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Valdjane Saldanha
NATAL/RN
2009
VALDJANE SALDANHA
NATAL/RN
2009
MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Valdjane Saldanha
BANCA EXAMINADORA
_________________________________________
PROF.ª Drª TELMA MARIA ARAÚJO MOURA LEMOS
PRESIDENTE - UFRN
_________________________________________
PROFº DR. ALEXANDRE DONIZETE MARTIS CAVAGIS
EXAMINADOR EXTERNO - UNIMEP
________________________________________
PROFº DR. GERALDO BARROSO CAVALCANTE JÚNIOR
EXAMINADOR INTERNO - UFRN
NATAL/RN
2009
Catalogação da publicação na fonte.
S162f
Saldanha, Valdjane.
Ferritina: intervalos de referência para adultos no Estado do Rio Grande
do Norte / Valdjane Saldanha.___ Natal-RN, 2009.
89f.
Orientador: Profª Drª Telma Maria Araújo Moura Lemos.
.
Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande do
Norte. Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em
Ciências Farmacêuticas.
A ferritina é uma proteína composta por cadeias leves e pesadas ligadas não-
covalentemente e que acomoda, em seu núcleo, milhares de átomos de ferro. Além
disso, esta proteína representa os estoques de ferro no organismo e caracteriza-se
como marcador de fase aguda e preditor de doenças como anemia por deficiência
de ferro, hemocromatose hereditária, entre outras. Diante da variabilidade de valores
de referência e métodos analíticos disponíveis atualmente, a presente pesquisa
objetivou propor intervalos de referência com 95% de confiança para adultos do
Estado do Rio Grande do Norte, após determinação da concentração média de
ferritina sérica para ambos os sexos, correlacionando-as também com a idade.
Foram analisadas 385 amostras de sangue, coletadas após 12-14 horas de jejum
por venopunção, de indivíduos residentes no Estado, sendo 169 homens e 216
mulheres entre 18-59 anos, os quais responderam a um questionário relacionado a
aspectos sócio-econômicos, alimentares, histórico de doenças anteriores e queixas
atuais. A coleta teve caráter itinerante, tendo sido emitidos a cada participante os
resultados de eritrograma, glicose em jejum, alanina aminotransferase, aspartato
aminotransferase, γ- glutamil transferase, ureia, creatinina, contagem de leucócitos e
plaquetas, além de proteína C reativa de modo que, após seleção dos indivíduos
aparentemente saudáveis, foi feita a dosagem de ferritina sérica. As análises
estatísticas foram realizadas utilizando-se os softwares SPSS Windows versão 11.0,
Epi Info 3.3.2 e Graf pad instant (versão 3.02), sendo que a amostra populacional foi
aleatória simples (população finita) para a qual foi feito o teste de correlação linear e
diagrama de dispersão. Após a seleção dos indivíduos e determinação da ferritina
sérica, os outliers mais discrepantes foram desconsiderados, obtendo-se um valor
médio para os indivíduos do sexo masculino de 167,18 ng/dL e, para os indivíduos
do sexo feminino de 81,55 ng/dL. Analisando os valores obtidos, temos que 25% dos
homens apresentaram valores < 90,30 ng/dL; 50% ≤ 156,25 ng/dL e 75% ≤ 229,00
ng/dL. No grupo das mulheres, 25% apresentam valores < 38,80 ng/dL; 50% ≤ 65,00
ng/dL e 75% ≤119,00 ng/dL. Por meio do coeficiente de correlação, r = 0,23, e p =
0,003, é possível confirmar a existência de correlação linear positiva entre idade e
ferritina sérica dos indivíduos do sexo masculino, assim como o coeficiente de
correlação r = 0,16 e p = 0,025 confirma a existência de correlação linear positiva
entre a ferritina sérica e a idade das mulheres. Diante das análises realizadas e
corroborando com métodos específicos para proposição de valores de referência,
concluímos que o valor médio encontrado para homens é superior ao valor médio
encontrado para mulheres, elevando-se com a idade para os indivíduos de ambos
os sexos. Além disso, os intervalos de referência determinados com 95% de
confiança, foram de 74 ng/dL ≤ μ ≤ 89 ng/dL e de 152 ng/dL ≤ μ ≤ 183 ng/dL, para os
indivíduos dos sexos feminino e masculino, respectivamente.
