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EFEITOS DA INTOXICAO COM FLOR NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

EFFECTS OF FLUORIDE INTOXICATION IN CENTRAL NERVOUS SYSTEM

Lea Andreatini Lea Rosa Chioca1, Estela Maris Losso2 e Roberto Andreatini3

RESUMO
O flor um elemento qumico com ao anticariognica, adicionado gua de abastecimento pblico, produtos dentais e alimentos, alm de poder ser encontrado naturalmente na gua. A variao dos nveis na gua e a variedade de fontes de flor podem proporcionar um consumo elevado, o que pode atingir nvel txico. Exceto em relao fluorose dentria e ssea, a literatura a respeito da toxicidade do flor restrita, existindo poucos relatos de intoxicao em humanos, que sugerem que a exposio crnica ao flor pode afetar funes cerebrais, particularmente a memria. Estudos pr-clnicos observaram alteraes comportamentais (prejuzos locomotor e memria), bioqumicas e histolgicas (como diminuio da atividade enzimtica da colinesterase plasmtica, diminuio das clulas de Purkinje cerebelares e de receptores nicotnicos cerebrais) e reduo na ingesto de comida e gua, com prejuzo no ganho de peso. Considerando que o flor sistmico um mtodo de preveno de crie adequado que atinge um grande nmero de pessoas, a determinao da sua segurana indispensvel, pois mesmo eventos de baixa freqncia podem acarretar um nmero significativo de pessoas afetadas. Portanto existe a necessidade de mais estudos pr-clinicos e clnicos dos reais efeitos do flor sobre o sistema nervoso central. PALAVRAS-CHAVE: Flor, toxicidade, neurotoxicidade, memria.

Mestre em Farmacologia. Universidade Federal do Paran, Departamento de Farmacologia. Endereo: Centro Politcnico, Jardim da Amricas, Curitiba - PR, Caixa Postal: 190-31, CEP: 81531-980. 2 Professora Dra. em Odontopediatria. Universidade Positivo, Faculdade de Odontologia. Endereo: Rua Prof. Pedro Viriato Parigot de Souza, 5300 - Campo Comprido. CEP 81280-330. Curitiba PR. 3* Professor Dr. em Cincias (Psicobiologia). * autor correspondente: randreatini@ufpr.br

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ABSTRACT
The fluoride have anticariogenic action and it is added public water supplies, to the dental products, foods, and it can be present naturally in water. A variation of the levels in the water and the multiple fluoride sources can provide a toxic level for the organism. Except for dental and bone fluorosis, the literature related to fluoride toxicity is restricted, and the few case reports of human poison available suggest that the chronic exposition to fluoride can affect cerebral functions, memory particularly. Experimental studies had show behavioral alterations (impairment of locomotor, motor coordination and memory), biochemistry and histological (reduction in the activity of blood cholinesterase, reduction of the Purkinje cells and decrease of brain neuronal nicotinic acetylcholine receptors), reduction of food and water consume leading to reduced body weight gain. Considering that the systemic fluoride is an adequate preventive method for caries that is applied to a great number of people, the determination of its security is indispensable because even adverse events with low frequency may correspond to a great number of affected people. Thus, additional experimental studies about the effect of fluoride on the central nervous system are necessary. KEY-WORDS: Fluoride, toxicity, neurotocixity, memory.

INTRODUO s primeiras descobertas do efeito anticariognico do flor se originaram no incio do sculo passado a partir da observao da diminuio da prevalncia de crie e o aparecimento de manchas brancas no esmalte dos dentes em crianas de determinadas regies dos Estados Unidos que apresentavam altas concentraes de flor na gua22. Essas manchas em forma de linhas ou pontos esbranquiados no esmalte, conhecidas por fluorose dentria, so resultantes da hipomineralizao e aumento da porosidade do esmalte em conseqncia da ingesto excessiva de flor durante o perodo de formao do esmalte20. A partir disso tentou-se estabelecer uma concentrao de flor na gua que fosse capaz de atuar na preveno de cries com o mnimo tolervel de fluorose nas populaes expostas. Por volta de 1951 a American Dental Association/ADA recomendou oficialmente a fluoretao da gua em 1ppm, ou seja, 1mgF/l como estratgia de sade pblica para prevenir crie dentria2. No Brasil, em 1974, foi lanada a lei n 6050, a qual dispe sobre a fluoretao da gua em sistemas de abastecimento quando existir estao de trata-

