobre o
sistema sanguíneo ABO, assinale a alternativa correta:
a) ( ) A criança pode ser filha do casal em questão.

b) ( ) No exame laboratorial da criança foram observados antígenos A e B
nas hemácias durante o teste de tipagem direta.
c) ( ) A criança pode ser filha do casal se o homem for heterozigoto para o
gene B.
d) ( ) No exame laboratorial da mãe foram observados antígenos anti-A e
anti-B durante o teste de tipagem reversa.
4 Um casal de grupo sanguíneo Rh desconhecido teve o primeiro filho

normal, o segundo com eritroblastose fetal e o terceiro filho normal. Qual é
o provável genótipo desses cinco indivíduos, quanto ao sistema Rh?
135
a) ( ) Mãe Rh-, pai Rh-, 1º filho Rh-, 2º filho Rh+, 3º filho Rh-.
b) ( ) Mãe Rh+, pai Rh+, 1º filho Rh+, 2º filho Rh+, 3º filho Rh-.
c) ( ) Mãe Rh-, pai Rh+, 1º filho Rh-, 2º filho Rh+, 3º filho Rh-.
d) ( ) Mãe Rh-, pai Rh+, 1º filho Rh+, 2º filho Rh+, 3º filho Rh-.
5 Em 1952, Jean Dausset descreve o primeiro antígeno de

histocompatibilidade humano (HLA). O polimorfismo do sistema HLA
permite diferenciar o próprio do não próprio. Com relação à imunologia
dos transplantes, assinale a opção correta.
a) ( ) O complexo principal de histocompatibilidade (HLA) está relacionado

às altas taxas de rejeição nos autotransplantes.
b) ( ) A rejeição hiperaguda inicia minutos a horas após o transplante e é
mediada por células T que atacam o tecido ou órgão doado.
c) ( ) Alotransplantes são os tipos mais comuns e são realizados entre
indivíduos da mesma espécie geneticamente diferentes.
d) ( ) A rejeição aguda ocorre imediatamente após o transplante e é mediada
por anticorpos IgG contra antígenos HLA.
6 Em 2023, completarão 40 anos da publicação do artigo que divulgava a

identificação do vírus responsável pela AIDS, o HIV. Ao longo dos anos, o
tratamento da doença apresentou importantes avanços, porém a epidemia
não está totalmente controlada e o HIV ainda é responsável por infectar
aproximadamente 35 milhões de pessoas em todo o mundo. Sobre o a AIDS
e o HIV, é correto afirmar:
I- O vírus HIV é transmitido através do contato com fluidos contaminados,

como sangue e no sexo não seguro.
II- As células atingidas pelo HIV fazem parte do sistema imune (linfócito
CD4), um dos fatores que dificultam o combate à infecção.
III- As drogas antivirais interferem no ciclo de replicação do HIV, impedindo
que ele infecte outras células.
IV- O vírus HIV, assim como outros vírus, possui altas taxas de mutação, o
que é explicado pela ausência de enzimas de controle e reparo na síntese
de seu genoma.
V- A transcriptase reversa é a enzima viral responsável pela replicação do seu
DNA.
a) ( ) As afirmativas I, II, III e IV estão corretas.

b) ( ) As afirmativas I, II, III, IV e V estão corretas.
c) ( ) As afirmativas I, II e V estão corretas.
d) ( ) As afirmativas III e V estão corretas.
136
TÓPICO 4 —
UNIDADE 2
GENÉTICA DE TUMORES
1 INTRODUÇÃO
Olá, acadêmico, seja bem-vindo ao quarto tópico da Unidade 2 do Livro
Didático de Genética Humana e Médica!
Até aqui você aprendeu vários princípios básicos da genética, como os

diferentes tipos de herança e as principais alterações cromossômicas, e também
estudou o sistema imune e sua relação com a genética, naquilo que chamamos
de imunogenética, porém, ao contrário das doenças monogênicas, multifatoriais
e cromossômicas que você conheceu nos dois primeiros tópicos desta unidade,
cuja anormalidade genética se encontra no DNA de todas as células do nosso
corpo, inclusive nos gametas, e que podem ser transmitidas para as gerações
futuras, o câncer é uma doença genética de células somáticas. O câncer é causado
principalmente por mutações em genes que controlam os processos de morte e
replicação celular, por isso, neste tópico, você verá como esses dois conhecimentos
adquiridos até aqui, a genética e o sistema imunológico, desempenham um papel
fundamental na proteção e no desenvolvimento de tumores.
No final deste tópico, você deverá ser capaz de entender os processos

envolvidos na carcinogênese, ou seja, na formação do câncer, e as principais
alterações genéticas relacionadas ao surgimento de tumores. Também deverá
conhecer os principais tipos de câncer de origem genética e o papel de alguns tipos
de vírus no desenvolvimento da malignidade. Lembre-se de que sua participação
e comprometimento com a disciplina são fundamentais para o sucesso, por isso
faça as autoatividades no final do tópico e leia com atenção as leituras sugeridas
ao longo da unidade. Bons estudos!
2 ORIGEM E DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER

A palavra câncer tem origem no grego Karkinos, “caranguejo”, devido à
capacidade dos tumores de se espalhar pelos tecidos adjacentes como patas de
caranguejo. Câncer, neoplasia maligna ou tumor maligno são termos utilizados
para descrever mais de 100 doenças diferentes que têm em comum a presença
de células que perderam a capacidade de se diferenciar e se tornarem funcionais
e adquiriram a capacidade de se multiplicar de forma descontrolada, podendo
invadir outros tecidos e causar metástase (MUKHERJEE, 2012; STEWART; WILD,
2014).
137
Os cânceres são divididos de acordo com o tecido de origem em: carcinomas

(tecido epitelial), sarcomas (tecido conectivo), linfomas (tecido linfático),
gliomas (células do sistema nervoso) e leucemias (células hematopoiéticas).
As neoplasias ou tumores benignos, por sua vez, são aqueles que crescem, mas
não se espalham para outros tecidos, ou seja, não causam metástase (BORGES-
OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
Todo câncer é clonal, ou seja, as células que compõem a massa tumoral são
originadas de uma única célula que sofreu algum tipo de mutação no seu DNA
levando à produção de inúmeros clones alterados dela mesma (Figura 34). O
processo de formação do câncer, ou carcinogênese, em geral, ocorre lentamente,
podendo chegar a 10 anos ou mais e é dividida em três fases que você verá a
seguir.
FIGURA 34 - ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
FONTE: <https://www.helioangotti.com.br/wp-content/uploads/2018/08/Histo%CC%81ria-do-
-ca%CC%82ncer-do-Brasil1.docx.jpg>. Acesso em: 10 jun. 2020.
• INICIAÇÃO: o câncer, normalmente, é iniciado por uma mutação que pode

ser causada por fatores ambientais ou herdada da linhagem germinativa. Cerca
de 1% dos casos de câncer são hereditários (herança multifatorial) e 99 % são
aleatórios, o que significa que a mutação ocorreu em uma única célula somática
que se tornou alterada, dividindo-se descontroladamente até desenvolver o
câncer.
138
TÓPICO 4 — GENÉTICA DE TUMORES
• PROMOÇÃO: no segundo estágio, a célula geneticamente alterada sofre a

ação de agentes oncopromotores que intensificam a lesão celular, como proto-
oncogenes promotores do crescimento, genes supressores de tumor, genes
que regulam a morte celular programada (apoptose) e genes de reparo ao
DNA. Essas células malignas passam a se comportar de maneira desordenada,
multiplicando-se descontroladamente.
• PROGRESSÃO: a última etapa é caracterizada pelo crescimento excessivo da
massa tumoral, com início de sintomas clínicos, invasão local e capacidade de
migrar para outros tecidos formando metástases. Em nível molecular ocorre um
acúmulo de lesões genéticas decorrentes de mutações adicionais (COTRAN;
KUMAR; COLLINS, 2010; INCA, 2011).
FIGURA 35 - PROCESSOS ENVOLVIDOS NA CARCINOGÊNESE
FONTE: Maioral (2013, p. 26)
Em nível tecidual, a massa tumoral se desenvolve em uma série de etapas,

como mostra a Figura 36. Chamamos de hiperplasia quando a célula alterada
e suas células-filhas aparentam estar normais, mas se replicam de forma muito
acelerada, formando uma massa tumoral. Eventualmente, uma em um milhão
dessas células pode sofrer outra mutação, que leva ao descontrole do crescimento
celular. Assim, a displasia é quando, além da proliferação descontrolada, as
células-filhas possuem aspecto também alterado. Novamente, pode ocorrer uma
nova mutação que irá alterar o comportamento celular.
139
Se o tumor ainda não ultrapassou as fronteiras do seu tecido de origem,

é chamado de câncer in situ, e pode permanecer contido indefi nidamente, assim
como pode também sofrer mutações adicionais. Finalmente, se as alteraç õe s
gené ticas permitirem que o tumor invada os tecidos subjacentes e que suas cé lulas
se espalhem pelos vasos sanguí neos ou linfá ticos causando metástases, ele passa
a ser chamado de câncer invasivo (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
FIGURA 36 - DESENVOLVIMENTO DE UM TUMOR SÓLIDO EM NÍVEL TECIDUAL
FONTE: INCA (2019, p. 14)
Em nível celular, por sua vez, a homeostase depende de um equilíbrio

entre proliferação, diferenciação e morte celular programada. Já os processos
malignos são caracterizados por falhas em um ou mais desses processos, o que
pode resultar em proliferação celular descontrolada e imortalidade (GALLUZZI
et al., 2018). Na Figura 37, você pode observar as principais características do
câncer, aquilo que chamamos de Marcadores do Câncer.
FIGURA 37 - MARCADORES DO CÂNCER
FONTE: Adaptado de Hanahan e Weinberg (2011)
140
3 MUTAÇÕES, AGENTES MUTAGÊNICOS E SISTEMAS DE

REPARO
Em condições normais, todas as células do nosso corpo cumprem um ciclo
em que se multiplicam, crescem, diferenciam-se e morrem (o que chamamos de
ciclo celular). O ciclo celular e os processos de morte celular são regulados por
um sistema complexo de sinais bioquímicos que têm origem em duas classes de
genes específicos: os proto-oncogenes e os genes supressores de tumor. Quando
algum desses genes sofre alguma mutação, isso pode levar à formação de um
câncer.
3.1 MUTAÇÕES RELACIONADAS AO CICLO CELULAR

O ciclo celular é composto de duas fases principais, a mitose e a interfase
(Figura 38). A mitose, acadêmico, que você já estudou na Unidade 1, é o processo
de divisão celular no qual uma célula-mãe se divide em duas células-filhas com o
mesmo número de cromossomos. A interfase, por sua vez, é o período entre duas
mitoses e é dividida nas fases gap1 (G1), síntese (S) e gap2 (G2). A célula que não
está se replicando encontra-se no que se denomina de fase G0 ou quiscência, na
qual, apesar de estar metabolicamente ativa, seu DNA encontra-se enovelado e a
atividade nuclear é baixa (TAN; DUNCAN; SLAWSON, 2017).
Ao longo do ciclo a célula possui alguns pontos de checagem ou checkpoints

que garantem que a replicação irá ocorrer de forma adequada, sem transmitir
alterações para as células-filhas. A progressão do ciclo celular é controlada por
dois grupos de proteínas, as ciclinas e as cinases dependentes de ciclinas (CDKs).
Cada ponto de checagem possui ciclinas e CDKs específicas que interagem entre
si fazendo com que a célula passe para a fase seguinte do ciclo. Quando algum
erro é detectado, a célula possui mecanismos que bloqueiam o ciclo celular
até que o dano seja reparado. Esse bloqueio é feito, principalmente, por outro
grupo de proteínas chamadas inibidores de CDKs (CKIs). Hoje, acadêmico, são
conhecidos três pontos de bloqueio principais: em G1, antes da célula duplicar o
seu DNA; em G2, antes da célula entrar em mitose; e durante a metáfase (WIMAN;
ZHIVOTOVSKY, 2017).
141
FIGURA 38 - ETAPAS DO CICLO CELULAR, PONTOS DE CHECAGEM E PROTEÍNA P53
FONTE: Adaptado de <https://www.sobiologia.com.br/conteudos/figuras/Citologia2/cellcycle.

gif>. Acesso em: 10 jun. 2020.
A principal proteína responsável pelo controle do ponto de checagem

G1 é a proteína p53, codifi cada pelo gene supressor de tumor TP53. Em células
normais, o nível de p53 é baixo, mas em situações que envolvem lesão ao DNA,
o gene p53 é ativado, levando à transcrição da proteína p53 que monitora a
integridade do genoma e impede a proliferação das células com DNA mutado.
Além disso, a p53 ativa a transcrição de genes de reparo com o objetivo de

corrigir a mutação ao DNA antes que ela seja propagada para as células fi lhas. A
disfunç ã o do gene TP53 torna a célula incapaz de reparar a lesão ao DNA, fazendo
com que o ciclo celular prossiga mesmo que haja uma mutaç ã o e permitindo sua
transmissã o à s cé lulas-fi lhas. Devido às suas atividades antineoplásicas e ao
auxílio na manutenção da homeostase celular, a proteína p53 é considerada a
“guardiã do genoma” (BORGES-OSÓRIO; ROBSON, 2013; TAN et al., 2015).
3.2 MUTAÇÕES RELACIONADAS A PROCESSOS DE

MORTE CELULAR PROGRAMADA
Nós vimos que o ciclo celular é a sequência de eventos envolvidos na
senescência (quando a célula desempenha suas funções normais) e na replicação
celular (quando a célula duplica seu material genético). Diante de erros nesse
processo de replicação, ou seja, de mutações que alterem o DNA celular de forma
a transmitir esse DNA mutado para as células-fi lhas, a célula possui mecanismos
de reparo que buscam corrigir esse dano, como a proteína p53. No entanto, se
o reparo ao DNA não for efetuado de forma satisfatória e o dano não puder ser
reparado, a p53 desempenha sua terceira função, além do monitoramento e do
reparo do genoma: ela ativa mecanismos de morte celular regulada.
142
Veja como nosso corpo é inteligente, acadêmico: a autodestruição pode

ser ruim para a célula em si, mas é uma perda muito menor do que os possíveis
efeitos da manutenção de uma mutação carcinogênica (COTRAN; KUMAR;
COLLINS, 2010, GALLUZZI et al., 2018).
A morte celular regulada tem como característica básica ser rigorosamente

controlada por diferentes vias bioquímicas. Esse tipo de morte acontece de forma
fisiológica durante o desenvolvimento embrionário humano, contribui para a
formação de órgãos e tecidos e é um componente da resposta imune a agentes
infecciosos. Ela também serve como uma segunda linha de defesa diante de
mutações que podem resultar em uma neoplasia maligna. O tipo mais estudado
de morte celular regulada é a apoptose.
Morfologicamente, a apoptose é caracterizada pelo encolhimento celular,

fragmentação do DNA e dissolução da célula em pequenos fragmentos chamados
corpos apoptóticos, que serão fagocitados pelo sistema imune. A apoptose é
dividida em duas vias, a apoptose extrínseca que é ativada por receptores de
morte, e apoptose intrínseca que envolve a mitocôndria e é controlada por
proteínas da família Bcl-2, como as proteínas Bcl-2 e Bax.
A proteína p53, que falamos no tópico anterior, dispara a apoptose pela

ativação do gene Bax, cuja proteína ativa a apoptose intrínseca.
Como você pode ver na Figura 39, a apoptose intrínseca e extrínseca

convergem na ativação de proteínas chamadas caspases que ativam outras
proteínas responsáveis por finalizar o processo de morte. Mutações em qualquer
uma das etapas desses processos também pode levar ao surgimento de uma
neoplasia maligna (GALLUZZI et al., 2018).
143
FIGURA 39 - CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DA APOPTOSE E VIAS DE ATIVAÇÃO
FONTE: Adaptado de Maioral (2013, p. 36 e 41)
3.3 MUTAÇÕES QUE AFETAM A ESTABILIDADE GENÔMICA

A instabilidade genômica das células malignas caracteriza-se pela
presença de translocações, aneuploidias, deleções cromossômicas e duplicações
do DNA, e esse conjunto de características é chamado de fenótipo mutador.
Ele está relacionado a algumas neoplasias hereditárias causadas por

mutações em genes que controlam o reparo ao DNA, como alguns tipos de câncer
de pele e colorretal. Portanto, um indivíduo que apresente esse fenótipo mutador
possui maior probabilidade de vir a desenvolver determinados tipos de câncer.
A Figura 40 mostra o cariótipo de uma célula normal e de uma célula

tumoral, nitidamente aberrante e apresentando translocações, deleções e
aneuploidia (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
144
FIGURA 40 - CARIÓTIPO DE UMA CÉLULA NORMAL (A) E DE UMA CÉLULA MALIGNA (B)
FONTE: <https://image.slidesharecdn.com/genticadocncer14-140410094656-phpapp01/95/
gentica-do-cncer-140414-3-1024.jpg?cb=1397123289>. Acesso em: 10 jun. 2020.
3.4 MUTAÇÕES ENVOLVENDO PROTO-ONCOGENES

Oncogenes são genes que codificam proteínas estimuladoras do
crescimento celular e que contribuem para o descontrole da divisão celular e
para o fenótipo maligno da célula tumoral. Eles são representados por três letras
maiúsculas em itálico, como ABL1, BCR2, MYC etc.
Os oncogenes são originados de genes celulares normais, mas que, por

diferentes razões, são expressos de forma alterada. Um gene normal que possui
potencial para virar um oncogene é chamado de proto-oncogene. Todavia, você
pode se perguntar: o que transforma um proto-oncogene em um oncogene?
Na verdade, acadêmico, existem diferentes razões, mas as duas principais

são a presença de mutações pontuais e translocações cromossômicas. Um
exemplo de mutação pontual é o proto-oncogene RAS que pode transformar-se
em um oncogene pela substituição de uma única base nitrogenada: GGC → GTC.
Essa mutação resulta na troca de uma glicina por uma valina e causa carcinoma
de bexiga.
O oncogene RAS é detectado em cerca de 30% das neoplasias humanas,

chegando a 90% dos casos de carcinomas pancreáticos. Já as translocações
podem levar à superexpressão de um proto-oncogene ou a formação de um gene
quimérico ou gene de fusão.
Um exemplo é a leucemia mieloide crônica (LMC), caracterizada pela

translocação entre o gene ABL1, localizado no cromossomo 9q34 e o gene BCR,
localizado no cromossomo 22q11.2 (Figura 41). A translocação t(9q;22q) cria uma
estrutura conhecida como cromossomo Philadelphia (Ph1), e a proteína de fusão
transcrita pelo gene BCR/ABL permite que a célula escape do controle do ciclo
celular (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
145
FIGURA 41 - FORMAÇÃO DO GENE ABERRANTE BCR/ABL E CARIÓTIPO DE INDIVÍDUO COM

LMC
FONTE: < https://image.slidesharecdn.com/genticadocncer14-140410094656-phpapp01/95/

gentica-do-cncer-140414-12-1024.jpg?cb=1397123289>. Acesso em: 10 jun. 2020.
E
IMPORTANT
PML/RARA: a proteína supressora de tumor PML é um importante regulador

da atividade de p53 e, consequentemente, do bloqueio do ciclo celular e do reparo ao
DNA. Também desempenha um papel importante no controle da apoptose, da imunidade
e de processos inflamatórios. Essa proteína foi originalmente identificada em células de
um tipo de neoplasia hematológica chamada leucemia promielocítica aguda (LPA). A
LPA é caracterizada pela presença de uma proteína de fusão originada da translocação
entre os cromossomos 15q22 e 17q21.1 que fusiona o gene RARA, do receptor do ácido
retinoico (um receptor de superfície celular), com o gene PML, que, como vimos, é um
gene supressor de tumor cujo produto está envolvido em várias funções antitumorais. A
t(15:17), detectada em mais de 90% dos pacientes com LPA, resulta na proteína de fusão
PML/RARA — oncogênica e indutora da LPA. Um ponto interessante é que é justamente
a presença dessa proteína de fusão oncogênica que torna a célula leucêmica sensível ao
medicamento ATRA, que faz com que as células imaturas e imortais da LPA se diferenciem e
morram. Indivíduos que não possuem a t(15:17), por sua vez, são resistentes a esse fármaco
e seu prognóstico é bastante desfavorável (SALOMONI; DVORKINA; MICHOD, 2012).
146
FIGURA – TRATAMENTO DA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA (LPA) COM ATRA

