Control F Farmaco

Farmacologia
Cardiovascular
2022 - 2023
Tiago Joäo Ferro, MD, MScEng, PhD
Topicos
- Angina de peito
o
Hipertensäo arterial
- Insuficiéncia cardiaca
Angina de peito
o + S
Angina de peito
Patologia caracterizada pela disfunçäo de aporte de O, ao miocardio
Q15
Circulaçäo coronéria normal
7 Isquémia coronaria
o
Angina de peito
Mecanismos: Isquémia coronéria episôdica (desequilibrio entre aporte/consumo de O,), dor toracica
Causas: Obstruçäo ou espasmo coronario, aterosclerose, arritmias, anemia, insuficiéncia cardiaca
Fatores de risco: Idade, tabagismo, DM, dislipidémia, hipertensäo, DRC, obesidade, sedentarismo
Caracterizaçäo fisiopatolôgica
1. Angina estavel
‘Angina de esforço’, assintomatica em repouso mas despoletada por exercicio fisico
Alivio com farmacos antianginosos e com periodo de repouso (reperfusäo)
2. Anginainstavel
‘Angina em crescendo’, ocorre em repouso e com duraçäo prolongada
Sintomas de novo, com agravamento progressivo (intensidade, frequência, duraçäo)
Angina de Prinzmetal - vasoespasmo coronario, associado a consumo de toxicos e varios farmacos
Angina de peito
1. Angina estavel Angina estével
2. Anginainstavel Angina instavel
Tratamento: Nitratos m Espasmo coronario

o
Angina de peito
Nitratos (dinitrato de isosorbida, nitroglicerina)
Vasodilatadores coronarios diretos, principais farmacos utilizados no tratamento
Mecanismo de açäo: Libertaçäo de NO com aumento dos niveis intracelulares de GMPc

»» Administraçäo sublingual, baixa absorçäo por via oral, semi-vida T, 2-3 min. (NTG)
Efeitos: Relaxamento direto do musculo liso arteriolar, diminuiçäo da resisténcia vascular, diminuiçäo
da pôs-carga
Efeitos secundarios: Cefaleia, taquicardia reflexa, flush, nausea, vomito, toleräncia
Contra-indicaçôes: Hipotensäo grave, choque cardiogénico, utilizaçäo simultânea com inibidores PDE, °
(ex. sildenafil)
Outros farmacos
1. Beta-bloqueantes (diminuem frequéncia cardiaca e consumo de O,)
2. Blogueadores dos canais de Ca* (diminuem frequência e contratilidade cardiaca)
° °
Angina de peito
Nitratos (dinitrato de isosorbida, nitroglicerina)
Ca
Canal de Ca**
i i
GP ——>
I GMPc ——> GMP
° o Relaxamento
fodiesterase-5 muscular
=”
Dinitrato de isosorbida
Hipertensao arterial
Patologia médica que se caracteriza pela elevaçäo persistente da tensao arterial
Doença crônica comum, assintomatica na generalidade dos casos
Classificaçäo clinica
(1) Hipertensao primaria ou essencial (fatores genéticos, idade, dieta, obesidade, alcool..)
(2) Hipertensäo secundaria
T. sistolica T. diastélica
Optima <120 e <80
Normal 120-129 e/ou 80-84
Normal alta 130-139 e/ou 85-89
HTA Grau 1 140-159 e/ou 90-99
HTA Grau2 160-179 e/ou 100-109
Valores em mmHg
o
Patologia médica que se caracteriza pela elevaçäo persistente da tensäo arterial
Doenga crônica comum, assintomatica na generalidade dos casos
Epidemiologia
Elevada mortalidade cardiovascular (1* causa de morte a nivel mundial)
Prevaléncia variavel - 30-45% (> 60% acima dos 60 anos)
Idade diagnostica 40-55 anos
Fatores de risco
Fatores mo aveis
Obesidade Idade
Tabagismo Género
Consumo de sal Etnia / raça
Consumo de alcool Predisposiçäo genética
Sedentarismo
A hipertensao arterial é fator de risco para:
AVC
Doença coronéria
Insuficiéncia cardiaca
Fibrilhaçäo auricular
Doengça arterial periférica
Doença renal crônica
Deméncia (encefalopatia)
Hemorragia retiniana
Hipertrofia ventricular esquerda
Dissecçäo da aorta
Aumento da mortalidade e morbilidade global
o
Patologia médica que se caracteriza pela elevagao persistente da tensäo arterial
Mecanismos de regulaçäo
Pressäo arterial = Débito cardiaco x Resisténcia periférica
Débito cardiaco = Volume sistélico x Frequência cardiaca
Re ência peri
Frequência cardiaca Hipertrofia vascular
Pré-carga e pôs-carga SNAutônomo
Contratilidade Mediadores locais
Volémia Viscosidade (hematôcrito)
Natrémia Idade
o
Farmacos utilizados no tratamento e controlo
Antagonistas alfa-adrenérgicos Antagonistas beta-adrenérgicos
Diuréticos Bloqueadores dos canais de calcio
Inibidores da enzima conversora Antagonistas do receptor da

de angiotensinogénio (iECA) angiotensina-II (ARA)
Diuréticos
Farmacos que interferem com a fisiologia renal aumentando excreçäo de agua e sôdio
Principios de fisiologia renal
1. Rim excreta âgua, iôes e substancias tôxicas
2. Regulaçäo fina da quantidade de Na*, K*, CK, HCO,, Ca™, Mg*, PO, e NH "
3 Regulaçäo do equilibrio âcido-base (excreçäo de H*)
4. Regulaçäo da volémia
5. Regulaçäo da tensäo arterial
Filtrado/dia Excretado/dia Reabs. %

Na* (mmol)
K* (mmol)
CF (mmol)
HCO, (mmol)
Solutos (mosmol)
H,0 L
99 %
o
e 140 ©
Diureticos
Farmacos que interferem com a fisiologia renal aumentando excreçäo de agua e sôdio
Efeitos adversos
1. Depleçäo de sodio
Hipotensäo ortostatica, principalmente em idosos
2. Deplegao de potassio
Letargia, fraqueza muscular
Potencial pro-arritmogénico
3. Hipercaliémia (diuréticos poupadores de potassio)

Potencial pro-arritmogénico potencialmente fatal
4. Alteraçôes da calcémia e reservas do calcio °

Diuréticos tiazidas (menor excreçäo de câlcio)
Diuréticos da ansa (maior excreçäo de calcio)
Interaçäo medicamentosa importante - diuréticos e AINEs (agravamento da funçäo renal e dos

estados congestivos)
NaHCO,
Inibidores da
anidrase carbénica
Glucose
Aminoacidos Inibidores
SGLT2 H,0
Na* <€
(65-70%) Na*K*
2cr
Diuréticos da ansa
Na*
H,0 — KH*
Poupadores do
potéssio
o
Diureticos
° - .
Farmacos que atuam no tubo contornado proximal do nefronio

- Inibidores da anidrase carbonica
- Inibidores SGLT2
Mecanismos fisiolôgicos
1. Reabsorçäo de Nat* (- 66%), NaHCO3 (- 85%), glucose, aminoacidos, solutos orgânicos através de
transportadores
2. Agua (- 60%) reabsorvida por via paracelular e transcelular (aquaporinas)
3. l6es K* (- 65%) reabsorvidos pela via paracelular
Resultado: filtrado tubular mais concentrado
Principais transportadores: Na*/H* (NHE3), cotransportador 2 de Na*/glucose (SGLT2)
Diureticos
Farmacos que atuam no tubo contornado proximal do nefrônio
HCOa' +H Glucose Z—) Inibidores

SGLT2
Na* —> Hco;
\ Z H* H*+ HCO, Na*
H,CO.
Na* Z ’
u = -— H,CO3
<« AC > Inibidores da
e (-EQ anidrase carbônica
i~
o
NH2
. .. /
Diureticos o= i
Inibidores da anidrase carbônica NN CHs
Acetazolamida
Mecanismo de açâäo: inibicdo da anidrase carbônica luminal e intracelular no tubo contornado

proximal, aumento da diurese por diminuiçäo da reabsorçäo de bicarbonato (- 85%)
1. Reagdo luminal: HCO, + H* — H,CO, > H,0 + CO,

2. Reagdo intracelular: CO, + H,0 — H,CO, — HCO, + H*
Utilidade clinica: atualmente pouco utilizados como diuréticos, outras indicaçôes clinicas incluem
glaucoma (diminuiçäo da produçäo do humor aquoso), alcalinizaçäo urinäria, tratamento da alcalose
metabéôlica, tratamento do aumento da pressäo intracraniana
Efeitos secundärios: Acidose metabôlica hiperclorémica (por perda de base HCO,), aumento
compensatôrio da reabsorçäo de NaCl, hipocaliémia, fosfatüria e calciüria com precipitaçäo em pH
alcalino (litiase urinaria)
° +
Diureticos o= H
Q 4 . /NHZ
O// \ / \7ÿ°
Inibidores da anidrase carbonica NN CHs
Acetazolamida
Caracteristicas farmacocinéticas
- Boa absorçäo por via oral
- Inicio de açäo aprox. 30 min., com pico maximo apos -2 h
- Tempo de semi-vida T,,, - 912 h
- Excreçäo renal
Contra-indicaçôes: Doença hepâtica crônica, cirrose (hiperamonémia e encefalopatia hepatica)

o
Diureticos
Inibidores SGLT2
Dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina
Mecanismo de açäo: Inibiçäo da reabsorçäo de Na* e glucose no tubo contornado proximal (bloqueio
SGLT2)
Utilidade clinica: Tratamento da diabetes mellitus, obesidade, hipertensäo
- Boa absorçäo por via oral
- Inicio de açäo rapido, pico <2 h
- Elevada ligaçäo às proteinas plasmaticas
- Metabolizaçäo hepâtica com excreçäo biliar e renal
Efeitos secundärios: Risco aumentado de ITU (glicosuria), desidrataçäo (sinergismo com tiazidas),
diminuiçäo da eficacia com utilizaçäo simultânea de bloqueadores do eixo RAA (angiotensina I induz
expressäo de SGLT2)
Diuréticos
Inibidores SGLT2
Dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina
Semi-vida Biodispon. Volume Ligaçäo Metaboli Seletividade

) %) distrib.(L) — prot. (%) etabolismo | SGLT2/SGLT1
Dapagliflozina ~13h Hepâtico + renal -1200
Canagliflozina 1-13 h 65 835 98 Hepâtico + renal - 250

Empagliflozina _ -12h 60 738 86 Hepâtico + renal - 2500
o on
Ho HO OH Ho o
° o
voo- -
*
Lo
/
s a
—2
SON
05e
—
O PP
= c OH OS o °
°
Dapagliflozina Canagliflozina Empagliflozina

o
Diureticos
° - .
Farmacos que atuam na ansa de Henle

- Diuréticos da ansa
Mecanismos fisiologicos
1. Segmento descendente da ansa com absorçäo de âgua por osmose (medula renal hipertônica)
2. Segmento ascendente da ansa impermeavel à âgua
3. Funçäo principal: reabsorçäo de Na* (~ 25%), CK
Resultado: Reabsorçäo de sais mantendo agua no lümen leva a diluiçäo do conteudo luminal
(segmento diluidor)
Principais transportadores: cotransportador Na*/K*/2 CK (NKCC2) - electricamente neutro
Diuréticos
Farmacos que atuam na ansa de Henle
Na*
K+
e
K*
2Cr
° Diuréticos da ansa
K
Na*
o
Diureticos
Diuréticos da ansa
Furosemida, torasemida, bumetanida, âc. etacrinico »»> Farmacos diuréticos mais potentes
Mecanismo de açäo: Inibiçäo do transportador Na*/K*/2 CI (NKCC2) do segmento ascendente da ansa

de Henle
Outros mecanismos: vasodilataçäo (?), aumentam aporte de Na* no tubo contornado distal, reduçäo
do volume plasmatico com retençäo de HCO, (alcalose metabôlica)
- Boa absorçäo por via oral (alternativa EV)
- Inicio de açäo rapido, pico - 1-2 h
- Duragao do efeito - 3-6 h
- Metabolizaçäo hepâtica (glucuronidaçäo)
Diuréticos
Diuréticos da ansa
Semi-vida Biodispon. Inicio de Interaçäo Poténcia

(T,) (%) açäo c/ aliment. relativa
Furosemida 15-3h 10-100 < 60 min.

Torasemida 3-6h 80-100 < 60 min. 2-4
Bumetanida 1-15h 80-100 30-60 min. -40
Utilidade clinica: Estados congestivos e sobrecarga hidrica, tratamento do edema pulmonar agudo,
insuficiéncia cardiaca, ascite e sindrome hepato-renal, insuficiéncia renal, hipercaliémia, hipercalcémia
Efeitos secundarios: Hipotensäo, hipovolémia (excreçäo de grandes quantidades de âgua e Na*),

hipocaliémia, hiperuricémia, diminuiçäo da acuidade auditiva, alcalose metabolica
Contra-indicaçôes: Gota, administraçäo simultdnea com aminoglicosideos, possibilidade de alergia ou

reaçäo cruzada (alergia a sulfonamidas)
o
Diureticos
Diuréticos da ansa
o CHs
NH2 NH2 NH2 HT N CHs
o=s=0 o=s=0 o=s=0 o=s=0
el e o N CHs
= |
HO N ° M NN
“ i N
o
o HN \N —N HN OH
H A En
Ac. etacrinico
sN CHs
Furosemida Azosemida Bumetanida
Diureticos
Q 4 .
Farmacos que atuam no tubo contornado distal do nefrônio

- Diuréticos tiazidas
1. Reabsorçäo de Na* (- 10%) e CK
2. Segmento relativamente impermeavel à âgua
3. Reabsorçäo de Ca”* (regulavel por PTH e calcitriol)
Resultado: Absorçäo de solutos mantendo solvente no lümen contribui para diluiçäo do filtrado
tubular
Principais transportadores: cotransportador Na*/CI (NCC), canal de Ca?* dependente de PTH

o
Diuréticos
Farmacos que atuam no tubo contornado distal do nefrônio
Diuréticos
Diuréticos tiazidas
Hidroclorotiazida, clorotalidona*, indapamida*, metolazona*, xipamida*
Mecanismo de açäo: Inibiçäo do co-transportador Na*/CK >> natriurese, aumento do volume urinario
Outros mecanismos: vasodilataçäo (?), efeito sinérgico com diuréticos da ansa
Utilidade clinica: Tratamento cronico da HTA (preferenciais a longo prazo), insuficiéncia cardiaca,
tratamento de retençäo hidrica e edema resistente à terapéutica, prevençäo de litiase urinaria
Contra-indicaçôes: Gota, alergia às sulfonamidas, anûria, hipercalcémia
* Diuréticos tiazida-like - diferentes caracteristicas e mecanismo de açäo alargado

(também inibem anidrase carbônica)
o
Diureticos
Efeitos secundérios: Hipocaliémia, hiponatrémia, alcalose metabôlica (aumento da atividade da

aldosterona - excreçäo de H* e K*), hiperglicémia, hipercalcémia, hiperuricémia, hiperlipidémia (?)
»»> Podem agravar descompensaçäo da diabetes (hipocaliémia — menor secreçäo de insulina)
Semi-vida Biodispon. Eliminacä Ligaçäo às

,> ) iminagao prot. (%)
Hidroclorotiazida 95% renal
Clorotalidona 65% renal
Indapamida Hepatica
Metolazona 80% renal
Diuréticos
cl
H
N
à 400
cl
‘
HN ~ - NH //S\\ N— N
e e
GS .: N O ) H
07>0 o” Yo HN ,
s
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7Ny €Hs
Hidroclorotiazida Clorotalidona Indapamida
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CHs
N s o « ° 7N ° TÏ
ë
o
7N o Hs HsC
SS
Metolazona Xipamida
o
Diuréticos
Farmacos que atuam no tubo coletor
Diuréticos poupadores de potassio (antagonistas da aldosterona)
1. Reabsorçäo de Na* (- 2-5%), CI, secreçäo de K* (células principais)
2 Secreçäo de H* (células alfa), secreçäo de HCO, (células beta)
3. Local de acçäo dos mineralocorticoides (aldosterona)
4. Segmento impermeavel à agua - absorçäo dependente de vasopressina (ADH)
Resultado: Controlo e ajustamento da diurese e da secreçäo de âgua
Principais transportadores: Canal de Na* (ENaC), canal de K* (transporte passivo)
Diuréticos
Farmacos que atuam no tubo coletor
| — Aldosterona
— Na*Îz )
Rl —
/_‘ Poupadores do
Nat —— ° potassio
——
o
Diuréticos
Antagonistas da aldosterona
Espironolactona, eplerenona
Mecanismo de açäo: antagonismo do receptor dos mineralocorticôides, induzem retençäo de K* e

excreçäo de Na*
Utilidade clinica: Hiperaldosteronismo primario (tumores da supra-renal), tratamento da hipocaliémia,

hipertensäo e estados congestivos, cirrose e sindrome nefrôtico
Efeitos secundarios: Hipercaliémia (potencialmente fatal), desconforto gastrointestinal, disfunçäo

sexual, ginecomastia (menor incidéncia com eplerenona), hiponatrémia, acidose metabdlica, cefaleia,
ataxia
Contra-indicaçôes: Doença renal crônica (agravamento da hipercaliémia), interaçäo com iECA, ARA
ou beta-bloqueantes
Diuréticos
Mecanismo de açäo: Antagonismo do receptor dos mineralocorticoides, induzem retençäo de K* e

excreçäo de Na*
Aldosterona Espironolactona
o
Diuréticos
- Biodisponibilidade oral variävel
- _ Inicio de açäo lento (varios dias)
- _ Metabolismo hepatico
- Maior efeito em individuos obesos
- Maior eficacia nos doentes hepâticos e sindrome nefrôtico
- Espironolactona com semi-vida T, - 1 h>> metabolito activo canrenona com semi-vida T,,, - 16 h
Semi-vida Biodispon. Ligaçäoàs | IC_MR IC,,GR IC, AR

qT,) (%) Metabol. = prot.(%) | (M (nM) (nM)
Espironolactona _ -13h ~73 Hepatico ~90 24 2400 77
Eplerenona ~38h ~98 Hepâtico -50 990 22000 — 21200
° +
Bloqueadores dos canais de calcio

Farmacos que interferem com o influxo de calcio nas células musculares
Utilidade clinica: tratamento da hipertensäo, taquidisritmias e estados anginosos
Grupos principais
1. Di-hidropiridinas
Local de açéo preferencial: musculo liso vascular (mais selectivos como vasodilatadores)
Pouca depressäo cardiovascular
Principal escolha para tratamento da HTA
2. Nao di-hidropiridinas
Local de açäo preferencial: miocärdio e células cardiacas (mas com efeitos sistémicos)
Efeito depressor cardiovascular
Utilizados no tratamento de fibrilhaçäo auricular e arritmias supra-ventriculares com re-entrada
» Contra-indicadas em caso de insuficiéncia cardiaca, estados congestivos, edema
° +

Farmacos que interferem com o influxo de calcio nas células musculares @ Ca*
o loqueadores dos
canais de Ca**
+
o

Farmacos que interferem com o influxo de calcio nas células musculares
S ,
Taquicardia ,
reflexa ,‘ S, A
Diminuiçéo da resisténcia vascular
“ periférica
Diminuiçäo da resisténcia vascular

Diminuiçäo da frequência cardiaca e periférica
contractilidade
° +

Di-hidropiridinas (DHP)
Nifedipina, nicardipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, isradipina, lercanidipina
Mecanismo de açäo: bloqueio selectivo dos canais de câlcio tipo L no musculo liso vascular
> Dilataçäo arterial, diminuiçäo da TA, aumento do débito cardiaco, diminuiçäo da pôs-carga
»» Näo interagem com receptores cardiacos (vasoselectivos)
Utilidade clinica: Tratamento da HTA, tratamento de espasmos vasoconstritores periféricos

(fenômeno de Raynaud)
Efeitos secundarios: Edema dos membros inferiores, cefaleia, flushing, obstipaçäo, ndusea
° +
Bloqueadores dos canais de câlcio

Ligaçäo às
prot. (%)
Nifedipina 45-85% 20-60 min. 2-6h 92-98% Hepatico » renal

Nicardipina ~35% 2-3 min. 2-4h >95% Hepatico »> renal
Amlodipina ~35% 90-120 min. 35-40 h >97% Hepatico » renal
Felodipina ~20% 2-5h 1116 h >99% Hepâtico » renal
Isradipina 15-25% - 120 min. 8-9h >95% Hepâtico »> renal
Lercanidipina ~10% >6h 810h >98% Hepatico » renal
>> Nifedipina: maior poder vasodilatador coronario

>> Nicardipina: maior selectividade para vasculatura coronaria e cerebral
+
o

Amlodipina Felodipina
+
o

Näo di-hidropiridinas (Näo DHP)
Verapamil, diltiazem
Mecanismo de açäo: bloqueio dos canais de calcio tipo L no miocardio
>> Atuam no miocardio, efeito semelhante aos beta-bloqueantes

>> Prolongamento do periodo refractario
» Diminuem automaticidade dos nôdulos sinusal e AV (efeito cronotrôpico negativo)
>> Diminuem condutividade do nôdulo AV (efeito batmotrôpico negativo)
> Diminuem contractilidade cardiaca (efeito inotropico negativo)
Utilidade clinica: Tratamento dos estados anginosos, taquidisritmias e re-entradas nodais
Efeitos secundarios: Hipotensao, bradicardia, insuficiéncia cardiaca, assistolia
Contra-indicaçôes: Insuficiéncia cardiaca, estenose aortica, hipocaliémia, precauçäo com
beta-bloqueantes
+
o

Näo di-hidropiridinas (Näo DHP)
Verapamil, diltiazem
Efeitos adicionais: relaxamento da vasculatura coronaria
de Semi-vida Ligaçäo às
(,, prot. (%) Ducctèelh
Verapamil 20-35% -1-2h 37h ~90% Hepatico » renal
Diltiazem ~40% <30 min. -5h >95% Hepâtico » biliar
Verapamil apresenta o efeito inotrôpico negativo mais potente
Verapamil Diltiazem
° +

Q LA .
Comparaçäo dos efeitos cardiovasculares

Bloqueadores DHP vs. näo-DHP
Verapamil Diltiazem Nifedipina
Taquicardia o o +
Freq. cardiaca | J 170
Conduçäo A-V JUl Jl O
Inotropia 1 J o
Vasodilataçäo Î 1/0 M
Obstipaçäo/näusea + + +/0
Inibidores da ECA
Farmacos que inibem a conversäo de angiotensinogénio em angiotensina-Il (iECA)
Interferem com homeostasia do sistema renina-angiotensina-aldosterona
Regulador critico da volémia e resisténcia vascular sistémica
>> Alteraçôes mais prolongadas no tempo (manutençäo) vs. alteraçôes agudas (baroreceptores)
Funçôes: regulaçäo da TA, tônus vascular, volémia, reabsorçäo de Na*, excreçäo de K*, reabsorçäo de
âgua
Desregulaçäo do sistema provoca alteraçôes da TA (hipo- ou hipertensäo)
Causas de hipertensäo secundaria: estenose da artéria renal (diminuiçäo do filtrado glomerular),

coartaçäo da aorta, hipertiroidismo, hiperaldosteronismo, SAOS, sindr. de Cushing, feocromocitoma
Inibidores da ECA
Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
1. Renina
- Secretada pelo aparelho justaglomerular do rim
- Estimulada por macula densa (diminuiçäo de Na* no tübulo contornado distal) e agonistas
adrenérgicos beta
2. Angiotensina-Il
- Mediador ativo obtido a partir do angiotensinogénio e angiotensina | (conversäo por ECA)
- Orgäos-alvo: rim, côrtex supra-renal, arteriolas, cérebro
- Semi-vida plasmatica 1-2 min. >> receptores AT, e AT,
3. Aldosterona
- Actua no rim promovendo a reabsorçäo de Na*
o
Inibidores da ECA
el Aumentoda TA
o
Angiotensina-Il
Enz. conversora de
angiotensina (ECA)
Retençäo de
Angiotensina-l
sôdio
<— Renina
Angiotensinogénio
S
Inibidores da ECA
Receptores AT e AT,
Receptores da angiotensina-II (receptores metabotrôpicos)
Sensibilidade as catecolaminas Vasodilataçäo