mento. Por muito tempo prevaleceu o conceito de que seria necessrio o uso sistmico (pr-eruptivo) de flor, e que a ao anticariognica se dava pela incorporao do flor ao esmalte durante a fase de mineralizao dentria sob forma de flourapatita, o que deixaria o esmalte mais resistente a desmineralizao. Conseqentemente, o flor foi muito indicado como medicamento para crianas e gestantes na forma de suplementos3. Na realidade o efeito anticariognico do flor ocorre por sua ao local, interferindo no processo de desenvolvimento da doena crie de forma ativa. Desde que presente constantemente no ambiente bucal, atua nos processos de desmineralizao e remineralizao a que so submetidos os dentes devido produo de cidos bacterianos. Deve ser enfatizado que, embora o flor seja extremamente eficaz, ele isoladamente s reduz perdas de minerais, sendo importante associao com outras medidas preventivas, como a ao conjunta da escovao com o uso de dentifrcios fluoretados 3,30. CINTICA DO FLOR. O flor pode ser absorvido atravs da mucosa bucal, especialmente em solues cidas;

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porm a maior taxa de absoro do flor ocorre no trato gastrintestinal. A passagem do flor se d principalmente de forma passiva na sua forma molecular, cido hidrofluordrico (HF, pKa=3,4)37. A reduo do pH acelera a absoro, logo a acidez estomacal facilita a absoro e conseqentemente os efeitos txicos30. O monofluorfosfato dissdico (MFP), principal ingrediente ativo dos dentifrcios, absorvido aps hidrolise enzimtica das molculas por fosfatases, sendo esse processo de absoro a nica diferena importante entre os metabolismos do monofluorfosfato dissdico e do flor inico, por esse motivo tambm o monofluorfosfato dissdico causa menos irritao a mucosa gstrica se comparado ao fluoreto de sdio38. Aps a absoro do flor, seja em pequenas quantidades pela mucosa bucal ou em quantidades maiores pelo trato gastrintestinal, o flor vai para corrente sangunea, parte se acumula nos ossos e o restante excretado principalmente pela urina, fezes, leite materno e suor38. Na excreo renal existe a possibilidade de ocorrer reabsoro tubular de parte do flor, ento, se a urina estiver neutra ou alcalina praticamente todo o flor permanece na forma inica, logo mais facilmente excretado por no atravessar a parede tubular; o contrrio acorre em urina cida, a qual favorece a formao de HF, que permevel a parede do tbulo e, por difuso, o flor volta ao fluido intersticial 30,37. Outra caracterstica do flor inico de no se ligar a protenas plasmticas, embora exista uma frao de flor ligada macromolcula no plasma que aparentemente no intercambivel com o flor inico; logo as concentraes encontradas no plasma e fluido intersticial podem ser consideradas idnticas. Portanto, os estudos de distribuio do flor podem usar os nveis de concentrao plasmtica como referncia para concentrao extracelular37,31. TOXICIDADE Embora estudos demonstrem pouco ou nenhum efeito pr-eruptivo no controle da crie,

no h duvida de que a fluoretao da gua de abastecimento uma medida coletiva efetiva na preveno da crie dentria. Porm, o flor se encontra disponvel na natureza, assim como em vrios produtos industrializados, podendo ser ingerido em quantidades variadas. Portanto, ao somar todas estas fontes, as pessoas podem estar expostas a concentraes txicas de flor20,21. TOXICIDADE AGUDA H relatos de casos de intoxicao com flor, por ingesto de produtos dentais, que levaram a morte. Desde 1978 houve quatro casos fatais, com as doses variando entre 4 a 30mg/kg, sendo que trs vtimas eram crianas39. Dentre os sinais e sintomas de uma intoxicao aguda por flor, encontram-se, vomito, diarria, broncoespasmo, fibrilao ventricular, pupilas dilatadas, hemoptise, cimbras, colapso cardaco, hipercalemia, hipocalcemia e comprometimento da funo renal17,32. A literatura apresenta estimativas muito variadas a respeito das doses txicas de flor. Por exemplo, Whitford39 estimou, pela mdia de 4 casos fatais, que a dose fatal para humanos estaria entre 32 e 64mgF/kg. Em uma intoxicao aguda a dose provavelmente txica (DPT) sugerida para humanos seria de 5mgF/kg37. Considerando-se que a DPT para uma criana de 25kg seja 125mg e que um tubo de dentifrcio contm 130,5mg de flor, a DPT para uma criana de seis anos ou menos pode ser encontrada em produtos dentais. Isto leva-nos a pensar sobre a falta de conhecimento sobre as doses tolerveis que deveriam estar explicitas nos produtos que contm flor. TOXICIDADE CRNICA O flor ingerido em baixas doses, por perodo prolongado, est relacionado com alteraes nas estruturas dentais e sseas. O on flor atua de maneira txica precipitando o clcio, elemento essencial a vrias funes fisiolgicas, em particular aos tecidos musculares e nervosos. Na