TENDO COMO ALVO A PROTEÍNA ONCOGÊNICA PML/RARA.
FONTE: A autora
4 NEOPLASIAS HEREDITÁRIAS
As neoplasias hereditárias correspondem a apenas 1% dos casos de
câncer e ocorrem quando um gene dominante herdado de um dos progenitores
predispõe o surgimento de diversas malignidades, como mama, ovário, sistema
digestório e células sanguíneas. Algumas das características clínicas associadas
ao câncer hereditário incluem idade precoce no diagnóstico, múltiplas neoplasias
em um mesmo indivíduo, muitos membros de uma mesma família apresentando
neoplasias relacionadas e múltiplas gerações afetadas (BORGES-OSÓRIO;
ROBINSON, 2013).
O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo e

no Brasil, segundo o INCA (2019), é a primeira causa de mortalidade por neoplasia
em mulheres. Grande parte dos casos de câncer de mama hereditário resulta
de mutações germinativas nos genes supressores de tumor BRCA1 e BRCA2.
Mulheres que apresentam mutação nesses genes têm 85% de probabilidade de
desenvolver câncer de mama antes dos 70 anos. Além disso, também tem risco
aumentado de desenvolver câncer de ovário. Algumas medidas preventivas, como
amamentação, prática de atividade física, alimentação saudável e manutenção do
peso corporal, diminuem o risco, mas mesmo assim, ele ainda é bastante elevado
O câncer de pulmão é outro exemplo de neoplasia que pode ter origem

hereditária. Segundo a American Cancer Society (2019), é o câncer de maior
mortalidade no mundo e o tabagismo é seu principal fator de risco, associado
a 90% dos casos. Os cânceres de pulmão hereditários envolvem mutações em
diferentes genes, como TP53, RB1, EGFR, KRAS e MET, amplificações e deleções,
147
bem como a presença do gene de fusão ALK/EML4. Por outro lado, cientistas
observaram que alguns indivíduos japoneses e chineses apresentam risco
reduzido de desenvolver esta neoplasia e estudos demonstraram que isso ocorre
pela deleção de alelos dos genes CYP2A6 e CASP8, respectivamente. Nesse caso,
essas mutações teriam efeito protetor para o câncer de pulmão. Além dos cânceres
de mama e de pulmão, diversas outras malignidades podem ter origem genética,
como algumas leucemias que vimos anteriormente e alguns casos de carcinoma
colorretal (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
NTE
INTERESSA
A atriz Angelina Jolie realizou uma dupla mastectomia, em 2013, removendo as

duas mamas ao descobrir que possuía uma mutação hereditária no gene BRCA1. Segundo
os médicos ela tinha 87% de chances de desenvolver um câncer de mama, o que diminuiu
para 5% após a cirurgia, além de 50% de chances de ter câncer no ovário.
A mãe da atriz faleceu de câncer de mama aos 56 anos, após lutar 10 anos contra a doença.
Atualmente, existem testes genéticos que permitem a detecção de mutações nos genes
BCRA1 e BCRA2, como técnicas de sequenciamento. Você irá aprender mais sobre elas na
Unidade 3 deste livro didático.
5 NEOPLASIAS E VÍRUS
Hoje sabemos que alguns tipos de vírus, tanto de DNA quanto de RNA,
podem causar neoplasias malignas. É claro, acadêmico, que assim como os outros
fatores de risco que mencionamos anteriormente, inclusive a predisposição
genética, o vírus sozinho não é suficiente para desencadear um câncer: é preciso
sempre haver uma combinação de fatores.
No entanto, cerca de 15% dos tumores malignos humanos estão associados

a infecções virais. Mas você deve se perguntar, como um vírus pode causar câncer?
Veja só: quando estudamos o HIV no Tópico 3 desta unidade, você viu que o
vírus é formado apenas por ácido nucleico e uma capa proteica, por isso precisa
utilizar os mecanismos da célula hospedeira para se replicar. Como muitos vírus
contêm genes que codificam proteínas estimuladoras do ciclo celular, durante
a replicação do vírus na célula, a célula infectada pode perder o controle do
seu ciclo celular e, assim, iniciar a formação de um tumor (BORGES-OSÓRIO;
ROBINSON, 2013). Na Figura 42, você pode acompanhar o desenvolvimento do
câncer cervical a partir da infecção pelo vírus HPV. E, no quadro a seguir, você irá
conhecer alguns tipos de cânceres associados a infecções virais.
148
FIGURA 42 - DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER CERVICAL A PARTIR DA INFECÇÃO POR HPV
FONTE: Adaptado de <https://kd-group.ro/images/human-papillomavirus-cause-cancer.gif>.

QUADRO 7 - PRICIPAIS EXEMPLOS DE NEOPLASIAS MALIGNAS CAUSADAS POR VÍRUS
MATERIAL
VÍRUS CÂNCER ASSOCIADO
GENÉTICO
O vírus causa mononucleose infecciosa, porém
aumenta o risco de desenvolver linfoma
Epstein-Barr
de Burkitt, doença de Hodgkin, carcinoma
nasofaríngeo e outros tumores sólidos.
Hepatite B e C Causam inflamação no fígado e estão associados
(HBV e HCV) ao desenvolvimento de câncer hepático.
DNA
Em pacientes com AIDS pode levar ao
Herpes-vírus
desenvolvimento de sarcoma de Kaposi.
Codificam proteínas que tem como alvo as

Papiloma
proteínas supressoras de tumor RB1 e p53, está
vírus
associado ao câncer de colo de útero.
149
HTLV-I e
Causam tipos raros de leucemia linfocítica.
HTLV-II
Chamado de HIV (vírus da imunodeficiência
RNA
humana), causa a síndrome de imunodeficiência
HTLV-III
adquirida (AIDS), fator de risco para o
desenvolvimento de sarcoma de Kaposi.
FONTE: A autora
DICAS
Para saber sobre o CRISPR (do inglês Clustered Regularly Interspaced Short
Palindromic Repeats), assista à série documental Unnatural Selection e ao episódio De-
signer DNA da série Explained, ambos disponíveis no Netflix.
150
Médicos combatem câncer com edição genética pela primeira vez nos EUA
Sofia Aureli
A primeira tentativa de utilizar a edição de genes CRISPR para combater

o câncer foi realizada por médicos norte-americanos e parece, até agora,
estável nos três pacientes que participaram do tratamento. Dois dos pacientes
enfrentavam mieloma múltiplo, um câncer que afeta a medula óssea; o terceiro
luta contra um sarcoma, um tumor maligno que se forma no tecido mole. Antes
da edição genética, todos haviam falhado em procedimentos padrões e estavam
ficando sem opções.
No procedimento, os médicos retiraram as células do sistema

imunológico do sangue dos pacientes e as alteraram geneticamente, ajudando-as a
reconhecer e combater o câncer. O tratamento possui efeitos colaterais mínimos e
é realizado apenas uma vez, já que a edição genética é uma maneira de alterar
permanentemente o DNA para atacar as causas de uma doença. O CRISPR é
uma ferramenta para cortar o DNA em um lugar específico e, neste tratamento,
foram excluídos três genes que podem estar comprometendo a ação de defesa do
sistema imunológico, adicionando um novo recurso para fortificar o combate à
doença. Assim, as novas células editadas devem se multiplicar dentro do corpo e
agir como uma ‘droga viva’, podendo curar doenças genéticas.
A técnica já havia sido utilizada contra outras doenças. Em abril de 2016,

o periódico "Cell Reports" avaliou que a técnica precisava de ajustes para evitar
a ação do vírus da AIDS, com sua alta capacidade de mutação. Mais de um ano
depois, em maio de 2017, a revista "Molecular Therapy" publicou que cientistas da
Universidade Temple, na Filadélfia, conseguiram editar o código e evitar que o
vírus continuasse a se replicar em animais. Em agosto de 2017, a "Nature" publicou
pela primeira vez a modificação de genes defeituosos em embriões humanos para
evitar uma condição cardíaca hereditária. A pesquisa gerou embriões saudáveis,
que sem edição genética teriam desenvolvido a cardiomiopatia miotrífica —
doença que dificulta o bombeamento do sangue pelo coração.
Ainda existe bastante chão até os médicos chegarem em uma conclusão

sobre o resultado do tratamento. Mas, por enquanto, o doutor Stadtmauer afirmou
que as células editadas sobreviveram e se multiplicaram como pretendido. O
plano é tratar mais 15 pacientes e avaliar como eles se saem no programa, traçando
um panorama sobre como a edição de genes CRISPR pode ser utilizada para o
combate ao câncer.
151
FONTE: Adaptado de <https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2018/11/27/entenda-o-cris-

pr-a-tecnica-de-edicao-de-dna-que-pode-ter-criado-bebes-resistentes-ao-hiv.ghtml>. Acesso
em: 10 jun. 2020.
FONTE: <https://olhardigital.com.br/noticia/medicos-combatem-cancer-com-edicao-genetica-
-pela-primeira-vez-nos-eua/92727>. Acesso em: 10 jun. 2020.
152
RESUMO DO TÓPICO 4
• Câncer, neoplasia maligna ou tumor maligno são termos usados para

descrever mais de 100 doenças que têm em comum células com a capacidade
de se multiplicar de forma descontrolada, invadindo outros tecidos e causando
metástase.
• O processo de formação do câncer, ou carcinogênese, envolve as etapas de

iniciação, promoção e progressão, o que, em nível tecidual, se inicia com uma
hiperplasia, que evolui para displasia, câncer in situ e câncer invasivo.
• A homeostase celular depende do equilíbrio entre proliferação, diferenciação e

morte celular, enquanto que neoplasias malignas são caracterizadas por falhas
em um ou mais desses processos, o que resulta em proliferação descontrolada
e imortalidade.
• O ciclo celular é dividido em mitose e intérfase, que é subdividida nas fases G1,
S e G2. Entre essas fases existem pontos de checagem que conferem se a célula
está se replicando de forma adequada.
• A principal proteína responsável pelo controle do ciclo celular é a proteína

p53, conhecida como “guardiã do genoma”. Ela monitora a célula, detecta
erros, bloqueia a proliferação da célula alterada, ativa genes de reparo e ativa a
apoptose.
• Fenótipo mutador é a presença de translocações, aneuploidias, deleções

cromossômicas e duplicações do DNA que aumentam os riscos de câncer.
• Oncogenes codificam proteínas que contribuem para o fenótipo maligno da

célula tumoral. Eles são originados de genes comuns, que recebem o nome
de proto-oncogenes, e sua ativação envolve desde mutações pontuais até
translocações.
• As translocações podem levar à formação de proteínas de fusão, como a BCR/

ABL, t(9q;22q), encontrada na LMC e a proteína PML/RARA, t(15:17), detectada
na LPA.
• Os cânceres de mama e de pulmão são exemplos de malignidades que podem

ter origem hereditária. O câncer de mama está associado a mutações nos genes
supressores de tumor BRCA1 e BRCA2, enquanto o de pulmão está associado
a diversas mutações, amplificações, deleções e translocações.
153
• Alguns tipos de vírus podem causar neoplasias malignas ao fundir seu material
genético ao da célula hospedeira, aumentando o risco de mutações. Dentre eles
estão o vírus HPV, os vírus da hepatite B e C, o vírus HTLV, o herpes vírus e o
Epstein-Barr.
CHAMADA

154
AUTOATIVIDADE
1 Explique brevemente as etapas de formação do câncer, desde a mutação

em uma única célula somática até a formação do câncer invasivo com
metástase.
2 As células humanas carregam instruções para se autodestruírem diante de

condições alteradas ou patológicas. Acerca do processo pelo qual a célula
promove sua autodestruição de modo programado, assinale a alternativa
incorreta:
a) ( ) A principal proteína responsável pelo controle do ciclo celular é a

proteína p53, conhecida como “guardiã do genoma”.
b) ( ) A morte programada é importante durante a embriogênese e a perda
da capacidade de autodestruição pode levar a doenças autoimunes e ao
câncer.
c) ( ) A apoptose é o tipo mais estudado de morte celular regulada.
d) ( ) Pontos de checagem são etapas importantes da apoptose intrínseca e
extrínseca que controlam as etapas da morte celular.
3 Ana tem 30 anos e está preocupada com o risco de vir a desenvolver câncer
de mama, uma vez que sua mãe teve esse tipo de câncer aos 38 anos e
uma irmã, com 33 anos, apresentou recentemente um pequeno nódulo
maligno no seio esquerdo. Sabe-se que 5% das mulheres com câncer de
mama herdam uma mutação germinativa no gene BRCA, que determina
suscetibilidade ao câncer. Sobre a genética de tumores, assinale a alternativa
incorreta:
a) ( ) A função normal dos genes BRCA1 e BRCA2 é suprimir tumores, mas

quando mutados, aumentam as chances de desenvolver câncer de mama e
ovário.
b) ( ) Se Ana herdar a mutação, isso seria suficiente para causar-lhe câncer de
mama.
c) ( ) Oncogenes codificam proteínas que contribuem para o descontrole da
divisão celular e para o fenótipo maligno da célula tumoral.
d) ( ) Atualmente, existem testes genéticos que permitem a detecção de
mutações nos genes BCRA1 e BCRA2, como técnicas de sequenciamento.
155
156
UNIDADE 3 —
TÓPICOS AVANÇADOS EM
GENÉTICA
• conhecer os fundamentos das principais técnicas genéticas e de biologia

molecular realizadas na rotina laboratorial;
• entender o papel da Biomedicina no campo da genética e conhecer as
principais áreas de atuação;
• compreender o fundamento de outros conceitos importantes da genética,
como a farmacogenética e os alimentos transgênicos;
• refletir criticamente sobre a importância da ética no campo da genética.
PLANO DE ESTUDOS
Esta unidade está dividida em três tópicos. No decorrer da unidade,
apresentado.
TÓPICO 1 – PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA

MOLECULAR
TÓPICO 2 – APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO
TÓPICO 3 – OUTRAS APLICAÇÕES DA GENÉTICA
CHAMADA

157
158
TÓPICO 1 —
UNIDADE 3
PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA

MOLECULAR
1 INTRODUÇÃO
Olá, acadêmico! Seja bem-vindo à terceira e última unidade da disciplina
de Genética Humana e Médica! Você iniciou esta jornada aprendendo alguns
conceitos básicos na Unidade 1, como cariótipo, cromossomo, mitose, RNA e DNA.
Essa base adquirida na primeira unidade do nosso livro didático lhe permitiu
entender os princípios da hereditariedade na Unidade 2, na qual você estudou
a herança monogênica e multifatorial, dominante e recessiva, autossômica e
ligada ao sexo. Nesta segunda etapa de aprendizado, você também estudou dois
tópicos com aplicações muito importantes dentro da genética: a imunogenética e
a imunologia de tumores.
Neste tópico, você estudará as principais técnicas genéticas e de biologia

molecular utilizadas na rotina laboratorial, as quais são fundamentais para
a formação do profissional biomédico. Existem inúmeras técnicas utilizadas
para a detecção e acompanhamento de doenças genéticas como aquelas que
você conheceu na Unidade 2 deste livro. A escolha do protocolo específico será
baseada nas características da doença e/ou do gene envolvido, da experiência
e condições do laboratório a ser realizada a análise e do grau de confiabilidade
que se deseja atingir. Em termos gerais existem duas grandes áreas dentro de um
laboratório de genética: aquela que analisa os cromossomos e que é chamada
de citogenética clássica e aquela que analisa os genes e que recebe o nome de
genética molecular. É claro, acadêmico, que a compreensão completa a respeito
de cada etapa de execução das técnicas apresentadas neste livro ficará mais
evidente caso você desenvolva algum tipo de estágio na área ou se especialize
em genética laboratorial, porém, ao final desta unidade, esperamos que você seja
capaz de entender o fundamento e as principais aplicações de cada metodologia.
2 CITOGENÉTICA
Você aprendeu na Unidade 2 deste livro que muitas doenças genéticas são
causadas por distúrbios no número e na estrutura dos cromossomos: as alterações
numéricas geralmente são descritas como variações da ploidia do organismo,
enquanto que as alterações estruturais, por exemplo, a fusão de um fragmento de
um cromossomo com outro, é denominada rearranjo.
159
UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA
Você também aprendeu que o cariótipo humano (mas também o animal

e vegetal) pode ser observado pelo cariograma, que corresponde à montagem de
imagens capturadas no microscópio em que os cromossomos são arranjados em
pares e em ordem decrescente (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013; SNUSTAD;
SIMMONS, 2017).
Se o médico suspeitar que a doença genética de um paciente é causada

por uma alteração cromossômica, ele irá solicitar a um laboratório de citogenética
a análise dos seus cromossomos. A citogenética é, portanto, a parte da genética
que estuda os cromossomos, sua função, estrutura, comportamento biológico e
patológico. A citogenética clássica necessita que as células estejam em divisão para
poder avaliar os cromossomos. A metáfase da mitose é a fase mais utilizada, pois
é quando os cromossomos estão mais condensados, o que facilita a visualização
de alterações. Já a citogenética molecular não depende de divisão celular, pois é
baseada principalmente na análise do DNA (genes). A citogenética molecular
compreende as técnicas de hibridação in situ por fluorescência (FISH), hibridação
genômica comparativa (CGH) e cariotipagem espectral (SKY), dentre outras
(CHAUFAILLE, 2005). Neste tópico iremos abordar a técnica de citogenética
clássica e a técnica de FISH.
2.1 CITOGENÉTICA CLÁSSICA

A citogenética clássica avalia os cromossomos a partir de células em
divisão. Para isso inicialmente são coletadas amostras de sangue, pele ou de
material obtido por amniocentese (feto) ou biopsia (tumores), como você pode
observar na Figura 1. Após a coleta do material biológico e envio para o laboratório,
as células do paciente serão cultivadas para que elas se multipliquem. Essa etapa
é feita em garrafas próprias para a cultura de células, com a adição de um meio
de cultura apropriado e de um mitógeno, que são substâncias que induzem a
célula a se dividir (mitose, por isso o termo mitógeno) (KULKARNI; AL-KATEB;
COTTRELL, 2016).
A segunda etapa da técnica consiste no preparo das células cultivadas

para a análise no microscópio. Em um primeiro momento é adicionada uma
substância chamada demecolcina, um quimioterápico utilizado para bloquear a
divisão celular. Esse inibidor da mitose faz com que os cromossomos se encontrem
na sua forma mais condensada e de melhor visualização, a metáfase. Em seguida
é adicionada uma solução hipotônica que lisa apenas as hemácias, eliminando-as
da amostra. Essa solução também irá inchar os leucócitos que serão visualizados,
ou seja, irá aumentar o seu volume. A amostra é então fixada com metanol e
ácido acético: a fixação é um processo químico utilizado na rotina laboratorial no
qual amostras biológicas são preservadas para posterior análise. Em uma terceira
etapa os leucócitos fixados são transferidos para uma lâmina e marcados com um
corante, de modo a ser mais fácil visualizá-los.
160
TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR
Corantes como quinacrina e giemsa criam padrões de bandas úteis

na identificação individual dos cromossomos. Finalmente, a lâmina corada
é visualizada em um microscópio óptico e as imagens são fotografadas para
posterior análise. A partir da imagem obtida os cromossomos são organizados
segundo seu tamanho e tipo para formar o cariograma do paciente (KULKARNI;
AL-KATEB; COTTRELL, 2016; SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
A citogenética clássica é muito eficaz para detectar alterações numéricas

e estruturais dos cromossomos, no entanto, essa técnica possui a limitação de só
permitir a visualização de alterações maiores que 5 Mpb (5 milhões de pares de
bases), o que acaba limitando seu uso para pesquisas mais específicas. Além disso,
é uma técnica lenta, pois requer o cultivo das células em cultura, a preparação das
lâminas e a análise dos cromossomos um a um, o que requer pelo menos uma
semana (EUROGENTEST, 2009; MENCK; SLUYS, 2017).
FIGURA 1 - CITOGENÉTICA CLÁSSICA: PROCEDIMENTOS
FONTE: Adaptado de Kulkarni, Al-Kateb e Cottrell (2016)
161
E
IMPORTANT
BANDEAMENTO G
A técnica de citogenética clássica que usa coloração com o corante de Giemsa é cha-
mada de banda G ou bandeamento G (G de Giemsa). O corante Giemsa tem esse nome
em homenagem ao químico alemão Gustav Giemsa e é usado também no diagnóstico
histopatológico da malária e outros parasitas. O corante adere a regiões do DNA ricas
em ligações timina-adenina, por isso seu nome (banda G), pois ele produz um padrão
de bandas horizontais claras e escuras ao longo dos cromossomos. Esse padrão permite,
além da identificação exata de cada par cromossômico, a análise da sua estrutura e a
visualização de alterações estruturais como translocações e rearranjos.
O bandeamento G é a principal técnica molecular aplicada na citogenética para diagnós-

tico e confirmação da síndrome de Down, por exemplo, que, como você viu na Unidade
2, é caracterizada pela presença de um cromossomo 21 a mais (KULKARNI; AL-KATEB;
COTTRELL, 2016).
FIGURA – GUSTAV GIEMSA; EMBALAGEM DO CORANTE; CARIÓTIPO DE UM PORTADO

DE SÍNDROME DE DOWN
FONTE: <http://twixar.me/k2Wm>; <http://twixar.me/q2Wm>; <http://twixar.me/r2Wm>.