Ferritin is a protein composed of heavy and light chains, non-covalently linked and
which accommodates, in its core, thousands of atoms of iron. Furthermore, this
protein represents the stock of iron in the body and it is characterized as an acute
marker and predictor of diseases, such as iron deficiency anemia, hereditary
hemochromatosis and others. Considering the variability of reference values and the
analytical methods currently available, the aim of this work was to propose 95%
confidence intervals for adults in the State of Rio Grande do Norte, Brazil, after
determining the average concentration of serum ferritin for both sexes, beyond its
correlation with the age. We analyzed 385 blood samples, collected by venipuncture
from individuals residing in the State, after 12-14 hours of fast. The populational
sample had 169 men and 216 women between 18-59 years old, which filled a
questionnaire on socioeconomic, food habits and accounts about previous and
current diseases. The sample collections were itinerant and the results of
erythrogram, fasting glucose, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase,
γ-glutamyl transferase, urea, creatinine, leukocyte count and platelets, beyond C-
reactive protein, were issued to each participant, so that, after selection of the
apparently healthy individuals, the dosage of serum ferritin was carried out. Statistical
analysis was performed using the softwares SPSS 11.0 Windows version, Epi Info
3.3.2 and Graf instant pad (version 3.02), and the random population sample was
single (finite population), for which the test of linear correlation and diagram of
dispersion were also made. After selection of individuals and determination of serum
ferritin, the most discrepant outliers were disregarded (N = 358, Men = 154/Women =
207) and the average value determined for the masculine sex individuals was 167,18
ng / dL; for the feminine sex individuals, the average value obtained was 81,55 ng /
dL. Moreover, we found that 25% of men had values < 90,30 ng / dL; 50% ≤ 156,25
ng / dL and 75% ≤ 229,00 ng / dL. In the group of women, 25% had values < 38,80
ng / dL; 50% ≤ 65,00 ng / dL and 75% ≤ 119,00 ng / dL. Through the correlation
coefficient (r = 0,23 with p = 0,003), it is possible to suggest the existence of positive
linear correlation between age and serum ferritin for men. The correlation coefficient
for women (r = 0,16 with p = 0,025) also confirms the existence of positive linear
correlation between serum ferritin and age. Considering the analysis carried out and
specific methods corroborating with the proposed benchmarks, we concluded that
the average value found for men is higher than that found for women. Furthermore,
this scenario rises with age for both sexes, and the 95% confidence intervals
obtained were 74 ng/dL ≤ μ ≤ 89 ng/dL and 152ng/dL ≤ μ ≤183ng/dL for the feminine
and masculine sex individuals respectively.
DFX Deferroxamine
HbA2 Hemoglobina A2
HH Hemocromatose hereditária
KDa Kilodalton
γ – GT γ-glutamil transferase
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 11. Frequência relativa da faixa etária entre os sexos dos indivíduos
selecionados no Estado do Rio Grande do Norte....................................................... 55
1 INTRODUÇÃO................................................................................................ 14
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA........................................................................... 16
3 OBJETIVOS.................................................................................................... 45
4 MATERIAL E MÉTODOS.............................................................................. 46
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO...................................................................... 52
CONCLUSÃO.................................................................................................... 71
REFERÊNCIAS.................................................................................................. 72
ANEXO............................................................................................................... 82
APÊNDICES...................................................................................................... 83
Apêndice A......................................................................................................... 84
Apêndice B......................................................................................................... 86
14
1 INTRODUÇÃO
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
O ferro é um metal altamente tóxico quando em seu estado livre e por este
motivo sua grande maioria, quando no organismo humano, encontra-se ligada à
hemoglobina, mioglobina e hemossiderina, formas nas quais se apresenta menos
tóxico (ZUNQUIN et al., 2006).
