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PESQUISA ORIGINAL

Escore de risco para prever mortalidade em 2 anos em pacientes com chagas

Cardiomiopatia de áreas endêmicas: estudo de coorte SaMi-Trop
Claudia Di Lorenzo Oliveira, MD, PhD; Maria Carmo P. Nunes, MD, PhD; Enrico Antonio Colosimo, PhD; Emilly Malveira de Lima, MS;
Clareci S. Cardoso, MD, PhD; Ariela Mota Ferreira, PhD; Lea Campos de Oliveira, MD, PhD; Carlos Henrique Valente Moreira, MD;
Ana Luiza Bierrenbach, MD, PhD; Desiree Sant0 Ana Haikal, MD, PhD; Sergio Viana Peixoto, PhD; Maria Fernanda Lima-Costa, MD,
PhD; Ester Cerdeira Sabino, MD, PhD; Antonio Luiz P. Ribeiro, MD, PhD

Antecedentes--A estratificação de risco de pacientes com doença de Chagas no cenário de recursos limitados seria útil na elaboração de estratégias de
gerenciamento. Desenvolvemos um escore para prever a mortalidade em 2 anos em pacientes com cardiomiopatia chagásica de áreas endêmicas
remotas.

Métodos e Resultados - Este estudo envolveu 1.551 pacientes com cardiomiopatia chagásica do estado de Minas Gerais, Brasil, da coorte SaMi-Trop
(Centro de Pesquisa em Medicina Tropical São Paulo-Minas Gerais). Avaliação clínica, ECG e NT-proBNP (peptídeo natriurético N-terminal pró-tipo B)
foram realizados. Um modelo de riscos proporcionais de Cox foi usado para desenvolver um modelo de previsão baseado nos principais preditores. O
ponto final foi a mortalidade por todas as causas. Os pacientes foram classificados em 3 categorias de risco no início do estudo (baixo, <2%; intermediário,
ÿ2% a 10%; alto, ÿ10%). A validação externa foi realizada por meio da aplicação do escore a uma população independente com doença de Chagas. Após
2 anos de seguimento, 110 pacientes morreram, com taxa de mortalidade geral de 3.505 óbitos por 100 pessoas-ano.
Com base no nomograma, foram atribuídos pontos aos preditores independentes de mortalidade: idade (10 pontos por década), classe funcional da New
York Heart Association superior a I (15 pontos), frequência cardíaca ÿ80 batimentos/min (20 pontos), duração do QRS ÿ150 ms (15 pontos) e NT-proBNP
anormal ajustado por idade (55 pontos). As taxas de mortalidade observadas nos grupos de baixo, intermediário e alto risco foram 0%, 3,6% e 32,7%,
respectivamente, na coorte de derivação e 3,2%, 8,7% e 19,1%, respectivamente, na validação coorte. A discriminação do escore foi boa na coorte de
desenvolvimento (estatística C: 0,82) e na coorte de validação (estatística C: 0,71).

Conclusões--Em uma grande população de pacientes com cardiomiopatia chagásica, uma combinação de fatores de risco previu com precisão a
mortalidade precoce. Essa pontuação simples e útil pode ser usada em áreas remotas com recursos tecnológicos limitados. (J Am Heart Assoc.
2020;9:e014176. DOI: 10.1161/JAHA.119.014176.)

Unitermos: Cardiomiopatia chagásica • doença de Chagas • mortalidade • predição de risco • escore de risco

doença é um grande problema de saúde pública em Latina
chagas
América e tornou-se um problema emergente potencialmente sério
em países não endêmicos.1,2 Milhões de pessoas estão cronicamente
infectadas, com os maiores números vivendo no Brasil e na Argentina.3,4
Embora a maioria das pessoas infectadas permaneça assintomática,
estima-se que um terço indivíduos infectados com Trypanosoma cruzi
irão progredir para cardiomiopatia chagásica décadas após a infecção
inicial.5
A cardiomiopatia chagásica tem um amplo espectro de apresentações
clínicas, com anormalidade no ECG no início do curso da doença, mas
pode progredir ao longo do tempo para cardiomiopatia dilatada com
insuficiência cardíaca, arritmias ventriculares, distúrbios de condução,
eventos tromboembólicos e morte súbita cardíaca.6 A cardiomiopatia
chagásica é uma das principais causas de mortes relacionadas a
doenças cardiovasculares em áreas endêmicas,7,8 com 12.000 mortes
atribuídas por ano em todo o mundo.1,9 A doença também causa

Da Universidade Federal de São João del-Rei, Divinópolis, Brasil (CDLO, CSC); Hospital das Clínicas e Faculdade de Medicina (MCPN, ALPR) e Departamento de
Estatística, Instituto de Ciência Exata (EAC, EMdL), Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasil; Programa de Ciências da Saúde, Universidade
Estadual de Montes Claros, Montes Claros (AMF, DSH); Laboratório de Investigação Médica (LIM03), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo, São Paulo, Brasil (LCdO, CHVM); Instituto de Pesquisa e Ensino – Hospital Sírio-Libanês, São Paulo, Brasil (ALB); Instituto de Pesquisas René Rachou,
Fundação Oswaldo Cruz, Belo Horizonte, Brasil (SVP, MFL-C.); Instituto de Medicina Tropical e Departamento de Molestias Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil (ECS).
Correspondência para: Antonio Luiz P. Ribeiro, MD, PhD, Centro de Telessaude do Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Prof. Professor
Alfredo Balena, 110, Santa Efigênia, 30130 100 – Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil. E-mail: tom@hc.ufmg.br
Recebido em 7 de agosto de 2019; aceito em 20 de
dezembro de 2019. ª 2020 Os autores. Publicado em nome da American Heart Association, Inc., por Wiley. Este é um artigo de acesso aberto sob os termos da Licença
Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs , que permite o uso e distribuição em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado, o
uso não seja comercial e nenhuma modificação ou adaptação seja feita.

