Estudo Do Sono E Do Ciclo Vigília-Sono em Indivíduos em Estados Mentais de Risco para O Desenvolvimento de Psicose E de Transtorno Bipolar

JULIANA PEDROSO MORAES VILELA DE CASTRO
ESTUDO DO SONO E DO CICLO VIGÍLIA-SONO

EM INDIVÍDUOS EM ESTADOS MENTAIS DE RISCO
PARA O DESENVOLVIMENTO DE PSICOSE E DE
TRANSTORNO BIPOLAR
Tese apresentada à Universidade Federal de

São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para
obtenção do Título de doutor em Ciências.
São Paulo
2015
ESTUDO DO SONO E DO CICLO VIGÍLIA-SONO

EM INDIVÍDUOS EM ESTADOS MENTAIS DE RISCO
PARA O DESENVOLVIMENTO DE PSICOSE E DE
TRANSTORNO BIPOLAR
Tese apresentada à Universidade Federal de

São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para
obtenção do Título de doutor em Ciências.
Orientador:
Prof. Dr. Sergio Tufik
Co-orientadores:
Profa. Dra. Elisa Brietzke
Prof. Dr. Fernando Morgadinho S Coelho
Profa. Dra. Lia Rita Azeredo Bittencourt
São Paulo
2015
Castro, Juliana Pedroso Moraes Vilela de
Estudo do sono e do ciclo vigília-sono em indivíduos em
estados mentais de risco para o desenvolvimento de psicose e
transtorno bipolar / Juliana Pedroso Moraes Vilela de Castro. --
São Paulo, 2015.
xvi, 113f.
Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo. Escola
Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em
Psicobiologia.
Título em inglês: Sleep and wake-sleep cycle study in at-risk
mental states individuals for psychosis and bipolar disorder.
1. Sono; 2. Ritmo circadiano; 3. Eletroencefalograma; 4. Psicose;
5. Transtorno bipolar.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE PSICOBIOLOGIA
Chefe do Departamento:
Profa. Dra. Deborah Suchecki
Coordenador do Programa de Pós-Graduação:

Profa. Dra. Vania D’Almeida
iii
ESTUDO DO SONO E DO CICLO VIGÍLIA-SONO EM INDIVÍDUOS

EM ESTADOS MENTAIS DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO
DE PSICOSE E DE TRANSTORNO BIPOLAR
PRESIDENTE DA BANCA:
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. José Carlos Fernandes Galduróz
Profa. Dra. Maria Eugênia Mesquita
Prof. Dr. Francisco Hora de Oliveira Fontes
Prof. Dr. Alberto Jorge Remesar Lopez
SUPLENTES:
Profa. Dra. Ligia Maria Lucchesi
Profa. Dra. Rosana Souza Cardoso Alves
iv
Dedicatória
Dedico esse trabalho aos voluntários desse estudo
e aos seus familiares.
Cada participante, cada familiar, a seu modo,
deu sua contribuição na vontade de verem seus
sofrimentos e angústias diminuídos, bem como,
de contribuírem com a Ciência, visando a
ajudarem seus semelhantes.
Meu respeito e agradecimentos profundos a essas
pessoas.
vi
AGRADECIMENTOS
Aos meus amados pais, Elenice e José Aloisio, agradeço por me proporcionarem
essa existência, agradeço pelo amor de nossa família, pela nossa amizade,
agradeço por acreditarem em mim e por me apoiarem em cada dificuldade
enfrentada ao longo dessa tese e pelo incentivo constante na realização desse
trabalho.
À minha querida filha Maria Fernanda, agradeço por me proporcionar tantos

aprendizados, pelos sorrisos que me traz, pelas demonstrações infinitas de
carinho, pelas brincadeiras e pela compreensão.
À minha irmã e amiga Analaura, ao meu cunhado José Augusto e à minha

sobrinha linda Manuela, agradeço pela alegria que proporcionam, tornando essa
jornada mais leve.
Aos meus tios Eunice e Paulo Assumpção pelo carinho e apoio ao longo da minha
vida.
À Maria Ogata, agradeço pelo eterno apoio, carinho e amizade, bem como a toda
família Kuba.
Ao Jorge Ogata e sua família, agradeço pela amizade e momentos descontraídos

juntos.
Ao Fernando Ogata, agradeço por compartilhar nosso maior tesouro, nossa filha,
pela ajuda nos artigos dessa tese e pela nossa amizade.
Ao Programa de Pós-Graduação do Departamento de Psicobiologia, agradeço

pela oportunidade de desenvolver meu doutorado.
Ao dr. Sergio Tufik, agradeço imensamente pela orientação dessa tese, pelas
ideias e contribuições nesse trabalho, pelo seu apoio e incentivo constantes nas
vii
variadas dificuldades que se apresentaram e, acima de tudo, pelo seu entusiasmo
imprescindível ao nosso trabalho.
Aos professores Rodrigo Bressan e Elisa Brietzke, do Departamento de

Psiquiatria, agradeço pela idealização do projeto, bem como pela oportunidade
dessa colaboração e parceria entre nossos departamentos.
À minha co-orientadora Dra. Elisa Brietzke, agradeço profundamente pelos

valiosos conhecimentos compartilhados, pelas discussões do trabalho, por todas
as correções da tese, dos relatórios, pôsteres e artigos, enfim, pela sua
importante contribuição nesse estudo.
Ao caro co-orientador, Dr. Fernando Morgadinho, agradeço pelas discussões,

pelo apoio, pelas oportunidades das colaborações que realizamos e pela
amizade.
Ao Márcio Zanini, agradeço muitíssimo pela sua dedicação e ajuda

incomensurável na coleta dos dados, pela sua amizade e paciência comigo.
Aos pesquisadores Dr. Ary Gadelha Araripe Neto, agradeço pelas contribuições
nos artigos dessa tese, bem como suas discussões e apoio nesse trabalho, e dra.
Gracciele Rodrigues da Cunha Asevedo pela ajuda com os prontuários dos
voluntários do PRISMA.
À AFIP, agradeço pelo suporte financeiro e pela infraestrutura disponibilizada para

a realização das polissonografias e da actigrafia.
Ao CNPq e à Capes, agradeço pelo apoio financeiro.
À FAPESP, agradeço muitíssimo pela bolsa de doutorado concedida (Processo

2011/10925-6).
À Maria Cristina Jorge, agradeço pela ajuda constante na biblioteca da

Psicobiologia e pelas várias conversas sempre agradáveis.
viii
À Mara Vianna, Valéria Acquilino, Júlio Nascimento, agradeço pela disposição
com que sempre me auxiliaram nos assuntos da secretaria.
Aos funcionários, leitores e técnicos da polissonografia e da actigrafia,

principalmente Isabel Gomara, Adriana Carvalho, João Reinfelderon Júnior,
Fernando Nunes e Amanda Saba, pelo auxílio técnico fundamental nesse
trabalho.
Aos amigos da “casinha da dra. Lia”, agradeço pelo imenso prazer de nossa
convivência e pela amizade de que desfrutamos: Adriana Hora, Aline Millani, Ana
Cristina Lotaif, Cibele Dal Fabbro, Clarice Fuzi, Denise Servantes, Fabiana
Yagihara, Gabriela Pontes Luz, Giovana Diaferia, Glaury Coelho, Glorinha
Ferreira, Lara Napolis, Laura Castro, Ligia Lucchesi, Luciana Badke, Luciana
Godoy, Luciana Oliveira, Luciana Palombini, Luciana Storti Mancuso, Marcia
Oliveira, Otávio Ferraz, Paulo Cunali, Rafaella Bazante, Renata Santos, Rodrigo
Gomes, Rogério Santos Silva, Rowdley Rossi, Silvério Garbuio, Tatiana Vidigal,
Thaís Moura, Valdete Moreira.
À Gabriela Pontes Luz e à Fabiana Yagihara, agradeço pelo acolhimento com que
me receberam quando cheguei no grupo da dra. Lia.
À Rafaella Bazante e à Luciana Oliveira, agradeço por serem tão solícitas e

carinhosas quando precisei, especialmente no final dessa tese.
Aos amigos Altay Alves Lino de Souza e Bruno da Silva Brandão Gonçalves,
pelas preciosas e queridas colaborações nas análises dos dados espectrais e de
actigrafia, respectivamente.
À querida co-orientadora Dra. Lia Bittecourt, minha orientadora de origem, além

de amiga mais que especial do meu coração, ofereço meus agradecimentos
emocionados pelo privilégio da sua amizade, pelos momentos de comemorações
inesquecíveis, pela sua simplicidade, pelo seu cuidado, profissionalismo e pelo
seu amparo em todas fases dessa tese.
ix
SUMÁRIO
Dedicatória ........................................................................................................vi
Agradecimentos ................................................................................................vii
Lista de Tabelas ................................................................................................xii
Lista de Abreviaturas ........................................................................................xiii
Resumo ............................................................................................................xv
1. INTRODUÇÃO ..............................................................................................1
1.1. OBJETIVOS .....................................................................................4
1.1.1. Objetivos específicos ..................................................................4
2. REVISÃO DA LITERATURA ........................................................................5
2.1. Esquizofrenia e Transtorno bipolar ....................................................6
2.2. Os estados mentais de risco (EMR) ....................................................13
2.3. Sono normal, ritmo circadiano e regulação do sono ...........................14
2.3.1. Sono normal ...............................................................................14
2.3.2. Ritmo circadiano .........................................................................17
2.3.3. Regulação do sono .....................................................................19
2.4. Anormalidades do padrão de sono e do ciclo vigília-sono ..................21
2.4.1. Na esquizofrenia e no transtorno bipolar ....................................21
2.4.2. Nos estados mentais de risco .....................................................30
3. CASUÍSTICA E MÉTODO ............................................................................32
3.1. Participantes ......................................................................................33
3.1.1. Indivíduos em estados mentais de risco .....................................33
3.1.2. Indivíduos saudáveis ..................................................................36
3.2. Procedimentos ...................................................................................36
3.2.1. Avaliação clínica .........................................................................36
3.2.2. Avaliação clínica dos ritmos biológicos .......................................36
3.2.2.1. Questionários de sono .......................................................36
3.2.2.2. Actimetria ..........................................................................37
3.2.2.3. Polissonografia (PSG) .......................................................39
3.2.2.4. Análise espectral do eletroencefalograma do sono ............40
x
3.3. Cálculo amostral ................................................................................41
3.4. Análise estatística ..............................................................................42
4. RESULTADOS .............................................................................................43
4.1. Características da amostra ................................................................44
4.2. Dados polissonográficos ....................................................................45
4.3. Dados espectrais ...............................................................................48
4.4. Questionários .....................................................................................50
4.5. Dados da actigrafia ............................................................................52
4.6. Comparações adicionais ....................................................................54
4.7. Actogramas .......................................................................................59
5. DISCUSSÃO .................................................................................................60
6. CONCLUSÕES .............................................................................................70
7. ANEXOS .......................................................................................................74
Anexo 1. Carta de aprovação do Comitê de Ética ....................................75
Anexo 2. Actogramas dos voluntários .......................................................76
8. REFERÊNCIAS ............................................................................................113
Abstract
Bibliografia Consultada
xi
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Características sócio-demográficas da amostra ................................................... 44
Tabela 2. Classificação clínica dos EMR e medicações em uso .......................................... 45
Tabela 3. Parâmetros polissonográficos dos grupos controle e EMR ................................. 46
Tabela 4. Comparação dos parâmetros polissonográficos entre os grupos ....................... 47
Tabela 5. Valores do poder espectral do EEG entre os grupos da amostra ....................... 48
Tabela 6. Questionários ........................................................................................................... 51
Tabela 7. Dados actigráficos (Software) ................................................................................ 53
Tabela 8. Dados actigráficos (Variáveis do ritmo circadiano) ............................................... 54
Tabela 9. Comparação entre os indivíduos saudáveis e os indivíduos em EMR não

medicados ................................................................................................................ 56
Tabela 10. Comparação entre os indivíduos em EMR não-medicados e medicados .......... 57
Tabela 11. Comparação entre os indivíduos em EMR para psicose e para transtorno
bipolar ....................................................................................................................... 58
xii
LISTA DE ABREVIATURAS
AASM American Academy of Sleep Medicine
Ac Função de autocorrelação
ARMS At risk mental states
Aβ Proteína beta-amilóide
CEPTS Calgary Early Psychosis Treatment Service
DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
EEG Eletroencefalograma
EMG Eletromiograma
EMR Estados mentais de risco
EOG Eletrooculograma
EPPIC Early Psychosis Prevention and Intervention Centre
ES Eficiência do sono
ESE Escala de Sonolência de Epworth
European Network of National Schizophrenia Networks Studying

EU-GEI
Gene-Environment Interactions
ev/h Eventos por hora
F10 Início de M10
F5 Início da atividade das 5h consecutivas menos ativas
FEPP First Episode Psychosis Program
H Expoente de Hurst
IAH Índice de apneia e hipopneia
ID Índice de despertar
IDR Índice de distúrbio respiratório do sono
IMC Índice de massa corpórea
IQSP Índice de Qualidade de sono de Pittsburgh
IS Interdaily stability ou estabilidade interdiária
xiii
ISRS Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
IV Intradaly variability ou variabilidade intradiária
LEO Lambeth Early Onset
LREM Latência de sono REM
LS Latência do sono
M10 Atividade das 10h consecutivas mais ativas
min minutos
MST Motor Sequence Task ou tarefa de sequência motora
NREM Non-Rapid Eyes Movements
NSQ Núcleos supraquiasmáticos
PANSS Positive and Negative Syndrome Scale
PRISMA Programa de Reconhecimento e Intervenção em Estados Mentais de Risco
PSD Power spectral density ou densidade espectral de força
PSG Polissonografia
QMV Questionário de matutinidade e vespertinidade
REM Rapid Eyes Movements ou movimento rápido dos olhos
SAEN Sample entropy ou entropia da amostra
SpO2 Saturação de oxigênio média
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
ToL Tower of London
TB Transtorno bipolar
TTS Tempo total de sono
WASO Wake after sleep onset ou tempo acordado após início do sono
xiv
RESUMO
A psicose e o transtorno bipolar são doenças mentais crônicas comuns

frequentemente associadas à grave incapacidade dos seus portadores. O
conceito de estados mentais de risco é uma estratégia para a identificação dos
indivíduos em risco para desenvolver essas doenças e é baseada na presença de
sintomas prodrômicos. Desajustes no padrão de sono e no ritmo circadiano têm
sido descritos desde as primeiras manifestações desses sintomas, nas fases
iniciais do curso clínico da psicose e do transtorno bipolar. Objetivo: Verificar
possíveis alterações no padrão de sono e no ciclo vigília-sono em indivíduos em
estados mentais de risco e indivíduos saudáveis. Casuística e Métodos:
Participaram desse estudo 40 voluntários, de ambos os gêneros e com idade
entre 13 e 27 anos. Eles foram distribuídos em dois grupos, conforme os critérios
para o grupo de indivíduos em estados mentais de risco (n=20) e grupo controle
saudável (n=20). Os indivíduos em estados mentais de risco foram classificados
como ultra-alto risco para psicose conforme a CAARMS (Comprehensive
Assessment of At-Risk Mental State) ou como ultra-alto risco para transtorno
bipolar de acordo com os critérios propostos por Bechdolf e colaboradores. Os
participantes realizaram duas noites consecutivas de polissonografia,
responderam a questionários, utilizaram o actígrafo por 15 dias e preencheram
um diário de sono. Os questionários utilizados foram: Escala de Sonolência de
Epworth, Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh, e Questionário de
Matutinidade e Vespertinidade. Resultados: O grupo dos indivíduos em estados
mentais de risco apresentou pior qualidade de sono de acordo com o Índice de
Pittsburgh (p=0,010), maior duração de cochilo (p=0,038), menor duração de
vigília (p=0,001), maior tempo total de sono (p=0,011), menor duração de
atividade (p=0,021), um ritmo vigília-sono mais fragmentado (apontado pelos
valores de autocorrelação e variabilidade intradiária; p=0,008 e p=0,011,
respectivamente), menos sincronizado e com o ciclo claro-escuro (estabilidade
interdiária, p=0,015), com menor amplitude (M10, p=0,008) e menor poder
espectral de β1 (p=0,033), quando comparado ao grupo controle saudável.
xv
Conclusões: Os resultados apontam para uma pior qualidade de sono, prejuízo
na sincronização de frequências β, e alterações no ritmo circadiano, representado
nesse estudo pelo ciclo vigília-sono, no grupo dos indivíduos em estados mentais
de risco.
xvi
1. INTRODUÇÃO
I N T R O D UÇ ÃO
A esquizofrenia e o transtorno bipolar (TB) são transtornos psiquiátricos
que, juntos, ocorrem em 3% da população mundial (1,2). Os indivíduos geralmente
apresentam os primeiros indícios durante a adolescência ou no início da vida
adulta, e o curso dessas doenças costuma ser crônico e debilitante (3). Além disso,
mesmo com os mais modernos tratamentos disponíveis, a maioria dos portadores

(4)
dessas condições permanece com graves prejuízos funcionais .
Nesse sentido, a literatura psiquiátrica tem-se voltado para o estudo de
estratégias preventivas para estes transtornos, o que, espera-se, minimizaria seu
impacto clínico, familiar, econômico e social. No caso dos transtornos mentais
maiores, um grande corpo de evidências, iniciado com os relatos clássicos de

