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Apresentação de aspectos químicos, biossintéticos e da ocorrência dos policetídeos, quinonas, terpenos e heterosídeos cardiotônicos.
PROPÓSITO
Compreender a origem, os métodos extrativos e aspectos farmacológicos e toxicológicos de policetídeos, quinonas, terpenos e heterosídeos é
importante para a formação do profissional de farmácia no que se refere ao conhecimento químico-analítico de produtos naturais, como, por exemplo,
controle de qualidade de extratos vegetais e perícia investigativa (perito investigativo/criminal).
OBJETIVOS
MÓDULO 1
MÓDULO 2
MÓDULO 3
MÓDULO 4
Na maioria das vezes, os responsáveis pelas atividades biológicas observadas pelo uso medicinal dos produtos naturais são os metabólitos
secundários. Neste estudo, além do foco na biossíntese de metabólitos secundários específicos – policetídeos, ácidos graxos e quinonas, terpenos,
heterosídeos cardiotônicos e saponinas –, será tratado o papel fisiológico deles nos organismos de origem, e ainda suas estruturas padrão, atrelando-
as às propriedades físico-químicas e metodologias utilizadas na extração da fonte natural.
Por fim, aqui você conhecerá as principais drogas vegetais clássicas de uso medicinal com base nos efeitos biológicos de componentes pertencentes
ao grupo dos policetídeos (ex.: ácidos graxos), quinonas (ex.: antraquinonas) e terpenos (ex.: saponinas).
FITOCOMPLEXOS
Conjunto de todas as substâncias, originadas do metabolismo primário ou secundário, responsáveis, em conjunto, pelos efeitos biológicos de uma
planta medicinal ou de seus derivados.
MÓDULO 1
ÁCIDOS GRAXOS
Apesar da origem pela via do acetato, de forma geral os ácidos graxos são considerados metabólitos primários, pois ocorrem praticamente em todos
os organismos vivos; são de ampla distribuição na natureza, produzidos em grande quantidade pelo metabolismo basal e com funções fisiológicas
conhecidas.
Os ácidos graxos naturais são ácidos carboxílicos que possuem uma longa cadeia carbônica, sem ramificações. Contam com um número par de
átomos de carbono – de 4 a 30 –, sendo os ácidos graxos com 16 ou 18 átomos de carbonos, como o ácido palmítico ( C16 ) e o ácido linoleico ( C18 ) ,
os mais abundantes na natureza.
Observe que nas estruturas dos dois ácidos existe uma diferença marcante: a cadeia carbônica do ácido palmítico é saturada e a do ácido linoleico é
insaturada – este apresenta insaturações na forma de duplas ligações. A presença de duplas ligações nas moléculas dos ácidos graxos interfere
diretamente nas propriedades físico-químicas deles, como, por exemplo, o estado físico em que se encontram à temperatura ambiente. A matéria em
que se tem uma grande quantidade de ácidos graxos saturados é sólida, enquanto aquela em que se tem ácidos graxos insaturados é líquida.
Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva.
Representação estrutural do ácido palmítico (C16) e do ácido linoleico (C18)
EXEMPLO
Você pode perceber isso quando observa o óleo vegetal, que é repleto de ácidos graxos insaturados e é líquido em temperatura ambiente. Já a
manteiga e a banha de porco contêm alto teor de ácidos graxos saturados e, por isso, são sólidos em temperatura ambiente.
Foto: Shutterstock.com
Fonte: Diana Gesto Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva. / wikiciencias casadasciencias / CC0 ©- doi.org/10.24927/rce2014.278
Isso ocorre devido às interações intermoleculares entre as moléculas de ácidos graxos, como a ligação de hidrogênio e forças Van der Waals.
Imagem: self-made / CC-BY-2.5 / wikimedia commons
Em praticamente todos os ácidos graxos insaturados naturais, a estereoquímica da ligação dupla é Z (cis). Essa configuração desfaz a linearidade das
moléculas e dificulta o empacotamento, devido ao distanciamento das cadeias hidrocarbônicas.
Os ácidos graxos poli-insaturados, como o ácido docosa-hexaenoico, também podem ser chamados de poliacetilenos, pois apresentam estruturas com
unidades repetidas ( C2H2 ) n, semelhantes às dos polímeros orgânicos poliacetilenos ou polietinos.
Antes de abordarmos as funções dos ácidos graxos, vale a pena lembrar que eles são os constituintes monoméricos da maioria dos lipídeos, como os
triacilgliceróis, os fosfolipídeos e os cerídeos.
As funções dos ácidos graxos nos vegetais são diversas, estando elas atreladas às funções dos lipídeos como:
PROTEÇÃO FÍSICA:
Ceras que compõem a cutícula protetora reduzindo a perda de água de tecidos vegetais expostos.
RESERVA ENERGÉTICA:
Ex.: óleos de oleossomos vegetais.
Os ácidos graxos estão presentes também nas gorduras. As gorduras e os óleos existem principalmente na forma de triacilgliceróis, onde o grupo acil
vem das três porções de ácido graxo unidas por meio de ligações éster com os três grupos hidroxila do glicerol.
A diferença entre óleos e gorduras está relacionada ao tipo de ácido graxo que compõe os seus triacilgliceróis. Quanto maior o número de
insaturações nos ácidos graxos, menor é o ponto de fusão de uma substância. Sendo assim:
Foto: Shutterstock.com
Óleo.
ÓLEOS
Apresentam-se no estado líquido à temperatura ambiente e costumam ser de origem vegetal. Classifica-se um lipídeo como óleo se pelo menos dois
grupamentos forem insaturados.
Foto: Shutterstock.com
Gordura.
GORDURAS
Sólidas à temperatura ambiente, geralmente são provenientes de origem animal. Classifica-se um lipídeo como gordura se o triacilglicerol deste tiver
pelo menos dois grupamentos de ácido graxo saturados.
Enquanto os animais utilizam as gorduras para a armazenar energia, as plantas utilizam os óleos para armazenar tanto energia como carbonos, sendo
eles as formas mais importantes de armazenamento de carbono reduzido (carbono com baixo número de oxidação) em muitas sementes,
principalmente nas sementes de oleaginosas.
SEMENTES DE OLEAGINOSAS
Sementes de oleaginosas, como as de mamona, contêm em média 18% de proteína e 48% de lipídeos; carboidratos são ausentes.
Na maioria das sementes, os óleos são compostos por triacilgliceróis armazenados no citoplasma das células do cotilédone ou endosperma, em
organelas conhecidas como oleossomos ou esferossomos ou, ainda, corpos lipídicos.
COTILÉDONE
É a primeira ou cada uma das primeiras folhas de um embrião das angiospermas e gimnospermas. Em algumas espécies, pode ser um órgão de
reserva para o desenvolvimento da plântula na germinação, ou pode apresentar coloração verde e ter função fotossintética após a germinação.
Em plantas, os ácidos graxos são sintetizados principalmente nos plastídeos (oleoplastos), enquanto, em animais, eles são sintetizados
principalmente no citosol.
Os processos de biossíntese dos ácidos graxos são conhecidos por serem catalisados por enzimas ácido graxo sintases. Nos animais, acredita-se que
a enzima é uma proteína multifuncional que contém todas as atividades catalíticas necessárias, ou um conjunto de enzimas mantidas juntas em um
complexo, coletivamente conhecido como ácido graxo sintase. Nas bactérias e plantas, utiliza-se o conjunto de enzimas de maneira separada.
A proteína ácido graxo sintase tem um sítio de ligação à proteína carregadora de acil(a) (ACP) (Do inglês acyl carrier protein) e um outro sítio de
resíduo de cisteína (Cys) que se liga ao domínio β-cetoacil do ácido graxo em formação. Dessa maneira, o acetil-CoA e o malonil-CoA são convertidos
em novos tioésteres, sucessivamente transferidos de ésteres de coenzima A e ligados aos grupos tiol (-SH) de cisteína (Cys) e de proteína
carregadora de acil (ACP).
PLASTÍDEOS
Também chamados de plastos, são organelas celulares encontradas em células vegetais que apresentam funções de fotossíntese, síntese de
aminoácidos e ácidos graxos, além de armazenamento (ex.: cloroplastos, amiloplastos, eleoplasto).
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P.M. 2009, p. 37. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Conversão de acetil-CoA e malonil-CoA em tioésteres na ácido graxo sintase.
Ao observamos a representação da figura, podemos perceber que a biossíntese de ácidos graxos nos vegetais se inicia pela reação de condensação
do tipo Claisen entre o acetil e malonil na ácido graxo sintase. O malonil-CoA, por sua vez, tem origem na carboxilação do acetil-CoA, por meio do
ataque nucleofílico à carbonila da carboxila da enzima biotina.
A condensação de Claisen é uma reação química que se dá entre dois compostos carbonilados (ex.: tioésteres acetil-CoA e Malonil-CoA), tendo
como produto um β-ceto-éster (ex.: acetoacetil-ACP).