2.2 HIBRIDIZAÇÃO IN SITU POR FLUORESCÊNCIA (FISH)

A citogenética clássica, apesar da sua importância histórica para o
ramo da Genética Clínica, apresenta muitas limitações quanto à sensibilidade e
especifi cidade, como você viu no tópico anterior. Assim, o desenvolvimento da
citogenética molecular aumentou substancialmente a capacidade de detecção de
anormalidades cromossômicas, pois não necessita de células em divisão, permite
a identifi cação de alterações menores e é capaz de analisar o DNA celular in situ,
ou seja, dentro da célula. Assim, a principal vantagem da citogenética molecular,
162
dentre elas a técnica de hibridização in situ por fluorescência (do inglês fuorescence
in situ hybridization, FISH), é que ela permite a detecção de anormalidades
específicas, ou seja, no alvo predeterminado (CHAUFAILLE, 2005).
A técnica de FISH baseia-se no uso de uma sequência de bases nitrogenadas

(a qual chamamos de sonda ou, em inglês, probe) que é complementar ao DNA
alvo que se pretende analisar. Assim, o termo hibridização refere-se à utilização
dessa sonda contendo a sequência conhecida de nucleotídeos que é complementar
a sequência de DNA que se deseja pesquisar (RIEGEL, 2014). Imagine, por
exemplo, acadêmico, que o médico suspeite que um paciente possua uma
mutação específica no cromossomo 8. Ele irá solicitar a coleta de sangue desse
paciente, o envio ao laboratório e a pesquisa da presença daquela mutação. Para
isso, uma sonda específica contendo a sequência desejada é adicionada à amostra.
Essa sonda, além da sequência de nucleotídeos, contém um corante fluorescente.
Se ocorrer a ligação da sonda com o DNA do paciente, o corante fluorescente
será detectado em um microscópio de fluorescência, o que indicará a presença da
mutação específica.
Na Figura 2 você pode observar as etapas principais da hibridização por

FISH. Como é possível utilizar sondas marcadas com diferentes fluoróforos, é
possível localizar vários genes de interesse simultaneamente. Além disso, tem
a vantagem de ser uma técnica rápida, específica e sensível (NEVES; GUEDES,
2012; MENCK; SLUYS, 2017).
A técnica de FISH é muito utilizada na clínica, tanto para detectar anomalias

genéticas quanto somáticas. Veja o exemplo mostrado na Figura 2. Na segunda
unidade do nosso livro didático, você aprendeu que a leucemia mieloide crônica
(LMC) é causada pela translocação de material genético entre os cromossomos 9
e 22. Essa translocação, escrita como t (9:22), é causada pela fusão de uma parte
do gene ABL1 do cromossomo 9 com parte do gene BCR do cromossomo 22.
O resultado é o gene de fusão anormal chamado BCR-ABL1, que resultará no
cromossomo anormal chamado cromossomo Filadélfia, presente na maioria dos
pacientes com LMC (SNUSTAD; SIMMONS, 2017). Pela técnica de FISH com a
utilização de duas sondas diferentes (uma emitindo fluorescência verde e a outra
emitindo fluorescência vermelha) é possível observar os genes BCR e ABL normais
(representados pelas fluorescências verde e vermelha, respectivamente) e o gene
fundido BCR/ABL representado pela sobreposição das duas fluorescências. Essa
fusão indica a presença da t (9:22).
163
FIGURA 2 - PROCEDIMENTOS DA TÉCNICA DE FISH, FOTO ILUSTRATIVA EM MICROSCOPIA DE

FLUORESCÊNCIA E PRESENÇA DA T (9:22)
FONTE: Adaptado de Halder (2012, p. 16); <https://image.slidesharecdn.com/ihcfishandflowcy-

tometry-170225051749/95/ihc-fish-and-flowcytometry-12-1024.jpg?cb=1487999900>. Acesso
em: 15 jun. 2020.
2.3 OUTRAS TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA MOLECULAR

Além da técnica de FISH, outras técnicas de citogenética molecular se
destacam, como a técnica de cariótipo espectral (SKY), a técnica de hibridização
genômica comparativa (CGH) e a técnica de hibridação genômica comparativa
por microarranjos (CGH-array) (Figura 3). A técnica de SKY permite observar
simultaneamente os 24 pares de cromossomos através de um coquetel de sondas
que identificam cada par de maneira diferenciada. Esse coquetel é formado por
uma mistura de cinco fluorocromos com diferentes espectros e as imagens são
adquiridas em um microscópio de epifluorescência. A técnica CGH consiste na
marcação do DNA do paciente com um fluorocromo verde e, então, na sua mistura
com DNA controle marcado com um fluorocromo vermelho. A proporção de
fluorescência verde e vermelha, ou seja, a razão entre a intensidade do sinal obtido
entre a amostra-teste e o controle, possibilita identificar pequenos segmentos de
DNA deficientes (microdeleção) ou em excesso (microduplicação). A diferença
essencial entre o CGH e o CGH-array é que a primeira é realizada em células em
164
divisão, enquanto que a segunda usa a hibridização com uma série de sequências
genômicas conhecidas e fixas em uma lâmina (HALDER, 2012; RIEGEL, 2014;
SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
Atualmente há uma tendência mundial em se utilizar o CGH-array como

primeiro exame de investigação genética em crianças com anomalias congênitas
e déficit cognitivo, pois este é um método sensível que permite detectar um maior
número de anormalidades cromossômicas (na ordem de 20%, contra 3% usando
cariótipo convencional). As principais desvantagens dessas técnicas de citologia
molecular é que elas requerem kits e equipamentos próprios, além de profissionais
treinados, o que aumenta o custo dos exames e limita seu uso (MENCK; SLUYS,
2017).
FIGURA 3 - PRINCÍPIOS DAS TÉCNICAS DE CITOLOGIA MOLECULAR SKY, CGH E CGH-ARRAY
FONTE: Adaptado de Dorritie et al. (2004); D’amours (2013, p. 28)
3 BIOLOGIA MOLECULAR
Você deve imaginar, acadêmico, que, ao contrário dos cromossomos,
o DNA não pode ser visto através do microscópio. Por isso, quando o médico
suspeita da presença de mutações em um gene, ele irá encaminhar o paciente
para um laboratório, onde serão coletadas amostras de sangue e, a partir dele,
o geneticista molecular irá extrair o DNA das células do paciente e usá-lo para
realizar testes específicos. Apesar de ser uma área ainda recente, existem várias
técnicas disponíveis atualmente para detectar alterações gênicas e para avaliar a
presença de doenças genéticas. A Genética Molecular é baseada no ramo da Biologia
chamado Biologia Molecular, que estuda as interações bioquímicas e celulares
165
envolvidas na duplicação do material genético e na síntese proteica. Os exames

realizados por Biologia Molecular funcionam basicamente pela amplificação do
DNA do material a ser estudado, são altamente sensíveis e específicos e esta é
uma das áreas de maior potencial para a realização de pesquisas na área clínica
(MENCK; SLUYS, 2017).
A seguir, iremos apresentar algumas das técnicas utilizadas em biologia

molecular com aplicações na genética: a extração do DNA, a eletroforese de
proteínas, a reação em cadeia da polimerase (PCR) e o sequenciamento.
3.1 EXTRAÇÃO E PURIFICAÇÃO DE DNA/RNA

Como vimos, acadêmico, a primeira etapa de uma análise genética
por biologia molecular é a extração do material genético de dentro da célula.
Praticamente qualquer tecido que contenha células nucleadas pode ser utilizado
para a obtenção de DNA ou RNA, porém, por razões práticas, a principal fonte
usada na rotina laboratorial são os leucócitos (glóbulos brancos) do sangue
periférico. Para isso, acadêmico, o sangue deve ser coletado por punção venosa
em tubo contendo o anticoagulante EDTA, devendo-se evitar a heparina, pois este
anticoagulante interfere com a reação de PCR que você verá nos próximos itens.
Outra alternativa que vem sendo cada vez mais utilizada por ser um
método não invasivo é a extração de material genético a partir de raspado bucal.
Após a obtenção do material, a extração e purificação dos ácidos nucleicos
podem ser realizadas por protocolos que utilizam reagentes preparados no
próprio laboratório (o que chamamos de métodos in house) ou através do uso
de kits comerciais. Em geral, todos os protocolos de extração de DNA envolvem
as seguintes etapas (PEREIRA; LEISTNER; MATTE, 2001; ALVES; SOUZA,
2013) (Figura 4):
• Rompimento das membranas: primeiramente é preciso isolar as células

nucleadas do tecido (quando necessário) e realizar o rompimento das
membranas celular e nuclear para expor o DNA. A lise de membranas
celulares é realizada com soluções detergentes que desestabilizam os lipídios
das membranas, liberando os ácidos nucleicos.
• Ligação à sílica: em todos os kits são utilizadas membranas ou colunas de sílica
nas quais o DNA se liga, o que permite a retenção e concentração do material.
• Lavagens: uma vez que o DNA se ligou à sílica é preciso eliminar as demais
substâncias presentes na amostra. Essa etapa de purificação é feita com
sucessivas centrifugações a fim de eliminar proteínas e gorduras contaminantes
e de deixar apenas a sílica com DNA. Os restos celulares precipitam para o
fundo do tubo após a centrifugação, assim o sobrenadante contendo os ácidos
nucleicos é transferido para outro tubo no qual será adicionado etanol 70%.
• Eluição: agora que os resíduos da amostra já foram removidos na etapa
anterior, o último processo consiste em liberar o DNA da sílica. O resultado
deste processo é a obtenção do DNA isolado e purificado.
166
FIGURA 4 - ETAPAS DE EXTRAÇÃO DO DNA
FONTE: <http://3.bp.blogspot.com/-xFlP9EoLpxk/VencENrn7HI/AAAAAAAABxo/_cz2Q1axDXM/
s640/tecnica-biologia-molecular-extracao-dna-biomedicina.bmp>; <https://escoladigital-pro-
duction-storage.s3.amazonaws.com/uploads/20191122233124.jpeg>. Acesso em: 15 jun. 2020.
Em casos em que se deseja avaliar e expressão gênica pode ser necessário

isolar o RNA das amostras no lugar de DNA. Os métodos para isolamento de RNA
também se baseiam na lise celular e na liberação dos ácidos nucleicos, assim como
na extração de DNA, porém diferente deste, o RNA é uma molécula altamente
instável, por isso o processo deve ser realizado na presença de inibidores que
impedem a ação de ribonucleases (RNases).
As RNases estão presentes em todos os lugares, acadêmico, no material

biológico do paciente, nas mãos do profissional que fará a análise e no meio
ambiente em geral, e essa é a principal dificuldade na extração de RNA, pois
faz com que o RNA seja rapidamente degradado. Por isso, a primeira etapa dos
protocolos é a adição de tampões de extração que contenham, por exemplo,
isotiocianato de guanidina, uma substância que degrada as RNases e garante a
integridade do material. Atualmente existem diversos kits comerciais específicos
para a extração eficiente de RNA (BITENCOURT et al., 2011).
3.2 ELETROFORESE
A eletroforese é uma das principais técnicas utilizadas em biologia
molecular e foi proposta pela primeira vez em 1937 pelo bioquímico Arne Tisélius.
Ela permite a separação e a identificação de macromoléculas como DNA, RNA
e proteínas. O princípio da técnica de eletroforese consiste na migração das
moléculas presentes em um gel de acordo com o seu tamanho (peso molecular)
e carga elétrica durante a aplicação de uma diferença de potencial (corrente
elétrica), conforme pode ser observado na Figura 5 (ALVES; SOUZA, 2013;
PEREIRA; LEISTNER; MATTE, 2011).
Para realizar uma eletroforese, o DNA extraído do material biológico deve

ser aplicado em um gel feito de agarose ou de poliacrilamida. O gel contendo as
amostras é colocado em um suporte (fase semimóvel), também chamado de cuba
eletrolítica, que possui dois polos, um com carga negativa (cátodo) e outro com
carga positiva (ânodo). Na cuba, o gel é, então, coberto por um tampão salino,
em geral TAE (Tris-Acetato-EDTA) ou TBE (Tris-Borato-EDTA) e é através deste
167
tampão que a corrente elétrica é conduzida. Como os grupos fosfatos do DNA

possuem carga negativa, a amostra “corre” do polo negativo para o positivo. O
tempo de corrida varia com o tamanho do fragmento que se deseja visualizar:
fragmentos maiores necessitam de mais tempo de corrida, enquanto que
fragmentos menores correm mais rápido. No final do procedimento, a distância
que a amostra percorreu é comparada a um padrão chamado de “marcador de
peso molecular”, o qual permite a identificação do fragmento desejado, a qual
chamamos de banda. Para a visualização das bandas é usado um corante que
emite fluorescência sob a luz UV, como o brometo de etídio, e o gel é lido em um
aparelho chamado transiluminador (OLIVEIRA et al., 2007, PEREIRA; LEISTNER;
MATTE, 2011, ALVES; SOUZA, 2013).
FIGURA 5 - ETAPAS DA ELETROFORESE EM GEL DE AGAROSE
FONTE: <https://www.sobiologia.com.br/conteudos/Biotecnologia/eletroforese.php>. Acesso

em: 15 jun. 2020.
Em 1975, o pesquisador Ed Southern publicou um método revolucionário

que permitia localizar genes importantes em fragmentos de DNA separados
por eletroforese em gel. O diferencial dessa técnica é que, após a separação,
as moléculas de DNA eram transferidas para membranas de nitrocelulose ou
náilon, o que permitia sua marcação com sondas fluorescentes. Esse processo de
transferência do DNA do gel para a membrana foi chamado de Southern blot
(Figura 6). Alguns anos depois foi desenvolvida uma técnica similar de detecção
168
de moléculas de RNA chamada Northern blot. O uso de RNA no lugar de DNA

permitia a análise da expressão dos genes em diferentes circunstancias, porém,
como o RNA é muito mais sensível à degradação, era preciso ter maior cuidado
para evitar contaminações. Finalmente, uma técnica que permitia a análise de
proteínas foi desenvolvida: ela recebeu o nome de Western blot e é extremamente
importante para a pesquisa e para a clínica. O western blot, através do uso de
anticorpos primários e secundários específicos, permite identificar a expressão de
uma infinidade de proteínas (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
FIGURA 6 - ETAPAS DAS TÉCNICAS DE SOUTHERN BLOT (DNA) E NORTHERN BLOT (RNA)
FONTE: Adaptado de <http://www.biorede.pt/page.asp?id=1177>. Acesso em: 15 jun. 2020.
3.3 REAÇÃO EM CADEIRA DA POLIMERASE (PCR)

Um marco essencial para a aplicação dos fundamentos de biologia
molecular na rotina laboratorial foi o desenvolvimento da técnica da reação em
cadeia da polimerase (do inglês, Polymerase Chain Reaction — PCR) (PEREIRA;
LEISTNER; MATTE, 2001). O fundamento da PCR consiste na multiplicação
de qualquer região do genoma em milhões de cópias através da enzima DNA
polimerase, o que permite o desenvolvimento de técnicas de diagnóstico muito
mais sensíveis e específicas. Atualmente, a PCR possui inúmeras aplicações
em diversas áreas da pesquisa e da clínica e, no âmbito da genética, permite
a identificação de mutações e/ou polimorfismos em amostras biológicas de
pacientes (ALVES; SOUZA, 2013).
Para que se possa amplificar um segmento de DNA específico na qual se

suspeite que haja a presença de uma mutação, é necessário saber as partes finais
da sequência de nucleotídeos. Sabendo disso, a reação de PCR é preparada a
partir dos seguintes componentes (PEREIRA; LEISTNER; MATTE, 2001; ALVES;
SOUZA, 2013; OLIVEIRA et al., 2007; MENCK; SLUYS, 2017):
• uma solução contendo a amostra de DNA que se quer amplificar, chamado

DNA alvo (esse DNA pode ser extraído de amostras de sangue, de culturas de
microrganismos, de espécimes clínicos, de plantas etc.);
• uma enzima DNA polimerase estável ao calor (chamada Taq polimerase)
que sintetiza novas fitas de DNA a partir da adição de novos nucleotídeos
complementares ao DNA alvo;
• quatro tipos de nucleotídeos com as bases nitrogenadas A, T, C e G (chamados
de dNTPs), essenciais para a formação de novo DNA;
169
• dois oligonucleotídeos chamados primers que são sequências de nucleotídeos

complementares às duas extremidades (5’ e 3’) do fragmento de DNA a ser
amplificado. Os primers são sintetizados em laboratórios especializados e
comprados para serem usados na técnica;
• tampão de reação que fornece as condições de pH ideais para a reação, além de
cofatores como o cloreto de magnésio.

Após o preparo da mistura para a reação, a amostra é colocada em um
aparelho chamado termociclador que realiza uma série repetida de ciclos térmicos
(em média de 30 a 40 ciclos) alternando entre temperaturas altas e temperaturas
mais baixas. Em termos gerais, a alta temperatura causa a desnaturação da
molécula de DNA e a abertura das fitas, enquanto que a diminuição da temperatura
permite a ligação do DNA alvo aos oligonucleotídeos complementares (primers)
(ALVES; SOUZA, 2013; OLIVEIRA et al., 2007). Assim, a técnica de PCR constitui-
se de uma série repetida de ciclos envolvendo os seguintes passos (Figura 7):
1. Desnaturação do DNA: nessa etapa, o aquecimento da reação a 90-95 °C pelo

termociclador resulta na quebra das pontes de hidrogênio da molécula de
DNA, o que faz com que ele perca sua estrutura de dupla-hélice, abra as fitas
duplas e passe a se apresentar como duas fitas simples.
2. Anelamento (hibridização dos primers): a reação é resfriada para permitir a
ligação do primer com o DNA alvo de fita simples. Cada primer possui uma
temperatura de anelamento ideal específica de acordo com a sua composição
em pares de base. Assim, a temperatura dessa fase é variável e sempre irá
depender do ponto de fusão (Tm, do inglês melting temperature) do primer
usado.
3. Extensão do DNA: a síntese de novo DNA a partir do molde da fita simples
original ocorre com o aquecimento da solução a 72 °C, temperatura ótima para
a Taq DNA polimerase. A enzima sintetiza a nova fita a partir dos dois primers
de oligonucleotídeos usando os nucleotídeos (dNTPs) que foram adicionados
ao tampão e que são sempre complementares à fita-molde. Dessa maneira, são
formadas novas fitas de DNA de dupla hélice, correspondente a região-alvo de
amplificação (delimitada pelos primers).
Após o término de um ciclo (desnaturação, anelamento e extensão),

todo o processo é repetido várias vezes até que se obtenha grande quantidade
do DNA a ser amplificado. A cada ciclo de amplificação, o número de cópias
da sequência-alvo é duplicado e, com a evolução dos ciclos da reação, ocorre
aumento exponencial do número dessas sequências. O aumento do número de
ciclos não é aconselhado, em decorrência da redução da especificidade da reação
(OLIVEIRA et al., 2007).
170
FIGURA 7 - ETAPAS DA REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE (PCR)
FONTE: Adaptado de <https://mesuturkey.files.wordpress.com/2014/04/pcr.jp-

g?w=500&h=584>. Acesso em: 15 jun. 2020.
3.4 VARIAÇÕES DA TÉCNICA DE PCR

Com o desenvolvimento da Biologia Molecular como ciência, acadêmico,
a PCR passou a ser mais e mais aprimorada e seu protocolo básico sofreu
alterações que ampliaram o uso da técnica para diferentes finalidades. Algumas
dessas variações receberam nomes específicos e se tornaram muito utilizadas
em laboratórios pelo mundo, inclusive na área da genética médica. A seguir
apresentaremos algumas dessas técnicas.
171
1. RT-PCR: o nome RT-PCR deriva do princípio da técnica que consiste em

uma reação da enzima transcriptase reversa seguida de reação em cadeia da
polimerase. Em outras palavras é uma PCR realizada a partir de uma molécula
de RNA mensageiro (mRNA). Como o mRNA é uma molécula instável, é
preciso usar a enzima transcriptase reversa para sintetizar uma fita de DNA
complementar (chamada cDNA) a ela. Para isso são usados primers especiais
constituídos apenas de uma sequência de nucleotídeos T (chamados primers
oligo dT) que irão se ligar à terminação poli A do mRNA e, assim, obter o
cDNA (para revisar a estrutura do RNA e do DNA, acadêmico, revise a
Unidade 1 deste livro). Após a obtenção do cDNA é feita uma reação de PCR
normal (Figura 8) (PEREIRA; LEISTNER; MATTE, 2001).
FIGURA 8 - TÉCNICA DE RT-PCR
FONTE: Adaptado de <http://twixar.me/0HWm>. Acesso em: 15 jun. 2020.
2. PCR Multiplex: é uma variação da técnica normal de PCR, na qual são

amplificados simultaneamente mais de um fragmento de DNA em um mesmo
tubo de reação. Neste caso, são utilizados mais de um par de primers que
hibridizam em regiões distintas do DNA. A PCR multiplex permite, assim, a
detecção de múltiplas mutações em uma única análise (Figura 9) (PEREIRA;
LEISTNER; MATTE, 2001).
172
FIGURA 9 - ETAPAS DA PCR MULTIPLEX
FONTE: https://old.abmgood.com/marketing/knowledge_base/img/PCR/Multiplex_PCR.png>.
3. Nested PCR: é uma variação usada para aumentar a sensibilidade e a

especificidade do DNA amplificado. Nessa técnica são utilizados dois grupos
de primers em duas reações sucessivas. Na primeira PCR usa-se o primeiro par
de primers; o produto gerado pode conter regiões amplificadas que não faziam
parte do DNA alvo (devido a reações inespecíficas). O produto da primeira PCR
é então utilizado como modelo para a segunda PCR usando o segundo par de
primers e aumentando a especificidade da reação (Figura 10) (WILCZYNSKI,
2009). Imagine, acadêmico, que se trata de “uma PCR da PCR”.
FIGURA 10 - SEQUÊNCIA DA TÉCNICA DE NESTED-PCR
FONTE: Adaptado de <https://old.abmgood.com/marketing/knowledge_base/img/PCR/Nest-

ed_PCR.png>. Acesso em: 15 jun. 2020.
173
4. PCR em tempo real (qPCR): também chamada de PCR quantitativa, a qPCR

permite a coleta de dados durante a amplificação do DNA e não apenas no
final do processo como a PCR tradicional. Isso é possível graças ao uso de
corantes que se ligam ao DNA, como o corante SYBR Green ou, de maneira
ainda mais específica, com o uso de sondas especiais ligadas à enzima Taq
DNA polimerase (sondas TaqMan). Assim, a qPCR combina a técnica de PCR
convencional (que consiste na amplificação do DNA) com uma técnica de
detecção e quantificação desse DNA por fluorescência. Todos esses processos
ocorrem de forma simultânea em uma única etapa, o que permite obter
resultados mais rápidos e com maior precisão (ARYA et al., 2005).
DICAS
Para saber mais sobre a rotina de um laboratório de Citogenética e Genética