(5)
Kraepelin, ainda no século XIX [ver ], aponta para a presença de um período
com duração desde dias até anos, em que os sintomas da psicose ou dos
transtornos de humor iniciam-se gradualmente, aumentando em frequência,
intensidade e duração, até adquirirem impacto funcional suficiente para serem
considerados como um transtorno mental bem estabelecido [ver (6)].
A sistematização das observações de que indivíduos com
esquizofrenia e TB apresentam, no início do curso desses transtornos, sintomas
psicóticos e maníacos leves, atenuados e fugazes levou à possibilidade da
identificação desse período de transição, denominado de pródromo (7). Porém,
como a evolução para um transtorno mental propriamente dito não ocorre em

todos os casos, estes indivíduos têm sido classificados, em observações
longitudinais, como portadores de estados mentais de risco (at risk mental states,
ARMS) (8-10). Estudos prospectivos nesse grupo indicam taxas de conversão de
ARMS para psicose de 15 a 54%, no período de um ano (11) e de cerca de 24%
para TB (8). Esta é, ainda, uma fase em que a psicopatologia é bastante
indiferenciada, sendo comum pacientes em risco para psicose evoluírem para
transtorno bipolar no seguimento (12-14). Além disso, existe um considerável grau
de sobreposição na susceptibilidade genética para essas doenças (15) e entre os
2
I N T R O D UÇ ÃO
sintomas e suas alterações neurobiológicas nos estados mentais de risco (12).
Nesse sentido, a relação em potencial entre a sobreposição genética e fenotípica
da psicose e do TB levanta a questão sobre a natureza da fase de risco de
diferentes transtornos mentais.
Recentemente, têm sido feitas tentativas de prevenção da conversão
utilizando intervenções como uso de antipsicóticos, a suplementação alimentar
com Omega-3 e a Terapia Cognitivo Comportamental (16-18), que, embora
promissoras, apresentam resultados ainda limitados pelo pequeno tamanho de
amostra ou falta de replicação dos resultados. Contudo, a neurobiologia dos
ARMS permanece ainda insuficientemente estudada. Nesse ínterim,
anormalidades no padrão de sono e no ciclo vigília-sono são sintomas frequentes
tanto na esquizofrenia quanto no TB (19-23) desde seus cursos iniciais (20,24). Desse
modo, hipotetizou-se que alterações no sono e/ou no ritmo circadiano do sono
poderiam estar presentes já nos estados mentais de risco desses transtornos.
Esse estudo se propôs, então, a identificar, de forma objetiva, possíveis
alterações nos ritmos biológicos nos estados mentais de risco. Esse projeto
integra um projeto temático do ProNEx (processo FAPESP/CNPq 11/50740-5):
Prevenção na esquizofrenia e no transtorno bipolar da Neurociência à
comunidade: uma Plataforma Multifásica, Multimodal e Translacional para
Investigação e Intervenção, cujo pesquisador principal é o Prof. Dr. Rodrigo

Affonseca Bressan, do Departamento de Psiquiatria da UNIFESP (CEP UNIFESP:
0834/11).
3
I N T R O D UÇ ÃO
1.1. Objetivo
O objetivo desse trabalho foi comparar os ritmos biológicos de
indivíduos em estados mentais de risco para o desenvolvimento de psicose e
transtorno bipolar com controles saudáveis.
1.1.1. Objetivos específicos:
a) Comparar, por meio da polissonografia, a estrutura e microestrutura
do sono de indivíduos em EMR com controles saudáveis;
b) Comparar, por meio de actigrafia, o padrão do ciclo vigília-sono de
indivíduos em EMR com controles saudáveis;
c) Comparar, por meio de questionários específicos, o cronotipo, a
qualidade do sono e a presença de sonolência diurna de indivíduos
em EMR com controles saudáveis.
4
2. REVISÃO DA LITERATURA
R E V I S ÃO D A L I T E R AT UR A
2.1. Esquizofrenia e Transtorno bipolar
A esquizofrenia atinge cerca de 1% da população mundial e continua a
ser um dos mais graves transtornos de toda a medicina (25). Ela é caracterizada
por déficits na interação entre o pensamento, a emoção e o comportamento,
resultante da inadequada seleção, ordenação e sequenciação dos elementos
comportamentais (26). Nesse sentido, os problemas de interação social são uma
característica central dessa doença. Os sintomas positivos da esquizofrenia,
como alucinações e delírios, têm componentes sociais, enquanto os sintomas
negativos são exibidos como perda de motivação, isolamento social e auto-
negligência (27,28). Além disso, os prejuízos sociais na esquizofrenia têm sido
associados a piores desfechos clínicos (29), apesar da limitada compreensão dos
mecanismos subjacentes que sustentam essas deficiências. O primeiro episódio
de esquizofrenia é frequentemente precedido por um período prodrômico, o qual é
seguido por um ou mais episódios psicóticos, que, por sua vez, podem incluir
perda de contato com a realidade, distúrbios de memória, delírios e
alucinações (30). Os sintomas característicos da esquizofrenia envolvem uma
gama de disfunções cognitivas, comportamentais e emocionais, mas nenhum
sintoma é patognomônico do transtorno, de modo que seu diagnóstico envolve o
reconhecimento de um conjunto de sinais e sintomas associados a um
funcionamento profissional ou social prejudicado. Os critérios diagnósticos da
esquizofrenia estão sucintamente descritos no quadro 1.
6
Quadro 1. Critérios diagnósticos da Esquizofrenia
A. Dois (ou mais) dos itens a seguir, cada um presente por uma quantidade
significativa de tempo durante um período de um mês (ou menos, se tratados com
sucesso). Pelo menos um deles deve ser (1), (2) ou (3):
1. Delírios.
2. Alucinações.
3. Discurso desorganizado.
4. Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico.
5. Sintomas negativos (i.e., expressão emocional diminuída ou avolia).
B. Por um período significativo de tempo desde o início da perturbação, o nível de

funcionamento em uma ou mais áreas importantes do funcionamento, como
trabalho, relações interpessoais ou autocuidado, está acentuadamente abaixo do
nível alcançado antes do início (ou, quando o início se dá na infância ou na
adolescência, incapacidade de atingir o nível esperado de funcionamento
interpessoal, acadêmico ou profissional).
C. Sinais contínuos de perturbação persistem durante, pelo menos, seis meses. Esse
período de seis meses deve incluir, no mínimo, um mês de sintomas (ou menos, se
tratados com sucesso) que precisam satisfazer ao Critério A (i.e., sintomas da fase
ativa) e pode incluir períodos de sintomas prodrômico ou residuais. Durante esses
períodos prodrômico ou residuais, os sinais de perturbação podem ser manifestados
apenas por sintomas negativos ou por dois ou mais sintomas listados no Critério A
presentes em uma forma atenuada (p. ex., crenças esquisitas, experiências
perceptivas incomuns).
D. Transtorno esquizoafetivo e transtorno depressivo ou transtorno bipolar com

características psicóticas são descartados porque 1) não ocorreram episódios
depressivos maiores ou maníacos concomitantemente com os sintomas da fase
ativa, ou 2) se episódios de humor ocorreram durante os sintomas da fase ativa, sua
duração total foi breve em relação aos períodos ativo e residual da doença.
E. A perturbação pode ser atribuída aos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex.,
droga de abuso, medicamento) ou a outra condição médica.
F. Se há história de transtorno do espectro autista ou de um transtorno de

comunicação iniciado na infância, o diagnóstico adicional de esquizofrenia é
realizado somente se delírios ou alucinações proeminentes, além dos demais
sintomas exigidos da esquizofrenia, estiverem também presentes por, pelo menos,
um mês (ou menos, se tratados com sucesso).
Especificar se:
Os especificadores de curso a seguir devem somente ser usados após um ano de duração do
transtorno e se não estiverem em contradição com os critérios de curso diagnóstico.
Primeiro episódio, atualmente em episódio agudo: A primeira manifestação do transtorno atende
aos sintomas diagnósticos definidos e ao critério de tempo. Um episódio agudo é um período de
tempo em que são satisfeitos os critérios de sintomas.
7
Primeiro episódio, atualmente em remissão parcial: Remissão parcial é um período de tempo

durante o qual é mantida uma melhora após um episódio anterior e em que os critérios
definidores do transtorno são atendidos apenas em parte.
Primeiro episódio, atualmente em remissão completa: Remissão completa é um período de
tempo após um episódio anterior durante o qual não estão presentes sintomas específicos do
transtorno.
Episódios múltiplos, atualmente em episódio agudo: múltiplos episódios podem ser
determinados após um mínimo de dois episódios (i.e., após um primeiro episódio, uma remissão
e pelo menos uma recaída).
Episódios múltiplos, atualmente em remissão parcial.
Episódios múltiplos, atualmente em remissão completa.
Contínuo: Os sintomas que atendem aos critérios de sintomas diagnósticos do transtorno
permanecem durante a maior parte do curso da doença, com períodos de sintomas em nível
subclínico muito breves em relação ao curso geral.
Não especificado.
Especificar se:
Com catatonia (consultar os critérios para catatonia associada a outro transtorno mental)
Especificar a gravidade atual:

A gravidade é classificada por uma avaliação quantitativa dos sintomas primários de psicose, os
quais incluem delírios, alucinações, desorganização do discurso, comportamento psicomotor
anormal e sintomas negativos. Cada um desses sintomas pode ser classificado quanto à
gravidade atual (mais grave nos últimos sete dias) em uma escala com 5 pontos, variando de 0
(não presente) a 4 (presente e grave). (Ver gravidade da Dimensões de Sintomas de Psicose
Avaliada pelo Clínico no capítulo “Instrumentos de Avaliação”.)
Nota: O diagnóstico de esquizofrenia pode ser feito sem a utilização desse especificador de
gravidade.
Fonte: DSM-5 (31).
8
Um conjunto de evidências no campo da esquizofrenia, a saber (a) o
curso crônico e recidivante, (b) a maior capacidade de resposta ao tratamento
durante o primeiro episódio de psicose, (c) a redução progressiva da substância
cinzenta tanto nas fases iniciais como no período prodrômico (retrospectivamente),
e (d) os sinais e sintomas precoces da doença, tem levado ao desenvolvimento de
programas de identificação precoce da esquizofrenia (32-35). Dentre eles, estão o
Early Psychosis Prevention and Intervention Centre – EPPIC, na Austrália (36), o
Lambeth Early Onset – LEO, no Reino Unido (37), o First Episode Psychosis
Program – FEPP, desde 1992, desenvolvido no Clarke Institute of Psychiatry, e o
Calgary Early Psychosis Treatment Service – CEPTS, desde 1996, na Universidade
de Calgary, esses últimos no Canadá.
Além da psicose, muitas outras doenças psiquiátricas se iniciam
durante a adolescência (38), como é o caso do TB (39,40). O TB é uma doença
recorrente, episódica e cíclica caracterizada por episódios de depressão maior,
intercalados por períodos de mania e períodos de relativa estabilidade do humor,
chamados de eutimia (41). Os critérios diagnósticos para o transtorno bipolar tipo I
estão sucintamente descritos no quadro 2.
9
Quadro 2. Critérios diagnósticos do Transtorno Bipolar tipo I
Episódio Maníaco
A. Um período distinto de humor anormal e persistentemente elevado, expansível ou
irritável e aumento anormal e persistente da atividade dirigida a objetivos ou da
energia, com duração mínima de uma semana e presente na maior parte do dia,
quase todos os dias (ou qualquer duração, se a hospitalização se fizer necessária).
B. Durante o período de perturbação do humor e aumento da energia ou atividade,
três (ou mais) dos seguintes sintomas (quatro se o humor é apenas irritável) estão
presentes em grau significativo e representam uma mudança notável do
comportamento habitual:
1. Autoestima inflada ou grandiosidade.
2. Redução da necessidade de sono (p. ex., sente-se descansado com apenas três
horas de sono).
3. Mais loquaz que o habitual ou pressão para continuar falando.
4. Fuga de ideias ou experiência subjetiva de que os pensamentos estão acelerados.
5. Distrabilidade (i.e., a atenção é desviada muito facilmente por estímulos externos
significantes ou irrelevantes), conforme relatado ou observado.
6. Aumento da atividade dirigida a objetivos (seja socialmente, no trabalho ou na
escola, seja sexualmente) ou agitação psicomotora (i.e., atividade sem propósito
não dirigida a objetivos).
7. Envolvimento excessivo em atividades com elevado potencial para consequências
dolorosas (p. ex., envolvimento em surtos desenfreados de compras, indiscrições
sexuais ou investimentos financeiros insensatos).
C. A perturbação do humor é suficientemente grave a ponto de causar prejuízo
acentuado no funcionamento social ou profissional ou para necessitar de
hospitalização a fim de prevenir dano a si mesmo ou a outras pessoas, ou existem
características psicóticas.
D. O episódio não é atribuível aos efeitos de uma substância (p. ex., droga de abuso,
medicamento, outro tratamento) ou a outra condição médica.
Nota: um episódio maníaco completo que surge durante tratamento antidepressivo (p. ex.,
medicamento, eletroconvulsoterapia), mas que persiste em um nível de sinais e sintomas
além do efeito fisiológico desse tratamento, é evidência suficiente para um episódio
maníaco e, portanto, para um diagnóstico de transtorno bipolar tipo I.
Nota: Os critérios A-D representam um episódio maníaco. Pelo menos um episódio
maníaco na vida é necessário para o diagnóstico de transtorno bipolar tipo I.
Episódio Hipomaníaco
A. Um período distinto de humor anormal e persistentemente elevado, expansivo ou
irritável e aumento anormal e persistente da atividade ou energia, com duração
mínima de quatro dias consecutivos e presente na maior parte do dia, quase todos
os dias.
10
B. Durante o período de perturbação do humor e aumento de energia e atividade, três

(ou mais) dos seguintes sintomas (quatro se o humor é apenas irritável) persistem,
representam uma mudança notável em relação ao comportamento habitual e estão
presentes em grau significativo:
1. Autoestima inflada ou grandiosidade.
2. Redução da necessidade de sono (p. ex., sente-se descansado com apenas três
horas de sono).
3. Mais loquaz que o habitual ou pressão para continuar falando.
4. Fuga de ideias ou experiência subjetiva de que os pensamentos estão acelerados.
5. Distrabilidade (i.e., a atenção é desviada muito facilmente por estímulos externos
significantes ou irrelevantes), conforme relatado ou observado.
6. Aumento da atividade dirigida a objetivos (seja socialmente, no trabalho ou na
escola, seja sexualmente) ou agitação psicomotora.
7. Envolvimento excessivo em atividades com elevado potencial para consequências
dolorosas (p. ex., envolvimento em surtos desenfreados de compras, indiscrições
sexuais ou investimentos financeiros insensatos).
C. O episódio está associado a uma mudança clara no funcionamento que não é
característica do indivíduo quando assintomático.
D. A perturbação do humor e a mudança no funcionamento são observáveis por outras
pessoas.
E. O episódio não é suficientemente grave a ponto de causar prejuízo acentuado no
funcionamento social ou profissional ou para necessitar de hospitalização. Existindo
características psicóticas, por definição, o episódio é maníaco.
F. O episódio não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex.,
drogas de abuso, medicamento, outro tratamento).
Nota: Um episódio hipomaníaco completo que surge durante tratamento antidepressivo (p.
ex., medicamento, eletroconvulsoterapia), mas que persiste em um nível de sinais e
sintomas além do efeito fisiológico desse tratamento, é evidência suficiente para um
diagnóstico de episódio hipomaníaco. Recomenda-se, porém, cautela para que 1 ou 2
sintomas (principalmente aumento da irritabilidade, nervosismo ou agitação após uso de
antidepressivo) não sejam considerados suficientes para o diagnóstico de episódio
hipomaníaco nem necessariamente indicativos de uma diátese bipolar.
Nota: Os critérios A-F representam um episódio hipomaníaco. Esses episódios são comuns
no transtorno bipolar tipo I, embora não necessários para o diagnóstico desse transtorno.
Episódio Depressivo Maior

A. Cinco (ou mais) dos seguintes sintomas estiveram presentes durante o mesmo
período de duas semanas e representam uma mudança em relação ao
funcionamento anterior; pelo menos um dos sintomas é (1) humor deprimido ou (2)
perda de interesse ou prazer.
Nota: Não incluir sintomas que sejam claramente atribuíveis a outra condição médica.
11
1. Humor deprimido na maior parte do dia, quase todos os dias, conforme indicado por
relato subjetivo (p. ex., sente-se triste, vazio ou sem esperança) ou por observação
feita por outra pessoa (p. ex., parece choroso). (Nota: Em crianças e adolescentes,
pode ser humor irritável.)
2. Acentuada diminuição de interesse ou prazer em todas, ou quase todas, as
atividades na maior parte do dia, quase todos os dias (conforme indicado por relato
subjetivo ou observação feita por outra pessoa).
3. Perda ou ganho de peso significativo sem estar fazendo dieta (p. ex., mudança de
mais de 5% do peso corporal em um mês) ou redução ou aumento do apetite quase
todos os dias. (Nota: Em crianças, considerar o insucesso em obter o ganho de
peso esperado.)
4. Insônia ou hipersonia quase diária.
5. Agitação ou retardo psicomotor quase todos os dias (observável por outras
pessoas; não meramente sensações subjetivas de inquietação ou de estar mais
lento).
6. Fadiga ou perda de energia quase todos os dias.
7. Sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva ou inapropriada (que podem ser
delirantes) quase todos os dias (não meramente autorrecriminação ou culpa por
estar doente).
8. Capacidade diminuída para pensar ou se concentrar, ou indecisão quase todos os
dias (por relato subjetivo ou observação feita por outra pessoa).
9. Pensamentos recorrentes de morte (não somente medo de morrer), ideação suicida
recorrente sem um plano específico, tentativa de suicídio ou plano específico para
cometer suicídio.
B. Os sintomas causam sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no
funcionamento social, profissional ou em outras áreas importantes da vida do
indivíduo.
C. O episódio não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância ou a outra
condição médica.
Nota: Os Critérios A-C representam um episódio depressivo maior. Esse tipo de episódio é
comum no transtorno bipolar tipo I, embora não seja necessário para o diagnóstico desse
transtorno.
Nota: Respostas a uma perda significativa (p. ex., luto, ruína financeira, perdas por
desastre natural, doença médica grave ou incapacidade) podem incluir sentimentos de
tristeza intensos, ruminação acerca da perda, insônia, falta de apetite e perda de peso
observados no Critério A, que podem se assemelhar a um episódio depressivo. Embora
tais sintomas possam ser entendidos ou considerados apropriados à perda, a presença de
um episódio depressivo maior, além da resposta normal exige inevitavelmente exercício do
juízo clínico, baseado na história do indivíduo e nas normas culturais para a expressão de
sofrimento no contexto de uma perda.
Fonte: DSM-5 (31).
12
A exemplo dos estudos sobre o risco de se desenvolver psicose
[ver (42)], pesquisas longitudinais com grupos de alto risco têm encontrado
evidências sobre o TB frequentemente evoluir a partir de antecedentes não-
específicos na infância de pessoas pré-dispostas ao longo do tempo. Dentre
esses antecedentes, têm sido observados a ansiedade e problemas de sono,
seguidos de distúrbios de humor menores durante a adolescência, culminando
com episódios de humor maiores no final da adolescência e no início da vida
adulta (43).
Nos últimos quinze anos, as publicações têm confirmado a existência
do período prodrômico antes do primeiro episódio de psicose ou mania, variando
na duração, na frequência e na intensidade dos sintomas (44-46). A detecção dos
indivíduos durante o período prodrômico poderia potencialmente permitir uma
intervenção precoce, com o objetivo de prevenir o aparecimento da doença,
atrasar o seu início, e reduzir as consequências clínicas, neurocognitivas e
funcionais da psicose e do TB (47-52).
2.2. Os estados mentais de risco (EMR)
Os estados mentais de risco, que correspondem aos pródromos em
análises retrospectivas, são uma apresentação clínica daqueles pacientes
considerados em risco clínico para desenvolver psicose ou TB. Eles são
caracterizados pela presença de sintomas atenuados dessas doenças e requerem
a ocorrência de prejuízo significativo no funcionamento durante o último
ano (10,53,54). Os EMR também diferem do período prodrômico por não poderem
ser confirmados, a menos que o aparecimento da doença tenha ocorrido.
Clinicamente, o termo “pródromo” tende a implicar na progressão
inevitável para a doença, sendo, por isso, um termo menos adequado para indicar
13
um risco provável da doença. Nesse sentido, o período prodrômico atende melhor
em estudos retrospectivos. Ao contrário, a condição de indivíduos com maior
probabilidade de transição para a psicose ou para o TB é melhor designada como
os estados mentais “em risco”, “alto risco clínico” ou “ultra alto risco” (55).
Estudos apontam que de 20 a 40% dos indivíduos em estados mentais
de risco para psicose desenvolvem um episódio psicótico ao longo do seguimento
de doze meses (10,45). O TB também apresenta um período prodrômico em que a
taxa de transição observada foi 22,8% dentro do período de aproximadamente 9
meses (8).
Yung e colaboradores (56) desenvolveram uma abordagem para psicose

