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farmacêutica
Análise
Interação de bebidas energéticas com medicamentos prescritos e
Drogas de Abuso
Olga Hladun 1,2, Esther Papaseit 1,2,*, Soraya Martín, Ana
Magí Farré 1,2,† e Clara Pérez-Mañá 1,2,†
Citação: Hladun, O.; Papaseit, E.; Martin,
S.; Barriocanal, AM; Poyatos,
EU.; Farré, M.; Pérez-Maña, C.
Interação de bebidas energéticas com
Medicamentos prescritos e medicamentos de
Abuso. Farmacêutica 2021, 13, 1532.
https://doi.org/10.3390/
pharmaceutics13101532 _
Editores Acadêmicos: Im-Sook Song e
Min Koo Choi
Recebido: 16 de julho de 2021
Aceito: 18 de setembro de 2021
Publicado: 22 de setembro de 2021
Nota do Editor: O MDPI permanece neutro
em relação a reivindicações jurisdicionais em
mapas publicados e afiliações institucionais.
iações.
Direitos autorais: © 2021 dos autores.
Licenciado MDPI, Basileia, Suíça.
Este artigo é um artigo de acesso aberto
distribuído nos termos e
condições do Creative Commons
Licença de atribuição (CC BY) ( https://
creativecommons.org/licenses/by/
4,0/).
Farmacêutica 2021, 13, 1532. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13101532
1,2 ,
1 Maria Barriocanal 1,2, Lourdes Poyatos
1
Unidade de Farmacologia Clínica, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Institut de Recerca Germans
Trias i Pujol (HUGTiP-IGTP), 08916 Badalona, Espanha; ohladun.germanstrias@gencat.cat
(OH); smartins.mn.ics@gencat.cat (SM); abarrio.germanstrias@gencat.cat (AMB); lpoyatos@igtp.cat
(LP); mfarre.germanstrias@gencat.cat (MF); cperezm.mn.ics@gencat.cat (CP-M.)
2
Departamento de Farmacologia, Terapêutica e Toxicologia, Universitat Autònoma de Barcelona,
08193 Cerdanyola del Vallés,
Espanha * Correspondência: epapaseit.germanstrias@gencat.cat; Tel.:
+34-934978843 † Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho.
Resumo: Nos últimos anos, o consumo de bebidas energéticas (BEs) tem se tornado cada vez mais popular, principalmente
entre os adolescentes. A cafeína, um psicoestimulante, é o principal composto dos DEs que também contém outras substâncias
com efeitos farmacológicos. Esta revisão tem como objetivo compilar evidências atuais sobre as potenciais interações entre
DEs, medicamentos e drogas de abuso, uma vez que são frequentemente consumidos em combinação. As substâncias
envolvidas são principalmente substratos, indutores ou inibidores do CYP1A2, psicoestimulantes, álcool e outras drogas
depressoras. Além disso, as intoxicações notificadas com DEs e outras substâncias também foram rastreadas para descrever
a toxicidade aguda. Os resultados da nossa revisão mostram que o consumo de ambos os DE isoladamente e em combinação
não é tão seguro como se pensava anteriormente. Os profissionais de saúde e os consumidores precisam de estar conscientes
das potenciais interações destas bebidas, bem como da ausência de dados de segurança a longo prazo.
Palavras-chave: bebidas energéticas; cafeína; interações medicamentosas; farmacocinética
1. Introdução
Desde a década de 1980, o consumo de bebidas energéticas (DEs) aumentou, sendo
adolescentes e jovens adultos os principais consumidores [1]. Num inquérito nacional dos
Estados Unidos [2], a maior prevalência do consumo de DE foi encontrada entre os 13 e os 24
anos de idade (10% dos consumidores de cafeína). Num estudo europeu, 13% da ingestão diária
de cafeína em adolescentes provinha de DEs [3]. A combinação de DEs com álcool também é
popular entre os jovens, seja como um coquetel misto ou na mesma sessão de bebida [4]. Por
exemplo, um em cada quatro jovens na América do Norte consumiu álcool com DEs durante o
ano anterior [5,6]. Na Europa, 48% dos estudantes universitários que usam DEs os tomaram
com álcool [7] , enquanto na Austrália metade dos entrevistados relataram misturar álcool e DEs
pelo menos uma vez no último ano [8]. Na pesquisa de 2019 do Monitoramento para o Futuro,
entre 10% e 12% dos alunos da 8ª, 10ª e 12ª séries relataram usar um ou mais EDs por dia nos
Estados Unidos. No mesmo relatório, 4% a 5% dos alunos em todas as três séries relataram o
uso de uma ou mais injeções de energia por dia, cada uma normalmente em recipientes de 60 a 90 grama
O último Inquérito sobre o Consumo de Drogas nas Escolas Secundárias de Espanha (inquérito
ESTUDES), concebido para recolher dados sobre situações e tendências no consumo de drogas e outras
dependências entre estudantes do ensino secundário com idades compreendidas entre os 14 e os 18 anos,
revelou que 4 em cada 10 tinham transtornos alimentares alcoolizados em nos últimos 30 dias. A prevalência
foi maior em meninos (49,7%) do que em meninas (31,1%). Em relação ao consumo de TAs com drogas
recreativas [10], o álcool foi a primeira droga concomitante (74,4%), seguido pelo tabaco (40%), cannabis
(31,3%), sedativos (8,3%), cocaína (1,85%) e ecstasy (1,3%) [11].
https://www.mdpi.com/journal/pharmaceutics
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O principal ingrediente dos DEs é a cafeína. Dependendo da marca, outros componentes incluem
guaraná (uma planta que contém cafeína concentrada), taurina, ginseng, Ginkgo biloba, 5-hidroxitriptofano,
laranja amarga, vitaminas B, erva-mate, glucuronolactona e alto teor de açúcar [12,13]. Os efeitos de curto
e longo prazo na saúde de muitos desses ingredientes, e no consumo de DE em geral, são, em sua maior
parte, desconhecidos [13].
Os jovens relatam que o consumo de DE confere aumento de energia, maior estado de alerta e melhor
desempenho atlético [14,15]. Nos últimos anos, muitos autores observaram que a ingestão de DE causa
efeitos adversos, incluindo hipertensão arterial, alterações no intervalo QT corrigido (QTc), eventos
cardiovasculares graves, distúrbios digestivos e renais , efeitos adversos metabólicos, sono deficiente,
efeitos adversos neuropsiquiátricos. , convulsões e morte [16–21]. Além disso, vários estudos sugerem que
os DEs podem servir como porta de entrada para outras formas de dependência de substâncias [16,22,23].
Além disso, foi descrita uma associação com plano/tentativa de suicídio em uma população pediátrica com
uso frequente de DEs (ÿ5 vezes/semana) [24].