Outra forma de proteger as células dos danos causados pelo ferro é a
produção de ferritina, presente tanto nas células do organismo humano quanto nas
plantas e bactérias, porém, em proporções distintas em cada uma delas (THEIL,
2003; LIU et al., 2006).
O controle da concentração sistêmica do ferro ocorre através da regulação
de sua aquisição e estocagem de acordo com a necessidade do organismo, uma
vez que seu sistema de excreção não está totalmente elucidado (HUNT;
ROUGHEAD, 2000).
A perda normal de ferro em humanos ocorre através da esfoliação dos
enterócitos, células da pele, menstruação, suor e parto. Entretanto, esse processo é
independente do status do ferro no corpo (DOMENICO et al., 2008).
A absorção do ferro proveniente da dieta é altamente regulada e envolve
transporte através da membrana apical das células absortivas e, em seguida,
através da membrana basolateral destas células para o interior do sangue, ligado à
transferrina, uma glicoproteína de transporte (ANDREWS, 2000; ANDREWS;
SCHMIDT, 2007; ANDREWS, 2008).
A incapacidade de manter normal a concentração de ferro leva à deficiência
na homeostase e a desordens clínicas cujas patologias mais frequentes são a
anemia por deficiência de ferro e a deposição parenquimal dos tecidos, conhecida
como Hemocromatose Hereditária (ANDREWS, 2000).
merece ser avaliada, uma vez que este valor poderá modificar completamente a
distribuição dos dados e promover o surgimento de viés nos resultados obtidos
estatisticamente (HORN; PESCE, 2003).
Diante do exposto, é de fundamental importância que, ao propor valores de
referência, sejam levados em consideração fatores como sexo, idade, raça,
condições sócio-econômicas, constituição física e hábitos alimentares, a fim de se
evitar prejuízo no dimensionamento da variável a ser analisada (SEKI et al., 2003;
JONES et al., 2004; POROWSKI et al., 2008).
45
3 OBJETIVOS
4. MATERIAIS E MÉTODOS
4.1Considerações éticas
Para este estudo, foi realizada uma seleção dos principais e mais populosos
municípios do Rio Grande do Norte, com a preocupação de abranger todas as
mesorregiões e garantir o recrutamento de voluntários em todo o Estado, de forma
aleatória e o mais uniforme possível.
O cálculo para obtenção da amostra aleatória simples para população finita,
utilizando-se o estimador de proporção, utilizou a seguinte fórmula:
48
* Fórmula amostral
N * p*q
n=
⎛ B ⎞2
⎜ (Z )2 ⎟ * (N − 1) + p * q
⎜ ⎟
⎝ α /2 ⎠
n.∑ ( X .Y ) − ( ∑ X ) . ( ∑ Y )
r=
n.∑ X 2 − ( ∑ X ) . n.∑ Y 2 − ( ∑ Y )
2 2
10 10 10
8 8 8
6 6 6
Y Y Y
4 4 4
2 2 2
0 0 0
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
X X X
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO
FIGURA 10: Distribuição da amostra populacional obtida no Estado do Rio Grande do Norte.
Fonte: Dados obtidos da amostra analisada.
54
FIGURA 11: Frequência relativa da faixa etária entre os sexos dos indivíduos selecionados no Estado
do Rio Grande do Norte.
Fonte: Dados obtidos da amostra analisada.
TABELA 1: Frequência dos grupos étnicos dos indivíduos selecionados no Estado do Rio
Grande do Norte.
Masculino Feminino
Raça ou Cor
N° % N° %
Branco 80 47,34 102 47,22
Negro 15 8,88 16 7,41
Pardo 62 36,69 89 41,20
Outros 7 4,14 6 2,78
Não respondeu 5 2,96 3 1,39
Total 169 100,00 216 100,00
(36) não concluíram; infelizmente, apenas 3,70% (08) delas concluíram ou estão
concluindo a pós-graduação (TAB. 2).