denominada de ultra alto risco (ultra-high risk), sendo o critério mais
utilizado (8,44,57). A exemplo da abordagem de Yung, Bechdolf e colaboradores (8)
também propuseram critérios para ultra alto risco para o TB. O objetivo de ambas
abordagens é identificar jovens em busca de ajuda, que manifestem sintomas e
apresentem um funcionamento prejudicado, demonstrando um risco
consideravelmente aumentado para o início de psicose ou para o primeiro
episódio maníaco, justificando, dessa forma, esforços na prevenção da
conversão, além de permitir o estudo prospectivo desse processo de transição.
No presente estudo, os indivíduos em ultra alto risco para psicose ou
transtorno bipolar foram denominados de estados mentais de risco (EMR).
2.3. Sono normal, ritmo circadiano e regulação do sono
2.3.1. Sono normal
Acredita-se que o sono desempenha uma função restauradora
associada a um equilíbrio do sistema imunológico, crescimento somático, e
14
processo anabólico cerebral (58). Estudos também evidenciam o papel do sono em
tipos específicos de cognição (59,60) na consolidação da memória e na plasticidade
cerebral (61-64). Recentemente, a função restauradora do sono tem sido apoiada no
fato de que o estado de sono seria um estado funcional facilitador para o cérebro
realizar a eliminação de produtos de degradação da atividade neural que se
acumulam durante a vigília (65).
O sono normal em humanos é dividido em duas fases: sono REM (do
inglês Rapid Eyes Movements) e sono NREM (do inglês Non-Rapid Eyes
Movements). O sono NREM é subdividido nos estágios N1, N2 e N3 de acordo
com a profundidade do sono (66). Em um adulto normal, essas fases alternam-se
ciclicamente em torno de 70-110 minutos (67). Cada sequência de sono NREM-
REM define um ciclo, que é repetido de 4 a 6 vezes ao longo da noite,
dependendo do tempo total de sono. Frequentemente, o sono se inicia pelo sono
NREM (estágio N1). Esse estágio representa a transição da vigília para o início do
sono, e dura poucos minutos. Além disso, o estágio N1 é associado com um baixo
limiar de despertar. Na sequência, o sono avança para N2, e depois para N3
(esse estágio é também chamado de sono de ondas lentas, sono delta ou sono
profundo), e intermitentemente ocorre o sono REM. De um modo geral, o sono
REM constitui de 20 a 25% do tempo total de sono, e sono NREM cerca de 75 a
80%. O estágio N2 é responsável pela maior quantidade do tempo de sono total
(45-55%). Além disso, o sono NREM é predominante na primeira metade da noite,
enquanto que os episódios de sono REM são crescentes e tornam-se mais
frequentes na segunda metade da noite (68).
Cada estágio apresenta um padrão eletroencefalográfico (EEG)
específico. Os estágios de sono NREM são caracterizados por baixa atividade
neuronal representada por ondas sincronizadas, ritmos alfa, ondas agudas do
vértex (no estágio N1), fusos do sono e complexos K (no estágio N2), e ondas
delta de alta amplitude as quais atingem pelo menos 75µV (no estágio N3). Os
15
fusos do sono são grafoelementos visualizados como um grupo de ondas rítmicas
(ou trem de pulso) de amplitude crescente e descrescente, de modo que, dentro
dos fusos, as ondas são mais rápidas. No EEG, os fusos apresentam frequências
de 11 Hz a 16 Hz, com duração mínima de 0,5 segundo, e são mediados pelo
circuito tálamo-cortical, contribuindo para a consolidação da memória durante o
sono, e interferindo no limiar de despertar de modo a prevenir que os estímulos
externos sejam sinalizados e transmitidos ao córtex [ver (69)]. Os complexos K são
caracterizados por uma onda negativa (espícula para cima) seguida de uma onda
positiva (espícula para baixo). No EEG, atingem frequências de 2 Hz ou menos,

(70)
sendo suas funções associadas à consolidação da memória durante o sono .
Durante o estágio N3, o limiar de despertar é muito maior do que nos demais
estágios. As taxas metabólicas e a temperatura cerebral são as menores. Além
disso, o fluxo simpático, a frequência cardíaca e a pressão sanguínea estão
diminuídas. Paralelamente, aumenta-se a atividade parassimpática. O sono REM
é caracterizado pelos movimentos rápidos dos olhos (monitorados pelo
eletrooculagrama, EOG), ondas dessincronizadas (similares às da vigília) e
grafoelementos como as ondas em dente-de-serra. Durante o sono REM, ocorre
significativa redução dos tônus de quase toda musculatura esquelética,
monitorada pela eletromiografia. Os movimentos dos olhos são eventos fásicos,
que ocorrem em oposição de fase. Essa fase do sono também está associada a
eventos oníricos, de modo que a probabilidade de recordar-se de um sonho é
maior quando o indivíduo é despertado durante o sono REM. Ainda durante o
sono REM, os mecanismos homeostáticos são atenuados: a respiração é menos
responsiva às mudanças no sangue referentes ao CO2 e O2, e as estimulações de
aquecimento e resfriamento apresentam baixas respostas ou mesmo nenhuma
resposta a elas. Como resultado, a temperatura corporal permanece como a
temperatura do ambiente (67).
16
Alguns fatores, sabidamente, podem modificar a duração e a
arquitetura do sono como a idade (71), a expressão de alguns genes, os ritmos
circadianos, a pressão homeostática causada pela vigília precedente, a
temperatura e luz ambientais, certas substâncias e medicamentos, e algumas
doenças como a narcolepsia e a apneia do sono.
2.3.2. Ritmo circadiano
Os ritmos circadianos são padrões de oscilações rítmicas que ocorrem
ao longo de, aproximadamente, 24 horas e que afetam as funções do organismo.
São alguns exemplos de ritmo circadiano a temperatura corporal central, a
liberação de alguns hormônios, e o ciclo vigília-sono. O principal marca-passo que
regula esses ritmos são os núcleos supraquiasmáticos (NSQ), localizados
bilateralmente no hipotálamo anterior. Paralelamente, a luz é o mais potente
zeitgeber (do alemão: “doador de tempo”), ou pista ambiental, para os NSQ. Os
NSQ recebem a informação luminosa diretamente via projeção do trato
retinohipotalâmico, e, então, enviam sinais via projeções diretas e indiretas para
outras áreas do cérebro (72,73). Os NSQ também coordenam os horários de
liberação de vários peptídeos e hormônios, incluindo a melatonina (pela glândula

(74)
pineal) a qual é responsável por promover o início do sono . Além disso, os
NSQ ainda regulam os ritmos periféricos via alterações na temperatura corporal, a
qual serve como uma pista universal a múltiplos sistemas e órgãos a respeito do
ciclo claro-escuro (75). Intracelularmente, o ritmo circadiano é controlado por
mecanismos genéticos. Desse modo, cada célula do organismo possui seu
próprio ritmo, e os NSQ têm como função sincronizá-los para que haja harmonia
entre o meio interno e externo. O mecanismo molecular de ritmicidade circadiana
intrínseco de cada célula é composto por diversos genes, chamados genes-
relógio, que atuam por meio de alças de retroalimentação de transcrição, tradução
17
e pós-transcrição, positivas e negativas, associadas a eventos sinalizadores. Os
principais genes envolvidos são: BMAL1, CLOCK, PERIOD1, PERIOD2,
PERIOD3, CRIPTOCROMO1, CRIPTOCROMO2, CASEÍNA KINASE1 ÉPSILON,
REV-ERB e RORA (74). Determinadas alterações nesses genes, como mutações
ou polimorfismos, são capazes de atrasar ou adiantar a fase dos ritmos
endógenos, causando as diferenças individuais na sincronização com o meio
ambiente (76-78).
No que se refere às diferenças individuais quanto à preferência pelos
horários de vigília e sono, ou seja, quanto aos cronotipos, os indivíduos podem
ser classificados como matutinos, indiferentes ou vespertinos. Os indivíduos
matutinos são aqueles que preferem realizar suas atividades pela manhã,
enquanto os vespertinos preferem realizar suas atividades à tarde ou à noite. Os
indivíduos indiferentes são aqueles com facilidade para se adaptar a qualquer um
destes horários, e é neste grupo que a maior parte da população está inserida. A
ferramenta mais utilizada para essa classificação é o questionário de matutinidade
e verspertinidade descrito por Horne e Ostberg (79).
Conforme já exposto, os NSQ regulam a atividade da glândula pineal,
responsável pela produção e secreção de melatonina. A melatonina é um
hormônio cuja concentração permanece baixa durante o dia, começa a aumentar
antes do início do sono, e tem seu pico de liberação na primeira parte da noite
(em torno das 4h). A síntese e a liberação da melatonina são predominantemente
reguladas pelo ciclo claro-escuro (80), sendo o horário de secreção da melatonina
associado com o aumento na propensão de sono (81-83). Normalmente, a duração
do ciclo vigília-sono segue de perto o ritmo circadiano endógeno de
melatonina (84). Nesse sentido, o sono prolongado e consolidado é possível
somente quando o sono ocorre durante um intervalo particular de fases

(85)
circadianas que coincidam com a noite biológica em humanos .
18
Consequentemente, tentar dormir fora desse intervalo resulta em latência de sono
prolongada, redução da eficiência do sono e diminuição do tempo total de
sono (85,86).
Clinicamente, uma ruptura na ritmicidade circadiana do sono por
fatores endógenos ou exógenos (ambientais), pode alterar a secreção de
melatonina, o nadir da temperatura, e os padrões de sono, resultando em
sintomas relevantes para a saúde [ver (87)].
2.3.3. Regulação do sono
De acordo com o modelo dos dois processos de regulação do sono
proposto po Borbély (88), o sono é regulado por um processo homeostático (o
processo S) e um processo circadiano (o processo C). O processo S corresponde
à acumulação de fadiga e/ou de um fator neuroquímico devido ao período prévio
de vigília para o balanço homeostático do organismo. Esta acumulação de fatores
neuroquímicos (como, por exemplo, a adenosina) promove o sono e é dissipada
quando o indivíduo dorme. Concomitantemente, o processo C funciona como um
oscilador, de modo que a propensão ao sono é mínima ao final de um período de
claro (dia) e é máxima durante o meio do período de escuro (noite) ou várias
horas antes do início do período de claro. Esse modelo prediz, qualitativamente, a
relação entre a duração do sono e o início do sono na fase circadiana. Em
condições normais, o oscilador circadiano é arrastado a oscilações rítmicas do
ambiente, tais como horários de trabalho e lazer, alimentação, e o ciclo claro-
escuro. Este último é o marcapasso ambiental mais influente no ciclo circadiano
do sono, capaz de inibir a produção de melatonina pela glândula pineal e elevar
agudamente os níveis de despertar. Além disso, a exposição excessiva à luz
19
altera negativamente a temporização circadiana do sono e os níveis de alerta,
vigilância e desempenho (89).
Com relação à idade, especificamente durante a adolescência, os
comportamentos de sono alteram-se. A principal alteração é no horário de início
do sono, que pode ser observada em toda parte do mundo. Estudos realizados
em Taiwan, Coreia, Japão, Estados Unidos, Canadá, Islândia, Suíça e Finlândia
mostraram que o horário de ir pra cama tornava-se mais tarde à medida que a
idade aumentava ou de acordo com um nível escolar mais longo (90,91). Uma
revisão de estudos sobre actigrafia e polissonografia com adolescentes descreveu
uma diminuição no tempo total de sono durante os dias de semana (92). Essa
redução, frequentemente, foi associada à necessidade de atender às normas
escolares, resultando em um tempo total de sono encurtado, de 5 a 8h por noite.
Aos finais de semana, sem as restrições escolares, os adolescentes iam dormir
ainda mais tarde, mas compensavam com horários de despertar também mais
tarde, de modo que adolescentes mais velhos dormiam mais durante os finais de
semana. Ou seja, como consequência do débito de sono, vinha o rebote de sono,
e um tempo total de sono maior durante os finais de semana, de 9 a 12h (93).
Nesse sentido, os fatores extrínsecos representados pelos horários
escolares, pelo menor controle dos pais, pelas demandas sociais, juntamente com
o uso dos computadores e televisão contribuem para o atraso de fase circadiana
verificada nos adolescentes. Somando-se aos fatores ambientais, há ainda a
modificação homeostática da necessidade de sono, que é uma mudança natural e
fisiológica. Essa mudança se relaciona com a taxa metabólica cerebral durante o
período de vigília, sendo que essa taxa é mais alta nas crianças e diminui durante
a adolescência (94,95).
20
2.4. Anormalidades do padrão de sono e do ciclo vigília-sono
2.4.1. Na esquizofrenia e no transtorno bipolar
Anormalidades no padrão de sono e no ciclo vigília-sono são comuns
na esquizofrenia e no transtorno bipolar (19,20,96-100). O período de vigília pode ser
aumentado durante estados de agitação psicótica (101), enquanto as
características dos distúrbios do sono no transtorno bipolar variam com o estado
afetivo. A exemplo disso, quadros de insônia ou hipersonia podem ser
experimentados durante episódios depressivos, ao passo que uma reduzida
necessidade de sono é frequentemente um critério-chave para um episódio de
mania, de acordo com a quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais (31). Nesse último caso, a redução de sono tem sido
(102)
envolvida na patogênese dos episódios maníacos , e, consequentemente,
sendo também como um marcador precoce de um episódio depressivo
iminente (103).
Embora o tempo total de sono e a arquitetura do sono possam
melhorar com tratamento à base de medicamentos neurolépticos a longo prazo, o
sono pode permanecer fragmentado e não retorna ao padrão normal (21),
sugerindo que esse prejuízo seja de relevância fisiopatológica. Em estado de
agitação psicótica, há períodos prolongados de falta total de sono. Quando a
agitação melhora, uma insônia expressiva ainda pode ter lugar (104). Há relatos de
inversão quase total do ciclo vigília-sono, com o paciente dormindo durante o dia
e ficando acordado durante a noite (104). A insônia grave também é descrita em
exacerbações do quadro esquizofrênico e pode preceder o aparecimento de

(104,105)
outros sintomas por ocasião de recaídas , afetando de 30 a 80% dos
pacientes psicóticos (106-108). Além disso, a insônia é uma queixa frequente e está
entre as causas primárias responsáveis pela diminuição da qualidade de vida dos
indivíduos com esquizofrenia. As queixas de insônia incluem aumento da latência
21
de sono, dificuldade na manutenção do sono, redução do tempo total de sono e
múltiplos despertares, além da associação com pesadelos e queixa de sono não-
restaurador (104,108,109). Os pacientes com esquizofrenia podem vivenciar
alucinações aterrorizantes e pesadelos, ter distúrbios primários de sono, além de
apresentarem higiene de sono inadequada e aumento de movimentos periódicos
de membros inferiores (104). Em estudos recentes, foi sugerido que o sono REM
seria um estado neurobiológico útil para o estudo da esquizofrenia, uma vez que
tanto esse estágio do sono como essa patologia apresentariam relevantes
fenômenos em comum, dentre os quais destacam-se desconexões intracerebrais,
processos de responsividade e de diferenciação sensorial alterados, desativação
pré-frontal dorsolateral por diminuição do fluxo sanguíneo, e variações idênticas
nas concentrações neuroquímicas e farmacológicas para acetilcolina, dopamina,

(110,111)
noradrenalina, serotonina e glutamato .
Os estudos de polissonografia em pacientes com esquizofrenia
mostraram dificuldades da continuidade de sono, redução do sono de ondas
lentas, redução na latência do sono REM, aumento da porcentagem de sono REM
e redução da quantidade de sono NREM (112-114). Em estudo com pacientes não
submetidos a tratamento, foram notados aumento da latência de sono, redução
do estágio 3 do sono NREM e redução da latência do sono REM (109). Os
antipsicóticos de segunda geração aumentam significativamente o tempo total do
sono e o estágio N2. Além disso, eles também aumentam o sono de ondas lentas.
Já o haloperidol reduz significativamente o estágio N2 e aumenta a eficiência de
sono (105).
Paralelamente, os transtornos de ritmo do sono que se caracterizam
pela perda de sincronização entre o ciclo vigília-sono e o ambiente ocorrem
nesses pacientes. Isso pode levar os indivíduos a um atraso de fase do sono ou a
um padrão irregular do ciclo vigília-sono. Nesse sentido, indivíduos com
esquizofrenia, por apresentarem, frequentemente, privação social, são menos
22
expostos à luz do dia, e tendem a dessincronizar o ritmo circadiano do ciclo
vigília-sono (115). Wulff e colaboradores (116) descreveram profundas
anormalidades na temporização do ciclo vigília-sono nos horários de produção e
inibição dos níveis de melatonina em pessoas com esquizofrenia que
apresentavam problemas subjetivos de sono de longa duração. Pacientes com
esquizofrenia apresentaram irregularidades nos ciclos vigília-sono (117,118) ou
apresentaram também ritmos diurnos anormais de monoaminas (119),
prolactina (120) e melatonina (121,122). Por esse motivo, acredita-se que um atraso de
fase do sistema circadiano endógeno esteja relacionado a anormalidades de
continuidade do sono (119). Isso aconteceria ao se tentar dormir durante um
período cuja propensão a despertar fosse maior (o que ocorre cerca de 2h antes
do horário habitual de ir para cama), coincidindo com o topo da curva circadiana
endógena de temperatura corpórea central (123).
As oscilações cerebrais, ou seja, a atividade neural rítmica dentro de
uma ampla variedade de frequências cirscunscritas, relativas à atividade elétrica
repetitiva e/ou rítmica gerada espontaneamente em resposta ao estímulo pelo
tecido neural no sistema nervoso central, atuam em processos cognitivo-
sensoriais (124). As oscilações relacionadas a eventos em janelas de frequência de
alfa, beta, gama, delta e teta são altamente modificadas ao longo do córtex em
situações patológicas. Em particular, quadros neuropsiquiátricos com prejuízo
cognitivo, como ocorre na esquizofrenia e no TB, são possíveis de serem