O objetivo desta revisão narrativa é delinear as interações potenciais dos DEs com medicamentos e
drogas de abuso, e realizar uma pesquisa bibliográfica de relatos de intoxicação, mesmo aqueles com
consequências fatais.

2. Materiais e métodos
Realizamos a busca de interações e casos de intoxicação com DEs nas bases de dados eletrônicas
PubMed/MEDLINE e Cochrane Library. As palavras-chave empregadas foram: bebida energética combinada
com interação, intoxicação, envenenamento, emergência, desfecho fatal, evento adverso, morte, interação
com álcool, interação com metanol, cocaína, anfetamina, metanfetamina, mefedrona, nicotina, ecstasy,
MDMA, heroína, mari - huana, cannabis, medicamentos e fitoterápicos. Interações mencionadas em livros
de referência e bancos de dados on-line [25] e nas informações de produtos de medicamentos contendo
cafeína [26] também foram incluídas.

Além disso, procuramos revisões sistemáticas e meta-análises que avaliassem os efeitos

dos DEs combinados com álcool usando as palavras 'bebida energética e álcool', limitando a
busca por este tipo de estudos. Ensaios clínicos publicados após 2 de março de 2017 também
foram avaliados.
Todas as referências publicadas até 3 de setembro de 2021 foram incluídas.

3. Resultados

3.1. Mecanismo de ação, farmacocinética e efeitos adversos

Os DEs têm propriedades estimulantes devido ao seu teor de cafeína. Eles também contêm outros
ingredientes com efeitos farmacológicos. No entanto, deve-se levar em conta que as quantidades de outras
substâncias além da cafeína encontradas nos DEs populares podem ser menores do que o esperado, a fim
de produzir benefícios terapêuticos ou efeitos adversos [14].

3.1.1. Cafeína

A cafeína é um ingrediente comum em todos os DEs. Um DE padrão de 250 mL contém 80 mg, o que
equivale a uma xícara média de café. O teor de cafeína depende da marca, variando de 80 mg a 320 mg
por unidade [27]. Os DEs mais concentrados são geralmente chamados de injeções energéticas e podem
ter até 350 mg por unidade. A cafeína pode ser derivada de outros ingredientes para DE, como guaraná e
erva-mate [14,28], e também é um componente de alguns medicamentos [29].

A cafeína é uma metilxantina, do mesmo grupo da teofilina. É um estimulante do sistema

nervoso central (SNC) através do bloqueio dos receptores de adenosina, principalmente dos subtipos
A1 e A2A, antagonizando competitivamente sua ação. A absorção da adenosina pelas células do
SNC é um dos mecanismos que desencadeia o sono e a sedação. Além disso, a cafeína aumenta
ligeiramente a libertação de norepinefrina e dopamina, aumentando a actividade neural de numerosas
áreas do cérebro. Além disso, exerce efeitos cardiovasculares ( efeito cronotrópico, hipotensão,
diurese). A taquicardia pode ser explicada pela fosfodiesterase (PDE)
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3, antagonismo do receptor A1 e liberação de catecolaminas. A hipotensão é mediada pelo agonismo do receptor

ÿ2 adrenérgico, enquanto o efeito diurético é devido ao antagonismo do receptor de adenosina A. Além disso, a
cafeína atua como um inibidor da PDE4 causando broncoespasmo, aumento das secreções gástricas, dor de
cabeça e vômitos. A broncodilatação também pode ser explicada pelo antagonismo do receptor A1, a liberação
de catecolaminas está associada a cefaleia e vômitos [13,30,31].

As principais características farmacocinéticas da cafeína são a rápida absorção quando ingerida por via
oral, com nível máximo no sangue alcançado em 30 a 120 minutos, dependendo da formulação [22,31,32]. É
metabolizado em metabólitos ativos de metilxantina através do citocromo hepático P450 1A2 (CYP1A2) [31],
incluindo 3% a 10% em teofilina [32].
Os metabólitos da cafeína são excretados na urina [32]. Em dosagens mais baixas, a cafeína segue uma cinética
de eliminação de primeira ordem. No entanto, em concentrações mais elevadas, ocorre a saturação enzimática e
o metabolismo a converte para uma cinética de ordem zero. Isso pode levar ao acúmulo e ao aumento da
toxicidade [33]. A meia-vida de eliminação da cafeína em adultos varia de 3 a 7 horas [34] , dependendo da
atividade do CYP1A2 [31].
Os sintomas de intoxicação por cafeína foram extensivamente descritos de acordo com os sistemas
envolvidos. Entre os efeitos colaterais cardiovasculares, foram observados : aumento da pressão arterial e da
frequência cardíaca [22,35], arritmias [35], espasmo da artéria coronária [35,36], dissecção aórtica [35], elevação
aguda do segmento ST infarto do miocárdio [35–37], cardiomiopatia induzida por estresse ou cardiomiopatia de
Takotsubo [35,38]. Distúrbios digestivos e renais [39] incluem êmese [40], hepatite [13], insuficiência renal aguda
[13], rabdomiólise [22] e acidose metabólica [22]. Obesidade e hiperinsulinemia foram relatadas como efeitos
adversos metabólicos [22]. Os efeitos adversos neuropsiquiátricos incluem crises epilépticas [13,14,24,32,37,40,41],
vasoconstrição cerebral reversível [22], hemorragia intracerebral [13,22], psicose aguda [13,22,37] e
comportamentos de risco [13] (por exemplo, condução perigosa com velocidade excessiva e omissão do cinto de
segurança [22], risco sexual [22] e uso de drogas [41]).

3.1.2. Guaraná

O guaraná (Paullinia cupana) contém cafeína concentrada, até 3,6–5,8% em peso (o

dobro da encontrada nos grãos de café). O seu mecanismo de ação, farmacocinética e
efeitos são, portanto, semelhantes aos descritos anteriormente para a cafeína (ver Secção
3.1.1). A intoxicação por guaraná produz perda de água, irritação gástrica, náuseas,
vómitos, acidose metabólica, hiperglicemia, cetose, dores no peito, síncope, taquidisritmia
(risco que aumenta no caso de doença cardíaca estrutural), falta de ar, insónia, nervosismo ,
inquietação, tremores, ansiedade, mania, convulsões e até morte súbita [14,35,41].