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 17. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Representação de origem biossintética de malonil-CoA a partir do acetil-CoA.
Confira, a seguir, alguns pontos importantes de algumas das etapas da biossintética de ácidos graxos em plastídeos.
ETAPA 1
A união via condensação de Claisen de uma molécula de acetil-CoA com a de malonil-ACP, seguida de uma descarboxilação ( - 1CO2), produz o
acetoacetil-ACP (ou β-cetoacil-ACP). Veja que o acetoacetil-ACP é um β-ceto-éster, produto da condensação de Claisen.
ETAPA 2
O ácido graxo de quatro carbonos e outra molécula de malonil-ACP tornam-se, então, os novos substratos para a enzima condensadora, resultando na
adição de outra unidade de dois carbonos à cadeia em crescimento. O ciclo continua até que 16 ou 18 carbonos tenham sido adicionados.
ETAPA 3
Alguns ácidos graxos de 16 carbonos (16:0-ACP) são liberados da maquinaria da ácido graxo sintase, mas a maioria das moléculas é alongada para
18:0-ACP e, de maneira eficiente, convertida em ácido graxo insaturado 18:1-ACP, por uma enzima dessaturase. Portanto, 16:0-ACP e 18:0-ACP são
os principais produtos da síntese de ácidos graxos em plastídios (tabela 1).
16:0-ACP
Quando dizemos que o ácido graxo apresenta estrutura 16:0, queremos dizer que ele apresenta 16 átomos de carbono e nenhuma insaturação
na sua cadeia.
As insaturações dos ácidos graxos insaturados são formadas nos ácidos graxos 16:0 e 18:0 por meio da ação de uma série de isoenzimas
dessaturases. Cada dessaturase insere uma ligação dupla em uma posição específica na cadeia do ácido graxo, e as enzimas atuam
sequencialmente para formar os produtos finais 18:3 e 16:3. Na figura a seguir, você pode ver a representação de uma sequência de estruturas de
ácidos graxos saturados e insaturados, biossintetizados em diversos tipos de organismos.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 45. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
ISOENZIMAS DESSATURASES
Isozimas dessaturases são proteínas integrais de membrana encontradas em cloroplastos e no retículo endoplasmático (RE).
ETAPA 4
Uma vez sintetizados nos oleoplastos, os ácidos graxos são armazenados ou utilizados na forma de glicerolipídeos (glicerolipídeos de membranas e
glicerolipídeos dos corpos lipídicos). Os ácidos graxos são esterificados ao glicerol como nas estruturas representadas na figura a seguir.
As primeiras etapas na síntese de glicerolipídeos são reações de esterificação (acilação) que transferem ácidos graxos da acil-ACP ou acil-CoA para o
glicerol-3-fosfato, formando ácido fosfatídico.
A ação de uma fosfatase específica produz diacilglicerol (DAG) a partir do ácido fosfatídico, que, em sequência, sofre mais uma esterificação para
gerar o triacilglicerol (TAG) ou triglicerídeo.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 39. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Síntese de glicerolipídeos.
O ácido fosfatídico também pode ser convertido diretamente em outros glicerolipídeos, como fosfatidilinositol ou fosfatidilglicerol. E o DAG pode
originar fosfatidiletanolamina ou fosfatidilcolina.
Como representado na figura a seguir, a biossíntese dos glicerolipídeos ocorre nos plastídeos e no retículo endoplasmático (RE), por rotas bioquímicas
denominadas rota procariótica e rota eucariótica.
ROTA PROCARIÓTICA
Nos cloroplastos, a rota procariótica utiliza os produtos 16:0-ACP e 18:1-ACP da síntese de ácidos graxos para sintetizar ácido fosfatídico e seus
derivados. Alternativamente, os ácidos graxos podem ser exportados ao citoplasma como ésteres de CoA.
ROTA EUCARIÓTICA
No citoplasma (citosol), a rota eucariótica utiliza um conjunto separado de aciltransferases no RE, para incorporar os ácidos graxos no ácido fosfatídico
e seus derivados.
As plantas não são capazes de transportar gorduras dos cotilédones para outros tecidos da plântula em desenvolvimento, de modo que elas precisam
converter os lipídeos armazenados em uma forma mais móvel de carbono, em geral sacarose. Esse processo envolve diversas etapas, as quais estão
localizadas em diferentes compartimentos celulares, tais como os corpos lipídicos, glioxissomos, mitocôndrias e citosol (como visto na figura anterior).
A conversão de lipídeos em sacarose nas sementes oleaginosas começa com a hidrólise dos triacilgliceróis armazenados nos corpos lipídicos; estes
liberam ácidos graxos que sofrem oxidação para produzir unidades de acetil-CoA no peroxissomo denominado glioxissomo, uma organela delimitada
por uma única camada de membrana, encontrada nos tecidos de armazenagem de sementes oleaginosas.
Ainda no glioxissomo, o acetil-CoA é metabolizado para produzir succinato, o qual é transportado do glioxissomo para a mitocôndria, onde é convertido
primeiro a fumarato e então a malato.
3
O processo termina no citosol; o malato é transportado da mitocôndria para o citosol, onde é convertido a glicose e outros intermediários, como a
sacarose via glicogênese. A união de uma molécula de glicose com uma de frutose gera então a sacarose.
ATENÇÃO
Vale destacar que a germinação é um processo anfibólico que envolve reações catabólicas de degradação de reservas e reações anabólicas para a
produção de novas células e organelas do embrião.
Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre óleos vegetais de interesse farmacêutico.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
A) São macromoléculas que ocorrem praticamente em todos os organismos vivos; são de ampla distribuição na natureza e com funções fisiológicas
conhecidas.
B) São macromoléculas que ocorrem praticamente em todos os organismos vivos; são de ampla distribuição na natureza e com funções fisiológicas
desconhecidas.
C) São micromoléculas que ocorrem praticamente em todos os organismos vivos; são de ampla distribuição na natureza e com funções fisiológicas
desconhecidas.
D) São micromoléculas que ocorrem praticamente em todos os organismos vivos; são de ampla distribuição na natureza e com funções fisiológicas
conhecidas.
E) São micromoléculas que ocorrem em organismos vivos específicos; de distribuição restrita na natureza e com funções fisiológicas desconhecidas.
2. DENTRE AS DIVERSAS FUNÇÕES DOS LIPÍDEOS NOS ORGANISMOS VIVOS, OS VEGETAIS OS UTILIZAM COM
UMA FINALIDADE DIFERENTE DA RESERVA ENERGÉTICA. ASSINALE A ALTERNATIVA CORRESPONDENTE A ESSA
FINALIDADE:
D) Proteção térmica
E) Proteção física
GABARITO
1. Apesar da origem na via do acetato, os ácidos graxos costumam ser considerados metabólitos primários. Assinale a alternativa que
contém apenas características referentes aos ácidos graxos de maneira geral:
Os ácidos graxos são micromoléculas produzidas pelo metabolismo de lipídeos. Nos vegetais, eles podem ser obtidos tanto pela biossíntese direta via
acetato, como pela mobilização de reservas por meio da hidrólise de triacilgliceróis. Nos animais, a obtenção dos ácidos graxos vem majoritariamente
da ingesta de triacilgliceróis da dieta, não ocorrendo a biossíntese direta dos ácidos graxos. Portanto, apesar de biossintetizados diretamente pela via
do acetato, que é considerada uma via metabólica secundária, eles são considerados metabólitos primários por sua ampla ocorrência na natureza e
funções fisiológicas conhecidas.
2. Dentre as diversas funções dos lipídeos nos organismos vivos, os vegetais os utilizam com uma finalidade diferente da reserva
energética. Assinale a alternativa correspondente a essa finalidade:
Os ácidos graxos são os constituintes monoméricos da maioria dos lipídeos, como dos triacilgliceróis de óleos e gorduras. Enquanto os animais
utilizam as gorduras para armazenar energia, as plantas utilizam os óleos para armazenar tanto energia como carbonos, sendo eles as formas mais
importantes de armazenamento de carbono reduzido em muitas sementes, principalmente nas sementes oleaginosas.
MÓDULO 2
POLICETÍDEOS AROMÁTICOS
Os policetídeos aromáticos podem ser definidos como metabólitos secundários que normalmente são biossintetizados por meio de condensação de
unidades acetila e malonila por enzimas especializadas, as policetídeo-sintases. Assim como ocorre com as ácido graxo-sintases, toda a sequência
de reações é realizada por um complexo de enzimas que converte acetil-CoA e malonil-CoA em um produto final, sem fornecer nenhum intermediário
livre detectável. Esses complexos de enzimas combinam as atividades da policetídeo-sintase e da policetídeo-ciclase, que compartilham muitas
semelhanças estruturais com as ácido graxo-sintases, incluindo uma proteína carreadora de acila, um resíduo reativo de cisteína e uma atividade
análoga de β-cetoacil-sintase.