(125,126)
diferenciados com base nas suas atividades eletrofisiológicas associadas .
Por esse motivo, acredita-se que as oscilações sincronizadas caracterizariam
biomarcadores neurofisiológicos [ver (127)].
Uma meta-análise sobre anormalidades no EEG espectral em
pacientes com esquizofrenia compilou 53 trabalhos com evidências nessa
área (128). Dentre os achados, foram frequentes aumentos de delta e teta em
pacientes com esquizofrenia crônica, principalmente, nas diferentes derivações do
23
EEG e estágios do sono. Pacientes com TB apresentaram, além de aumentos de
delta e teta, diminuição de alfa (129), sendo que os espectros do EEG não diferiram
entre os grupos de pacientes com esquizofrenia e TB. A saber, a atividade alfa e
suas respostas associadas relacionam-se ao processamento de sinais cognitivos
e sensoriais [ver (124)]. Um estudo com pacientes que apresentavam TB (eutímicos
e sem medicação) analisou a atividade alfa espontânea e as respostas alfa
visuais evocadas. Os pacientes mostraram menores poder de alfa do EEG
espontâneo e poder da resposta alfa visual, comparados com o grupo controle
saudável. A atividade alfa diminuída no EEG espontâneo é um importante achado
patológico em pacientes eutímicos com TB. Nesse sentido, segundo esses
autores, uma diminuição de respostas alfa evocadas poderia representar
correlatos biológicos a respeito do prejuízo cognitivo presente no TB.
As investigações de características como a densidade de REM e a
microestrutura do sono, tais como fusos do sono e complexos K, são mais
recentes e parecem ser mais precisas para entender as anormalidades do sono.
Wamsley e colaboradores (130) verificaram que pacientes com esquizofrenia
apresentaram diminuição tanto dos fusos do sono quanto da consolidação da
memória sono-dependente. Eles examinaram a atividade dos fusos do sono e a
consolidação da memória de procedimento motora sono-dependente em
pacientes com esquizofrenia medicados e compararam com voluntários
saudáveis. Nesse estudo, os participantes realizaram polissonografia por duas
noites consecutivas, de modo que, na segunda noite, antes de dormirem, eles
foram treinados em uma tarefa de sequência motora de digitação (the finger-
tapping Motor Sequence Task – MST), e, então, testados na manhã seguinte. Os
autores encontraram que o desempenho no MST dos pacientes com
esquizofrenia foi pior daquele dos voluntários saudáveis. Os pacientes também
mostraram reduções na densidade, número e coerência dos fusos do sono, mas
não mostraram anormalidades na morfologia dos fusos individuais ou na
24
arquitetura do sono. Além disso, a amplitude e o sigma power (poder espectral)
reduzidos de fusos individuais foram correlacionados com sintomas positivos mais
graves. Nesse sentido, os autores concluíram que as anormalidades nos fusos do
sono poderiam implicar em disfunção na rede tálamo-cortical presente na
esquizofrenia. Igualmente, a geração de fusos anormais poderia prejudicar a
consolidação da memória sono-dependente na esquizofrenia, contribuindo para o
aparecimento de sintomas positivos.
Ramakrishnan e colaboradores (131) investigaram a relação entre
variáveis neuropsicológicas, resolução de problemas e aprendizado processual,
com parâmetros de sono em pacientes com esquizofrenia medicados. Eles foram
submetidos ao aprendizado de duas tarefas durante a vigília, e testados nessas
tarefas após um período de sono. As tarefas foram Tower of London (ToL) e
mirror tracing. A ToL é uma tarefa de planejamento executivo e requer que o
indivíduo desenvolva uma estratégia para mover esferas alinhadas sobre varetas
de uma posição inicial para uma posição alvo final. O mirror tracing é uma tarefa
em que o indivíduo deve desenhar o traçado de uma estrela por meio da
observação dos próprios movimentos de sua mão através de um espelho. Um
aumento na densidade dos complexos K foi associado com melhores
desempenhos na tarefa ToL (pré e pós-noite de polissonografia), enquanto
porcentagens mais altas de ondas lentas foram associadas à realização mais
rápida da tarefa ToL. A ToL é uma tarefa de função executiva, e parece que o
complexo K está ligado a esse domínio. Nesse sentido, alterações no complexo K
poderiam estar envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia.
Yang e Wilkelman (132) mostraram que pacientes com esquizofrenia
apresentaram maior densidade de REM em relação aos controles normais. A
densidade de REM foi inversamente correlacionada com os sintomas positivos,
desempenho cognitivo, queixas emocionais, bem como o escore total na Positive

and Negative Syndrome Scale (PANSS), que é uma escala para quantificação
25
dos sintomas positivos e negativos. Os autores sugeriram que a densidade de
REM está intimamente associada com a gravidade dos sintomas da
esquizofrenia. Igualmente, outros estudos têm mostrado que pacientes com

(133)
esquizofrenia que referem alucinações têm períodos de REM mais curtos .
Considerando o tratamento medicamentoso dos pacientes com
esquizofrenia, como regra geral, os antipsicóticos de primeira geração melhoram
a manutenção do sono por aumentar o tempo total de sono e a eficiência do sono,
e reduzir a latência do sono e o tempo de vigília após o início do sono. Entretanto,
seus efeitos na latência do sono REM, tempo de sono REM, e densidade de REM
são controversos (105,134,135). Comparados com os neurolépticos típicos, os
antipsicóticos atípicos melhoram o sono, com efeitos relativamente consistentes
na continuidade do sono, e aumento tanto no tempo total de sono quanto da
eficiência do sono (134,135). Vários estudos com polissonografia têm mostrado que
a clozapina aumenta o tempo total de sono, a eficiência do sono e o N2, e diminui
a latência do sono e a vigília (134,136). A olanzapina aumenta o tempo total de sono,
o N2 e a densidade de REM, e diminui a vigília e o N1 (136,137), enquanto que a
risperidona aumenta o N3 (138).
No TB, os distúrbios de sono comumente presentes são insônia,
hipersonia, despertar precoce, reduzida eficiência do sono, e latência de REM
alterada (22). A relação entre o ciclo vigília-sono e as alterações do humor parecem

ser importantes no TB, com a virada da mania para a depressão ou eutimia
ocorrendo, frequentemente, durante ou depois do sono, enquanto as alterações
positivas do humor depressivo para a mania ou hipomania são mais prováveis de

(139,140)
acontecer após um período de vigília . A duração do sono também parece
ser crítica, de modo que a diminuição espontânea do tempo total de sono parece
(141)
predizer o início da mania ou hipomania no dia seguinte , enquanto a extensão
(141,142)
do sono frequentemente se associa à depressão . Corroborando esses
achados, por outro lado, o ajuste dos ritmos circadianos e o tratamento dos
26
distúrbios de sono por meio de medicações e técnicas psico-educativas
mostraram-se efetivos em prevenir recaídas no TB (23,143).
Os estudos polissonográficos envolvendo pacientes com TB mostraram

(112,144)
que a principal característica parece ser a redução do tempo total de sono .
Quando adormece, o paciente com a forma clássica de mania pode despertar
duas ou três horas depois totalmente revigorado. Como na depressão, a duração
do estágio 3 pode estar encurtada. Barbini e colaboradores (145) encontraram um
menor tempo de sono associado a níveis mais altos de sintomas maníacos no dia
seguinte (como refletido em escalas de cooperação e irritabilidade).
Outros estudos têm abordado o ritmo do ciclo vigília-sono de pacientes
com TB. Foram conduzidos estudos com pacientes em livre-curso ambiental por
várias semanas consecutivas. Os autores observaram que esses pacientes
tipicamente expressavam um ou mais ciclos vigília-sono de 48 ou 72 horas
consecutivas quando eles transitavam da depressão para a mania (139,146). Os
autores ainda compararam essa situação àquelas de voluntários saudáveis
estudados em condições de livre-curso prolongado, quando seus ciclos vigília-
sono dessincronizavam espontaneamente a partir do marcapasso circadiano
endógeno. Esses dados sugerem que um controle circadiano anormal da
organização do sono possa ser de importância fisiopatológica em pacientes com
TB. De fato, um atraso no ritmo diurno da secreção de melatonina tem sido

descrito nesses pacientes (147). A favor dessa hipótese, a classificação de
cronotipo verpertino foi associada a maior gravidade do TB, incluindo procura de
tratamento anterior (em idade mais jovem) e maior probabilidade de mudanças
rápidas de humor.
No que tange aos tratamentos farmacológicos do TB, os
estabilizadores de humor lítio e valproato são frequentemente utilizados,
parecendo influenciar o ritmo circadiano. O tratamento com lítio é capaz de
27
sustentar e melhorar os efeitos da mudança de fase e alterações de humor

(148)
decorrentes da privação total de sono . A classe de antidepressivos inibidores
seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) pode também exercer efeitos na
depressão por meio da modulação do relógio circadiano. Curiosamente, os ISRS
e os estabilizadores de humor podem ter ações terapêuticas antagônicas em
pacientes com TB (149), o que poderia estar relacionado com as ações opostas nos
ritmos uma vez que os ISRS causam um avanço de fase nos ritmos enquanto o
lítio pode causar um atraso de fase (150,151). Outro antidepressivo com efeito nos
ritmos é a agomelatina, que tem mostrado ressincronizar os ritmos circadianos
referentes à temperatura corporal, cortisol, e outros hormônios, tanto em modelos
animais quanto em humanos (152). Embora a latência de ação seja similar entre a
agomelatina e os ISRS, a agomelatina parece não ter efeito na transmissão
central de serotonina ou na densidade e função dos receptores da
serotonina (153,154).
Há uma vasta literatura documentando os déficits cognitivos no TB que
abrangem vários domínios do funcionamento neurocognitivo incluindo memória

(155)
verbal, aprendizado verbal, atenção, e funcionamento executivo [ver ]. O
padrão de funcionamento executivo de pacientes eutímicos tem sido semelhante
ao padrão de indivíduos com prejuízos cognitivos leves mas sem histórico de
TB (156), ou com déficits de memória e de aprendizado verbal (157)

. Além disso,
déficits no funcionamento executivo são relacionados a alterações estruturais no
córtex pré-frontal de indivíduos com TB. Concomitantemente, outras
anormalidades podem ser observadas durante os estados de humor, podendo
explicar porque alguns déficits cognitivos são mais pronunciados durantes
episódios de depressão ou de mania. Nesse sentido, a memória verbal parece ser
um preditor de desfecho funcional de longo prazo, em alguns estudos

(158)
longitudinais conduzidos com pacientes eutímicos .
28
Paralelamente, as medicações usadas para tratar o TB desafiam a
compreensão dos déficits cognitivos nessa população. Isso porque a medicação
tanto mascara como contribui para a presença de distúrbios do sono significativos
durante o período de eutimia, levando, no caso da disfunção cognitiva, a uma
importante questão: se as medicações são as causadoras de fato dos problemas,

(155)
de forma direta ou indireta, via perturbações do sono [ver ]. Além disso, todas
as drogas antidepressivas, antipsicóticas e estabilizadores de humor alteram a
função monoaminérgica, ou seja, a função da serotonina, dopamina e
norepinefrina, de modo que os distúrbios do sono são propostos como evidente
manifestação de interações entre o sistema dopaminérgico-serotoninérgico com
os ritmos circadianos e o padrão de sono (151,159,160). A administração do
antidepressivo agomelatina (um agonista do receptor de melatonina, e um
antagonista fraco do receptor de serotonina 2C) leva a aumentos diretos (2 dias) e
indiretos (14 dias) na atividade neuronal monoaminérgica (161). Nesse sentido,
esses resultados apontam uma função modulatória da melatonina sobre a
atividade monoaminérgica, interagindo os sistemas circadiano e monoaminérgico.
Além disso, McClung (162) sugeriu que as monoaminas apresentariam um ritmo
circadiano em seus níveis de liberação, nas enzimas relacionadas à sua síntese,
e na apresentação de receptores. Tem sido proposto que pacientes com TB
apresentem deslocamento ou arritimicidade no sistema circadiano, de modo que
ele funcionaria em um ciclo ligeiramente mais longo ou mais curto que 24h. Em
um estudo com pacientes eutímicos, eles exibiram menores níveis de melatonina
e pico de melatonina mais tardio quando comparados com o grupo controle de
pessoas saudáveis (163). Outros resultados mostraram que, em condições de
privação de sono, foi observado um aumento de sensibilidade à molécula de
serotonina (164). Igualmente, pacientes que eram homozigóticos para a variante
longa do gene transportador de serotonina exibiram maior melhora do humor após
privação de sono do que aqueles que eram heterozogóticos e homozigóticos para
a variante curta (165).
29
2.4.2. Nos estados mentais de risco
A investigação de anormalidades nos ritmos biológicos nos estados
mentais de risco ainda é incipiente e incompleta. Os estudos já realizados
apresentam limitações como contaminação pela presença da doença já
estabelecida (ainda que de modo recente), efeitos de medicações, ou utilização
de instrumentos subjetivos apenas (como escalas e questionários).
Poucos estudos têm pesquisado as anormalidades do sono em
pacientes nos estágios iniciais de psicose. Nesta população, alterações no padrão
de sono, no ritmo circadiano do sono e em outros ritmos biológicos, quantificadas
de forma subjetiva, são frequentes e incluem atraso de fase do sono, despertares
noturnos, sono não restaurador, e consequente sonolência diurna (45,47).
Em um estudo com pacientes não tratados e com diagnóstico recente de
transtornos psicóticos, realizaram-se polissonografia e testes neurocognitivos (20).
Os resultados mostraram um reduzido poder de sigma associado à atenção e ao
raciocínio prejudicados mas não ao quociente de inteligência. Keshavan e
colaboradores (20) sugeriram que os prejuízos nos fusos do sono fossem
associados a déficits cognitivos durante o curso inicial dos transtornos psicóticos.
Alguns estudos investigaram, subjetiva e retrospectivamente, as
anormalidades do padrão de sono e do ciclo vigília-sono durante os estágios
prodrômicos. Nas avaliações de primeiro epidódio psicótico, os sintomas

(166)
prodrômicos mais frequentes foram os distúrbios do sono , os quais
precederam o primeiro episódio psicótico de 77 a 100% dos pacientes (166,167). Em
indivíduos com mania psicótica, o período prodrômico foi caracterizado por
sintomas de humor alterado, perturbações do sono e declínio geral de
funções (168). Miller e colaboradores (169) conduziram um ensaio clínico com a
olanzapina. Foi um estudo duplo-cego, placebo-controlado com 60 pacientes
30
jovens (média de idade de 16 anos) que preenchiam critérios para ultra-alto risco
para psicose. Foram referidas anormalidades do sono em 37% dos pacientes.
Duas meta-análises com mais de mil indivíduos de alto risco
apresentaram déficits na maioria dos domínios neurocognitivos, como memória de
trabalho, memória verbal, memória visual, atenção, velocidade de processamento,
fluência verbal e funções executivas (170). Nesse sentido, um padrão de sono
adequado é necessário para preservar o desempenho cognitivo, especialmente
nos processos de memória (171). Isso tem sido mostrado em estudos de privação
de sono, em que se observou prejuízo da retenção da memória bem como de sua
codificação (172).
As evidências da literatura apontam para alterações nos ritmos
biológicos presentes já nos estados mentais de risco para o desenvolvimento da
psicose e do transtorno bipolar. A favor dessa hipótese, as anormalidades no
padrão de sono e no ciclo vigília-sono são sintomas frequentes tanto da
esquizofrenia e do transtorno bipolar (19-23) quanto nos cursos iniciais dessas
patologias (24,173).
31
3. CASUÍSTICA E MÉTODO
C AS UÍ S T I C A E M É T O D O
Esse estudo foi conduzido com a aprovação do Comitê de Ética em
Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo, UNIFESP – CEP 0834/11
(Anexo 1).
3.1. Participantes
Foram selecionados 40 voluntários para esse estudo, com idade entre
13 e 27 anos, de ambos os gêneros. Vinte indivíduos preencheram os critérios
para o grupo estados mentais de risco (EMR) e 20 indivíduos preecheram os
critérios para o grupo controle.
Os participantes ou seus responsáveis, no caso daqueles menores de
18 anos de idade, leram e assinaram o Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (TCLE). Os participantes menores de idade leram e assinaram o
Termo de Assentimento.
Os indivíduos elegíveis para os grupos controle foram pareados com o
grupo EMR nos parâmetros de gênero (em todos os casos) e idade (tanto quanto
foi possível durante o recrutamento).
3.1.1. Indivíduos em estados mentais de risco
Foram recrutados indivíduos atendidos no ambulatório do Programa de
Reconhecimento e Intervenção em Estados Mentais de Risco (PRISMA) do
Departamento de Psiquiatria da Universidade Federal de São Paulo e que
preenchessem os critérios de inclusão do estudo. Devido à possibilidade de
presença de sintomas psicóticos e maníacos na população em geral, sem
significado clínico (174), apenas indivíduos que procuravam auxílio por problemas
emocionais, mentais ou psicológicos foram incluídos.
33
O grupo de indivíduos em EMR compreendeu duas possibilidades de
entrada:
a) preenchimento de critério para ultra alto risco para psicose proposto
por Yung e colaboradores (9) ou
b) preenchimento de critérios para alto risco para TB, conforme descrito
por Bechdolf e colaboradores (8).
Os critérios de inclusão no grupo EMR encontram-se sucintamente
descritos no quadro 3.
Critérios de exclusão de participação do estudo para indivíduos em EMR:
a) Diagnóstico de transtorno bipolar ou transtornos psicóticos:
indivíduos que preenchessem critérios da Structured Clinical
Interview para o DSM-IV (175) para TB, transtorno esquizoafetivo,
transtorno delirante persistente ou esquizofrenia.
b) Uso prévio, ou seja, antes no início do estudo, de estabilizadores de
humor ou antipsicóticos por quatro semanas ou mais.
c) Comorbidade psiquiátrica.
d) Indivíduos com risco de suicídio ou comportamento suicida.
e) Comorbidade clínica: doença clínica e/ou neurológica aguda,
instável, não-tratada ou clinicamente significativa.
f) Outras condições: gravidez, amamentação, doença cerebral
orgânica, indivíduos com inabilidade em prover o TCLE.
g) Distúrbio do sono prévio que modificasse o padrão de sono ou o
ritmo circadiano.
34
Quadro 3. Critérios de inclusão para os Estados Mentais de Risco
Ultra-Alto Risco para Esquizofrenia