DOI: 10.1161/JAHA.119.014176 Jornal da Associação Americana do Coração 1

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Predição da Mortalidade na Cardiomiopatia Chagásica Di Lorenzo Oliveira et al
PESQUI
ORIGIN Perspectiva Clínica
O que há de novo?
• Um escore simples prevê com precisão a mortalidade em 2 anos em pacientes
com cardiomiopatia chagásica. • A pontuação incluiu
variáveis que poderiam ser prontamente avaliadas
nas unidades básicas de saúde da rede pública.
• A pontuação fornece uma ferramenta robusta para estratificação de risco entre
Pacientes chagásicos da comunidade.
Quais são as implicações clínicas?
• A pontuação fornece informações sobre como o atendimento ao paciente e os
recursos de saúde podem ser otimizados.
• A estratificação de risco de pacientes com doença de Chagas no cenário de
recursos limitados seria útil para o manejo do paciente. • A identificação de
pacientes de alto risco é útil para orientar
terapia apropriada.
incapacidade substancial, com uma grande contribuição proporcional de anos de
vida perdidos para o total de anos de vida ajustados por incapacidade.10
Ao longo das últimas décadas, a migração rural para a cidade em larga
escala espalhou a doença para as cidades e para países não endêmicos.2 No
entanto, a doença de Chagas permaneceu amplamente confinada às áreas rurais
pobres da América Latina e é reconhecida pela Organização Mundial da Saúde
como uma doença tropical negligenciada que afeta principalmente populações
de baixa renda em áreas endêmicas.1 Um número substancial de indivíduos
infectados ainda vive em áreas pobres remotas e corre o risco de progressão da
doença e morte.11 Em áreas rurais endêmicas, acesso a diagnóstico e o
tratamento é limitado, o que pode resultar em alta mortalidade por doença de
Chagas.12 Consequentemente, um escore que pudesse fornecer estratificação
de risco para pacientes com doença de Chagas seria útil para médicos
generalistas que trabalham nos serviços básicos de saúde.
A declaração científica de 2018 da American Heart Association
na cardiomiopatia chagásica recomenda a realização de estratificação de risco
em todos os pacientes com doença de Chagas crônica.6 No entanto, o uso do
escore de Rassi para estratificação de risco de mortalidade requer monitoramento
Holter de 24 horas, teste de estresse e ecocardiografia, que podem não estar
disponíveis em áreas rurais em países endêmicos.13 Uma pontuação de
estratificação de risco simples usando testes disponíveis que podem ser aplicados
em populações endêmicas seria útil para o manejo do paciente.
O SaMi-Trop (Centro de Pesquisa em Medicina Tropical de São Paulo-Minas
Gerais) é uma grande coorte de pacientes bem caracterizados com cardiomiopatia
chagásica em uma região limitada do estado de Minas Gerais, Brasil,14 onde os
participantes foram sistematicamente acompanhados com
avaliação de resultados clínicos. Usamos essa coorte robusta
desenvolver um algoritmo de avaliação de risco que integre todas as variáveis
relevantes a serem aplicadas em ambientes de atenção primária à saúde.
DOI: 10.1161/JAHA.119.014176
O objetivo deste estudo foi desenvolver um escore de risco baseado em pontos
simples para prever a mortalidade em 2 anos em pacientes com cardiomiopatia
chagásica de áreas endêmicas remotas.
Métodos
Os dados, métodos analíticos e materiais de estudo serão disponibilizados pelo
autor correspondente mediante solicitação razoável de outros pesquisadores para
fins de reprodução dos resultados ou replicação do procedimento.
Coorte de Derivação
As características basais da coorte foram
descritos em detalhes anteriormente.14 Resumidamente, os pacientes foram
selecionados a partir do banco de dados que abrange a população de 21
municípios do norte de Minas Gerais (Figura 1).
Este estudo faz parte do estudo de coorte prospectivo SaMi-Trop, patrocinado
pelo National Institutes of Health,14 um dos maiores estudos de coorte da doença
de Chagas realizados em todo o mundo.
A coorte SaMi-Trop incluiu pacientes com cardiomiopatia chagásica crônica entre
aqueles que utilizaram a Rede de Telessaúde, um programa que utiliza
telecomunicações e tecnologia virtual projetado para apoiar a atenção primária à
saúde no estado de Minas Gerais, Brasil.15
Inicialmente, os participantes elegíveis foram selecionados com base no
autorrelato da doença de Chagas e na presença de anormalidades
eletrocardiográficas que caracterizam a forma cardíaca da doença de Chagas.
doença. Em resumo, as anormalidades do ECG de 12 derivações incluíam
anormalidades da onda Q, alterações primárias das ondas ST e T, bloqueio
intraventricular completo, alterações da condução atrioventricular ou uso de
marcapasso, fibrilação ou flutter atrial ou outras arritmias importantes.16,17
Posteriormente, todas
os participantes foram testados para infecção por T cruzi usando 2 ensaios
sorológicos, um imunoensaio enzimático baseado em lisado de T cruzi e um
imunoensaio enzimático recombinante (Wiener Lab). A coorte final incluiu apenas
pacientes com 2 testes sorológicos positivos para T cruzi.
A visita inicial foi realizada entre 2013 e 2014 em unidades básicas de saúde
pública por equipe previamente treinada.
Os pacientes foram entrevistados por meio de questionário padronizado com
informações sociodemográficas, comportamentos relacionados à saúde,
comorbidades, sintomas de doenças cardíacas, principalmente capacidade
funcional avaliada pela classificação da New York Heart Association (NYHA) e
coleta de sangue. O teste de NT-proBNP (N terminal pro-B-type natriuretic
peptídeo) também foi obtido. NT-proBNP (Roche Diagnostics) foi categorizado de
acordo com pontos de corte específicos para idade para insuficiência cardíaca.18
Um ECG de 12 derivações em repouso foi registrado na linha de base
usando uma máquina de ECG baseada em PC (TEB). Os registros do ECG foram
enviados eletronicamente pelo sistema Telessaúde e lidos por um profissional treinado
Jornal da Associação Americana do Coração 2
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ORIGINPredição da Mortalidade na Cardiomiopatia Chagásica Di Lorenzo Oliveira et al