A cadeia de um poli-β-cetoéster de 8 carbonos, formada a partir de quatro unidades de acetato (um do grupo inicial de acetil-CoA e outros três
inseridos na estrutura molecular das três unidades de malonil-CoA) é capaz de dobrar-se de pelo menos duas formas diferentes e gerar fenóis
simples. A condensação de mais quatro unidades de malonil-CoA ao poli-β-cetoéster de 8 carbonos gera um poli-β-cetoéster (policetídeo) de
16 carbonos, que pode ciclizar-se de diversas formas, dando origem às diversas estruturas de antraquinonas – um tipo de quinona.
QUINONAS
As quinonas são compostos orgânicos que podem ser considerados produtos da oxidação de fenóis. Sua principal característica é a presença de dois
grupos carbonílicos que formam um sistema conjugado com pelo menos duas ligações duplas entre átomos de carbono (C=C), como mostra a figura
abaixo.
Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva.
Estruturas de quinonas.
Na figura a seguir estão representados os principais tipos estruturais de quinonas encontrados na natureza.
RESPOSTA
Em geral, aceita-se a teoria de que um grande número de quinonas tenha um papel na defesa das plantas
contra insetos e outros patógenos, e exerça ação elelopática, ou seja, a produção e excreção dessas
quinonas para o ambiente inibe a germinação de diversas espécies nas proximidades.
Benzoquinonas
As benzoquinonas – também tratadas como quinonas terpenoídicas (metabólitos de via mista) – fazem parte da estrutura das ubiquinonas (coenzima
Q) e plastoquinonas, que funcionam como transportadores de elétrons em cadeia de transporte de elétrons na mitocôndria e no cloroplasto,
respectivamente.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 158-160. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
A p-benzoquinona também é um metabólito de insetos, mas a forma reduzida é bastante encontrada em plantas, normalmente na forma de mono-β-
D-glicosídeo-arbutina, ou na forma de seu monometil éter-metil-arbutina.
Naftoquinonas
As naftoquinonas, que dão origem às vitaminas lipossolúveis do tipo K, também são de origem biossintética mista, contendo em sua estrutura uma
porção da molécula de ácido chiquímico.
Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva.
Antraquinonas
As antraquinonas podem ser definidas também como substâncias fenólicas dicetona do antraceno.
Os grupos cetônicos das antraquinonas localizam-se em C-9 e C-10, e quando hidroxiladas, as hidroxilas posicionam-se em C-1 e C-8. Normalmente,
têm substituintes em C-3 (metila, hidroximetila ou carboxila) e em C-6 (hidroxila fenólica livre ou esterificada).
Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva.
Exemplos de padrão de substituição em antraquinonas naturais.
Para uma breve visão sobre ocorrência e exemplos de quinonas naturais, consulte o quadro a seguir:
Benzoquinonas
Primina – presente em
Primula, tem ação prot
alimenta exclusivamen
Imagem: Shutterstock.com
Imagem: Shutterstock.com
Tipo de quinona e estruturas relacionadas Grupos de ocorrência
Naftoquinonas
6-metil-1,4-naftoquinon
A maioria das naftoquinonas conhecidas ocorre nas gramineus), tem propri
famílias Bignoniaceae, Juglandaceae, Plumaginaceae,
Boraginaceae, Lythraceae, Ebenaceae, Drosoraceae, Juglona – excretada pe
entre outras. Juglandaceae), é alelo
plantas, protegendo o v
Tectoquinona – é enco
Antraquinonas grandis L. f. (Vebernac
Griseb. (Ipê-roxo) tem
Em termos de propriedades físico-químicas, de modo geral as quinonas apresentam-se como substâncias cristalinas de cor amarela a vermelha;
ocasionalmente podem ser azuis, verdes e pretas. A cor delas sob luz visível pode ser justificada pelo número de ligações duplas conjugadas
presentes na estrutura, o que confere absorção na região do ultravioleta/visível.
Os glicosídeos antracênicos são compostos cristalinos, amarelados, de sabor amargo, não sublimáveis, solúveis na água e no álcool. Assim como as
hidroxi-antraquinonas, são solúveis em soluções alcalinas, onde adquirem cor laranja-avermelhada. São insolúveis no benzeno, clorofórmio etc. As
geninas, também compostos cristalinos, podem ser amareladas ou avermelhadas, são sublimáveis, insolúveis na água e solúveis no álcool, benzeno,
clorofórmio, éter, piridina etc.
As quinonas são agentes fortemente oxidantes. Essas reações de oxirredução são responsáveis pelo papel importante das quinonas como
carreadoras de elétrons nos processos metabólicos das células. Em relação às antraquinonas, elas podem transformar-se em antrona e antranol
(hidroquinona), conforme o grau de oxidação.
Oxirredução de antraquinonas.
As drogas vegetais costumam ter teores maiores de derivados antraquinônicos oxidados (antraquinonas). Nas plantas frescas, é comum encontrar
glicosídeos de antronas monoméricas que, após secagem, habitualmente são oxidados e dimerizados em glicosídeos antraquinônicos e glicosídeos de
diantronas, respectivamente.
Quanto maior o grau de redução, maior será a reatividade do derivado antraquinônico (antranol>antrona>antraquinona). Em meio alcalino, as quinonas
hidroxiladas transformam-se nos ânions fenolatos correspondentes, os quais apresentam intensa coloração que vai de púrpura a violeta 1,8-
dihidroxiantraquinonas = vermelha; e 1,2-dihidroxiantraquinonas = azul/violeta.
Os grupos hidroxila (-OH) localizados nos carbonos C-1 e C-8 das antraquinonas têm uma acidez comparável à dos ácidos orgânicos, pelo fato de
constituírem uma estrutura viníloga de ácido carboxílico. A alcalinização para essa reação que é conhecida como reação de Bornträger – utilizada
para detecção e identificação de compostos antraquinônicos hidroxilados, pode ser feita inclusive com bases fracas, como, por exemplo, solução de
amônia ou de hidróxido de amônio.
Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva.
Reação de Bornträger para detecção de antraquinonas hidroxiladas.
VINÍLOGA
Conjugada. Ou seja, estrutura semelhante à de ácido carboxílico – porém com distância de dois carbonos que possuem insaturação entre si – e
que faz conjugação com a carbonila.
A acetona e o clorofórmio são considerados bons solventes para a extração de quinonas, sendo o clorofórmio o mais utilizado quando se deseja
extrair quinonas poliméricas (di-, tri- ou tetrâmeros), empregando-se como métodos extrativos a maceração, a percolação ou, ainda, sua combinação.
A extração com metanol pode levar à formação de artefatos metoxilados, mas, de forma geral, a extração das quinonas vegetais não apresenta
problemas, pois a maioria dessas substâncias é estável quimicamente e, normalmente, aplicam-se técnicas com o auxílio de água pressurizada, micro-
ondas ou ultrassom. Entretanto, o isolamento das formas reduzidas requer precauções especiais para evitar a oxidação. É necessário, nesses casos, a
extração em condições anaeróbicas, com o uso de CO2 sólido ou nitrogênio líquido, por exemplo.
MACERAÇÃO
É o processo que consiste em manter a droga convenientemente pulverizada, em proporções específicas, em contato com o líquido extrator, com
agitação diária por, no mínimo, sete dias consecutivos.
PERCOLAÇÃO
É o processo extrativo que consiste na passagem de solvente através da droga previamente macerada, mantida em percolador, sob velocidade
controlada.
DICA
O doseamento dessas substâncias pode ser feito com técnicas cromatográficas/espectroscópicas, como cromatografia em camada delgada (CCD) e
cromatografia líquida de alta ou ultraeficiência (CLAE ou CLUE).
Imagem: Diversity of the Trypethelium eluteriae group in Thailand LUANGSUPHABOOL, T. et al. 2016, p. 53.
As antraquinonas são os compostos que constituem o maior grupo de quinonas naturais e, na maioria das vezes, são responsáveis pelo efeito laxante
e catártico (purgante) de plantas medicinais ricas em quinonas.
A atividade farmacológica laxante está associada à estrutura. A seguir, alguns aspectos relacionados à estrutura-atividade de antraquinonas:
ANTRAQUINONAS GLICOSILADAS
As estruturas antraquinônicas glicosiladas (glicosídeos) constituem as formas de transporte e de maior potência farmacológica; porém, pela reduzida
lipossolubilidade, são menos absorvidas (menor biodisponibilidade) do que as correspondentes antraquinonas livres (geninas).
ANTRONAS E DIANTRONAS
As antronas e diantronas são até 10 vezes mais ativas do que as formas oxidadas e constituem as formas realmente ativas dos compostos
antracênicos, sendo formadas ou liberadas no intestino grosso pela flora bacteriana após hidrólise dos glicosídeos ou, em menor proporção, pela
redução das antraquinonas. Assim, os glicosídeos de antronas são os mais potentes, enquanto os glicosídeos de antraquinonas só têm ação laxante
em doses bem maiores.