A TAB. 2 representa o nível intelectual dos participantes selecionados na qual
se destaca, para ambos os sexos uma escolaridade mediana, tendo em vista que a
maioria dos homens não concluiu o Ensino Médio, assim como as mulheres.
O nível intelectual dos participantes reflete no seu poder aquisitivo, nas
condições sociais, ambientais e culturais em que vive a população estudada no
tocante à detenção dos conceitos saúde e doença, o risco de se desenvolver
anemias por carências nutricionais, como é o caso da anemia por deficiência de
ferro a qual se caracteriza como um dos principais problemas de saúde pública do
mundo (PEDRAZZANI et al., 1990).
Com relação à dieta praticada pelos voluntários de nosso estudo, foi possível
observar, a grosso modo, a preferência do sexo masculino por dietas ricas em carne
vermelha, consumidas de 4 a 7 vezes/semana (47,93%); 61% deles relataram ingerir
frutas e/ou suco de frutas com igual frequência, assim como verduras 62,72%. A
preferência por peixes foi apenas de 5,91% (TAB. 4).
A dieta seguida pelo sexo feminino assemelha-se à do sexo masculino quanto
às preferências e frequência de consumo, sendo que 42,60% dão preferência ao
consumo de carne vermelha em detrimento ao consumo de peixes (3,70%); 75% são
adeptos do suco ou da fruta e 70,37% incluem as verduras em seus cardápios.
Apesar de não ter sido realizado um recordatório alimentar entre os
participantes a fim de quantificar os componentes da dieta, é possível inferir a
preferência por alimentos ricos em ferro, como é o caso da carne vermelha, frutas e
verduras, capazes de prevenir carências nutricionais como a anemia por deficiência
de ferro e manter seus estoques suficientes para a realização de funções essenciais
ao organismo (SOUSTRE et al., 1986; HUANG et al., 1999; HUNT; ROUGHEAD,
2000; WELLS et al., 2003).
60
TABELA 6: Estatística descritiva da glicose, ureia, creatinina, γ-GT, AST, ALT E IMC dos
indivíduos selecionados no Estado do Rio Grande do Norte.
300
200
100
Median
0 25%-75%
Masc Fem Non-Outlier Range
Outliers
sexo
FIGURA 12 : Box Plot da concentração de ferritina na população do Estado do Rio Grande do Norte.
Fonte: Dados obtidos da amostra analisada.
400
300
200
100
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Idade
FIGURA 13: Diagrama de dispersão de idade versus concentração de ferritina sérica para os
indivíduos do sexo masculino do Estado do Rio Grande do Norte.
Fonte: Dados obtidos da amostra analisada.
500
300
200
100
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Idade
FIGURA 14: Diagrama de dispersão de idade versus concentração de ferritina sérica dos indivíduos
do sexo feminino do Estado do Rio Grande do Norte.
Fonte: Dados obtidos da amostra analisada.
500
300
200
100
28 ng/mL
0
FIGURA 15: Gráfico mostrando a disposição dos valores de ferritina sérica para o sexo masculino e
os valores de referência propostos pelo kit de ferritina Immulite 1000.
Fonte: Dados obtidos da amostra analisada.
69
Para os indivíduos do sexo feminino (FIG. 16), vemos que algumas medidas
estão fora dos limites especificados pelo o kit Immulite 1000. Entre os valores
medidos nos indivíduos do sexo feminino, nota-se que 22 medidas (10,63%) estão
acima do valor superior especificado (159 ng/mL) e 01 medida (0,48%) abaixo do
valor mínimo especificado (6 ng/mL) (TAB. 7).
Porém, de um modo geral, ao observarmos a disposição dos pontos
representando os valores obtidos com a determinação da ferritina sérica nas
amostras colhidas, temos que a maioria encontra-se dentro dos limites estabelecidos
pelo kit utilizado.