Molecular, leia o Guia de Boas Práticas Laboratoriais fornecido pela Unicamp, disponível no
endereço: https://www2.ib.unicamp.br/caeb/Eduardo%20Becker/art%2016.pdf.
4 SEQUENCIAMENTO
Você viu nas unidades anteriores deste livro, acadêmico, que o genoma
humano tem aproximadamente três bilhões de bases A, T, C e G que se organizam
em sequências de DNA como longas fitas. Você também viu que cada ser humano
possui duas cópias desse genoma, uma herdada do pai e outra herdada da mãe.
Assim, quando falamos em sequenciamento genético estamos nos referindo
a uma técnica que lê um a um cada nucleotídeo da sequência de DNA de um
organismo, o que permite, em longo prazo, decifrar todo o seu genoma.
O Projeto Genoma Humano, concluído no ano 2002, tinha a finalidade de

mapear todo o genoma humano pela técnica de sequenciamento. Imagine que
essa é uma tarefa tão complexa que levou anos para ser realizada e, no final, se
nosso genoma fosse impresso na forma de um livro, ele teria cerca de 840 mil
páginas! (ALVES; SOUZA, 2013).
A técnica de sequenciamento tradicional é feita pelo método de Sanger

(Figura 11) que consiste na incorporação aleatória de ddNTPs (dideoxinucleotídeos
trifosfatos) em uma fita de DNA alvo pela enzima DNA polimerase. A diferença
entre ddNTPs e dNTPs é que os primeiros não possuem uma hidroxila na região
3’ o que paralisa a síntese sempre que um ddNTP é incorporado, resultado na
formação de fragmentos de DNA de diferentes tamanhos (MENCK; SLUYS,
2017).
174
A primeira etapa da reação consiste na desnaturação da molécula

de DNA, formando fitas simples que servirão de molde para a DNA
polimerase. É necessária a presença de sequências iniciadoras, os
primers, para que a DNA polimerase possa começar a atuar. Além
disso, a solução deve conter baixas concentrações de ddNTP e altas
concentrações de dNTP. No decorrer da reação, a DNA polimerase
utiliza os dNTPs para a síntese na nova fita de DNA até que,
aleatoriamente, utiliza uma ddNTP, a qual, por não possuir uma
hidroxila na posição 3’, interrompe a polimerização da nova cadeia.
A inclusão de marcadores fluorescentes de cores diferentes para
cada ddNTP permite a identificação da cadeia truncada (que não foi
capaz de terminar a polimerização em virtude da adição da ddNTP),
independentemente do tamanho do fragmento. Os fragmentos
são separados por eletroforese em gel de poliacrilamida. Existem
equipamentos (sequenciadores automáticos) capazes de distinguir
os quatro tipos de ddNTP existentes em razão da captação de sua
fluorescência. A ordem em que os diferentes fragmentos passam
pelo detector de fluorescência indica a sequência dos nucleotídeos da
cadeia complementar ao DNA molde, determinando assim a sequência
original (ALVES; SOUZA, 2013, p. 173-174).
FIGURA 11 - SEQUENCIAMENTO DE SANGER (A) E AUTOMATIZADO (B)
FONTE: Turchetto-Zolet et al. (2017, p. 28)
175
Desde o ano de 2005 é possível utilizar o chamado sequenciamento

de nova geração (NGS, do inglês Next Generation Sequencing) que permite o
sequenciamento simultâneo e em larga escala de múltiplos genes através da
combinação das técnicas de sequenciamento, PCR e fluorescência. O NGS reduziu
de forma drástica o tempo e os custos necessários para sequenciar o genoma, o
que popularizou a técnica em diversos laboratórios e aumentou sua aplicação
clínica.
Atualmente, além do sequenciamento de genomas propriamente dito, é

possível realizar o sequenciamento dos genes que são transcritos (transcriptoma),
do conjunto de éxons (exoma) ou das proteínas expressas (proteoma). Mas você
pode se perguntar, acadêmico, qual é a vantagem de analisar, por exemplo, o
exoma de um indivíduo ao invés do seu genoma completo? Acontece que o exoma
é formado pelo conjunto de éxons que, como você viu na Unidade 1, corresponde
exatamente às sequências responsáveis por codificar moléculas de RNA que, por
sua vez, codificam proteínas.
Assim, embora os éxons correspondam a apenas 1-2% do genoma

humano, eles são responsáveis por 80-90% das doenças genéticas conhecidas. Por
isso, sequenciar o exoma de um indivíduo é uma estratégia mais barata e rápida
do que sequenciar todo o seu genoma e que também permite a identificação de
alterações gênicas (YAMAMOTO, 2017).
A possibilidade de sequenciar o genoma ou uma parte do genoma de

cada indivíduo tem mudado a forma de fazer medicina, pois permite identificar a
possibilidade do desenvolvimento de uma doença genética antes que ela ocorra.
Esse avanço abriu caminho para uma nova área, a genômica, e a obtenção de
uma grande quantidade de dados genéticos nos últimos anos tornou necessário
o auxílio da informática, fazendo surgir outra área importante, a bioinformática
(MENCK; SLUYS, 2017).
176
ATENCAO
Painel Ampliado NGS de Risco Hereditário de Câncer
Na Unidade 2 deste livro, nós comentamos sobre o caso da atriz Angelina Jolie, que
realizou uma dupla mastectomia preventiva, em 2013, devido à alta probabilidade de
desenvolver câncer de mama. Mas você sabia que a detecção do gene mutante BRCA1 no
genoma da atriz foi realizada pela técnica de sequenciamento?
Segundo o site Genomika do Hospital Albert Einstein, o teste mais completo atualmente dis-
ponível para a detecção de doenças genéticas sequencia cerca de 20 mil genes em busca
de mutações associadas a doenças e custa cerca de R$ 5.000,00 (GENOMIKA, 2020).
Outro exame disponível é o Painel Ampliado de Risco Hereditário de Câncer que avalia 44
genes associados a câncer de mama, intestino, próstata, endométrio, entre outros. A partir
dos resultados deste exame, o paciente, em conjunto com seu médico, pode planejar o
melhor programa de prevenção para o câncer, com dados personalizados, baseados na
sua constituição genética. Incrível, não é? Você pode descobrir mais sobre este assunto
no site: https://www.genomika.com.br/blog/.
5 CLONAGEM
Em 1997, quando cientistas anunciaram a clonagem da ovelha Dolly, o
assunto virou uma notícia de grande impacto mundial. Mas você sabia, acadêmico,
que a clonagem é, na verdade, um fenômeno muito comum na natureza? Sim,
ela acontece toda vez que um organismo ou uma célula é formado a partir de
outro por reprodução assexuada, mantendo um conjunto de genes idêntico ao
original. Muitos protozoários, fungos e bactérias reproduzem-se por clonagem,
assim como nossas células, ao se dividirem por mitose. É claro que a clonagem
de um mamífero, como a Dolly, é um processo muito mais complexo e que só foi
possível com o avanço da engenharia genética e da biotecnologia.
Na biologia molecular, clonagem consiste na produção de cópias exatas

de um gene, ou seja, é uma técnica que replica o DNA desejado diversas vezes
para gerar um número enorme de cópias idênticas. O primeiro evento básico
de uma experiência de clonagem é a extração do DNA a ser clonado através de
técnicas semelhantes a que você estudou no início desta unidade. Com o DNA
extraído, as demais etapas da clonagem serão descritas a seguir e apresentadas
na Figura 12 (BROWN, 2009; ALVES; SOUZA, 2013; SUNSTAD; SIMMONS, 2017;
BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013).
177
• Tratamento do DNA com enzimas de restrição: as enzimas de restrição

são produzidas por bactérias que clivam cadeias duplas de DNA exógeno
localizadas no seu interior, poupando a clivagem do seu próprio DNA.
Atualmente são conhecidas mais de mil enzimas de restrição que são essenciais
para a genética molecular, pois permitem a obtenção dos fragmentos de
DNA que serão utilizadas na produção de moléculas híbridas no processo de
clonagem.
• Eletroforese em gel de agarose: após o uso de uma determinada enzima de
restrição em um segmento de DNA, deseja-se saber em quantos fragmentos
o DNA foi cortado e qual o tamanho desses fragmentos. Para isso, usa-se a
eletroforese em gel de agarose, técnica que você aprendeu anteriormente neste
livro.
• Formação do DNA recombinante: em seguida é feita a inserção de um
fragmento de DNA contendo o gene a ser clonado em outra molécula de DNA
chamada de vetor de clonagem. Um vetor de clonagem é uma estrutura de DNA
geralmente circular com capacidade de se introduzir em células bacterianas,
sendo que os mais utilizados são os plasmídeos. A fusão do gene a ser clonado
(chamado inserto) com o plasmídeo (vetor) pela enzima DNA ligase in vitro
produz uma molécula de DNA recombinante.
• Transfecção: a molécula de DNA recombinante é introduzida em uma célula
hospedeira (geralmente, E. coli), um processo denominado transfecção.
• Seleção: as células são colocadas em meio de cultura e é preciso selecionar aquelas
transfectadas das não transfectadas. Isso pode ser feito através de marcadores,
como genes de resistência a antibióticos: o tratamento da cultura celular com
o fármaco irá matar as células não transfectadas, deixando resistentes no meio
apenas aquelas em que a transfecção teve sucesso. Finalmente, dentro da célula
hospedeira, ou seja, in vivo, ocorre a clonagem propriamente dita: o vetor se
multiplica e leva a multiplicação do DNA recombinante, produzindo várias
cópias idênticas do inserto desejado.
178
FIGURA 12 - ETAPAS DO PROCESSO DE CLONAGEM GÊNICA
FONTE: Adaptado de <https://www.blogs.unicamp.br/synbiobrasil/wp-content/uploads/si-

tes/246/2014/02/320-620x666.jpg>. Acesso em: 15 jun. 2020.
179
NTE
INTERESSA
Produção de hormônios pela técnica de clonagem molecular
A clonagem é certamente um assunto fascinante, acadêmico, mas você pode se pergun-

tar: afinal, como clonar alguns pedaços de DNA pode nos beneficiar quanto seres huma-
nos e quanto sociedade? Na verdade, a clonagem possui inúmeras aplicações, algumas
delas você verá mais detalhadamente no Tópico 2 desta unidade. Essas aplicações estão
relacionadas à reprodução, ao tratamento de doenças genéticas, a clonagem de animais
e plantas ameaçados de extinção etc. Um dos usos mais importantes da clonagem é a
produção de medicamentos como a síntese do hormônio do crescimento humano
(hGH), cuja deficiência está relacionada ao nanismo. Segundo Snustad e Simmons (2017),
o hGH foi um dos primeiros produtos da engenharia genética: era produzido em E.
coli que tinham um gene modificado constituído da sequência codificadora de hGH
fundida a elementos reguladores bacterianos sintéticos. Esse gene quimérico foi criado in
vitro e introduzido em E. coli por transfecção. Em 1985, o hGH produzido em E. coli foi
aprovado para uso em seres humanos pela Food and Drug Administration, nos EUA.
Antes da aprovação do hGH, outro hormônio, a insulina, relacionada ao desenvolvimento
de diabetes, foi o primeiro produto de engenharia genética feito em E. coli, aprovado pela
FDA em 1982.
180
RESUMO DO TÓPICO 1
• Existem duas grandes áreas dentro de um laboratório de genética: a citogenética

clássica que analisa os cromossomos, e a genética molecular que analisa os
genes.
• A citogenética clássica avalia os cromossomos a partir de células em divisão

(mitose). Ela permite a avaliação do cariótipo pela análise do cariograma e
detecta alterações numéricas e estruturais. Quando utiliza o corante de Giemsa
é chamada de banda G ou bandeamento G.
• A técnica de FISH baseia-se no uso de uma sequência de bases nitrogenadas

chamada sonda que é complementar ao DNA alvo que se pretende analisar e
que contém uma molécula fluorescente.
• A primeira etapa das análises genéticas por biologia molecular é a extração e

purificação dos ácidos nucleicos da célula, o que pode ser feito por métodos
in house ou com kits comerciais. A extração de RNA é mais complexa do que
a de DNA, pois o RNA é uma molécula instável que é degradada por RNases
presentes no meio.
• A eletroforese permite a separação e identificação de DNA, RNA e proteínas.

Ela consiste na migração dessas macromoléculas presentes em um gel de
acordo com o seu tamanho (peso molecular) durante a aplicação de uma
corrente elétrica.
• As técnicas de blot (Southern, Northern e Western blot) são baseadas na

transferência de DNA, RNA e proteínas separados em uma corrida de
eletroforese para membranas específicas, o que permite posterior marcação
com sondas e anticorpos.
• A reação em cadeira da polimerase (PCR) baseia-se na multiplicação de uma

região do DNA através da enzima DNA polimerase. A reação é feita em um
termociclador que realiza uma série repetida de ciclos térmicos divididos em
desnaturação, anelamento e extensão.
• O RT-PCR é uma PCR realizada a partir de uma molécula de RNA mensageiro

(mRNA) e requer a enzima transcriptase reversa para a síntese do cDNA. O
q-PCR, por sua vez, é o PCR em tempo real (ou quantitativo) que permite a
análise simultânea de dados durante a amplificação.
181
• Sequenciamento é uma técnica que lê a sequência de cada nucleotídeo de uma
fita de DNA, o que permite mapear todo o genoma. A técnica tradicional é
feita pelo método de Sanger e atualmente são usados sequenciamentos de nova
geração que permite o mapeamento do exoma, usado na prevenção de doenças
como o câncer.
• Clonagem molecular consiste na produção de cópias exatas de um gene. Sua

técnica exige a formação de uma molécula de DNA recombinante (DNA alvo
mais plasmídeo), a qual é transfectada para dentro de uma bactéria onde o
material genético se replica.
• A clonagem gênica possui diversas aplicações como na reprodução humana,

no tratamento de doenças e na produção de medicamentos como os hormônios
sintéticos: insulina e hGH.
182
AUTOATIVIDADE
1 A ligação de um fragmento de DNA (inserto) com outra molécula de DNA

(vetor) formando uma molécula de DNA recombinante é uma das fases da
técnica de:
a) ( ) Citogenética clássica.
b) ( ) Reação em cadeia da polimerase.
c) ( ) Clonagem molecular.
d) ( ) Eletroforese em gel de agarose.
2 Sobre as técnicas de citogenética, analise as sentenças a seguir e assinale a

alternativa que contém apenas as asserções corretas:
I- A citogenética clássica avalia os cromossomos a partir de células em divisão

e, para isso, as células do paciente precisam ser cultivadas em laboratório.
II- A citogenética clássica permite analisar alterações nos genes de um
indivíduo e é muito usada para detectar Síndrome de Down.
III- A técnica de citogenética que usa o corante Giemsa é chamada
bandeamento G.
IV- A citogenética molecular é baseada na marcação dos cromossomos com
sondas ligadas a substâncias fluorescentes (hibridização in situ).
a) ( ) I – III – IV.
b) ( ) II – III – IV – V.
c) ( ) I – IV – V.
d) ( ) II – III – V.
3 Sobre as técnicas de Biologia Molecular, analise as questões a seguir e

assinale a alternativa que contém apenas sentenças corretas:
I- A Biologia Molecular estuda as interações bioquímicas e celulares

envolvidas na duplicação do material genético e na síntese proteica.
II- A extração pode ser feita por métodos in house ou por kits comerciais, sendo
que a extração de DNA é mais delicada devido à presença de DNases no
meio.
III- A eletroforese é uma técnica que permite a separação e a identificação de
proteínas de acordo com o seu tamanho e carga, mas não de DNA e RNA.
IV- O fundamento da PCR consiste na multiplicação de um gene em milhões
de cópias usando a enzima DNA polimerase.
a) ( ) I – III – IV.
b) ( ) I – II – III.
c) ( ) II – IV.
d) ( ) I – IV.
183
4 A técnica cujo princípio consiste na migração das moléculas presentes em
um gel de acordo com o seu tamanho (peso molecular) e carga elétrica
durante a aplicação de uma diferença de potencial (corrente elétrica) é
chamada de:
a) ( ) Clonagem molecular.
b) ( ) Reação em cadeia da polimerase.
c) ( ) Bandeamento G.
d) ( ) Eletroforese.
5 Sobre as técnicas de blot apresentadas na primeira coluna, relacione as

características correspondentes apresentadas na segunda coluna e selecione
a opção que apresenta a sequência correta.
I- Southern blot.
II- Northern blot.
III- Western blot.
( ) Pesquisa RNA.
( ) Pesquisa proteínas.
( ) Pesquisa DNA.
( ) Usa anticorpos primários e secundários.
a) ( ) I – III – II – I.
b) ( ) III – II – I – III.
c) ( ) II – I – III – II.
d) ( ) II – III – I – III.
6 Selecione as etapas da técnica de PCR na ordem em que são realizadas

(I a IV) com as sentenças correspondentes descritas a seguir e assinale a
alternativa que contém a sequência correta:
I- Desnaturação.
II- Anelamento.
III- Extensão.
IV- Repetição.
( ) Realização de 30-40 ciclos térmicos idênticos ao primeiro.

( ) Aquecimento da reação para 72 °C para ação da enzima DNA polimerase
e adição dos nucleotídeos (dNTPs).
( ) Aquecimento a 90-95 °C pelo termociclador para quebrar as moléculas de
DNA.
( ) Resfriamento da reação e ligação às sequências iniciadoras ou primers.
184
a) ( ) III – II – I – IV.
b) ( ) IV – I – III – II.
c) ( ) IV – III – I – II.
d) ( ) I – II – III – IV.
7 Relacione as quatro variações da técnica de PCR (I a IV) com as principais

características de cada uma delas e assinale a alternativa que corresponde à
sequência correta:
I- RT-PCR.
II- q-PCR.
III- PCR Multiplex.
IV- Nested PCR.
( ) PCR em tempo real, permite a coleta de dados durante a amplificação do

DNA, resultando em uma técnica mais precisa.
( ) Usa dois pares de primers em duas reações sucessivas a fim de aumentar
a sensibilidade e especificidade da técnica.
( ) Usa mais de um par de primers e permite amplificar mais de um gene na
mesma reação.
( ) PCR realizada a partir de uma molécula de mRNA, usa a enzima
transcriptase reversa para sintetizar uma molécula de cDNA.
a) ( ) II – IV – III – I.
b) ( ) I – IV – III – II.
c) ( ) II – III – IV – I.
d) ( ) I – IIII – IV – II.
185
186
TÓPICO 2 —
UNIDADE 3
APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO
1 INTRODUÇÃO
Olá, acadêmico! Seja bem-vindo ao segundo tópico da Unidade 2 do livro
de Genética Humana Médica. Você estudou, na Unidade 1, as principais técnicas
usadas em um laboratório de Genética e que devem ser dominadas pelo biomédico
que deseja trabalhar nessa área. Nosso objetivo aqui é apenas apresentar a base
teórica de cada uma dessas metodologias tão importantes na rotina laboratorial e
também na pesquisa básica e clínica.
Agora que já tem conhecimento sobre os fundamentos das principais

técnicas utilizadas em um laboratório de Genética, você irá aprender como elas
são aplicadas nas diversas áreas de atuação do profissional biomédico. Como
você sabe, a Biomedicina é uma área bastante ampla e mesmo dentro da Genética
é possível trabalhar com diversos assuntos.
Neste segundo tópico, você irá aprender como são diagnosticadas

algumas das principais doenças hereditárias, como princípios de clonagem
podem ser aplicados em centros de reprodução humana, como as técnicas de
sequenciamento são utilizadas para prever a eficácia de medicamentos em uma
nova área chamada farmacogenômica e qual é a importância da genética para
as ciências forenses, entre outros assuntos. Ao final, você deverá ser capaz de
entender a importância do profissional biomédico e das técnicas aprendidas
na Unidade 1 dentro de diversos contextos e também se familiarizar com as
múltiplas áreas de atuação do mesmo dentro da Genética. Lembre-se de que sua
participação e comprometimento com a disciplina são fundamentais para o seu
sucesso!
Vamos lá!
2 DIAGNÓSTICO DE DOENÇAS GENÉTICAS