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toxicidade crnica do flor, pela sua afinidade com os fosfatos, forma a fluorapatita; e com o clcio forma o fluoreto de clcio, pouco solvel. Sendo assim, os tecidos sseo e dentrio, portadores de uma elevada porcentagem de clcio e fosfato, podem sofrer os efeitos txicos do flor, resultando em alteraes dentrias, como fluorose; e ssea, como a hipercalcificao6,13,15,40 . NEUROTOXICIDADE Outro aspecto da intoxicao por flor a neurotoxicidade, ou seja, danos txicos ao sistema nervoso central causados (SNC) pelo flor. A barreira hematoenceflica relativamente impermevel ao flor, mas quando usado como agente teraputico ou disponvel no meio ambiente pode transp-la31. Nesse sentido a presena de flor no fluido cerebroespinhal foi relatada por Yu-Huan & Si-Shung44, que mediram os nveis de flor no fluido cerebroespinhal de pacientes expostos a concentraes normais de flor na gua de abastecimento (menos de 1ppm) e pacientes com fluorose, expostos a nveis elevados de flor (10ppm). Foi constatado que o nvel de flor no fluido cerebroespinhal foi mais baixo que no sangue para os dois grupos, os quais no tiveram diferena significativa. Muitos anos de exposio ao flor no tm resultado em problemas bvios ao SNC, tais como apreenso, letargia, salivao, tremores, paralisia ou deficincia sensorial. Entretanto, existe a possibilidade de que a exposio ao flor esteja ligada a sutis disfunes cerebrais, campo ainda inexplorado21. Experimentos em animais de laboratrio tm sido realizados com o intuito de se obter uma melhor compreenso dos efeitos neurotxicos do flor. Por exemplo, aps a administrao fluoreto de sdio (NaF) a 20 ou 40mg/kg 60 dias em ratas fmeas, Paul et al.23, observaram uma diminuio da atividade motora espontnea de maneira dose dependente; j a coordenao motora no apresentou alteraes; podendo indicar uma ao central do flor, atravs da inibio de motivao

desses animais. Porm esses animais tambm apresentaram um prejuzo no ganho de peso, o que poderia influenciar no resultado, sugerindo um falso positivo. Com propsito de avaliar o potencial txico do NaF sobre o desenvolvimento fetal, Collins et al.10 trataram ratas com flor de 10 a 250ppm na gua de beber at o 20 dia de gestao. Concluram que no houve diferenas em relao aos grupos controle, exceto para os animais que receberam 250ppm de NaF, os quais apresentaram diminuio da ingesto de comida e gua. Embora esse grupo tenha apresentado um maior numero de fetos com trs ou mais variaes sseas, este resultado no foi estatisticamente significante. Portanto nesse estudo o NaF no apresentou teratogenicidade. Considerando que o desenvolvimento do SNC pode sofrer distrbios causados por alteraes hormonais, Trabelsi et al.33, pesquisaram a possvel influncia do flor no desenvolvimento e funcionamento da glndula tireide. Esta proposta fundamenta-se na premissa da participao dos hormnios tireoidianos na maturao ps-natal do sistema nervoso central e perifrico e esqueletal, ressaltando a influncia desses hormnios sobre a maturao do crtex cerebelar. Camundongos fmeas Wistar foram tratadas com NaF 500mg/l na gua de beber a partir do 15 dia de gestao at o nascimento dos filhotes, os quais continuaram a receber o tratamento at o 14 dia de vida. Ao final desse perodo observou-se que os animais que receberam NaF apresentaram diminuio de 75% do hormnio T4 (tiroxina) livre no plasma, em relao ao controle. A analise histolgica do cerebelo mostrou, nos animais tratados, forte reduo ou ausncia da camada granular externa, pobre diferenciao das clulas de Purkinje e aumento da apoptose na camada granular interna. Sendo assim os autores concluram que o NaF, nos animais estudados, foi capaz de causar forte reduo no hormnio tiroxina e que isso poderia estar relacionado com as alteraes histolgicas e apoptoses observadas no cerebelo desses animais.