Tônus simpatico Vasoconstriçäo
Contraçäo das células mesangiais Apoptose
Aumento da pressao intraglomerular (nefrônio) Secreçäo de Na* e H,O
Vasoconstriçäo
% Reabsorçäo de Na* e H,0
Secreçäo de aldosterona
Secreçäo de vasopressina (ADH)
o
Inibidores da ECA
Captopril, enalapril*, lisinopril, perindopril, ramipril*, trandolapril
Inibidores da enzima conversora de angiotensinogénio (iECA)
- Localizada no endotélio vascular
- Converte angiotensina-| em angiotensina-ll e degrada bradicinina
Efeitos: Diminuiçäo da resisténcia periférica, diminuiçäo da secreçäo de aldosterona
Utilidade clinica: Tratamento da HTA primaria, hipertensäo renovascular, doença renal crônica,
tratamento da insuf. cardiaca
- Absorçäo rapida por via oral (interaçäo com alimentos)
- Semi-vidas relativamente longas
- Farmacos polares »» excreçäo renal (näo atravessam BHE)
* Pro-farmacos (metabolizaçäo hepatica converte em farmaco ativo - enalaprilat e ramiprilat)
Inibidores da ECA
- Localizada no endotélio vascular
- Converte angiotensina-| em angiotensina-Il e degrada bradicinina
Efeitos secundärios: Lesäo renal aguda, tosse seca, edema angioneurôtico, hipotensäo
(principalmente apés 1°. dose), hipercaliémia
»» Especificamente para captopril: exantema, febre, disgeusia, proteinüria, neutropénia
Contra-indicaçôes: Estenose bilateral das artérias renais, desidrataçäo, hipovolémia, gravidez,

terapéutica com diuréticos poupadores de K*, terapéutica com AINEs
o
Inibidores da ECA
Vasodilataçäo (| | TFG)
Vasoconstriçäo (| | TFG) iECA
AINEs ARA-II
Arteriola Arteriola
aferente H H H H eferente
Vasodilataçäo (11 TFG) Vasoconstriçäo (11 TFG)

PGI Noradrenalina
ANP Angiotensina-Il
Tübulo contornado proximal
Inibidores da ECA
de açäoDuraçäo Ligaçäo às
de açäo prot. (%)
Captopril 70-95% 12h 2-12h ~2h -30% Renal

Enalapril 50-60% 46h 12-24h —Ah -50% Renal
Lisinopril 25-60% 6-8h -24h 112h -10% Renal
Perindopril 20-75% 3-7h 10-12h 310h -60% Renal
Ramipril 50-60% 16h >24h 8-48h -60% Renal
Trandolapril 10-70% 410h >72h 15-24 h -60% Renal, hepatico
o
@
Inibidores da ECA
o
<O où
o
E\;W
oH we
o
o
X Perindopr (ramipn— Kc
Trandolapril
o o
e ce
N o
Antagonistas do receptor da angiotensina-II

Farmacos que inibem o receptor da angiotensina-II (ARA-II)
Antagonistas do receptor AT,
Utilidade clinica: semelhante aos iECA, podem ser considerados se intoleräncia (tosse persistente)
>> Mais selectivos para bloqueio do sistema RAA (sem efeitos na bradicinina)
» Evidéncia menos robusta na diminuiçäo da mortalidade que iECA
Efeitos secundarios: Hipotensäo, lesäo renal aguda, trombocitopenia, alteraçôes da funçäo hepatica,
exantema cutâneo, efeitos teratogénicos
Contra-indicaçôes: Insuficiéncia renal, insuficiéncia hepatica grave, colestase, gravidez

- Baixa biodisponibilidade por via oral (interaçäo com alimentos: losartan, valsartan e olmesartan)
- Metabolismo hepatico » eliminaçäo biliar e renal
- Efeito antihipertensor tardio (> 2 semanas)
° +
Antagonistas do receptor da angiotensina-Il

Azilsartan, candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan
Antagonistas do receptor AT,
Biodispon. _ Inicio de Semi-vida Ligagdo às

Eliminaçäo
(%) efeito T2 prot. (%)
Azilsartan - 60% 2-4 sem. >99% B55%

Candesartan 15-40% 2-4 sem. >99% B 67% + R 33%
Irbesartan 60-80% -2 sem. - 90% B 80% + R 20%
Losartan ~33% 3-6 sem. >95% B 60% + R 35%
Olmesartan ~25% 1-2 sem. >99% B 50% + R 50%
Telmisartan 40-60% - 4 sem. >99% B> 98%
Valsartan 10-35% - 4 sem. ~95% B 83% + R 13%
Insuficiencia cardiaca
o
Patologia caracterizada pela disfunçäo ventricular
Mecanismos: Enchimento ventricular insuficiente (diastole) ou diminuiçäo do débito cardiaco (sistole)
Causas: Hipertensäo arterial, arritmias, miocardiopatia, EAM, miocardite, valvulopatias, anemia
Fatores de risco: Hipertensäo arterial, tabagismo, sedentarismo, dislipidemia, obesidade
Sinais e sintomas: Dispneia, edemas, fadiga, ortopneia, dispneia paroxistica nocturna, ingurgitamento
jugular
Caracterizaçäo fisiopatologica
1. Insuficiéncia cardiaca direita vs. esquerda
Disfunçäo do VD (acumulaçäo de sangue nas veias dos membros inferiores - edema)
Disfunçäo do VE (acumulaçäo de sangue na circulaçäo pulmonar - dispneia)
Insuficiéncia cardiaca sistôlica vs. diastôlica

Disfunçäo sistôlica com alteraçôes da contratilidade diminui débito
Disfunçäo diastôlica com menor relaxamento e enchimento ventricular diminui débito
Insuficiéncia cardiaca com fraçäo de ejeçäo preservada vs. fraçäo de ejeçäo reduzida
ICFEp com volume sistôlico > 50%
ICFEr com volume sistôlico < 40%
Insuficiéncia cardiaca aguda vs. crônica
o
Insuficiéncia cardiaca direita Insuficiéncia cardiaca esquerda

Edemas dos membros inferiores Edema pulmonar
Cansago Status congestivo

Ingurgitamento jugular Dispneia
Ascite Alcalose respiratoria °
Disfunçäo hepâtica Hipoxémia
° +
S
Insuficiencia cardiaca
e ..n . -
Insuficiéncia Insuficiéncia
cardiaca direita cardiaca esquerda
o
Tratamento farmacolôgico
1. iECAs ou ARAs
2. Beta-bloqueantes
Diuréticos
w
5
Inibidores SGLT2
9H
Inibidores da neprilisina
Inotrôpicos positivos
Objetivo principal: diminuiçäo da mortalidade, diminuiçäo das hospitalizaçôes
O papel dos péptidos natriuréticos
Produzidos, armazenados e secretados pelas células do miocardio em resposta a stress (aumento da
volémia, hipertensäo)
1. ANP (atrial natriuretic peptide)

2. BNP (brain natriuretic peptide)
Libertagdo com clivagem de proBNP em NTproBNP + BNP
Funçôes: Aumento da diurese e natriurese, vasodilataçäo, inibiçäo da secreçäo de renina e aldosterona

»» Efeitos anti-fibrôticos e anti-hipertrôficos (remodelling do miocardio)
Mecanismo compensatôrio da insuf. cardiaca (regulaçäo da volémia e tensäo arterial)
Degradados/metabolizados pela neprilisina

o
O papel dos péptidos natriuréticos
=2 -
| — %) 1
" Vasodilataçäo Aldosterona
1 /
l Angiotensina Il
L
- A ,, 1 Natriurese
| Tensao arterial | Volémia 1 Diurese
Inibidores da neprilisina
Sacubitril, sacubitrilat
Mecanismo de açäo: Inibiçäo da neprilisina - aumento dos niveis séricos de ANP e BNP
Utilidade clinica: Insuficiéncia cardiaca com fraçäo de ejeçäo reduzida (ICFEr)
Efeitos secundarios: Aumento dos niveis séricos de bradicinina »» edema, tosse, estado congestivo
- Biodisponibilidade razoavel > 60%
- Absorçäo rapida (pico plasmatico - 30 min.)
- Metabolizado em sacubitrilat - metabolito activo
- Excreçäo renal e biliar
- Tempo de semi-vida T, - 90 min. »»> sacubitrilat aumenta para - 11.5 h
Associado com valsartan (terapéutica de base em associaçäo com ARA-II)

o
o . . S
Inotrôpicos positivos
Digoxina (glicosideo cardiaco)
Mecanismo de açäo: Inibiçäo da ATPase Na*/K* >> aumento da contratilidade e do volume sistôlico,
diminuiçäo da freq. cardiaca
Utilidade clinica: Tratamento de fibrilhaçäo auricular, flutter auricular, insuf. cardiaca
Efeitos secundérios: Ginecomastia, nausea, bloqueio AV, hipercaliémia maligna
- Razoävel biodisponibilidade oral, absorçäo 45 - 70 %
- Baixa ligaçäo às proteinas plasmaticas
- Excreçäo renal na forma inalterada, cinética de primeira ordem “
- Tempo de semi-vida T,,, - 36 h
»> Indice terapêutico estreito (potencial arritmogénico elevado, alteraçôes visuais, alucinaçôes)
Farmacologia
e
S TP
Cardiovascular .
e
° S
o A S
o |æa| * &
© w æ
S
S D
S
2022 - 2023 8
Farmacologia geral da
inflamagao e histamina
S
S D
2022 - 2023 8
Inflamaçäo?
° +
Inflamagao aguda vs. patologia inflamatoria

Conjunto de reaçôses fi: olôgicas a um estimulo lesivo
1. Resposta inflamatôria normal

Processo agudo que se resolve apôs remoçäo/resoluçäo do estimulo inicial
2. Patologia inflamatoria
Resposta inflamatôria inicial inapropriada ou resposta inflamatôria normal progride para
inflamaçäo crônica
Exemplo: Resposta inapropriada a um estimulo de longa duraçäo ou näo é possivel remover o o
estimulo (transplante, doença auto-imune, infecçäo cronica)
° +
Inflamaçäo aguda vs. patologia inflamatoria

ACUTE INFLAMMATION RESOLUTION
« Vascular changes * Clearance of injurious stimuli
» Clearance of mediators and acute
infammatory cels
* Replacement of injured cols
= Normal function
‘Good’
inflammation
« infarction
» Bacterial infoctions
« Toxins
» Trauma
‘Bad’
inflammation
Vial nfctons
en niscsons
=* stloimmuneiydsosses P ;o oo
CHRONC MFLANMATION
“Agogeness
oenuclear c e
* rs (s
+
o
Inflamaçäo aguda vs. patologia inflamatoria
INFLAMAGAO RESOLUCAO
‘ o
o
w, o o
o
s ¢a ¢o ,S ë
¢ * &il Eü #A &ë
uv i
i © (=] ©3 ù£ 3
& uF g£ i
=
u i $ 3 I3 g 3 =
9 æ
&
calor, rubor, tumor, dolor, functio laesa
Principais objetivos dos farmacos anti-inflamatôrios:

% - _ manter a funçäo, alivio sintomatico
- parar ou retardar o processo de lesäo tecidular
+
o
Classes de farmacos anti-inflamatorios

LA .… LA .
«> 1 AINEs (naproxeno, ibuprofeno, diclofenac, meloxicam, nimesulida..)

=
: 2. Glucocorticoides (dexametasona, prednisolona, cortisona, betametasona..)
S
u”
æ 3. Anti-histaminicos (loratadina, cetirizina, clemastina..)

o
4. Antagonista dos leucotrienos (montelucaste, zafirlucaste)
5. Inibidores LOX (zileuton)

n 08T Py Al o DMARDs
6. Färmacos biolôgicos (anti-TNF-a, anti-IL-6) e et
7. Imunossupressores
S 8. Aminossalicilatos (sulfassalazina, mesalazina)

o
Mediadores inflamatorios
MEDIADORES LOCAIS Fonte
; Histamina Mastôcitos, basôfilos, plaquetas
Pré-formados "
- Serotonina Plaquetas
(granulos) N ; ; e ;
Enzimas lisossomais Neutrôfilos, macrôfagos
Prostaglandinas Leucécitos, plaquetas, endotélio

Leucotrienos Leucécitos
Sintetizados Factor ativador plaquetärio Endotélio
de novo Espécies reativas de oxigénio Leucécitos
Oxido nitrico Macréfagod
Citocinas Linfocitos, macrôfagos, endotélio
MEDIADORES SISTÉMICOS
Cininas (bradicinina)
Factores da coagulaçäo
® Fibrinogénio
Sistema do complemento (C3a, C5a)
+
o
Mediadores inflamatorios: citocinas
& oric
Natralr cl Fn
pn
autoimmunity
%] - o L 2 =
“ àe :B@ = un Neutroph (Z/
/) L3 Ln stromal and
Dendritie cel epithelal cell
(™ Allergy
» cA °
& sremaind … Grvocre - 1V @ 4 us Bl

epithelal cels e \ L «
Ë
Smooth muscle
Nature Reviews | Drug Discovery

+
o
Mediadores inflamatorios: efeitos

. . LA . . ° ®
RESPOSTA INFLAMATORIA MEDIADORES MOLECULARES
Vasodilataçäo Histamina, C3a, C5a, PGIZ, PGE‘, PGEZ, PGDZv NO, BK, plasmina
° Aumento da permeabilidade vascular Histamina, C3a, C5a, CysLT, PAF, BK, substancia P, CGRP
Quimiotaxia e ativaçäo leucocitaria LTB4, LXA‘, LXB‘, PAF, C3a, C5a, Ag bacterianos
Febre PGE, PGI, LTB,, LXA,, LXB,, IL-1, IL-6, TNF-a
Dor PGE, PGl,, LTB,, BK, substancia P, CGR

o
Lesäo tecidular NO, ROS, produtos lisossomais (neutrôfilos e macrôfagos)
° +
. . S
Eicosanoides
Mediadores inflamatorios derivados dos fosfolipidos membranares
Ac. araquidonico
Leucotrienos
T
PGD/PGE/PGF/PGI PGH
TX sintase 2 Ciclo-oxigenase-1/2 Lipo-oxigenase By, LTB, °
| I Q Vérias isoformas
LTD, LTE,
S TXA, PGE, —_
Prostanéides 12-HETE SSN
PGF,, PGD, PG,
o
Receptores dos prostanoides

Receptores acoplados a proteinas G
(prostaciclina) (tromboxano)
[6 o
1 cAMP | cAMP 1DAG 1 cAMP | cAMP 1 cAMP 1 DAG 1 cAMP 1 DAG

L TIP, 1P
1 [Ca*] 1 [Ca*] 1 [Ca*]
° +
Receptores dos prostanoides

e ®
RECEPTOR DISTRIBUIGAO EFEITOS
DP1 F‘_Iaqugtas, BG, erdaiél® vk, Vasodilataçäo, inib. agregaçäo plaquetaria

vias aéreas, olho
° DP2 Leucécitos Açôes anti-inflamatôrias
EP1 Miométrio, intestino, pulmäo Broncoconstriçäo, contraçäo musc. liso intestinal
EP2 Sistémica Vasodilataçäo, relaxamento musc. liso brônquico e intestinal
EP3 Sistémica Imb.» secreçäo _aadav gas_tr@a, secreçäo de muco, contraçäo

uterina, contraçäo musc. liso intestinal, febre, dor
EP4 Sistémica Vasodilataçäo, relaxamento müsc. liso o
FP Aparelho genital feminino Contraçôes uterinas, lutedlise
S IP Neurônios, endotélio vascular Vasodilataçäo, inib. agregaçäo plaquetäria
TP Plaquetas, endotélio vascular Vasoconstriçäo, agregaçäo plaquetäria

° +
Anti-inflamatorios näo esteroides (AINEs)

Cerca de 5-10% de todos os farmacos prescritos anualmente
Tratamento sintomatico
Suprimem os sinais e sintomas de inflamaçäo (febre, dor, edema)

1. Situaçôes crônicas: doengas reumaticas/musculo-esqueléticas, osteoartrose, artrite reumatôide,
e artrite idiopatica juvenil
*Patologia articular crônica mais prevalente na populaçäo (anca, joelho, maos), principalmente no idoso,
atençäo às RAM cardiovasculares e renais dos AINEs!
2. Situaçôes agudas: alivio sintomatico - intervençôes cirürgicas (ortopedia, extraçôes dentarias),

odontalgia, côlica renal, dismenorreia, dor generalizada, cefaleia, dor aguda gotosa, trauma
(luxaçôes, entorses, fraturas)
®
Atençäo - associaçôes de AINEs contraindicadas!
° +
. “ . ~ “
Anti-inflamatorios nao esteroides (AINEs)
Caracteristicas farmacodinamicas comuns
Inibidores reversiveis da COX-1/2 (excepçäo?)
p o P— Perfusäo e homeostasia renal

Ciclo-oxigenase-1 Constitucional ä e
H - Proteçäo da mucosa gastrica
o omeostasia Funçäo plaquetaria normal
Indutivel FD:l:re
Ciclo-oxigenase-2 Inflamaçäo Perfusäo e homeostasia renal
Caracteristicas farmacolôgicas comuns

1. Efeito anti-inflamatôrio (excepçäo?)
% 2. Efeito anti-pirético
3. Efeito analgésico (dor ligeira a moderada)
o
Ciclooxigenases
Enzimas localizadas na membrana (lümen do RE e envelope nuclear)
2 isoformas, partilham 60% da sequéncia estrutural, mesma atividade catalitica
COX-1 COX-2
o
- PR Indutivel (näo expressa na maioria dos tecidos)
Expressäo Constitucional PR om
Constitucional em partes do SNC e endotélio renal
Distribuiçäo Sistémica Tecidos inflamados e lesados
Funcäo Proteçäo, manutençäo, Pré-inflamatoria

S homeostasia Perfusäo renal, homeostasia renal (eletrôlitos)
Induzida por LPS, TNF, IL-1, IL-2, IFN

%S Induçäo Näo indutivel P
(1-3 horas)
Inibiçäo AINEs AINEs
° +
Efeito anti-inflamatorio dos AINEs

Inibidores reversiveis da COX
Ciclo-oxigenase-1/2
> PGE. PGI
Diminuiçäo da sintese de PG E,ePGl
- Menor rubor, calor, vasodilataçäo

(fluxo sanguineo no local inflamado)
- Menor permeabilidade vascular

(açäo sinérgica com complemento, bradicinina, histamina, LT)
S - - Menor edema, dor

(perda de funçäo)
o
. S
Efeito anti-piretico dos AINEs
Inibidores reversiveis da COX f
Ciclo-oxigenase-1/2 > PGEZ EP3 —> L cAMP — Iés:':iî;ä…
O ane |
Centro termo-regulador
N hipotalâmico
Diminuiçäo da sintese de PGE,
- Produtos microbianos, mediadores inflamatôrios, leucécitos activados
- Citocinas pirogénicas IL-1, IL-6, TNF
- Induçäo de COX-2 no endotélio hipotaldmico

%S - Sintese de PGE,
- Activaçäo dos receptores EP3 no hipotalamo eleva setpoint da temp. corporal
Efeito analgésico dos AINEs

Inibidores reversiveis da COX
Ciclo-oxigenase-1/2
O anes ] l
Diminuiçäo da sintese de PGE, — Terminaçôes nervosas
- PGE, ndo induz dor directamente
- Sensibilizaçäo das terminaçôes nervosas l

Despolarizaçäo neuronal
- Facilita despolarizagdo neuronal por H
% abertura dos canais de Na* Na* TRPV1
Capsaicina
Acido Calor
° +
Efeito dose-dependente dos AINEs

Diferentes efeitos induzidos por doses diferentes
Todos os AINEs apresentam maior poténcia como analgésicos e anti-piréticos do que como
anti-inflamatôrios
Em regra dose anti-pirética < analgésica (ligeira a moderada) < anti-inflamatoria
rético e analgésico
Âc. acetilsalicilico 325-1000 mg 4- 6 g/dia (1 g/toma)
Ibuprofeno 200 - 400 mg 400 - 800 mg
Âc. acetilsali apresenta efeito anti-agregante plaquetärio em doses baixas
° +
Caracteristicas farmacocinéticas dos AINEs

Maioria säo acidos fracos
- Boa absorçäo por via oral, poucas interaçôes com alimentos

(excepto diclofenac e celecoxib)
- Elevada ligaçäo às proteinas plasmaticas, albumina - 98%

(excepto paracetamol)
- Distribuem-se para o liquido sinovial na administraçäo crônica, tecidos inflamados, baixo pH local
- Metabolizaçäo hepatica (fase | CYP3A e CYP2C + fase Il ou fase Il diretamente)
- Filtraçäo glomerular e secreçäo tubular (OAT - comum aos âcidos fracos)
- _ Semi-vida entre 2-8 h

° +
Efeitos adversos comuns aos AINEs

1. Gastrointestinais
Erosäo esofagica, erosäo gastrica, ulceraçäo, hemorragia digestiva
2. Hematolôgicos
Hemorragia prolongada, perdas hemâticas
3. Renais
Lesäo renal aguda, retençäo de Na* e HZO, diminuiçäo da eficâcia de agentes diuréticos
4. Cardiovasculares
Hipertensäo, tromboembolismo, edema, EAM, AVC
5. Inibiçäo da motilidade uterina

6. Reaçôes de hipersensibilidade
° +
Efeitos adversos gastrointestinais

Os prostanoides (prostaglandinas) säo protetores da mucosa gastrica
Estimulam produçäo e secreçäo de muco, diminuem secreçäo H* no estômago
AINEs - inibiçäo da sintese de PGE, - diminuiçäo do efeito protetor da mucosa
Efeitos reportados
- _ Ligeiros: pirose, dispepsia, gastrite, diarreia, obstipaçäo
- Graves: erosäo da parede gastrica, Ulcera gastroduodenal, hemorragia digestiva, perfuragao
Factores predisponentes: histôria de Ulcera gastrica prévia, idade avançada (> 65 A), género feminino,
tabagismo, alcoolismo, consumo exagerado de cafeina, utilizaçäo prolongada de AINEs, associaçôes de
AINEs em simultâneo
o
Efeitos adversos hematologicos

Os prostanoides (tromboxano) säo activadores da hemostase
Activaçäo e agregagao plaquetaria por activaçäo do receptor TP
AINEs - inibiçäo da sintese de TXA, - diminuiçäo da agregaçäo plaquetaria
Efeitos reportados
- Hemorragia prolongada, perdas hematicas
Factores predisponentes: trombocitopénia, anemia hemolitica, anemia aplasica, agranulocitose
Efeitos adversos renais

Os prostanoides (prostaglandinas) säo vasodilatores renais
Homeostasia e perfusäo renal (COX-2)
AINEs - inibiçäo da sintese de PGE, e PGI - diminuiçäo da perfusäo renal
Efeitos reportados
- Aumento da retençäo de sodio e agua, edema, diminuiçäo da funçäo renal, aumento sérico da
creatinina e ureia, insuficiéncia renal, hipertensäo
Factores predisponentes: volume plasmatico aumentado, sobrecarga cardiaca prévia, insuficiéncia

cardiaca
° +
Efeitos adversos cardiovasculares

Inibiçäo da sintese de prostaciclina (PGI)
Homeostasia e perfusäo renal, vasodilataçäo periférica (COX-2)
AINEs - inibiçäo da sintese de PGI - vasoconstriçäo e ativaçäo endotelial
Efeitos reportados
- Aumento dos eventos trombôticos e embôlicos, mudança do equilibrio homeostatico para

estado prô-trombético, insuficiéncia cardiaca, arritmias malignas
Efeitos adversos graves: Enfarte agudo do miocärdio, acidente cerebrovascular, tromboembolismo

pulmonar, trombose venosa profunda
S
AINEs ¢ dicados em doentes com risco cardiovascular aumentado!
° +
Hipersensibilidade mediada por AINEs

A inibiçäo da produçäo de prostanoides favorece a produçäo de leucotrienos
Efeitos reportados
- Libertaçäo de histamina e leucotrienos
- Exacerbagao da asma (leucotrienos)

- Rinite vasomotora (rinorreia)
- Exantemas, urticaria, erupçäo cutânea 8
Ciclo-oxigenase-1/2 Lipo-oxigenase
- Reagdes
de fotossensibilidade J \
- Angioedema
Prostaglandinas Leucotrienos
Factores predisponentes: individuos alérgicos e/ou atôpicos

o
Classificaçäo dos AINEs

Diferentes grupos quimicos - estrutura comum que inibe centro ativo das COX-1/2
Derivados do ac. acético Derivados do âc. propionico Derivados do ac. antranilico
Diclofenac Fenoprofeno - Meclofenamato