Figura 1. Mapa do estado de Minas Gerais mostrando os 21 municípios inscritos para a coorte de derivação (SaMi-Trop) e a cidade de Bambuí, onde a população foi
selecionada para a coorte de validação.

cardiologista. O relatório foi subsequentemente devolvido ao médico do paciente.19 Definição de ponto final
Os ECGs foram classificados usando o Min
O ponto final foi a mortalidade por todas as causas no seguimento de 2 anos.
nesota Critérios de código com variáveis derivadas da mediana
Os óbitos foram identificados, em sua maioria, por meio de atestados de óbito
complexo da matriz de medição do software da Universidade de Glasgow.19 As
obtidos na Secretaria de Saúde de Minas Gerais ou nas prefeituras locais, que
medições e os códigos do ECG foram revisados por um segundo cardiologista que
continham informações sobre local, causa e data do óbito.
desconhecia os achados clínicos e os status sorológicos. Os pacientes que
apresentavam ECG normal no início do estudo e foram classificados como tendo
A certidão de óbito é um documento exigido nacionalmente para todas as
uma forma indeterminada não foram selecionados para o estudo. Inicialmente,
mortes registradas; no entanto, a cobertura nacional não é de 100%.
1.959 pacientes com doença de Chagas confirmada de 21 municípios foram
Na verdade, foi estimado em um estudo recente em 82,7% para o período de 2010–
elegíveis para o estudo. Após a revisão do ECG, 375 pacientes (19,1%) que
2016.20 Alguns dos pacientes de nossa coorte não compareceram à consulta
apresentavam ECG normal foram excluídos e um total de 1.584 pacientes foram
agendada em 2 anos de acompanhamento e não tinham atestado de óbito
incluídos.
identificado, mas seus estados vitais foram conhecido através do contato com as

famílias ou agentes comunitários de saúde. Para alguns desses participantes,

Entre os 1.584 participantes do estudo, 33 pacientes (2%) foram excluídos no
faltavam detalhes da causa e data da morte.
final do acompanhamento por data desconhecida da morte (n = 13), valores
ausentes de NT-proBNP (n = 4) ou classe funcional NYHA ( n=15) e foi excluído
um paciente sem a data do último contato. Portanto, 1.551 pacientes que tinham
Coorte de validação
dados completos e que preenchiam os critérios de inclusão foram incluídos neste
estudo (Figura 2). Um segundo grupo de pacientes que também residiam em área endêmica para
doença de Chagas, localizada no centro-oeste de Minas Gerais, foi selecionado
Após 2 anos de acompanhamento, todos os pacientes foram contatados para como coorte de validação (Figura 1). O estudo de coorte, que consiste em todos os
uma segunda consulta nas unidades básicas de saúde da rede pública (2015-2016). residentes com idade ÿ60 anos da cidade de Bambuÿ, uma das mais antigas áreas
O estudo foi aprovado pelo Conselho Nacional de Pesquisas Institucionais endêmicas conhecidas para a doença de Chagas, foi descrito anteriormente.21 A

(CONEP), nº 179.685/2012. Nesta investigação, todos os sujeitos humanos eram coleta de dados de linha de base foi realizada de fevereiro a maio de 1997,
adultos que deram consentimento informado por escrito. incluindo entrevistas padronizadas, em geral exames de sangue e

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PESQUI
ORIGIN
Figura 2. Fluxograma da população de estudo.
ECGs.16 As mesmas variáveis avaliadas na coorte de derivação também
estavam disponíveis na coorte de validação. A única diferença foi o uso de
BNP em substituição ao NT-proBNP medido na coorte de derivação. Um
valor de corte ÿ100 pg/mL foi classificado como BNP anormal.22 Dos 1.462
participantes, 557 tiveram 3 testes sorológicos positivos para doença de
Chagas e foram incluídos. A verificação do atestado de óbito foi
realizados durante as visitas anuais de acompanhamento. Para fins de
validação, analisamos a mortalidade em 2 anos de acompanhamento. O
Bambuÿ Cohort Study of Aging foi aprovado pelo conselho de ética da
Fundação Oswaldo Cruz, Brasil.
Análise estatística As
características basais foram relatadas pelo status de sobrevivência ao final
de 2 anos de acompanhamento. Apresentamos frequência e porcentagens
para variáveis categóricas e média DP ou mediana e intervalo interquartílico
para variáveis contínuas. Para variáveis contínuas, teste t não pareado de
Student ou teste U de Mann-Whitney foram usados para comparar
sobreviventes e não sobreviventes para variáveis categóricas; o teste v2
foi usado para avaliar as diferenças.
A regressão de riscos proporcionais de Cox foi realizada para identificar
preditores independentes de mortalidade por todas as causas. Em uma
etapa inicial, utilizamos um modelo no qual foram incluídas variáveis pré-
especificadas associadas à mortalidade na doença de Chagas: idade,
DOI: 10.1161/JAHA.119.014176
sexo, classe funcional NYHA, tratamento com benznidazol e NT
proBNP.13,22,23 Em uma segunda etapa, as variáveis de ECG que foram
significativamente associadas à morte na análise univariada foram inseridas
no modelo final, incluindo frequência cardíaca, duração do QRS, intervalo
QT e baixa voltagem de QRS. A presença de fibrilação atrial; uso de marca-
passo; e bloqueio de ramo esquerdo, que ocorreu em <5% da população,
não foram incluídos no modelo final. Termos de interação entre os diversos
variáveis explicativas também foram consideradas durante a modelagem.
Associações não ajustadas entre preditores contínuos e mortalidade
foram examinadas usando funções spline cúbicas restritas, incluindo
frequência cardíaca e duração do QRS. A função spline estimada indicou
que a associação entre essas variáveis e a mortalidade não foi linear;
portanto, nós os categorizamos para entrar dicotomicamente no modelo de
previsão final. O NT-proBNP foi inserido no modelo de pontuação como
uma variável dicotômica corrigida pela idade. A pontuação foi obtida com
uma soma simples de pontos atribuídos a cada preditor do modelo final.
Posteriormente, com o objetivo de fornecer uma ferramenta prática para
a estratificação de risco, foi desenvolvido o nomograma para cálculo do
risco preditivo. Um escore de risco para prever mortalidade em 2 anos foi
obtido usando uma escala de 0 a 100 pontos. Os pacientes foram
classificados em 3 categorias de risco: baixo risco (<2%), risco intermediário
(ÿ2% a 10%) e alto risco (ÿ10%) de morte em 2 anos. O
Jornal da American Heart Association 4
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ORIGINTabela 1. Características da população do estudo na linha de base, estratificada de acordo com todas as causas de mortalidade

idade

sexo masculino

Classe funcional NYHA II ou superior

Síncope*
População geral (N=1551)