3.1.3. Erva mate

A erva-mate (Ilex paraguariensis) contém xantinas como cafeína, teofilina e teobromina. As folhas secas
da planta contêm aproximadamente 1–2% de cafeína [42].
Os efeitos descritos para a cafeína também podem ser aplicados para esta substância [19,28].

3.1.4. Taurina

A taurina é um derivado do aminoácido cisteína produzido naturalmente no corpo [21].

Às vezes é erroneamente classificado como estimulante do SNC, embora tenha efeitos ansiolíticos e interaja com
os receptores glutamatérgicos e GABAérgicos [43]. Estudos in vitro demonstraram que a taurina tem efeitos
inotrópicos no músculo cardíaco semelhantes aos da cafeína e aumenta a contratura muscular induzida pela
cafeína [36]. Também reduz a pressão arterial [21].
A taurina, uma vez ingerida e absorvida por transporte ativo através dos enterócitos, atinge a circulação
sanguínea e entra nas células através do transportador de taurina (TauT) [44].
A taurina, que parece não ter metabolismo hepático, tem excreção urinária [45]. Em voluntários saudáveis, os
efeitos adversos apareceram com doses elevadas e consistiram em cãibras musculares [21]. A morte foi
documentada apenas em combinação com cafeína [14], ou cafeína mais atividade física extenuante em indivíduos
fisiologicamente predispostos [36].
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3.1.5. Ginseng
Ginseng (Panax ginseng) também é um estimulante do SNC/cardíaco. O ginseng é usado para aliviar a
fadiga [46] e para tratar a hiperglicemia porque tem efeitos hipoglicêmicos [21]. A intoxicação causa insônia,
dores de cabeça, vertigens, euforia, mania, mastalgia, erupções cutâneas, sangramento vaginal, amenorréia,
taquicardia, palpitações, hipertensão e edema [34].

3.1.6. Ginkgo biloba

Ginkgo biloba é uma das espécies de árvores vivas mais antigas. A maioria dos produtos de ginkgo é
feita a partir do extrato obtido de suas folhas em forma de leque. Contém glicosídeos ginkgo-flavona, terpenos,
lactonas (ginkgolídeos) e 4'-O-metilpiridoxina (ginkgotoxina). Os glicosídeos ginkgo-flavona têm efeitos
antioxidantes, enquanto os ginkgolídeos inibem o fator ativador de plaquetas (PAF), facilitando o fluxo
sanguíneo [47].

3.1.7. 5-Hidroxitriptofano
O 5-hidroxitriptofano é produzido a partir das sementes da planta africana Griffonia simplicifolia.
É um precursor químico e intermediário metabólico na biossíntese do neurotransmissor serotonina. Pode ser
eficaz no tratamento da depressão, fibromialgia, compulsão alimentar associada à obesidade, dores de cabeça
crônicas e insônia [48].

3.1.8. Laranja Amarga

A laranja amarga (Citrus aurantium) também é um estimulante. Ele contém um ingrediente ativo chamado
sinefrina que é semelhante à efedrina [49]. A intoxicação leva ao infarto do miocárdio, hipertensão, disritmia,
acidente vascular cerebral, convulsão, enxaqueca, dor de cabeça e fotossensibilidade [14].

3.1.9. Glucuronolactona

A glucuronolactona é um carboidrato derivado da glicose através de seu metabolismo no fígado. É

transformado em L-ascórbico e xilulose (a enzima envolvida é desconhecida) e excretado pelos rins [50]. Não
foram encontrados relatos de intoxicação com este produto [19,34,51].

3.2. Interações com medicamentos prescritos e drogas de abuso Assim

como para efeitos farmacológicos, a cafeína é o principal ingrediente de preocupação quando se
considera as interações de DE com outras substâncias. Os DEs contêm outros ingredientes que podem
interagir com medicamentos e drogas de abuso, mas nenhum desses componentes, além da cafeína e do
ginseng, foi relatado como substrato, indutor ou inibidor do CYP450, reduzindo assim o risco de interações
farmacocinéticas [42 ,52].

3.2.1. Cafeína

A cafeína pode interagir com medicamentos prescritos e vendidos sem receita, ervas e drogas de abuso.
Tais interações podem ser farmacocinéticas (PK) ou farmacodinâmicas (PD). Os primeiros aparecem quando
uma mudança nas concentrações pode resultar em uma mudança nos efeitos, enquanto os últimos estão
presentes quando há uma mudança nos efeitos [53].
Além disso, condições ou doenças pré-existentes individuais e diferenças interindividuais, principalmente
determinadas geneticamente, podem condicionar o metabolismo da cafeína em ambas as direções (aumento
ou redução), contribuindo para uma “sensibilidade” individual diferente aos efeitos da substância [31].

As principais interações farmacocinéticas da cafeína ocorrem com medicamentos que são substrato,
indutores ou inibidores do CYP1A2 (ver Tabela 1 [42,54]). Embora o café seja conhecido por ser um indutor
do CYP1A2 (os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos são pelo menos parcialmente responsáveis), os
resultados de estudos que investigam os efeitos indutores do CYP1A2 da cafeína são inconsistentes [55].
Os indutores do CYP1A2 podem diminuir as concentrações de cafeína, enquanto os inibidores podem
aumentá- las, levando a efeitos adversos. Além disso, a cafeína interage com drogas legais e ilegais, incluindo
tabaco, álcool e cannabis.
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Tabela 1. Lista de substratos, indutores e inibidores do CYP1A2.