- Etodolac - Flurbiprofeno - Ac. mefenamico
- Indometacina - Ibuprofeno - Ac flufenamico
- Sulindac - Cetoprofeno
- Cetorolac - Naproxeno atos
- Ac. acetilsalicilico
- Diflunisal
- _ Piroxicam Celecoxib - Salsalato
- Meloxicam - Etoricoxib
- Tenoxicam - Valdecoxib
- Isoxicam - Rofecoxib - Nimesulide
Paracetamol - apenas efeito anti-pirético e analgésico (sem efeito anti-inflamatôrio!)
Classificacao dos AINEs

Inibidores preferenciais e selectivos das isoformas COX
\ Rofecoxib *
I Etoricoxib
Inibidores selectivos COX-2
S Valdecoxib
IS Celecoxib
MS Âc. mefenamico
E Nimesulide
Inibidores preferenciais COX-2 E Meloxicam
HE Diclofenac
H Etodolac
Ac. acetilsal o |
Piroxicam HE
Indometacina 8
Ibuprofeno @
Naproxeno ME
Inibidores preferenciais COX-1
Cetoprofeno ME
Fenoprofeno E
_ Flurbiprofeno mmmn )
2 -1 0 1 2 3
log,, (IC;, COX-2/IC,, COX-1)

o
0O
.o o
Salicilatos ~
Acido acetilsalicilico (Aspirina ®) o
Acido fraco - bem absorvido pela mucosa gastrica, maior absorçäo no jejuno-ileon
Semi-vida - 2 - 4.5 h com pico plasmatico apôs administraçäo oral 1-2 h
- Doses baixas eliminadas com cinéticas de primeira ordem
Grande ligaçäo às proteinas plasmaticas

- _ Potenciais interaçôes com outros farmacos
(anticoagulantes orais, AINEs, fenitoina, metotrexato..)
- Hipoalbuminémia - farmaco livre e possivel intoxicaçäo
Metabolizaçäo hepatica
Eliminaçäo renal
° +
o o N\
Salicilatos }
Â ù ilealirili ù (-15%)
Acido acetilsalicilico (Aspirina ®) c
H- o H—
o
@ o Acacetilsalicilico ; ° O
Ac. gentisico (-1%) ä
OŸO on 5=
o 5
H C ——â
us 08O
HO 0 e — | OH g
Ÿ . Ï g
Gt Ac. salicitrico (-75%) ä

Na*
@ _ OH
> . L y
Sangue
Salicilato sôdico Estômago o
Salicilato livre (-10%)
rigady
o
0O
.o o
Salicilatos ~
Acido acetilsalicilico (Aspirina ®) o
Eliminaçäo renal
Dependente do pH
- Aumento do pH urinario melhora a eliminaçäo de salicilatos (acidos fracos)
(efeito ion trapping)
Urina alcalina (pH - 8,0 retém 80% de salicilato no compartimento urinärio)

Urina âcida (pH - 4,0 retém 10% de salicilato no compartimento urinärio)
Mas, com aumento de dose, maior a excreçäo de farmaco livre (näo metabolizado)
° +
004
.…
Salicilatos —
Acido acetilsalicilico (Aspirina ®) ce
Efeito anti-agregante plaquetar

Inibiçäo irreversivel da COX-1 presente nas plaquetas
- Inibe sintese de TXA,
- Acetilaçäo de um radical de serina
- Outros AINEs ligam-se de forma näo covalente e REVERSIVEL
HO. O
OH
COX-1
o
Salicilatos .
Acido acetilsalicilico (Aspirina ®)
Efeito anti-agregante plaquetar

Duraçäo do efeito depende da capacidade de sintese e regeneraçäo da COX-1
- Plaquetas - ndo possuem nûcleo nem capacidade de sintese proteica
- Duracéo do efeito AAS - 10 dias (tempo de vida das plaquetas)
OH
COX-1
Salicilatos
Efeitos adversos comuns aos salicilatos

SNC (salicilismo)
WN
Hepaticos
Renais
AU P.
Uricémia (gota) - diminuiçäo da clearance do âc. ûrico

Reaçôes de hipersensibilidade
Irritaçäo local
- Pele (queratolitico)
- Mucosas (destruiçäo de células epiteliais, edema, descamaçäo)
o
oH
Salicilatos
Excesso de salicilatos - toxicidade (salicilismo)
Audiçäo diminuida
Doses >150 mg/kg
Zumbidos
1. zoo;r:cl’_o Vertigens Intoxicaçäo GRAVE
Hg Cefaleia 70 kg = 10,5 g = 21 cp. 500 mg
Nausea, vomitos
2 >350 Polipneia
@ Estimulaçéo respiratoria
ï Hg/mL Alcalose respiratoria (12-24h)
Depressäo respiratoria
Acidose metabélica <E Acumulaçéo de âcidos
(>24h)
450-800 Sudorese
3. Hg/mL Hiperglicémia
Convusôes
Coma
o
oH
.…
Salicilatos
Contra-indicaçôes
- Doenga ulcerosa péptica
- Hemofilia e outras discrasias hemorragicas
- Doentes anticoagulados e/ou anti-agregados
- Doenga renal aguda / cronica
- Hiperuricémia / gota
- DPOC (asma, bronquite crônica)
- Gravidas
- Crianças e adolescentes (sindrome de Reye)

o
Salicilatos .
Sindrome de Reye
- Encefalopatia aguda
- Esteatohepatite aguda
Letalidade elevada
Resulta do consumo de ac. acetilsalicilico e derivados por criangas e adolescentes
Na pratica:
NAO administrar âc. acetilsalicilico para tratamento da febre em crianças e adolescentes (< 16 anos)
Derivados do âc. propionico ;

0H
Ibuprofeno ne cs
Farmaco de escolha em Med. Dentaria
Maior açäo anti-inflamatôria (2 g ibuprofeno - 4 g âc. acetilsalicilico)
Doses terapêuticas
> 200 mg efeito analgésico + anti-pirético
> 400 mg efeito anti-inflamatôrio
Dose mäxima diaria 2400 mg
Semi-vida 2-4 h, metabolizaçäo hepâtica (CYP2C8, CYP2C9)
Efeitos adversos: cefaleia, alteraçôes da visäo, lesäo renal aguda, näusea, dispepsia, edema, exantema,
prurido, zumbidos
o
Derivados do ac. propionico ;

on
Ibuprofeno mc
Dor, febre, inflamaçäo
Adulto 200-800 mg / 6-8h
Criança 5-10 mg/kg/toma (max. 40 mg/kg/dia)
Naproxeno
Eficacia maxima com analgésico
- De todos os AINEs, naproxeno é o mais seguro (menor risco cardiovascular)
Dose maxima diaria 1500 mg
Semi-vida 13 h (maiores efeitos gastrointestinais) ÇO
HO
°
Derivados do âc. acético

a
Diclofenac
e
Efeito anti-inflamatôrio eficaz
- Também inibe LOX - diminui produçäo de leucotrienos
- Biodisponibilidade < 80% por efeito de 1* passagem
- Contra-indicado na gravidez
Indicaçôes: Inflamaçäo crônica, artrite reumatôide, gota (acumulaçäo no lig. sinovial)
Efeitos adversos: Gl, dispepsia, elevaçäo das transaminases hepâticas
Indometacina
Efeito anti-inflamatorio eficaz, inibidor potente da COX-1, pouco efeito analgésico
- Maior toxicidade que âc. acetilsalicilico, contra-indicado na gravidez
Efeitos adversos: G, cefaleia, retençäo hidrica, hiperkaliémia, discrasias hemorragicas

o
Derivados do ac. acético

Diclofenac o
Efeito analgésico eficaz (pouco efeito anti-inflamatorio)
- Sinergismo eficaz no controlo da dor
- Pode substituir ou adjuvar morfina para analgesia peri-operatoria
- Contra-indicado na gravidez e durante aleitamento materno
Indicaçôes: Alivio sintomatico de dor moderada a intensa

Efeitos adversos: Sedaçäo, GI, dor abdominal, nausea
Derivados do ac. enolico A

Piroxicam ° N—se
Efeito anti-inflamatorio eficaz nas patologias inflamatôrias osseas e reumaticas
- Semi-vida >45 h (efeito prolongado)
- Toma Unica diaria
Indicaçôes: Osteoartrite, espondilite anquilosante, artrite reumatoide, inflamaçäo 6ssea
Efeitos adversos: Gl (ûlceras!), tonturas, cefaleia, exantema
Meloxicam
Efeito anti-inflamatôrio eficaz
- _ Semi-vida -20 h N
- Deve ser utilizado na menor dose e tempo possivel JI \>7n
Efeitos adversos: Gl, cefaleia, edema, exantema
COXIBs
Celecoxib, etoricoxib, valdecoxib, rofecoxib
Inibidores selectivos da COX-2
- _ Anti-inflamatôrios muito eficazes
- _ Menos efeitos GI (« nausea, vomitos, Ulceras, hemorragia)
- Näo interferem com agregaçäo plaquetar (ndo inibem COX-1, sintese TXA )
Indicaçôes: Osteoartrite, artrite reumatôide, dismenorreia, analgesia peri-operatôria, dor

musculoesquelética aguda
o o o
bn QI ol wel
F e 0ms 07
N 3 #
S £ o |
= v O N/
me O
Celecoxib Etoricoxib Valdecoxib Rofecoxib
COXIBs
Celecoxib, etoricoxib, valdecoxib, rofecoxib
Inibidores selectivos da COX-2

- Anti-inflamatôrios muito eficazes
- _ Menos efeitos Gl (« nausea, vomitos, Ulceras, hemorragia)
- Nao interferem com agregaçäo plaquetar (néo inibem COX-1, sintese TXA,)
Efeitos adversos graves por inibiçäo COX-2 (funçôes fisiolôgicas importantes):

1. Lesäo renal aguda
2. Retengao Nat*, K*
3. Edema
4. HTA, EAM, eventos trombo-embôélicos, AVC
5. Insuficiéncia cardiaca
o
Outros AINEs
Nimesulide
Banido em muitos paises por risco de hepatotoxicidade
- Rapido inicio de açäo
- Efeito anti-inflamatôrio eficaz
- Deve ser utilizado durante o menor tempo possivel, semi-vida 2-4 h
- Inibe produçéo de radicais livres de O,
Dose mäxima diaria 200 mg
Efeitos adversos: Hepatotoxicidade fulminante, diarreia, vomitos, nausea, exantema, prurido o
Outros AINEs e o
Paracetamol /©/ o
HO
Sem efeito anti-inflamatorio

- Efeito analgésico e anti-pirético muito eficaz
- Seguro em gravidas e crianças
- Né&o afecta metabolismo e excreçäo de âc. ürico
- _ Sem efeitos GI
- _ Sem efeito anti-agregante plaquetar
Mecanismo de açäo näo esclarecido: inibiçäo COX-1/2 periférica vs. central (COX-3?)
o
Outros AINEs o
Paracetamol /Û/ o
HO
Sem efeito anti-inflamatorio

- Absorçäo oral quase completa - biodisponibilidade 80%
- Pico plasmatico 30-60 min. apôs administraçäo, tempo de semi-vida 2-3 h
- Distribuiçäo por todos os compartimentos liquidos corporais (V, =1 L/kg)
- _ Metabolismo hepatico (conjugaçäo com âc. glucorônico preferencial)
Toxicidade hepatica grave e fulminante com doses > 150 mg/kg/dia

(pode ser täo baixa quanto 4 g/dia - doentes crônicos, pouca reserva hepâtica)
° +
Outros AINEs
Paracetamol »
N\"/CH
HO
O |
Sulfataçäo Glucoronidaçäo Oxidaçäo

CYP2E1
HN
2 TT T m w
CHs
/ \ (IJ
Gien
Conjugaçäo com GSH
Paracetamol metabolizado no figado em 3 vias
H
. A . ot N cH,
- _ todos os metabolitos conjugados säo inactivos e näo toxicos \n/ °
- ometabolito resultante da oxidaçäo (NAPQI) é muito reativo °
- _ conjugaçäo rapida com glutationa (GSH) HO
° ©
Outros AINEs
Intoxicaçäo 10-15 g
Paracetamol »
O
N\"/CHa
HO |
Oxidaçäo
CYP2E1
N CHs
=
NAPQI
O,N °
Conjugaçäo com GSH °

- Intoxicagao: depleçäo de GSH
- Nao hä conjugaçäo com glutationa K cH
- Acumulaçäo de NAPQI \n/
- Metabolito tôxico - necrose hepatocelular (lesäo hepatica fulminante) o
- Antidoto: N-acetil-cisteina (regenera GSH) o
cH
Outros AINEs
Paracetamol - toxicidade
Sintomas inespecificos
1 Anorexia, nausea, vomitos
n Alteraçôes laboratoriais
2. ÎI; h Elevaçäo das transaminases. hiperbilirrubinémia
Prolongamento TP, trombocitopénia
n Alteraçôes graves da coagulaçäo, discrasia hemorragica

3. ;Ë h Ictericia grave, nausea, vômitos
Insuficiéncia renal, anûria, alteraçôes cardiovasculares
C BI
o
Outros AINEs 0 N (
HO-§ NN
Metamizol o J
Potente efeito analgésico, anti-pirético e espasmolitico
Indicaçôes: Dor peri-operatôria, traumatismos, dor biliar, côlica renal, dor aguda/crônica
Utilidade clinica: Efeito espasmolitico melhora dor obstrutiva (côlica biliar, côlica renal), melhor perfil
de segurança que outros AINEs - renal, cardiovascular, gastrointestinal
Efeitos adversos: Discrasia hemorragica, agranulocitose, anemia aplastica, necrolise epidérmica toxica
Contra-indicaçôes: Gravidez, idade pediatrica < 16 anos
Interaçôes: Ciclosporina, clorpromazina, metotrexato
Precauçäo em doentes estrangeiros (ingleses!)
Näo disponivel em varios paises (RU, França, Suécia, Noruega, Australia)
Histamina
o
Histamina
Mediador inflamatorio importante
Amina biogénica
- Sintetizada a partir da histidina (aminoacido essencial)
- Molécula hidrofilica
- Neurotransmissor SNC, tubo digestivo, Utero
- Metabolizaçäo hepatica - produtos resultantes säo inertes
- Importante conjugaçäo com ribose - formaçäo de neurotransmissor GABAérgico
IL-3, IL-18, IL-33, GM-CSF induzem sintese de histamina

- Acumulaçäo em leucocitos (basôfilos) e mastôcitos
- Libertaçäo rapida, desgranulaçäo
Histamina @
/N
_
Mediador inflamatôrio importante
Histidina
Niveis de histamina podem ser alterados por:
; N
1. Biossintese aumentada (/J/Ÿ o
Nz
2. Catabolismo diminuido HN /
o ImAA Histamina
3. Consumo de alimentos ricos em histamina
ImAA-riboside
HiC
Alimentos ricos em histamina ou “histamine-like”
Morango, chocolate, arenque, salmäo, sardinha, cavala, atum, queijos

(emmental, gorgonzola, camembert), carne de porco, vinho, tomate,
repolho, clara de ovo
y
/ o
Metil-ImAA
+
o
Mediadores inflamatorios: efeitos
RESPOSTA INFLAMATORIA MEDIADORES MOLECULARES
Vasodilataçäo Histamina, C3a, C5a, PGIZ, PGE‘. PGEZ, PGD2v NO, BK, plasmina
° Aumento da permeabilidade vascular Histamina, C3a, C5a, CysLT, PAF, BK, substäncia P, CGRP
Quimiotaxia e ativaçäo leucocitaria LTB A LXA, e LXB, , PAF, C3a, C5a, Ag bacterianos
Febre PGE, PGI,, LTB,, LXA,, LXB,, IL-1, IL-6, TNF-a
Dor PGE,, PGl,, LTB,, BK, substancia P, CGR
Lesäo tecidular NO, ROS, produtos lisossomais (neutrôfilos e macrôfagos)
Histamina
Armazenamento e libertagao
Cross-link IgE Mastécitos

Complemento \ 1. Slow turn-over pool
Alergénios
Desgranulagio Mastôcitos e basofilos
e A - Histamina armazenada em granulos
Cross-link IgE Basofilos
Complemento - _ Dias a semanas até ser possivel nova
Alergénios desgranulaçäo
- _ Respostas inflamatôrias
Células ECL
Somatostatina
Gastrina 2. Rapid turn-over pool
‘ Secreçäo
; Neurotransmissäo
/
NMDAr
% Dar e
5-HTr Neurénios histaminérgicos
o
Histamina
Estimulos para a desgranulaçäo dos mastocitos
1. Imuno-mediada
- IgE (receptor FceRI - elevada afinidade): desgranulaçäo explosiva
2. Estimulos quimicos ou mecânicos

- Morfina, vancomicina, agentes de contraste EV, tubocurarina, farmacos
- Toxinas bacterianas
- Toxinas derivadas de animais, insectos (p. ex. abelhas)
- Frio
- Trauma
A concentraçäo de histamina é elevada em tecidos que contém elevado nûmero de mastocitos (pele,
mucosa brônquica, mucosa intestinal..)
Histamina
Efeitos sistémicos
1. Cardiovasculares
Vasodilataçäo, taquiarritmias, hipotensäo, anafilaxia
2. Neurologicos
Cefaleia, nausea, vômitos, tonturas, alteraçôes do ritmo circadiano
Aumento da secreçäo acida, dor abdominal, célica, diarreia, meteorismo
4. Pulmonares
Aumento da secreçäo de muco, obstruçäo nasal, rinorreia, broncoconstriçäo
5. Cutâneos
Vasodilataçäo, rubor, flushing, prurido, urticaria
6. Genito-urinarios
Contraçäo musculo liso, dismenorreia
o
Receptores de histamina
Receptores associados a proteinas G
Baixa afinidade / \ \ Elevada afinidade
[4 ## [
Lo (&) (o) (o)
1 DAG 1 cAMP | cAMP | cAMP
TIP,
1 [Ca?]
+
o
Receptores de histamina
RECEPTOR DISTRIBUIGAO EFEITOS
Neurotransmissäo, — contragdo — musc. — liso,

H Müsculo liso, endotélio vascular, SNC broncoconstriçäo, vasodilataçäo, aumento da
permeabilidade vascular, prurido
H Células parietais gastricas, müsculo Secreçäo HCI gastrico, inibiçäo quimiotatica em

2 cardiaco, mastocitos, SNC baséfilos
Inibiçäo secreçäo HCI gâstrico, regulaçäo da

H3 SNC, mucosa gastrica neurotransmissäo no SNC, regulaçäo do ritmo
circadiano
A - Modelaçäo de respostas inflamatôrias (artrite) e

H Células hematopoiéticas, leucôcitos
alérgicas (rinite, asma)
o
Efeitos fisiologicos da histamina

1. Mediador importante dos efeitos biolôgicos das reaçôes alérgicas
Alvo-terapêutico: receptor H,
Anti-histaminicos H‘ (loratadina, cetirizina)
Indicaçôes: Rinite, conjuntivite, urticaria, reaçôes de hipersensibilidade a farmacos

Näo säo curativos, näo säo utilizados na asma
2. Promove secreçäo gastrica

Alvo-terapêutico: receptor H,
Anti-histaminicos H, (ranitidina, famotidina)
Indicaçôes: Dispepsia, DRGE, ülcera péptica, prevençäo de ülceras de stress
Anti-histaminicos
Anti-H,
- Clemastina - Bilastina - Beta-histina

- Dimetindeno - Cetirizina - Pitolisant
- Hidroxizina - Desloratadina - Cimetidina
- Cinarizina - Ebastina - Ranitidina
- _ Difenidramina - _ Fexofenadina - _ Famotidina
- Doxilamina - Levocetirizina - Nizatidina
- _ Prometazina - Loratadina - Toreforant
- Triprolidina - _ Terfenadina - Tioperamida
agonistas inversos dos receptores H - inuem actividade intrinseca

Anti-histaminicos H,
Caracteristicas farmacocinéticas comuns
- Boa absorçäo através do tubo digestivo, boa biodisponibilidade oral

- Pico plasmâtico em 2-3 h, duraçäo do efeito variavel (depende do farmaco)
o
- _ Volume de distribuiçäo elevado (anti-H, de 1° geraçäo, tecidos periféricos e SNC)
- Alguns säo substratos da P-gp
- Elevada ligaçäo às proteinas plasmaticas (78-99%)
- _ Metabolizaçäo hepatica (CYP2D6 e CYP3A4) com eliminaçäo através da urina
- Podem existir metabolitos intermédios activos
Interaçôes extensas com alimentos

®
° +
° e _—
1% geraçäo
- Difusao através da barreira hemato-encefalica
- Podem causar sonolência, sedaçäo
- Interaçäo com outros receptores (baixa afinidade H )
o
23 geragao (muitos säo metabolitos intermédios de 1° geraçäo - menos reaçôes adversas)
- Menor permeabilidade da barreira hemato-encefalica (grupos polares)
- Substratos P-gp
- Menos efeitos sedativos (interagdes com alcool e benzodiazepinas)
- Mais selectivos para os receptores H,
- Mais dispendiosos
S
Preferencialmente utilizar anti-H, de 2* geraçäo para sintomas alérgicos mais persistentes
S
o
Ë QTce
Difenidramina Clemastina Ebastina … Fexofenadina
\
o
1* geraçäo 2* geraçäo
% - Mais lipofilicos - Mais hidrofilicos
- Boa penetraçäo na barreira hemato-encefalica - Penetraçäo fraca na barreira hemato-encefalica
- Sedativos - _ Menos sedativos, menos interaçôes
+
o
P - . S
Utilizagao clinica dos anti-histaminicos H,
Maior eficacia quando administrados por via oral
1. Näo sedativos
Utilizados como anti-alérgicos generalistas
° 2. Sedativos
Induzir sono, tratamento de insonia, anti-eméticos, prevençäo de enjoo de movimento
Varias formas farmacéuticas disponiveis

- Preparagdes topicas - pomadas, gotas oftalmicas, intranasais
- Injectäveis - reaçôes medicamentosas de hipersensibilidade, tratamento da anafilaxia o
Clemastina (1% geraçäo)
- Sedativo
- Efeitos colinérgicos acentuados (antagonismo dos receptores muscarinicos)
Indicaçôes: urticaria e angioedema, reaçôes de hipersensibilidade aguda em associaçäo com
adrenalina
Efeitos adversos: Alucinaçôes, ataxia, xerostomia, alteraçôes do movimento, tremor
Dimetindeno (1* geraçäo)

- Sedativo
- _ Anticolinérgico (antagonismo receptor muscarinico M)
Indicaçôes: rinite, picadas de insectos, prurido, anti-emético, anti-vertiginoso
Anti-histaminicos H ,
Hidroxizina (1* geraçäo)
- Sedativo
- Risco reduzido de efeitos colinérgicos
Indicaçôes: Prurido, nausea, agitaçäo, ansiedade
Efeitos adversos: Cefaleia, prolonga o intervalo QT no ECG
Cinarizina (1° geraçäo)

- _ Sedativo
- Efeitos colinérgicos acentuados
Indicaçôes: Anti-emético, anti-vertiginoso, doença de Ménière
Efeitos adversos: Cefaleia, xerostomia, parkinsonismo, discinésia, acatisia, depressäo
o
Prometazina (1* geraçäo)
- Sedativo
- Anti-psicotico
Indicaçôes: Insônia, néusea, agitaçäo, ansiedade, adjuvante nas reaçôes alérgicas graves (anafilaxia,
angioedema)
Efeitos adversos: Cefaleia, xerostomia, parkinsonismo, discinésia, acatisia, depressäo
Triprolidina (1° geraçäo)

- Sedativo
- Efeitos anti-colinérgicos
- Disponivel em associaçäo com pseudoefedrina
Indicaçôes: Rinite, alivio da tosse
Anti-histaminicos H 1
Cetirizina (2° geraçäo)
- Menor efeito sedativo
- Näo sofre metabolismo hepatico (CYP)
Indicaçôes: Rinite alérgica, dermatite, urticaria
Efeitos adversos: Cefaleia, xerostomia, fadiga
Desloratadina (2° geraçäo)