Talvez a primeira aplicação que você associe às técnicas de citogenética
e biologia molecular aprendidas no tópico anterior é no diagnóstico de doenças.
E você não está errado! A aplicação dessas técnicas na investigação de doenças
genéticas ganhou força na década de 1990 e hoje está presente na rotina de
laboratórios de todo o mundo.
187
O desenvolvimento de metodologias cada vez mais modernas levou ao

surgimento de novas áreas, como a Genômica, a Bioinformática e a Engenharia
Genética e tornou o diagnóstico molecular mais rápido e eficaz. Atualmente
existem mais de 1.200 desordens e anormalidades cromossômicas que podem ser
diagnosticadas pela análise de alterações específicas no DNA do paciente.
Você aprendeu neste livro que as doenças genéticas são causadas por
alterações (mutações e/ou polimorfismos) no DNA e que essas alterações podem
ser identificadas por protocolos laboratoriais de análise molecular. O diagnóstico
precoce favorece o acompanhamento médico a tempo de prevenir sequelas
graves e, muitas vezes, evitar o óbito. É importante ter em mente, acadêmico, que
existem inúmeras técnicas disponíveis e a escolha do protocolo específico será
baseada nas características da doença e/ou do gene envolvido, na experiência do
profissional, nas condições do laboratório e no grau de confiabilidade que se deseja
atingir. Todos os métodos têm vantagens e desvantagens e requerem considerável
experiência para serem realizados: algumas técnicas são menos sensíveis, mas
mais baratas, fáceis de serem executadas e financeiramente acessíveis; outras
podem ser altamente específicas, mas são caras e complexas, o que restringe seu
acesso. Assim, é importante que o profissional conheça as limitações e vantagens
das técnicas disponíveis para avaliar a melhor escolha dentro da sua realidade e
daquilo que se deseja atingir (SUNSTAD; SIMMONS, 2017; BORGES-OSÓRIO;
ROBINSON, 2013). A seguir, iremos discutir o diagnóstico de algumas doenças
genéticas.
Apesar do avanço das técnicas de citogenética e biologia molecular, é

importante lembrar que algumas doenças genéticas podem ser diagnosticadas
com simples exames bioquímicos. Por exemplo, uma criança com atraso no
desenvolvimento e características faciais específicas pode ser suspeita de
ter uma doença autossômica recessiva chamada mucopolissacaridose. A
mucopolissacaridose é um grupo de doenças causadas pela deficiência genética
de uma enzima, geralmente a alfa-L-iduronidase, o que resulta no acúmulo de
glicosaminoglicanos (GAGs) dentro das células, tecidos e órgãos, levando a uma
série de deformidades. O diagnóstico pode ser feito pelo exame bioquímico da
enzima e, caso sua deficiência seja constatada, testes genéticos são importantes
para determinar exatamente qual mutação causou a doença. Esse conhecimento
irá orientar a família sobre a probabilidade de futuros filhos nascerem com a
doença (BROWN, 2009).
Em outros casos, o médico pode suspeitar de uma anormalidade

cromossômica ao detectar, por exemplo, alterações físicas compatíveis com
síndrome de Down em um bebê. Neste caso, ele pode realizar a coleta de material
e solicitar a observação do cariótipo, por exemplo, pela técnica de bandeamento
G. Você aprendeu que a construção de mapas citogenéticos do genoma de um
indivíduo mostra a localização relativa de características morfológicas dos
cromossomos (Ex.: centrômeros, marcadores citogenéticos ou bandas) e também
lesões cromossômicas visíveis.
188
TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO
No caso do bebê suspeito, a visualização de um cromossomo 21 a mais

no cariograma confirma o diagnóstico. Alterações cromossômicas também
podem ser detectadas pela técnica de hibridização com sondas fluorescentes
de FISH. O diagnóstico de Síndrome de Down por FISH, por exemplo, utiliza
sondas marcadas com sequências de nucleotídeos complementares a regiões do
cromossomo 21. A presença de três cromossomos marcados no microscópio de
fluorescência confirma o diagnóstico (BROWN, 2009), como você pode ver na
Figura 13.
FIGURA 13 - DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME DE DOWN PELA TÉCNICA DE FISH
Legenda: os três cromossomos 21 possuem fluorescência vermelha e o cromossomo 13, em

verde, foi marcado como controle.
FONTE: <https://labtestsonline.es/sites/aacc-lto.es/files/inline-images/Fish%20trisomy%2021.
A técnica de FISH é também muito utilizada no diagnóstico de síndromes

congênitas causadas por microdeleções, perdas tão pequenas de parte do DNA de
um cromossomo que não são detectadas pela cariotipagem clássica. Um exemplo é
a síndrome Lissencefalia-Miller Dieker, causada por microdeleções no braço curto
do cromossomo 17. Indivíduos com essa síndrome possuem microcefalia, retardo
de desenvolvimento e outras anormalidades e, apesar de não ser detectada pela
técnica de bandeamento G, 90% dos casos são diagnosticados por FISH (FLEURY,
2008). Outra técnica de citogenética molecular importante utilizada no diagnóstico
de doenças é o CGH-array. Ela é indicada em casos de suspeita de autismo, atraso
de crescimento e linguagem e anormalidades congênitas (GENOMIKA, 2016).
Junto com FISH e CGH-array, as técnicas de PCR e sequenciamento são as

mais utilizadas no diagnóstico de doenças e alterações genéticas, como a fibrose
cística. A fibrose cística é uma doença autossômica recessiva progressiva que afeta
todo o organismo, principalmente pulmões e sistema digestivo. Ela é triada em
recém-nascidos no teste de Triagem Neonatal, conhecido como Teste do Pezinho,
onde sua pesquisa é feita por métodos bioquímicos indiretos. No entanto, cerca
de duas mil mutações já foram identificadas no gene responsável pela doença, o
CFTR, sendo que a mutação delta-F508 está presente em 50-70% dos casos. Veja
na Figura 14 os seis diferentes tipos (ou classes) de mutações no gene CFTR.
189
Os três mais graves são a síntese comprometida do gene (classe I), o

processamento defeituoso da proteína após a tradução ou sua degradação
aumentada dentro da célula (classe II) e a regulação alterada da proteína (classe
III) (MARSON; BARTUZZO; RIBEIRO, 2013). Mas como detectar todas essas
possibilidades de mutações? Segundo o Laboratório Fleury (2008), existem duas
opções de diagnóstico molecular para a fibrose cística. O primeiro é feito por PCR-
Multiplex que permite a detecção de 106 mutações no gene CFTR e o segundo,
mais completo, é pelo sequenciamento de nova geração NGS de todas as regiões
codificantes e regiões adjacentes aos exons do gene CFTR.
FIGURA 14 - ALTERAÇÕES NO GENE CFTR ASSOCIADO À FIBROSE CÍSTICA
FONTE: Adaptado de <https://unidospelavida.org.br/wp-content/uploads/2013/07/Figura-

-1-811x1024.png>. Acesso em: 15 jun. 2020.
Outras doenças genéticas que podem ser detectadas por diagnóstico

molecular são (FLEURY, 2008):
• Esclerose lateral amiotrófica — ELA: doença neurodegenerativa progressiva

que envolve a perda de neurônios motores. O diagnóstico é feito por
sequenciamento NGS de todas as regiões codificantes dos genes envolvidos na
doença, como ABCD1, ABHD12 e ALS2.
• Cânceres — mama, cólon e próstata: estima-se que entre 5% a 10% dos casos
de câncer de próstata são de origem hereditária. O diagnóstico do câncer de
próstata é feito por teste genômico (RT-PCR), que analisa a expressão de mais
de 10 genes (no caso do câncer de mama, são mais de 20 genes). Também é
possível fazer o sequenciamento NGS para identificar variantes patogênicas
que agravam o prognóstico.
• Intolerância à lactose: a análise é feita por PCR e sequenciamento para
identificar a variante genética C/C (-13.910), localizada no íntron 13 do gene
MCM6, situado próximo ao gene LCT que codifica a lactase. O genótipo C/C
190
está associado com a predisposição à intolerância à lactose e os genótipos T/T

e C/T possuem a habilidade em digerir a lactose ao longo da vida, sendo assim
tolerantes à lactose.
• Doença — Alzheimer e Parkinson: são as doenças neurodegenerativas mais
comuns e o risco de desenvolver uma destas doenças pode ser melhor estimado
quando a causa genética é conhecida, uma vez que algumas mutações podem
aumentar o risco e também proporcionar um início mais precoce destas
doenças. O diagnóstico é feito pelo sequenciamento NGS que avalia todas as
regiões codificantes dos genes envolvidos nas doenças.
2.1 DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

Você sabia, acadêmico, que caso o médico suspeite de uma anormalidade
genética no feto durante a gravidez é possível solicitar um exame ainda no útero?
Vamos entender como isso ocorre. Cerca de 4% de todos os neonatos apresentam
algum tipo de alteração de origem genética e essas doenças podem ser divididas
em três grupos principais: aberrações cromossômicas, doenças monogênicas e
doenças poligênicas/multifatoriais — causadas por mutações em vários genes e
também associadas a fatores exógenos (STRACHAN; READ, 2011).
Existem vários fatores que podem fazer com que o médico solicite um
exame genético pré-natal, como a idade materna e paterna, pois a probabilidade
de alterações cromossômicas aumenta com a idade. Além disso, o médico pode
observar características no ultrassom que indicam a presença de um problema
genético. No caso de pais que já possuem uma doença genética conhecida ou
caso o casal já tenha tido um primeiro filho com alguma anormalidade, também
se deve realizar o exame.
E como o material é coletado? A amniocentese (Figura 15) ou coleta do

líquido amniótico normalmente é a técnica mais utilizada. A coleta é feita com
uma agulha que perfura a barriga da mãe e coleta 15 ml de líquido amniótico. O
procedimento é feito com auxílio do ultrassom entre 15 e 17 semanas de gravidez
e o risco de aborto é de 0,5% a 1%. Outra técnica importante de coleta de material
para testes pré-natais é a cordocentese, que consiste na coleta de sangue da
veia umbilical a partir do seu local de inserção na placenta. As indicações mais
comuns para esse tipo de coleta é quando há suspeita de anemia fetal associada à
eritroblastose fetal e para a cariotipagem ou diagnóstico genético em gravidezes
mais avançadas (ALFIREVIC; NAVARATNAM; MUJEZINOVIC, 2017).
191
FIGURA 15 - TÉCNICAS DE COLETA DE MATERIAL INTRAÚTERO
FONTE: <https://www.fetalmed.net/o-que-e-amniocentese/>; < https://i2.wp.com/www.dr-sa-

fia-taieb.tn/wp-content/resources/images/specialites/maternite/diagnostic-prenatal/techniques-
-de-prelevement/gallery_3_1.jpg>. Acesso em: 15 jun. 2020.
Para detectar aberrações cromossômicas, as células coletadas por

amniocentese ou cordocentese precisam ser postas em cultura, como você viu
anteriormente, e só então os cromossomos metafásicos são analisados numérica
e estruturalmente. O líquido amniótico não cultivado pode ser usado para
determinar os níveis de alfafetoproteína (AFP) que está aumentada em fetos
com defeitos no fechamento do tubo neural e na parede abdominal. Ainda hoje
a avaliação do cariograma segue sendo o padrão ouro para o diagnóstico pré-
natal de alterações nos cromossomos quando se deseja avaliar todo o cariótipo. A
técnica de FISH foi a primeira que permitiu a detecção de aneuploidias nos núcleos
interfásicos, o que eliminou a necessidade de cultivar células e proporcionou
resultados mais rápidos, em cerca de 2-3 dias (STEINHARD, 2010).
Com relação às doenças monogênicas, atualmente conhece-se cerca de

5.000 distúrbios dessa natureza, sendo que os mais frequentes são de origem
autossômica dominante, autossômica recessiva e ligados ao X. Para o diagnóstico
dessas doenças, em geral são feitas PCRs para amplificação do gene obtido do
material fetal seguida de técnicas de sequenciamento, quando necessário. O
desenvolvimento das técnicas de PCR quantitativo e Multiplex aumentou ainda
mais a especificidade dos diagnósticos. A desvantagem dessas técnicas é que
elas avaliam um ou mais genes específicos, ou seja, elas são excelentes quando
se suspeita de uma doença particular, pois permitem ir direto ao alvo, mas são
limitadas quando se deseja uma estratégia mais abrangente. Nesse caso, é usada
a técnica CGH-array. Atualmente, o teste pré-natal invasivo é indicado para todos
os fetos com malformações estruturais detectadas na ultrassonografia e sugere-
se o uso de CGH-array como teste citogenético de primeira escolha. Isso porque,
como você viu no tópico anterior, essa técnica é muito mais sensível e ampla do
que a cariotipagem tradicional e permite também a detecção de microdeleção
e microduplicação, algumas das quais podem causar distúrbios graves do
192
desenvolvimento infantil. Nos últimos anos, o sequenciamento do exoma tem

sido utilizado para distúrbios fetais, principalmente quando se suspeita de
variações em um único nucleotídeo, e seu uso no diagnóstico pré-natal tende a
aumentar nos próximos anos (VERMEESCH; VOET; DEVRIEND, 2010).
E
IMPORTANT
SEXAGEM FETAL
Saiba, acadêmico, que não apenas de doenças é feita a Genética Laboratorial em exames
pré-natais. As técnicas de biologia molecular podem ser aplicadas a diversos outros as-
suntos, como a determinação do sexo do bebê no início da gravidez (idealmente a partir
da 8ª semana de gestação). Em 1997, um grupo de pesquisadores descobriu a presença
de DNA do feto no plasma de mulheres grávidas. Isso tornou possível não apenas o diag-
nóstico de alterações genéticas por métodos não invasivos, mas também a possibilidade
de determinação da sexagem fetal. Mas como isso é feito?
Na verdade, o princípio é muito simples: como sabemos que existe DNA do feto do plas-
ma da mãe, o exame é baseado na identificação do cromossomo Y na amostra materna.
Caso o cromossomo Y seja identificado, sabe-se com certeza que o feto gerado é do sexo
masculino. Caso o cromossomo Y não seja identificado, isso indica que só há cromosso-
mos X na amostra, tanto da mãe quanto do feto, o que sugere um bebê do sexo feminino.
Simples, não? Para a realização do procedimento, o plasma é separado do sangue total e
submetido a uma PCR com primers específicos para o cromossomo Y.
A visualização da banda em gel de agarose indica a presença desse cromossomo. Veja na

figura a seguir como isso ocorre. No gel estão presentes as amostras de quatro indivíduos
(1,2,3 e 4). As amostras foram aplicadas em quadruplicata (a-d para cada paciente) e a letra
M corresponde ao poço no qual foi aplicado o padrão de peso molecular usado como
controle. Pode-se observar a clara presença de banda para o cromossomo Y nas amostras
dos indivíduos 2 e 3, indicando fetos masculinos, enquanto que os fetos 1 e 4 são femi-
ninos. Apesar de a quantidade de DNA fetal ser de apenas 3-6% do DNA total circulante
no plasma materno, como a PCR é uma técnica altamente sensível, ela permite detectar
quantidades muito pequenas de material: após a 8ª semana de gestação, a confiabilidade
do resultado é de 99%.
Mas, e no caso de gêmeos? Gêmeos univitelinos (gerados a partir de um único óvulo

e um único espermatozoide) são obrigatoriamente do mesmo sexo. Nessa situação, o
diagnóstico segue o mesmo princípio apresentado anteriormente: a detecção do cro-
mossomo Y indica gêmeos do sexo masculino e a não detecção indica o sexo feminino.
No caso de gêmeos bivitelinos é possível ter dois embriões de gêneros diferentes. Assim,
a não detecção do cromossomo Y indica que não há fetos masculinos, logo, os dois são
do sexo feminino. Porém, caso o cromossomo Y seja detectado, sabe-se que pelo menos
um dos embriões é do sexo masculino, mas não é possível afirmar com certeza o sexo do
segundo embrião (SIQUEIRA; FELIPIN, 2018).
193
REAÇÃO DE PCR PARA FRAGMENTO DO CROMOSSOMO Y A PARTIR DE DNA ISOLADO

DO PLASMA MATERNO
FONTE: Levi, Wendel e Takaoka (2003, p. 689)
2.2 TESTE DE PATERNIDADE

Você já parou para se perguntar, acadêmico, qual é o princípio genético
dos testes de paternidade? Antes do advento da biologia molecular, a única forma
de elucidar minimamente a paternidade de um indivíduo era através de testes de
tipagem sanguínea. Essa alternativa era muito limitada, pois no máximo permitia
dizer que determinado homem não poderia ser o pai de determinada criança.
Imagine um homem de sangue AB e uma mulher O que tiveram um filho também
O. Com o seu conhecimento em genética você pode afirmar que não é possível
que esse homem seja o pai biológico da criança. Por outro lado, se o suspeito pai
tivesse sangue do tipo A, não seria possível chegar a nenhuma conclusão apenas
com esses dados (SNUSTED; SIMMONS, 2017).
O teste de paternidade é possível devido à existência de regiões

polimórficas no nosso genoma. Lembre-se de que polimorfismo é quando
determinado gene está presente com frequência em uma população e pode se
expressar de diferentes formas. Estas regiões polimórficas podem ser formadas
por repetições consecutivas de número variável (VNTR, do inglês, Variable
Number of Tandem Repeats) também chamadas de minissatélites, ou por repetições
consecutivas curtas (STR, do inglês, Short Tandem Repeats) ou microssatélites.
Por muito tempo os testes de paternidade usaram regiões VNTR, isoladas com
enzimas de transcrição e visualizadas pela técnica de Southern blot.
Atualmente, são usadas regiões STR, o que permite o uso de uma quantidade
menor de material genético, e são pesquisados 15 lócus após amplificação do
material por PCR. Para a PCR é utilizado um conjunto de primers marcados
com diferentes fluorescências, o que permite a visualização das bandas a partir
de esferogramas gerados por eletroforese em um sequenciador automatizado
(STRACHAN; READ, 2011; ALVES; SOUZA, 2013). Na interpretação do resultado,
as bandas da criança são comparadas com as bandas da mãe e do suposto pai,
como mostra a Figura 16. Observe a figura, quem você acha que é o pai biológico
da criança?
194
Sabendo que ela recebe de cada genitor um cromossomo de cada par de

cromossomos homólogos, cerca de metade dos marcadores do seu perfil provém
de sequências de DNA herdadas da mãe, e a outra metade, do pai. Assim,
quando os perfis são comparados, todas as bandas no perfil de DNA da criança
devem estar presentes nos perfis de DNA combinados dos pais biológicos. Diante
disso, podemos afirmar que o pai biológico da criança do exemplo é o número 2
(SNUSTED; SIMMONS, 2017).
FIGURA 16 - RESULTADO DE TESTE DE PATERNIDADE
2.3 ANÁLISE FORENSE

A chamada Ciência Forense é uma área de atuação interdisciplinar
que utiliza diversos conhecimentos científicos e técnicas especializadas para
solucionar questões legais. O biomédico também pode dar sua contribuição para
a Ciência Forense ao traçar o perfil genético de indivíduos e compará-los com o
material biológico encontrado em cenas de assassinatos, estupros e outros crimes.
No caso de estupros, por exemplo, é possível identificar o DNA do sêmen

deixado na vítima, enquanto que o sangue de uma faca usada em um assassinato
pode identificar o DNA do agressor. Até um fio de cabelo ou raspados de pele
podem ser utilizados, pois basicamente qualquer material é capaz de fornecer
DNA para análise.
Antigamente, era preciso obter uma grande quantidade de DNA da cena

do crime, mas hoje em dia, com o avanço das técnicas de biologia molecular,
é possível identificar o DNA de uma amostra contendo apenas vinte células e
compará-la com os possíveis suspeitos. Não é incrível, acadêmico?
195
Mas o que é feito em um laboratório de Genética Forense? Assim como no

teste de paternidade, a análise forense é feita pela avaliação de microssatélites (ou
STR) em uma técnica que ficou conhecida como DNA fingerprinting (impressão
digital de DNA). Esse nome é devido ao fato de que pela análise do número de
repetições desses trechos STR é possível individualizar uma pessoa e, no caso
da Genética Forense, correlacionar com precisão determinado vestígio de algum
suspeito (ALVES; SOUZA, 2013).
A técnica de DNA fingerprinting se inicia com a extração do DNA de

amostras coletadas da vítima ou de algum suspeito. Qualquer tipo
de fluido biológico ou amostra de tecido que contenha células pode
ser utilizado para a análise de DNA. As amostras mais utilizadas
atualmente são sangue, sêmen (no caso de crimes sexuais), células do
epitélio da bochecha, amostras de biópsias de tecidos moles e ossos, e
pelos e cabelos que contenham células do bulbo capilar, entre outras.
O DNA obtido é tratado pela técnica RFLP, método que se baseia em
clivagens feitas por enzimas de restrição (enzimas que clivam o DNA
em determinados pontos específicos), gerando fragmentos de DNA
de diferentes tamanhos e sequências específicas. Em seguida, esses
fragmentos são separados por eletroforese, marcados e analisados.
O perfil formado será específico de cada indivíduo, dado que os
fragmentos formados pelas enzimas de restrição, os microssatélites,
têm quantidade variável de indivíduo para indivíduo (ALVES;
SOUZA, 2013, p. 178).
A Figura 17 mostra o tipo de perfis de STR usados em processos judiciais.