Grupo 1: Presença de sintomas positivos de gravidade moderada mas não
Sintomas positivos francamente psicóticos; presentes mais de uma vez por mês, mais do que
atenuados 1 hora por semana nos anos recentes, associados com redução no
funcionamento social e ocupacional.
Grupo 2: Presença de episódios breves de uma doença psicótica completa, podem
Sintomas psicóticos estar envolvidos todos os sintomas de uma psicose (especialmente
breves e autolimitados delírios e alucinações).
Grupo 3: História de psicose em familiar de primeiro grau ou um diagnóstico de
Vulnerabilidade transtorno de personalidade esquizotípica, associado com um declínio no
funcionamento social e ocupacional.
Ultra-Alto Risco para Transtorno Bipolar
Grupo 1: Pelo menos 2 dias consecutivos, mas menos do que 4 dias: humor
Mania Limítrofe persistentemente elevado; humor expansivo e irritável acompanhado por,
pelo menos, dois dos seguintes critérios:
(1) auto-estima inflada ou grandiosidade,
(2) necessidade de sono reduzida,
(3) mais loquaz que de costume ou pressão para continuar falando,
(4) fuga de ideias ou experências subjetivas que os pensamentos
estão acelerados,
(5) distrabilidade,
(6) aumento de atividade dirigida a objetivos ou agitação psicomotora.
Grupo 2: Por pelo menos 1 semana: humor deprimido ou perda de interesse ou
Depressão + prazer, acompanhado por, pelo menos, dois dos seguintes critérios:
características (1) perda de peso significativa,
ciclotímicas (2) insônia ou hipersonia aproximadamente todos os dias,
(3) agitação ou retardo psicomotor,
(4) fadiga ou perda de energia,
(5) sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva ou inapropriada,
(6) habilidade diminuída para pensar ou concentrar-se,
(7) pensamentos de morte recorrentes ou ideação suicida recorrente.
Grupo 3: Por pelo menos 1 semana: humor deprimido ou perda de interesse ou
Depressão + prazer, acompanhado por, pelo menos, dois dos seguintes critérios:
risco genético (1) perda de peso significativa,
(2) insônia ou hipersonia aproximadamente todos os dias,
(3) agitação ou retardo psicomotor,
(4) fadiga ou perda de energia,
(5) sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva ou inapropriada,
(6) habilidade diminuída para pensar ou concentrar-se,
(7) pensamentos de morte recorrentes ou ideação suicida recorrente,
(8) parentes de primeiro grau com transtorno bipolar.
35
3.1.2. Indivíduos saudáveis
Para o grupo controle, foram selecionados indivíduos saudáveis,
pareados por gênero e idade com os indivíduos em EMR, provenientes de
divulgação nos serviços da universidade. Eles foram submetidos ao mesmo
protocolo do grupo EMR. Apenas indivíduos sem história pessoal ou familiar de
transtornos mentais foram incluídos. Os mesmos critérios de exclusão do grupo
EMR foram aplicados ao grupo controle.
3.2. Procedimentos
3.2.1. Avaliação clínica
Todos os indivíduos foram submetidos à avaliação clínica padronizada
para coleta de dados clínicos e biográficos. Após o recrutamento, os voluntários
foram encaminhados ao Departamento de Psicobiologia da Universidade Federal
de São Paulo para os demais procedimentos.
3.2.2. Avaliação clínica dos ritmos biológicos
3.2.2.1. Questionários de sono
As seguintes escalas foram utilizadas:
a) Índice de Qualidade de Sono de Pittsburgh (176)
É uma escala mundialmente utilizada para avaliar a qualidade subjetiva
do sono. Foi traduzida, adaptada e validada para o uso no Brasil por Bertolazi e
colaboradores (177). Consiste de 10 questões baseadas em categorias como
avaliação subjetiva da qualidade do sono, latência, duração, eficiência habitual,
36
perturbações no sono, uso de medicação para dormir e disfunções diurnas. A
pontuação menor que 5 indica boa qualidade do sono.
b) Escala de Sonolência de Epworth (178)
Avalia a sonolência subjetiva diurna por meio de um questionário que
avalia a probabilidade de adormecer em oito situações envolvendo atividades
diárias. Foi traduzida, adaptada e validada para o uso no Brasil por Bertolazi e
colaboradores (179). Sua pontuação varia de 0 a 24, sendo que os escores acima
de 10 sugerem o diagnóstico da sonolência diurna excessiva.
c) Questionário de matutinidade e vespertinidade – QMV (79)
A identificação de indivíduos matutinos e vespertinos foi feita pela
versão em língua portuguesa do QMV feita por Benedito-Silva e
colaboradores (180). O escore total, variável de 16 a 86, é o resultado da soma dos
escores individuais dos 19 itens que compõem o questionário. Os pontos de corte
sugeridos pelos autores e que definem os cronotipos são: 16-30 = vespertino; 31-
41 = moderadamente vespertino; 42-58 = indiferente; 59-69 = moderadamente
matutino; 77-86 = matutino.
3.2.2.2. Actimetria
Para estudo do ritmo circadiano, foi escolhido o ciclo vigília-sono. Os
participantes utilizaram o actímetro, que consiste em um aparelho com a
aparência de um relógio de pulso, utilizado na mão não dominante. O actígrafo
contém um acelerômetro miniaturizado que detecta os períodos de movimento e
37
os registra em uma memória interna. A actimetria, por isso, é útil para se
investigar o padrão do ciclo vigília-sono (181). Os dados registrados são
transferidos para o computador, onde um software de análise fornece informações
a respeito do padrão atividade-repouso. O actograma gerado a partir dos dados,
permite a visualização gráfica do perfil do ciclo atividade-repouso durante o
período de uso do actígrafo. Os voluntários foram orientados a utilizar o actígrafo
(Actwach-64®, Respironics, Inc. Co., USA) por um período de quinze dias
consecutivos, e a preencher um diário de sono e atividades para comparação e
auxílio na análise dos registros obtidos pelo actígrafo.
Os dados foram analisados de duas formas. No primeiro caso, utilizou-
se o algoritmo da marca Respironics® (software Actware5.0) para inferir os
valores de atividade (referente à vigília) e repouso (referente ao sono). A duração
da época de registro utilizada foi de um minuto.
No segundo caso, como o ritmo circadiano de atividade e repouso não
apresenta exatamente um comportamento de uma função senoidal, e por não se
relacionar aos parâmetros obtidos pelo ajuste à função cosseno, foram utilizadas
variáveis transformadas, tais como: função de autocorrelação (Ac), o expoente de
Hurst (H), a estabilidade interdiária do ritmo (interdaily stability, IS) e a
variabilidade intradiária do ritmo (intradaly variability, IV), a atividade das 10 horas
consecutivas mais ativas (M10), o início de M10 (F10), o início da atividade das 5
horas consecutivas menos ativas (F5), o poder de densidade espectral (power
spectral density, PSD, PSD low, PSD high), e a entropia da amostra (sample
entropy, SAEN).
A inclinação da função de autocorrelação está relacionada com a
fragmentação do ritmo, de modo que, quanto mais negativa, mais fragmentado o
ritmo (182-184). O expoente de Hurst é calculado a partir da autocorrelação, e indica
a robustez do ritmo, varia de 0 a 1, de modo que, quanto mais próximo de 1, mais
38
robusto é o ritmo. A estabilidade interdiária indica o grau de semelhança entre os
padrões circadianos de atividade em dias diferentes, sendo que valores mais altos
(185-187)
indicam um ritmo mais estável e sincronizado com o zeitgeber de 24h [ver .
A variabilidade intradiária representa o grau de fragmentação do ritmo, isto é, a
frequência das transições entre os períodos de repouso e os períodos de

(188)
atividade durante um determinado dia [ver ], sendo que valores menores
indicam um ritmo menos fragmentado. O M10 (durante o dia) indica o pico do

(189, 190)
horário médio do ritmo e o F10 indica o início de M10 [ver ]. O F5 (durante
a noite) indica o início do nadir do ritmo (190). A entropia da amostra se utiliza de
um método de análise que mede a entropia de uma série temporal, ou seja,
verifica diferentes medidas de ordem e previsibilidade na série (191), de modo que,
quanto maior este valor, mais irregular e menos previsível é o ritmo. A densidade
do poder espectral mostra o comprimento das variações (de ritmo, por exemplo)
como uma função de frequência, ou seja, ele mostra como as variações de
frequência são fortes e quais variações são fracas [ver (183,192,193)], de modo que,
quanto mais próximo de 0, menos robusto é o ritmo.
3.2.2.3. Polissonografia (PSG)
Os participantes realizaram duas noites consecutivas de
polissonografia completa, sendo a primeira noite de adaptação, e a segunda noite
de registro. Foi utilizado o sistema digital EMBLA S7000 (Embla Systems, Inc.,
Broomfield, CO, USA). Todos os sensores de registro foram fixados ao paciente
de maneira não invasiva com a utilização de fita adesiva ou colódio elástico. As
variáveis fisiológicas a seguir foram monitorizadas de forma simultânea e
contínua: eletroencefalograma (C3-A2, C4-A1, F4-M1, F3-M2, O1-A2, O2-A1);
eletrooculograma (EOG-Esquerdo-A2, EOG-Direito-A1); eletromiograma de
superfície (músculo da região submentoniana, músculo tibial anterior, masseter e
sétimo espaço intercostal); eletrocardiograma (derivação V1 modificada); fluxo
39
aéreo (termopar e transdutor de pressão); esforço respiratório (tórax e abdome),
registrados por pletismografia de indutância; ronco; posição corporal e saturação
da oxihemoglobina. O estagiamento do sono e os eventos associados foram
marcados de acordo com a recomendação da Academia America do Sono (194).
3.2.2.4. Análise espectral do EEG do sono
Foi utilizada uma sintaxe específica em R (versão 2.10.1) para a
análise espectral do EEG do sono. As derivações de ondas de C3-A2, C4-A1, O1-
A2, e O2-A1 foram decompostas em bandas de frequências delta (<4 Hz), teta (4–
7,9 Hz), alfa 1 (8–9,9 Hz), alfa 2 (10–12,9 Hz), beta 1 (13–17,9 Hz), beta 2 (18–
29,9 Hz), e gama (≥30 Hz) usando uma transformação de Fourier, com taxa de
amostragem de 200 Hz, e épocas de 20 segundos. As configurações de filtro
utilizadas estavam de acordo com os critérios de aquisição de dados do EEG do
sono (filtro de baixa frequência de 0,3 Hz; filtro de alta frequência de 35 Hz; tempo
constante de 0,3 segundos e filtro notch de 60 Hz). Os artefatos foram excluídos
conforme descrito a seguir: os dados descritivos (média, desvio padrão, mediana,
e intervalo interquartil) de cada janela de 20 segundos foram calculados, e os 5%
com maior amplitude de sinal (máximo–mínimo) de cada estágio do sono foram
considerados discrepantes e foram excluídos das análises. Para a validação
desse procedimento, um polissonografista experiente identificou, subjetivamente,

os artefatos excluídos em 30 polissonografias. Os resultados da análise visual e a
sintaxe R foram comparados usando-se um teste Kappa (κ=0,79; P=0,002), que
mostrou uma boa corcondância entre os dois métodos.
40
3.3. Cálculo amostral
O cálculo do tamanho da amostra para esse estudo baseou-se na

(195)
prevalência do fenômeno estudado . Como não há um valor de prevalência
para os estados mentais de risco, foi utilizado, nesse caso, a prevalência da
esquizofrenia e do transtorno bipolar juntas, ou seja, 3% (Kessler et al., 2005;
Perala et al., 2007). Sendo assim, foi calculado o valor do N de acordo com a
equação:
N = p x q x (DP)² / e²
Sendo:
p = prevalência do fenômeno (3%);
q = (1-p) (97%);
DP = desvio padrão do erro (2);
e = índice de significância (5%).
Da equação, resultou N=47, valor próximo ao recrutado nesse estudo
(N=40).
Os grupos foram pareados para gênero e idade durante o recrutamento.
Esse rigor metodológico se deveu à variação que se poderia esperar no padrão
sono, tanto quantitativa como qualitativamente, na faixa etária estudada (13 a 27
anos). Se não controlado, seria um viés na análise dos dados, além da
necessidade de um N maior para cada covariante. Nesse sentido, o pareamento
garantiria aos resultados maior validade interna, de modo que as diferenças
encontradas entre os grupos fossem mais específicas e as conclusões mais
adequadas à amostra estudada.
41
3.4. Análise estatística
A amostra foi composta por 2 grupos: grupo controle e grupo EMR
(estados mentais de risco). Os cálculos estatísticos foram realizados utilizando-se
o Statistical Package for the Social Sciences, versão 21.0 (SPSS, Chicago,
Illinois). Para análises descritivas foram utilizadas medidas de tendência central
(média) e dispersão (desvio-padrão), para as variáveis categóricas, os dados
foram representados por porcentagem (%). A amostra foi testada para
normalidade, pelo teste de Shapiro-Wilk, e os grupos foram comparados pelos
testes não-paramétricos de Wilcoxon, para amostras relacionadas, e de Mann-
Whitney para amostras independentes. O índice de significância adotado nas
análises foi p<0,05. Os resultados da análise do EEG foram apresentados como
poder espectral médio (mV2/Hz).
42
4. RESULTADOS
R E S UL T AD O S
4.1. Características da amostra
As características sociodemográficas da amostra estão descritas na
tabela 1. Como previsto, não houve diferenças entre os grupos, permitindo, desse
modo, assegurar-se que as alterações dos parâmetros analisados não estavam
associadas a características como idade ou escolaridade, por exemplo.
Tabela 1. Características sócio-demográficas da amostra
Controle (N=20) EMR (N=20) U P
Idade em anos (média, DP) 19,1 ± 3,96 18,3 ± 4,01 175 0,505
IMC (kg/m2) 23,4 ± 4,1 21,1 ± 3,6 132 0,066
Escolaridade (anos de estudo) 11,9 ± 2,7 10,7 ± 2,7 150 0,173
Sexo Masculino 65% (13) 65% (13) - -
EMR: estados mentais de risco; IMC: índice de massa corpórea

Teste não-paramétrico de Mann-Whitney para amostras independentes;
Resultados mostrados como média ± desvio padrão ou frequência.
As características clínicas do grupo EMR e as medicações utilizadas
(após entrada no estudo) estão descritas na tabela 2.
44
R E S UL T AD O S
Tabela 2. Classificação clínica dos EMR e medicações.
Ultra alto risco (%, N) Medicação em uso (N)
Psicose (65%,13) 1 2 1+2 2+3 1+2+3 N
Sintomas psicóticos atenuados

2 1 1 0 0 6
(77%, 10)
Sintomas psicóticos breves e
0 0 0 1 0 0
intermitentes (7,6%,1)
Sintomas psicóticos atenuados +
0 0 0 0 1 1
vulnerabilidade (15,4%, 2)
Transtorno bipolar (25%, 7)
Depressão + risco genético (86%, 6) 0 1 1 0 0 4
Depressão + ciclotimia (14%, 1) 0 0 0 0 0 1
EMR: estados mentais de risco;

1: Antipsicóticos atípicos (Quetiapina ou Risperidona); 2: Antidepressivos inibidores seletivos da
recaptação de serotonina (Fluoxetina, Sertralina, Desvenlafaxina ou Escitalopram); 3:
Benzodiazepínicos (Cloxazolam ou Alprazolam); N: Nenhuma
Resultados mostrados em frequência (%) e valores absolutos.
4.2. Dados polissonográficos
Os dados polissonográficos das 1ª e 2ª noites de exame estão
apresentados na tabela 3. O teste não-paramétrico de Wilcoxon não apresentou
diferenças significativas entre as medidas do grupo controle. Em contrapartida, o
tempo total de sono (P=0,035), a eficiência do sono (P=0,031), e a quantidade de
sono REM (P=0,009) aumentaram na segunda noite no grupo de EMR. Além
disso, houve diminuição nos valores da latência do sono (P=0,049).
45
Tabela 3. Parâmetros polissonográficos dos grupos controle e EMR
Controle (N=20) EMR (N=20)