- Metabolito activo da loratadina
- Poucas interaçôes farmacolôgicas (CYP)
Indicaçôes: Urticaria, rinite alérgica, congestäo nasal
Efeitos adversos: Fadiga, xerostomia, cefaleia
o
Ebastina (2° geraçäo)
- Efeito de primeira passagem extenso, metabolizaçäo completa (CYP3A4)
Indicaçôes: Rinite alérgica sazonal, urticaria, dermatoses pruriginosas
Efeitos adversos: Precauçäo em doentes com anomalias conhecidas do intervalo QT
Bilastina (2° geraçäo)

- Melhor tolerado que cetirizina
- Interagdo extensa com alimentos, inibidores P-gp (sumo de toranja)
Indicaçôes: Alivio sintomatico da rinoconjuntivite alérgica, urticaria cronica
Efeitos adversos: Prolongamento do intervalo QT no ECG, aumento do apetite
Fexofenadina (2° geraçäo)
- Seguro em doentes com prolongamento do intervalo QT
- Interagao extensa com alimentos, inibidores P-gp (sumo de toranja)
Indicaçôes: Rinite alérgica, urticaria
Efeitos adversos: Cefaleia, mialgia, dorsalgia, nausea, insonia
o
Utilizaçäo principal como anti-secretorios gastricos
- Bloqueio dos receptores H, nas células parietais do estômago
- Diminuiçäo da secreçäo de H* para o lumen gastrico
- Efeito nocturno acentuado, sem efeito na secreçäo induzida por alimentos
Utilizaçäo clinica: tratamento da DRGE, doença ulcerosa péptica, dispepsia, sindrome de
Zollinger-Ellison, prevençäo de ülceras de stress
H*/K* ATPase
Histamina ---------
Gastrina - v
Caracteristicas farmacocinéticas comuns
- Rapida absorçäo apôs administraçäo oral

- _ Pico plasmatico em 1-3 h, distribuiçäo bimodal
- Biodisponibilidade oral 50-70%
- Baixa ligaçéo às proteinas plasmaticas

- Metabolizaçäo hepatica - potencial para interaçôes CYP
- Eliminaçéo relativamente répida, semi-vida 1-3 h

- Excreçäo renal por filtraçäo glomerular e secreçäo tubular
Atualmente näo säo farmacos de 1° linha - substituidos por IBPs

o
Cimetidina
- Metabolizagdo hepâtica (inibidor CYP) - interaçôes farmacologicas importantes
- Inibe metabolismo endôgeno do estradiol
- _ Aumenta niveis séricos de prolactina
Efeitos adversos: Ginecomastia, disfunçäo sexual, galactorreia, diarreia, mialgias
Famotidina
- Precauçäo em doentes com intervalo do prolongamento QT no ECG
- Poucas interaçôes farmacolôgicas (metabolismo minimo por CYP)
- Contra-indicado durante aleitamento materno
Efeitos adversos: Cefaleia, diarreia, dor abdominal, tonturas
Ranitidina
- Risco aumentado de pneumonia
- Risco aumentado de colite
- Prevengao de Ulceras de stress em doentes sedoanalgesiados e ventilados
Efeitos adversos: Cefaleia, arritmias, sonoléncia, insônia
Nizatidina
- Ultimo antagonista H, desenvolvido
- Substituido por IBPs
Efeitos adversos: Diarreia, obstipaçäo, cefaleia, mialgias
o
. . el ©
Outros anti-histaminicos
Anti-histaminicos H ..
3 e
Receptores H, e°ie
; L Histamina
- _ Receptores do neurônio pré-sinaptico
- Activaçäo do receptor inibe libertaçäo de dopamina, GABA, ACh, noradrenalina, serotonina,
histamina
- Papel importante no controlo da saciedade e ingestäo alimentar
Agonistas H,R reduzem atividade histaminérgica gastrointestinal, reduzem inflamaçéo, aumentam o

apetite
o
Agonistas inversos H,R promovem vigilia, melhoram a funçéo cognitiva, diminuem o apetite (ex.
beta-histina, pitolisant)
Farmacologia geral da
inflamacgao e histamina
& %
° S
N 8 S
LF
e æ
S D ¥
S D
2022 - 2023
F
Farmacologia geral dos
anestésicos locais e
analgésicos centrais
S
S D
2022 - 2023 E%
Transporte ionico
o
Canais ionicos
Proteinas integrais de membrana, transporte de iôes
Habitualmente a favor do gradiente de concentraçäo ou electroquimico
- _ poro central
- _ do meio extracelular para o meio intracelular (p. ex. Na*)
- do meio intracelular para 0 meio extracelular (p. ex. K*)
Sensiveis a estimulos quimicos e/ou fisicos

Mecanismo de gating (conformaçäo aberto / fechado / inactivo)
Capacidade de alto fluxo de iôes

Altamente selectivos para um tipo de iäo especifico
° +
Canais ionicos
. .r .
Propriedades dos canais dependentes de

Hodgkin & Huxley -
Prémio Nobel da Medicina ou Fisiologia - 1963 F
Existéncia confirmada (reprodutibilidade ci a)

Katz - 68
Prémio Nobel da Medicina ou Fisiologia - 1970
1
Mecanistica dos … canais ionicos por patch clamp (cana 'm( "'
Neher & Sakmann - e "
Prémio Nobel da Medicina ou Fisiologia - 1991
Aquaporinas e mecanistica dos canais d

Agre & McKinnon - s
Prémio Nobel da Quimica - 2003 ~
o
Canais ionicos
Funçôes biolôgicas
1. Conduçäo do impulso nervoso: potencial de acçäo e transmissäo sinaptica
2. Contragao do musculo cardiaco, esquelético e liso
3. Transporte transepitelial de nutrientes e iôes
4. Transduçäo do estimulo visual
5. Activaçäo de linfôcitos T
6. Libertaçäo de insulina pelas células beta pancreaticas
e e
° ° °
< Na* e K - : e >
° + r
Canais ionicos l l |
° .r . r
Classificaçäo (quanto ao tipo de gating) T5

1. Ligand-gated
Em resposta a ligando
+++++ l ------ I |
2. Voltage-gated | T t+rrt
Em resposta ao potencial de membrana Aberto
3. Phosphorylation-gated
Em resposta a fosforilaçäo citoplasmatica l
Aberto
Outros tipos de gating: sinalizaçäo indireta, sinalizaçäo mecânica, luz

+
o
o .r e ©
Canais ionicos dependentes da voltagem
Alteraçäo conformacional em resposta ao potencial de acçäo
Geralmente especificos para um ûnico iäo

Expressos em células excitäveis (neurônios, miocitos)
Papel importante na despolarizaçäo e repolarizaçäo

Navchannels | |Poreloop
e 1 " u v BL
Estrutura tipica:
ini ° monomeros
0 sy
Outside_ n ,\:M Mam Anm 0NN
> Uma ûnica P! roteina coccofl PRPÉRALILE

[ 4k ;b Fä loooco
vezes a membrana s3 ‘H U A
; ; esubunit
poro central + subunidade reguladora 4
(
o + ®
Canais ionicos dependentes da voltagem

. .r .
Tipos e familias
1. Canais de câlcio paganats Hs
Excitaçäo/contraçäo Gate de | _"Iä‘âœ de
Libertaçäo de neurotransmissores activaçäo inactivaçäo
Repouso
2. Canais de sodio
Despolarizaçäo
3. Canais de bsio
Repolarizaçäo —
Aberto
4. Outros o
Canais de cloro
Canais +++eeet ++++FRP
Canais dependentes de nuc| icos

Canais de protôes
Inactivo
o
Potencial de acgao neuronal

30
Potencial de membrana (mV)
-20
-50
-70
Tempo (mseg.)
Potencial de acçäo neuronal

30
-20
-50
-70
Tempo (mseg.)
o

30
-20
Tempo (mseg.)

30 1. Canais de Na* abertos
2. Canais de Na* encerram

S Canais de K* abertos
% o 3. Canais de Na* inactivados

$ Canais de K* abertos
K]
§ -20
Ë 1
v
=
K]
g - 2
2
2 3
-70
Tempo (mseg.)
+
o
Canais ionicos dependentes de ligando

Receptores ionotropicos
Canais ionicos com funcionamento dependente de um mensageiro especifico
Estrutura tipica: oligômeros (varias cadeias independentes associadas entre si)
2 dominios
- Transmembranar: poro
- Extracelular: ligaçäo ao mensageiro
3 superfamilias
1. Cysteine-loop °
2. Receptor ionotrôpico do glutamato
3. ATP-gated
+
o

Receptores ionotrôpicos
=3
©
° +

Receptores ionotrôpicos
Organizaçäo funcional dos canais iônicos
Pentâmeros Tetrameros Trimeros

Receptores nACh Receptores NMDA Receptores P2X
Receptores 5-HT, Receptores AMPA
Receptores GABA, Receptores de kainato
Receptores de glicina
° +
Canais ionicos como alvos terapéuticos

Cerca de 15% dos farmacos disponiveis no mercado atuam em canais ionicos
Participam num amplo espectro de processos fisiolôgicos
Disfunçäo pode conduzir a patologia
Mutaçôes genéticas podem activar ou inibir funcionamento dos canais

Farmacos podem ser agonistas, antagonistas ou moduladores alostéricos
- Anti-arritmicos
- _ Anti-hipertensores
- _ Anti-convulsivantes
- Anti-epilépticos
- Anestésicos gerais
- Anestésicos locais
o
Canalopatias
Patologias cujos mecanismos moleculares de doença residem nos canais iônicos
1. Fibrose quistica (CFTR)
2. Sindrome de Bartter, doença poliquistica renal, pseudohipoaldosteronismo
3. Sindromes QT longo, sindrome de Brugada, displasia arritmogénica do ventriculo direito
4. Formas hereditarias de epilepsia, enxaqueca, surdez
5. Retinite pigmentosa
6. Osteopetrose
7. Hipertermia maligna
Anestesicos locais
o
o S
Anestesia
Insensibilidade
Do grego antigo av-, an-, "auséncia” e dioOnoic, aisthésis, ”sensaçäo”
Anestesia - estado farmacologicamente induzido de analgesia + amnésia, inconsciéncia,

imobilidade, diminuiçäo de reflexos autonômicos (anestésicos gerais)
Perda de sensibilidade através de diferentes vias aferentes

- Dor
- Calor °
- Tacto
- Pressao
- Propriocepçäo
° +
Anestesicos locais
14 ° . ®
Definigao farmacologica
Conjunto de farmacos que:
1. Induzem uma perda reversivel e transitôria da sensaçäo
2. Atuam num local especifico do organismo
3. Interagem directamente com células excitaveis (embora possam ser utilizados

topicamente em pele e/ou mucosas)
1905 1933 1956 1963 1997 o

Procaina Tetracaina Mepivacaina Bupivacaina Ropivacaina
Il .S - -_-——m ...
S 1860 1932 1948 1960 1971
Cocaina Dibucaina Lidocaina Prilocaina Etidocaina
o
Cocaina
Primeiro farmaco com efeito anestésico local identificado
Inicialmente estudada a partir da observaçäo dos efeitos produzidos na regiäo oral de nativos
dos Andes que mascavam folhas da planta Erythroxylum coca
Albert Niemann (1860) - primeira utilizaçäo de cocaina em

Medicina e Odontologia
Basil von Anrep (1880) - estudo das propriedades

farmacolôgicas da cocaina, utilizagao generalizada
Alfred Einhorn (1905) - sintese da procaina
Caracteristicas ideais
Anestésicos locais a considerar em Medicina Dentaria
A
Controlo da dor Duraçäo de acçäo
Analgesia eficaz com dose minima Tipo de intervençäo
<
Rapido inicio de acçäo Baixa toxicidade

Baixo tempo de laténcia Efeitos adversos minimos
o
Bloqueio de funçoes sensoriais

Ordem de bloqueio determina ordem de recuperaçäo (inversa)
1. Sensaçôes térmicas, dolorosas, tacteis

2. Pressäo
3. Motoras (propriocepçäo)
Mecanismo de acçäo diferente dos analgésicos (p. ex. AINEs) - sû diminuem percepçäo de dor
Fibras nervosas mais sensiveis à açäo dos anestésicos locais

- Menor diâmetro axonal
- Näo mielinizadas
Classificagao das fibras nervosas
A z Â SENSIBILIDADE
FIBRA DlA:îÏRO FUNÇAO MIELINA VEL C((Zr)“l\js[')UCAO ANESTÉSICA
Aa 12-20 Propriocepçäo, motora [l 70-120 T
AB 5-12 Toque, pressäo ++++ 30-70 ++
Ay =3 Fusos neuromusculares — 15-30 ++
Ad 2-5 Dor, temperatura +++ 12-30 ++
B <3 Autonômica, pré-ganglionar + 3-15 +
c 04-12 Dor - 05-23 ++

o
Estrutura e classificagao
Amino-ésteres Amino-amidas
R3 o R3
R1 R2 R1 R2
Estrutura e classificaçäo
R3 o R3
R1 R2 R1 R2
S Grupo aromatico lipofilico

o
R3 o R3
e 058
o N
R4
R1 R2 R1
S Grupo aromético lipofilico Cadeia intermédia
R3 O R3
R1 R2 R1 R2
S Grupo aromatico lipofilico Cadeia intermédia Amina terminal

o
R3 O R3
ZI
R4 O R4
R2 R1 R2
Grupo aromatico lipofilico Cadeia intermédia Amina terminal
Passagem através da membrana Ester Grupo hidrofilico ionizavel

celular Amida (interaçäo com receptor)
+
o
R3 0 r3
H
1B N î_‘A N RS
o OSN N
R4 o R4
R1 R2 R1 R2
- Cocaina - Lidocaina
- Procaina - Mepivacaina
- Tetracaina - Prilocaina
- Cloroprocaina - Bupivacaina
- Benzocaina - Ropivacaina
+
o
- Cocaina - Lidocaina
- Procaina - Mepivacaina
- Tetracaina - Prilocaina
- Cloroprocaina - Bupivacaina
- Benzocaina - Ropivacaina
Metabolizados no plasma Metabolismo hepatico
Menor duraçäo de açäo Maior duraçäo de açäo

Instaveis em soluçäo Estaveis em soluçäo
Reacçôes de hipersensibilidade Menos reacçôes de HS
° +
Estrutura molecular vs. funçäo

Caracteristicas quimicas determinam propriedades farmacolôgicas
1. Lipossolubilidade
Quanto mais lipossolûvel for o AL, maior a sua poténcia
Penetram no SNC
Atravessam a placenta
2. Afinidade para proteinas

Quanto maior for afinidade para canais de Na*, maior a sua duraçäo de açäo
3. Vasodilataçäo
Todos os AL sao vasodilatadores (excepto cocaina)
Determina absorçäo mais rapida e duraçäo de açäo mais curta
Associaçäo com adrenalina
+
o
Papel do pK na açäo dos anestésicos locais

Anestésicos locais säo bases fracas
Habitualmente pK varia entre 7,5 - 9,0
Quando expostos ao pH fisiolôgico encontram-se tipicamente ionizados (em diferente extensäo)
Pouco solüveis em agua, muito lipossoluveis (anel benzénico)
Geralmente preparados quimicamente na forma conjugada com sal de âcido forte, melhorando a
hidrossolubilidade e a estabilidade em meio aquoso (p. ex. HCI - cloridratos)
cs e
H WA“' en N \n/\ N T0n
es sOL es es sL es
-
pH 4 10
+
o
Papel do pK na açäo dos anestésicos locais

Anestésicos locais säo bases fracas
Mepivacaina (pK, 7.6)

Articaina (pK, 7.8)
(pK, 7.9)
754 — Bupivacaina (pK, 81)
% de anestésico local ionizado
Maior rapidez
de açäo Procaina (pK, 8.9)
50 + Menor rapidez
de açäo
254
pH fisioldgico -
pH
o
Mecanismo de acçäo
° O
Anestésicos locais (N
Transmissäo do impulso
Inibiçäo do potencial de açäo

- Impedem entrada de Na*
% - _ Näo ocorre despolarizaçäo
Inactivaçäo dos canais de Na* dependentes da voltagem
Canal tem que estar aberto para anestésico local aceder ao local (gate) de inactivaçäo
Na*
Canais de Na* permanecem no estado inactivo - impede nova despolarizaçäo e influxo de Na*
o
Inactivaçäo dos canais de Na* dependentes da voltagem
Anestésicos locais |-N H; lonizaçäo a pH fisiolôgico

‘ ; ;
AL existem na forma ionizada (electricamente activa) e
näo ionizada (neutra)
Anesteslcos
locais -NH,+ H*
Depende do pH local e do pK, do farmaco
î Forma näo ionizada: inicio de agdo mais rapido, permite

acesso ao espaço intracelular
—
Iocals
Anestésicos -NH, + H*
Inflamaçäo (pH mais acido) - forma ionizada: inicio de
°
\ Ï açäo mais lento
'N H; Mas, forma ionizada é farmacologicamente activa
Inflamaçäo local
Os mediadores inflamatôrios e células do sistema imunitario acidificam os tecidos
Produtos da inflamaçäo
- Debris celulares
- Corpos apoptôticos
- Pus
- _ Necrose tecidular
Ocorre uma diminuiçäo do pH local por aumento dos âcidos livres resultantes da acçäo das células
imunitarias e morte das células residentes
Os anestésicos locais apresentam maior fraçäo ionizada (pH acido)
Passagem através da membrana celular em menor extensäo, maior dificuldade

Inicio de açäo mais lento - anestesia local com menor poténcia e/ou efeito retardado
o
Actividade dos anestesicos locais

Todos os anestésicos locais provocam vasodilataçäo (excepto cocaina)
Diminuiçäo do tônus simpâtico vasoconstritor

Vasodilataçäo local pode diminuir duraçäo do efeito - difusäo do anestésico para a corrente sanguinea
De forma a aumentar duraçäo do efeito anestésico: vasoconstriçäo necessaria
Formulaçäo disponivel com associaçäo de anestésicos locais + vasoconstritores

Ex: adrenalina em diferentes concentraçôes 5 ug/mL (1:200 000) a 20 pg/mL (1:50 000)
Casos particulares: mepivacaina e ropivacaina

(dispensam vasoconstritor, efeito vasodilatador fraco, longa duraçäo de açäo)
° +
Objetivos da vasoconstriçäo local

Diminuir incidência de efeitos adversos
Diminuiçäo do fluxo sanguineo local

- Diminui a absorçäo sistémica do anestésico - difusäo para circulaçäo
- Mantém o anestésico proximo do local de açäo - prolonga efeito
- Diminui incidéncia de efeitos secundärios
CUIDADO
1. Dose maxima de adrenalina: risco de necrose isquémica

2. Avaliagdo das condiçôes cardiovasculares do doente (freq. cardiaca, TA)
S
o
Utilizagao de vasoconstritores
Contra-indicaçôes absolutas
1. Doença cardiovascular
Angina instavel
Enfarte agudo do miocardio (EAM) recente 6 meses)
Acidente vascular cerebral (AVO recente (< meses)
Arritmias malignas e/ou refractarias
Insuficiéncia cardiaca congestiva
Hipertensäo arterial grave näo controlada e/ou näo tratada
Doentes em tratamento com digoxina
2. Hipertiroidismo näo controlado e/ou näo tratado
3. Diabetes mellitus näo controlada e/ou nao tratada
4. Feocromocitoma (tumor produtor de catecolaminas)
Utilizaçäo de vasoconstritores
Contra-indicaçôes relativas
1. Doentes medicados com anti-depressivos triciclicos

2. Doentes medicados com inibidores da monoamina oxidase (iMAOs)
3. Doentes medicados com B-bloqueantes adrenérgicos näo-selectivos

4. Doentes consumidores de cocaina, metanfetaminas, anfetaminas
Cocaina - agdo simpaticomimética, inibe recaptaçäo de noradrenalina e dopamina (induz hipertensäo e

taquicardia excessiva)
Aumento do trabalho cardiaco, aumento do consumo miocérdico de O, - arritmias cardiacas e isquémia

miocardica (angina de Prinzmetal, vasoespasmo coronario, EAM e morte)
Importante identificar doentes consumidores de cocaina, especialmente no dia da consulta
É da sua responsabilidade informar os doentes dos riscos a que estäo expostos, adiando a intervençäo pelo
menos 24h apôs o consumo
o
Actividade dos anestésicos locais

Classificaçäo dos agentes quanto à duraçäo do efeito
- Curta duraçäo
Procaina
Cloroprocaina n
Duraçäo do efeito influenciada por:
- Duraçäo intermédia e à ; ;
1. Ligaçäo às proteinas tecidulares
Lidocaina
Mepivacaina 2. Vascularizaçäo do tecido
Articaina 3. Administraçäo de vasoconstritores

Prilocaina
4. Rapidez
de inativaçäo
- Longa duraçäo
Tetracaina
Ropivacaina
Bupivacaina
° +
Interaçôes farmacologicas importantes

Especialmente anestésicos locais amidas
Metabolismo hepatico
- Doentes transplantados
- Doentes cirrôticos
- Doentes com hepatites crônicas
Inibidores dos CYPs com potencial de interaçäo (diminuem metabolismo dos anestésicos)
- Antibiôticos (macrôlidos, fluoroquinolonas)
- Antifüngicos (cetoconazol, itraconazol)
- Antagonistas dos canais de calcio (diltiazem, verapamil)
- IBPs (omeprazole)
- Anti-H, (cimetidina)
- Sumo de toranja (furanocumarinas)
o
Efeitos neurologicos
Todos os anestésicos locais podem funcionar como anestésicos gerais
Depressao do SNC de forma dose-dependente

Passagem através da barreira hemato-encefalica
1. Sintomas de natureza excitatoria
Aumento da actividade em neurônios excitatorios

- Agitaçäo psicomotora
- Tremor (actividade muscular involuntaria)
- Convulsôes
2. Depressao dos sistemas centrais

Depressäo da funçäo respiratoria, coma
Efeitos cardiovasculares
Efeitos locais vs. sistémicos
Efeitos locais - vasodilataçäo, aumento da hemorragia e perda hematica
Efeitos sistémicos
- Depressao cardiovascular - dilataçäo arteriolar (excepto cocaina)
- Hipotensäo
- Arritmias (bloqueio auriculo-ventricular)
- Diminuiçäo da contractilidade, frequéncia cardiaca e velocidade de conduçäo
Bupivacaina é o anestésico local mais cardiotoxico

Pode provocar taquicardia ventricular, colapso cardiovascular, assistolia
Efeitos hematologicos
Metahemoglobinémia
Forma circulante de hemoglobina oxidada com baixa afinidade para O,

Grupo heme com iäo Fe** (em vez de Fe**)
Associaçäo identificada: prilocaina, benzocaina, lidocaina, tetracaina

Induzida por metabolitos resultantes da degradaçäo enzimâtica dos anestésicos locais
Ü |
nc
|;
e
e * e °
Oxyhemoglobin Deoxyhemoglobin Methemoglobin
() (empty) (H,00r OH)
Utilizaçäo em gravidas
Anestésicos locais atravessam placenta (lipofilicos)
Tratamento dentario deve ser programado para o periodo pôs-parto sempre que possivel
FARMACO CLASSE DE RISCO

Articaina C
Bupivacaina c
Lidocaina B
Mepivacaina c
Benzocaina c
Adrenalina c
A evitar: prilocaina, articaina (metahemoglobinémia), mepivacaina, bupivacaina (cardiotoxicidade)

o
S
Anestésicos locais
o
Procaina 8 {
/ÛÂD/\/N\/:…
Primeiro AL sintético, éster
Inicio de açäo lento - pK - 8.9 (14-18 min.)

o
Curta duraçéo, hidrôlise plasmatica
Possibilidade de reaçôes alérgicas e de hipersensibilidade
- Metabolito PABA (acido p-aminobenzoico)
Lidocaina
Amida ù o
Inicio de açäo rapido - pK - 7.8 (2-4 min) o es

Hipoalergénica, metabolismo hepâtico
Utilizaçäo como anti-arritmico (classe Ib) - efeitos cardiovasculares com doses elevadas
Semi-vida T,,, 1.52 h, ligaçäo às proteinas plasmaticas 60-80%
+
o
Anestesicos locais
LA . . ®
Mepivacaina qs (U
Amida Î{L J
|
Inicio de açäo rapido - pK - 7.7 (2-4 min.) m %
Quimicamente semelhante a bupivacaina
Farmacologicamente semelhante a lidocaina
Semi-vida T, , 2-3 h, ligaçéo às proteinas plasmaticas - 75%
Hs CHs
Prilocaina
NH es
Amida m/l\ PV
Inicio de açäo rapido - pK 7.9 (2-4 min)
Apresenta a menor toxicidade sistémica de todos os AL
Combinado com lidocaina em emulsäo para aplicaçäo tôpica (EMLA)
Pode induzir metahemoglobinémia - metabolito o-toluidina
o
Anestésicos locais
Bupivacaina cs
Amida K
Inicio de açäo lento - pK - 8.1 (5-8 min.) . H\