Substratos Indutores Inibidores

agomelatina nacetamolina antipirina aciclovir troleandomicina

alosetron nacetamolina carbamazepina alopurinol rofecoxibe
amitriptilina naproxeno café amiodarona verapamil
asenapina ondansetrona insulina cimetidina zafirlucaste
cafeína olanzapina lansoprazol claritromicina zileuton
clorpromazina oxitamina nafcilina dissulfiram
clomipramina paracetamol nelfinavir duloxetina
clopidogrel fenacetina omeprazol efavirenz
clozapina pirfenidona fenobarbital enoxacina
ciclobenzaprina pomalidomida fenitoína eritromicina
dacarbazina propafenona pentobarbital famotidina
domperidona propranolol fluoroquinolonas
duloxetina ramelteon hidrocarbonetos fluvoxamina
ergotamina ramosetron policíclicos suco de toranja
estradiol riluzol (fumaça de isoniazida
flutamida ropivacaína tabaco) cetoconazol
fluvoxamina ropirinol primaquina rifampicina ritonavir
metoxsaleno
frovatriptano R-varfarina secobarbital mexiletina
guanabenz tacrina sulfinpirazona oral
haloperidol tasimelteon teriflunomida contraceptivos
imipramina teofilina peginterferon-
lidocaína tizanidina alfa-2a
melatonina triamtereno piperina
mirtazapina verapamil propafenona
nabumetona zolmitriptano ritomicina
ticlopidina
ácido tolfenâmico

A fumaça do tabaco acelera o metabolismo da cafeína através da indução do CYP1A2

produzido nos microssomas hepáticos pelos hidrocarbonetos policíclicos do tabaco [56]. Além
disso, também foi relatada uma indução do CYP1A2 através do consumo de cannabis e, portanto ,
é esperada uma redução nas concentrações de cafeína em ambos os casos [25,57].
Além disso, a ingestão aguda de álcool inibe o metabolismo da cafeína através do CYP1A2
[58–60].
Da mesma forma, a cafeína aumenta as concentrações de clozapina devido à inibição
competitiva do CYP1A2 [42,61]. Também foi relatado que a cafeína parece aumentar a taxa de
absorção de paracetamol e levodopa sem alterações claras na biodisponibilidade [42].
A cafeína aumenta a excreção de lítio. Uma redução no seu consumo pode, portanto,
aumentar as concentrações de lítio e efeitos adversos [25].
A coadministração com cafeína pode aumentar as concentrações séricas de teofilina.
O mecanismo proposto envolve a inibição competitiva do metabolismo da teofilina via CYP450
1A2, bem como a conversão metabólica da cafeína em teofilina in vivo e a saturação do
metabolismo da teofilina em concentrações séricas mais elevadas [25].
As interações PD da cafeína podem ser classificadas como de natureza sinérgica, aditiva e
antagônica . Quando o efeito global causado por uma combinação de medicamentos é a soma
dos efeitos farmacológicos de cada medicamento individual, ocorre uma interação aditiva. A
sinergia é produzida quando o efeito geral da combinação de medicamentos é maior que o aditivo,
e o antagonismo ocorre quando o efeito da combinação de medicamentos é menor que o aditivo [42].
São esperados efeitos sinérgicos ou aditivos da cafeína com outros psicoestimulantes, como
cocaína, anfetaminas, 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) e catinonas . Os efeitos
taquicárdicos e hipertensivos dos simpaticomiméticos podem ser potencializados pela cafeína, e
a isquemia miocárdica pode aparecer com o uso concomitante [10].
A cafeína aumenta a hiperglicemia pós-prandial e reduz a sensibilidade à insulina, e pode
diminuir a eficácia dos medicamentos para diabetes (insulina e hipoglicemiantes orais).
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agentes) [25,62]. A cafeína também reduz a eficácia do metotrexato, possivelmente devido aos seus efeitos
antagonistas nos receptores de adenosina. O acúmulo de adenosina resulta em efeitos antiinflamatórios [25].
Além disso, a cafeína pode diminuir a coagulação do sangue. A ingestão de cafeína juntamente
com medicamentos que reduzem a coagulação pode aumentar as chances de hematomas e sangramentos.
Alguns deles incluem aspirina, clopidogrel, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, dalteparina, enoxaparina,
heparina e varfarina. Além disso, a cafeína aumenta modestamente a biodisponibilidade, a taxa de absorção
e os níveis plasmáticos da aspirina [42].
Por outro lado, a cafeína antagoniza parcialmente os efeitos de drogas sedativas, como
benzodiazepínicos [63–65], drogas Z [64,66] e álcool [67–69].
Durante a intoxicação alcoólica, a cafeína antagoniza os efeitos sonogênicos do álcool, bloqueando os
receptores A1 da adenosina, enquanto os efeitos ansiolíticos do álcool poderiam compensar os efeitos
ansiogênicos da cafeína (67).
Além disso, a cafeína bloqueia a sinalização pró-nociceptiva periférica da adenosina, melhora a
absorção analgésica através da redução do pH gástrico e altera a percepção da dor. Foi demonstrado que
aumenta os efeitos analgésicos do paracetamol/acetaminofeno, ácido acetilsalicílico/aspirina e ibuprofeno
[70].

3.2.2. Guaraná e Erva Mate

Como o guaraná e a erva-mate contêm cafeína, as interações da cafeína podem ser aplicadas a eles
[19,21,28].

3.2.3. Taurina, Ginseng e Laranja Amarga

Taurina, ginseng e laranja amarga podem interagir com outros estimulantes ou ter efeitos antagônicos
com medicamentos sedativos, por serem considerados estimulantes [14]. A taurina pode aumentar as ações
fisiológicas da cafeína no sistema cardiovascular [71]. A taurina com cafeína leva a um aumento da pressão
arterial em vez de uma diminuição [71]. Há, no entanto, evidências insuficientes para atribuir tais efeitos à
ingestão de taurina [14] ou para sugerir um nível de consumo inseguro [36].

A coadministração de ginseng com medicamentos antidiabéticos (insulina e agentes hipoglicemiantes

orais) pode aumentar o risco de hipoglicemia (mecanismo desconhecido) [25,42,72]. Deve-se ter cautela ao
tomar ginseng com medicamentos anticoagulantes ou antiplaquetários, pois os ginsenosídeos podem
diminuir a agregação plaquetária e diminuir as concentrações plasmáticas de varfarina (mecanismo
desconhecido) [25,72,73]. Além disso, foi relatado que os ginsenosídeos diminuem as concentrações
plasmáticas de álcool devido à indução do sistema microssomal de oxidação do etanol ou a um atraso no
esvaziamento gástrico [74,75]. O ginseng inibe o CYP3A4, responsável pelo metabolismo do imatinibe. Sua
combinação pode causar toxicidade hepática [52]. Além disso, o ginseng pode aumentar falsamente os níveis
de digoxina e ter efeitos aditivos com corticosteróides e estrogénios [76].