Quatro lócus estão sendo comparados na figura (VWA, TH01, TPOX e CSF1PO)
e, comparando os perfis de fluorescência mostrados no gráfico, podemos ver que
o DNA obtido do sangue encontrado na cena do crime corresponde ao perfil do
Suspeito 2, mas não ao perfil do suspeito 1. É importante lembrar que esse resultado
não é suficiente para afirmar que o Suspeito 2 cometeu o crime, mas indica que,
pelo menos, ele esteve na cena do crime (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
NTE
INTERESSA
Caso Leicester, o primeiro assassinato resolvido com o uso da genética
Em 1988, na Inglaterra, duas adolescentes, Lynda Mann e Dawn Ashcroft foram estupradas
e mortas, e um homem chamado Richard Buckland havia confessado os crimes. Na
mesma região vivia o médico e geneticista Alec Jeffreys, professor na Universidade de
Leicester. Jeffreys estudava uma técnica que permitia a identificação de um indivíduo com
quase 100% de certeza. A polícia local, que havia coletado os sêmens encontrados nas
vítimas, pediu para Jeffreys comparar o material com o DNA de Richard Buckland e o
médico descobriu que ele não era o responsável pelos crimes. Para tentar encontrar o
estuprador e assassino a polícia incentivou uma campanha de doação de sangue na região.
Jeffreys analisou amostras de 3.600 homens e comparou com o DNA extraído do sêmen.
Finalmente, descobriu-se que o padeiro Pitchfork havia sido o causador dos crimes e ele
ficou conhecido como o primeiro indivíduo condenado por causa de um exame de DNA.
Leia mais sobre o papel da Genética na Ciência Forense em: https://kasvi.com.br/genetica-
forense-importancia-amostras-solucao-crimes/.
196
FIGURA 17 - PERFIS DE DNA DE QUATRO LOCI STR PREPARADOS A PARTIR DE DNA ISOLADO

DE SANGUE ENCONTRADO NO LOCAL DE UM CRIME E DE SANGUE COLETADO DE DOIS
SUSPEITOS
197
2.4 REPRODUÇÃO HUMANA

Uma das questões mais comuns envolvendo Genética e Reprodução
Humana são casais que desejam, porém não conseguem engravidar. A
dificuldade na reprodução atinge cerca de 20% da população mundial e o homem
é responsável por 50 a 70% dos casos. A infertilidade masculina pode ter causas
genéticas, como a presença de anomalias nos cromossomos sexuais, mutações
no gene CFTR e microdeleções do cromossomo Y. Essas últimas correspondem
a 7-10% dos casos e envolvem mutações no braço longo do cromossomo Y (Yq)
em três regiões denominadas “azoospermia factors” (AZF), AZFa, AZFb e AZFc,
relacionadas com a espermiogênese. Você aprendeu que as microdeleções não
são detectáveis na cariotipagem tradicional, por isso outras técnicas precisam
ser utilizadas, como a PCR, o FISH e, principalmente o CGH-array (BORGES;
MACEDO, 2016).
Com o avanço dos estudos em genética, surgiram técnicas de Reprodução

Humana Assistida que, em termos gerais, podem ser classificadas em
intracorpórea, como a Inseminação Artificial, na qual a fecundação ocorre dentro
da mulher, e extracorpórea, como a Fertilização in vitro (FIV). A FIV é uma
técnica complexa na qual os ovócitos da mulher são retirados do seu organismo
para serem fecundados em laboratório. O material genético masculino (cerca de
40.000 espermatozoides, que podem ser do parceiro ou de um banco de sêmen), é
adicionado ao meio contendo os ovócitos e, caso a fertilização ocorra, os embriões
são reinseridos no útero.
Outra técnica extracorpórea usada em casos mais difíceis é a Injeção

Citoplasmática de Espermatozoides (ICSI), que consiste na introdução de um
único espermatozoide no interior do citoplasma do ovócito com o auxílio de
micromanipuladores. O biomédico especializado nessa área pode atuar no
processo de identificação e classificação ovocitária, processamento seminal,
espermograma, criopreservação seminal, classificação e criopreservação
embrionária, biópsia embrionária e na manipulação de gametas e pré-embriões
(PAULA et al., 2019, FERREIRA et al., 2017).
Outro exemplo do uso da Genética na área de reprodução humana é no

Diagnóstico Genético Pré-Implantacional (PGD) ou no Screening Genético Pré-
Implantacional (PGS). O PGD e o PGS têm o objetivo de analisar o embrião gerado
por FIV ou ICSI ainda nos primeiros estágios de desenvolvimento (3º ou 5º dia
após a fertilização) e antes de ele ser implantado no útero da mãe. No PGD são
pesquisadas doenças específicas (por exemplo, caso os pais tenham o gene para
fibrose cística), enquanto no PGS é feito um rastreio em busca de anormalidades
gênicas e cromossômicas. Em ambos os casos, recomendados principalmente
quando há abortos frequentes ou suspeita de doenças hereditárias, uma ou
duas células do embrião são removidas no laboratório e testadas, o que permite
selecionar os embriões saudáveis para o implante no útero, o que aumentam as
chances de uma gravidez saudável. As técnicas mais utilizadas para PGD e PGS
são FISH, CGH-array e sequenciamento NGS (SOUZA; ALVEZ, 2016).
198
FIGURA 18 - ESQUEMA ILUSTRATIVO DOS PROCEDIMENTOS DE PGD E PGS
FONTE: Adaptado de <https://www.invitra.com/en/wp-content/uploads/2014/04/What-is-PGD.

png>. Acesso em: 15 jun. 2020.
2.4.1 Aconselhamento genético

O aconselhamento genético é um conjunto de procedimentos realizados
por profissionais (médicos, geneticistas, biomédicos, bioquímicos, psicólogos etc.)
que tem como objetivo informar e orientar indivíduos sobre o risco de ocorrência
de doença genética em sua família. Dentre os procedimentos estão incluídos o
diagnóstico, a etiologia, o prognóstico, o risco de repetição da doença e a prestação
de esclarecimentos que possibilitem aos casais de risco tomar decisões sobre seu
futuro reprodutivo.
O aconselhamento genético pode ser prospectivo, quando previne o

aparecimento de uma doença genética na família, como no caso de casais de idade
avançada, ou retrospectivo, quando já existem indivíduos afetados: uma mulher
filha de hemofílico quer saber o risco de ter um filho com a doença ou casal cujo
primeiro filho teve anencefalia quer saber o risco de ter um segundo filho com a
anomalia (SNUSTAD; SIMMONS, 2017).
Em alguns casos, acadêmico, o cálculo do risco de um casal ter um filho com

determinada doença é relativamente simples e requer apenas o conhecimento dos
princípios de herança mendeliana. Entretanto, muitos fatores podem complicar
o cálculo, como doenças com manifestação tardia e redução da penetrância.
Além disso, é preciso analisar o risco não apenas de forma quantitativa, mas
também qualitativa. Por exemplo, apesar de o risco de recorrência de polidactilia
poder chegar a 50%, dificilmente um casal optará por não ter mais filhos devido
à possibilidade de ele possuir um ou dois dedos a mais. Por outro lado, riscos
muito menores para doenças graves, como 1/25 para defeito de tubo neural, pode
levar um casal a optar por FIV seguida de PGD ou PGS (SNUSTAD; SIMMONS,
2017). O importante no caso do aconselhamento genético é que o profissional
seja capaz de orientar o casal sobre os possíveis riscos de doenças genéticas e
possíveis soluções a fim de que eles sejam capazes de tomar a melhor decisão
possível para a sua realidade.
199
2.5 TERAPIA COM CÉLULAS-TRONCO

No primeiro tópico da Unidade 1 do nosso livro didático, acadêmico,
você conheceu as células-tronco, seus diferentes tipos e onde elas podem ser
encontradas no nosso organismo. Você aprendeu que essas células especiais
possuem duas características importantes: o seu potencial de renovação, o que as
torna capazes de se reproduzir continuamente, e sua capacidade de diferenciação,
ou seja, de se especializar em diversos tipos celulares. Neste subtópico, nós
iremos além e estudaremos o potencial terapêutico dessas células no tratamento
de diversas doenças.
As pesquisas com células-tronco aumentaram significativamente nos

últimos 20 anos. Em 2006, um pesquisador japonês descobriu a possibilidade de
obter células-tronco pluripotentes de maneira induzida (esse processo é chamado
de reprogramação celular); isso solucionou um problema ético e também
ampliou o potencial terapêutico das células-tronco. Mas por que essa descoberta
foi tão importante que rendeu um Prêmio Nobel em 2012? Você deve lembrar,
acadêmico, que as células-tronco pluripotentes são muito especiais, pois são
capazes de dar origem a todos os tecidos do nosso corpo. No entanto, até então,
essas células eram obtidas de uma única forma: de blastocistos humanos.
Quando casais com problemas de fertilidade realizavam FIV ou ICSI, os

embriões gerados no processo e que não eram utilizados poderiam ser doados
para a pesquisa, de onde seriam obtidas as células-tronco pluripotentes.
Você pode imaginar, acadêmico, que esse processo de obtenção das células-
tronco gera até hoje uma grande discussão ética entre diferentes segmentos da
sociedade a respeito do uso e da possível destruição de embriões para fins de
pesquisa. Assim, quando Shinya Yamanaka, pesquisador japonês, mostrou que
era possível pegar uma célula especializada (como, por exemplo, uma célula de
pele) e redirecioná-la de volta ao estágio embrionário pluripotente (essas células
reprogramadas foram chamadas de iPSC, do inglês, induced pluripotent stem
cells), essa descoberta revolucionou a comunidade científica. Em outras palavras,
é possível pegar qualquer célula somática de um indivíduo adulto, por exemplo,
células de pele, e transformá-la em uma célula não especializada, indiferenciada
e com a capacidade de se dividir indefinidamente (Figura 19).
Yamanaka mostrou, em suas pesquisas, ser possível obter células-tronco

pluripotentes sem a necessidade de usar embriões. Essa célula indiferenciada e
imortal teria o potencial de se especializar novamente na mesma célula da pele
ou em outro tipo celular qualquer, mesmo em um neurônio. Isso pode ser usado
em transplantes, por exemplo, ao obter células do próprio paciente, reprogramá-
las e utilizá-las no próprio indivíduo, o que praticamente eliminaria os riscos de
rejeição (ZORZANELLI et al., 2017; MENCK; SLUYS, 2017).
200
FIGURA 19 - REPROGRAMAÇÃO CELULAR PARA OBTER CÉLULAS-TRONCO PLURIPOTENTES

INDUZIDAS
FONTE: Adaptado de <https://www.stammzellen.nrw.de/fileadmin/_processed_/e/9/csm_Gra-

fik02_zellreprogrammierung_E_ea714e8d19.png>. Acesso em: 15 jun. 2020.
Além do uso em transplantes, outra aplicação das iPSC é a possibilidade

de reprogramar células de pacientes com doenças genéticas para transformá-las
em iPSC e, então, diferenciá-las em células saudáveis. Nesses casos, as células
somáticas do paciente são coletadas e, no laboratório, são reprogramadas para
iPSC ex vivo. Em seguida são diferenciadas para as células que originalmente
estavam alteradas no paciente, permitindo corrigir o problema.
Estudos envolvendo doenças capazes de ser modeladas pela reprogramação

celular ainda são raros e envolvem principalmente doenças neurológicas e
neurodegenerativas, como o mal de Parkinson e a esclerose amiotrófica lateral
(ELA). No entanto, estudos recentes têm utilizado a edição gênica em fibroblastos
de pacientes com β-talassemia homozigota e fibrose cística.
As iPSC geradas foram diferenciadas em hemácias livres da doença

e em células epiteliais respiratórias com a devida correção no gene CFTR,
respectivamente, as quais são, então, transplantadas de volta nos pacientes
201
(FIRFH et al., 2015, XIE et al., 2014). Imagine que incrível a possibilidade de utilizar
essa técnica de células-tronco para tratar e curar pacientes com uma infinidade de
doenças genéticas diferentes!
Veja ainda, a seguir, algumas aplicações do uso de células-tronco adultas

na clínica (EITELEVEN et al., 2017):
• Células-tronco na substituição de tecidos, membros e órgãos: as células-tronco

hematopoiéticas, por exemplo, dão origem às linhagens sanguíneas (hemácias,
linfócitos e plaquetas), e são utilizadas no tratamento de leucemia a partir da
doação de medula óssea de alguém que seja compatível com o receptor.
• Células-tronco na restauração do sistema cardiovascular: a administração de
células-tronco é capaz de reparar o tecido cardíaco em casos de doença arterial
coronariana, levando à formação de novos vasos sanguíneos e miócitos.
• Células-tronco de origem dental: obtidas principalmente da polpa dos dentes,
pode ser usada no reparo de tecidos dentais e faciais.
2.6 TERAPIA GÊNICA

A terapia gênica é definida como a transferência de material genético
(DNA ou RNA, chamado transgene) para células de um paciente visando à cura
ou melhora de determinada doença. No caso de doenças genéticas, nas quais um
gene está defeituoso ou ausente, a terapia genética irá inserir genes funcionais nas
células que tenham o gene defeituoso a fim de substituí-los e, com isso, reparar o
defeito e melhorar o quadro clínico do paciente.
A terapia gênica pode utilizar técnicas físicas (Ex.: biobalística), químicas

(Ex.: lipossomos) e/ou biológicas (Ex.: vetores virais) para inserir o transgene no
alvo e pode ser realizada in vivo ou ex vivo. A seguir iremos conhecer algumas
etapas dessa técnica:
• 1ª ETAPA – Isolar o gene: nós vimos que existem mais de 5.000 doenças
genéticas, então a primeira etapa da terapia gênica consiste em identificar a
doença do paciente e isolar o gene que se deseja introduzir para corrigir o
problema. O isolamento do gene é feito por técnicas de clonagem e biologia
molecular que mencionamos anteriormente.
• 2ª ETAPA – Definir se a técnica será in vivo ou in vitro: a transferência gênica
pode ser realizada in vivo, quando feita diretamente ao paciente, ou ex vivo,
em que as células são manipuladas em laboratório, recebem o transgene e só
então são inoculadas no paciente. O método indireto (ex vivo) é mais demorado,
mas tem a vantagem de ser mais eficiente, pois permite selecionar e ampliar as
células antes da inoculação.
• 3ª ETAPA – Introdução do gene na célula-alvo: assim como você viu no
Tópico 1 no subtópico sobre Clonagem, o gene desejado deve ser introduzido
na célula-alvo e ser capaz de traduzir uma grande quantidade de proteína para
202
reparar o defeito genético. Essa transferência pode ser feita de forma física,
química ou biológica, sendo que o uso de vetores, como retrovírus, é a forma
mais utilizada.
• 4ª ETAPA – Produção das células com DNA recombinante: o vetor com o
gene-alvo é introduzido na célula mantida em cultura e esta incorpora o DNA
retroviral, tornando-se o que se chama de DNA recombinante.
• 5ª ETAPA – Introdução das células no paciente: as células cultivadas são
introduzidas no paciente e o gene-alvo produz a proteína corrigida, substituindo
a proteína doente e melhorando os sintomas da doença genética.
Veja, na Figura 20, um exemplo de terapia gênica para o tratamento de

anemia falciforme, a doença genética de maior prevalência no Brasil. A anemia
falciforme é uma doença monogênica causada por uma mutação no gene da cadeia
beta da hemoglobina, o que dá origem a uma hemoglobina anormal chamada
hemoglobina S (HbS).
Essa hemoglobina alterada substitui a hemoglobina normal (HbA) e

resulta em hemácias que perdem seu formato bicôncavo e adquirem um formato
de foice, o que prejudica sua atividade transportadora de oxigênio e resulta na
sua destruição pelo baço. Até recentemente, a única opção de cura para pacientes
homozigotos com a doença era o transplante de medula óssea, o que é bastante
limitante, pois apenas 25% dos pacientes encontram doadores compatíveis.
Atualmente, com a combinação da terapia de células-tronco com a terapia

gênica, os cientistas encontraram uma nova alternativa para a cura da anemia
falciforme. Para isso, os cientistas isolam o gene funcional da hemoglobina e,
usando retrovírus ou lentivírus como vetores, o introduzem em células-tronco
hematopoiéticas coletadas da medula óssea vermelha (MOV) do próprio paciente.
Essas células-tronco hematopoiéticas são transplantadas para a MOV do

paciente e, ao se dividirem, produzirão a hemoglobina funcional, suprimindo
as hemoglobinas alteradas (GOUVEIA; FERREIRA, 2018). Veja a importância do
biomédico especialista em genética, acadêmico: o exemplo apresentado mostra a
combinação de várias técnicas apresentadas neste livro para o tratamento de uma
única doença: transplante, terapia com células-tronco, clonagem e terapia gênica.
203
FIGURA 20 - ETAPAS DA TERAPIA GÊNICA NO TRATAMENTO DA ANEMIA FALCIFORME
FONTE: <https://www.sobiologia.com.br/conteudos/Biotecnologia/terapia_genica.php>. Acesso

em: 15 jun. 2020.
204
E
IMPORTANT
Terapia gênica no tratamento do HIV
A terapia gênica não tem aplicações apenas para doenças de origem genética: cada vez
mais cientistas no mundo todo tem usado essa técnica no combate a outras doenças,
como o HIV.
A ideia agora é utilizar os chamados “lentivírus”, microrganismos com longos períodos de

incubação e pertencentes à mesma família do HIV, para transportar os genes terapêuticos
que vão combater o vírus. Esses genes serão inoculados nas células-tronco da medula
dos pacientes, retiradas previamente e corrigidas geneticamente em laboratório para
inclusão dos antivírus. Em seguida, as células serão novamente injetadas nos doentes.
A expectativa é criar nos pacientes uma “resistência” ao vírus da Aids, que impediria sua
replicação no organismo. O antivírus, explicou a cientista à RFI Brasil, contém um RNA
(ácido ribonucleico, essencial no comando e coordenação dos processos biológicos) que
vai diminuir ou anular completamente a transcrição do correceptor da membrana do
vírus HIV. Finalmente, com o tempo, o vírus não conseguirá mais se replicar.
FONTE: <https://anadem.org.br/site/cientista-testa-terapia-genica-para-impedir-replica-
cao-do-hiv-em-pacientes-na-franca/>. Acesso em: 15 jun. 2020.
DICAS
Leia mais sobre terapia gênica em:
• https://g1.globo.com/bemestar/aids/noticia/2019/10/22/cientista-testa-terapia-genica-
-para-impedir-replicacao-do-hiv-em-pacientes-na-franca.ghtml;
• https://super.abril.com.br/mundo-estranho/como-e-feita-a-terapia-genetica/.
205
RESUMO DO TÓPICO 2
• Desordens cromossômicas, como a síndrome de Down, podem ser detectadas

pela citogenética clássica, por FISH e por CGH-array, sendo que essas
últimas também são capazes de detectar microdeleções. Já técnicas de PCR e
sequenciamento são usadas para detectar alterações gênicas, responsáveis por
uma série de doenças, como a fibrose cística, alguns tipos de câncer, doença de
Parkinson e Alzheimer e até intolerância à lactose.
• O diagnóstico pré-natal é aquele realizado no feto/embrião ainda no útero

materno. O material é coletado principalmente por amniocentese, na qual
uma parte do líquido amniótico é utilizada para detectar alterações genicas e
cromossômicas.
• A sexagem fetal consiste em pesquisar, pela técnica de PCR, sequências

relacionadas ao cromossomo Y no sangue, o que identifica o gênero masculino.
• O teste de paternidade é baseado na pesquisa por regiões polimórficas do

DNA formadas por microssatélites. Sabendo que cada pessoa recebe 50% do
seu material genético de cada um dos seus genitores, é possível identificar no
DNA da criança em questão bandas compatíveis com as bandas encontradas
no DNA dos pais biológicos.
• A avaliação de microssatélites também é utilizada em ciência forense para

identificar a compatibilidade de materiais biológicos encontrados em cenas de
crimes (como sangue, sêmen, fios de cabelo etc.) com possíveis suspeitos. Essa
técnica ficou conhecida como DNA fingerprinting.
• Na área de reprodução humana é possível usar a genética para identificar

possíveis causas de infertilidade, como a causada por mutações no cromossomo
Y e também para técnicas de reprodução assistida, como a inseminação artificial,
a inseminação in vitro (FIV) e a Injeção Citoplasmática de Espermatozoides
(ICSI).
• O Diagnóstico Genético Pré-implantacional (PGD) e o Screening Genético Pré-

Implantacional (PGS) tem o objetivo de analisar o embrião gerado por FIV ou
ICSI antes de ele ser implantado no útero da mãe. No PGD são pesquisadas
doenças específicas e no PGS é feita uma triagem de possíveis anormalidades
genéticas.
206
• O aconselhamento genético é um procedimento multidisciplinar que tem
como objetivo orientar casais que desejam ter filhos sobre o risco de ocorrência
de determinadas doenças genéticas em sua família. Pode ser prospectivo ou
retrospectivo.
• As terapias com células-tronco podem utilizar células mesenquimais ou

hematopoiéticas (como no transplante de medula óssea) e, mais recentemente,
células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) obtidas através da reprogramação
de células somáticas. A grande vantagem desse método é a não utilização de
embriões humanos.
• A terapia gênica é definida como a transferência de material genético para

células de um paciente visando à cura ou à melhora de determinada doença.
Para isso é preciso definir o gene que irá corrigir a doença em questão, adicioná-
lo a um vetor e inseri-lo na célula do paciente. O gene adicionado irá produzir
a proteína que substituirá a proteína mutante.
207
AUTOATIVIDADE
1 A metodologia mais simples e barata para detectar síndrome de Down é

__________, no entanto, a técnica possui como desvantagem o _____________
devido à necessidade de fazer ____________ para obter ______________.
Assinale a alternativa a seguir que contém a ordem correta das informações
que preenchem as lacunas.
a) ( ) Bandeamento G – uso de corantes tóxicos – clonagem celular – Células

em divisão.
b) ( ) PCR – uso de equipamentos complexos – amplificação do DNA – a
sequência gênica do paciente.
c) ( ) FISH – uso de sondas fluorescentes – amplificação do DNA – a imagem
da trissomia do 21.
d) ( ) Bandeamento G – tempo para obter o resultado – cultura celular –
células em divisão.
2 Sobre a técnica de hibridização fluorescente in situ (FISH), utilizada assinale

a alternativa incorreta:
a) ( ) Ela utiliza sondas marcadas com sequências de nucleotídeos

complementares a sequência de DNA alvo.
b) ( ) Após a extração do DNA e marcação com a sonda fluorescente é
necessário fazer uma eletroforese em gel de agarose para visualizar as
bandas fluorescentes.
c) ( ) Diferente da citogenética clássica, ela pode ser usada no diagnóstico de
microdeleções.
d) ( ) Ela pode ser usada no diagnóstico de doenças genéticas como a
síndrome de Down e também para doenças somáticas, como a mutação
BCR/ABL presente em algumas leucemias.
3 Sobre o diagnóstico pré-natal, é incorreto afirmar:
a) ( ) Uma das formas de coletar material para a análise é pela técnica de

amniocentese que coleta o líquido amniótico através de uma agulha que
perfura o ventre materno.
b) ( ) Para detectar aberrações cromossômicas, as células coletadas por
amniocentese são postas em cultura e os cromossomos metafásicos são
analisados numérica e estruturalmente.
c) ( ) Para o diagnóstico de doenças monogênicas são feitas técnicas de
cultura celular para amplificação do gene obtido do material fetal a partir
de células em divisão.
d) ( ) Para a pesquisa de doenças genéticas específicas o ideal é usar a técnica
de PCR ou suas variações, já para realizar uma triagem, o ideal é a técnica
de CGH-array.
208
4 Sobre o exame de sexagem fetal, assinale as afirmativas a seguir e selecione
a alternativa que contém todas as sentenças corretas:
I- O exame é feito pela pesquisa do cromossomo Y na amostra de sangue

materno.
II- O exame é feito pela pesquisa do cromossomo X na amostra de sangue
materno.
III- A técnica usada é PCR seguida de eletroforese em gel de agarose.
IV- Após a 8ª semana de gestação, a confiabilidade do resultado é de 99%,
inclusive em gravidezes gemelares.