Longa duraçäo de açéo, permite manter analgesia até 20 h
Apresenta a maior toxicidade sistémica de todos os AL
Semi-vida T, - 3 h, ligaçéo às proteinas plasmaticas - 95%
Ropivacaina
Amida q Hîpo
N
Inicio de açäo lento - pK - 8.1 (2-4 min) ! Ï
Menor cardiotoxicidade que bupivacaina Q
Semi-vida T, , - 4 h, ligaçäo às proteinas plasmaticas - 94% o
+
°
Anestesicos locais
LA . e ®
Articaina v — o
. o
Amida N\“)\ N/\/c…
Estrutura molecular ünica (anel tiofeno) s > \ "

Maior solubilidade em lipidos, maior poténcia - Hs
Inicio de açäo muito rapido - pK - 7.8 (2-3 min.)
Metabolizaçäo hepatica lenta
Baixa toxicidade sistémica
Metabolizaçäo rapida pelas esterases plasmaticas - 90%
Metabolizaçäo dependente da idade (clearance diminui com idade)
Semi-vida T, , 20-30 min.
Analgésicos centrais
+
o
10
L
Escada analgesica Opiéides fortes s
Morfina
Fentanil 8
Oxicodona
Hidromorfona 7
Buprenorfina
Tapentadol S -
âo
5
Opioides fracos z
Codeina 4 8
Tramadol i
3
Paracetamol Û
Metamizol
o
Coadjuvantes em qualquer degrau: corticosteroides, benzodiazepinas, anticonvulsivantes ou antidepressivos

Opioides
Farmacos analgésicos mais potentes
Utilizados no controlo da dor cirûrgica, pôs-cirürgica, cronica e oncologica
Compostos naturais ou sintéticos

Relacionados com o ôpio (termo grego para suco)
o L . ; ; ; A ;
Inicialmente extraidos a partir da Papaver somniferum, como a morfina, codeina, heroina..
Morfina é o protôtipo da classe

Palavra com origem em Morpheus - Deus grego do sono
Mecanismos de acçäo: Depressäo dos mecanismos centrais de nocicepçäo, depressäo da

% transmissäo medular dos impulsos periféricos, estimulaçäo dos sistemas eferentes inibitôrios,
hiperpolarizaçäo neuronal
°
Opioides
Absorçäo
>> Vias parentéricas
- _ Via endovenosa
° - Via subcutânea
- Transdérmica
- Intramuscular
- _ Intranasal
- Inalatôria
> Via oral

- Baixa biodisponibilidade (- 15-65%)
% - Efeito 1° passagem hepatica
° +
r.
Opioides
Distribuiçäo
- Extensa ligaçäo às proteinas plasmaticas
- _ Albumina e alfa-1-glicoproteina
Metabolismo
- _ Hepâtico
- Via CYP450 e UGT
- Produçäo de muitos metabolitos farmacologicamente activos
° +
Opioides
DURAGAO DO
FARMACO BIODISPONIBILIDADE SEMT"V'DA
2 EFEITO
Morfina 15-65% 25-3h 2-3h>»8-12h
Meperidina 50 - 60% 4-6h 2-4h
Metadona ~90% 18-47h 4-8h
Fentanil - 2-7h 075-1h
Oxicodona ~60% =5l 4-6h
Tramadol ~70% -5h 4-6h
Codeina - 50% 3-4h -4h

Receptores opioides
Receptores metabotropicos (associados a proteinas G) HoR
Descritas 5 classes diferentes
Ligandos endôgenos: encefalinas e endorfinas

Papel na modulaçäo natural da dor no organismo | cAMP
Receptores opidides
1. p(mu) Maioria dos farmacos säo
agonistas do JOR
2. K (kappa)
3. 5 (delta)
4. 0 (sigma)
5. € (epsilon)
Receptores opioides
Receptores metabotropicos (associados a proteinas G) HoR
Descritas 5 classes diferentes
Efeitos
Receptor u (mu) | cAMP
H, — Analgesia
H, — Sedaçäo, vômito, depressäo respiratôria, prurido, euforia, anorexia, retençäo urindria, dependéncia fisica
Receptor k (kappa)
Analgesia, sedaçäo, dispneia, efeitos psicomiméticos, miose, depressäo respiratoria, euforia, disforia
Receptor à (delta)
Analgesia, anestesia espinhal
o
Receptores opioides
Maioria dos farmacos säo agonistas do HOR
FARMACO RECEPTOR Y RECEPTOR K RECEPTOR &

Morfina Agonista Agonista fraco
Codeina Agonista fraco Agonista fraco
Fentanil Agonista
Meperidina Agonista Agonista
Metadona Agonista
Naloxona Antagonista Antagonista Antagonista fraco
Naltrexona Antagonista Antagonista Antagonista fraco
Efeitos funcionais dos opidides

Maioria dos farmacos säo agonistas do JOR
EFEITO RECEPTOR U RECEPTOR K RECEPTOR à

Analgesia
Supra-medular
Medular
Periférica
Depressäo respiratôria
Miose
Reduçäo da motilidade GI
Euforia
Disforia +++
Sedaçäo
Dependência fisica +++

o
° o .
Afinidade e efeitos
FARMACO RECEPTOR y RECEPTOR K RECEPTOR &
AGONISTAS PUROS E PARCIAIS
Morfina, codeina, oximorfona +++
Metadona ++
Meperidina +
Etorfina, bremazocina +++
Fentanil, sufentanil +
AGONISTAS - ANTAGONISTAS MISTOS
Pentazocina 0
Nalbufina 0
Nalorfina o
Buprenorfina HH
ANTAGONISTAS
Afinidade e efeitos
Estrutura molecular influencia afinidade para os diferentes receptores
[ Morfina ] [ Naloxona ] [Meperidina] [ Fentanil ] [ Pentazocina ]
pue
5
œ Ho
@ Æ\
CON
é
ï
° +
Efeitos terapêuticos dos opioides

Analgesia eficaz como principal efeito terapêutico
Analgesia
Efeitos na medula espinhal: inibigdo da transmissäo nociceptiva
Efeitos no cérebro: estimulaçäo do sistema antinociceptivo (inibiçäo da percepçäo da dor)
>> Em Medicina Dentaria (dor moderada dentaria, tecidos moles)

Preferir opidides de baixa poténcia (MSRM-E)
- Codeina (ou associaçäo codeina + paracetamol)
- Tramadol
Depressäo do reflexo da tosse

Efeitos anti-tüssicos em doses subanalgésicas (codeina)
Efeitos adversos
Potencialmente graves, causam morte por sobredosagem
Depressäo respiratoria
Euforia
Näuseas e vomitos (transitorios, inicio da terapéutica, area postrema da medula)

su
Alteraçôes da visäo, miose
Efeitos GI (obstipaçäo, diminuiçäo do peristaltismo, contraçäo do esfincter de Oddi)

u
Retençäo urinaria
® 9
Sedaçäo
N
Hipotensäo, broncoconstriçäo
Toleräncia e dependéncia
Toleräncia para os efeitos analgésicos, eméticos, euforia e depressäo respiratoria
o
Efeitos adversos
Potencialmente graves, causam morte por sobredosagem
Overdose Death Rates Involving Opioids,

by Type, United States, 1999-2020
n Any Opioid
Deaths per 100,000 population
8 Other Synthetic Opioids

i (0. fontamp, tramado)
7 Commonly Prescribed Opioids

5 (Natural& Semi-Synthetc Opios and Methadone)
5
3 Heroin
2
1
°
1999
SOURCE: CDC/NCHS, National Vit SatistcsSystem, Moralty, CDC WONDER, Atlanta, GA: US Department of Healthand Human
Service, CDC, 2020, htpe./wanderce gouf
Dependéncia e abstinéncia
Desenvolve-se ao longo de varias horas-dias com diferentes sintomas
Fase 1 (< 8 hrs.) Fase 3 (24 - 72 hrs.)
Ansiedade Taquicardia
Desejo de consumo (craving) Nauseas
Vômitos
Fase 2 (8 - 24 hrs.) Diarreia
Hipertensäo
Ansiedade
Insénia Febre
Disturbios GI Calafrios
Rinorreia Tremor _
Midriase Convulsdes
Diaforese Espasmos musculares
o
Contra-indicagoes
1. Insuficiéncia respiratoria grave
Abdomen agudo de etiologia desconhecida

wN
Insuficiéncia hepatica grave

Traumatismo craniano e hipertensäo intracraniana
s.
Estados convulsivos
n
Alcoolismo activo
o
Opioides
Morfina
- Rapida absorçäo apôs administraçäo oral ou IM
- Viaoral: efeito de 1* passagem hepâtica >>>>> F 15 - 65%
- Ampla distribuiçäo (rim, figado, pulmëo, medula..)
- Atravessa BHE e placenta, excretada no leite materno
Metabolismo
> 90% da dose administrada é metabolizada no figado
Principal via metabôlica - conjugaçäo (morfina-3- e 6-glucuronidos: actividade farmacolôgica)
Outros metabolitos: normorfina (actividade farmacolôgica)
Eliminaçäo
90% excreçäo renal + 10% excreçäo biliar
o
Opioides
Morfina
° P
Morfina-3-glucuronido Normorfina Morfina-6-glucuronido
HO H HO.
S
Hiperalgesia
Alodinia
Opioides
Codeina
Utilidade clinica: dor ligeira a moderada, tosse persistente
Analgésico fraco (s da poténcia da morfina)
Administrado por via oral - ndo administrado por via EV (risco de libertaçäo de histamina, vasodilataçäo,
hipotensäo)
Metabolismo
Hepâtico
»» Conversäo por CYP3A4 em norcodeina (actividade farmacolôgica)
> Conversäo por CYP2D6 em morfina
7% dos caucasianos e 50% dos asiaticos com polimorfismo CYP2D6 (metabolizadores lentos)
% Resistentes à analgesia por codeina - incapacidade para conversäo em morfina
Eliminaçäo - Excreçäo renal

Opioides
Codeina
CwCVP1D6
CYP2B7 K
Morfina-3-glucuronido
Codeina-6-glucuronido
Morfina-6-glucuronido
UGT1A1
RN ormoria
° +
Opioides
[ &)
Tramadol d _o
Utilidade clinica: Controlo da dor moderada (2R amacol (1529 vamadel
Opidide atipico
Mecanismo de acçäo: Agonista parcial , inibe recaptaçäo 5-HT, inibe recaptaçäo NA
Sufentanil, fentanil, alfentanil
Utilidade clinica: Analgesia peri-operatôria (cirûrgica), analgesia espinhal, dor crônica (fentanil)
Adjuvantes anestésicos
Muito potentes - cerca de - 500x, 80x e 20x mais potentes que morfina (respetivamente)
° ©
Opiodides @ N
Metadona O O
Utilidade clinica: Tratamento da dependéncia de opidides
Perfil analgésico e poténcia equivalente à morfina mas semi-vida mais longa
Mecanismo de acçäo: Agonista u de longa duraçäo
Sintomas de privaçäo menos intensos e de instalaçäo mais lenta que heroina (tratamento da
dependéncia)
Semi-vida T, , heroina <1 hr. vs. metadona > 24 hr.
Farmacos indutores do metabolismo (indutores CYP3A4) diminuem niveis plasmaticos de metadona e

podem acelerar instalaçäo do sindrome de abstinéncia
Antagonistas opioides
Naloxona, naltrexona
Utilidade clinica: Reversäo da depressäo respiratôria induzida por opioides

Sem açäo farmacolôgica em individuos saudäveis »»> em individuos consumidores de opioides
induzem sindrome de abstinência
Mecanismo de acçäo: Antagonista competitivo dos receptores opioides (maior afinidade)
Caracteristicas farmacolôgicas
»> Naloxona com semi-vida T, curta (-1 hr), com açéo rapida entre 2-4 hr.
>> Naltrexona 3-5x mais potente que naloxona, maior duraçäo de acçéo (semi-vida T, - 10 hr) °
anestésicos locais e
analgésicos centrais
S
S D
2022 - 2023 B% E
anti-infecciosos
Antibacterianos | S
S
S D
2022 - 2023 H%
Quimioterapia antimicrobiana
o
Principios basicos
Quimioterapia
Utilizaçäo de farmacos com ‘toxicidade selectiva’ para microrganismos invasores
Efeitos minimos no hospedeiro
- Toxicidade selectiva sobre organismo invasor (virus, bactérias, protozoarios, fungos)
- Diferenças bioquimicas (metabolismo) entre microrganismos e hospedeiro
Revoluçäo antibiôtica
Penicilina (1940)
Outras substäncias produzidas por alguns microrganismos (ou de sintese quimica) que matam ou
inibem o crescimento bacteriano
Principios basicos
Terapéutica
Dirigida - doença infecciosa definida, com microrganismo identificado e sensibilidade conhecida ao
antibiôtico (p. ex. antibiograma)
Empirica - infecçäo clinicamente diagnosticada, sem identificaçäo do agente etiolôgico, mas com grau
de suspeiçäo elevado do possivel microrganismo
Profilaxia
1. Pré-exposiçäo - antes do contacto com microrganismo (p. ex. endocardite infecciosa, HIV)
2. Pés-exposigdo - apôs contacto com microrganismo (p. ex. HIV)

o
Principios basicos
Selecçäo do farmaco correcto para terapéutica antibiôtica
1. Microrganismo
Patogenicidade
Sensibilidade ao antibiético selecionado, resisténcias
Tipo e localizaçäo anatômica dos efeitos patogénicos
2. Hospedeiro
Idade
Gravidez e aleitamento
Estado fisiolôgico global (sistema imunitério, funçäo renal, gastrointestinal)
Alteraçôes genéticas
Histôria de alergias medicamentosas
3. Färmaco
Farmacodinamica (espectro de açäo, alvo terapéutico, mecanismo de acçäo)
Farmacocinética (via de administraçäo, distribuiçäo no local da infecçäo, tempo de eliminaçäo)
Principios basicos
Selecçäo do farmaco correcto para terapéutica antibiôtica
A mais baixa concentragdo de farmaco capaz de inibir o crescimento de uma cultura de

microrganismos apos 18-24 h de incubaçäo in vitro
Concentraçäo bactericida minima (MBC)

A mais baixa concentraçäo de farmaco capaz de induzir a morte de 99.9% de uma cultura de
microrganismos apôs 18-24 h de incubaçäo in vitro
Um dado antibiôtico pode apresentar MIC e MBC (habitualmente utiliza-se MIC devido ao seu valor inferior -
menor toxicidade)
o
Principios basicos
Antibiôticos podem exercer efeito bacteriostatico e bactericida
Farmaco Férmaco
adicionado removido
8
Ë
@
g l l Farmaco
2 bacteriostätico
b
2
@
ë
3
z
Färmaco
bactericida
Tempo (h)
° +
Principios basicos
Factores que influenciam a posologia de prescriçäo (dose e frequência)
1.
Foco de infecçäo deve atingir concentraçôes > 2-4x MIC
Semi-vida do farmaco
Dose e via de administraçäo devem ser adequados para manter concentraçäo de farmaco
antibiôtico no local de infeçäo durante tempo adequado até à proxima toma
Efeito pos-antibiotico (PAE)

Capacidade do farmaco em manter a supressao de crescimento bacteriano, mesmo quando o
nivel plasmatico e/ou local < MIC
Tipo de efeito
- Concentraçäo (dose)-dependente
- Tempo-dependente
o
° .… . ©
Principios basicos
Efeito bactericida concentraçäo-dependente vs. tempo dependente
Efeito concentraçäo-dependente
L8
£
Ë
—ë Efeito tempo-dependente
É
2
5
2
2
æ
Ë
*
; MBC
Concentraçäo de farmaco (mg / mL)
o + ®
Principios basicos
Efeito bactericida concentragao-dependente vs. tempo dependente
Concentraçäo-dependente Tempo-dependente
Cnx
/ MIC
Concentraçäo (mg / mL)
Concentraçäo (mg / mL)
Tempo > MIC
AUC/MIC
MIC MIC
PAE prolongado PAE minimo
Tempo (h) Tempo (h)

o
Principios basicos
Efeito pôs-antibiôtico (PAE)
Permite que farmacos antibiôticos com T, , curtos sejam administrados id-bid
Mecanismo näo totalmente esclarecido

- Elevada afinidade do farmaco com o seu alvo terapéutico ou distribuiçäo para espaço
perivascular
(ex. antibiôticos que inibem sintese proteica podem permanecer acoplados ao ribossoma)
- _ Inibiçäo enzimatica irreversivel dos alvos terapêuticos

(ex. antibiôticos que inibem sintese da parede bacteriana, näo hä sintese de novo suficiente no intervalo
de tempo de actuaçäo)
- Recuperaçäo lenta de danos estruturais näo-letais nos microrganismos
Principios basicos
Classes farmacolôgicas
Bactericidas
ostaticos Tempo-dependente Concentraçäo-dependente
- Cloranfenicol - - Aminoglicosideos
- _ - B-lactamicos o
- Clindamicina A - Bacitracina
- _ Isoniazida ;
- Etambutol ; - Quinolonas
E - _ Metronidazole
- _ Macrôlidos n .
- Pirazinamida
- Sulfonamidas
- Rifampicina
- Tetraciclinas
- Glicopéptidos
- Trimetoprim
o
Principios basicos
LA . ®
Efeito bactericida vs. efeito bacteriostatico
Antibiôticos bactericidas (preferencial)

B-lactamicos, aminoglicosideos, glicopéptidos, quinolonas...
Mais rapido, menos dependente das defesas intrinsecas do hospedeiro (ndo requer componente
imunitaria)
- Idosos, imunodeprimidos, doentes sob imunossupressao/citostaticos, anemia..
Antibiôticos bacteriostaticos
Tetraciclinas, cloranfenicol, macrolidos, sulfonamidas... °
Mecanismos de defesa imunolôgica responsäveis pela eliminaçäo dos microrganismos, multiplicaçäo e

crescimento säo inibidos
Principios basicos
. 0 . ° « . ®
Alvos terapêuticos dos antibiôticos Vancomicina

Penicilinas
Cefalosporinas
Parede celular
Membrana celular
DNA RNA
Sintese de ;
tetrahidrofolato | T> T §~|-> Proteinas
Sulfonamidas
Trimetoprim (
Macrélidos
Tetraciclinas
Aminoglicosideos
Cloranfenicol
Clindamicina
o
Principios basicos
Caracteristicas do antibiôtico ideal
1. Atividade anti-bacteriana selectiva em doses minimas
2. Bactericida
3. Elevado indice terapéutico
4. Nao induzir reaçôes de hipersensibilidade ou alérgicas
5. Nao induzir o surgimento de estirpes resistentes
6. Manutençäo de niveis plasmaticos bactericidas no local de infecçäo pelo tempo necessario
7. Eficaz por via oral e parentérica
8. Custo razoävel
Farmacos que alteram a

estrutura da parede celular
° +
Inibiçäo da sintese da parede bacteriana

Efeito apenas em bactérias em crescimento
Farmacos interferem com enzimas envolvidas na sintese da parede bacteriana
Estrutura e funçäo da parede celular

- Peptidoglicano, mureina
- Resisténcia à pressäo osmôtica intracelular
- Excepçôes: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis
- =
; )
L e oo
|s FeS e
2
,
À Lalanine
Tetrapeptide Cross-Linking Dalanine NAG NAM Oligopeptide
° +
Estrutura e funçäo da parede bacteriana

Bactérias Gram positivas vs. bactérias Gram negativas
Lipoteichoic acid Lipopolysaccharide Porin

Lipoprotein '
Outer
Peptidoglycan ' membrane
cell wall Periplasmic
______ space
' . ' Inner
Plasma
membrane (| [ membrane
Membrane Phospholipid
Cytoplasm protein
Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria
Bactérias Gram negativas com membrana exterior

Barreira impermeavel, mecanismo de resisténcia natural
Biossintese da parede bacteriana
3 fases distintas
Sintese de monômeros, polimerizaçäo de monômeros, cross-linking do polimero
Fase 1- Sintese do monômero de mureina (fase citoplasmatica)
L-Ala, D-Glu, L-Lys,

J o o o ATP ATP ATP 1o î
000”00, ËW W0fi\\ ËÏ: M ATP ,
PEF NADPH vêfi L.,
PEP _ NADBE LÀÀ. D
WP @
a…_c\ïo… 7_. “
oo W WP ,…(m o o
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0H 0# ilDAlwAla G>
UDP-NAG UDP-NAM (Zrcydoserlne …,5 ATP in
Fosfomycin AKN
Fosmidomycin Al.mme
= racerrase À{ f
Laa + LAl
Park nucieotide
°
. . °
Fase 1- Sintese do monômero de mureina (fase citoplasmatica)
o —3 2.9,
sEPEP1 N_ NADPH Vêfi
o
L-Ala, D-Glu, L-Lys,
ATP ATP ATP » ; 22 Cd
Ëw 5 S \ we/Ë;g\
>E = Ë… MurF, ; ATP we bc t
cécmn\f'e
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a…_c\ïo…x
oo W WP ,…(m o
0H 0# pDAlæDAla G . >
UDP-NAG UDP-NAM (Zrcydoserlne …,5 ATP in
Fosfomycin ] D-Ala + DAl
Fosmidomycin A/.mme …J\…
racerrase o
Laa + LAl
Park nucieotide
UDP-NAG (N-acetilglucosamina) + âc. lâctico — UDP-NAM (ac. N-acetilmuramico) L-Alanina — D-Alanina
NAG-NAM = monémero de mureina (NAM é ûnico nas bactérias)

Fosfomicina (analogo do PEP), inibe conversäo do NAG em NAM por inibiçäo da MurA
Fases 2 e 3 - Polimerizaçäo de monômeros, cross-linking do polimero
( Bactams:
, Penicillins
e Cephalosporins
PA DS cp DSDN Monobactams
u eq Carbapenems en Peripiasnt
b u £ Telcoplanin
T; s ls Y ARSI
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[Bssivsan] 37 G e sd o Lipidil
Cytoplasm
° +
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Fases 2 e 3 - Polimerizaçäo de monômeros, cross-linking do polimero
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Cartapenairs m Periplasm
7 o - 4 Telcoplanin
S fo wbetanroouitsoanons
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ns _‘;" TP . e PGT
…ü ……ê«"/“*äeä , |2 ey -l
il i " Lt
( Gytoplasmic membrane
2 | Transpeptidases - cross-linking peptidico de diferentes cadeias de mureina 1 | Peptidoglicano glicosiltransferases
B-lactämicos Q Glicopéptidos s
Enfraquecimento da parede celular e lise osmôtica da bactéria

° +
Farmacos que afectam a parede celular

Fosfomicina
Analogo do PEP (fosfoenolpiruvato) - Inibe MurA Ho,
e \_/
eN ° 07
—Nou
OH
Glicôlise humana näo inibida - diferenças estruturais entre enzimas bacterianas e dos mamiferos
permite seletividade e segurança
Utiliza transportadores do fosfato de glicerol e da glucose-6-fosfato

Mais activa para bactérias Gram neg,, baixa actividade para bactérias Gram pos.
Eliminada de forma intacta na urina - tratamento de ITU por E. coli
Resisténcias possiveis: mutaçôes dos transportadores
Reaçôes adversas: cefaleia, diarreia, ndusea (1-10%)
° +

Cicloserina
([Cicloserina | ([D-alanina )
Analogo da D-alanina
H
Inibidor enzimâtico irreversivel da enzima alanina racemase o \V>_/o
N o Î OH
HN HN CHs
Eliminada de forma intacta na urina - tratamento de ITU por E. coli
Farmaco de 2° linha na infeçäo por M. tuberculosis MRD
Resisténcias possiveis: multiplos mecanismos, sobre-expressäo da racemase
Reaçôes adversas: convulsôes, psicose, sindromes neurolôgicos

+
S ©
o
Bacitracina »
Interfere com transferência de mureina para a membrana wn :,Ç:N e
Inibidor enzimatico da desfosforilaçäo do bactoprenol O o Ph
Py ek Al { o o T N
° Toxicidade sistémica elevada Wn \.ÀHAWN y rig) Y
Limitado a uso cutâneo e tôpico, pele, olho y .-
Mais activo para bactérias Gram pos., näo absorvido por via oral: utilizado para descontaminaçäo
colorectal ;
A ° o
_ \_g.-’-vmS, S O
Dephosphorylase … ° & Ê.o_\ä
% Lh
Diolu
—— Liys Park nucleotide
Bacitracin | 1~
oAa
° +
. « _e S
Glicopeptidos
Vancomicina, telavancina, dalbavancina, oritavancina
Inibidores da polimerizaçäo da mureina Sy

)\/\(
Ligaçäo ao terminal D-Ala-D-Ala da mureina, impede ligaçäo enzimâtica
Vancomicina
o =
Vias de administraçäo
- EV - MRSA (pneumonia, bacteriémia, endocardite)
- Oral - Infeçôes GI por Clostridium difficile (absorçäo quase nula
Efeitos secundarios: Neutropenia, nefrotoxicidade: ajuste de dose na insuficiéncia renal
%
- ——
Vancomicina ]D_A\a_D_Na
L
Glicopéptidos
Vancomicina, telavancina, dalbavancina, oritavancina
Inibidores da polimerizaçäo da mureina
Ligaçäo ao terminal D-Ala-D-Ala da mureina, impede ligaçäo enzimâtica
Actividade contra cocos e bacilos Gram pos., sem actividade para bactérias Gram neg.
Telavancina
Ancora lipidica - induz despolarizaçäo da membrana bacteriana (maior poténcia)
T prolongado - permite 1 toma diéria
Nefrotoxicidade
Dalbavancina
Maior actividade contra estafilococos (incluindo coagulase neg.) e enterococos resistentes
Oritavancina
Maior actividade contra enterococos (mesmo resistentes a vancomicina)
° +
« a __
Farmacos B-lactämicos
Penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes, monobactamos
Inibidores da transpeptidaçäo da mureina

Possuem anel B-lactämico na sua estrutura
Mais de 30 compostos com estruturas quimicas diferentes

Anälogos D-Ala-D-Ala - inibiçäo irreversivel das … transpeptidases … (transpeptidaçäo)
Bactericidas em bactérias em diviséo activa
o
n e
we
o es ° Æ N S\ e ° N
o o rz o o s
N
Ho o OH HO'
[ Cefalosporinas ] [ Carbapenemes ] [ Monobactamos ]

o
Organismos susceptiveis
Diferentes perfis de actividade
1. B-lactamicos de largo espectro - actividade contra bactérias Gram pos. e Gram neg.
2. B-lactamicos de espectro estreito - actividade contra bactérias Gram pos.
Transpeptidases localizadas no espaço periplasmatico

B-lactdmicos necessitam de atravessar parede celular (peptidoglicano) e membrana exterior nas
bactérias Gram neg. para atingir alvo terapéutico
Farmacos B-lactamicos
Determinantes do espectro
Capacidade de penetraçäo até ao espaço periplasmatico
- Largo espectro: farmacos hidrofilicos atravessam poros das bactérias Gram neg.
Amoxicilina, ampicilina, piperacilina, ticarcilina
=
— ;
Ï î Gram neg.
- Espectro estreito: farmacos hidrofôbicos, apenas actuam em bactérias Gram pos.

Oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, meticilina, penicilina G
Gram pos.
o
Mecanismo de açäo
NAG
Transpeptidase
——
B-lactämicos (4
Mecanismo de agao
Farmacos B-lactämicos säo degradados por enzimas bacterianas - B-lactamases
Mais de 100 enzimas diferentes (contra um farmaco especifico ou grupo de farmacos)

Secretadas nas bactérias Gram pos.
Localizadas no espaço periplasmatico das bactérias Gram neg. (maior concentraçäo, maior
eficacia)
Mecanismos de resisténcia - B-lactamases plasmidicas, altamente transmissiveis
ESBL e carbapenemases: B-lactamases de largo espectro (Klebsiella pneumoniae, E. coli - resisténcia

a todos os B-lactamicos
o
Organismos multi-resistentes
Estratégias para evitar resisténcias por B-lactamases
1. Novos farmacos menos susceptiveis

2. Utilizagao de inibidores das B-lactamases
Co-administrados com farmacos B-lactamicos, ligam-se ao centro activo da enzima
Ac. clavulänico, sulbactam, tazobactam, avibactam
° ©
o OH
Ns
C
°
N
° N C
o
N cHs
o ok oH
HO o
Estrutura quimica pode induzir reaçôes adversas
Efeitos comuns
1. Reacçôes de hipersensibilidade
Anafilaxia (mais grave)
Exantema cutâneo
Urticaria
2. Anemia hemolitica auto-imune
3. Reactividade cruzada
Menos frequente entre farmacos de classes diferentes
Aztreonam (monobactamo) com reactividade cruzada apenas com ceftazidima
o
° oge H ©
Penicilinas ‘ _
o N es
Penicilina G o
Benzilpenicilina o -
Inactivada em meio acido - utilizaçäo parentérica
Formas depôsito em associaçäo com procaina, clemizol e benzatina - aumento do tempo T, |

Boa difusäo tecidular (ma no LCR, olho, prostata), excreçäo renal
Espectro: S. pneumoniae, S. pyogenes, Clostridium spp., Actinomyces spp. Treponema pallidum,

Leptospira spp., Neisseria spp. (excepto N. gonorrhoeae produtoras de penicilinases)
Reaçôes adversas: Convulsôes (doses elevadas), nefrite intersticial o
+
o
. ore S
Penicilinas @ ;
Y j;[/ o
M s,
Penicilina V 0 N es
Fenoximetilpenicilina o
Resistente em meio âcido - utilizaçäo por via oral o
Indicaçôes: infecçôes dentarias, celulite estreptocôcica no linfedema, prevençäo da endocardite
Penicilina cristalina ou aquosa

Utilizaçäo endovenosa restrita
Distribuiçäo ampla, a Unica benzilpenicilina que atravessa a barreira hemato-encefalica

Rapidamente eliminada do organismo com T,,, - 30-40 min.
o
Penicilinas
Oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina, meticilina
Isoxazolpenicilinas
Resistentes a B-lactamases estafilocôcicas

Sem actividade contra bactérias Gram neg. (hidrofôbicas), sem actividade contra MRSA
Indicaçôes: infeçôes da pele e tecidos moles (via oral); infecçôes graves da pele e tecidos moles por
MSSA, endocardite, osteomielite, bacteriemia (via EV)
Metabolizaçäo hepatica - ajuste de dose

Reaçôes adversas: nausea, diarreia, colite pseudomembranosa, flebite, agranulocitose
oxac
ina Cloxac
ina Flucloxac
ina
rdiens ex OEx
o
Amoxicilina, ampicilina
Aminopenicilinas P P
Näo säo resistentes a B-lactamases
Actividade de largo espectro, incluindo contra bactérias Gram neg. (hidrofilicas)
Indicaçôes: Infecçôes invasivas por Enterococcus spp. e Listeria spp. (ampicilina via EV); infecçôes do
nariz, ouvido, garganta, cavidade oral, tecidos moles, prevençäo da endocardite, tratamento de
Helicobacter pylori (amoxicilina via oral)
Combinaçäo com inibidores das beta-lactamases alarga espectro de actividade para S. aureus, H.
influenzae, E. coli, Klebsiella e organismos anaerôbios
Reaçôes adversas: Exantema cutâneo

o
Penicilinas
Profilaxia antibiôtica em procedimentos dentarios
Indicaçôes nao consensuais - farmaco de escolha é amoxicilina
- Extragdes dentarias
- Intervençôes periodontais
- Destartarizaçäo
- _ Gengivectomia
- Implante dentario ou remoçäo de implantes
- _ Intervençôes endodônticas
Risco elevado
- Välvulas cardiacas protésicas
A Bn - Endocardite bacteriana prévia
- Cardiopatias congénitas ; ; ,
; ; - _ Diabetes, doença renal, hepatite cronica ou
- Prolapso da valvula mitral sem
P activa
regurgitaçäo -L
- Imunossupressäo
+
o
Penicilinas
. oge o OH ®
Y s o
Ticarcilina s l j/:!/ o
Carboxipenicilina
Resistente a B-lactamases
Menos hidrofilica, maior dificuldade em atravessar membrana das bactérias Gram neg.
Indicaçôes: Inclui Enterobacter spp. e Pseudomonas spp.
es
Piperacilina [ :î
Ureidopenicilina
Mais hidrofilica que ticarcilina, mais potente ; °

Metabolizaçäo hepatica - ajuste de dose j;f{ ‘
Indicaçôes: Inclui Enterobacter

spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp. e Enterococcus
Associaçäo com tazobactam, todos os aerôbios Gram pos. sensiveis

o
. . S
Cefalosporinas m .
Cefazolina, cefalexina, cefadroxil, cefalotina S ûj/:‘“/j/%\…,
1% geraçäo e
Näo degradadas pelas B-lactamases de Klebsiella pneumoniae nem de Staphylococcus spp.

Largo espectro: Bactérias Gram pos., Proteus mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae
Sem actividade contra H. influenzae, MRSA, Streptococcus resistentes à penicilina, Enterococcus
spp. e organismos anaerôbios
Indicaçôes: infeçôes da pele e tecidos moles, faringite estreptococica (via oral); infeçôes graves por
MSSA quando intoleräncia a penicilinas anti-estafilocôcicas, profilaxia pré-operatôria (via EV)
Devem ser evitadas durante a gravidez
\/î{ . Ln s _ Aïn .
Cefalosporinas
Cefuroxima, cefotetano, cefoxitina
2* geraçäo
Mais resistentes a B-lactamases que cefalosporinas de 1° geraçäo
Actividade aumentada contra Haemophillus influenzae (cefuroxima) e contra Bacteroides spp.

(cefotetano, cefoxitina)
Indicaçôes: pneumonia adquirida na comunidade, infecçôes pélvicas e intra-abdominais

Reacçôes adversas: diarreia, aumento das transaminases hepâticas
‘ A
N/) © s, Q —0 — cH °
; h …:Ê=<=>_<N Ÿ ~ H f
cp 20 E
« Yoy ‘ en
Cefotetano Cefoxitina
o
Cefalosporinas
Ceftriaxona, cefotaxima, cefpodoxima, cefoperazona, ceftazidima
3* geraçäo
Muito resistentes a varias B-lactamases, sem actividade contra bactérias produtoras de ESBL
Muito activas contra Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia
spp., Citrobacter spp.), Neisseria spp., H. influenzae, S. pneumoniae
Menor actividade contra bactérias Gram pos. que cefalosporinas de 1 geraçäo
Ceftazidima: Cefalosporina anti-Pseudomonas, actividade minima para bactérias Gram pos., também
utilizada em infeçôes nosocomiais por bactérias Gram neg., neutropenia febril
T
£
Pn Fago
z JŸ
Cetpodorima
Cefalosporinas
Cefepima JJ%Ï/)F—{ &
4* geraçäo SF “Q
Muito resistentes a varias B-lactamases
Mesmo espectro de agao que ceftriaxona + ceftazidima (anti-Pseudomonas)

Maior actividade contra Enterobacteriaceae que cefalosporinas de 3° geraçäo
Reaçôes adversas: Encefalopatia e neurotoxicidade no idoso, ajuste de dose à funçäo renal
o
Cefalosporinas
Ceftarolina, ceftolozano
5° geraçäo
Actividade contra MRSA, VISA e VRSA
Activa contra bactérias Gram neg. semelhante a ceftriaxona, incluindo bactérias respiratôrias (Moraxella
catarrhalis, H. influenzae)
Ceftolozano + tazobactam: Maior actividade contra Pseudomonas aeruginosa em comparaçäo com

ceftazidima, fraca actividade contra Staphylococcus spp.
q $
e o I
N S)I\S\
[comotomne]
+
o
Cefalosporinas
Em resumo
+++ ++ +
1° geraçäo 2° geraçäo 3° geraçäo 4° geraçäo 5° geraçäo
Gram pos. Gramneg. Pseudomonas MRSA

o
Carbapenemos
Imipenem, meropenem, doripenem, ertapenem
Administraçäo por via parentérica
Actividade contra bactérias Gram pos,, bactérias Gram neg. e anaerôbios

Sem actividade contra MRSA, VRE, Legionella spp. e bactérias Gram neg. produtoras de carbapenemases (K.
pneumoniae)
Ertapenem com menor actividade contra P. aeruginosa e Acinetobacter spp.
Reaçôes adversas: Convulsôes (meropenem, imipenem), flebite, reaçôes de hipersensibilidade
Monobactamos
Aztreonam
Sem actividade contra bactérias Gram pos.
Actividade contra a maioria das bactérias Gram neg. (incluindo Pseudomonas)
Maior utilidade em doentes com infeçôes por bactérias Gram neg. resistentes
Utilizados por via inalatôria na fibrose quistica
Sem actividade contra bactérias produtoras de ESBL
o
Polimixinas
Colistina
Polimixina E
Farmaco anfipatico, interage fortemente com os fosfolipidos da membrana, com boa penetraçäo,
provoca rutura e alteraçäo da permeabilidade
Actividade contra bactérias Gram neg. resistentes (Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa, K.

pneumoniae)
Sem actividade contra todas as bactérias Gram pos., anaerôbios, Proteus spp. Providencia spp.,
Burkholderia spp., Serratia spp. e cocos Gram neg.
Reaçôes adversas: nefrotoxicidade, necrose tubular aguda, neurotoxicidade °
Antimicobacterianos
Etambutol, pirazinamida, isoniazida
Actividade contra micobactérias (possuem parede celular espessa, hidrofôbica, rica em acidos micélicos)
Etambutol: Inibe sintese do arabinogalactano (bacteriostatico)

Pirazinamida e isoniazida: Inibem sintese do âcido micélico
Muitas resisténcias - associaçäo de farmacos
N N
É ‘ NHa = NT
S N |
o
S
Antimicobacterianos
Pirazinamida, isoniazida
; A . ™ O
Inibem sintese do acido micôlico )J\
HsC SHscoa
F*‘S’l D

anti-infecciosos
Antibacterianos | S
. . ÿ
d
S
©
2022 - 2023 8
anti-infecciosos
&
Antibacterianos |l S
S
S D
2022 - 2023 H%
o Farmacos que alteram a sintese

proteica
o
Principios basicos
Alvos terapéuticos dos antibioticos Vancomicina
Penicilinas
Cefalosporinas
Parede celular
Membrana celular
° DNA RNA
Sintese de — Proteinas
tetrahidrofolato
Sulfonamidas
Trimetoprim (Y
o
Macrélidos
% Rifampicina Q Tetraciclinas
Aminoglicosideos
Quinolonas Cloranfenicol
idazoles Clindamicina
Inibiçäo da sintese proteica

Consideraçôes gerais
1. Alvo farmacolôgico
Subunidade 30s ou 50s do ribossoma bacteriano
2. Selectividade
Afectam os ribossomas mitocondriais dos mamiferos, os ribossomas citosélicos ou ambos
(efeitos adversos)
3. Bacteriostäticos
A inibiçäo completa da sintese proteica näo é suficiente para matar a bactéria
(excepçäo: aminoglicosideos) o
o
Inibiçäo da sintese proteica

Côdigo genético - grelha de leitura com 20 aminoacidos codificados
+
o
Farmacos inibidores da sintese proteica
1 2
Subunidade 50s
fMet
Subunidade 30s 3 locais de ligaçäo ao tRNA

E,P,A
° +
UAC
® Tetraciclinas KM
Competiçäo com tRNA por ligaçäo ao local A
+
o
5 Cloranfenicol Ô 6
Inibiçäo da transpeptidaçäo
5 GGAGG G 3
Aminoglicosideos (N ——J
Alteraçäo da grelha de leitura do MRNA
Emparelhamento anormal codäo:anticodäo
Ligaçäo irreversivel - proteinas ‘non sense’
° +
+
o
10
Macrélidos (N
Inibiçäo da translocaçäo
entre local P e local E
+
o
4 ° . o « ° S
FARMACO LOCAL MECANISMO
FARMACOS QUE INTERAGEM COM SUBUNIDADE 30s RIBOSSOMAL
| ä [h leif
Aminoglicosideos rRNA 16s Alteraçäo da gr'e ade elttfra
Interrompem sintese proteica
Tetraciclinas
e uq rRNA 16s Bloqueio da ligaçäo do aminoacil tRNA ao local A ribossomal
Glicilciclinas
FARMACOS QUE INTERAGEM COM SUBUNIDADE 50s RIBOSSOMAL

Macrélidos rRNA 23s Inlblça? da trarvlslocaçao dc? mRNA
Bloqueio da saida da proteina
Cloranfenicol rRNA 235 (nibiçäo da transpeptidaçäo —- . e

Interfere com local À e centro activo da peptidiltransferase
Lincosamidas S Inibiçäo da transpeptidaçäo

Estreptograminas Interfere com local À e P e centro activo da peptidiltransferase
Oxazolidinonas rRNA 23s Bloqueio da ligaçäo do aminoacil tRNA ao local A ribossomal
° +
. . . S
Aminoglicosideos
Estreptomicina, neomicina, tobramicina, gentamicina, amicacina
Farmacos bactericidas
Ligam-se à subunidade 30s de forma irreversivel
Alteraçäo da grelha de leitura do MRNA - inserçäo de a.a. incorretos na sintese proteica
Produçäo de proteinas anômalas, näo funcionais (‘non sense’)
Espectro de actividade: principalmente bactérias Gram neg., infecçôes graves por bactérias Gram
pos. em associaçäo com outro antibiôtico
Administraçäo EV - baixa biodisponibilidade
Sem actividade contra bactérias anaerôbias y\ °

Atravessam membrana celular por transporte activo
Energia depende da cadeia respiratoria >
se
Inexistente em anaerôbios e em abcessos
Sinergismo com farmacos B-lactämicos e glicopéptidos _J

+
o
Aminoglicosideos
Espectro de actividade
Necessitam de O, para transporte transmembranar - sem actividade em bactérias anaerôbias
Näo utilizar isoladamente contra Staphylococcus spp. (resisténcia)
o
Activos contra Sem actividade contra

Bactérias Gram neg. aerôbias . .
E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Bactérias anaerôbias
igella spp., ., P.P. aeruginosa,
Shigell: Serratia spp. 3
inosa, Serrati: Enterococcus
MSSA
Micopacteues Bactérias Gram pos.
Brucella spp. Streptococcus spp.

%S Francisella spp., Nocardia spp., Yersinia spp.
° +
. . «
Aminoglicosideos
Administraçäo ûnica diaria

Actividade bactericida dependente da concentraçäo, PAE prolongado
Periodos com concentraçôes muito baixas diminuem acumulaçäo e toxicidade
o
Utilidade clinica: infeçôes graves por Enterobacteriaceae (geralmente em associaçäo com
B-lactämicos), endocardite (em associaçäo com penicilina), tularemia e peste (estreptomicina é 1°
.… u
escolha)
o
OH OH Nh Nz OH OH CH: Aê:ng_\…
HN o ° o o NH ® e
o o ° e
Ho HN N OH u 8 .
& . . cn 0 < %
o ™ »N
… -
Tobramicina o Gentamicina
o
° . « ©
Aminoglicosideos
Mecanismos de resisténcia
1. Enzimas codificadas em plasmideos - inactivaçäo quimica de aminoglicosideos
2. Inibiçäo da entrada na célula bacteriana - alteraçôes da funçäo/estrutura das porinas
3. Mutaçäo do alvo farmacolôgico na subunidade 30s
Reaçôes adversas
- _ Nefrotoxicidade
Geralmente reversivel, lesdo dos tübulos contornados proximais
- Ototoxicidade °
Irreversivel, lesdo auditiva ou vestibular com destruiçäo da coclea (limitativo de uso clinico)
- Bloqueio neuromuscular
Näo despolarizante, pode induzir paralisia respiratôria
Tetraciclinas
Tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, minociclina
Farmacos bacteriostaticos
Inibiçäo da ligaçäo de complexos aminoacil-tRNA ao local A na subunidade 30s do ribossoma
Biodisponibilidade oral variavel
Elevada selectividade bacteriana - resultado da acumulaçäo ativa nas células bacterianas, mas nao
nas células humanas (näo existem transportadores)
No entanto, tetraciclinas também inibem sintese proteica nas células de mamifero in vitro
Utilidade clinica: rickettsioses (febre das montanhas rochosas,

febre Q, tifo), clamidia, pneumonias atipicas (Mycoplasma),
brucelose (Brucella), borreliose (doença de Lyme), acne
profilaxia para ‘diarreia do viajante’ (E. coli enterotoxica),

patologia periodontal
o
Tetraciclinas
Antibiôticos de largo espectro, indicaçôes pouco comuns
Activos contra Sem actividade contra

Bactérias Gram pos.
Staphylococcus pyogenes, S. epidermidis, S. aureus,
Streptococcus pyogenes, S. viridans, S. faecalis, S.
pneumoniae, Diphteria pneumoniae Bactérias Gram neg. aerébias
Bactérias Gram neg. anaerôbias Pseudomonas spp.
Treponema pallidum, Rickettsia spp., Mycobacterium spp.,
Mycoplasma pneumoniae, Leptospira spp., Actinomycetes Proteus spp.
spp. Chlamydia spp. Borrelia spp., Propionibacterium
acnes, Ureaplasma urelyticum Providencia spp.
Antrax
Plasmodium falciparum (maläria)
Tetraciclinas
Mecanismos de resistência
1. Plasmideos que codificam para bombas de efluxo - mecanismo mais frequente
2. Sintese de proteinas que interferem com ligaçäo da tetraciclina ao ribossoma
3. Inactivaçäo enzimâtica
Reaçôes adversas
- Deposiçäo ôssea - interferência com o crescimento ôsseo, hipoplasia do esmalte dentario,
descoloraçäo dos dentes (contra-indicados em idade pediätrica!)
- Fotossensibilidade (prurido, manchas na pele)
- Hepatotoxicidade, esteatose microvesicular
- Intolerancia Gl: dispepsia,nauseas e vomitos
- Pseudotumor cerebri(hipertensäo intracraniana idiopatica)
- Nefrotoxicidade (tetraciclina)
o
Tetraciclinas
Deposiçäo ossea (dentaria) - exemplos
Tetraciclinas
- Elevada interferéncia com alimentos (ricos em Ca*) e farmacos catiônicos (anti-à idos): devem
ser administrados em jejum
Excepçäo: doxiciclina e minociclina (mais lipofilicas, absorçäo - 95%)
- Excreçäo urinaria e biliar (doxiciclina e minociclina mais seguras na insuficiéncia renal)
Contraindicadas na gravidez, atravessam placenta
e 4 M RN NN
o o on
000606
o
c00608
o
00008
o
% H ° OH ° ° H ° OH ° ° o0 ° OH ° °
Tetraciclina Oxitetraciclina
° +
Glicilciclinas À “ï@k
Tigeciclina . .
Estrutura quimica e mecanismo de açäo semelhante a tetraciclinas
Espectro mais alargado
Utilidade clinica: tratamento EV de infecçôes cutâneas e intra-abdominais graves, PAC
Utilizada apenas em ûltimo recurso, sem alternativas (aumento da mortalidade)
Mais eficaz contra Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumanniie E. coliresistentes

Actividade contra MRSA
Mecanismos de resisténcia: mutaçôes genéticas com aumento da expressäo de bombas de efluxo
Macrolidos
Eritromicina, azitromicina, claritromicina
Farmacos bacteriostaticos
Estrutura quimica tnica com anel lactônico
Azitromicina e claritromicina com espectro mais amplo, melhor toleradas
Eritromicina é agonista do receptor da motilina - acelera esvaziamento gastrico, sintomas GI

Boa penetraçäo nos tecidos pulmonares - importancia clinica no tratamento de pneumonias
Actividade intracelular contra Legionella spp.
(MacrélidosX9
Mecanismo de acçäo: impedem transpeptidaçäo e fase o
—l
de elongamento por bloqueio do ‘tünel de saida’
Semelhante a cloranfenicol >

o
Macrolidos
1. Plasmideo: esterases e fosfotransferases das Enterobacteriaceae que inactivam macrolidos
2. Mutagao do local de ligaçäo no ribossoma
3. Efluxo activo (bombas de transporte)
Reaçôes adversas
- Intolerancia Gl: näusea, côlicas (mais comum com eritromicina)
- Alteraçäo das provas de funçäo hepâtica (padräo colestatico)
- Flebites
- Reaçôes de hipersensibilidade
- _ Arritmias malignas (aumento das concentraçôes de cisapride, digoxina)
Macrolidos
Bactérias Gram pos.
Agentes das infecçôes respiratôrias ‘atipicas” Legionella spp, Mycoplasma spp., Chlamydia
pneumoniae, Campylobacter spp., Bordetella pertussis
Claritromicina e azitromicina: Haemophilus influenzae, Moraxella catharralis, Helycobacter pylori,