59.412.7

527 (34)

715 (46)

357 (23)
Sobreviventes (n=1441)

58.912.6

479 (33)

643 (45)

330 (23)
Falecido (n=110)

66.213.3

48 (44)

72 (66)

27 (25)
Valor P

<0,001

0,026

<0,001

0,193

diabetes melito 156 (10) 148 (10) 8 (7) 0,314

Hipertensão arterial 535 (34) 502 (35) 33 (30) 0,304

doença renal crônica 115 (7) 100 (7) 15 (14) 0,010

NT-proBNP, pg/mL) 167 (68/472) 149 (63/397) 1133 (413/3213) <0,001

NT-proBNP† anormal 214 (14) 158 (11) 56 (51) <0,001

Medicamentos

Tratamento com benznidazol‡ 368 (26) 357 (25) 11 (10) 0,001

Diuréticos de alça 327 (21) 274 (19) 53 (48) <0,001

ACEIs 475 (31) 447 (31) 28 (26) 0,258

Bloqueadores dos receptores da angiotensina 452 (29) 403 (28) 49 (45) <0,001

Espironolactona 284 (18) 245 (17) 39 (36) <0,001

b-Bloqueadores (carvedilol) 339 (22) 288 (20) 51 (46) <0,001

Digoxina 132 (9) 115 (8) 17 (16) 0,006

Amiodarona 386 (25) 338 (23) 48 (44) 0,001

achados de ECG

Frequência cardíaca, batimentos/min 6614.1 6613,5 7017.9 0,028

Fibrilação atrial 80 (5) 66 (5) 14 (13) <0,001

intervalo QTc, ms 446.730.3 446.030.2 458.829.8 <0,001

Duração do QRS, ms 120.429.0 119.328.3 136.334.7 <0,001

Marcapasso 64 (4) 48 (3) 16 (15) <0,001

BRD isolado 379 (24) 358 (25) 21 (19) 0,167

RBBB mais LAFB 215 (14) 196 (14) 19 (17) 0,283

LBBB 74 (5) 60 (4) 14 (13) <0,001

Batimentos ventriculares ectópicos 52 (3) 45 (3) 7 (6) 0,071

Baixa voltagem de QRS 109 (7) 95 (6,6) 14 (13) 0,015

Os dados são expressos como média DP, mediana (faixa interquartil) ou números absolutos (porcentagem). IECA indica inibidor da enzima conversora de angiotensina; LAFB, bloqueio fascicular anterior esquerdo; BRE, bloqueio
de ramo esquerdo; NT-proBNP, peptídeo natriurético do tipo pró-B N-terminal; NYHA, Associação do Coração de Nova York; BRD, bloqueio de ramo direito.
* Relatado pelos pacientes. †
Considerando valores de corte relacionados à idade.
‡
Tratamento prévio com benznidazol não foi informado por 124 pacientes (8%).

as categorias de risco foram definidas com base em um estudo anterior
avaliando o escore de risco para mortalidade na doença de Chagas.13 As
taxas de mortalidade em 10 anos em risco baixo, intermediário e alto foram
de 10%, 44% e 84%, respectivamente, o que corresponde a Mortalidade em
2 anos em risco baixo, intermediário e alto de 2%, 8,8% e 16,8%,
respectivamente. Pode-se obter o número total de pontos no nomograma
correspondente ao risco de morte em 2 anos nas 3 categorias. Os pontos
categorias traçando uma linha vertical do total de pontos ao risco de morte
em 2 anos. Consequentemente, baixo risco (<2%) corresponde a cerca de
50 pontos, risco intermediário (ÿ2% a 10%) está entre 50 e 100 pontos e
alto risco (ÿ10%) é >100 pontos.
O modelo de risco de pontuação foi validado internamente por meio de
um método de reamostragem bootstrap para avaliar o otimismo do modelo24;
a calibração foi baseada no teste de Hosmer e Lemeshow e

de corte correspondentes foram determinados com base no número total de discriminação na curva característica de operação do receptor e estatística
pontos no nomograma correspondente ao risco de morte de 2 anos no 3 C. Além disso, a validação cruzada foi executada 1.000 vezes, dividindo-se
em amostras de treinamento (70%) e teste (30%), e