500
400
Ferritina ng/dL
300
200
159 ng/dL
100
6 ng/dL
0
FIGURA 16: Gráfico mostrando a disposição dos valores de ferritina sérica para os indivíduos do
sexo feminino e os valores de referência propostos pelo kit de ferritina Immulite 1000.
Fonte: Dados obtidos da amostra analisada.
Deste modo, o intervalo obtido para os indivíduos do sexo feminino, com 95%
de confiança foi de 74 ng/dL ≤ μ ≤ 89 ng/dL. Já o intervalo obtido para o sexo
masculino, foi 152 ng/dL ≤ μ ≤ 183 ng/dL; isto é, se um número infinito de amostras
aleatórias for coletado e um intervalo de confiança de 95% para média populacional
for calculado a partir de cada amostra, então 95% desses intervalos conterão o valor
verdadeiro da média populacional.
Diante da estimativa apresentada, propomos que o intervalo de referência
para a população masculina do Estado do Rio Grande do Norte é de 152 – 183
ng/dL e para a feminina de 74 – 89 ng/dL, com 95% de confiança.
HOMEM MULHER
DESCRITIVA
(n = 154) (n = 207)
Média 167,18 81,55
Desvio Padrão 98,71 56,67
1º Quartil 90,30 38,80
2º Quartil 156,25 65,00
3º Quartil 229,00 119,00
Valor mínimo 8,90 4,70
Valor máximo 436,00 250,00
Coeficiente de variação 59,04 69,50
Intervalo de Inferior (95%) 152 74
confiança Superior (95%) 183 89
Intervalo do Kit Inferior 28,00 6,00
Superior 397,00 159,00
Nº fora do intervalo do Kit 10 23
CONCLUSÃO
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and hemoglobin to diagnose iron deficiency in infants aged 9 to 12 months. Medicina
(Kaunas), v.43, n.9, p. 698-702. 2007.
VICENTE, C. et al. Method for establishing serum ferritin reference values depending
on sex and age. The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, v.116, n.6, p.
779-784, dec. 1990.
81
VIRANI, S. A. et al. Chronic kidney disease, heart failure and anemia. The Canadian
Journal of Cardiology, v.24 Suppl B, p. 22-24, jul. 2008.
WILHELM, M. et al. Revised and new reference values for arsenic, cadmium, lead,
and mercury in blood or urine of children: basis for validation of human biomonitoring
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Environmental Health, v.209, n.3, p. 301-305, may. 2006.
WOLFF, B. et al. Association between high serum ferritin levels and carotid
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ZHANG, C. et al. Reference values for serum levels of cholesteryl ester transfer
protein and its distribution characteristics in healthy Chinese children and newborns.
Clinical Biochemistry, v.41, n.13, p. 1107-1109, sep. 2008.
ANEXO
83
APÊNDICES
84
APÊNDICE A
Título do projeto: Ferritina: intervalos de referência para adultos do Rio Grande do Norte.
Responsável pela pesquisa: Telma Maria Araújo Moura Lemos.
O (a) Sr(a) está sendo convidado(a) a participar, voluntariamente, de uma pesquisa que visa
propor valores de referência para a ferritina, proteína responsável pelo armazenamento de
ferro no organismo humano. Para a realização desse estudo, será necessário a coleta de 10
mL de sangue periférico por punção venosa para realização dos seguintes : dosagem de
ferritina. Ferro sérico e índice de saturação da transferrina. As amostras serão coletadas em
diversos laboratórios do estado e analisados no Laboratório DNA Center e no Laboratório de
Bioquímica Clínicas da UFRN. Sua participação neste estudo é totalmente voluntária,
podendo recusar-se a fazer parte do mesmo ou interromper se julgar conveniente, sem
prejuízo para o andamento do trabalho de pesquisa.
RISCOS: As atividades propostas neste projeto oferecem o mínimo de risco à saúde dos
indivíduos envolvidos na pesquisa. Dessa forma, podendo ser considerados os riscos
referentes ao procedimento de coleta, tais como: hematomas, sangramentos e desmaios
referentes à coleta do material biológico.