1ª noite 2ª noite Z P 1ª noite 2ª noite Z P
TTS min 374,60±47,53 379,34±42,65 -0,181 0,868 338,26±86,23 372,69±82,70 -2,107 0,035
ES % 87,96±9,84 90,51±8,26 -1,811 0,073 76,65±17,84 85,15±14,50 -2,154 0,031
LS min 15,70±18,43 12,90±15,65 -1,107 0,280 45,42±41,31 25,98±20,30 -1,965 0,049
LREM min 100,92±52,09 89,76±37,82 -0,926 0,368 135,02±53,32 121,98±52,29 -0,544 0,603
WASO min 37,39±47,99 28,11±36,54 -1,932 0,053 56,82±58,38 41,71±53,85 -1,420 0,163
N1% 7,11±3,77 6,50±4,43 -1,590 0,116 7,20±4,09 5,48±2,99 -1,836 0,067
N2% 48,92±7,15 47,29±6,32 -0,986 0,337 52,10±8,13 49,46±11,00 -1,799 0,073
N3% 24,58±7,71 26,35±5,29 -1,248 0,221 25,25±8,05 25,40±7,27 -0,675 0,516
REM% 19,39±4,21 19,87±4,45 -0,503 0,630 15,45±5,16 19,66±8,33 -2,533 0,009
ID ev/h 8,01±2,80 13,13±18,29 -1,711 0,089 11,37±7,65 9,54±5,56 -1,586 0,117
IDR ev/h 2,88±2,68 2,93±2,54 -0,463 0,658 3,80±10,54 2,99±7,33 -0,853 0,410
IAH ev/h 0,76±0,88 1,03±1,19 -1,069 0,298 3,11±10,67 1,93±6,87 -1,856 0,067
SpO2% 96,70±0,46 96,18±0,83 -2,507 0,010 96,21±1,81 96,47±1,77 -1,113 0,278
EMR: estados mentais de risco; TTS: tempo total de sono; ES: eficiência do sono; LS: latência do sono; LREM: latência de sono REM;
WASO: tempo acordado após início do sono; ID: índice de despertar; IDR: índice de distúrbio respiratório do sono; IAH: índice de apneia e
hipopneia; SpO2: saturação de oxigênio média; min: minutos; ev/h: eventos por hora.
Teste não-paramétrico de Wilcoxon para amostras relacionadas;
Resultados mostrados em média ± desvio padrão.
R E S UL T AD O S
46
R E S UL T AD O S
Para as comparações dos parâmetros polissonográficos entre os
grupos controle e EMR, utilizaram-se os dados da 2ª noite de ambos os grupos,
pois essa noite representou a pós-adaptação dos participantes. Os dados estão
descritos na tabela 4. O teste não-paramétrico de Mann-Whitney mostrou que a
latência de sono no grupo EMR foi maior comparado ao grupo controle (P=0,022).
Tabela 4. Comparação dos parâmetros polissonográficos entre os grupos
Controle (N=20) EMR (N=20) U P
TTS min 379,34 ± 42,65 372,69 ± 82,70 189,50 0,784
ES % 90,51 ± 8,26 85,15 ± 14,50 143,00 0,126
LS min 12,90 ± 15,65 25,98 ± 20,30 116,00 0,022
LREM min 89,76 ± 37,82 121,98 ± 52,29 131,50 0,064
WASO min 28,11 ± 36,54 41,71 ± 53,85 151,50 0,194
N1% 6,50 ± 4,43 5,48 ± 2,99 189,50 0,784
N2% 47,29 ± 6,32 49,46 ± 11,00 189,50 0,784
N3% 26,35 ± 5,29 25,40 ± 7,27 168,50 0,402
REM% 19,87 ± 4,45 19,66 ± 8,33 187,50 0,743
ID eventos/h 13,13 ± 18,29 9,54 ± 5,56 187,50 0,743
IDR eventos/h 2,93 ± 2,54 2,99 ± 7,33 134,00 0,075
IAH eventos/h 1,03 ± 1,19 1,93 ± 6,87 149,00 0,169
SpO2% 96,18 ± 0,83 96,47 ± 1,77 128,50 0,053
EMR: estados mentais de risco; TTS: tempo total de sono; ES: eficiência do sono; LS: latência
do sono; LREM: latência de sono REM; WASO: tempo acordado após início do sono; ID: índice
de despertar; IDR: índice de distúrbio respiratório do sono; IAH: índice de apneia e hipopneia;
SpO2: saturação de oxigênio média; min: minutos; ev/h: eventos por hora.
47
R E S UL T AD O S
4.3. Dados espectrais
Os dados espectrais foram obtidos a partir das derivações (C3-A2, C4-
A1, O1-A2, e O2-A1) e para todos os estágios do sono (N1, N2, N3 e REM) e
comparados entre os grupos controle e EMR (tabela 5). Na derivação central C4-
A1 durante o estágio N2, o grupo EMR mostrou menor poder espectral do que o
grupo controle em beta (P=0,033). Nas demais comparações, não houve
diferenças.
Tabela 5. Valores do poder espectral do EEG entre os grupos da amostra
Derivação Banda Estágio do sono CONTROLE EMR U p

O2-A1 Teta R 4,27 ± 1,17 4,85 ± 3,06 188,0 0,745
O2-A1 Teta N3 2,62 ± 1,21 3,32 ± 1,11 138,0 0,094
O2-A1 Teta N2 4,16 ± 0,99 4,40 ± 0,94 182,0 0,626
O2-A1 Teta N1 4,13 ± 0,88 4,29 ± 1,35 184,5 0,675
O2-A1 Delta R 17,27 ± 1,74 15,82 ± 5,59 196,0 0,914
O2-A1 Delta N3 22,34 ± 3,10 19,00 ± 6,81 152,0 0,194
O2-A1 Delta N2 17,97 ± 2,07 16,19 ± 5,87 184,0 0,665
O2-A1 Delta N1 15,85 ± 2,44 15,70 ± 2,11 199,0 0,978
O2-A1 Beta2 R 0,29 ± 0,11 0,74 ± 1,54 167,0 0,372
O2-A1 Beta2 N3 0,06 ± 0,04 0,31 ± 0,80 170,0 0,417
O2-A1 Beta2 N2 0,17 ± 0,07 0,24 ± 0,29 177,0 0,534
O2-A1 Beta2 N1 0,45 ± 0,18 0,38 ± 0,17 156,0 0,234
O2-A1 Beta1 R 0,84 ± 0,30 0,72 ± 0,33 163,0 0,317
O2-A1 Beta1 N3 0,43 ± 0,32 0,35 ± 0,24 187,5 0,735
O2-A1 Beta1 N2 1,03 ± 0,56 2,76 ± 6,11 170,0 0,417
O2-A1 Beta1 N1 0,99 ± 0,34 1,18 ± 0,85 199,0 0,978
O2-A1 Alfa R 1,53 ± 0,38 1,64 ± 0,57 168,0 0,387
O2-A1 Alfa N3 0,64 ± 0,45 0,65 ± 0,29 179,0 0,570
O2-A1 Alfa N2 1,46 ± 0,69 1,20 ± 0,56 154,0 0,213
O2-A1 Alfa N1 1,97 ± 0,74 1,95 ± 1,04 192,0 0,829
O2-A1 Alfa R 2,95 ± 0,96 3,08 ± 2,09 196,0 0,914
O2-A1 Alfa N3 1,03 ± 0,63 2,81 ± 4,70 134,0 0,074
O2-A1 Alfa N2 2,20 ± 0,61 2,47 ± 0,96 174,0 0,482
O2-A1 Alfa N1 3,90 ± 1,66 4,03 ± 1,61 184,0 0,665
O1-A2 Teta R 4,31 ± 1,05 3,88 ± 1,20 160,0 0,279
O1-A2 Teta N3 2,65 ± 1,08 3,04 ± 1,37 169,0 0,402
O1-A2 Teta N2 4,00 ± 0,99 3,89 ± 1,45 197,0 0,935
O1-A2 Teta N1 4,22 ± 0,73 4,13 ± 1,71 184,0 0,665
48
R E S UL T AD O S
O1-A2 Delta R 16,91 ± 1,63 16,23 ± 2,87 180,0 0,589

O1-A2 Delta N3 21,72 ± 2,09 18,91 ± 5,14 136,0 0,083
O1-A2 Delta N2 17,99 ± 1,97 16,51 ± 4,05 199,0 0,978
O1-A2 Delta N1 15,46 ± 1,69 13,73 ± 4,21 155,0 0,224
O1-A2 Beta2 R 0,31 ± 0,10 0,38 ± 0,42 191,0 0,808
O1-A2 Beta2 N3 0,06 ± 0,03 0,13 ± 0,20 159,0 0,267
O1-A2 Beta2 N2 0,17 ± 0,06 0,15 ± 0,09 163,0 0,317
O1-A2 Beta2 N1 0,42 ± 0,17 1,93 ± 4,78 200,0 1,000
O1-A2 Beta1 R 0,89 ± 0,33 1,39 ± 1,53 167,0 0,372
O1-A2 Beta1 N3 0,46 ± 0,32 0,68 ± 0,86 179,0 0,570
O1-A2 Beta1 N2 1,07 ± 0,57 0,89 ± 0,35 165,0 0,344
O1-A2 Beta1 N1 0,99 ± 0,34 1,04 ± 0,37 189,0 0,766
O1-A2 Alfa R 1,60 ± 0,38 1,66 ± 0,74 164,0 0,330
O1-A2 Alfa N3 0,65 ± 0,42 0,64 ± 0,40 197,0 0,935
O1-A2 Alfa N2 1,42 ± 0,66 3,21 ± 5,63 189,0 0,766
O1-A2 Alfa N1 1,95 ± 0,66 2,42 ± 1,08 140,0 0,105
O1-A2 Alfa R 3,10 ± 1,13 3,41 ± 1,83 193,0 0,850
O1-A2 Alfa N3 1,06 ± 0,58 1,34 ± 0,69 156,0 0,234
O1-A2 Alfa N2 2,19 ± 0,66 2,09 ± 0,85 197,0 0,935
O1-A2 Alfa N1 4,01 ± 1,95 3,77 ± 2,00 196,0 0,914
C4-A1 Teta R 3,91 ± 1,04 3,55 ± 1,60 183,0 0,646
C4-A1 Teta N3 2,07 ± 0,63 3,42 ± 3,84 186,0 0,705
C4-A1 Teta N2 2,98 ± 0,55 3,18 ± 1,02 195,0 0,892
C4-A1 Teta N1 3,48 ± 0,69 3,98 ± 1,21 160,0 0,279
C4-A1 Delta R 18,37 ± 1,42 16,85 ± 5,30 194,0 0,871
C4-A1 Delta N3 22,07 ± 1,62 19,72 ± 6,76 179,0 0,570
C4-A1 Delta N2 19,00 ± 1,48 17,69 ± 6,22 167,0 0,372
C4-A1 Delta N1 16,55 ± 1,51 15,05 ± 5,33 192,0 0,829
C4-A1 Beta2 R 0,32 ± 0,11 1,68 ± 4,38 166,0 0,358
C4-A1 Beta2 N3 0,06 ± 0,04 0,60 ± 1,71 181,0 0,607
C4-A1 Beta2 N2 0,17 ± 0,06 0,45 ± 1,03 131,0 0,062
C4-A1 Beta2 N1 0,51 ± 0,19 0,50 ± 0,37 148,0 0,160
C4-A1 Beta1 R 0,74 ± 0,28 0,69 ± 0,33 171,5 0,441
C4-A1 Beta1 N3 0,43 ± 0,32 0,35 ± 0,20 189,0 0,766
C4-A1 Beta1 N2 1,04 ± 0,64 0,65 ± 0,36 121,0 0,033
C4-A1 Beta1 N1 1,05 ± 0,32 2,63 ± 5,39 163,0 0,317
C4-A1 Alfa R 1,15 ± 0,30 1,48 ± 1,07 181,0 0,607
C4-A1 Alfa N3 0,93 ± 0,69 0,96 ± 0,66 194,0 0,871
C4-A1 Alfa N2 1,66 ± 0,80 1,28 ± 0,69 136,0 0,083
C4-A1 Alfa N1 1,72 ± 0,43 1,48 ± 0,47 137,0 0,088
C4-A1 Alfa R 2,09 ± 0,80 2,11 ± 1,35 199,0 0,978
C4-A1 Alfa N3 1,10 ± 0,60 1,10 ± 0,63 194,0 0,871
C4-A1 Alfa N2 1,85 ± 0,52 3,69 ± 6,06 198,0 0,957
C4-A1 Alfa N1 2,91 ± 1,17 3,14 ± 1,15 171,0 0,433
C3-A2 Teta R 4,18 ± 1,05 3,79 ± 1,48 161,0 0,291
49
R E S UL T AD O S
C3-A2 Teta N3 2,17 ± 0,50 2,25 ± 1,09 192,0 0,829

C3-A2 Teta N2 3,37 ± 0,69 3,02 ± 1,25 159,0 0,267
C3-A2 Teta N1 3,70 ± 0,75 3,79 ± 1,74 177,0 0,534
C3-A2 Delta R 17,78 ± 1,77 16,36 ± 5,99 189,0 0,766
C3-A2 Delta N3 21,90 ± 1,52 20,91 ± 2,61 153,0 0,204
C3-A2 Delta N2 18,75 ± 1,48 17,66 ± 4,90 186,0 0,705
C3-A2 Delta N1 16,18 ± 1,67 14,78 ± 4,69 200,0 1,000
C3-A2 Beta2 R 0,33 ± 0,13 0,34 ± 0,25 162,0 0,304
C3-A2 Beta2 N3 0,05 ± 0,02 0,12 ± 0,22 193,0 0,850
C3-A2 Beta2 N2 0,17 ± 0,06 0,15 ± 0,09 145,0 0,137
C3-A2 Beta2 N1 0,52 ± 0,18 0,38 ± 0,18 131,0 0,062
C3-A2 Beta1 R 0,79 ± 0,33 2,10 ± 4,41 178,0 0,552
C3-A2 Beta1 N3 0,43 ± 0,33 0,84 ± 1,54 178,0 0,552
C3-A2 Beta1 N2 1,05 ± 0,66 1,01 ± 0,84 167,0 0,372
C3-A2 Beta1 N1 1,09 ± 0,36 1,03 ± 0,33 187,0 0,725
C3-A2 Alfa R 1,23 ± 0,34 1,20 ± 0,56 171,0 0,433
C3-A2 Alfa N3 0,97 ± 0,70 0,90 ± 0,57 191,0 0,808
C3-A2 Alfa N2 1,73 ± 0,80 1,34 ± 0,90 140,0 0,105
C3-A2 Alfa N1 1,79 ± 0,48 3,41 ± 5,33 185,0 0,685
C3-A2 Alfa R 2,32 ± 0,91 2,56 ± 1,43 189,0 0,766
C3-A2 Alfa N3 1,15 ± 0,61 1,36 ± 0,62 159,0 0,267
C3-A2 Alfa N2 1,96 ± 0,60 1,78 ± 0,64 167,0 0,372
C3-A2 Alfa N1 3,14 ± 1,23 3,07 ± 1,68 184,0 0,665
EMR = estados mentais de risco

Os resultados são mostrados pelas derivações do EEG, banda e estágio do sono;
Resultados mostrados como poder espectral médio ± desvio padrão;
Valores de poder espectral representados em µV2/Hz.
4.4. Questionários
Os resultados dos questionários estão representados na tabela 6. O
grupo EMR apresentou pior qualidade de sono, comparado ao grupo controle, por
apresentar um escore total acima de 5 (P=0,010).
50
R E S UL T AD O S
Tabela 6. Questionários
Controle EMR
U P
N=20 N=20
Escala de sonolência diurna de
9,35 ± 4,68 8,20 ± 4,30 178,00 0,558
Epworth
Índice de qualidade do sono de
4,95 ± 2,16 7,70 ± 3,69 106,50 0,010
Pittsburgh
Questionário de matutinidade e
48,45 ± 7,86 44,5 ± 10,04 134,00 0,075
vespertinidade
EMR: estados mentais de risco;

A figura 1 apresenta a distribuição dos cronotipos entre os grupos
controle e EMR. Não houve diferença entre os grupos.
Distribuição dos cronotipos

80
Controle EMR
70
60
50
%
40
30
20
10
0
Matutino Indiferente Vespertino
Figura 1. Distribuição dos cronotipos dos grupos da amostra
EMR: estados mentais de risco.

Resultados mostrados em frequência.
51
R E S UL T AD O S
4.5. Dados da actigrafia
Os resultados de actigrafia pela análise utilizando-se o software
Actware5.0 estão apresentados na tabela 7. Os parâmetros foram analisados e
comparados considerando-se três períodos: vigília, sono e 24h.
Durante o período de vigília, o grupo EMR apresentou menores valores
nos parâmetros: duração da vigília (P=0,001) e duração de atividade (P=0,028),
comparado ao grupo controle. Além disso, o grupo EMR apresentou maior
duração do cochilo (P=0,038), comparado ao grupo controle.
Com relação ao período de sono, não houve diferenças entre os
grupos.
Durante o período das 24h, o grupo EMR apresentou menores valores
nos parâmetros: tempo total de vigília (P=0,001) e duração total de atividade
(P=0,021), comparado ao grupo controle. Além disso, o grupo EMR apresentou
maior tempo total de sono (P=0,011), comparado ao grupo controle.
52
R E S UL T AD O S
Tabela 7. Dados actigráficos (Software)
Controle EMR U P
Vigília
Uso do actígrafo (dias) 13,65±4,74 14,30±6,78 167,50 0,386
Retirada do actígrafo (min) 165,41±180,56 100,51±92,63 156,00 0,242
Duração da vigília (min) 993,10±207,95 778,05±136,96 67,00 0,001
Atividade (min) 218,14±22,47 197,57±26,36 119,00 0,028
Índice de atividade 87,74±6,47 86,83±8,53 199,00 0,989
Cochilos (min) 23,83±21,97 44,15±35,35 123,00 0,038
Sono
Duração do sono (min) 392,36±80,15 400,83±98,52 200,00 1,000
Atividade (min) 10,07±4,23 12,04±4,66 153,00 0,211
WASO (min) 16,79±11,05 20,28±15,57 178,00 0,565
Latência do sono (min) 8,94±3,67 12,68±9,80 146,00 0,149
Eficiência do sono (%) 95,76±2,85 95,04±3,41 174,00 0,495
24h
Tempo total de vigília (min) 952,35±64,33 847,31±112,38 84,00 0,001
Tempo total de sono (min) 388,70±54,32 462,16±106,3 107,00 0,011
Atividade total (min) 154,68±23,19 136,18±32,06 115,00 0,021
EMR: estados mentais de risco; WASO: tempo acordado após início do sono;
A tabela 8 mostra a análise dos dados conforme as variáveis
transformadas. Nessa análise, o grupo EMR apresentou menores valores nos
seguintes parâmetros: função de autocorrelação (P=0,008), estabilidade
interdiária (P=0,015), as 10h mais ativas (P=0,008) e as 10h mais ativas no perfil
médio (P=0,005), comparado ao grupo controle. Além disso, o grupo EMR
53
R E S UL T AD O S
mostrou valores maiores nos parâmetros: variabilidade intradiária (P=0,008) e
início de M10 (F10) (P=0,010), comparado ao grupo controle.
Tabela 8. Dados actigráficos (Variáveis do ritmo circadiano)
Controle EMR
U P
(N=19) (N=19)
Função da autocorrelação -0,11 ± 0,02 -0,14 ± 0,03 97,00 0,008
Expoente de Hurst 0,96 ± 0,01 0,95 ± 0,01 128,00 0,084
Variabilidade intradiária 0,31 ± 0,05 0,37 ± 0,07 100,00 0,011
Estabilidade interdiária 0,52 ± 0,12 0,41 ± 0,12 104,00 0,015
Power spectral density -1,05 ± 0,05 -1,04 ± 0,04 185,00 0,901
Power spectral density low -1,20 ± 0,07 -1,20 ± 0,09 189,00 0,989
Power spectral density high -0,92 ± 0,07 -0,90 ± 0,05 156,00 0,351
Entropia da amostra 0,18 ± 0,04 0,16 ± 0,03 137,00 0,141
10h mais ativas (M10) 231,76 ± 28,69 200,32 ± 38,77 96,00 0,008
M10pm 218,48 ± 29,44 185,01 ± 40,59 91,00 0,005
Início das 10h mais ativas (F10) 578,63 ± 129,27 686,75 ± 116,65 99,50 0,010
EMR: estados mentais de risco; M10: 10h consecutivas de maior atividade; M10pm: M10 no perfil
médio; F10: início de M10; F5: início das 5h consecutivas menos ativas;
4.6. Comparações adicionais
Compararam-se, ainda, os principais parâmetros de polissonografia e
actigrafia entre:
1) o grupo controle (todos não-medicados) e os indivíduos não-
medicados do grupo EMR (tabela 9);
2) os indivíduos não-medicados e medicados do grupo EMR (tabela 10);
3) os indivíduos com risco para psicose e com risco para transtorno
bipolar do grupo EMR (tabela 11).
54
R E S UL T AD O S
Na tabela 9, verifica-se que os indivíduos não-medicados do grupo
EMR (n=12) apresentaram menores duração de vigília (P=0,033), duração de
atividade (P=0,012), função de autocorrelação (P=0,024), estabilidade interdiária
(P=0,017), M10 (P=0,008) e M10pm (P=0,014), enquanto que foram maiores a
latência do sono (P=0,014), a duração total de atividade (P=0,020), a duração de
cochilo (P=0,039), a variabilidade intradiária (P=0,052), o início de M10 (F10)
(P=0,050), além de pior qualidade de sono (P=0,019), comparados com o grupo
controle pareado (n=12).
A tabela 10 mostra que os indivíduos medicados (N=8) do grupo EMR
apresentaram menores função de autocorrelação (P=0,033) e expoente de Hurst
(P=0,003), enquanto que foram maiores a variabilidade intradiária (P=0,020), o
PSD (P=0,031) e o PSDlow (P=0,004), comparado aos indivíduos não-medicados
(N=12) também do grupo EMR.
Não houve diferenças entre os indivíduos com risco para psicose
(N=13) e os indivíduos com risco para transtorno bipolar (N=7) (tabela 11).
55
R E S UL T AD O S
Tabela 9. Comparação entre os indivíduos saudáveis e os indivíduos em EMR