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Observando-se os efeitos txicos do flor, administrado cronicamente, sobre o comportamento e estrutura dental, Ekambaram & Paul11, analisaram o possvel efeito preventivo do clcio. Ratas adultas Wistar foram tratadas durante 60 dias com 500ppm de NaF na gua de beber apenas ou em combinao com carbonato de clcio 50mg/kg administrado atravs de gavagem. Todos os animais tratados com NaF apresentaram aumento da concentrao do mesmo no plasma, diminuio de ingesto de comida com conseqente reduo no ganho de peso corporal, prejuzo na atividade motora exploratria e coordenao motora, leses dentais, inibio da atividade da colinesterase total no sangue e acetilcolinesterase cerebral e hipocalcemia. A administrao de carbonato de clcio apenas, no apresentou modificaes significantes em nenhum dos parmetros avaliados. O grupo que recebeu carbonato de clcio juntamente com NaF apresentou preveno significativa dos efeitos txicos do flor nos parmetros avaliados; a concentrao plasmtica de flor diminuiu e os nveis de clcio foram restabelecidos nesses animais. Estes dados sugerem, ento, que o clcio esteja prevenindo no apenas a hipocalcemia induzida pelo flor, mas tambm a toxicidade do flor sobre a estrutura dental e comportamento locomotor, provavelmente por diminuir a biodisponibilidade do flor por interao no trato gstrintestinal. Aps essa observao do possvel efeito preventivo do clcio na intoxicao crnica por flor, Ekambaram & Paul12, analisaram o efeito da vitamina D em animais submetidos a fluoreto de sdio. Isso porque a vitamina D aumenta a absoro gastrintestinal do clcio. Ratas fmeas adultas Wistar foram tratadas durante 60 dias com NaF 500ppm na gua de beber apenas ou em combinao com vitamina D 200UI/Kg administrada atravs de gavagem. Todos os animais tratados com NaF tiveram os mesmos resultados do experimento anterior. A administrao de vitamina D apenas, no apresentou modificaes significantes em nenhum dos parmetros avaliados. O grupo que recebeu vitamina D juntamente com

NaF apresentou preveno da hipocalcemia e da diminuio ingesto de comida e ganho de peso; enquanto que os demais parmetros se mantiveram iguais aos animais tratados apenas com NaF. Isso ocorreu provavelmente porque a vitamina D no foi capaz de reduzir os nveis plasmticos de flor, mas conseguiu restabelecer os nveis de clcio no plasma. Portanto, a reverso dos efeitos txicos observados no estudo anterior, foi devida a uma quelao do fluoreto pelo clcio, impedindo a absoro do flor; enquanto que os animais tratados com vitamina D apresentaram reverso para alguns parmetros devido o restabelecimento dos nveis de clcio plasmtico. Aumento significativo nos nveis de flor no plasma e crebro aps exposio ao fluoreto de sdio em ratos Sprague-Dawley foi observado por Mullenix et al.21 Os animais que receberam 75 a 125ppm de flor por 6 semanas, aps um intervalo de 3 semanas, apresentaram nveis plasmticos de 0.059 a 0.640ppm flor, similar aos relatados em humanos expostos a 5-10ppm de flor a qual gira em torno de 0.076-0.25. Os animais tratados com concentraes mais elevadas de NaF tambm apresentaram uma ruptura do padro comportamental quando expostos a um novo ambiente. Em uma reviso, Spittle31, relata aspectos clnicos de intoxicaes crnicas pelo flor em humanos, entre os sinais e sintomas relatados encontram-se, enxaqueca, distrbios visuais e depresso para indivduos que estavam recebendo 1mg de F diariamente; fluorose esqueletal, depresso, apatia mental e distrbios de memria em trabalhadores de uma mina de alumnio. A interao entre flor e alumnio foi estudada por Allain et al.1, os quais constataram que o complexo formado por flor e alumnio aumenta a absoro de alumnio, mas diminui a absoro de flor. Ento, Varner et al35, demonstraram que em certos nveis o alumnio pode diminuir a captao de flor, reduzindo os efeitos txicos do flor, porem, concentraes baixas de alumnio, na forma de fluoreto de alumnio, causou maiores alteraes neuroniais e prejuzos integridade cerebrovascular