Imagem: istockphoto.com
HIDROXILAS
As hidroxilas nas posições C-1 e C-8 são essenciais para a ação laxante, sendo elas grupos farmacofóricos.
Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva.
As naftoquinonas apresentam atividades farmacológicas e biológicas bastante variadas. Assim como as benzoquinonas, elas têm se destacado pela
potencial atividade antiparasitária e citotóxica contra Leishmania (naftoquinonas de espécies vegetais de gêneros das famílias Ebenaceae,
Bignoniaceae e Plumbaginaceae), e pela atividade antibacteriana, antifúngica e antitumoral (plantas da família Bignoniaceae). A benzoquinona primina
e a naftoquinona β-lapachona – presente em espécies de Bignoniaceae, ocorrentes no Brasil e conhecidas como “ipê” ou “lapacho” – apresentam
atividade contra tripanossomatídeos.
A vitamina K, um tipo de naftoquinona, é importante na coagulação sanguínea e está envolvida na síntese hepática de proteínas, como os fatores II
(pró-trombina), VII, IX e X (fatores de coagulação), e proteínas C, S e Z (inibidoras da coagulação). A hidroquinona, forma reduzida e ativa da vitamina,
atua como cofator para uma enzima carboxilase, responsável pela reação de carboxilação de resíduos de ácido glutâmico (Glu) presentes em
proteínas dependentes de vitamina K.
A CÁSCARA SAGRADA
O SENE
(Senna alexandrina Mill. ou sinonímias Cassia angustifolia Vahl e Cassia senna L. - Leguminosae).
O RUIBARBO
A BABOSA
(Aloe vera (L.) Burman f. e sinonímias Aloe barbadensis Mill., Aloe ferox Mill. - Xanthorrhoeaceae).
A ERVA-DE-SÃO-JOÃO
Com exceção da última, indicada para o tratamento de estados depressivos leves a moderados, todas as demais drogas têm indicação terapêutica
laxante.
PROPOSTA 1
A primeira proposta de mecanismo de ação, que é também a principal, consiste em aumentar a motilidade intestinal pela estimulação direta de
contração da musculatura lisa do intestino grosso, por mecanismo possivelmente relacionado com a liberação de histamina e/ou outros mediadores.
PROPOSTA 2
A segunda proposta seria de inibição da reabsorção de água, sódio e cloro, e aumento da secreção de potássio, por meio da inativação da bomba de
Na+/K+- ATPase, que parece ser inibida por reína, frângula-emodina e antronas correspondentes, e outras antraquinonas com um grupamento de
hidroxila fenólica adicional.
PROPOSTA 3
E por fim, a proposta de mecanismo de ação seria por inibição de canais de cloreto (Cl-), comprovada para a 1,8 dihidroxiantranoides.
Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre o emprego farmacêutico de quinonas e plantas medicinais utilizadas na terapêutica com ativos
antraquinônicos.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. DENTRE OS TIPOS DE QUINONAS ESTUDADAS NESTE MÓDULO, ASSINALE AQUELA QUE ESTÁ INTIMAMENTE
RELACIONADA AO PROCESSO DE TRANSPORTE DE ELÉTRONS EM CADEIA DE TRANSPORTE DE ELÉTRONS DA
MITOCÔNDRIA E DO CLOROPLASTO:
A) Antraquinonas hidroxiladas.
B) Antraquinonas diméricas.
D) Benzoquinonas.
E) Naftoquinonas.
2. ALGUNS FENÓIS SIMPLES PODEM SER CONSIDERADOS POLICETÍDEOS AROMÁTICOS APÓS ENOLIZAÇÃO;
PORÉM, NEM TODOS OS FENÓIS SIMPLES NATURAIS PROVÊM DESSE PROCESSO BIOSSINTÉTICO, PODENDO VIR
DA VIA DO ÁCIDO CHIQUÍMICO, QUE TAMBÉM GERA FENÓIS SIMPLES, MAS COM PADRÃO DE HIDROXILAÇÃO
DIFERENTE DOS FENÓIS DA VIA DO ACETATO. CONSIDERANDO ESSAS INFORMAÇÕES, ASSINALE A
ALTERNATIVA QUE CORRESPONDE A UM FENOL DA VIA DO ACETATO:
A)
Ácido gálico
A)
B)
Ácido orsenílico
B)
C)
Ácido p-cumárico
C)
D)
Ácido protocatecuico
D)
E)
Ácido salicílico
E)
GABARITO
1. Dentre os tipos de quinonas estudadas neste módulo, assinale aquela que está intimamente relacionada ao processo de transporte de
elétrons em cadeia de transporte de elétrons da mitocôndria e do cloroplasto:
As benzoquinonas, também tratadas como quinonas terpenoídicas, fazem parte da estrutura das ubiquinonas (coenzima Q) e das plastoquinonas, que
funcionam como transportadores de elétrons em cadeia de transporte de elétrons na mitocôndria e no cloroplasto, respectivamente. As quinonas, de
forma geral, são agentes fortemente oxidantes, e as reações de oxirredução relacionadas a elas são responsáveis por seu papel importante como
carreadoras de elétrons nos processos metabólicos das células.
2. Alguns fenóis simples podem ser considerados policetídeos aromáticos após enolização; porém, nem todos os fenóis simples naturais
provêm desse processo biossintético, podendo vir da via do ácido chiquímico, que também gera fenóis simples, mas com padrão de
hidroxilação diferente dos fenóis da via do acetato. Considerando essas informações, assinale a alternativa que corresponde a um fenol da
via do acetato:
Um policetídeo com origem em um poli-β-cetoéster apresenta carbonilas em carbonos alternados característicos de grupo β-ceto. Sendo assim, a
transformação das carbonilas em hidroxilas via enolização faz com que elas assumam esse padrão de localização molecular. Isso é nomeado de
oxigenação alternada de anel aromático.
MÓDULO 3
TERPENOS
Os terpenos representam a maior classe de produtos naturais, com uma vasta diversidade estrutural e com mais de 35 mil substâncias conhecidas.
Eles são de ampla ocorrência em plantas superiores e podem ser encontrados também em organismos marinhos, algas, e em microrganismos.
Apresentam alta qualidade sensorial e, por isso, são os principais compostos utilizados como flavorizantes na indústria de alimentos e medicamentos.
FLAVORIZANTES
A palavra inglesa flavor significa “sabor e aroma”, daí a palavra “flavorizante”. Os flavorizantes, saborizantes ou aromatizantes são substâncias
ou misturas naturais ou sintéticas que adicionadas a um alimento ou medicamento lhes conferem sabor e cheiro característicos.
A estrutura química dos terpenos tem como base as unidades isoprênicas C5 difosfato (ou pirofosfato) de dimetilalila (DMAPP) e o difosfato (ou
pirofosfato) de isopentenila (IPP). Tais unidades isoprênicas C5 podem ser formadas pelas duas rotas biossintéticas distintas: a via do mevalonato
(MEV) e a via da desoxixilulose fosfato (DOX), também conhecida como via independente de mevalonato ou, ainda, via do 2-metileritriol fosfato (MEP).
Aparentemente, a via da desoxixilulose fosfato não ocorre em animais. Nas plantas, as duas vias biossintéticas de terpenos ocorrem de forma
compartimentalizada, estando as enzimas da MEV no citosol das células vegetais, e as da DOX, em plastídeos como os cloroplastos. Considera-se
que os mono-, sesqui- e diterpenos sejam produzidos nos cloroplastos via desoxixilulose fosfato, enquanto os triterpenos e esteróis sejam produzidos
no citosol (metabólitos citosólicos) via mevalonato.
Uma vez tendo as unidades isoprênicas, o DMAPP pode sofrer uma reação de substituição nucleofílica do tipo 1, transformando-se em um cátion
alílico, que é estabilizado por ressonância.
O cátion alílico sofre uma reação de adição eletrofílica pelo IPP, dando início à biossíntese dos terpenos com as estruturas químicas típicas de
esqueletos carbônicos representados por (C5)n, classificados como: hemiterpenos (C5); monoterpenos e iridoides (C10); sesquiterpenos (C15);
diterpenos (C20); sesterterpenos (C25); triterpenos e esteróis (C30); e tetraterpenos e carotenoides (C40). Observe que, na estrutura do IPP, ao doar
elétron para a formação de uma nova ligação com o cátion alílico do DMAPP, forma-se um carbocátion, que é desfeito pela doação de elétrons da
ligação de um hidrogênio vizinho por perda estereoespecífica de próton.
A saída estereospecífica do hidrogênio R (HR) faz com que a insaturação formada assuma configuração cis. Essas reações de adição eletrofílica de
condensação de unidades isoprênicas subsequentes também são denominadas reações do tipo cabeça-cauda – para terpenos regulares – e cabeça-
cabeça – para terpenos irregulares.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 169. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Unidades isoprênicas.
REGULARES
Formados por meio de ligações entre si pela ordem cabeça-cauda da unidade isopreno. Exemplos: geraniol (C10), farnesol (C15) geranilgeraniol
(C20).