Chlamydia trachomatis, micobactérias
Telitromicina: actividade sobre bactérias Gram pos. resistentes aos macrôlidos com o gene erm
(erythromycin resistance methylase gene)
o
Macrolidos
Indicaçôes clinicas
PAC (em ambulatorio, isoladamente), erradicaçäo de H. pylori (em associaçäo com amoxicilina + IBP),
uretrites näo gonocécicas (azitromicina em toma Unica), infeçäo por Mycobacterium avium (agente
oportunista em doentes com SIDA), utilizaçäo alternativa em doentes com alergia aos B-lactämicos
Macrolidos
Caracteristicas ERITROMICINA CLARITROMICINA AZITROMICINA
SIM
Absorçäo
(adm. 30 min antes das
(interaçäo com alimentos)
refeiçôes)
Intoleräncia GI SIM
Tempo de semi-vida T, , 25h
Inibiçäo do CYP450 SIM
Interaçäo com farmacos SIM

° +
w o ° c ®
Lincosamidas NS e
Clindamicina o on
e
Farmaco bacteriostatico, tempo-dependente
Interfere directamente com o local P dos ribossomas
Inibe formaçäo da ligaçäo peptidica por bloqueio da transpeptidaçäo (peptidiltransferase)
Utilidade clinica: infecçôes ginecolôgicas e intra-abdominais graves por Bacteroides fragilis (resistente
a penicilina), bactérias anaerôbias intestinais, infeçôes persistentes a Staphylococcus spp. e
Streptococcus spp. (2° linha), infeçôes Osseas e articulares
Espectro de actividade: bactérias Gram pos., MRSA, \

bactérias anaerôbias “
Toxicidade: Colite pseudomembranosa (Clostridium)
Estreptograminas
Quinopristina + dalfopristina
Estreptogramina B + Estreptogramina A
Ligaçäo ao local 23s rRNA (peptidiltransferase)
Mecanismo adicional semelhante aos macrôlidos - inibiçäo da saida do péptido emergente
Efeito sinérgico - aumento da afinidade pelo ribossoma potenciado pelos dois farmacos
Bactericida em algumas espécies, PAE > 10 h
Espectro de actividade: Staphylococcus aureus Met® e Met®, Staphylococcus coagulase neg. Met® e
Met®, Streptococcus pneumoniae Pen® e Pen®, bactérias anaerébias
Utilidade clinica: Enterococcus faecium ou Streptococcus pyogenes resistentes à vancomicina

o
Estreptograminas
Quinopristina + dalfopristina
Reaçôes adversas
- Inflamagao, dor, flebite
- _ Hepatotoxicidade
- _ Artralgias e mialgias
- _ Sobreinfecçôes por E. faecalis
o
o N
=z
, N
o
A
° o
o
Æ e
( c
Quinopristina Dalfopristina
Oxazolidinonas
Linezolida
Farmaco bacteriostatico
Totalmente sintético
Inibe sintese proteica numa fase inicial: altera a interaçäo do aminoacil-tRNA com subunidade 30s
Espectro de actividade: bactérias Gram pos. resistentes nosocomiais, Staphylococcus spp. Met® e
Met®, Enterococcus spp. (inclusive E. faecalis e E. faecium Vanco®), Streptococcus pneumoniae Pen® e
Pen*
Sem actividade contra bactérias Gram neg.

o
Oxazolidinonas $
Linezolida X— Q \)\/n\fg
Caracteristicas farmacocinéticas e
Administrado por via oral ou EV
Biodisponibilidade oral elevada
Semi-vida T, - 5.5 h mas duraçäo de açéo > 12 h
Sem metabolismo hepâtico, näo afecta CYPs
Reaçôes adversas
- Inibiçäo da MAO (monoamina oxidase) - interaçäo com anti-depressivos e inibidores da
recaptaçäo da noradrenalina
- Diarreia, cefaleia, nausea
- Trombocitopenia
- Descoloraçäo da lingua
- Foliculite
° +
Oxazolidinonas
°
w oo
Cloranfenicol NS …W/KO
|
Farmaco bacteriostatico
Inibiçäo da formagao da ligaçäo peptidica por bloqueio da transpeptidaçäo (interfere com local A)
Potencial de resistências
1. Resisténcia de baixo grau por seleçäo de bactérias com baixa permeabilidade ao cloranfenicol
2. Plasmideos que codificam para acetiltransferases inactivadoras (mais importante)
Toxicidade
- Inibe sintese proteica nas células eucariotas
- Depressao da eritropoiese, perturbaçôes Gl
- Anemia aplasica (fatal) - idiopatica, näo relacionada com a dose
- Inibiçäo do CYP450 - aumento da concentraçäo de farmacos (e.g. varfarina)
Antagonismo dos efeitos bactericidas das penicilinas / aminoglicosideos

Farmacos que alteram a sintese
dos acidos nucleicos e outros
Principios basicos
. ° . ° LA . + ®
Bacitracina
Alvos terapéuticos dos antibioticos :::i‘;‘i’l?:i:si"a
Cefalosporinas
Parede celular
; Membrana celular
N
Sintese de
tetrahidrofolato | > Ë‘l‘ Proteinas
Sulfonamidas
Trimetoprim (Y
Macrélidos
Rnfampmma Tetraciclinas
Aminoglicosideos
Quinolonas Cloranfenicol
Nitroimidazoles Clindamicina
° +
Antibioticos que interferem com ac. nucleicos

14 . . L4 . ®
Dogma central
Diferenças funcionais entre células procariotas e eucariotas säo alvos terapéuticos
Farmacos utilizados säo tipicamente inibidores da transcriçäo e da traduçäo
1. Topoisomerases (girases) - requlam superenrolamento do DNA e medeiam a segregaçäo das

cadeias de DNA replicadas
2. RNA polimerases - transcriçäo do DNA em RNA
3. Ribossomas - traduçäo do mRNA em proteinas
° +
e °
Inibidores das topoisomerases
Quinolonas
Farmacos bacteriostaticos em doses baixas, bactericidas em doses altas
Inibem DNA girase (bactérias Gram neg.) e topoisomerase IV (bactérias Gram pos.)
Funcionalizaçäo com elemento flüor - aumento do espectro de actividade
Acçäo bactericida é dose-dependente
W Fluoroquinolonas \
WJSNYSS\3SSOGOCCOU ®
Inibidores das topoisomerases
Quinolonas
Farmacos bacteriostaticos em doses baixas, bactericidas em doses altas
Caracteristicas farmacocinética
- Eliminaçäo renal (excepto moxifloxacina, näo indicada para ITU)
- Biodisponibilidade diminuida pelos alimentos (AI*, Mg**, Ca**, Fe**, Zn** diminuem absorçäo)
- Metabolizaçäo hepâtica através do CYP450 - ciprofloxacina e norfloxacina
Reaçôes adversas: Nausea, vomitos, diarreia, tendinite, neuropatia periférica, prolongamento do

intervalo QT
O% 000 71 00
[ Ciprofloxacina } ( Ofloxacina ) [ Moxifloxacina | [ Levofloxacina |
o
S
Inibidores da transcricao
DNA Q RNA
Derivados da fidaxomicina e rifamicina
Inibem transcriçäo de DNA em mRNA por interferéncia com RNA polimerases ë
Fidaxomicina
Farmaco bactericida
Näo absorvido por via oral, espectro semelhante a vancomicina
Reaçôes adversas: Nausea, vomitos, dor abdominal, anemia, hemorragia Gl, neutropenia
Rifampicina, rifabutina
Actividade contra micobactérias
Rifampicina aumenta eficacia da isoniazida
Utilidade clinica: Endocardite por Staphylococcus aureus, prevençäo da meningite a Streptococcus
pneumoniae
+
o
Outros farmacos que interferem com DNA

Metronidazol
Farmaco bactericida
Actividade exclusiva contra bactérias anaerôbias
Farmaco incorporado por difusäo passiva, activado no interior da bactéria
Metabolitos ligam-se ao DNA e modificam a estrutura - inibiçäo da replicaçäo
Administraçäo por via oral - metabolizaçäo hepatica
Alternativa adequada em doentes alérgicos à penicilina (e.g. tratamento de abcessos dentarios)
Efeitos adversos:
Nausea, vômitos, anorexia, cefaleia
Sabor metalico desagradavel
Epigastralgias, reaçäo tipo dissulfiram (se toma concomitante com alcool)
Coloraçäo escura da urina, disûria
Convulsôes, sonoléncia, insonia, parestesias
+
o
Inibidores do metabolismo dos folatos

Acido fôlico essencial para sintese de DNA/RNA
Caracteristicas bacteriostaticas e bactericidas (se näo existir timidina - e.g. urina)
Vitamina essencial para células eucariotas, bactérias com capacidade de sintese
Farmacos interferem com sintese bacteriana, analogos estruturais do PABA (âc. p-aminobenzôico)
Sulfonamidas Q Inib. DHFR Q
PABA — -> Dihidropteroato _ —# Dihidrofolato -> Tetrahidrofolato — Purinas

o
Sulfonamidas
PABA —— Dihidropteroato
Sulfonilamida, sulfadiazina, sulfametoxazol
Inibidores da dihidropteroato sintetase
Diminuem sintese dos âcidos nucleicos bacterianos
o
1. Sobreproduçäo de PABA (> 70x em Staphylococcus spp.)
2. Mutagao do centro activo da dihidropteroato sintetase
Reaçôes adversas: Kernicterus - competiçäo com bilirrubina pela albumina - danos cerebrais em RN
Dapsona (sulfona) - tratamento da lepra (doença de Hansen)

o
HaN
o
®
Sulfametoxazol
+
o
e EZ ) S
Inibidores da DHFR Dihidrofolato —-— Tetrahidrofolato
Trimetoprim, pirimetamina, metotrexato
Inibidores da dihidrofolato redutase
Diminuem sintese dos âcidos nucleicos bacterianos
Trimetoprim - utilizado como bacteriostatico (elevada afinidade para DHFR bacteriana)

o
Pirimetamina - utilizado no tratamento da toxoplasmose e da maléria (em desuso, resisténcias)
Metotrexato - inibidor näo especifico, afecta DHFR eucariota, utilizado como imunossupressor
Nz cH
IC,, DHFR IC,, DHFR
FARMACO C DHÎR o
E. coli Plasmodium Eucariota N
Trimetoprim 7 1800 350 000
HoN AS N o”
c S
Pirimetamina 2500 0.5 1800
S
Metotrexato 01 07 02
° +
Sinergismo sulfonamidas / inibidores da DHFR

Cotrimoxazol = TRIMetoprim + sulfametOXAZOL
Bloqueio sequencial
Combinaçäo ûtil também quando existe resisténcia a um dos compostos
Ritmo de desenvolvimento de resisténcias também é menor
Espectro de actividade: Staphylococcus aureus (incluindo alguns MRSA), Haemophilus influenzae,

Stenotrophomonas maltophila, Listeria spp., Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii
Sem actividade contra Pseudomonas spp., bactérias anaerôbias, Enterococcus
Utilidade clinica: ITUs näo complicadas, profilaxia de ITUs recorrentes, meningite a Listeria,
tratamento e profilaxia da pneumonia a P. jirovecii (doentes com SIDA), tratamento da encefalite a
Toxoplasma
° +
Sinergismo sulfonamidas / inibidores da DHFR

Cotrimoxazol = TRIMetoprim + sulfametOXAZOL
Bloqueio sequencial
Reacçôes adversas
- Exantema (rash) devido ao sulfametoxazol, mais frequente em doentes com HIV/SIDA,
raramente com dermélise ou Sind. de Stevens-Johnson
- Depressäo da medula 6ssea de forma dose-dependente (doses elevadas no P. jirovecii)
- Lesäo renal aguda (cristalûria - pH urinario)
- Elevaçäo da creatinina sérica, hipercaliémia (trimetoprim)
Importante!
Doente alérgicos - reaçôes cruzadas com farmacos com grupo quimico sulfa-
Furosemida, sulfadiazina, acetozolamida, hidroclorotiazida, glipizida
Outras consideraçôes
+
o
Farmacos contra-indicados na gravidez

Efeitos adversos em gravidas e durante aleitamento
Aminoglicosideos Ototoxicidade
Cloranfenicol Sindrome do ‘bebé cinzento’ (azul)
Eritromicina Hepatite colestética
Metronidazol Teratogenicidade
Sulfonamidas Kernicterus
Tetraciclinas Coloraçäo dentaria, hipoplasia do esmalte
Trimetoprim Alteraçäo do metabolismo do folato
Quinolonas Atropatias, alteraçôes nas cartilagens
Vancomicina Ototoxicidade
+
Färmacos contra-indicados na def. G6PD

Glucose-6-fosfato desidrogenase tem actividade anti-oxidante
Enzima codificada no cromossoma X, regenera NAPDH e GSH
- Sulfonamidas e sulfonas
Sulfapiridina, sulfonilureia, sulfametoxazol
- Quinolonas
Ciprofloxacina, norfloxacina, levofloxacina | Pentose phosphate pathway
glucose
- Cloranfenicol
glucose-6-phosphate
(G6P)
NADP* GSH H,0,
G6PD X X
NADPH GSSG H20
6-phosphogluconolactone
Reaçôes alérgicas
Mecanismos imunolôgicos - muitas säo reaçôes de hipersensibilidade tipo |
Libertaçäo de histamina e aminas vasoactivas
Penicilinas - urticaria, angioedema, anafilaxia, erupçôes cutaneas maculopapulares, dermatite

esfoliativa, erupçôes vesiculares, sind. de Stevens-Johnson, necrolise epidérmica toxica, vasculites,
citopenias
Cefalosporinas - urticaria, angioedema, anafilaxia, erupçôes cutaneas maculopapulares, sind. de

Stevens-Johnson, disfunçäo renal, disfunçäo hepâtica, anemia aplastica
Sulfonamidas - urticaria, angioedema, anafilaxia, erupçôes cutâneas maculopapulares, dermatite

esfoliativa, sind. de Stevens-Johnson, necrôlise epidérmica toxica, miocardite, reaçôes de
fotossensibilidade
Reaçôes alérgicas
Mecanismos imunolôgicos - muitas säo reaçôes de hipersensibilidade tipo |
Libertaçäo de histamina e aminas vasoactivas
Macrolidos - urticaria, angioedema, anafilaxia, fotossensibilidade, sind. de Stevens-Johnson, necrôlise

epidérmica tôxica
Fluoroquinolonas - urticaria, angioedema, prurido, flushing, febre, arrepios, anafilaxia,

hiperpigmentaçäo
Sulfonamidas - urticaria, angioedema, anafilaxia, pericardite, poliartralgia, exacerbaçäo de SLE,

infiltrados pulmonares com eosinofilia
Vancomicina - anafilaxia, febre, eosinofilia, erupçôes cutaneas, dermatite esfoliativa, sind. de

Stevens-Johnson

anti-infecciosos
s.
S
Antibacterianos |l S
= '4]34’\\/>
S \ D S
F
2022 - 2023
anti-infecciosos
Antifungicos e
antiviricos d
S
S D
2022 - 2023 E%
Antifüngicos
Fungos
Células eucariotas, reino Fungi
Milhares de espécies - cerca de 50 säo patogénicas para o Homem (importancia clinica)
1. Leveduras (e.g. Cryptococcus neoformans)
2. Yeast-like - estruturas semelhantes a micélios (e.g. Candida albicans)
3. Fungos filamentosos com micélios verdadeiros (e.g. Aspergillus fumigatus)
4. Fungos ‘dimôrficos’ - dependendo das restriçôes nutricionais, podem crescer como leveduras
ou filamentosos (e.g. Histoplasma capsulatum)
Homologia das vias metabôlicas de produçäo de energia, sintese proteica, divisäo celular..
Maior dificuldade no desenvolvimento de antifüngicos seletivos do que no desenvolvimento de

antibacterianos
Importancia das micoses

Disseminaçäo na comunidade, estado imunolôgico, qualidade de vida
Principais fontes e factores

- Doentes cirürgicos, cuidados intensivos
- Doentes com prôteses

- Doentes imunocomprometidos: HIV, transplantados...
- Catéteres de longa duraçäo
- _ Antibiôticos de largo espectro: aumento das infecçôes füngicas oportunistas

Tipos de infeçôes füngicas
1. Superficiais
Dermatomicoses - Trichophyton, Microsporum ou Epidermophyton - infeçôes pele, cabelo, unhas
(tinhas - Tinea capitis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea corporis)
Candidiase - leveduriforme (mucosas e pele)
2. Sistémicas ou disseminadas (mais graves)

Candidiase, meningite criptococica, endocardite, aspergilose pulmonar, mucormicose rinocelular
Aspergilose pulmonar invasiva - causa importante de morte no transplante de MO e neutropénicos.
Aspergilose broncopulmonar (asma, fibrose cistica)
Blastomicose, histoplasmose, coccidiomicose, paracoccidiomicose - infeçôes primarias
Diagnostico
Muitas vezes dificil devido às caracteristicas dos microrganismos
Crescimento indolente
- Observagao directa por microscopia - näo fiavel, näo permite determinar espécie
Implicaçôes no prognôstico - tempo desde apresentaçäo até diagnostico
- Técnicas de PCR ou deteçäo de antigénios (gold standard), deteçäo de metabolitos füngicos

o
Alvos antifüngicos potenciais

Ultra-estrutura semelhante aos mamiferos
Varios alvos terapêuticos
1. Via de sintese do ergosterol - esterôide membranar principal
2. Parede celular - quitina e B-glucana, outras glicoproteinas (1,3-D-glucana sintetase)
3. Adesäo ao hospedeiro
Anti-füngico ideal
Espectro alargado
Baixa toxicidade
Mültiplas vias de administraçäo (diferentes indicaçôes e locais)
Boa distribuiçäo no LCR, osso, urina
Alvos antifüngicos potenciais

Anti cos antifüngicos naturais - polienos e equinocandinas
Antibiôticos antifüngicos sintéticos - azôlicos e pirimidinas fluoradas
W
| Anfotericina B
(Eatnocaniine:6 T
Microtûbulos
Lanosterol
Ai Ifi
morottina Esqualeno
Membrana celular rica em ergosterol Parede celular rica em B-glucana

° +
e ope ©
Inibidores da estabilidade da membrana
Anfotericina, nistatina, natamicina
Polienos macrolidos
Mecanismo de açäo: Ligaçäo ao ergosterol, formaçäo de poros membranares
Anfotericina B - mistura de compostos de Streptomyces
o Afinidade > 500x para ergosterol vs. colesterol (selectivo para fungos, alguns protozoarios)
Menor selectividade para mamiferos, sem actividade nas bactérias

Pode ser fungicida ou fungistatico (concentraçäo de ergosterol caracteristica da espécie)
Utilidade clinica: Infeçôes disseminadas por Aspergillus e Candida ‘ï T LSl
4
- Lanosterol
% " f
Lo Esqualeno
— Hos
Anfotericina B ;
HN Yo
° +

Anfotericina B
Farmacocinética
Absorçäo oral muito fraca - infeçôes füngicas GI
Altamente insolüvel, necessaria preparaçäo lipossomica para via EV
Elevada ligaçäo às proteinas com capacidade de penetraçäo na BHE (aumentada na meningite)
Eliminaçäo renal lenta - vestigios presentes até 2 meses apôs administraçäo final
Reaçôes adversas: Sistémicas imediatas com ‘cytokine storm - TNF-q, IL-1 (febre, arrepios, tremores,
cefaleias, hipotensäo), nas primeiras horas apôs administraçäo
- Efeitos renais (parcialmente reversiveis) - vasoconstriçäo da arteriola aferente, isquemia renal

Em doentes com BUN > 50 mg/dL ou SCreat. > 3 mg/dL - suspensäo temporaria
%S Acidose tubular renal, hipocaliémia
- Efeitos hematolôgicos - anemia secundaria, trombocitopenia

° +

Nistatina
Caracteristicas fungicidas
Anâlogo estrutural da anfotericina B, sem absorçäo sistémica
Utilizaçäo topica na candidiase da mucosa oral, vaginal ou pele
Reaçôes adversas: Nauseas, vomitos, diarreia
Natamicina
Com actividade em doses menores
Maior toxicidade, utilizaçäo tôpica
Utilidade clinica: Infecçôes da côrnea, blefarite, conjuntivite (Aspergillus e Fusarium)
Inibidores da estabilidade da membrana näo devem ser utilizados em associaçäo com cetoconazol
(inibe sintese de ergosterol)
Inibidores da mitose füngica

Griseofulvina
Mecanismo de açäo: Ligaçäo à tubulina (microtûbulos), impede formaçäo do fuso mitôtico
Farmaco derivado do fungo Penicillium griseofulvum
Associaçäo forte à queratina - permite crescimento da pele, cabelo e unhas sem fungos
Näo é eficaz por via tôpica, espectro estreito: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton
Sem actividade contra leveduras (e.g. Pityrosporum) e fungos dimorficos
- Concentragdes plasmaticas variaveis - 6/6h
- Absorçäo favorecida por refeiçôes ricas em gorduras
- Indutor do CYP450 - diminui niveis de varfarina e ACO
Reaçôes adversas: Cefaleia (desaparecem com continuaçäo do tratamento), letargia, visäo turva,
vertigens, neutropenia, angioedema
Contra-indicado na gravidez - teratogénico

° +
©
Inibidores da sintese da parede füngica
Caspofungina, micafungina, anidulafungina
Equinocandinas
Mecanismo de açäo: Inibiçäo näo-competitiva da sintese de B-(1,3)-D-glucano
Induz stress osmôtico com lise celular
o Analogos semi-sintéticos da equinocandina B (Aspergillus nidulans), administrados por via EV
Actividade fungicida (Candida) ou fungistatica (Aspergillus)
Reaçôes adversas: nausea, vomitos, diarreia, exantema cutâneo
° +
©
Inibidores da sintese da parede füngica
Caspofungina, micafungina, anidulafungina
Equinocandinas
Utilidade clinica
» Caspofungina: Candidiase esofégica, candidemia, infecçôes por Aspergillus, terapêutica
empirica na neutropenia febril
»» Micafungina: Candidiase esofagica, profilaxia em recetores de transplante de células

estaminais hematopoiéticas, candidemia e Aspergilose pulmonar
>> Anidulafungina: Candidiase esofagica e candidemia
Caspofungina necessita de ajuste de dose na insuficiéncia hepatica moderada
Micafungina e anidulafungina podem induzir hepatotoxicidade severa

S
o
Antifüngicos sintéticos
Azôlicos
Habitualmente fungistaticos
Mecanismo de açäo: inibiçäo da lanosterol 14-a-desmetilase (CYP51A1), enzima importante do
metabolismo füngico
Selectividade parcial - inibiçäo de CYPs hepâticos, interaçôes farmacolôgicas importantes
Espectro de actividade: B. dermatitidis, Cryptococcus neoformans, H. capsulatum , Coccidioides spp, P.

brasiliensis , dermatôfitos e maioria das Candida spp.
Actividade intermédia: Fusarium, Sporothrix schenckii, Scedosporium apiospermum e Aspergillus spp.
Sem atividade contra Zygomycetes spp (zigomicose), Candida krusei
Clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol, sulconazol
Imidazôlicos
2 âtomos de azoto na estrutura / \
Posiçäo näo adjacente na molécula
N
H
Itraconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol N

Triazolicos / \\
3 âtomos de azoto na estrutura
Posiçäo adjacente na molécula e
o
Antifüngicos sintéticos N
&3 G
Cetoconazol 'Ë<o]/\o
Imidazôlico o O
Primeiro antifüngico oral utilizado no tratamento de infeçôes sistémicas
Utilizaçäo preferencial tôpica
Näo atinge concentraçôes terapéuticas no SNC e urina
Sem eficacia se pH gastrico elevado (utilizaçäo de IBPs ou anti-acidos)
Utilidade clinica: Infeçôes por dermatéfitos comuns e dermatite seborreica