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que o fluoreto de sdio, em ratos tratados cronicamente, ambos com a mesma concentrao de flor. Outros casos relatados por Spittle31 tambm apresentaram, fadiga progressiva generalizada associada com um declnio mental, quadros de esquecimento, problemas para coordenar os pensamentos e reduo na habilidade de escrever. Estudos estimam a quantidade de flor ingerido por crianas em idade pr-escolar. Bentley et al.4, detectaram ingesto mdia por escovao de 0,42mg de dentifrcio a 1450ppm, e 0,10mg quando o dentifrcio era de 400ppm. Lima & Cury16 constataram, que do total, em mdia 55% do flor ingerido proveniente da deglutio do dentifrcio durante a escovao, esse dado foi justificado pelo fato de que, nessa idade as crianas no possuem total controle sobre os msculos da deglutio. Ainda Pessan et al.24, contatou ser o dentifrcio a principal fonte de flor ingerida por crianas de quatro a sete anos de idade, sendo 0,0180,012mg/kg/dia proveniente da dieta enquanto 0,0370,038mg/kg/dia do dentifrcio. Sendo considerado o limite mximo de ingesto diria de flor de 0,07mg/Kg de peso corporal, os autores alertam para a participao do dentifrcio na extrapolao desse limite. Este fato, associado s caractersticas farmacocinticas e ao estgio de desenvolvimento do Sistema Nervoso Central, podem tornar esta faixa etria mais suscetvel aos efeitos cognitivos do flor como dificuldades de aprendizado e memria quando administrado em altas concentraes ou por tempo prolongado38. Estudos realizados na China relataram uma diminuio significativa do QI (Intelligence Quotient) atravs da aplicao do Chinese Combined Ravens Test em crianas expostas a aproximadamente 3ppm de flor na gua de beber quando comparadas com crianas vivendo em regies onde a gua apresenta 0.40ppm de flor19,42. Um estudo mais recente, com a participao de 320 crianas avaliadas pelo Chinese Standardized RavenTest, confirma os resultados anteriores, crianas expostas a 4.55ppm

de flor na gua de beber apresentaram diminuio significativa do QI, comparadas com crianas expostas a 0.89ppm de flor7. Estudo semelhante realizado na ndia relacionou o QI ao nvel urinrio de flor de 190 crianas. E os resultados corroboram os anteriores, apresentando uma relao inversa entre o nvel urinrio de flor e o QI nas crianas avaliadas34. Porem existe crticas em relao metodologia desses trabalhos, questionando sua validade 25. Apesar de estudos experimentais no detectarem teratogenicidade do flor em ratos9, Wang et al.36 observaram prejuzo significativo na memria e aprendizado de ratos, tratados com 100ppm de flor desde a sua gestao at o 30 dia de vida, comparados com ratos controles, quando submetidos ao teste de esquiva inibitria. Em semelhante estudo, Bera et al. (2007)5, tratou ratas prenhas com NaF 5mg/Kg desde o primeiro dia da gestao at o nono dia aps o nascimento. A prole foi avaliada e foi observado que ratos machos de 60 dias de idade apresentaram prejuzo no desempenho nos testes da esquiva ativa e passiva, indicando um prejuzo na aprendizagem e memria, mesmo no sendo observada diferena entre os grupos na locomoo dos animais durante a realizao da esquiva ativa. A coordenao motora, avaliada pelo rotarod apresentou prejuzo no grupo teste, alm de alterao no comportamento sexual. J ratas fmeas de 40 dias de idade, apresentaram prejuzo na habituao a objetos quando expostas pela segunda vez, e falha no reconhecimento entre objeto novo e familiar. Esses resultados indicam que flor possa ter um efeito txico de longa durao sobre a memria e sexo dependente. Outro estudo demonstrou prejuzo significativo no teste de esquiva inibitria em animais tratados por 30 ou 90 dias com 100ppm de flor41. Este possvel efeito deletrio do flor sobre a memria e aprendizado reforado por estudo de Chioca et al. (2007)8 em que observamos um prejuzo na tarefa de habituao ao campo aberto e esquiva ativa em ratos adultos, tratados durante