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 169. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
IRREGULARES
Formados por ligação isopreno cauda-cauda. Exemplos: esqualeno (C30) e fiteno (C40), mentol (C10), bisabolol (C15) e taxadieno (C20) – terpenos
modificados por reação de ciclização.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 169. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
MONOTERPENOS
Os monoterpenos são formados a partir do pirofosfato de geranila (GPP) ou seus isômeros, o pirofosfato de linalila (LPP) e o pirofosfato de nerila
(NPP).
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 173. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Eles também podem ciclizar-se, reagir com nucleófilos (água), sofrer desprotonação e rearranjos – rearranjo de Wagner-Meerwein. Veja que os
monoterpenos cíclicos têm origem no cátion cíclico metil α-terpenila, oriundo do pirofosfato de linalila (LPP).
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 175. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 174. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Os iridoides são substâncias monoterpenoídicas que apresentam em sua estrutura um anel ciclopentano, normalmente fundido com um heterociclo
oxigenado de seis membros.
Tanto o núcleo estrutural iridodial de iridoides como o iridotrial – que dá origem aos secoiridoides – são formados a partir do geraniol via reações de
hidroxilação e oxidação.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 189. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Os ésteres de epóxi-iridoides, denominados valepotriatos, representam os monoterpenos ativos de espécies vegetais de Valeriana (V. officinalis, V.
mexicana, V. wallichi, V. edulis). A Valeriana officinalis L., por exemplo, é uma erva europeia utilizada como sedativo leve em casos de tensão,
nervosismo e insônia. É um sedativo moderado e hipnótico.
Imagem: Ettore Balocchi - Danny Steven S./CC-BY-2.0- CC0 1.0/ wikimedia Commons
ATENÇÃO
A droga vegetal de Valeriana corresponde às raízes do vegetal; devem ser secas à temperatura abaixo de 40°C para minimizar a degradação dos
constituintes ativos, que, além dos valepotriatos, compreendem outros monoterpenos e sesquiterpenos, como o ácido valerênico.
O mecanismo de ação proposto para os constituintes ativos de Valeriana seria por atividade depressora do Sistema Nervoso Central (SNC),
semelhante aos barbitúricos e aos benzodiazepínicos, podendo inclusive potencializar o efeito desses outros depressores do SNC quando utilizados
em combinação. Eles inibem o sistema enzimático responsável pela degradação do ácido gama-aminobutírico cerebral (GABA), resultando numa
redução da atividade do SNC.
Tanto os monoterpenos (C10) como os sesquiterpenos (C15), por terem estruturas terpênicas de menor massa molecular, apresentam volatilidade
acentuada. Devido a essa propriedade físico-química, eles são de grande importância para o aroma dos produtos naturais, particularmente das frutas
cítricas, ervas aromáticas, especiarias e condimentos. De forma geral, são os constituintes majoritários dos óleos voláteis, também denominados óleos
essenciais ou essências, constituídos majoritariamente por terpenos ou seus derivados e/ou fenilpropanoides.
Os óleos essenciais (O.E.) têm diversas aplicações em perfumaria, na indústria de alimentos e de cosméticos, na aromaterapia e na medicina.
Terapeuticamente podem ser usados como antissépticos, carminativos, estomáquicos, expectorantes etc.
Cerca de 30% das espécies vegetais analisadas quanto à presença de óleos voláteis apresentam essa classe de constituintes.
4
Os óleos essenciais são abundantes em angiospermas dicotiledôneas e raramente encontrados em gimnospermas e em angiospermas
monocotiledôneas.
Têm funções biológicas e ecológicas diversas, como proteção contra herbivoria, defesa contra patógenos, atração de polinizadores, proteção contra
perda de água/aumento de temperatura, proteção contra estresse oxidativo, sinalização entre órgãos vegetais distintos, comunicação entre indivíduos
da mesma espécie e efeito alelopático.
O número de componentes de um óleo volátil (O.V.) costuma variar de 20 a 200, sendo chamados, de acordo com sua concentração na mistura, de
constituintes majoritários (de 20 a 95%), constituintes secundários (de 1 a 20%) e componentes-traço (abaixo de 1%). Esses componentes seriam
hidrocarbonetos terpênicos, álcoois simples e terpênicos, aldeídos, cetonas, fenóis, ésteres, éteres, óxidos, peróxidos, furanos, ácidos orgânicos,
lactonas, cumarinas e compostos com enxofre. O quadro a seguir traz representantes terpênicos majoritários de óleos essenciais de drogas vegetais
populares na terapêutica medicinal brasileira.
Mentol (C10)
Citral (C10)
Alfa-pineno (C10)
Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
De forma geral, os métodos de extração de óleos voláteis variam de acordo com a localização do óleo volátil na planta e com a proposta de uso para
ele. As principais técnicas de extração são enfloração; destilação; hidrodestilação; prensagem a frio ou espremedura; e extração com solventes.
ENFLORAÇÃO
Enfloração ou "Enfleurage" é um processo utilizado para extrair essências de determinadas flores que consiste basicamente em deixá-las em
contato com uma gordura a frio, trocando as flores periodicamente até a saturação do meio.
Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre os métodos de extração de óleos voláteis.
SESQUITERPENOS
Os sesquiterpenos são terpenos cujo precursor biossintético é o pirofosfato de farnesila (FPP) (C15), formado pela adição de uma unidade IPP (C5) ao
GPP (C10). O E,E-pirofosfato de farnesila (FPP), ao perder o grupo pirofosfato, pode transformar-se em E,Z-pirofosfato de farnesila (FPP) e cátions
farnesila correspondentes.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 189. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Os cátions farnesila podem sofrer rearranjos e ciclizar-se, formando outros, como o cátion guaiila e o cátion bisabolila. Tais cátions dão origem, por
exemplo, aos princípios ativos α-bisabolol, óxido de bisabolol A e B, e ao camazuleno de espécies de camomila, como a camomila-romana
(Chamaemelum nobile L.) All. (Anthemis nobilis L.) e a camomila-alemã (Matricaria chamomilla L.)(Chamomilla recutita L.).
Imagem: Petruss/ CC-BY-SA-3.0/ wikimedia Commons e Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 194-196.
Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Além dos sesquiterpenos da camomila, há outro excelente representante terapêutico da classe dos sesquiterpenos oriundos do cátion bisabolila. Trata-
se da lactona sesquiterpênica artemisinina, um fitofármaco da Artemisia annua L. (Compositae/Asteraceae) utilizado como medicamento de primeira
escolha em casos de malária cerebral e contra cepas resistentes à cloroquina, além de ser protótipo para outros antimaláricos, como artemeter e
artesunato de sódio.
FITOFÁRMACOS
Substância purificada e isolada a partir de matéria-prima vegetal com estrutura química definida e atividade farmacológica. É utilizada como ativo
em medicamentos com propriedade profilática, paliativa ou curativa. Não são considerados fitofármacos compostos isolados que sofram qualquer
etapa de semissíntese ou modificação de sua estrutura química.
Imagem: Shutterstock.com e Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 198. Adaptado por Jessica Hellen Souza da
Silva.
DITERPENOS
Os diterpenos têm como precursor o pirofosfato de geranilgeranila (GGPP) (C20), formado pela adição de uma unidade IPP (C5) ao FPP (C15). O
quadro 3 mostra alguns diterpenos de importância biológica e terapêutica.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 204. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Fitol
Ginkgolídeos
Foto: Shutterstock.com
Esteviosídeos
Os sesterterpenos têm como precursor o pirofosfato de geranilfarnesila (GFPP) (C25), formado pela adição de uma unidade IPP (C5) ao GGPP (C20).
Esse grupo de terpenos naturais é encontrado principalmente em fungos e em organismos marinhos, abrangendo relativamente poucos tipos
estruturais. O tipo mais comum de sesterterpeno marinho é exemplificado pela esclarina, cuja estrutura pode ser considerada como o resultado de
uma sequência de ciclizações orquestradas, análogas às observadas com GGPP nos diterpenos e com óxido de esqualeno nos triterpenos.
Os triterpenos têm como precursor o esqualeno (C30), formado pela união de duas moléculas de pirofosfato de farnesila (FPP) (C15). Eles não são
formados por uma extensão de processo biossintético comum dos terpenos, pela adição de IPP (C5) à cadeia em crescimento. Em vez disso, duas
moléculas de FPP são unidas por meio da reação cauda-cauda para produzir o hidrocarboneto esqualeno. A ciclização do esqualeno ocorre por meio
do intermediário óxido de esqualeno, produzido em uma reação catalisada por uma flavoproteína que requer O2 e NADPH como cofatores.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 216. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
O lanosterol é um típico triterpenoide animal, precursor do colesterol e de outros esteróis em animais e fungos. Nas plantas, seu papel de intermediário
é desempenhado pelo cicloartenol, que contém um anel de ciclopropano, gerado por inclusão de carbono do metil em C-10.