3.2.4. Ginkgo biloba É

possível aumentar o risco de sangramento quando o Ginkgo biloba é combinado com medicamentos
que tenham ação antiplaquetária (por exemplo, varfarina, acenocumarol, ácido acetilsalicílico, clopidogrel,
dabigatrana, rivaroxabana, ibuprofeno). A 4-O-metilpiridoxina compete com a vitamina B6, o que causa uma
inibição indireta da glutamato descarboxilase e subsequente diminuição na formação de ácido gama-
aminobutírico (GABA) no cérebro. É esperado um risco teórico aumentado de convulsão quando combinado
com outros agentes que podem diminuir o limiar convulsivo, como inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (antidepressivos ISRS e anorexígenos), inibidores da monoamina oxidase, agentes neurolépticos,
estimulantes do SNC, opioides, antidepressivos tricíclicos, outros compostos tricíclicos (por exemplo,
ciclobenzaprina, fenotiazinas), carbapenêmicos, agentes colinérgicos, fluoroquinolonas, interferons,
cloroquina, mefloquina, lindano e teofilina [25,47,72,73].
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3.2.5. 5-Hidroxitriptofano
O 5-hidroxitriptofano pode interagir com antidepressivos ou outros agentes com atividade
serotoninérgica e aumentar o risco de síndrome serotoninérgica [25].

3.2.6. Outros Ingredientes

Não são esperadas interações entre vitaminas B contidas em DEs e medicamentos.
No entanto, a elevada carga de hidratos de carbono associada à ingestão de DE deve ser tida em conta
em pacientes diabéticos, a fim de ajustar adequadamente os seus regimes de insulina [77].
Não foram encontrados relatos de interação com glucuronolactona.

3.2.7. Interações com bebidas energéticas

As interações potenciais dos DEs com medicamentos e drogas de abuso incluem aquelas relatadas
anteriormente para componentes individuais.
A interação dos TA com o álcool merece atenção especial porque essa mistura está na
moda em adolescentes e jovens. Ao todo, 16% dos estudantes relataram consumo de álcool
misturado com DE (AmED) [11]. As razões incluem a redução do sabor desagradável do álcool
ou a neutralização dos efeitos sedativos do álcool, permitindo assim sessões de consumo mais longas.
A contrapartida de tal combinação poderia ser uma predisposição para adoptar comportamentos
de risco sob a sua influência, ou uma predisposição para perturbações relacionadas com o consumo de
álcool. Foi relatado que o conteúdo de cafeína dos DEs aumenta os efeitos recompensadores do álcool [67].
A combinação de álcool com DEs aumenta o risco de complicações cardiovasculares, pois ambos
produzem taquicardia [21].
Vários estudos experimentais foram conduzidos para avaliar se existe uma interação aguda entre
o álcool e os TAs em vários resultados (intoxicação, resultados subjetivos, desempenho psicomotor e
cognitivo). As evidências foram resumidas em pelo menos 7 revisões sistemáticas diferentes incluídas
na Tabela 2 [78–84]. Em resumo, em condições experimentais , os DEs combinados com álcool não
reduziram a embriaguez [78,82,84]. Eles, no entanto, reduziram a sedação e melhoraram parcialmente o
comprometimento do desempenho cognitivo e psicomotor induzido pelo álcool [79,80,84]. Os efeitos
sobre o consumo de álcool ou o envolvimento em comportamentos de risco não são claros, uma vez que
foram encontrados resultados mistos [80–82].
Desde a última meta-análise [82], outro estudo foi publicado [78] avaliando os efeitos do AmED na
memória atencional e de trabalho. Como em estudos anteriores, o antagonismo mútuo não era evidente
em todas as tarefas e dependia do álcool e da dose de DE, e do nível de álcool no sangue [85].

Tabela 2. Revisões sistemáticas publicadas sobre os efeitos da AmED.

Recreativo Tipo de Número de Dose de Dose de Tipo de

Referência Resultados Resultados
Medicamento Estudar Estudos DEs Álcool Interação

Efeitos sobre o
AmED reduz o
consumo de prejuízo induzido
McKetin et Revisão 80 mg de álcool,
62 estudos 2–7 bebidas pelo álcool em alguns, mas DP
al., 2015 sistemática cafeína intoxicação,
não em todos os aspectos
deficiência induzida pelo
de tarefas complexas
álcool, concentração de álcool no ar expirado

Nenhum aumento
Consumo de álcool no consumo de álcool ou
Revisão Intoxicação comportamentos
Verster et al., 80 artigos N/D N/D subjetiva DP
sistemática e de risco
2018 originais
metanálise Comportamento Nenhum efeito
de risco na intoxicação
subjetiva
AmED
A cafeína não teve efeito no
Benson Revisão 1,2 mg/kg –
sistemática e 9 estudos (4 0,29g/kg – Intoxicação julgamento subjetivo do DP
et al., 2014 5,5 mg/kg de subjetiva
com DE) 1,068g/kg álcool
metanálise cafeína
intoxicação

Interferência de dupla tarefa Os DEs neutralizam alguns

e capacidade déficits cognitivos e efeitos
2–4 mg/kg de de coordenação motora adversos do álcool,
Lalanne Revisão cafeína ou 0,6g/kg – para dirigir, mas não em tarefas
12 estudos DP
et al., 2017 sistemática 80 mg (uma efeitos subjetivos complexas.
1,068g/kg
lata para DE) induzidos pelo álcool, risco AmED aumenta o risco
de desenvolver de transtorno por uso
comportamentos de dependência de álcool
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Tabela 2. Cont.

Recreativo Tipo de Número de Dose de Dose de Tipo de

Referência Resultados Resultados
Medicamento Estudar Estudos DEs Álcool Interação

AmED aumenta a
estimulação e reduz
Resultados
a sedação.
fisiológicos, Os consumidores da
3,57 mg/kg – 80 psicológicos,
Pavão et Revisão AmED relatam
19 estudos mg de 0,65 mg/kg cognitivos e DP
al., 2014 sistemática padrões de consumo de
cafeína psicomotores, práticas álcool mais perigosos e maior
perigosas de consumo envolvimento
de álcool, comportamento de risco em comportamentos
de risco

Comportamentos de consumo
de álcool, Associação entre
Roemer Revisão impulsividade
13 estudos N/D N/D AmED e aumento do risco DP
et al., 2017 sistemática ou propensão
de lesões
para assumir riscos, lesões auto-relatadas
resultados.
AmED
AmED não tem
impacto significativo no
Revisão consumo total
Verster et al., 14 estudos N/D N/D DP
sistemática e Padrão de consumo
2016 de álcool em uma única
metanálise
ocasião típica de
consumo

DE: bebida energética; NA: não disponível; DP: farmacodinâmica; PK: farmacocinética.