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PESQUI
ORIGINTabela 2. Modelo multivariável de regressão de riscos proporcionais de Cox para prever a mortalidade em 2 anos
Variável
Idade (década)*
NYHA classe II ou superior
Frequência cardíaca ÿ80 batimentos/min
Duração do QRS ÿ150 ms
NT-proBNP† anormal
HR indica taxa de risco; NT-proBNP, peptídeo natriurético cerebral N-terminal; NYHA, New York Heart Association.
*HR para cada aumento de 10 anos na idade. †
O NT-proBNP foi considerado anormal por faixa etária da seguinte forma: <50 anos=NT-proBNP >450 pg/mL; 50–75 anos=NT-proBNP >900 pg/mL; >75 anos=NT-proBNP=1800 pg/mL.
discriminação e calibração foram avaliadas no teste
grupo. A validação externa foi realizada aplicando o modelo final a
uma população independente de pacientes com doença de Chagas (a
coorte de Bambuí) para avaliar sua discriminação e calibração na
previsão de mortalidade em 2 anos.
A análise estatística foi realizada usando SPSS para Windows
v22.0 (IBM Corp) e R v3.4.0 (R Foundation for Statistical Computing).
Resultados
Características do paciente
A idade média foi de 59.412,7 anos (intervalo: 18–96), 1.024
participantes eram mulheres (66%) e 836 (54%) participantes estavam
na classe funcional I da NYHA no momento do recrutamento para
o estudo. As características basais da população geral, comparando
os que sobreviveram com os que morreram, estão resumidas na
Tabela 1. Tratamento prévio com benzonidazol
foi relatado por 368 pacientes (24%). Bloqueio de ramo direito mais
bloqueio fascicular anterior esquerdo estava presente em 215 pacientes
(14%) e fibrilação atrial em 80 pacientes (5%) na inscrição.
Durante um acompanhamento médio de 24 meses (intervalo: 0,83
a 39,96 meses [3,33 anos]), 110 pacientes morreram, com uma taxa
de incidência de mortalidade de 3,505 mortes por 100 pessoas-ano.
Os sobreviventes eram significativamente mais jovens, com
predominância de mulheres; tinha melhor classe funcional NYHA;
recebeu tratamento adicional com benznidazol; e os níveis de NT
proBNP foram menores em comparação com aqueles que morreram.
A presença de comorbidades não variou entre os participantes, exceto
que a doença renal crônica esteve presente em maior percentual dos
que faleceram do que dos que sobreviveram.
Em comparação com os sobreviventes, os participantes que
morreram apresentaram mais anormalidades no ECG. Fibrilação atrial,
maior intervalo QTc, maior duração do QRS e presença de marca-
passo foram encontrados com mais frequência em pacientes falecidos
do que em sobreviventes.
Pela análise multivariada, 5 variáveis foram mantidas no modelo
final: idade, classe funcional NYHA, frequência cardíaca, QRS
DOI: 10.1161/JAHA.119.014176
ÿ Coeficiente
0,358
0,487
0,592
0,486
FC (IC 95%)
1.431 (1.229–1.665)
1.628 (1.088–2.437)
1.808 (1.169–2.796)
1.626 (1.070–2.470)
Valor P
<0,001
0,018
0,008
0,023
1.772 5.885 (3.931–8.812) <0,001
duração e NT-proBNP (Tabela 2). A Figura 3 mostra as curvas de
sobrevida de Kaplan-Meier por classe funcional II da NYHA ou superior,
NT-proBNP anormal, duração do QRS ÿ150 ms, frequência cardíaca
ÿ80 batimentos/min, faixas etárias e de acordo com a categoria de risco.
O modelo final validado na amostra de teste mostrou uma estatística
C de 0,816 (95% CI, 0,772–0,859) e está bem calibrado (teste de
Hosmer–Lemeshow, P=0,452). A ilustração da mortalidade observada
versus prevista por decil de risco previsto no conjunto de
desenvolvimento é mostrada na Figura 4A. Nenhuma evidência
mostrou overfitting e o resultado de otimismo foi de 97,4%. A validação
cruzada com replicação mostrou discriminação ótima do modelo, com
uma estatística C média de 0,806 (95% CI, 0,736–0,869) e calibração
com uma média do valor P de Hosmer–Lemeshow de 0,306.
O nomograma produzido com base no coeficiente de regressão
para cada preditor independente de mortalidade pode ser visto na
Figura 5. Os escores para cada variável, que foram somados para dar
o total de pontos, são mostrados na Tabela 3. De acordo com o
nomograma, NT- anormais O proBNP ajustado pela idade foi o preditor
mais forte de morte. Uma pontuação de baixo risco foi definida como
uma probabilidade prevista de morrer em 2 anos <2% (<50 pontos);
risco intermediário foi ÿ2% a 10% (50–100 pontos), e a categoria de
alto risco teve risco previsto de >10% (>100 pontos).
Como exemplo, usando a escala de pontos no nomograma (Figura 6),
uma mulher de 65 anos (61 pontos) apresentou classe funcional NYHA
I (0 ponto) com NT-proBNP anormal (55 pontos), frequência cardíaca
de 85 batimentos/min (18 pontos) e duração do QRS de 160 ms (15
pontos). A soma total de pontos é 149, o que a classifica no grupo de
alto risco com probabilidade prevista de mortalidade em 2 anos de
38%. As taxas de mortalidade observadas em 2 anos nos grupos de
baixo, intermediário e alto risco foram de 0%, 3,6% e 32,7%,
respectivamente.
Coorte de validação
A idade média dos 557 pacientes na coorte de validação foi de 68
anos (intervalo: 60-92 anos), e 376 (68%) eram mulheres. A maioria
dos pacientes estava em classe funcional I da NYHA (78%) no
momento da inscrição. As características da coorte de validação
Jornal da American Heart Association 6
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ORIGINPredição da Mortalidade na Cardiomiopatia Chagásica Di Lorenzo Oliveira et al

Figura 3. Curvas de sobrevida de Kaplan–Meier pela classe funcional da New York Heart Association (NYHA) ÿII (A), NT-proBNP anormal (peptídeo natriurético
tipo N-terminal pró-B) (B), duração do QRS ÿ150 ms (C ), frequência cardíaca ÿ80 batimentos/min (D), faixas etárias (E) e categoria de risco (F).

comparados com os da coorte de derivação são mostrados na Tabela 4. o modelo era bom (estatística C=0,71; IC 95%, 0,64–0,77) e o modelo era
Esses pacientes eram mais velhos e tinham maior prevalência de hipertensão, bem calibrado (o escore de risco previu 63 mortes e 63 ocorreram). Um
mas menos anormalidades no ECG em comparação com a coorte de Hosmer-Lemeshow P=0,165 confirmou nenhuma diferença significativa entre
derivação. O peptídeo natriurético anormal também foi detectado com mais mortalidade observada e prevista (Figura 4B).
frequência nessa população, enquanto outras variáveis de prognóstico na
doença de Chagas, incluindo sexo masculino e fibrilação atrial, foram
semelhantes entre as coortes.