BENEFÍCIOS: Tendo em vista os problemas considerádos de saúde pública causados pelo
aumento ou diminuição considerável da concentração de ferro no organismo, tais como:
hemocromatose e anemia ferropriva, respectivamente, é de extrema importância a
quantificação desse analito no sangue humano afim de serem tomadas medidas profiláticas
cabíveis para prevenção desses e de outros transtornos a saúde; porém os kit’s utilizados
na dosagem do ferro, ferritina e saturação da transferrina são baseados no perfil
antropológico, fisiológico e sócio-econômico, geralmente, norte americanos, o que pode
produzir vieses principalmente em condutas terapêuticas adotadas para a população
brasileira e mis especificamente a norteriograndense. Nosso propósito é estabelecer valores
de referência baseados em pacientes saudáveis do Estado do Rio Grande do Norte e assim
identificarmos esta possível variação.
CONFIDENCIAL DO ESTUDO: Os participantes do trabalho de pesquisa em questão terão
a garantia do sigilo das informações geradas com as análises, até o limite permitido por lei.
Além dos pesquisadores envolvidos, apenas os componentes do Comitê de Ética em
Pesquisa do HUOL poderão, em algum momento, ter acesso aos resultados da pesquisa, se
necessário. Cada pessoa participante do projeto terá acesso aos resultados de seus
exames, bem como o seu significado se assim o desejar em qualquer momento de
realização da pesquisa ou mesmo após a conclusão da mesma. Cada indivíduo será
registrado e terá um número de identificação, o que garante o sigilo dos dados obtidos.
Dessa forma, a identidade do paciente não será revelada em qualquer relatório ou
publicação científica resultante deste estudo.
DANO ADVINDO DA PESQUISA: Em caso de danos devidamente comprovados,
resultantes desta pesquisa, o sujeito será devidamente indenizado pela instituição
responsável.
PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA: O participante do projeto de pesquisa poderá desistir da
colaboração em qualquer etapa e por qualquer motivo, sem que haja nenhuma penalidade
ou prejuízo ao mesmo.
ARMAZENAMENTO (GUARDA) DO MATERIAL BIOLÓGICO: Posteriormente após as
análises laboratoriais, o material biológico remanescente: soro, será armazenado em um
freezer a -20ºC por 5 anos para uma eventual reavaliação dos resultados, ficando sob a
guarda do Laboratório Análises Clínica da UFRN, não podendo em hipótese alguma ser
removido do local de acondicionamento nem cedido a terceiros.
85
COMPROMISSO DO INVESTIGADOR:
Como coordenadora e responsável pelo projeto de pesquisa “FERRITINA: INTERVALOS
DE REFERÊNCIA PARA ADULTOS DO RIO GRANDE DO NORTE” declaro que expliquei
aos sujeitos todos os procedimentos necessários para a realização do referido trabalho.
Comprometo-me a cumprir o que foi acordado com os mesmos sobre os riscos e benefícios
da pesquisa, de acordo com as normas estabelecidas na Resolução 196/96-CNS,
procurando manter a integridade e bem estar dos indivíduos participantes neste projeto.
______________________________________
Assinatura do pesquisador responsável
APÊNDICE B
(Área do Pesquisador)
NOME (INICIAIS):
DATA: _____ / _____ / ____
REGISTRO:
SEXO:
IDADE:_______ anos
Masculino ( ) Feminino ( )
( )PARDO ( ) OUTROS
Nunca ou menos de
1 a 3 vezes /semana
4 a 7 vezes /semana
4 ou mais vezes/dia
2 a 3 vezes /dia
1 vez/semana
HÁBITOS ALIMENTARES
1 vez/dia
Refrigerante
Laticínios (Iogurte, Leite, queijo e derivados)
Doces (Bolos, Chocolates, Tortas, etc)
Frituras (Pastel, Salgadinhos, Batata Frita, etc)