Embora exista uma minoria de triterpenos acíclicos, bicíclicos e tricíclicos, os dois principais tipos de triterpenos são os tetra- e pentacíclicos. No grupo
dos triterpenos tetracíclicos, estão os damaranos, lanostanos, cicloalcanos, cucurbitanos, tirucalanos e meliacanos. Já no grupo dos triterpenos
pentacíclicos, estão os oleananos, ursanos, lupanos e friedelanos.
Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva.
As diferentes formas de ciclização e rearranjos do óxido de esqualeno promovem essa variedade estrutural dos triterpenos. Diferentemente das
conformações de anéis cadeira-bote-cadeira-bote nas ciclizações do óxido de esqualeno para gerar o cátion protosterila –intermediário do lanosterol –
e outros triterpenos tetracíclicos, as ciclizações do óxido de esqualeno para a formação de triterpenos pentacíclicos assumem conformação cadeira-
cadeira-cadeira-bote, gerando o cátion damarenil e outros precursores de triterpenos pentacíclicos.
Observe que a maioria dos triterpenos e esteróis naturais contém um grupo 3-hidroxila de origem no oxigênio do grupo epóxido do óxido de esqualeno,
sendo os esteróis vegetais denominados fitoesteróis.
Essa hidroxila no C-3 pode sofrer O-glicosilação e, por isso, os triterpenos podem existir na forma livre ou combinada com o açúcar (glicosídeos).
Estes últimos podem ser chamados de saponinas triterpênicas – quando o esqueleto estrutural for pentacíclico – ou saponinas esteroidais – quando o
esqueleto estrutural for tetracíclico esteroidal.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 216-219. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Esteróis naturais contendo um grupo 3-hidroxila.
TETRATERPENOS
Os tetraterpenos são representados por apenas um grupo de compostos: os carotenoides. Esses compostos desempenham um papel na fotossíntese,
mas também são encontrados em tecidos não fotossintéticos vegetais e em outros organismos, como fungos e bactérias. Eles atuam juntamente com
as clorofilas na fotossíntese, como pigmentos antena que captam os fótons de luz e os encaminham para o centro de reação do aparelho
fotossintético. Funcionam também como protetores contra danos foto-oxidativos nas plantas e algas, extinguindo espécies reativas de oxigênio.
A formação do esqueleto de tetraterpeno, como o do fitoeno, envolve acoplamento cauda-cauda de duas moléculas de pirofosfato de geranilgeranila
(GGPP) em uma sequência essencialmente análoga para o esqualeno de triterpenos.
Biossíntese de carotenoides.
O β-caroteno exibe ciclização adicional das extremidades da cadeia, que pode ser racionalizada pelo mecanismo de carbocátion. Dependendo de qual
próton é perdido do cátion ciclizado, três sistemas alcenos cíclicos diferentes podem surgir no final da cadeia, descritos como sistemas de anel β-, γ-
ou ε. Carotenos oxigenados, como a luteína, também são chamados de xantofilas.
O sistema estendido de elétrons π ao longo da cadeia terpênica permite reações de adição de radicais livres e abstração de hidrogênio das posições
alílicas para essa cadeia, conferindo-lhe o efeito antioxidante. Além disso, o sistema de conjugação também confere cor aos carotenoides e,
consequentemente, eles contribuem para a formação de pigmentações amarelas, laranjas e vermelhas aos tecidos vegetais.
XANTOFILAS
São pigmentos amarelos. O nome vem do grego xanthos (ξανθός, "amarelo") e phyllon (φύλλον, "folha").
Foto: shutterstock
Tomate maduro vermelho em função da presença do licopeno.
O licopeno é o carotenoide característico de pigmento vermelho do tomate maduro (Lycopersicon esculente Mill. - Solanaceae), enquanto o β-caroteno
é o responsável pela cor laranja das cenouras (Daucus carota L. - Umbelliferae/Apiaceae). Tanto o β-caroteno como outros carotenoides naturais são
amplamente empregados como corante para alimentos, bebidas, confeitaria e medicamentos.
SAIBA MAIS
Pesquisas recentes sugerem que os carotenoides são moléculas antioxidantes importantes em humanos, pois extinguem espécies reativas de
oxigênio (oxigênio singleto RO·) e eliminam os radicais peroxil (RO2·); assim, eles minimizam o dano celular e proporcionam proteção contra algumas
formas de câncer. Esses efeitos antioxidativos podem ser gerados tanto pelo caroteno dietético licopeno – obtido pela ingestão do próprio tomate ou de
produtos processados de tomate –, quanto pelo grupo A de vitaminas – que são metabólitos de carotenoides, como a vitamina A1 (retinol).
As vitaminas A têm uma estrutura de diterpeno, mas são produzidas em mamíferos pelo metabolismo oxidativo de um tetraterpeno, principalmente β-
caroteno, ingerido na dieta. A clivagem ocorre nas células da mucosa do intestino e é catalisada por uma dioxigenase dependente de O2,
provavelmente por meio de um peróxido intermediário. Isso pode teoricamente produzir duas moléculas do aldeído intermediário retinal, que é
subsequentemente reduzido ao álcool, o retinol. Observe a figura a seguir.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 229. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
ESTEROIDES
Os esteroides são triterpenoides modificados contendo o sistema de anel tetracíclico do lanosterol sem os três grupos metil em C-4 e C-14.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 233. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
O colesterol tipifica a estrutura fundamental, mas outras modificações, especialmente na cadeia lateral do anel tetracíclico, ajudam a criar uma ampla
gama de compostos naturais biologicamente importantes, como as saponinas esteroidais, os glicosídeos cardioativos (ou heterosídeos cardiotônicos),
os ácidos biliares, os corticosteroides e os hormônios sexuais de mamíferos. Em esteroides naturais, existem exemplos da fusão do anel A/B, sendo
trans ou cis, ou tendo insaturação ∆4 ou ∆5. Em alguns compostos, notavelmente os estrogênios, o anel A pode até ser aromático, não podendo haver
substituinte em C-10, como o metil (C-19), sendo este perdido no processo biossintético. Todos os esteroides naturais têm uma fusão de anéis B/C
trans. A fusão C/D também é geralmente trans, embora haja exceções notáveis, como os glicosídeos cardioativos. As formas gerais de alguns
esqueletos esteroidais típicos são mostradas na figura anterior.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
2. QUANTO AOS TERPENOS ATIVOS DE DROGAS VEGETAIS ESTUDADOS NESTE MÓDULO, ASSINALE A
ALTERNATIVA QUE ESTÁ INCORRETA EM RELAÇÃO AO TIPO DE TERPENO E DROGA VEGETAL RELACIONADA:
GABARITO
1. Diferentemente de outros metabólitos de origem biossintética não mista, os terpenos vegetais podem ser obtidos por meio de duas vias
biossintéticas que ocorrem em locais diferentes, no citosol das células vegetais e em plastídeos como os cloroplastos. De acordo com essa
informação, assinale a alternativa que contém os nomes dessas vias de biossíntese de terpenos:
Os terpenos são formados pela união de unidades isoprênicas C5 que podem ser formadas por duas rotas biossintéticas distintas: a via do mevalonato
(MEV) e a via da desoxixilulose fosfato (DOX). Aparentemente, esta última não ocorre em animais. Nas plantas, as duas vias biossintéticas ocorrem de
forma compartimentalizada, estando as enzimas da MEV no citosol das células vegetais, e as da DOX, em plastídeos como os cloroplastos.
2. Quanto aos terpenos ativos de drogas vegetais estudados neste módulo, assinale a alternativa que está incorreta em relação ao tipo de
terpeno e droga vegetal relacionada:
O esteviosídeo e outros heterosídeos ativos de Stevia rebaudiana Bert. são diterpenos obtidos do precursor biossintético pirofosfato de geranilgeranila
(GGPP) (C20), que é formado pela adição de uma unidade pirofosfato de isopentenila (IPP) (C5) ao pirofosfato de farnesila (FPP) (C15).
MÓDULO 4
HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS
Alguns esteroides naturais apresentam especificidade e potente ação sobre o músculo cardíaco e são encontrados na forma glicosilada, como
heterosídeos. Devido a esse efeito farmacológico sobre a musculatura cardíaca, eles também podem ser denominados glicosídeos ou heterosídeos
cardíacos ou cardiotônicos, ou, ainda, glicosídeos digitálicos, devido aos registros iniciais de uso, na Antiguidade, desses compostos presentes em
plantas do gênero Digitalis.
Existem mais de 400 glicosídeos cardioativos conhecidos. No reino vegetal, eles são restritos às angiospermas. A maioria dos gêneros se concentra
nas famílias Scrophulariaceae (Digitalis), Asclepiadaceae, Apocynaceae, Liliaceae, Ranunculacae, Brassicaceae, Celastraceae, Fabaceae, Moraceae
e Tilaceae.
No reino animal, eles ocorrem em algumas espécies de anfíbios (Bufos spp.) e insetos lepidópteros e besouros (Chrysolina spp.), geralmente atuando
como venenos ou toxinas que servem como proteção contra predadores.