A pontuação foi então aplicada à coorte de validação externa. Na coorte

Discussão
de validação, as taxas de mortalidade observadas em 2 anos nos grupos de Um escore simples para prever o risco de mortalidade em 2 anos na
baixo, intermediário e alto risco foram de 3,2%, 8,7% e 19,1%, respectivamente. cardiomiopatia chagásica foi desenvolvido e validado para ser usado em
A discriminação do áreas remotas com recursos tecnológicos limitados. A pontuação

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Figura 4. Gráficos de calibração por decil para o modelo de previsão de risco de mortalidade de 2 anos na coorte de derivação (A) e na coorte de validação (B).

incluiu apenas 5 variáveis que podem ser prontamente avaliadas em Pontuações de estratificação de risco na doença de Chagas
unidades básicas de saúde pública e fornece uma ferramenta robusta para
Três escores de risco foram propostos para prever a mortalidade em
estratificação de risco em pacientes com cardiomiopatia chagásica de base
pacientes com doença de Chagas.13,36,37 O modelo de escore
comunitária. A validação interna por bootstrap excluiu overfitting significativo
desenvolvido por Rassi et al13 identificou 6 fatores prognósticos
durante o desenvolvimento do escore.
independentes, incluindo sexo masculino, sintomas avaliados pela classe
Para facilitar o uso, o modelo final foi representado por um nomograma. O
funcional da NYHA e gravidade da doença cardíaca envolvimento baseado
modelo de pontuação teve alta capacidade discriminatória para todas as
em achados de radiografia de tórax, ECG, Holter de 24 horas e
causas de mortalidade com calibração adequada na derivação e nas coortes
ecocardiografia. Uma pontuação de risco derivada da combinação de pontos
de validação. O escore pode ser facilmente implementado na prática clínica
atribuídos a cada uma dessas características classificou com precisão os
em ambientes de recursos limitados e pode contribuir para melhorias na
pacientes em um grupo de baixo, médio ou alto risco, com taxas de
estratificação de risco de pacientes com cardiomiopatia chagásica de regiões
mortalidade em 10 anos de 10%, 44% e 84%, respectivamente . A pontuação
endêmicas.
foi validada usando uma população externa e as respectivas taxas de
A cardiomiopatia chagásica continua sendo uma importante causa de
mortalidade em 10 anos foram de 9%, 37% e 85%. Além disso, o escore de
morte prematura, afetando 20% a 40% das pessoas infectadas pelo T cruzi
Rassi et al aplicado à população com cardiomiopatia chagásica leve a
durante sua vida.25 No entanto, a doença de Chagas é uma causa de morte
moderada do estudo BENEFIT foi capaz de predizer risco de eventos
subnotificada.7 De acordo com um estudo anterior, a doença de Chagas foi
cardíacos compostos, incluindo morte, parada cardíaca ressuscitada,
mencionado em apenas 58% dos atestados de óbito de pacientes
taquicardia ventricular sustentada, inserção de marca-passo ou implantável
soropositivos no Brasil, o que sugere que as taxas de mortalidade oficiais
disfibrilador de carro, transplante cardíaco, nova insuficiência cardíaca,
estão provavelmente subestimadas.7 Nesse contexto, é possível que o
acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica.38 As taxas de eventos em
acesso à saúde seja limitado em áreas remotas, onde há baixa capacidade
pacientes de baixo, intermediário e alto risco foram de 3%, 6% e 9% ao ano,
de médicos que atendem comunidades para identificar pacientes com alto
respectivamente. Esse escore é o padrão atualmente utilizado para prever
risco de morte, nos quais a otimização do tratamento da insuficiência
a morte na doença de Chagas.
cardíaca é indicada.
A gravidade da doença cardíaca é o principal determinante da mortalidade
na cardiomiopatia chagásica.26,27 No entanto, estudos anteriores abordando Subseqüentemente, Ribeiro et al36 mostraram que 3 fatores de risco,
os preditores de mortalidade na doença de Chagas têm várias limitações.28– incluindo fração de ejeção do ventrículo esquerdo deprimida, taquicardia
35 Em particular, a ampla variação no prognóstico de pacientes individuais ventricular avaliada por Holter de 24 horas ou teste de esforço e complexo
destaca a necessidade para identificar os principais fatores implicados na QRS filtrado prolongado previram com precisão a morte em pacientes
progressão da doença e na morte. Previsão de risco de mortalidade mais ambulatoriais com doença de Chagas. O escore apresentou discriminação
precisa na cardiomiopatia chagásica seria útil para orientação de decisão ótima para identificar pacientes com baixo, moderado e alto risco de morte,
clínica, particularmente em áreas remotas, onde a falta de acesso ao comparável ao escore de Rassi e cols.13. O estudo foi limitado pelo pequeno
tratamento adequado continua a ser um desafio.6 número de pacientes inscritos; a maioria

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Figura 5. Nomograma para o modelo final. Cada variável corresponde a um ponto (topo). Esses pontos são então somados para se traduzir em um risco de
morte de 2 anos (abaixo). Uma pontuação de baixo risco foi de 2% (<60 pontos), risco intermediário foi ÿ2% a 10% (60–100 pontos) e alto risco foi >10% (>100
pontos). NT-proBNP indica peptídeo natriurético do tipo pró-B N-terminal; NYHA, New York Heart Association.

eram assintomáticos com cardiopatia leve e nenhuma validação interna ou
externa foi realizada.
Recentemente, de Souza e cols.37 desenvolveram um escore de risco
para morte súbita, baseado em 4 fatores de risco que englobam complexos
ventriculares prematuros, disfunção ventricular esquerda grave, síncope e
dispersão do QT pelo ECG. O escore demonstrou bom desempenho para
predizer o risco de morte súbita, que é a causa mais comum de morte em
geral em pacientes com doença de Chagas. Este estudo incluiu uma coorte
urbana de um centro de referência para doença de Chagas, que pode não
testes, ecocardiografia ou exames especiais, como ECG de sinal médio e
dispersão de QT. Esses modelos têm sido muito complexos para serem
integrados à prática diária em áreas endêmicas rurais, com um papel limitado
na estratificação de risco no ambiente de atenção primária.
Tabela 3. Classificação Simples Baseada na Pontuação
Variável Pontos

ser aplicável à população geral de pacientes com doença de Chagas. 55

NT-proBNP anormal

Duração do QRS ÿ150 ms 15

De fato, não foi validado usando uma população externa independente.
Classe funcional NYHA superior a I 15