Espectro de actividade: Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Candida spp., H. capsulatum,
B.dermatitidis e varios dermatéfitos
Actividade anti-inflamatoria topica semelhante a hidrocortisona
Reacçôes adversas: hepatotoxicidade (fatal), inibicdo da sintese de testosterona e esterdides

(ginecomastia em homens)
Antifungicos sinteticos
. LA . . “ .
Clotrimazol, luliconazol, miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol

Imidazôlicos
Sem eficacia para infeçôes do cabelo e unhas
Formulaçôes topicas utilizadas nas infeçôes füngicas do estrato côrneo, epitélios pavimentosos, côrnea
o Näo säo utilizados no tratamento das infeçôes sistémicas ou da submucosa
Q
o
- o .
Antifungicos sinteticos
Fluconazol
Triazôlico
Atinge niveis terapêuticos em vérios compartimentos sistémicos (mucosa vaginal, saliva, pele, unhas,
LCR, olho) - utilizado no tratamento das candidiases vulvovaginais e meningites füngicas
Sem actividade contra Aspergillus
Semi-vida T, , - 25 h com excreçäo e eliminacao renal
Reaçôes adversas: Nausea, cefaleia, dor abdominal, hepatite

Menor efeito na esteroidogénese que cetoconazol
Mecanismos de resisténcia: Mutaçäo das enzimas CYP450 e sobre-expressäo de bombas de efluxo

(principalmente em Candida)
° +
… ° °
Antifungicos sinteticos OO0y ¥F
LI ‘\ÀJ{ p S
Itraconazol i
Triazélico =
Melhor alternativa ao cetoconazol ;
Boa actividade contra muitos dermatéfitos
Biodisponibilidade oral muito variavel (efeito de 1° passagem hepatica) - via EV preferencial
Maior actividade na aspergilose, blastomicose, histoplasmose em comparaçäo com cetoconazol
Fraca distribuiçäo no LCR mas pode ser utilizado em doses elevadas nas meningites füngicas
Reaçôes adversas: hepatotoxicidade, sindr. Stevens-Johnson, nausea, vomitos, dor abdominal,

hipocaliémia, edema maleolar, alopécia e queda de cabelo o
Miconazol
Utilizaçäo tôpica (gel) no tratamento de infeçôes do TGI, mucosa oral e pele
Posaconazol
Utilizaçäo na profilaxia de infeçôes füngicas invasivas
Fungistatico contra Candida, Cryptococcus, Trichosporon, algumas espécies de Fusarium, Aspergillus, e
Zygomycetes multirresistentes
Voriconazol
Farmaco de eleiçäo no tratamento da aspergilose invasiva
Fungicida contra todas as espécies de Aspergillus e Candida
Ritonavir, rifampicina, rifabutina estäo contra-indicados em simultâneo - indutores CYP: aceleram

metabolismo do voriconazol
Reaçôes adversas: Fotofobia, visäo de luzes coloridas (30-60 min.)
Flucitosina
Inibiçäo da sintese de DNA füngica
Convertido em 5-FU (fluorouracilo) nas células fungicas, näo em mamiferos
Inibidor potente da timidilato sintetase - inibe sintese do DNA
Espectro estreito, muitas resisténcias quando utilizado isoladamente - associaçäo com anfotericina B
Reaçôes adversas: Disturbios GI, anemia, neutropenia, trombocitopenia, alopécia
Conversäo a 5-FU nas bactérias intestinais
NH,
N F _Fungal — Jj/ ÂÜ/
sPS CV‘OS'”e 41\ 2ogPo//J\
H deaminase
Flucytosine 5-FU 5- FdUNP

HO
o
Terbinafina S , WL
Fungicida queratinofilico | L- Æ %
Administraçäo por via oral |
Inibe esqualeno epoxidase - interfere com sintese do ergosterol
Muito lipofilico, extensa acumulaçäo nos tecidos
Tempo de semi-vida T, , - 300 h
Utilidade clinica: Fungos da pele e das unhas
Naftifina, amorolfina
L. ; CHs ©
Topicos, verniz ungueal |
‘ ‘ ;
Candidiase
Candida albicans
Estirpe nativa é sensivel a todos os antifüngicos
Pode afectar qualquer mucosa (candidiase ocular, candidiase vaginal, candidiase oral)
Sintomas
- Placas brancas ou amareladas, aderentes à mucosa oral, lingua e/ou garganta
- Eritema e edema na boca e garganta
- Odinofagia
- Ülceras ou fissuras no canto da boca (queilite)
—
Antiviricos
Infecçôes viricas
Importante causa de morbi-mortalidade a nivel mundial
Medidas de saûde publica e vacinaçäo
Abordagem primaria no controlo da disseminagao de infeçôes virais
> Epidemia de SIDA (mais antiga em atividade)

>> SARS-CoV-1(2002)
> MERS-CoV (2012)
> Febre de Lassa, Nigéria (2019)

> Dengue, Asia (2019)
> Sarampo, Congo (2019)
> SARS-CoV-2 (2019)
»> Febre amarela, Nigéria (2020)

> Monkeypox (2022)
o
Infecçôes viricas
Conceitos-chave
1. Replicaçäo intracelular
Utilizaçäo de mecanismos e recursos da célula hospedeira
2. Multiplos alvos terapéuticos potenciais

Farmacos anti-viricos com diferentes modos de açäo
3. Selectividade da açäo anti-virica

Maioria dos farmacos desenhados para considerar diferenças entre estrutura e funçäo das
proteinas viricas e proteinas humanas
Fisiologia da replicaçäo viral

Conceitos-chave
1. Co-optaçäo do metabolismo do hospedeiro
2. Genoma virico codifica proteinas significativamente diferentes das proteinas humanas
3. Algumas proteinas humanas säëo mais importantes para os virus do que para o proprio
hospedeiro
4. O numero de proteinas viricas exploradas como alvos farmacolôgicos é maior do que o

nûmero de proteinas bacterianas
Os virus säo agentes infecciosos muito heterogéneos, a maioria dos anti-viricos säo o
farmacologicamente activos contra um nûmero limitado de virus enquanto os anti-bacterianos säo
activos contra multiplas espécies
° +
Ciclo de vida viral (fribidore s

Nsa/44 1S
Adesäo
Inibidores da
Entrada
polimerase
@ @ —J . Modificaçôes
Inibidores da =
pés-traducionais ù A3
integrase
Descapsidaçäo î O
Replicaçäo .
Inibidores da N
\
protease (HIV) 5
Montagem e
maturaçäo @
Sintese proteica Inibidores da
neuraminidase
Libertaçäo @
° +
Classes farmacologicas de antiviricos

Varias etapas do ciclo säo alvos farmacolôgicos
1. Inibidores de adesëo e entrada
2. Inibidores da descapsidaçäo
3. Inibidores da expressäo genética
4. Inibidores da replicaçäo do genoma viral
5. Inibidores da maturaçäo
6. Inibidores da neuraminidase
o
S
Inibidores da adesao e entrada
Maraviroc Q ©
Antagonista do receptor das quimiocinas - CCR5 (proteina do hospedeiro) ;fi ”M”»ÂÀÈ\N/
=N
Medidas ‘preventivas’
Individuos com deleçäo do gene para CCR5 säo resistentes à infecçäo por HIV
Sem actividade contra estirpes do HIV com tropismo para CXCR4
Utilidade clinica: HIV, em associaçäo com outros anti-retroviricos, quando carga viral indetectavel
Reaçôes adversas: Perturbaçôes Gl e SNC A Binding
Enfuvirtide (T-20)
Péptido estruturalmente semelhante a gp41
Interfere com fusäo membranar, liga-se a CD4 impedindo ligaçäo viral
Utilidade clinica: HIV, em associaçäo com outros anti-retroviricos, quando

farmacos de 1° linha falharam
Inibidores da descapsidagao
B 1 o) — r
« 17 B8 w1 (ocifioo) @ rnaPoymorase
& § H emannliin) P. uq chan
3 T NA(Neuraminidase) | @ Rait
it organale
i) S
P Rt Virion e Cytoplasm.
o
H2N cs Q
Inibidores da descapsidaçäo .
Amantadina, rimantadina
Bloqueio fisico do canal ionico M2 dependente do pH
[ Amantadina | [ Rimantadina |
Impedem dissociaçäo da matriz proteica do virido da restante ribonucleoproteina
Utilidade clinica: actividade contra Influenza A
Sem actividade contra Influenza Be C
Reaçôes adversas: Sensaçäo de ‘cabeça leve’, dificuldade de concentraçäo (efeitos sobre canais
ionicos no SNC)
Rimantadina com menos efeitos neurolôgicos nos idosos
Elevada taxa de resisténcias - virus mantém capacidade de replicaçéo e patogenicidade
° +
S
Inibidores da sialidase/neuraminidase
Simplified influenza life cycle

Virion Neuraminidase
Nadiraciiiang Virion release | jnhibitors
Hemagglutinin
Sialic acid /
residues
Ü Neuraminidase
activity
Virus multiplication
cycle
° +
Pl e
Inibidores da sialidase/neuraminidase w
Oseltamivir, zanamivir
A
Inibidores da neuraminidase no Influenza Ae B
Analogos do âc. siälico, impedem libertaçäo do virus apôs saida da célula o o
Proteina viral hemaglutinina liga âc. sialico, impede libertaçäo "% SE
° Zanamivir com baixa biodisponibilidade oral - administraçäo por inalador N e

Oseltamivir com biodisponibilidade oral de 75%
Utilidade clinica: Profilaxia da gripe em populaçôes susceptiveis ou em caso de surto (lares de idosos),
tratamento de doentes em risco de infeçäo grave (imunocomprometidos)
Eficacia modesta - ambos reduzem duraçäo dos sintomas da gripe - 1 dia se tomados no intervalo de 2 °
dias apôs o inicio dos sintomas o
S N./j/“ 00s
Reaçôes adversas: Nausea, vômitos, dispepsia e diarreia e /L
He o "
Inibidores da expressao genética

Telaprevir, boceprevir, simeprevir, paritaprevir
Inibidores da protease NS3-4A
HCV causa doença hepatica grave e mais mortes nos EUA que HIV
1° etapa depois da entrada na célula - traduçäo do genoma viral RNA em poliproteina
o
| 5 UTR | Proteinas estruturais | Proteinas nao estruturais | 3UTR |
[ e | [ e ]| € |[Nst
| [ Ns2 | | Ns3 |[w«|[ Ns«B |[ NssA
|| NssB |
Nucleocäpside Envelope viral Protease Co-factores RNA polimerase
Helicase °
% Protease NS3-4A codificada para induzir clivagem da poliproteina e de interferäo-a

Todos os inibidores com maior afinidade para protease virica que proteases humanas
o
Inibidores da expressao genética

Telaprevir, boceprevir, simeprevir, paritaprevir
Inibidores da protease NS3-4A
Toma Unica diaria
Nenhum aprovado em monoterapia - INF-a + ribavirina + simepravir (tratamento padräo da HepC)

Aumento da taxa de doentes com ‘resposta virolôgica sustentada’
6 meses de tratamento - limitaçäo na adesäo à terapêutica (INF-a)
Aprovados em esquemas de associaçäo com inibidores da replicaçäo do virus

1. Simeprevir + sofosbuvir
2. Paritaprevir + ombitasvir e dasabuvir
3. — Paritaprevir + ritonavir (boost por inibiçäo do metabolismo hepatico)
Limitaçäo: farmacos säo especificos para determinados genôtipos do HCV
Inibidores da polimerase viral

Anälogos nucleosidicos
Inibem DNA e/ou RNA polimerase viral - inibem replicaçäo e transcriçäo
A maioria dos virus codifica as proprias polimerases
Enzimas muito diferentes das polimerases humanas - excelentes alvos terapêuticos
Muitos virus clinicamente importantes (Herpesvirus, HIV, HBV, HCV) possuem polimerases que säo
alvo de farmacos aprovados
A maioria destes farmacos säo designados analogos nucleosidicos (estruturalmente semelhantes a

nucleésidos fisiolôgicos)
Anâlogos nucleosidicos necessitam de activaçäo por fosforilaçäo - nucledsidos trifosfato

Competem com substratos naturais das polimerases
Säo incorporados no DNA ou RNA viral - terminam elongamento
Selectividade depende do grau de eficiéncia na fosforilaçäo do farmaco (enzimas viricas)

o

Analogos nucleosidicos anti-herpesvirus (HSV)
Animation / Reactivation
Maioritariamente infecdes nao Estaisnment
fatais em imunocompetentes
Algumas infeçôes graves: infeçôes A

Hsv © HsV genome
es genital, zona (VZV)
e herpes
ocular
ps _ s YPIN
@ veis
Imunodeprimidos: esofagite por HSV,

. @ — 2@ 0owomme
retinite ou encefalite por CMV, podem r - S
cou +HSC en cù
ser fataisi .
* =
© 2 © EBY gename
& ©) _ Ÿ scR
= Q @ antigen
ps P Plasma cï
° +

Aciclovir
Analogo nucleosidico anti-herpesvirus (HSV)
Cinase de timidina do HSV e VZV - fosforila o aciclovir de forma mais eficiente que cinases humanas
Aumento da concentraçäo de aciclovir fosforilado nas células infectadas pelo virus
Utilidade clinica: HSV, VZV …)î“>
indice terapêutico elevado - elevada selectividade MÀN N)
Administraçäo oral (biodisponibilidade - 20%), tôpica, EV 9

Distribuiçäo ampla - atinge LCR 2
On o
Reaçôes adversas: Nausea, cefaleia, encefalopatia, LRA
Resisténcias mais frequentes nas infecçôes oculares por HSV ou em imuno-comprometidos
o

Valaciclovir
Maior biodisponibilidade oral (>5x), convertido em aciclovir
Famciclovir, penciclovir
Famciclovir por via oral com - 75% biodisponibilidade
Penciclovir por via tôpica no herpes labial, forma activa
Ganciclovir
Mais potente que aciclovir para infecçôes por CMV
Maior semelhança com a deoxiguanosina - maior toxicidade (utilizado apenas em infecçôes graves)
Concentrado nas células infectadas pelo CMV - cinase virica UL97 apenas fosforila o ganciclovir
Valganciclovir é pro-farmaco do ganciclovir com maior biodisponibilidade
Reaçôes adversas: Neutropenia, mielossupressäo

Resisténcias: Mutaçäo UL97 e DNA polimerase

Analogos nucleosidicos anti-HIV
Apenas activos na fase replicativa do virus, sem actividade na infeçäo latente
1000000
Infeçäo latente 100000
10000
1000
Tempo (anos)
o o
Inibidores da polimerase viral y

. . . ° Hc ®
Zidovudina (azidotimidina, AZT)

. °
UL
Primeiro anti-HIV aprovado
NENEN
Substrato da timidina cinase celular humana (HIV nao possui cinase propria)
Convertido em AZT-monofosfato, acumulaçäo em todas as células - maior toxicidade
Inibiçäo da transcriptase reversa do HIV >> DNA polimerase humana
N
Reaçôes adversas: Depressäo da MO (anemia, neutropenia)
N
Resisténcia: inevitavel em monoterapia, mutaçäo do gene da DNA polimerase </ \)”
N =
Abacavir, didanosina, estavudina, tenofovir
Mecanismo de acçäo e de resisténcia semelhantes a AZT
Doses eficazes com menor toxicidade
Tenofovir - fosforilado, administraçäo 1x/dia
) [ o
/
oH
[ Abacavir | ( Tenofovir |
e ° . ° ï M N ®
Inibidores da polimerase viral ‘ 0
Y X
Lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC) …
\k ÜN
LU
°
=
\kÿv LA °
Analogos nucleosidicos anti-HIV
Estereoisomeros L 5
([ Lamivudina | [ Emtricitabina |
Diferentes mecanismos de resisténcia
Resisténcia a um dos nucledsidos näo confere resisténcia ao outro
Usados em associaçäo, também utilizados contra HBV (frequente em co-infeçäo)
Adefovir, telbivudina, entecavir

Inibidores potentes da polimerase do HBV
Resisténcia: Relativamente rapidas em 3TC e FTC, menos frequentes contra entecavir

Reaçôes adversas: Bem tolerados (embora toxicidade mitocondrial possivel), acidose lactica
o

Sofosbuvir
Analogo nucleosidico anti-HCV, inibidor da RNA polimerase viral
Tentativa de replicar o mesmo sucesso na inibiçäo da DNA polimerase em HIV e HBV

Analogo com uracilo, possui grupo fosfato
Fosforilado por cinases do hospedeiro, semi-vida intracelular elevada
Incorporado no primeiro regime totalmente oral, em associaçäo com ribavirina (sem INF-a)
»» Revoluçäo no tratamento da HepC
Associaçäo com simeprevir (inibidor da protease) ou ledispavir (inibidor NS5A) em certos genôtipos,
regime de tratamento durante 2-3 meses = CURA
° +
Inibidores da transcriptase reversa

Efavirenz, nevirapina, delavirdina, etravirina, rilpivirina
Inibidores näo-nucleosidicos da transcriptase reversa de HIV
Inibiçäo directa do alvo, näo requer modificaçäo quimica

Interaçäo com centro activo da TR - näo permite ligaçäo de RNA e nucleôsido em simultâneo
Boa biodisponibilidade oral
Resisténcia: Frequente e provavel, rapida (uma ünica mutaçäo suficiente para tornar farmaco inactivo),
utilizaçäo apenas em associaçäo
Regimes utilizados no tratamento da infeçäo por HIV - HAART (highly active antiretroviral therapy) o
1. Efavirenz + tenofovir + emtricitabina - 1 comprimido / dia

S 2. Rilpivirina + tenofovir + emtricitabina - 1 comprimido / dia
Primeira linha apenas quando carga viral < 100.000 côpias / mL e > 200 céls. CD4 / mm°
o
R .
Inibidores da integrase
Raltegravir, elvitegravir, dolutegravir
Inibidores da integrase do HIV Integrase Integrase
Utilizados sempre em esquemas de associaçäo Hm oA%æ

Raltegravir - aprovado em Pediatria
Regimes utilizados no tratamento da infeçäo por HIV - HAART (highly active antiretroviral therapy)
1. Elvitegravir + tenofovir + emtricitabina - 1 comprimido / dia

2. Dolutegravir + abacavir + lamivudina - 1 comprimido / dia
Menor potencial de resisténcias
Inibidores das proteases

Saquinavir, ritonavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, tipranavir
Inibidores da proteases, exemplos de ‘rational drug design’
Alguns virus (incluindo HIV) necessitam de um passo adicional além da ‘montagem’ das proteinas virais
com âcidos nucleicos, para se tornarem virides infecciosos - maturaçäo
Proteases essenciais à maturaçäo codificadas pelo virus - clivam poliproteinas, funcionalizaçäo da

capside e enzimas viricas
Mecanismo de açäo: Virus continuam a produzir proteinas viricas mas säo processadas
desadequadamente, ocorre extrusäo de viriôes imaturos e näo infecciosos
° +
Historia natural da infecçäo por HIV
1000000
100000
+ 10000
H 1000
100
12
Tempo (anos)
° +
Historia natural da infecçäo por HIV
1000000
100000
+ 10000
H 1000
100
[ à 4 ë 8 10 12
Tempo (anos)
anti-infecciosos
Antifüngicos e
antiviricos T
S
S D
2022 - 2023 E% E

Control F Farmaco

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Farmacologia

Causas: Obstruçäo ou espasmo coronario, aterosclerose, arritmias, anemia, insuficiéncia cardiaca

Angina de Prinzmetal - vasoespasmo coronario, associado a consumo de toxicos e varios farmacos

1. Angina estavel Angina estével

2. Anginainstavel Angina instavel

Tratamento: Nitratos m Espasmo coronario

Vasodilatadores coronarios diretos, principais farmacos utilizados no tratamento

Mecanismo de açäo: Libertaçäo de NO com aumento dos niveis intracelulares de GMPc

(2) Hipertensäo secundaria

Pressäo arterial = Débito cardiaco x Resisténcia periférica

Débito cardiaco = Volume sistélico x Frequência cardiaca

Antagonistas alfa-adrenérgicos Antagonistas beta-adrenérgicos

Diuréticos Bloqueadores dos canais de calcio

Inibidores da enzima conversora Antagonistas do receptor da

Filtrado/dia Excretado/dia Reabs. %

3. Hipercaliémia (diuréticos poupadores de potassio)

4. Alteraçôes da calcémia e reservas do calcio °

Interaçäo medicamentosa importante - diuréticos e AINEs (agravamento da funçäo renal e dos

Farmacos que atuam no tubo contornado proximal do nefronio

Resultado: filtrado tubular mais concentrado

Principais transportadores: Na*/H* (NHE3), cotransportador 2 de Na*/glucose (SGLT2)

HCOa' +H Glucose Z—) Inibidores

Mecanismo de açâäo: inibicdo da anidrase carbônica luminal e intracelular no tubo contornado

1. Reagdo luminal: HCO, + H* — H,CO, > H,0 + CO,

Contra-indicaçôes: Doença hepâtica crônica, cirrose (hiperamonémia e encefalopatia hepatica)

Utilidade clinica: Tratamento da diabetes mellitus, obesidade, hipertensäo

Semi-vida Biodispon. Volume Ligaçäo Metaboli Seletividade

Canagliflozina 1-13 h 65 835 98 Hepâtico + renal - 250

Dapagliflozina Canagliflozina Empagliflozina

Farmacos que atuam na ansa de Henle

Principais transportadores: cotransportador Na*/K*/2 CK (NKCC2) - electricamente neutro

Mecanismo de açäo: Inibiçäo do transportador Na*/K*/2 CI (NKCC2) do segmento ascendente da ansa

Semi-vida Biodispon. Inicio de Interaçäo Poténcia

Furosemida 15-3h 10-100 < 60 min.

Efeitos secundarios: Hipotensäo, hipovolémia (excreçäo de grandes quantidades de âgua e Na*),

Contra-indicaçôes: Gota, administraçäo simultdnea com aminoglicosideos, possibilidade de alergia ou

NH2 NH2 NH2 HT N CHs

o=s=0 o=s=0 o=s=0 o=s=0

Furosemida Azosemida Bumetanida

Farmacos que atuam no tubo contornado distal do nefrônio

Principais transportadores: cotransportador Na*/CI (NCC), canal de Ca?* dependente de PTH

Outros mecanismos: vasodilataçäo (?), efeito sinérgico com diuréticos da ansa

Contra-indicaçôes: Gota, alergia às sulfonamidas, anûria, hipercalcémia

* Diuréticos tiazida-like - diferentes caracteristicas e mecanismo de açäo alargado

Efeitos secundérios: Hipocaliémia, hiponatrémia, alcalose metabôlica (aumento da atividade da

»»> Podem agravar descompensaçäo da diabetes (hipocaliémia — menor secreçäo de insulina)

Semi-vida Biodispon. Eliminacä Ligaçäo às

Hidroclorotiazida Clorotalidona Indapamida

Resultado: Controlo e ajustamento da diurese e da secreçäo de âgua

Principais transportadores: Canal de Na* (ENaC), canal de K* (transporte passivo)

Mecanismo de açäo: antagonismo do receptor dos mineralocorticôides, induzem retençäo de K* e

Utilidade clinica: Hiperaldosteronismo primario (tumores da supra-renal), tratamento da hipocaliémia,

Efeitos secundarios: Hipercaliémia (potencialmente fatal), desconforto gastrointestinal, disfunçäo

Mecanismo de açäo: Antagonismo do receptor dos mineralocorticoides, induzem retençäo de K* e

Semi-vida Biodispon. Ligaçäoàs | IC_MR IC,,GR IC, AR

Bloqueadores dos canais de calcio

Bloqueadores dos canais de calcio

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Diminuiçäo da resisténcia vascular

Bloqueadores dos canais de calcio

Utilidade clinica: Tratamento da HTA, tratamento de espasmos vasoconstritores periféricos

Bloqueadores dos canais de câlcio

Nifedipina 45-85% 20-60 min. 2-6h 92-98% Hepatico » renal

Principais transportadores: Na/H (NHE3), cotransportador 2 de Na*/glucose (SGLT2)

Principais transportadores: cotransportador Na/K/2 CK (NKCC2) - electricamente neutro

Mecanismo de açäo: Inibiçäo do transportador Na/K/2 CI (NKCC2) do segmento ascendente da ansa

Principais transportadores: cotransportador Na/CI (NCC), canal de Ca? dependente de PTH