LEPIDÓPTEROS
São insetos holometabólicos, ou seja, sofrem metamorfose completa, com estágios de ovo, larva (lagarta), pupa (crisálida) e adulto (imago).
Imagem: Shutterstock.com
Lepidópteros.
Imagem: shutterstock.com
Chrysolina spp.
Nos insetos lepidópteros, esses glicosídeos cadioativos são oriundos de plantas da família Asclepiadaceae – alimento desses insetos; nos besouros,
eles são biossintetizados a partir de fitoesteróis.
ETAPA 1
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 213-215. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Como visto na biossíntese de triterpenos, a parte esteroidal dos heterosídeos cardiotônicos – a parte genina ou não glicosídica – tem como precursor o
esqualeno, que se cicliza formando o lanosterol, precursor do colesterol.
ETAPA 2
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 244. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Progesterona.
O encurtamento da cadeia lateral do colesterol é realizado por hidroxilação gradual em C-22 e C-20, seguida da clivagem da ligação C-20/22. Esse
processo resulta em pregnenolona, que é então oxidada no anel A para dar a progesterona.
ETAPA 3
A progesterona pode ser reduzida para gerar o sistema A / B cis-fusionado, como em 3β-hidroxi-5β-pregnan-20-ona, que é o substrato para a
hidroxilação 14β, onde ocorre inversão de estereoquímica.
ETAPA 4
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 243. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
A estrutura dos heterosídeos cardiotônicos tem fusões cis para os anéis A/B e C/D.
Imagem: Medicinal natural product: a biosynthetic approach. DEWICK, P. M. 2009, p. 243-247. Adaptado por Jessica Hellen Souza da Silva.
Além disso, a estrutura dos heterosídeos cardiotônicos apresenta grupos 3β- e 14β-hidroxila, função glicosídeo em C-3 e um grupamento de lactona α,
β-insaturada em C-17β.
O anel de lactona tem cinco membros nos cardenolídeos e seis membros nos bufadienolídeos. A estrutura da hellebrigenina (bufadienolídeo) mostra
duas outras modificações não encontradas no esqueleto do esteroide básico: uma hidroxila no carbono C-5 e um grupo formila em C-10, sendo uma
forma oxidada da metila normal.
Os glicosídeos cardiotônicos são compostos caracterizados pela ação altamente específica, homogênea e potente que exercem sobre o músculo
cardíaco. Normalmente, estão presentes em medicamentos de escolha no tratamento da insuficiência cardíaca (IC). A digoxina e o lanatosídeo C são
utilizados clinicamente tanto para IC como para o controle da taxa de resposta ventricular em pacientes com fibrilação arterial crônica. O efeito
inotrópico positivo desses esteroides cardiotônicos é resultado de sua ligação à subunidade α da Na+/K+-ATPase, levando à inibição desta e
permitindo o aumento da concentração de Na+ intracelular.
Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva.
Digoxina e lanatosídeo C.
O uso clínico desses heterosídeos vem decaindo em função de seu baixo índice terapêutico, dificuldade de estabelecimento dos níveis plasmáticos e
de dose ideal, bem como ocorrência de inúmeras interações medicamentosas.
A ação terapêutica dos heterosídeos cardioativos depende da estrutura da aglicona e do tipo e número de unidades de açúcar ligado.
A ligação de açúcares ao núcleo esteroidal modifica tanto a farmacocinética quanto a farmacodinâmica dos glicosídeos cardiotônicos. A porção
aglicona ou genina retém a atividade cardíaca; mesmo quando isoladas, elas são absorvidas mais rapidamente do que os glicosídeos, armazenadas
em maior quantidade no SNC e mais facilmente metabolizadas para o epímero C-3α -OH, menos ativo. A porção osídica confere a solubilidade,
importante para a absorção e distribuição dessas moléculas, além de proteger a hidroxila em C-3β de biotransformação. Algumas características
estruturais desses açúcares determinam a afinidade de ligação pelo sítio ligante de proteína receptora. Os 6-desoxiaçúcares conferem maior potência.
Os heterosídeos são preferencialmente solúveis em água e ligeiramente solúveis em etanol e clorofórmio. A polaridade da molécula depende da
presença ou ausência de hidroxilas suplementares, que determinam o grau de lipofilia. A anel lactônico é instável, podendo abrir em meio alcalino.
O baixo teor de heterosídeos cardiotônicos nas plantas requer que os extratos delas obtidos sejam purificados e concentrados. Processos como a
secagem da planta ocasionam a perda de molécula de açúcar terminal, com obtenção de heterosídeos secundários. Para a extração dos
heterosídeos primários, utilizam-se técnicas de extração com a planta fresca ou estabilizada por congelamento e/ou ação enzimática. A técnica
habitual para extração consiste na extração a quente com misturas hidroalcoólicas, precipitação de macromoléculas interferentes (clorofilas, por
exemplo) com acetato de chumbo (CH3COO)2Pb, e partição com solvente de média polaridade, como o clorofórmio puro ou em mistura com
isopropanol.
HETEROSÍDEOS SECUNDÁRIOS
O heterosídeo secundário é formado quando o heterosídeo primário perde molécula de açúcar terminal.
Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva.
Realizam-se as reações de caracterização de heterosídeos cardiotônicos com a solução orgânica obtida pós-partição.
ATENÇÃO
Trata-se de reações colorimétricas e direcionadas ao anel lactônico, ao núcleo esteroidal e à cadeia osídica. Para obtenção de agliconas livres, utiliza-
se hidrólise da solução extrativa hidroalcoólica antes da precipitação com acetato de chumbo. A hidrólise pode ser enzimática ou com solução 1 M de
ácido sulfúrico.
Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre a caracterização e outras ações farmacológicas de heterosídeos cardioativos.
Estrofantos
A Digitalis, conhecida também como dedaleira, era utilizada no século XIX para tratar epilepsia e doenças mentais. Um paciente que se tornou famoso
apenas após sua morte parece ter sido tratado com ela. Trata-se do pintor holandês Van Gogh (1853-1890), que, provavelmente, utilizava essa planta
medicinalmente. Não se sabe ao certo se o pintor sofria de epilepsia, porém vários estudos revelaram que a dedaleira tinha lugar nos hábitos diários
de Van Gogh.
Imagem: Museu de Arte Moderna - Musée d'Orsay/CC0 1.0- CC-BY-3.0/ wikimedia Commons
Obras de Van Gogh associadas à possível intoxicação por Digitalis: (a) Noite estrelada (1889) e (b) Retrato de Dr. Gachet (1890).
A base da teoria de utilização de dedaleira por ele está nos possíveis efeitos tóxicos que o pintor possivelmente apresentava no nível ótico – a
xantopsia, uma condição em que os objetos observados parecem amarelos e com halos ao redor dos pontos de luz. A causa desse efeito ainda não é
bem conhecida; no entanto, crê-se que é devido à inibição de Na+/K+ ATPases sensíveis à digoxina presentes na retina, provocando a disfunção de
cones e bastonetes.
Durante uma fase da vida de Van Gogh, as obras do pintor apareciam em tons de amarelo, como na pintura Noite Estrelada. Esse fato pode ser um
dos indícios de efeito tóxico de Digitalis. Além disso, em Retrato de Dr. Gachet, pintura realizada em 1890, o médico (que tratava o pintor) aparece com
um ramo de dedaleira na mão – isso sugere que a planta tenha sido prescrita por ele a Van Gogh. Vários documentos relatam um histórico familiar
genético de distúrbios neurológicos, incluindo a epilepsia, na família do pintor, tendo ele mesmo manifestado alguns episódios que apontavam para a
doença. No entanto, os poucos conhecimentos médicos da época não permitiram um diagnóstico mais específico.
Forest & Kim Starr /CC-BY-3.0 / wikimedia Commons e Imagem: Jessica Hellen
Souza da Silva.
SAPONINAS
As saponinas podem ser glicosídeos esteroidais, mas também podem ser glicosídeos de outros terpenos policíclicos que apresentam como
característica a propriedade de, em solução aquosa, formar espuma abundante e ter ação detergente e emulsificante. Dessa propriedade deriva-se o
nome saponina, que vem do latim sapone (em português, sabão).
Quando em contato com membranas lipídicas, as saponinas provocam a desorganização daquelas com ação hemolítica e ictiotóxica (Tóxica a células
de peixes) .
As saponinas também podem ser classificadas quanto ao caráter ácido, básico e neutro, e pela natureza estrutural da parte açucarada/osídica. As
saponinas ácidas possuem carboxila (-COOH) em qualquer porção (genina ou osídica), enquanto as básicas possuem nitrogênio de amina secundária
(-NH-) ou de amina terciária (-N=) na estrutura da genina (glicosídeos nitrogenados esteroidais). Veja essas estruturas na figura a seguir.