Os estudos mais recentes [86,87] avaliaram os efeitos da AmED nas competências relacionadas com
a condução e mostraram que os DE aumentam a vontade de conduzir embriagado, mas não o fizeram, ou
apenas neutralizaram parcialmente os efeitos do álcool nos resultados objetivos de desempenho. Um
aumento nas concentrações plasmáticas de álcool e cafeína também foi observado com AmED em
comparação com álcool ou DE isoladamente [86]. Os DEs prejudicam o julgamento da intoxicação
percebida pelo álcool em estudos observacionais [88]. No seu conjunto, estes resultados sugerem maior
risco ao conduzir sob a sua influência.

3.3. Intoxicações com DEs e Gestão

Os casos publicados de intoxicação por DEs foram avaliados para identificar as substâncias
mais consumidas concomitantemente e os efeitos relatados. As principais características de cada
relato de caso estão resumidas na Tabela 3 para combinação com álcool [89–93] e na Tabela 4
para combinação com outras drogas de abuso [1,16,33,85,88,94–97].

Tabela 3. Intoxicações da AmED e pesquisas que relatam o uso da AmED.

Recreativo Número de Dose de Dose de Tipo de

Referências Tipo de estudo Resultados Resultados
Medicamento
Estudos DEs Álcool Interação

Distúrbio comportamental,
704 Comportamento sexual de risco
Os consumidores da
alunos de graduação Sexo desprotegido
Snipes et al., N/D N/D AmED eram mais DP
Pesquisa online 84,7% álcool 19,4% Dependência de álcool
2013 propensos a usar
AmED Beber compulsivamente
maconha, ecstasy e cocaína
Potencial para infecções
sexualmente transmissíveis

Sensação de nervosismo,
Os participantes
inquietação, nervosismo,
relataram consequências
insônia, maior estado de
2.414 casos alerta, dor ou irritação de médicas do uso
Registros combinado e taxas mais
(faixa estômago, sensação de
Bonar et al, médicos do N/D N/D altas de outros DP
AmED 2015 de 14 a 20 irritação, batimentos
comportamentos de
anos) 36% cardíacos irregulares, dores
departamento de emergência risco (uso sexual, uso
AmED
de cabeça, espasmos musculares, de
necessidade de ir ao substâncias e
médico, comportamentos de
comportamento de risco relacionado à direção).
risco,

Matuszkiewicz et gravidade do uso de álcool GCS 8

Relato de caso 1 assunto N/D N/D pontos. Sonolência, N/D DP
al., 2015
inquietação, convulsões, insuficiência respiratória
757
Consumo de AmED
estudantes
Snipes et al., Impulsividade associado ao
Pesquisa online N/D N/D DP
2015 Dependência de álcool consumo problemático de
universitários de
graduação 11,6% AmED álcool
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Tabela 3. Cont.

Recreativo Número de Dose de Dose de Tipo de

Referências Tipo de Estudo Resultados Resultados
Medicamento
Estudos DEs Álcool Interação

Maior consumo
481 jovens
adultos excessivo de álcool,
Uso de álcool 7, 9
Caviness et Entrevista Beber compulsivamente consequências negativas
(18–25 anos) N/D ± 5,5 dias por DP
al., 2017 por telefone Transtorno por uso de álcool e taxas de transtorno por
31,2% AmED mês
uso de álcool entre
Consumidores AmED

DE: bebida energética; ECG: Escala de Coma de Glasgow; NA: não disponível; DP: farmacodinâmica; PK: farmacocinética.

Tabela 4. Intoxicações e pesquisas que relatam uso de DEs com outras drogas.

Recreativo Número de Dose de Tipo de

Referências Tipo de Estudo Dose de DEs Clínicas/Resultados Resultados
Medicamento assuntos Medicamento
Interação

20 latas de XL Dor no peito, náuseas,

Israelita et al., 1 sujeito, 24 vômitos, infarto Fibrilação
MDMA Relato de caso 2.000 mg de N/D DP
2012 anos agudo do ventricular e morte
cafeína
miocárdio

O consumo de DEs foi

altamente associado ao
Cannabis Busca de sensações tabaco, cannabis,
Hamilton et Pesquisa sobre 4.342 alunos (7ª a
Tabaco N/D N/D Uso de outras drogas uso não DP
al., 2013 uso de drogas 12ª séries)
Beber compulsivamente Beber compulsivamente
medicinal de medicamentos
prescritos e consumo
excessivo de álcool
O uso de DEs está associado
Cannabis Dor no peito ao abuso de substâncias,
Revisão Convulsões
Ali et al., 1–24 latas N/D DP
Tabaco sistemática de 43 relatórios levando ao aumento de
2014 Agitação
Beber compulsivamente relatos de casos comportamentos de risco,
psicomotora
bem como a lesões

Insónia, nervosismo,
palpitações, dor
270 indivíduos
Álcool Pesquisa no abdominal, náuseas,
Nordt et al., 2017 (13–17 anos) 40% relataram um
Maconha pronto-socorro 192 ED NA ou N/D vómitos ou diarreia, dor DP
de cabeça, dor evento adverso
Cocaína Metanfetamina (24% + etanol
no peito, dispneia e
drogas ilícitas)
convulsões

A DE correlacionou-se
7.028
com o uso de ecstasy (OR
indivíduos 22,6% ED
1,81) e policonsumo de
ecstasy 4,0
Êxtase Pennay Medicamento de pesquisa N/D N/D drogas (OR 1,53). Estes DP
cannabis 2,9% Sem descrição
Policonsumo de drogas et al., 2017 usar últimos mais envolvidos
metanfetamina
2,6%, cocaína em agressões físicas e
acidentes ou lesões
1,6% polidrogas 2%