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30 dias, com fluoreto de sdio, 50 e 100ppm na gua de beber. As doses de 5 e 11mg/kg de flor, respectivamente, apresentaram grau leve de fluorose dentria e ausncia de prejuzo no ganho de peso ou diminuio da ingesto de gua ou comida. Zhang et al. (2008)45 observou que camundongos tratados com NaF 10mg/L na gua de beber, durante 10 semanas, tiveram um prejuzo significativo no aprendizado de uma tarefa no labirinto radial de 3 braos, a qual consistia na escolha do brao com luz. Porm esses animais no apresentaram diferena em relao ao controle na realizao do mesmo teste aps 24 horas. Indicando que os camundongos tratados tiveram um prejuzo de aprendizagem, mas no de memria. Estudos tm sido realizados, em animais e in vitro, com o propsito de tentar esclarecer os possveis mecanismos pelos quais o flor estaria exercendo seus efeitos neurotxicos, resultando em alteraes comportamentais e bioqumicas em animais11,21,23,33 e danos de cognio e memria em humanos19,31,41,42. Dentre os mecanismos propostos esto: inibio da sntese de polifosfoinosiotideos, com conseqente prejuzo na neurotrasmisso mediada pela fosfolipase C26; alteraes histolgicas demonstrando aspectos neurodegenerativos, como diminuio no nmero e no tamanho de neurnios e diminuio nas clulas de Purkinje cerebelares28,33; aumento do estresse oxidativo29; reduo da atividade de enzimas, como a acetilcolinesterase cerebral e colinesterase plasmtica11,12,23 e reduo nos receptores nicotnicos cerebrais27,18. CONSIDERAES FINAIS Uma reviso solicitada pelo Australian national health and medical research council relaciona os efeitos benficos do flor e o seu potencial de risco a sade, quando adicionado a gua, sal, leite e produtos dentais como dentifrcio. Mostrando a preocupao em relao segurana do uso sistmico do flor43. Outro trabalho recente

de pesquisa de opinio realizado em 16 pases da Europa, relata a posio contraria da maioria dos entrevistados em relao fluoretao da gua, sendo que eles acreditam que a sade bucal algo a ser tratado individualmente, demonstrando a insegurana da populao em relao a essa prtica14. Podemos observar com isso, que apesar do conhecimento dos efeitos benficos do flor, existe uma carncia de resultados objetivos que demonstrem a segurana do uso sistmico desse elemento. Uma questo freqentemente levantada em relao aos estudos pr-clnicos a sua de aplicabilidade situao clnica. Nos estudos citados na presente reviso, esta questo se refere principalmente em relao s elevadas doses empregadas, que foi muitas vezes maior que a utilizada na gua de abastecimento. Entretanto interessante notar que o F no est presente apenas na gua de abastecimento, mas tambm em inmeros produtos odontolgicos (p.ex. pasta e solues orais) e vrios alimentos, o que aumenta a quantidade ingerida (mas que mesmo assim, provavelmente fica muito aqum das doses empregadas nos estudos pr-clnicos revistos). Por outro lado, ressalte-se que estes estudos prclnicos, na grande maioria dos casos, empregam animais adultos jovens sadios, tratados por um perodo relativamente curto, enquanto o ser humano est exposto ao F durante toda sua vida (comeando pelo perodo intra-uterino), independentemente de seu estado de sade. Considerando que a fluoretao da gua de abastecimento atinge um grande nmero de pessoas e que existe um nmero reduzido de relatos de neurotoxicidade, pode-se supor que esse efeito seja pouco freqente. Entretanto mesmo um evento pouco freqente pode acarretar um significativo nmero de sujeitos afetados em uma grande populao. Mais ainda, os dados revistos neste trabalho sugerem a possibilidade de prejuzos motores e cognitivos. Portanto, h a necessidade do aumento da pesquisa clnica e pr-clnica deste assunto.

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Agradecimentos Fundao Araucria pelo apoio financeiro ao projeto experimental citado (Chioca et al., 2007) e ao CNPq pela bolsa de Produtividade em Pesquisa (Roberto Andreatini).

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