não medicados
Controle EMRNãoMedicado
U P
N=12 N=12
Parâmetros polissonográficos
Tempo total de sono (min) 373,10 ± 47,78 378,75 ± 86,00 61,00 0,541
Eficiência do sono (%) 90,57 ± 9,36 83,23 ± 17,68 44,00 0,110
Latência de sono (min) 11,61 ± 12,80 30,45 ± 22,71 30,00 0,014
Latência de sono REM (min) 83,64 ± 39,42 115,37 ± 54,66 51,00 0,242
WASO (min) 27,74 ± 37,60 49,49 ± 65,00 52,50 0,272
N1 (%) 5,70 ± 2,90 4,60 ± 2,26 59,50 0,486
N2 (%) 47,86 ± 6,90 51,06 ± 10,87 62,50 0,600
N3 (%) 25,41 ± 5,37 26,27 ± 8,95 70,50 0,943
REM (%) 21,03 ± 4,31 17,96 ± 7,55 53,50 0,298
Índice de despertar (eventos/h) 14,60 ± 23,58 8,92 ± 6,94 58,00 0,434
Questionários
Escore da ESE 10,92 ± 4,60 7,17 ± 4,72 43,00 0,095
Escore IQSP 4,91 ± 2,42 7,58 ± 2,35 32,00 0,019
Escore QMV 49,98 ± 8,00 42,75 ± 6,89 41,50 0,080
Parâmetro actigráficos
Duração da vigília (na vigília) (min) 935,41 ± 159,85 816,54 ± 153,50 45,00 0,033
Duração de atividade (na vigília) (min) 228,88 ± 18,69 205,59 ± 19,84 45,00 0,012
Cochilo (min) 17,74 ± 18,69 35,42 ± 28,15 44,00 0,039
Duração de atividade (no sono) 11,17 ± 3,18 12,06 ± 5,62 71,00 0,932
WASO (no sono) 20,53 ± 11,02 19,54 ± 15,97 62,00 0,551
Tempo total de sono (nas 24h) 390,72 ± 49,32 422,22 ± 99,79 63,00 0,378
Duração de atividade (nas 24h) 166,37 ± 13,13 145,01 ± 30,68 45,00 0,020
Duração da vigília (nas 24h) 963,15 ± 55,62 885,65 ± 121,89 48,00 0,068
Função de autocorrelação -0,10 ± 0,01 -0,13 ± 0,01 38,00 0,024
Variabilidade intradiária 0,29 ± 0,04 034 ± 0,06 41,00 0,052
M10 244,85 ± 18,25 209,10 ± 38,85 28,00 0,008
M10pm 229,69 ± 21,33 193,36 ± 43,13 30,00 0,014
F10 583,83 ± 108,63 679,00 ± 122,87 49,00 0,050
F5 62,91 ± 55,48 101,66 ± 79,49 56,00 0,139
EMR: estados mentais de risco; ESE: Escala de Sonolência de Epworth; IQSP: Índice de
Qualidade de sono de Pittsburgh; QMV: Questionário de Matutinidade e Vespertinidade; M10: 10h
consecutivas de maior atividade; M10pm: M10 no perfil médio; F10: início de M10; F5: início das
5h consecutivas menos ativas;
56
R E S UL T AD O S
Tabela 10. Comparação entre os indivíduos em EMR não-medicados e

medicados
EMRNãoMedicado EMRMedicado
U P
N=12 N=8
WASO (min) 49,49 ± 65,00 30,05 ± 31,19 40,00 0,571
N1 (%) 4,69 ± 2,26 6,66 ± 3,69 35,00 0,333
N2 (%) 51,06 ± 10,87 47,05 ± 11,48 38,00 0,473
N3 (%) 26,27 ± 8,95 24,08 ± 3,76 40,00 0,571
REM (%) 17,96 ± 7,55 22,21 ± 9,29 32,50 0,246
Questionários
Escore da ESE 7,17 ± 4,72 9,75 ± 3,24 29,00 0,147
Escore IQSP 7,58 ± 2,35 7,87 ± 5,30 45,00 0,835
Escore QMV 42,75 ± 6,89 47,12 ± 13,63 43,00 0,720
Duração da vigília (na vigília) (min) 816,54± 153,50 720,29 ± 86,81 27,00 0,115
Cochilo (min) 32,42 ± 28,15 57,25 ± 42,65 31,00 0,208
WASO (no sono) 19,5 ± 15,97 21,39 ± 15, 94 41,00 0,624
M10 209,10 ± 38,85 187,15 ± 37,13 30,00 0,181
M10pm 193,36 ± 43,13 172,47 ± 35,35 33,00 0,270
F10 679,00 ± 122,87 698,37 ± 113,82 46,00 0,893
F5 101,66 ± 79,49 112,50 ± 57,19 34,50 0,315
57
R E S UL T AD O S
Tabela 11. Comparação entre os indivíduos em EMR para psicose e para

transtorno bipolar
EMRPsicose EMRTBipolar
U P
N=13 N=7
WASO (min) 28,62 ± 20,94 66,02 ± 85,12 37,00 0,536
N1 (%) 5,00 ± 1,80 6,35 ± 4,53 34,50 0,404
N2 (%) 47,26 ± 10,99 53,52 ± 10,58 31,00 0,275
N3 (%) 26,78 ± 7,00 22,82 ± 7,57 33,00 0,351
REM (%) 20,94 ± 7,81 17,28 ± 9,34 38,00 0,575
Questionários
Escore da ESE 7,69 ± 4,55 9,14 ± 3,93 39,00 0,625
Escore IQSP 8,15 ± 3,48 6,85 ± 4,18 38,00 0,573
Escore QMV 42,46 ± 9,66 48,28 ± 10,32 30,00 0,232
Duração da vigília (na vigília) (min) 771,30 ± 159,71 790,56 ± 90,00 42,00 0,817
Cochilo (min) 47,90 ± 37,13 37,19 ± 33,34 38,00 0,588
WASO (no sono) 23,00 ± 17,28 15,22 ± 11,12 35,00 0,438
M10 202,82 ± 38,53 188,09 ± 41,08 44,00 0,938
M10pm 188,09 ± 41,08 179,28 ± 42,23 44,00 0,938
F10 692,61 ± 113,37 675,85 ± 131,05 43,00 0,861
F5 96,38 ± 80,97 123,85 ± 42,53 27,50 0,163
58
R E S UL T AD O S
4.7. Actogramas
Os actogramas dos 40 voluntários estão representados no Anexo 2
(itens 1 a 40), para análise visual dos padrões do ciclo vigília-sono dos grupos
controle e EMR.
59
5. DISCUSSÃO
D I S C US S ÃO
Este estudo explorou o sono e o ciclo vigília-sono, como parâmetros dos
ritmos biológicos, nos estados mentais de risco para psicose e transtorno bipolar.
Seus resultados foram:
1) Os indivíduos em EMR apresentaram pior qualidade subjetiva de
sono e maior latência para início do sono na polissonografia
2) Os indivíduos em EMR para essas doenças apresentaram padrões
de ritmo do ciclo vigília-sono piores do que aqueles apresentados
pelo grupo controle saudável, quando avaliados pela actigrafia;
3) Além disso, o grupo EMR apresentou menor poder espectral na
frequência beta, no estágio N2 do sono, em relação ao grupo
controle.
Os dados da estrutura da polissonografia, apesar de menos exuberantes
do que aqueles do ciclo vigília-sono, merecem atenção. O grupo controle não
mostrou diferença entre as noites de polissonografia. Em contrapartida, o grupo
EMR mostrou que houve adaptação dos indivíduos devido às diferenças dos
parâmetros polissonográficos da 1ª com a 2ª noite (tempo total de sono, eficiência
de sono, latência de sono e % de sono REM), em decorrência, talvez, de
ansiedade. Corroborando esse achado, a ansiedade é frequentemente observada
na esquizofrenia, mas costuma ser negligenciada por um longo tempo (196-199).

Vários estudos têm estabelecido que na fase prodrômica da esquizofrenia, a
ansiedade indica uma progressão no sentido de descompensação psicótica. Além
disso, no decurso da doença, a ansiedade aumenta o risco de recidiva e a
incidência de tentativas de suicídio, agravando o déficit cognitivo, social e o
estigma, e interferindo no funcionamento e qualidade de vida (197-199). Por outro
lado, os piores parâmetros na primeira noite de polissonografia podem ser
meramente em decorrência do efeito da primeira noite. Esse efeito é um fenômeno
61
D I S C US S ÃO
bem conhecido e caracterizado, dentre outras alterações, por maior fragmentação
da arquitetura do sono, latência de sono aumentada e sono REM diminuído devido
ao ambiente de laboratório desconfortável (200). Além disso, a capacidade de
adaptação dos indivíduos em EMR sugere que processos como a
neuroplasticidade e a cognição (memória) estejam preservado. De qualquer forma,
a realização das duas noites de exame pareceu importante nesse estudo,
considerando a condição mental e psicológica do grupo EMR.
A partir dos dados de polissonografia, também destaca-se o
reduzido tempo total de sono (TTS) em ambos os grupos, observado tanto pela
polissonografia quanto pela actigrafia. O TTS variou, em média, de 6h10min a
6h30, nos dois grupos. Essa redução chama a atenção principalmente pela média
de idade da amostra, 18 anos. Os estudos têm evidenciado que a restrição de

(201)
sono pode preceder um episódio de psicose em indivíduos vulneráveis [ver ].
Além disso, a restrição de sono pode levar a prejuízos da memória, a piores
desempenhos em testes cognitivos, prolongar o tempo de reação (202), e também
comprometer o sistema glinfático (203,204). O sistema glinfático é responsável por
promover a remoção de proteínas cujos resíduos, decorrentes de sua
metabolização, são neurotóxicos. Essas proteínas, como a β-amilóide (Aβ),
localizam-se no espaço intersticial que circunda as células do cérebro, e estão
ligadas a doenças neurodegenerativas. O fluido cerebrospinal, no cérebro,
interage com o fluido intersticial, removendo as proteínas intersticiais (incluindo
Aβ). Além disso, o fluido cerebrospinal possui uma concentração proteica
intersticial maior na vigília do que durante o sono, possivelmente indicando que o

(65)
excesso de vigília estaria associado com a produção de Aβ [ver ].
Posteriormente, foi demonstrado que o clearance de Aβ estava aumentado
durante o sono e que o ciclo vigília-sono, mas não o sistema circadiano, regularia
o clearance glinfático. Nesse sentido, fortalece-se a ideia da função restaurativa
do sono, em decorrência da troca de estado funcional (da vigília para o sono),
62
D I S C US S ÃO
facilitando o clearance da degradação de produtos da atividade neural
acumulados durante a vigília (65).
Outro achado polissonográfico foi a maior latência do sono do grupo
EMR (26 minutos), comparada com o grupo controle (13 minutos). Na
comparação entre os indivíduos não medicados do grupo EMR com o grupo
controle saudável pareado (que também não era medicado), a latência para início
do sono foi ainda maior, refletindo, talvez, uma interferência medicamentosa.
Contudo, na comparação entre os indivíduos do grupo EMR (EMR não medicados
x EMR medicados, e EMR para psicose x EMR para TB) não houve diferença
quanto à latência, sugerindo que essa alteração seja intrínseca aos estados
mentais de risco. A respeito da latência de sono, Lunsford-Avery e
colaboradores (205) associaram um aumento da latência e da fragmentação do
sono (acessados pelo Índice de Qualidade do Sono de Pittisburgh) com sintomas
negativos em indivíduos em EMR quando comparados a controles saudáveis,
com idade e gênero controlados. Além disso, reduções talâmicas bilaterais foram
observadas em adolescentes em EMR, quando comparados com controles
saudáveis, e elas foram associadas com latência do sono aumentada e eficiência
do sono reduzida. Os autores concluem que alterações no sono de indivíduos em
EMR para psicose parecem estar relacionadas a sintomas aumentados e às
reduções no volume talâmico, uma vez que se trata de uma estrutura vital para a
saúde do sono. Ainda que o aumento na latência do sono no grupo EMR do
presente estudo não seja preocupante, ele poderia, em parte, já corroborar os
resultados de Lunsford-Avery (205), além de refletir a tendência ao cronotipo
vespertino desse grupo (devido aos valores mais elevados de F10, um dos
parâmetros da actigrafia associado à vespertinidade), conforme tem sido

(23,206)
amplamente descrito para os pacientes com transtorno bipolar [ver ].
Os dados mostraram que o grupo EMR, comparado com o grupo
controle, apresenta um ritmo mais fragmentado, menos regular, ou seja, menos
63
D I S C US S ÃO
sincronizado com o ciclo claro-escuro, com menor amplitude de atividade motora,
e início do período de atividade acontecendo mais tarde. Além disso, o grupo
EMR exibiu uma redução do tempo de vigília, que parece ser decorrente dos
cochilos realizados durante o período diurno. Apesar de os grupos não
apresentarem diferenças quanto aos cronotipos investigados pelo questionário de
matutinidade e vespertinidade, o grupo EMR parece ser mais vespertino do que o
grupo controle em decorrência dos valores mais elevados de F10. Esses valores
mais elevados indicam que o início do período de atividade do grupo EMR era
mais tardio. Além disso, o grupo EMR apresentou pior qualidade de sono,
avaliada pelo questionário de Pittsburgh, comparado ao grupo controle.
Esses resultados estão alinhados com um robusto corpo de evidência
sobre anormalidades de ritmo presentes em pacientes com esquizofrenia ou
transtorno bipolar. As alterações nos ritmos circadianos em indivíduos com
esquizofrenia crônica podem ter grande impacto em seu funcionamento geral e na
capacidade de manter uma vida social adequada. Dentre essas alterações, está
uma menor exposição à luz do dia, o que contribui para a redução na
sincronização do ritmo circadiano endógeno com o meio ambiente (207). Também
foram encontradas diferenças no ritmo de atividade-repouso entre jovens com
fenótipo bipolar e controles (208). Entre outros achados, esse estudo mostrou que o
fenótipo bipolar estava associado à fragmentação e à amplitude relativa reduzida
do ritmo circadiano de atividade e repouso. Um ritmo fragmentado tem sido
relacionado à degeneração do sistema de temporização circadiano, além de ser
correlacionado com uma pior qualidade de sono, menor amplitude para o ritmo de
atividade motora e piores desempenhos cognitivo e motor, concomitante à

(209)
reduzida interação social [ver para revisão], influenciando negativamente a
qualidade de vida.
Outros dados mostraram que esses pacientes tendem a viver de um
modo mais passivo, apresentando baixo nível de atividade motora sendo,
64
D I S C US S ÃO
(115)
frequentemente, também um sinal de depressão . Um estudo correlacionou
a intensidade dos sintomas depressivos com o desajuste no ritmo

(210, 211)
circadiano , de modo que estados depressivos mais graves estavam
associados com um oscilador circadiano mais atrasado em relação ao início do
sono. Os resultados desta tese parecem ir ao encontro desse estudo, em que o
grupo EMR iniciava as 10 horas de maior atividade (M10) mais tarde, mostrando
uma tendência ao atraso de fase em relação ao início do sono. Uma amplitude
reduzida do ritmo de atividade motora pode estar relacionada a uma diminuição
na capacidade ou uma dificuldade do sistema de temporização circadiano em
ajustar a atividade durante uma determinada fase. Além disso, a integridade do
córtex frontal influencia os valores de M10 [ver (209)].
Wulff e colaboradores (116) registraram anormalidades no ciclo vigília-
sono e nos níveis de melatonina de portadores de esquizofrenia que
apresentavam problemas subjetivos de sono. As alterações do padrão vigília-sono
foram associadas a ritmos circadianos de secreção de melatonia atrasados ou em
livre-curso, implicando em uma perda de sincronia entre o ritmo interno e o ciclo
claro-escuro (sincronizador externo). Outro estudo observou que pacientes com
esquizofrenia, comparados com controles, realizavam mais cochilos durante o
dia (212), o que foi demonstrado em nosso trabalho pela alta fragmentação do ritmo
(demonstrada pelas variáveis de autocorrelação e de variabilidade intradiária) no
grupo EMR. Nesse sentido, há um consenso que os ritmos biológicos
desempenham um papel crítico na desregulação das emoções do transtorno
bipolar, na maioria das fases da doença (depressão, mania, episódios