693 indivíduos Dor de cabeça, 50% dos consumidores

3 DEs (variação de AmED e 25% dos
Pesquisa de (>16 anos) palpitações
Álcool Pavão et de 1 a 30) na
77% ED + N/D cardíacas, náuseas, consumidores de DE + DP
al., 2016 êxtase regular
Êxtase Usuários última ocasião
álcool (70%) vômitos, nervosismo, ecstasy relataram pelo
em que bebeu
ecstasy (57%) azia, estresse menos um resultado adverso negativo

Intoxicação Co-consumo de
Álcool 4.628 participantes 6% subjetiva Drogas DE/estimulantes
Kaestle
Breve entrevista > 3 DE 8,2% N/D N/D Concentração de DP
et al., 2017 com álcool prejudicam o
Estimulantes ilegais estimulantes álcool no sangue julgamento de
(BAC) intoxicação

1.304 alunos (12ª Ansiedade, irritabilidade,

série). agitação, insônia, aumento Maior frequência de
44% AmED da pressão arterial O uso de AmED também
Álcool Housman et (8,3% sistólica, anomalias foi associado a maior
Enquete N/D N/D DP
Estimulantes al., 2016 de uso não médico de cardíacas, frequência de
Ritalina e 20,8% convulsões e Ritalina e Adderall
de Adderall) taquicardia usar

Casos de 1994
(18–30 anos) 63% de
álcool e Uma forte associação entre
Intoxicação por drogas
Álcool intoxicação por
Mcketin et Pesquisa on-line 21% DE (último Beber compulsivamente
Estimulantes N/D N/D estimulantes e DP
al., 2014 sobre usuários de álcool Sábado) 497 Transtorno por
Cannabis consumo excessivo de
ecstasy/ 688 uso de álcool
álcool
cannabis no ano
passado

DE: bebida energética; MDMA: 3,4-metilenodioximetanfetamina; metanfetamina: metanfetamina; NA: não disponível; DP: farmacodinâmica; PK:
farmacocinética.

A ingestão de mais de três latas de DEs, ou menos em indivíduos com baixa tolerância, pode levar
à intoxicação por cafeína [14].
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A intoxicação por DE compreende uma ampla gama de sintomas. Os pacientes intoxicados serão mais
frequentemente adolescentes ou jovens que festejam a noite toda. O paciente pode apresentar palpitações,
dor no peito, agitação, dor de cabeça, insônia, tremores, convulsões, náuseas e vômitos, com ou sem aumento
da diurese.
Diante desses sintomas, o pronto-socorro deve questionar o paciente sobre o consumo de DEs, bem como de outras
substâncias estimulantes. Se o paciente apresenta sintomatologia cardíaca, relata ingestão de vários DEs em um curto período
de tempo ou o equivalente a mais de >500 mg de cafeína/dia [19,31,34] em adultos (>3 mg/kg de peso corporal por dia em
crianças) [98] um eletrocardiograma deve ser realizado. Recomenda-se a monitorização da pressão arterial e da frequência
cardíaca até que as concentrações de cafeína sejam reduzidas a níveis não tóxicos (de acordo com a meia-vida, o tempo
necessário para eliminar toda a cafeína é de 15 a 35 horas).

Da mesma forma, recomenda-se indagar sobre o uso concomitante de outras drogas e de

qualquer medicamento, pois tanto a cafeína quanto outros componentes dos DEs podem interagir com eles,
como mencionado anteriormente.

Caso o paciente atendido no pronto-socorro tenha se envolvido em acidente de trânsito, apresente

comportamento agressivo ou alterações sexuais, deve- se descartar o uso concomitante de álcool com TAs
[12,99,100]. Caso o paciente relate consumo de medicamentos, outras drogas ou tenha teste de urina positivo,
deve ser seguido o algoritmo pertinente para cada tipo de intoxicação [101].

Em relação à medicação é importante ter em mente que os DEs podem aumentar os efeitos de medicamentos como
clozapina, paracetamol/acetaminofeno, lítio e teofilina; e reduzir os efeitos de medicamentos para diabetes, metotrexato,
medicamentos sedativos e diminuir a coagulação sanguínea (pode aumentar os efeitos de medicamentos que reduzem a
coagulação também) [25,42,61–69].
O tratamento da intoxicação por cafeína é sintomático e de suporte, pois não existe antídoto específico. Se a ingestão
ocorreu dentro de uma hora após a visita de emergência, uma dose única de carvão ativado pode ser administrada. Náuseas
e vômitos podem ser tratados com ondansetrona. Os benzodiazepínicos são indicados para excitação do SNC (tremores,
ansiedade e agitação). Se as convulsões forem refratárias, barbitúricos e propofol podem ser considerados [13].

A terapia médica para taquicardia supraventricular e disritmias ventriculares está disponível em diretrizes específicas
[102].

3.4. Transtorno por uso de cafeína/substâncias DE

A existência de um transtorno por uso de cafeína ainda é um tema de debate. Ainda não está claro até
que ponto é um distúrbio clinicamente significativo e, por esta razão, não está incluído na quinta edição do
Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5) [103] .
No paralelismo, não há, portanto, evidências suficientes para falar da existência de um DE
transtorno de uso.

O DSM-5 inclui os seguintes transtornos relacionados à cafeína: intoxicação por cafeína, abstinência de cafeína, outros
transtornos induzidos por cafeína (por exemplo, ansiedade e distúrbios do sono, pois a cafeína pode agravar sintomas de
ansiedade, transtorno de pânico e insônia) e distúrbios não especificados relacionados à cafeína. transtorno [103,104].

O diagnóstico de intoxicação por cafeína é atribuído a indivíduos que apresentam sintomas como inquietação,
nervosismo, insônia ou problemas digestivos após consumir uma dose alta. A intoxicação por cafeína atende aos seguintes
critérios: uso recente de cafeína, geralmente superior a 250 mg, e cinco ou mais sintomas que se desenvolvem logo depois,
como inquietação , nervosismo, insônia, distúrbios gastrointestinais e taquicardia [103,104].

O transtorno de abstinência de cafeína é caracterizado pelo uso diário prolongado de cafeína e três ou mais sintomas
de abstinência ocorrendo dentro de 24 horas após a interrupção/redução abrupta da ingestão. Estes incluem dor de cabeça,
fadiga acentuada ou sonolência, humor disfórico/ humor deprimido /irritabilidade, dificuldade de concentração e sintomas
semelhantes aos da gripe. Os sintomas geralmente começam 12–24 horas após a última dose de cafeína e atingem o pico
após 1–2 dias de abstinência com melhora espontânea [103,104].