b) ( ) As afirmativas II e III estão corretas.
c) ( ) As afirmativas I e IV estão corretas.
d) ( ) As afirmativas I, III e IV estão corretas.
5 Sobre o uso da Genética nas ciências forenses e nos testes de paternidade é

incorreto afirmar:
a) ( ) Assim como no teste de paternidade, a análise forense é feita pela

avaliação de microssatélites (ou STR).
b) ( ) Em geral são feitas técnicas de PCR seguida de eletroforese em um
método conhecido como DNA fingerprinting.
c) ( ) Na interpretação do resultado do teste de paternidade, as bandas da
criança são comparadas com as bandas da mãe e do suposto pai.
d) ( ) A confiabilidade do resultado depende da quantidade de material
coletado, sendo que são necessárias grandes quantidades de DNA para a
obtenção do resultado.
6 Sobre o papel da Genética nas técnicas de reprodução humana, analise as

sentenças a seguir e selecione a alternativa que contém apenas sentenças
corretas.
I- Microdeleções no cromossomo Y podem ser uma das causas de infertilidade

masculina e elas podem ser detectadas por técnicas de citogenética clássica.
II- A fertilização in vitro (FIV) é uma técnica intracorpórea, na qual a
fecundação ocorre dentro da mulher.
III- A injeção citoplasmática de espermatozoides (ICSI) consiste na introdução
de um único espermatozoide no interior do ovócito com o auxílio de
micromanipuladores.
IV- O Diagnóstico Genético Pré-Implantacional (PGD) e o Screening Genético
Pré-Implantacional (PGS) têm o objetivo de analisar o embrião gerado por
FIV ou ICSI ainda nos primeiros estágios de desenvolvimento para detectar
doenças genéticas.
209
b) ( ) As afirmativas III e IV estão corretas.
c) ( ) As afirmativas II e IV estão corretas.
d) ( ) As afirmativas II, III e IV estão corretas.
7 Sobre a terapia gênica, analise as sentenças a seguir e selecione a alternativa

que contém apenas sentenças corretas.
I- Em pacientes com doenças genéticas nas quais um gene está defeituoso

ou ausente, é possível inserir genes funcionais que substituem os genes
defeituosos do paciente.
II- A terapia gênica pode utilizar técnicas físicas químicas e/ou biológicas
como vetores virais para inserir o transgene e pode ser realizada in vivo ou
ex vivo.
III- A anemia falciforme é um exemplo de doença genética que pode ser
tratada pela terapia gênica.
IV- A terapia gênica utiliza técnicas de clonagem molecular, biologia molecular
e cultivo celular.
a) ( ) As afirmativas I, II e IV estão corretas.

b) ( ) As afirmativas II, III e IV estão corretas.
d) ( ) Todas as afirmativas estão corretas.
210
TÓPICO 3 —
UNIDADE 3
OUTRAS APLICAÇÕES DA GENÉTICA
1 INTRODUÇÃO

Olá, acadêmico, seja bem-vindo ao último tópico do nosso Livro Didático
de Genética Humana e Médica!
Neste tópico, nós iremos abordar o princípio de alguns conceitos bastante

amplos e complexos, mas que são muito importantes dentro da Genética e, por isso,
é necessário que você conheça pelo menos os seus fundamentos: a Farmacogenética
e a Farmacogenômica, a Nutrigenômica, os alimentos transgênicos e o papel da
Genética no desempenho esportivo.
Por fim, iremos discutir algumas questões de bioética, pois você já deve ter
percebido que a possibilidade de manipular genes vegetais, animais e humanos
abre precedentes para uma série de questões que tornam necessária a discussão
sobre o desenvolvimento da ciência nessa área. Até onde devemos ir?
Juntos, nós viemos de uma longa jornada desde o aprendizado sobre os

princípios moleculares da Genética na Unidade 1, quando você aprendeu sobre
divisão celular, cromossomos, embriogênese e a organização do genoma humano;
passando pelo conhecimento dos fundamentos da hereditariedade e alterações
cromossômicas na Unidade 2, onde você ainda estudou a Imunogenética e
a Genética de tumores; até finalmente chegar à Unidade 3, na qual todo esse
conhecimento foi aplicado em técnicas de Citogenética e Biologia Molecular, as
quais, por sua vez, você aprendeu que são utilizadas em uma série de atividades
clínicas e de pesquisa.
Neste último tópico, nós esperamos que você seja capaz de entender os
conceitos apresentados e aplicar tudo o que aprendeu até aqui para tirar suas
próprias conclusões sobre as discussões éticas que permeiam o campo da Genética.
Obrigada pela sua companhia até aqui e bom aprendizado desses últimos
conteúdos referentes ao nosso livro!
Bons estudos!

211
2 FARMACOGENÉTICA E FARMACOGENÔMICA
Imagine, acadêmico, que uma pessoa descobre possuir uma doença grave,
como um câncer. Ao descobrir a doença, esse indivíduo receberá um tratamento
com medicamentos quimioterápicos utilizados para o seu tipo específico de
câncer. Mas você já se perguntou por que algumas pessoas são curadas e outras,
que receberam exatamente o mesmo protocolo de tratamento, não são? Claro
que existe uma série de fatores envolvidos no sucesso da quimioterapia, mas um
desses fatores é a variabilidade genética da população.
Essa variabilidade faz com que uma pessoa tenha sucesso no tratamento
com um fármaco X, enquanto que outra pessoa seja totalmente resistente a ele.
Não seria incrível se, ao descobrir um câncer, por exemplo, fosse possível fazer
uma análise genética desse paciente e, ao invés de tratá-lo com medicamentos
genéricos que não sabemos se terão efeito, conhecer exatamente quais fármacos
serão efetivos e administrá-los já no início do tratamento? Em outras palavras,
abandonar a tentativa e erro e ir direto ao alvo?
Nesse contexto, sabendo que a resposta farmacológica para um

medicamento não é a mesma para todos os indivíduos devido, entre outros
fatores, à variabilidade genética, a Farmacogenética é a ciência que estuda a
variabilidade das respostas a fármacos em função das variações genéticas dos
indivíduos. Enquanto a Farmacogenética estuda os efeitos de genes isolados, a
Farmacogenômica estuda o efeito do genoma como um todo, bem como o efeito
das interações de vários genes simultaneamente.
As duas ciências permitem o que hoje chamamos de Medicina Personalizada,

a qual é baseada na investigação do perfil genético de um indivíduo para escolher
a melhor opção terapêutica para ele. O objetivo da Medicina Personalizada é
aumentar ao máximo a probabilidade de eficácia terapêutica e minimizar o risco
de toxicidade e reações adversas graves (NOVA, 2016).
Uma das principais aplicações da Medicina Personalizada é no tratamento

do câncer. Na Figura 21 é possível observar uma imagem em que a técnica de
FISH foi utilizada para identificar o gene amplificado HER-2/neu (identificado
na imagem pela fluorescência vermelha, a fluorescência verde corresponde ao
controle da reação). Aproximadamente 25% dos pacientes com câncer de mama
possuem amplificação desse gene. Nesses pacientes é possível utilizar o fármaco
trastuzumabe (Herceptin®), que tem como alvo a proteína produzida por esse
gene anormal. No entanto, nos 75% dos pacientes com câncer de mama negativos
para HER-2, o fármaco não será eficiente e serão necessários outros medicamentos
(BRASIL, 2017).
212
TÓPICO 3 — OUTRAS APLICAÇÕES DA GENÉTICA
FIGURA 21 - IMAGEM DE CÉLULAS DE TUMORES DE CÂNCER DE MAMA POSITIVAS PARA HER-2
FONTE: <https://labtestsonline.org/sites/aacc-lto.us/files/inline-images/Fish%20HER2neu.jpg>.
Outro exemplo das aplicações da Farmacogenética e da Faramacogenômica

é na avaliação do tratamento com Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina
(ISRS). Os ISRS são uma classe de medicamentos utilizados no tratamento de
uma série de doenças relacionadas ao neurotransmissor serotonina, como
esquizofrenia, ansiedade, depressão etc. Apesar de terem melhorado de maneira
significativa o tratamento de doenças psíquicas, os mecanismos de ação dos ISRS
ainda não são totalmente conhecidos. Além disso, o efeito desses fármacos em
um grupo de pacientes é bastante diverso: enquanto algumas pessoas respondem
muito bem a baixas doses do ISRS sertralina, por exemplo, outras não respondem
ou apresentam muitos efeitos adversos ou necessitam de doses muito altas e, em
função disso, precisam tentar outro medicamento. Como as doenças psíquicas
são bastante complexas e possuem componentes genéticos, o conhecimento
da variabilidade em genes envolvidos no metabolismo dos antidepressivos ou
nos genes codificadores de proteínas relacionadas com seus sítios de ação pode
fornecer informações que ajudem no manejo de dosagens e personalização da
escolha das medicações utilizadas para o tratamento da depressão e ansiedade,
doenças cada vez mais comuns na nossa sociedade (SILVA; ANDRADE, 2008).
2.1 NUTRIGENÔMICA
De maneira semelhante à Farmacogenômica, a Nutrigenômica é um
campo que vem crescendo na atualidade e tem o objetivo de estabelecer dietas
personalizadas, com base no genótipo de cada indivíduo, para a promoção
da saúde e redução do risco de doenças crônicas, como o câncer. Já está bem
estabelecido que alguns nutrientes e compostos bioativos, principalmente os de
origem vegetal, possuem efeito protetor contra determinadas doenças. Por outro
lado, a variação genética que discutimos no tópico anterior também está presente
na maneira como esses nutrientes atuam no nosso corpo. Tessarin e Silva (2013, p.
79) discutem por que isso acontece:
213
A partir de dados do sequenciamento do DNA humano, constatou-se

que, apesar das profundas diferenças existentes entre os indivíduos
quanto a seus fenótipos, como cor da pele, tipo de cabelo, peso e
altura, seus genomas apresentam similaridade de cerca de 99,9%.
A pequena variação interindividual de 0,1% se dá, principalmente,
por meio de alterações discretas na sequência do DNA conhecidas
como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs, pronunciam-se
“snips”), que existem aos milhões no genoma humano. Muitas vezes,
os SNPs podem levar a mudanças na estrutura, função, quantidade ou
localização das proteínas codificadas, alterando inúmeros processos
fisiológicos. Além de interferirem em características físicas, os SNPs
também podem influenciar o risco para doenças crônicas não-
transmissíveis, necessidades de nutrientes e resposta aos alimentos.
Mas você deve se perguntar como isso acontece. Veja a Figura 22 e

imagine que os nutrientes que ingerimos são sinais que são detectados pelas
células. Uma vez detectados, esses sinais desencadeiam alterações na expressão
dos genes: por exemplo, podem induzir o aumento ou a diminuição da síntese
de determinadas proteínas. Essas proteínas podem estar relacionadas à produção
de energia, a processos metabólicos e inflamatórios e também à proliferação,
diferenciação e morte celular. Por isso, imagine um paciente com câncer, com
uma doença inflamatória como a aterosclerose ou com qualquer outra doença
crônica. O conhecimento sobre a capacidade dos nutrientes de modular a
expressão gênica deve ser considerado na hora de escolher alimentos específicos
que podem melhorar o prognóstico e a qualidade de vida desses pacientes. É
claro, acadêmico, que a ingestão e compostos bioativos nem sempre substitui
o uso de medicamentos, mas a nutrigenômica pode e deve ser uma aliada da
terapia medicamentosa. Por outro lado, estudos mostram que dietas específicas
estão associadas ao controle de determinadas doença sem o uso de moléculas
sintéticas, como o hipotireoidismo e a síndrome do ovário policístico, além da dieta
cetogênica para pacientes com autismo (TESSARIN; SILVA, 2013; MEZZOMO;
NADAL, 2016; CICCANTELLI; DONINI, 2019).
214
FIGURA 22 - CADEIA DE EVENTOS DESDE A INGESTÃO DE UM NUTRIENTE ATÉ A RESPOSTA

METABÓLICA BASEADA NA MODULAÇÃO GÊNICA
FONTE: <https://3rlab.files.wordpress.com/2016/09/nutri-2.jpg?w=474&h=307>. Acesso em: 15

jun. 2020.
2.2 A INFLUÊNCIA GENÉTICA NO TREINAMENTO ESPORTIVO

Além do impacto da dieta na promoção da saúde, a prática da atividade
física regular é outro importante fator a se considerar na prevenção e no
tratamento de inúmeras doenças; por isso, a Organização Mundial da Saúde
(2020) recomenda a realização de, pelo menos, 30 minutos de atividade física
moderada por dia.
Porém, além de fatores externos como o tipo de treinamento e a dieta, é

inegável que a genética desempenha um papel importante no grau de adaptação
de um indivíduo a determinada atividade física. Para pessoas comuns, esse papel
não é tão evidente, mas em atletas de alto rendimento essa infl uência é bastante
clara. De fato, hoje são conhecidos mais de 200 genes que estão relacionados ao
desempenho físico humano. Eles estão relacionados, por exemplo, à geração de
energia, síntese proteica, atuação como neurotransmissores ou receptores de sinais
hormonais e infl uenciam, entre outros, o ganho de massa muscular, a resistência
muscular e a densidade óssea, os quais tem grande impacto na performance. Veja
o exemplo do gene ACTN3, responsável pela proteína alfa-actina-3, presente
em fibras musculares de contração rápida, as quais que possuem maior ganho
de massa muscular e volume. Essa proteína é expressa pelo alelo funcional R
em indivíduos homozigotos ou heterozigotos. Porém existe um polimorfi smo
chamado R577X no gene ACTN3 (descrito pelo alelo não funcional X), que está
presente em cerca de 18% da população saudável. Indivíduos XX têm maior
difi culdade para realizar exercícios de força e tendem a ser sedentários ou realizar
215
atividades aeróbias. Um estudo com jogadores de futebol mostrou ainda que

indivíduos RR ou RX eram mais rápidos e melhores em saltos que indivíduos XX
(TRINDADE, 2017).
Além do gene ACTN3, tem sido demonstrado que indivíduos que possuem
concentrações aumentadas do fator de crescimento IGF-1 têm maior lubrificação
das articulações, maior massa e força na musculatura esquelética. Aqueles com
maior produção de eritropoetina têm maior liberação de oxigênio nos tecidos
ativos durante o exercício físico e possuem melhor desempenho em atividades de
caráter aeróbio. Além disso, já se sabe que existem variantes genéticas associadas
a uma maior predisposição a lesões, de forma que a identificação desses casos
permite preparar melhor o atleta com o objetivo de preveni-las (SOUZA et al.,
2019).
ATENCAO
Doping genético
O chamado doping genético consiste no uso de células, genes e elementos gênicos, ou

na modulação da expressão gênica, com objetivo de melhorar o desempenho esportivo.
O princípio é exatamente o mesmo que foi apresentado na terapia gênica (inserção
do gene-alvo dentro da célula do indivíduo com o uso de um vetor, sendo que o gene
produzirá a proteína desejada), a diferença é que nesse caso o objetivo não é terapêutico,
mas sim relacionado à performance. Os principais alvos em atletas são: eritropoietina,
bloqueadores de miostatina, hormônio de crescimento humano, fator de crescimento
IGF-1, endorfinas, leptina etc. O doping genético é um dos grandes desafios das
agências antidoping, pois não há o uso de substância ilícita, o que dificulta sua detecção
(CARDOSO, 2018).
DICAS
Para aprender mais sobre a influência genética no desempenho esportivo, leia

os seguintes materiais:
• http://www.usp.br/aunantigo/exibir?id=7913&ed=1400&f=14;
• https://www.educacaofisica.com.br/ciencia-ef/genetica-e-desempenho-esportivo/;
• Artigo: Biologia molecular e esporte: como a genética ajuda a melhorar o desempenho de
quem pratica esporte? Disponível em: http://publicacoesacademicas.unicatolicaquixada.
edu.br/index.php/mostrabiomedicina/article/view/3916/3428.
216
2.3 ALIMENTOS TRANSGÊNICOS

Atualmente existe muita discussão a respeito de alimentos transgênicos,
mas você sabe exatamente o que eles são? Alimentos transgênicos são organismos
que, através de técnicas de engenharia genética, receberam genes de outro
organismo a fi m de melhorar as características do alimento original. É importante
lembrar, acadêmico, que a melhoria genética de plantas e vegetais é uma prática
constante e realizada pelo homem praticamente desde que ele dominou a
agricultura.
A seleção de sementes mais resistentes, de frutos mais doces e de vegetais

mais suculentos automaticamente moldou os alimentos como os conhecemos
hoje. Atualmente, porém, é possível modifi car diretamente o DNA das plantas
e rapidamente acrescentar genes de outras espécies aos genomas vegetais por
técnicas de recombinação do DNA. Com isso é possível obter plantas mais
resistentes a pragas, maiores e mais palatáveis.
Os vegetais transgênicos podem ser produzidos por vários procedimentos

diferentes, porém o mais utilizado é a transformação mediada por Agrobacterium
tumefaciens (Figura 23). A. tumefaciens é uma bactéria do solo que possui genes
(chamados genes cry), que codifi cam proteínas tóxicas para insetos como besouros
e lagartas. Assim, ao inserir o segmento de DNA dessa bactéria que contém os
genes cry para as células vegetais, elas passam a produzir essa proteína tóxica, o
que a protege dos insetos que se alimentam do vegetal (BROWN, 2009).
FIGURA 23 - PRODUÇÃO DE ALIMENTOS TRANSGÊNICOS PELA INSERÇÃO DE GENES CRY
FONTE: <https://meioambiente.culturamix.com/blog/wp-content/uploads/2013/02/Saiba-Mais.
gif>. Acesso em: 15 jun. 2020.
217
3 PRINCÍPIOS ÉTICOS EM MANIPULAÇÃO GENÉTICA

Você viu, ao longo deste livro, acadêmico, que os avanços recentes em
Genética, Biologia Molecular, Biotecnologia e Engenharia Genética possibilitaram
o avanço de técnicas laboratoriais que permitiram aos cientistas manipular o
DNA de plantas, animais e mesmo de seres humanos com o objetivo de alterar
suas características originais. Já há muito tempo inúmeras questões de “certo”
ou “errado”, “bom” ou “mal” estão envolvidas na medicina, mas o número de
questionamentos e de questionadores só cresce com o desenvolvimento dela: que
destino dar a uma gestação de um feto anencéfalo? Como aliviar a dor de um
paciente terminal? Deve-se permitir selecionar embriões na FIV? E o que fazer
com aqueles não selecionados?
Como você pode imaginar, todas essas possibilidades rendem inúmeros

debates sobre possíveis riscos biológicos dessas práticas, bem como sobre os
aspectos éticos das pesquisas (DIAFÉRIA, 2002; SNUSTED; SIMMONS, 2017).
Segundo o dicionário Aurélio, a ética é definida como “o estudo dos juízos

de apreciação que se referem à conduta humana susceptível de qualificação do
ponto de vista do bem e do mal, seja relativamente à determinada sociedade, seja
de modo absoluto” (FERREIRA, 2005, p. 383). Em outras palavras, ética é o ramo
da filosofia que estuda o comportamento humano a fim de estabelecer limites que
garantem uma convivência pacífica dentro de uma sociedade. Ela define o que é
correto e incorreto no agir humano.
Na década de 1970, surgiu o termo Bioética, que busca aplicar a ética no

contexto da biomedicina e da tecnologia científica a fim de, entre outros objetivos,
proteger a vida e a dignidade humana (TELES, 2014).
Com o termo Bioética tenta-se focalizar a reflexão ética no fenômeno

vida. Constata-se que existem formas diversas de vida e modos
diferentes de consideração dos aspectos éticos com elas relacionados.
Multiplicaram-se as áreas diferenciados da Bioética e os modos de
serem abordadas. A ética ambiental, os deveres para com os animais,
a ética do desenvolvimento e a ética da vida humana relacionada com
o uso adequado e o abuso das diversas biotecnologias aplicadas à
medicina são exemplos dessa diversificação. É esse último, contudo,
o significado que tem prevalecido na prática. Com o espetacular
desenvolvimento da biologia molecular e da genética médica, a
humanidade deparou-se com novos questionamentos de caráter ético.
Para Noelle Lenoir, presidente do Comitê Internacional de Bioética da
UNESCO, a Bioética nasceu a partir da seguinte pergunta importância
capital: "Qual a influência do desenvolvimento da biologia molecular
no futuro do homem? (TELES, 2014, p. 1).
Atualmente, a tecnologia do DNA recombinante, as possibilidades de

clonagem e de sequenciamento do genoma, entre outros avanços na área da
Genética, possibilitam a construção de uma nova ideia de medicina, a medicina
218
preditiva aplicada à genética. É possível encontrar, por exemplo, um paciente

saudável e assintomático que seja portador de uma doença no seu genoma que
poderá ou não aparecer futuramente.
A identificação dessas alterações genéticas permitirá ao médico prevenir

a doença ou limitar seus efeitos. Por outro lado, a possibilidade de alterar
organismos geneticamente, sem nenhuma supervisão ou controle, pode gerar
resultados desastrosos que vão desde impactos ambientais graves até questões
relacionadas à perda da dignidade humana, segregação e eugenia.
A manipulação gênica pode curar e prevenir doenças, mas também