(96,97,163,213,214)
prodrômicos, e períodos interepisódios) .
Os ritmos biológicos diários são regulados por sincronizadores (os
zeitgebers) que são modificáveis. Esses sincronizadores são pistas ambientais
tais como a exposição à luz, contatos sociais, alimentação e exercícios (215).
Nesse sentido, muitos aspectos da vida contemporânea entram em conflito com a
65
D I S C US S ÃO
adaptação biológica ao ciclo claro-escuro de 24h, o qual mantém a relação entre
o ciclo vigília-sono e o sistema circadiano endógeno. Evidências sugerem que
determinados eventos da vida associados à ruptura dos ritmos sociais precedem
o início de episódios unipolares e bipolares, desencadeando sintomas afetivos. O
desenvolvimento de distúrbios de humor em resposta a uma ruptura no ritmo
circadiano é chamado de social zeitgeber theory. Esta teoria propõe que
alterações nos ritmos biológicos e no humor desencadeiam episódios de mania
ou depressão. Isso aconteceria porque os indivíduos rompem as suas rotinas
sociais normais e, consequentemente, o ciclo vigília-sono (216). Ehlers e
colaboradores (217) propuseram que a via primária da teoria do zeitgeber social
consistia de uma cadeia de eventos nos quais a instabilidade dos ritmos sociais
podiam levar a uma instabilidade em ritmos biológicos específicos,

particularmente o sono. Nesse sentido, os zeitgebers sociais, tais como as
relações pessoais, refeições, exercícios ou demandas sociais (como escola e
trabalho) são tarefas que servem para arrastar os ritmos biológicos, como a
(216)
tempertatura, os níveis hormonais e o sono [ver ]. Estudos mostraram que
uma terapia que foca no ritmo social e interpessoal é um tratamento validado para
o transtorno bipolar (218,219). Essas pesquisas evidenciaram importantes efeitos
nesses pacientes como: maior tempo de recorrência de um episódio bipolar,
remissão de longo prazo reduzida, e número de tentativas de suicídio

reduzida (220). Essa terapia atinge os zeitgebers, os quais têm um impacto
relevante nos sistemas circadiano/sono (221). Contudo, ainda é desconhecido se
indivíduos bipolares são mais vulneráveis aos eventos associados à ruptura dos
ritmos ou aos zeitgebers porque eles têm um funcionamento anormal do
sincronizador. No presente estudo, os resultados apontam para um prejuízo na
sincronização do ciclo vigília-sono com o ciclo claro-escuro de indivíduos em EMR
quando comparados com controles saudáveis. A estabilidade do ritmo (medida

por IS) depende da exposição ao zeitgeber ciclo claro-escuro, da integridade do
sistema do trato retino-hipotalâmico, da presença de sincronizadores sociais e da
66
D I S C US S ÃO
prática de atividades físicas (209). Também existe uma associação entre a
amplitude da atividade motora diária (M10) e o IS [3,4].
Comumente, os distúrbios do sono e a instabilidade dos ritmos de 24h

(23)
permanecem quando pacientes com TB não estão agudamente doentes [ver ].
Essa desregulação dos ritmos circadianos tem sido reportada em amostras com
alto risco familiar (214) e em indivíduos em risco para hipomania (213). A
sensibilidade biológica à luz, como medida na supressão noturna do hormônio
melatonina, tem sido proposta como um traço marcador de vulnerabilidade ao
TB (222). A secreção de melatonina em atraso de fase circadiana tem sido
observada em pacientes com TB eutímicos (163), e em pacientes com TB que se
autodeclararam vespertinos (206). Como já comentado, alterações na relação do
sono com os ritmos circadianos podem ter implicações clínicas, incluindo o
aspecto endógeno do ritmo da melatonina. Dentre as práticas utilizadas para
auxílio na sincronização dos ritmos circadianos endógenos com o ciclo vigília-
sono pretendido ou necessário, têm-se incluído a exposição ou prevenção à luz
em horários estabelecidos (223-225), além do uso de melatonina em horários
adequados (226-228).
Considerando as alterações observadas por meio da actimetria, seria
razoável a elaboração de um protocolo de pesquisa visando a melhorar a relação
dos indivíduos em EMR com o meio, ou seja, tanto na questão das relações
interpessoais, quanto na questão do ciclo claro-escuro. Seria interessante, por
exemplo, um protocolo que prevesse a realização de atividade física, como a
prática de esportes coletivos, em um ambiente externo, ou seja, exposto à luz
natural. Assim, seriam trabalhados os parâmetros de exposição à luz (principal
sincronizador externo), de aumento da amplitude da atividade motora (um
segundo sincronizador) e a relação social, que, neste caso, teria dupla função:
socializar o indivíduo e ajudar na sincronização também, uma vez que os efeitos
sociais são, por si, agentes sincronizadores (um terceiro sincronizador).
67
D I S C US S ÃO
Em tempo, é relevante diferenciar os casos de desajuste de fase
circadiana interno daqueles que envolvem incompatibilidade entre a fase
circadiana e o ambiente externo.
Considerando a atividade eletrofisiológica, alterações no EEG podem
indicar distúrbios nas interações neurais que dão suporte à cognição e à vigília na
(229)
ausência de uma atividade dirigida a uma tarefa [ver ]. As oscilações de
frequência beta têm sido associadas com a formação de redes funcionais
amplamente distribuídas no contexto de processamento sensorial, coordenação
sensório-motora e da manutenção da postura durante o funcionamento normal do
cérebro (127,230). Outras evidências (231) sugeriram que a atividade de banda beta
sincronizada serviria para a manutenção sensório-motora ou cognitiva dos
estados reais. Uhlhaas e colaboradores (127) mostraram um prejuízo relevante nos
déficits de sincronização de longo alcance em pacientes crônicos com
esquizofrenia durante a organização perceptual. Em outro estudo, os autores
verificaram que pacientes com esquizofrenia falhavam ao predizer
adequadamente as causas das percepções sensórias que poderiam, por
exemplo, atribuir a uma fonte externa um discurso auto-gerado como resultado de
uma falha na cópia de eferência. Nesse sentido, o menor poder espectral de β
encontrado no grupo EMR do presente estudo parece corrobar achados na
literatura. Sugere-se que a atividade de banda beta sincronizada refletiria um
modelo que amortece a capacidade de responsividade auditiva para o discurso
autogerado (232), devido às funções de beta que se associam à entrada sensorial,
percepção atenção, controle motor de longo alcance, entre outras. Além disso, foi
encontrada uma coerência reduzida de banda beta entre as regiões temporal e
frontal em pacientes eutímicos durante o repouso (126). Manoach e
colaboradores (233) observaram que tanto parentes jovens de primeiro grau de
pacientes com esquizofrenia quanto pacientes no curso inicial da doença e não-
medicados apresentavam redução na atividade elétrica, principalmente com
68
D I S C US S ÃO
redução dos fusos do sono no estágio N2. Ainda foi mostrado que essa redução
afetou negativamente diversas medidas da função cognitiva.
Tomados em conjunto, esses resultados parecem refletir alterações
importantes nos EMR, as quais podem, a médio prazo, serem agravadas pela
condição da esquizofrenia e do transtorno bipolar. Fazendo um paralelo entre os
EMR e esses transtornos mentais, no primeiro caso, foram observadas alterações
acentuadas em apenas um parâmetro circadiano (o ciclo vigília-sono), alterações
sutis na microestrutura do sono (apenas banda beta), pior qualidade do sono
(pelo questionário de Pittsburgh) sem alteração da estrutura do sono
propriamente. Em contrapartida, na esquizofrenia e no TB, as alterações do ritmo
circadiano atingem outros parâmetros (como a secreção de melatonina),
permitindo identificar distúrbios de ritmo (como o atraso de fase do sono), as
alterações na microestrutura são mais consistentes (afetando bandas delta, teta e
alfa) e a estrutura do sono apresenta alterações significativas (como a redução do
sono de ondas lentas).
Os resultados aqui obtidos devem ser interpretados à luz de algumas
limitações. Entre estas, está o tamanho de amostra relativamente pequeno.
Porém, considerando a baixa prevalência da esquizofrenia em diferentes
populações, estimada em torno de 1% (234), um N=20 é relevante nesse contexto.
Outra limitação é que parte da amostra de indivíduos em EMR apresentava-se em

uso de medicação. Contudo, não houve diferenças nas comparações entre o
grupo medicado e o não-medicado. Como pontos fortes do estudo destacam-se o
rigor da avaliação clínica de casos e controles e a robustez do protocolo de
avaliação do sono e do ritmo circadiano de atividade-repouso (ou sono-vigília).
A título de fornecer um material útil para pesquisas futuras nessa área,
consideramos importante destacar as dificuldades encontradas durante o
processo de recrutamento de voluntários. De modo geral, a quantidade de jovens
69
D I S C US S ÃO
que procura um ambulatório em busca de ajuda devido a queixas de sintomas
psiquiátricos é pequena. Perante essa dificuldade de limitação de recrutamento, o
Programa de Intervenção em Indivíduos em Estados Mentais de Risco (o
PRISMA) realizou, e ainda realiza, tentativas, com diferentes níveis de sucesso,
de recrutamento de voluntários em estados mentais de risco em diferentes
serviços de saúde mental. Além disso, o reduzido interesse de alguns jovens com
EMR também foi um desafio. Pelo fato de eles não possuírem sintomas graves e
pelo estigma da doença mental, frequentemente, abandonavam o
acompanhamento antes mesmo de realizarem os exames (ressonâncias, coletas
de sangue, polissonografias, entre outros). Além disso, a participação dos jovens
envolvia algumas idas e vindas ao campus para a realização desses exames.
Como alguns deles eram menores de idade, necessitavam da companhia de um
responsável, o que nem sempre era possível. Finalmente, superadas essas
limitações, não raro os participantes não compareciam aos exames agendados.
Essas ausências implicavam em reagendamentos, atrasando o andamento do
estudo.
Os trabalhos sobre estados mentais de risco com amostras acima de
100 indivíduos são estudos longitudinais, cujos recrutamentos se deram ao longo
de até 15 anos (235-237). Esses trabalhos contaram e contam com sistemas de
assistência a pacientes portadores de problemas relacionados à saúde mental
mais articulados do que no Brasil, onde, a exemplo do PRISMA, o paciente
portador de psicose ou de TB é avaliado muitos anos após o surgimento dos
sintomas. Portanto, o recrutamento de indivíduos em EMR depende da
construção de parcerias com serviços de atenção primária e secundária. Isso tem
sido feito pela equipe do PRISMA, todavia, o recrutamento desses casos depende
da divulgação do entendimento dos EMR e da própria existência de um serviço de
intervenção precoce voltado para os EMR, que é único no Brasil, junto aos
profissionais de saúde mental. Nesse sentido, o recrutamento de voluntários em
70
D I S C US S ÃO
EMR é um desafio até mesmo para grupos de pesquisa atuantes em sistemas de
saúde mais estruturados. A vantagem do grupo do PRISMA é poder usufruir da
experiência desses grupos em relação ao treinamento dos profissionais que
façam a referência de pacientes e também na possibilidade da constituição de
consórcios nacionais e internacionais para possibilitar o seguimento de um maior
número de sujeitos. A este respeito, o PRISMA atua, há cerca de 2 anos, como
centro associado do projeto EU-GEI (European Network of National Schizophrenia
Networks Studying Gene-Environment Interactions), coordenado pelo Prof. Jim
van Os, da Universidade de Maastrich. Assim, apesar dos desafios, tanto em
termos mundiais como locais, esse tipo de estudo tem sido realizado.
Por fim, os dados desse estudo ainda serão interpretados no contexto
completo do projeto temático do qual faz parte. Em recente publicação de nosso

grupo (238) no periódico Neuroscience and Biobehavioral Reviews, o tema dos
ritmos biológicos e EMR despertou grande interesse nos editores, evidenciando a
relevância desse assunto na pesquisa científica. Sem dúvida, a prevenção da
psicose e do transtorno bipolar não se limitará à intervenção nos ritmos
biológicos, mas acredita-se que os ritmos sejam essenciais para a sua prevenção.
71
6. CONCLUSÕES
C O N C L US Õ E S
1. Os resultados desse estudo foram:
a. Alterações do ciclo vigília-sono encontradas nos indivíduos em
EMR;
b. Menor poder espectral de beta no grupo EMR;
c. Pior qualidade do sono nos indivíduos em EMR.
2. Esses indivíduos apresentaram um ciclo vigília-sono mais
fragmentado, não sincronizado com o ciclo claro-escuro, com baixa
amplitude na atividade motora diurna, e mais vespertino. Além disso,
o grupo EMR exibiu uma vigília mais passiva e com mais cochilos
durante o dia. Isso sugere uma ruptura com as rotinas sociais
normais e, consequentemente, uma dessincronização do sistema
interno com o ambiental.
3. O menor poder espectral de β do grupo EMR poderia refletir uma
alteração nas oscilações corticais desses indivíduos.
4. Os resultados abrem novas perspectivas de investigação visando a
abordagens diretas nos sincronizadores exógenos, os quais atuam
nos sistemas de temporização circadiana.
73
7. ANEXOS
ANEXOS
Anexo 1. Carta de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa
75
ANEXOS
Anexo 2. Actogramas dos voluntários
Actograma do voluntário-controle 1
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Actograma do voluntário-EMR 1
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ANEXOS
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biobehavioral reviews. 2013;37(10 Pt 2):2631-7.
113
ABSTRACT
ABSTRACT
The psychotic disorders and the bipolar disorder are common chronic mental
disorders, usually associated with severe disability. The concept of at-risk mental
states (ARMS) is a strategy for identifying individuals at risk for developing those
disorders and is based on the presence of prodromal symptoms. Circadian rhythm
misalignments have been proposed as part of this very early phase of the clinical
course of psychosis or bipolar disorder. Objective: To compare wake-sleep cycle
changes in ARMS individuals and a healthy control group. Methods: Forty
volunteers, both genders, aged between 13 and 27 years old, participated in this
study. Twenty were ARMS group, and twenty were healthy controls. The ARMS
individuals were classified as ultra-high risk either for psychosis according to
CAARMS (Comprehensive Assessment of At-Risk Mental State) or for ultra-high
risk for bipolar disorder according to criteria proposed by Bechdolf and colleagues.
Participants used the actigraph for fifteen days, filled a sleep diary, and filled the
questionnaires Epworth Somnolence Scale, Pittsburgh Sleep Quality Index, and
Morningness and Eveningness Questionnaire. Results: When compared to
healthy volunteers, the ARMS group presented worse sleep quality (p=0.010),
more nap duration (p=0.038), less total wake time (p=0.001), more total sleep time
(p=0.011), less total activity duration (p=0.021), a rhythm more fragmented (by
values of autocorrelation and intradaily variability; p=0.008 and p=0.011,
respectively), less synchronized with dark-light circadian cycle (interdaily stability,
p=0.015), with lower amplitude (M10, p=0.008), and lower β1 spectral power
(p=0.033). Conclusions: The results showed the ARMS group had worse sleep
quality, impairment in β sync frequencies, and changes in sleep-wake cycle
compared to the control group.
115
BIBLIOGRAFIA CONSULTADA
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1. Universidade Federal de São Paulo. Biblioteca Central Antonio Rubino de

Azevedo. Normas para teses e dissertações. São Paulo: UNIFESP/
Biblioteca Central; 2010.
117

Estudo Do Sono E Do Ciclo Vigília-Sono em Indivíduos em Estados Mentais de Risco para O Desenvolvimento de Psicose E de Transtorno Bipolar

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JULIANA PEDROSO MORAES VILELA DE CASTRO

ESTUDO DO SONO E DO CICLO VIGÍLIA-SONO

Tese apresentada à Universidade Federal de

ESTUDO DO SONO E DO CICLO VIGÍLIA-SONO

Tese apresentada à Universidade Federal de

Coordenador do Programa de Pós-Graduação:

ESTUDO DO SONO E DO CICLO VIGÍLIA-SONO EM INDIVÍDUOS

Dedico esse trabalho aos voluntários desse estudo

e aos seus familiares.

Cada participante, cada familiar, a seu modo,

deu sua contribuição na vontade de verem seus

sofrimentos e angústias diminuídos, bem como,

de contribuírem com a Ciência, visando a

ajudarem seus semelhantes.

Meu respeito e agradecimentos profundos a essas

À minha querida filha Maria Fernanda, agradeço por me proporcionar tantos

À minha irmã e amiga Analaura, ao meu cunhado José Augusto e à minha

Ao Jorge Ogata e sua família, agradeço pela amizade e momentos descontraídos

Ao Programa de Pós-Graduação do Departamento de Psicobiologia, agradeço

Aos professores Rodrigo Bressan e Elisa Brietzke, do Departamento de

À minha co-orientadora Dra. Elisa Brietzke, agradeço profundamente pelos

Ao caro co-orientador, Dr. Fernando Morgadinho, agradeço pelas discussões,

Ao Márcio Zanini, agradeço muitíssimo pela sua dedicação e ajuda

À AFIP, agradeço pelo suporte financeiro e pela infraestrutura disponibilizada para

Ao CNPq e à Capes, agradeço pelo apoio financeiro.

À FAPESP, agradeço muitíssimo pela bolsa de doutorado concedida (Processo

À Maria Cristina Jorge, agradeço pela ajuda constante na biblioteca da

Aos funcionários, leitores e técnicos da polissonografia e da actigrafia,

À Rafaella Bazante e à Luciana Oliveira, agradeço por serem tão solícitas e

À querida co-orientadora Dra. Lia Bittecourt, minha orientadora de origem, além

Tabela 1. Características sócio-demográficas da amostra ................................................... 44

Tabela 2. Classificação clínica dos EMR e medicações em uso .......................................... 45

Tabela 3. Parâmetros polissonográficos dos grupos controle e EMR ................................. 46

Tabela 4. Comparação dos parâmetros polissonográficos entre os grupos ....................... 47

Tabela 5. Valores do poder espectral do EEG entre os grupos da amostra ....................... 48

Tabela 6. Questionários ........................................................................................................... 51

Tabela 7. Dados actigráficos (Software) ................................................................................ 53

Tabela 8. Dados actigráficos (Variáveis do ritmo circadiano) ............................................... 54

Tabela 9. Comparação entre os indivíduos saudáveis e os indivíduos em EMR não

Tabela 10. Comparação entre os indivíduos em EMR não-medicados e medicados .......... 57

AASM American Academy of Sleep Medicine

ARMS At risk mental states

CEPTS Calgary Early Psychosis Treatment Service

DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

EMR Estados mentais de risco

EPPIC Early Psychosis Prevention and Intervention Centre

ESE Escala de Sonolência de Epworth

European Network of National Schizophrenia Networks Studying

ev/h Eventos por hora

F10 Início de M10

F5 Início da atividade das 5h consecutivas menos ativas

FEPP First Episode Psychosis Program

IAH Índice de apneia e hipopneia

IDR Índice de distúrbio respiratório do sono

IMC Índice de massa corpórea

IQSP Índice de Qualidade de sono de Pittsburgh

IS Interdaily stability ou estabilidade interdiária

IV Intradaly variability ou variabilidade intradiária

LEO Lambeth Early Onset

LREM Latência de sono REM

M10 Atividade das 10h consecutivas mais ativas

MST Motor Sequence Task ou tarefa de sequência motora

NREM Non-Rapid Eyes Movements