Idade (por 10 anos) 10

Esses escores de risco relatados anteriormente para predição de
mortalidade na cardiomiopatia chagásica têm várias limitações. Frequência cardíaca (ÿ80 batimentos/min) 20

Especificamente, as pontuações dependem da disponibilidade de muitos

NT-proBNP indica peptídeo natriurético pró-cérebro N-terminal; NYHA, New York Heart Association.
testes de diagnóstico, incluindo monitoramento Holter 24 horas, teste de estresse

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Figura 6. Caso: Mulher de 65 anos (61 pontos) com cardiomiopatia chagásica em classe funcional I da NYHA (0 pontos) com NT proBNP anormal
(peptídeo natriurético N-terminal pró-tipo B; 55 pontos), frequência cardíaca de 85 batimentos/min (18 pontos) e duração do QRS de 160 ms (15 pontos).
A soma total de pontos é 149, o que a classifica como de alto risco com probabilidade prevista de mortalidade em 2 anos de 38%.NT-proBNP indica
peptídeo natriurético tipo N terminal pró-B; NYHA, New York Heart Association.

A pontuação de risco atual oferece vantagens específicas sobre as
pontuações de risco anteriores. Primeiro, uma grande coorte
contemporânea de pacientes com cardiomiopatia chagásica vivendo em
áreas rurais endêmicas foi usada para determinar os fatores prognósticos
mais importantes e derivar o modelo de pontuação de previsão de
mortalidade.14 Nossa metodologia se concentrou na identificação de um
número mínimo de variáveis para avaliação de risco que podem ser
obtido em um ambiente com recursos limitados, o que poderia afetar o
manejo clínico dos pacientes. As variáveis foram obtidas nas unidades
básicas de saúde da rede pública, por equipe previamente treinada, por
meio de questionário padronizado, exame laboratorial e avaliação
Além disso, a identificação de pacientes de alto risco é útil para priorizar
intervenções, incluindo dispositivos ou transplante cardíaco, e para
acompanhamento próximo com otimização do tratamento médico.
Embora muitos indivíduos infectados tenham se mudado de zonas rurais
para cidades e outros países, a maioria dos pacientes ainda vive em
pequenas cidades e áreas rurais. Martins-Melo et al12 estudaram a
distribuição espacial da taxa de mortalidade no Brasil e destacaram que
24 municípios concentravam 3% das mortes por doença de Chagas,
sendo a maioria pequenas cidades com menos de 40.000 habitantes.
Dada a falta de estrutura de serviço de saúde em áreas remotas

eletrocardiográfica padronizada. Consequentemente, o escore proposto áreas, os ECGs foram analisados em uma unidade central de leitura
pode ser aplicado em áreas endêmicas e pode fornecer informações apoiada pela Rede de Telessaúde de Minas Gerais. De fato, dada a
sobre como o atendimento ao paciente e os recursos de saúde podem ampla disponibilidade e baixo custo, o ECG é a ferramenta mais
ser otimizados. A estratificação de risco apropriada dos pacientes neste importante para a estratificação do risco da doença de Chagas.16,17,39
cenário de recursos limitados minimizaria encaminhamentos desnecessários paraNeste
centros terciários
escore, distantes.
incluímos 2 variáveis de ECG fáceis de obter derivadas

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ORIGINTabela 4. Características gerais da linha de base da coorte de derivação comparadas com a coorte de validação

Variáveis

idade

sexo masculino

Classe funcional NYHA II ou superior

diabetes melito
Coorte de derivação (n=1551)

59.412.7

527 (34)

715 (46)

156 (10)
Coorte de validação (n=557)

69.47.1

181 (33)

124 (22)

57 (10)
Valor P

<0,001

0,525

<0,001

0,877

Hipertensão arterial 535 (35) 285 (51) <0,001

doença renal crônica 115 (7) 33 (6) 0,242

Peptídeo natriurético anormal* 214 (14) 321 (58) <0,001

Frequência cardíaca, batimentos/min 66.313.9 70.213.5 <0,001

Duração do QRS, ms 120.428.9 102.025.4 <0,001

intervalo QTc, ms 435.543.6 400.443.8 <0,001

Fibrilação atrial 80 (5) 32 (6) 0,596

Marcapasso 64 (4) 6 (1) 0,001

RBBB mais LAFB 215 (14) 51 (9) 0,004

LBBB 74 (5) 18 (3) 0,127

LAFB indica bloqueio fascicular anterior esquerdo; BRE, bloqueio de ramo esquerdo; NYHA, Associação do Coração de Nova York; BRD, bloqueio de ramo direito.
*Níveis de BNP na coorte de validação: mediana de 119,5 (63/206); faixa: 15–1882 pg/mL.