As saponinas esteroidais neutras estão presentes quase que exclusivamente nas angiospermas monocotiledôneas, principalmente nas famílias
Agavaceae, Dioscoreaceae e Liliaceae. Os gêneros Similax, Dioscorea, Agave e Yucca são mais ricos em saponinas. Já as saponinas esteroidais
básicas ou alcaloídicas são encontradas principalmente no gênero Solanum, pertencente à família Solanaceae. As saponinas triterpênicas são mais
abundantes nas angiospermas dicotiledôneas, nas famílias Araliaceae, Caryophyllaceae, Polygalaceae, Primulaceae e Sapotaceae.
Em relação à classificação das saponinas da parte açucarada/osídica, elas podem ser monodesmosídicas – quando apresentam uma cadeia de
açúcar em C-3 – e bidesmosídicas – quando apresentam duas cadeias de açúcar em C-3 e em outro local. As cadeias de açúcares ligadas nas
agliconas podem ser lineares ou ramificadas. Em geral, são formadas por um oligossacarídeo linear com 5 oses, normalmente: glicose, galactose,
arabnose, xilose, fucose, ácido glicurônico e galacturônico.
A detecção de saponinas no vegetal é realizada a partir de suas propriedades químicas e físico-químicas: pela reação com ácidos minerais, aldeídos
aromáticos ou sais de metais, produzindo compostos corados, pela diminuição da tensão superficial e/ou pela ação hemolítica. Esses testes podem
ser realizados qualitativa ou quantitativamente.
O teste de ação superficial é realizado com o extrato aquoso obtido a partir do decocto do vegetal. Após agitação enérgica do extrato filtrado em tubo
de ensaio, a formação de espuma, que não desaparece com a adição de um ácido mineral diluído, indica a presença de saponinas.
A ação hemolítica pode ser determinada tanto em tubo de ensaio contendo uma solução tamponada de células sanguíneas, como em placa
cromatográfica, após migração dos diferentes extratos vegetais em teste. No primeiro caso, a presença de solução avermelhada, após centrifugação,
caracteriza a liberação de hemoglobina das células. Na cromatografia em camada delgada (CCD), o aparecimento de halos esbranquiçados sobre
fundo avermelhado homogêneo caracteriza hemólise. Apesar de outras substâncias presentes nos vegetais também apresentarem ação hemolítica
(alguns taninos, por exemplo) ou existirem saponinas que não são hemolíticas, esse teste é bastante útil quando aplicado junto com outros.
Sendo glicosídeos, as saponinas geralmente são solúveis em água e pouco solúveis em solventes apolares. O extrato aquoso apresenta como
vantagem, além do custo menor, a ausência de lipídeos e clorofila. No entanto, como desvantagens devem ser consideradas as possibilidades de
hidrólise, durante o processo extrativo, ou hidrotermólise, no caso de extração a quente, bem como a baixa estabilidade desses extratos. Por essas
razões, de modo geral, são utilizados álcoois, etanol ou metanol, ou misturas hidroalcoólicas para a extração, através de maceração, decocção,
percolação ou extração exaustiva sob refluxo.
Frequentemente, o extrato hidroalcoólico obtido é submetido à purificação, após eliminação do conteúdo alcoólico. Isso acontece por meio da partição
com solvente pouco polar (diclorometano ou clorofórmio) para a retirada de compostos apolares, seguida da partição com n-butanol, para a eliminação
de açúcares livres, aminoácidos e ácidos orgânicos, entre outras substâncias hidrofílicas que ficam na fase aquosa. Obtém-se assim uma fração
purificada de saponinas na fase butanólica
Imagem: Jessica Hellen Souza da Silva.
Tradicionalmente, também se utiliza como técnica de purificação a precipitação fracionada por meio da adição do extrato concentrado de saponinas a
solventes de menor polaridade, como éter etílico ou acetona, provocando sua precipitação por redução da solubilidade. Outros métodos de purificação
incluem complexação com colesterol, diálise, cromatografia de troca iônica ou extração seletiva utilizando a formação de sal, quando na presença de
saponinas de reação ácida, bem como métodos cromatográficos, utilizando resinas sintéticas (Amberlite), gel de sílica ou géis de exclusão molecular,
do tipo Sephadex.
São inúmeras as propriedades biológicas para esse tipo de substância. Com foco na ação sobre membranas celulares, destacam-se as atividades
hemolítica, ictiotóxica, molusquicida e espermicida. O quadro a seguir traz o resumo de propriedades biológicas e emprego farmacêutico de saponinas.
Propriedade biológica/emprego
Descrição
farmacêutico
Há trabalhos objetivando avaliar o uso de saponinas na dieta para reduzir os níveis de colesterol
sérico. Os primeiros trabalhos registrados demonstram redução de colesterol no sangue e tecidos
Complexação com colesterol e pela adição de saponinas à dieta de frangos. Outros trabalhos descrevem a redução de lipídeos e
redução dos níveis de colesterol sérico colesterol no fígado de camundongos, a partir de dieta contendo saponinas da alfafa (Medicago
sativa L.). Efeitos semelhantes foram descritos também para as saponinas de Calendula officinalis
L. (calêndula) e Beta vulgaris L. (beterraba).
A atividade antiviral de saponinas tem sido verificada para substâncias isoladas de Glycyrrhiza
Atividade antiviral glabra L., Gymnema sylvestre (Retz.) R. Br. ex Schult., Anagallis arvensis L., Calendula arvensis L.,
Bupleurum falcatum L., Guettarda platypoda DC., entre outras.
O quadro a seguir mostra as principais drogas vegetais contendo saponinas e traz informações relativas às suas respectivas aplicações.
GLICIRRIZINA
Saponina com baixo índice hemolítico relatada como 50-150 vezes mais doce que a sacarose. Por isso, o alcaçuz vem sendo usado há muito
tempo na farmácia como edulcorante para mascarar o sabor de drogas amargas como Aloe, Cloreto de Amônio e Quinina.
RF
Do inglês retention factor, traduzido como fator de retenção. Seria o fator de retenção de um composto, que, na cromatografia em camada fina,
por exemplo, é uma função entre a fase estacionária usada e o eluente. Esse fator é calculado pala razão entre a distância percorrida pela
mancha do componente e a distância percorrida pelo eluente.
Imagem: Cathan/CC0 1.0/ wikimedia Commons]
VERIFICANDO O APRENDIZADO
B) O anel de lactona dos heterosídeos cardiotônicos do tipo bufadienolídeo possui cinco membros.
C) A estrutura dos heterosídeos cardiotônicos tem fusões cis para os anéis A/B e C/D.
E) A aglicona é pentacíclica.
GABARITO
1. Alguns esteroides naturais apresentam especificidade e potente ação sobre o músculo cardíaco. Eles apresentam-se na forma de
heterosídeos e, devido ao efeito farmacológico sobre a musculatura cardíaca, podem ser denominados heterosídeos cardíacos ou
cardiotônicos. Sobre as características biossintéticas e estruturais relativas a esses heterosídeos, assinale a afirmativa incorreta:
Como visto neste módulo, o anel de lactona tem cinco membros nos cardenolídeos e seis membros nos bufadienolídeos.
2. Em relação às propriedades gerais de saponinas vistas neste módulo, avalie a estrutura da saponina a seguir e marque a alternativa
incorreta:
As saponinas constituem um amplo grupo de glicosídeos de esteroides ou terpenos policíclicos. Um esqueleto esteroidal característico é tetracíclico,
ou seja, possui quatro anéis, sendo os anéis A, B e C de seis membros, e o anel D, de cinco membros. O esqueleto pentacíclico representado na
imagem é característico de triterpeno não esteroidal.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Neste estudo, você conheceu a biossíntese dos ácidos graxos, suas funções fisiológicas e algumas das formas de extração e aplicações quando
inseridos na composição de óleos fixos. Conheceu também os policetídeos aromáticos, quanto à origem biossintética, às estruturas químicas, à
distribuição, ao papel fisiológico, às propriedades físico-químicas e ao emprego farmacêutico. Mesma coisa foi vista para os policetídeos aromáticos,
para os terpenos, os heterosídeos cardioativos e para as saponinas. Para os três últimos, também foram abordadas as drogas vegetais mais
importantes associadas à presença desses grupos de substâncias como princípios ativos com aplicação terapêutica/farmacológica. Por fim, lhe foi
apresentada uma visão bem ampla da farmacognosia aplicada aos conhecimentos farmacêuticos sobre fármacos naturais de natureza molecular
quinônica e terpenoídica.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
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EXPLORE+
Para saber mais sobre o assunto tratado neste estudo, leia os seguintes artigos:
A química dos óleos e gorduras e seus processos de extração e refino, publicado por Hugo F. Ramalho e seus colaboradores na Revista
Virtual de Química, em 2013.
Antraquinonas e naftoquinonas do caule de um espécime de reflorestamento de Tectona grandi (Verbenaceae), de Rafael Y. O. Moreira e
colaboradores, publicado em 2006 na Revista Brasileira de Farmacognosia.
CONTEUDISTA
Jessica Hellen Souza da Silva