O transtorno não especificado relacionado à cafeína se aplica a apresentações nas quais os sintomas
característicos de um transtorno relacionado à cafeína causam sofrimento ou prejuízo clinicamente significativo.
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predominam as atividades sociais, ocupacionais ou outras áreas importantes de funcionamento. No entanto, não
satisfazem todos os critérios para qualquer perturbação específica relacionada com a cafeína, ou qualquer uma das
perturbações na classe de diagnóstico de perturbações relacionadas com substâncias/dependência [103,104].

4. Discussão
Com base na nossa revisão, fizemos diversas sugestões sobre a atitude que o médico
deve ter em relação ao consumo de DEs. Os pacientes devem ser informados sobre os possíveis
efeitos adversos do consumo de DE, a curto e médio prazo, bem como sobre a possibilidade de
interações com outras substâncias. Além disso, foi proposto qual deve ser o manejo caso um
paciente intoxicado precise ser atendido no pronto-socorro (baseado no manejo da intoxicação
por cafeína).
O consumo de DEs com medicamentos e drogas de abuso não é, em termos gerais,
recomendado, pois podem surgir potenciais interações e efeitos adversos, principalmente devido
ao alto teor de cafeína dos DE. Os doentes expostos à polifarmácia (por exemplo, doentes que
vivem com diabetes) são os que apresentam maior risco de interações medicamentosas e devem
abster-se do consumo destes produtos [105]. O consumo de DEs pode ser substituído por fontes
naturais de cafeína, como café ou chá, que também podem trazer benefícios cardiovasculares [106].
Para reduzir o risco de interações com DE, é aconselhável que os médicos perguntem sobre o
consumo de DE e consultem as informações do produto do medicamento prescrito (a bula no caso
dos pacientes) [26]. Eles devem procurar interações com cafeína ou outros psicoestimulantes que
incluam DEs. Bancos de dados on-line de interações também podem ser úteis [25] , assim como para
verificar um manuscrito de revisão como este.
Crianças e adolescentes correm maior risco de sofrer os efeitos possivelmente deletérios
do consumo agudo e regular de DE. Na verdade, as informações disponíveis são insuficientes
para estabelecer uma ingestão segura de cafeína, e o nível de preocupação de segurança
estabelecido em 3 mg/kg de peso corporal por dia é extrapolado a partir de dados de adultos
[98] . Vários estudos relacionaram o consumo prolongado de DEs com um consumo mais
frequente de drogas de abuso, como cocaína e álcool. Foi levantada a hipótese de que o
consumo de substâncias com maior potencial viciante pode ser favorecido pela ingestão de DE na adolesc
O consumo de DE também tem sido associado a outros comportamentos de risco em jovens, como
risco sexual, brigas e omissão do cinto de segurança [107]. Por estas razões, estamos convencidos
da importância de informar os adolescentes e jovens e suas famílias sobre estes possíveis riscos.
Ainda não há evidências suficientes sobre a segurança do consumo regular dessas bebidas [108].
No entanto, deve ter-se em conta que o uso concomitante de cafeína e refrigerantes açucarados em
crianças e adolescentes pode resultar em maus hábitos alimentares ao longo da vida e aumentar o
risco de obesidade e cárie dentária [109,110]. Em indivíduos sedentários, a resistência à insulina
pode explicar os efeitos deletérios dos DEs [111].

Na nossa opinião, o conhecimento sobre os riscos agudos e a longo prazo do consumo dessas
bebidas deve ser melhorado com programas educativos nas escolas centrados nas crianças e nos
seus pais. Além disso, os profissionais de saúde devem rastrear o consumo de DE nos jovens, tal
como é feito para outros hábitos alimentares e medicamentos, e fornecer conselhos para reduzir os
riscos associados. Poderia ser benéfico adicionar o consumo de DE aos programas contínuos de
monitoramento da saúde dos jovens [24,107] e aos algoritmos de envenenamento de emergência.

5. Conclusões
Tendo em conta o amplo consumo de DEs em todo o mundo, a escassa informação
sobre as suas potenciais interações com medicamentos e drogas de abuso é preocupante .
Os DEs podem interagir com substratos, indutores ou inibidores do CYP1A2,
psicoestimulantes , álcool e outras drogas depressoras.
Os maiores consumidores de DEs são os jovens. Eles também tendem a combinar DEs
com álcool e consumir drogas de abuso, apresentando maior risco de interações.
Os profissionais de saúde devem fornecer informações sobre esses potenciais riscos comportamentais
e de saúde, a fim de sensibilizar os adolescentes e os seus pais [107].
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Efeitos agudos em vários sistemas corporais foram relatados em intoxicações de DE, incluindo
condições cardíacas, digestivas, psiquiátricas e neurológicas. Até mesmo eventos cardíacos fatais
foram relatados [36]. Em relação aos efeitos a longo prazo, foram descritos problemas metabólicos
[109] e maior suscetibilidade ao consumo de drogas de abuso [112]. No entanto, os dados sobre
segurança a longo prazo são escassos.
Para finalizar, durante a entrevista médica devem ser levantadas questões relativas ao consumo
de DEs, além de outras substâncias, a fim de reduzir efeitos adversos e evitar potenciais interações
medicamentosas que possam ter consequências fatais.

Contribuições dos Autores: Conceituação, OH, EP, MF e CP-M.; metodologia, OH, MF; CP-M.; investigação, OH, MF e CP-M.;
recursos, CP-M., EP e MF; curadoria de dados, OH, MF, CP-M.; redação – preparação do rascunho original, OH, EP, MF, CP-M.;
redação – revisão e edição, OH, EP, SM, AMB, LP, MF, CP-M. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada
do manuscrito.

Financiamento: A investigação foi parcialmente financiada por doações do Ministério de Sanidad, Política Social e Igualdad
(Plano Nacional sobre Drogas-PNSD, Número de Bolsa: 2018I037 e 2016I024); Instituto de Salud Carlos III (ISCIII-Red de
Trastornos Adictivos RTA, Número de Bolsa: RD16/0017/0003), AGAUR Gencat Suport Grups de Recerca (Número de Bolsa:
2017 SGR 316); Lourdes Poyatos possui bolsa de pré-doutorado PFIS (ISCIII, FI18/00179).

Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Não aplicável.

Declaração de disponibilidade de dados: Não aplicável.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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