a partir de medições simples: duração do QRS e frequência cardíaca.
Um QRS largo, que engloba atraso na condução intraventricular de
bloqueio de ramo direito ou esquerdo ,16,32,34 foi um preditor de
mortalidade, mas apenas para valores ÿ150 ms,
que é consistente com a duração de corte do QRS usada para
reconhecendo os pacientes que mais se beneficiam da
ressincronização cardíaca na cardiologia geral. A frequência cardíaca
também foi um preditor independente de mortalidade em nossa
população. Em particular, o risco de mortalidade aumentou com o
aumento da frequência cardíaca em uma relação linear, mas um
aumento significativo do risco foi observado em 80 batimentos/min.
De acordo com nossos resultados, uma meta-análise recente de
estudos de coorte prospectivos na população em geral mostrou que
pacientes com frequência cardíaca em repouso > 80 batimentos/min
tinham um risco relativo de 1,45 (95%
CI, 1,34–1,57) para todos os causa mortalidade.40 Em segundo
lugar, a pontuação foi baseada em fatores-chave associados ao
aumento do risco de mortalidade. Os níveis de peptídeos natriuréticos,
seja BNP ou NT-proBNP, aumentam em paralelo com o grau de
disfunção ventricular esquerda e estresse hemodinâmico.41 Além
disso, o valor dos peptídeos natriuréticos como marcadores
prognósticos confiáveis em várias condições cardíacas está bem
documentado.42 No cenário da doença de Chagas, a elevação da
concentração de peptídeo natriurético foi associada à disfunção
ventricular esquerda.43,44 Um estudo anterior incluindo 1.398
participantes de uma área endêmica mostrou que níveis elevados de
BNP predizem mortalidade total e por acidente vascular cerebral em
pacientes idosos infectados por T cruzi. 45 A vantagem do uso do
compode
NT-proBNP é a facilidade de obtenção da amostra de sangue; o processamento doença
serde Chagas
feito até 24com condições
horas
permitindo o transporte de áreas remotas. O presente destaca o
poderoso valor prognóstico do NT-proBNP, especialmente em áreas
remotas onde a ecocardiografia não está disponível. Curiosamente,
um estudo anterior mostrou que as concentrações de peptídeo
natriurético fornecem informações prognósticas incrementais em
pacientes com insuficiência cardíaca, independentemente da fração
de ejeção do ventrículo esquerdo avaliada por ecocardiografia.46 Em
terceiro lugar, o escore foi validado em uma coorte externa de
pacientes de áreas endêmicas. No entanto, as coortes de derivação
e validação diferiram quanto aos preditores incorporados no escore
de risco, o que pode explicar a menor taxa de mortalidade entre os
pacientes de alto risco na coorte de validação. O modelo de
pontuação não estima a mortalidade não cardiovascular que pode
ser prevalente na população de validação com pacientes idosos.
Além disso, as características dos pacientes incluídos na coorte de
validação indicam menor gravidade da cardiopatia chagásica. A
maioria era assintomática, sem alterações eletrocardiográficas
relacionadas à doença de Chagas, com apenas pequenas
anormalidades eletrocardiográficas em 12% dessa população. Além
disso, usamos o BNP na coorte de validação para substituir o NT-proBNP medido
Embora uma revisão sistemática comparando BNP com NTproBNP
no cenário de insuficiência cardíaca não tenha mostrado diferença
significativa entre os peptídeos natriuréticos,47 níveis de BNP acima
do normal são frequentemente encontrados em pacientes idosos e
foram mais prevalentes na coorte de validação sem insuficiência
cardíaca manifesta . Portanto, apesar das diferenças importantes
entre os conjuntos de derivação e validação, o escore mostrou boa
discriminação para predizer morte na população externa de pacientes
de vida semelhantes.
após a coleta,

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ORIGIN Nosso estudo tem algumas limitações. A primeira limitação está
relacionada à população utilizada para validação externa, que pode não
ser a mais adequada. Pacientes com características diferentes,
especialmente pacientes mais velhos, podem ter contribuído para as
diferenças nas taxas de mortalidade entre pacientes de alto risco na
coorte de validação em comparação com a coorte de derivação. No
entanto, para realizar a validação externa, as coortes de derivação e
validação raramente têm estratificações de risco idênticas.
Seria relevante destacar que foi realizada validação interna por meio de
métodos de bootstrapping, que forneceu resultados que corroboram os
da validação externa.
Futura validação externa pode ser necessária para confirmar nossas
descobertas.
Uma segunda limitação refere-se à indisponibilidade de BNP ou NT-
proBNP nas áreas de recursos limitados. De fato, o Sistema Único de
Saúde brasileiro só recentemente incorporou os peptídeos natriuréticos
na linha de exames complementares disponíveis na atenção primária à
saúde, e é possível que esse exame não esteja facilmente disponível
nas áreas rurais de outros países latino-americanos. No entanto, o teste
de peptídeo natriurético tem sido cada vez mais usado na prática clínica,
está associado a melhores resultados para os pacientes e importante
economia de custos,48 e deve estar disponível em todos os serviços de
saúde.49 Em terceiro lugar, embora o tratamento anterior com
benznidazol tenha se mostrado um poderoso fator de proteção nesta
amostra,23 optamos por não
incluir esta variável em nosso modelo porque a eficácia de
o tratamento específico tem sido um ponto controverso, com resultados
negativos em casos mais avançados e grande heterogeneidade regional
na resposta ao tratamento.50 Por fim, nosso desfecho é óbito em todos
os casos, que, em nossa casuística original, foi majoritariamente
relacionado à doença de Chagas . Seria útil ter diferentes escores
prognósticos para mortes por diferentes mecanismos, como morte súbita
cardíaca e insuficiência cardíaca progressiva, para orientar o uso de
terapias específicas como cardiodesfibriladores implantáveis ou
transplante cardíaco. Além disso, como o escore foi desenvolvido em
pacientes infectados pelo T cruzi II, tipo prevalente no Brasil, a validação
definitiva desse escore exigirá sua aplicação em outras regiões afetadas
por outros subtipos de T cruzi.
Em conclusão, um escore de risco para prever a morte em 2 anos
foi desenvolvido e validado, incluindo idade avançada, NT proBNP
anormal por valores de corte de idade, longa duração do QRS e
frequência cardíaca mais alta. Esse escore poderia ser utilizado por
médicos que atuam em áreas de atenção primária, predizendo riscos
individuais e direcionando terapia adequada.
Agradecimentos
Os autores agradecem a todos os pacientes do SaMi-Trop, à
população do estudo de Bambuí e à equipe de saúde de cada
município por sua valiosa contribuição a este estudo. Agradecemos
a John Carpenter (Ribeirão Preto, SP, Brasil) pela revisão em inglês.
DOI: 10.1161/JAHA.119.014176
Fontes de Financiamento O
estudo de coorte SaMi-Trop é financiado pelos Institutos Nacionais de
Saúde (P50 AI098461-02 e U19AI098461-06), Conselho Nacional de
Pesquisa, CNPq (467043/2014-0 e 310679/2016-8) e Agência de
Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais, FAPEMIG (REDE
018-14 e PPM 00428-17). Di Lorenzo Oliveira é pós-doutorando do
Instituto de Medicina Tropical/Universidade de São Paulo.
Divulgações
Nenhum.
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