pode criar monstros. Como tudo na vida, existe um lado bom e um lado ruim
e, justamente por isso, é preciso cautela ao decidir até onde podemos ir com o
uso dessas tecnologias. A seguir estão algumas questões éticas relacionadas à
genética e levantadas por Clotet (2009):
• Até que ponto o bem da humanidade é melhor atingido com novas formas de
vida por meio da engenharia genética?
• Qual é o impacto para a saúde do uso de alimentos transgênicos?
• Como avaliar os resultados da experimentação genética, sabendo que alguns
dos seus efeitos só serão manifestados nas gerações futuros?
• Quais são os critérios utilizados no momento de fixar os riscos e benefícios
experimentação genética?
• É justo incentivar, por meio do SUS, as terapias gênicas de grande custo em
fetos ou recém-nascidos com doenças de alto risco quando grande parte da
população não tem garantidas as suas necessidades de saúde mais elementares?
• Quais são as doenças genéticas que deveriam ser submetidas a diagnóstico
pré-natal visando à interrupção da gravidez?
• Quais são os limites da pesquisa e/ou aplicação de alterações genômicas de
células germinativas?
• Quais são os princípios que deveriam nortear a alteração do genoma de um ser
ainda não nascido?
• Quais são as fronteiras da eugenia?
Inúmeras Organizações Internacionais, como a ONU, a UNESCO, a OMS

e ONGs espalhadas por todo o planeta, além de filósofos e entidades religiosas,
debatem a necessidade de diretrizes internacionais relacionadas à saúde, justiça
e ética a respeito das intervenções genéticas. Frias (2013) destaca outras questões
importantes envolvendo bioética e genética:
• Problema da pesquisa: testes de técnicas de intervenção genética em adultos

devem ser realizados quando não há tratamento possível? E em fetos e
embriões? A pesquisa com células-tronco embrionárias deve ser permitida? E
a clonagem terapêutica?
219
• Problema dos organismos geneticamente modificados: temos o direito

de interferir na estrutura dos organismos (vegetais, animais e bactérias)?
Organismos geneticamente modificados podem aumentar a dependência dos
países subdesenvolvidos?
• Problema da propriedade intelectual: é possível haver um proprietário de
genes e outras parcelas de DNA (ou proteínas ou RNA)? Se sim, quem tem
o direito? Como deve acontecer a participação das empresas privadas no
patenteamento das biotecnologias genéticas, gênicas e genômicas?
• Problema da liberdade: genes são responsáveis pelo comportamento das
pessoas? Há implicações quanto à responsabilidade moral e legal dos agentes
nas descobertas genéticas?
• Problema da reprodução: quanto os pais devem poder decidir na reprodução
assistida? Como isso pode afetar o futuro da criança? Como distinguir entre
terapia e melhoramento?
• Problema da desigualdade: como a informação genética pessoal afetará a
percepção social e individual das pessoas? E das comunidades minoritárias? A
intervenção genética é uma ferramenta ou um empecilho à justiça distributiva?
Sua liberação aumentará a desigualdade social?
• Problema da privacidade: quem deve ter acesso à informação genética pessoal?
Estado, seguradoras, empregadores, tribunais, escolas, agências de adoção,
militares, polícia etc.?
Enquanto você lê este livro, acadêmico, novas pesquisas estão sendo

realizadas e a grande área da Genética segue sua expansão com tecnologias cada
vez mais novas e possibilidades cada vez mais amplas. Até onde seremos capazes
de ir? Até onde deveríamos ir? Como evitar consequências sociais indesejáveis
das intervenções genéticas? Parece que só o futuro será capaz de responder a
essas questões.
DICAS
Assista ao vídeo, acessando o link a seguir, no qual são discutidas questões

éticas em pesquisas genéticas: https://www.youtube.com/watch?v=ZsOL6LJPNlY.
220
Fertilização, embriões editados e o futuro da reprodução humana
Eduardo Sequerra
Até onde vai o limite do melhoramento genético? É importante ter uma lei
que regule as técnicas da reprodução assistida.
Durante o século XX, diversas espécies tiveram seus óvulos e

espermatozoides unidos em plaquinhas de vidro, um processo que foi chamado
fertilização in vitro (FIV). Foi então em 1970, que Robert Edwards e Patrick
Steptoe anunciaram que não só conseguiram obter óvulos de mulheres como
cultivá-los em plaquinhas, fertilizá-los e deixá-los progredir até se dividirem
em 16 células. Logo após isso, eles começaram a implantar estes embriões em
mulheres, mas levaram um tempo para acertar o tratamento hormonal ideal para
iniciar uma gravidez. Após uma série de gravidezes curtas, eles conseguiram
estabelecer um protocolo que levou a uma gravidez ectópica em 1976, e que teve
que ser interrompida. Em 1978 então nasce o primeiro bebê fruto de FIV, uma
menina saudável chamada Louise Joy Brown. Louise mostrou ao mundo que a
FIV poderia dar esperanças a milhares de casais que não poderiam ter seus bebês
sem tecnologias os auxiliando. Mas, clínicas de fertilização ao redor do mundo
geram muito mais embriões em fase pré-implantação do que geram bebês. E este
excedente é descartado. Assim, qualquer conceito moral sobre os direitos destes
embriões deve tratar igualmente os embriões na mesma fase dentro do sistema
reprodutivo de mulheres. Nossa sociedade criminaliza muito mais uma mulher
com gravidez indesejada do que clínicas que dão esperança a casais inférteis. Há
muita hipocrisia nisso.
É importante que criemos leis para as propagandas de técnicas de

reprodução assistida. Uma breve sondagem por websites de clínicas de fertilização
brasileiras mostra que a forma como a informação é passada leva a crer que é
praticamente garantida a produção de um bebê. Mas, na verdade, é uma loteria.
Segundo o Centro de Controle de Doenças e Prevenção (CDC) dos Estados
221
Unidos, tais ciclos de tratamento, quando utilizando óvulos frescos, funcionam

em 38% das mulheres abaixo dos 35 anos, 23% entre 38 e 40 anos, 14% entre 41 e
42 e 7% entre 43 e 44. Isso é, a probabilidade de dar errado é muito maior. E estas
mulheres carregam o fardo de terem “falhado” quando na verdade as causas
são em maior parte intrínsecas à eficiência da técnica. Se estas pessoas assinam
um termo de consentimento esclarecido, que o esclarecimento seja completo e
comece na propaganda.
Caso os pais candidatos a FIV tenham filhos com doenças genéticas

ou histórico de família, é possível identificar a herança de tais alelos antes da
implantação. Durante os primeiros dias de um embrião de mamífero, a perda
de uma célula pode ser compensada pelas restantes, sem prejuízo à formação do
embrião. Da mesma maneira, se o bolinho de células que formam um embrião se
divide em dois bolinhos, os dois podem gerar fetos. No caso, gêmeos idênticos.
Assim, como embriões podem viver muitos dias antes de implantar no útero, é
possível retirar algumas células do mesmo para identificar se o mesmo herdou
o alelo perigoso, ou para selecionar um embrião que possa ser doador para um
irmão mais velho. Durante os anos 2000, Karen Mulchinock, uma portadora de
uma mutação no gene HTT, que causou neurodegeneração em membros de sua
família, deu à luz a duas meninas fruto de FIV e que foram selecionadas por não
herdarem o alelo mutado. É uma maravilha a possibilidade de termos famílias
livres de doenças genéticas e também da paranoia de passar tais alelos para seus
filhos. Mas um problema é que, assim como muitas tecnologias em medicina,
o diagnóstico genético pré-implantacional não está acessível para a maior parte
da população. Quais são as consequências desta desigualdade a longo prazo?
Importante aqui, não temos uma lei que regule as técnicas de reprodução assistida.
Mas segundo a Resolução nº 2.168/2017, do Conselho Federal de Medicina, tal
diagnóstico só pode ser utilizado para alterações genéticas causadoras de doenças.
Por enquanto, selecionar características como a cor dos olhos ou o sexo do bebê é
proibido. Mas não por uma lei.
Nos últimos dez anos chegamos em um novo patamar, criamos tecnologia

para realizar melhoramento genético. O melhoramento genético consiste na edição
da sequência do DNA de nossos bebês. Já editamos embriões e células somáticas
de animais há muito tempo por técnicas que não são muito seguras para humanos.
Mas tudo mudou com a descrição de uma tecnologia chamada CRISPR. Bactérias
utilizam CRISPR por milhões de anos como uma forma de adquirir resistência
a infecções virais que encontraram no passado. E para isso, elas utilizam uma
enzima que é capaz de reconhecer regiões do genoma, cortá-las e introduzir uma
nova sequência. Cientistas passaram a utilizar essa técnica por que ela dá direção
a edição genômica, insere e corta em um local que o experimentador define. Ela
pode ainda ser utilizada em qualquer espécie ou célula, e é barata. O surgimento
desta tecnologia logo levou cientistas a se preocuparem com a possibilidade da
edição do genoma de humanos. Em 2015, um grupo de notáveis se reuniu e pediu
uma moratória antes que qualquer grupo começasse a editar embriões humanos.
No mesmo ano, Liang e colaboradores publicaram a tentativa de editar um
222
gene de um embrião gerado por FIV com CRISPR. Estes embriões eram fruto da
fertilização de um óvulo por dois espermatozoides e, portanto, não eram viáveis,
morreriam de qualquer forma no início do desenvolvimento. Além da edição não
ter sido completa, o CRISPR que estes autores desenharam causou a edição de
regiões do DNA que não estavam originalmente no plano. Estas edições fora do
lugar são perigosas por que podem levar a alterações em genes importantes para
regular a divisão celular por exemplo, e assim produziriam um câncer. Liang e
colaboradores concluíram então que CRISPR não é seguro, pelo menos naquele
momento.
Mas até onde vai o nosso controle? O que aconteceria se um cientista

resolvesse cruzar a barreira e gerar um bebê editado? Pois é, não temos provas
ainda mais um cientista, Jiankui He, afirmou recentemente na internet que gerou
duas gêmeas editadas por CRISPR. As duas, segundo seu próprio relato, são
saudáveis e já estão em casa. Aparentemente ele não passou por nenhum comitê
de ética para aprovar o projeto e por isso, o consentimento esclarecido aos pais é
duvidoso. As meninas não eram originalmente portadoras de nenhuma doença
genética e tiveram seus genomas editados para não ter mais o gene que codifica a
proteína CCR5. Aparentemente, em uma delas a edição aconteceu só em algumas
células e ela é um mosaico. A CCR5 é utilizada pelo HIV para entrar nos linfócitos
e os poucos humanos que possuem uma mutação neste gene são resistentes a
infecção. E qual seria a justificativa para editar o genoma destas meninas? O
pai das meninas é HIV positivo. Mas será que é uma justifica suficientemente
boa? Passando por cima de todos os riscos? O diagnóstico pré-implantação não
poderia ser utilizado para determinar se os embriões estavam infectados? Na
minha opinião, e na de muita gente, não havia justificativa. Mas bom, parece que
nossa opinião não interessa mais se este caso não for exemplar. Aparentemente,
Jiankui foi suspenso de suas funções e está sendo investigado. O que será que
vai acontecer com ele? Prisão? Depende das leis da China. E se fosse no Brasil,
teríamos leis para puni-lo?
Me parece que devemos discutir uma lei em breve. Que tipos de uso
poderemos encontrar para o CRISPR? A invenção das cirurgias plásticas melhorou
a vida de muitas pessoas que precisavam restabelecer função, como vítimas de
queimaduras ou pessoas com obstruções nas vias respiratórias. Mas logo foi
utilizada para fins estéticos. Milhões de pessoas estão dispostas a correr os riscos
intrínsecos de uma cirurgia para se tornarem mais atraentes. E tudo leva a crer
que muitos estariam dispostos a correr os riscos do melhoramento genético por
razões fúteis. É possível que em um futuro próximo saibamos quais genes alterar
em nossos embriões para aumentar sua probabilidade de serem altos, fortes e
talvez, até inteligentes (até agora não existem genes de inteligência descritos,
e tudo indica que eles não existem). E onde fica a individualidade de um filho
geneticamente mais forte se ele simplesmente não criar interesse em esportes?
Daremos aos pais o direito de decidir o genótipo de seus filhos? Corremos o risco
de ver o crescimento da eugenia/ racismo através da tecnologia?
223
O conceito de melhoramento genético se baseia na ideia de que sabemos

distinguir entre sequências “boas” e sequências “ruins” de DNA. Mas acontece
que esta classificação pode depender de contexto. Se uma pessoa herda apenas um
alelo da beta globina com uma mutação que leva à anemia falciforme, na maioria
das condições este seria classificado como um gene “ruim”. Porém, se esta pessoa
vive em exposição ao parasita que causa malária, suas chances de sobreviver a
uma infecção aumentam. E por isso, este alelo “ruim” foi selecionado em diversas
populações humanas onde a malária está presente. Todos nós provavelmente
somos heterozigotos carreadores de alelos “ruins” e é por isso que casar com
parentes é uma má ideia. Mas nesta variabilidade está a nossa chance de resistir
a novas doenças e nos adaptar a novas condições. Sem contar que é onde mora a
beleza da variabilidade de nossa espécie.
FONTE: <https://nossaciencia.com.br/colunas/fertilizacao-embrioes-editados-e-o-futuro-da-re-
producao-humana/>. Acesso em: 15 jun. 2020.
224
RESUMO DO TÓPICO 3
• A Farmacogenética e a Farmacogenômica são as ciências que estudam a

variabilidade das respostas a fármacos em função das variações genéticas dos
indivíduos. Dessa forma é possível identificar quais medicamentos serão mais
efetivos para um paciente específico baseado nas suas características genética,
permitindo a individualização do tratamento.
• A Nutrigenômica tem o objetivo de estabelecer dietas personalizadas, com

base no genótipo de cada indivíduo, para a promoção da saúde e redução do
risco de doenças crônicas, como o câncer.
• Hoje são conhecidos mais de 200 genes relacionados ao desempenho físico

humano. Esse conhecimento pode ser aplicado em atletas de alto rendimento,
selecionando potencialidades e prevenindo lesões, porém, também pode ser
utilizado, de forma ilegal, no doping genético.
• Alimentos transgênicos são organismos que, através de técnicas de engenharia

genética, receberam genes de outro organismo a fim de melhorar as
características do alimento original, como torná-lo resistente a pragas.
• Os avanços recentes em Genética, Biologia Molecular, Biotecnologia e

Engenharia Genética possibilitaram o avanço de técnicas laboratoriais que
permitiram aos cientistas manipular o DNA de plantas, animais e mesmo
de seres humanos, com o objetivo de alterar suas características originais. A
Bioética busca aplicar a ética no contexto da biomedicina e da tecnologia para
proteger a vida e a dignidade humana, o meio-ambiente e o futuro do planeta.
CHAMADA

225
AUTOATIVIDADE
1 O termo “Farmacogenética” significa:
a) ( ) A variação na estrutura dos fármacos, semelhante às diferenças

genéticas dos indivíduos.
b) ( ) A ciência que estuda a variabilidade das respostas a fármacos em
função das variações genéticas dos indivíduos.
c) ( ) As diferenças genéticas que os indivíduos apresentam em relação a
absorção de nutrientes.
d) ( ) Um termo incorreto, pois o correto é “Farmacogenômica”.
2 Analise as sentenças a seguir e assinale a alternativa incorreta.
a) ( ) A medicina personalizada é baseada na investigação do perfil genético

de um indivíduo para escolher a melhor opção terapêutica para ele.
b) ( ) A técnica de FISH pode ser utilizada para identificar mutações em
pacientes com câncer de mama e leucemias, que indicarão se eles serão
sensíveis a determinados quimioterápicos.
c) ( ) Mais de 90% do genoma humano é diferente entre os indivíduos, devido
à presença de uma enorme quantidade de polimorfismos de nucleotídeo
único (SNPs).
d) ( ) Os nutrientes encontrados nos alimentos podem modular a expressão
gênica.
3 Sobre o papel da genética no desempenho esportivo, assinale a alternativa

incorreta:
a) ( ) Polimorfismos no gene ACTN3, presente em fibras musculares de contração

rápida, estão associados a um melhor ou pior desempenho esportivo.
b) ( ) A predisposição a lesões está associada à intensidade do treino e não
possui componentes genéticos.
c) ( ) O doping genético usa técnicas de clonagem e biologia molecular para
melhorar o desempenho esportivo.
d) ( ) Os principais alvos do doping genético são a eritropoietina e o fator de
crescimento IGF-1.
4 Sobre alimentos transgênicos e bioética, assinale a alternativa incorreta:
a) ( ) Alimentos transgênicos receberam genes de outro organismo a fim de

melhorar as características do alimento original.
b) ( ) A. tumefaciens é uma bactéria do solo que possui genes cry usados para
aumentar a velocidade de crescimento das plantas.
c) ( ) A bioética busca aplicar os princípios da ética no contexto da
biomedicina e das tecnologias científicas.
d) ( ) Dentre as questões discutidas pela bioética estão o uso de alimentos
transgênicos, as pesquisas com células-tronco e o uso de embriões humanos.
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Genética Humana e Médica

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Revisão, Diagramação e Produção:

Ficha catalográfica elaborada na fonte pela Biblioteca Dante Alighieri

Maioral, Mariana Franzoni

Genética humana e médica. / Mariana Franzoni Maioral. – Indaial:

238 p.; il.

1. Genética. – Brasil. Centro Universitário Leonardo Da Vinci.

A Genética é a ciência que estuda os mecanismos de hereditariedade,

Na Unidade 1 apresentaremos as bases moleculares da genética

Na Unidade 2 começaremos a utilizar os conhecimentos previamente

Para finalizar, a Unidade 3 abordará questões mais avançadas dentro

Esperamos que as informações aqui apresentadas sejam de grande

Bons estudos e sucesso!

Prof.ª Dra. Mariana Franzoni Maioral

Na Educação a Distância, o livro impresso, entregue a todos os acadêmicos desde 2005, é

Assim, a UNIASSELVI, preocupando-se com o impacto de nossas ações sobre o ambiente,

Aproveito o momento para convidá-lo para um bate-papo sobre o Exame Nacional de

Olá, acadêmico! Iniciamos agora mais uma disciplina e com ela

Com o objetivo de enriquecer seu conhecimento, construímos, além do livro

Conte conosco, estaremos juntos nesta caminhada!

TÓPICO 1 — INTRODUÇÃO À GENÉTICA.................................................................................... 3

TÓPICO 2 — REPRODUÇÃO HUMANA E EMBRIOGÊNESE.................................................. 23

TÓPICO 3 — ORGANIZAÇÃO DO GENOMA HUMANO........................................................ 45

UNIDADE 2 — GENÉTICA CLÍNICA.............................................................................................. 73

TÓPICO 1 — PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE................................................................. 75

TÓPICO 2 — ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS..................................................................... 101

TÓPICO 3 — IMUNOGENÉTICA................................................................................................... 117

TÓPICO 4 — GENÉTICA DE TUMORES...................................................................................... 137

UNIDADE 3 — TÓPICOS AVANÇADOS EM GENÉTICA........................................................ 157

TÓPICO 1 — PRINCIPAIS TÉCNICAS GENÉTICAS E DE BIOLOGIA MOLECULAR....... 159

TÓPICO 2 — APLICAÇÕES DA GENÉTICA PARA O BIOMÉDICO..................................... 187

TÓPICO 3 — OUTRAS APLICAÇÕES DA GENÉTICA............................................................. 211

• entender como o genoma humano se organiza e funciona;

TÓPICO 1 – INTRODUÇÃO À GENÉTICA

Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos

Ao final deste tópico, você será capaz de entender os principais

2 VISÃO GERAL DA CÉLULA HUMANA

Se isso é verdade, por que temos diferentes células em nosso corpo? Na

FIGURA 1 - ESTRUTURA ESQUEMÁTICA DE UMA CÉLULA EUCARIÓTICA

FONTE: <http://player.slideplayer.es/11/3297162/data/images/img5.jpg>. Acesso em: 9 jun. 2020.

QUADRO 1 - ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS ORGANELAS CELULARES

ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS ORGANELAS CELULARES

2.1 CROMOSSOMOS HUMANOS

Em nível estrutural, as principais partes de um cromossomo serão

• Cromatídes: resultado da duplicação de um cromossomo, é cada um dos dois

FIGURA 2 - ESTRUTURA DE UM CROMOSSOMO

FONTE: <http://twixar.me/xRWm>. Acesso em: 9 jun. 2020.

Os cromossomos são classificados de acordo com a posição dos

• Metacêntrico: o centrômero é central, logo os dois braços dos cromossomos

FIGURA 3 - CLASSIFICAÇÃO DOS CROMOSSOMOS DE ACORDO COM A POSIÇÃO DO CEN-

2.2 CARIÓTIPO HUMANO

Nossas células somáticas (aquelas responsáveis por formar tecidos

Cada par autossômico, numerado de 1 a 22, possui dois cromossomos

FIGURA 4 - CÉLULAS SOMÁTICAS E GERMINATIVAS E CARIÓTIPO HUMANO

FONTE: Adaptado de <http://www.worksheeto.com/post_karyotype-worksheet-answers-biolo-

Os alelos são as formas alternativas de um determinado gene e ocupam um

3 CICLO CELULAR, REGULAÇÃO E APOPTOSE

O ciclo celular descreve se uma célula está se dividindo (mitose) ou não

FIGURA 5 - CICLO CELULAR DIVIDIDO EM INTÉRFASE E MITOSE

FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 50)

O ciclo celular é altamente regulado. O termo checkpoint ou pontos de

A apoptose é um tipo de morte celular que ocorre de forma natural

cresçam durante nosso desenvolvimento e impedem o crescimento celular

FIGURA 6 - PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DA APOPTOSE