Guia 04 - 2015 Degradação Forçada

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Guia para realização dos estudos de degradação

forçada em medicamentos e para a notificação,
identificação e qualificação de produtos de degradação
Guia n° XX/XXXX – versão X
Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

2022
Guia para realização dos estudos de degradação forçada em
medicamentos e para a notificação, identificação e
qualificação de produtos de degradação
VIGENTE A PARTIR DE XX/XX/XXXX
Início do período de contribuições: XX/XX/XXXX

Fim do período de contribuições: XX/XX/XXXX
Este Guia expressa o entendimento da Anvisa sobre as melhores práticas com relação a
procedimentos, rotinas e métodos considerados adequados ao cumprimento de requisitos técnicos
ou administrativos exigidos pelos marcos legislativo e regulatório da Agência. 1
Trata-se de instrumento regulatório não normativo, de caráter recomendatório e não vinculante,

sendo, portanto, possível o uso de abordagens alternativas às proposições aqui dispostas, desde
que compatíveis com os requisitos relacionados ao caso concreto. A inobservância ao conteúdo
deste documento não caracteriza infração sanitária, nem constitui motivo para indeferimento de
petições, desde que atendidos os requisitos exigidos pela legislação.
As recomendações contidas neste Guia produzem efeitos a partir da data de sua publicação no Portal
da Anvisa e ficam sujeitas ao recebimento de sugestões da sociedade por meio de formulário
eletrônico, disponível em xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx.
As contribuições2 recebidas serão avaliadas e poderão subsidiar a revisão do Guia e a consequente

publicação de uma nova versão do documento. Independentemente da decisão da área, será
publicada análise geral das contribuições e racional que justifique a revisão ou não do Guia.
1
Portaria nº 162, de 12 de março de 2021, que dispõe sobre as diretrizes e os procedimentos para melhoria da qualidade
regulatória na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).
2
A fim de garantir maior transparência ao processo de elaboração dos instrumentos regulatórios editados pela Anvisa,
esclarecemos que os nomes dos responsáveis pelas contribuições (pessoas físicas e jurídicas) são considerados informações
públicas e serão disponibilizados de forma irrestrita nos relatórios e outros documentos gerados a partir dos resultados deste
Guia. Já o e-mail e o CPF dos participantes, considerados informações sigilosas, terão seu acesso restrito aos agentes
públicos legalmente autorizados e às pessoas a que se referem tais informações, conforme preconiza o artigo 31, §1º, inciso
I da Lei nº 12.527, de 18 de novembro de 2011. Outras informações que venham a ser consideradas sigilosas pelos
participantes poderão ser apensadas em campo específico no formulário eletrônico.
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deste documento por qualquer meio é totalmente livre, desde que citada adequadamente a fonte. A
reprodução para qualquer finalidade comercial está proibida.
SUMÁRIO
1. ESCOPO ....................................................................................................................... 5
2. INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 5
3. BASE LEGAL ............................................................................................................... 8
4. ASPECTOS PRÁTICOS RELACIONADOS À REALIZAÇÃO DO ESTUDO DE
DEGRADAÇÃO FORÇADA ................................................................................................... 8
4.1. Quando realizar e quando repetir o estudo de degradação ................................. 8
4.2. Quem deve realizar o estudo de degradação forçada .......................................... 9
4.3. Avaliação teórica prévia ........................................................................................ 10
4.4. Requisitos dos materiais a serem testados......................................................... 11
4.5. Condução do estudo de degradação forçada ..................................................... 13
4.6. Parâmetros de degradação (endpoints) ............................................................... 15
5. REQUISITOS QUANTO AO MÉTODO DE ANÁLISE ................................................ 17
6. REQUISITOS QUANTO ÀS ESPECIFICAÇÕES E REPORTE DE RESULTADOS .. 18
7. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO
FORÇADA ............................................................................................................................ 20
7.1. Avaliação de cromatogramas e obtenção de resultados ................................... 20
7.2. Balanço de massas ................................................................................................ 21
7.3. Análise crítica dos resultados .............................................................................. 25
8. DOCUMENTAÇÃO A SER ENVIADA PARA A ANVISA SOBRE ESTUDOS DE
DEGRADAÇÃO FORÇADA ................................................................................................. 27
9. PROCEDIMENTOS PARA IDENTIFICAÇÃO E QUALIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE
DEGRADAÇÃO .................................................................................................................... 29
9.1. Procedimentos para identificação de produtos de degradação ........................ 30
9.2. Procedimentos para qualificação de produtos de degradação ......................... 30
9.2.1. Uso de compêndios oficiais para qualificação de produtos de degradação. 30
9.2.2. Qualificação de produtos de degradação por estudos de comparabilidade . 32
9.2.3. Metabólitos, dados de literatura e estudos de toxicidade .............................. 33
10. RECOMENDAÇÕES PARA PRODUTOS PARA OS QUAIS A NORMA NÃO É
APLICÁVEL .......................................................................................................................... 33
10.1. Medicamentos em desenvolvimento clínico .................................................... 33
10.2. Medicamentos contendo IFA obtidos por fermentação .................................. 34
10.3. Medicamentos contendo IFA sintético em associação ................................... 34
10.4. Medicamentos contendo IFAs enquadrados no inciso IV do Art. 3º da RDC nº
XX, de XXX ........................................................................................................................ 34
10.5. Medicamentos contendo IFAV ........................................................................... 37
11. LISTA DE SIGLAS ...................................................................................................... 40
12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................... 41
Anexo I - Avaliação de impacto da variabilidade analítica nos cálculos de balanço de
massas via cálculos de propagação de erros .................................................................. 43
1. ESCOPO
Este Guia tem o objetivo de expor a opinião da Agência e demonstrar o melhor
entendimento para o cumprimento da Resolução-RDC nº XX, de XX, de XXXXX de XXX
(1), denomina neste guia como “Resolução”, no que se refere à realização de estudos de
degradação forçada em medicamentos e aos procedimentos para a notificação,
identificação e qualificação de produtos de degradação.
Este Guia abrange os seguintes temas:
• Aspectos práticos relacionados à realização do estudo de degradação forçada;

• Requisitos quanto ao método de análise
• Requisitos quanto às especificações e reporte de resultados
• Interpretação dos resultados dos estudos de degradação forçada
• Documentação a ser enviada para a Anvisa sobre perfil de degradação;
• Procedimentos para identificação de produtos de degradação;
• Procedimentos para qualificação de produtos de degradação, e
• Recomendações para tratamento de produtos para os quais a Resolução não se
aplica ou se aplica parcialmente.
As definições adotadas neste guia são as mesmas utilizada no Art. 4° da RDC XX/XXXX.
Adicionalmente, a definição de método indicativo de estabilidade está apresentada na RDC
318/2019 (2), que trata da realização de estudos de estabilidade em medicamentos.
2. INTRODUÇÃO
Conforme definido na RDC XX/XXXX (1), o perfil de degradação é a descrição dos
produtos de degradação observados no insumo farmacêutico ativo (IFA) ou no produto
acabado (1,3). Os produtos de degradação, por sua vez, são definidos como impurezas
resultantes de alterações químicas do IFA que surgem durante a fabricação ou
armazenamento do medicamento pelo efeito de fatores como luz, temperatura, pH e água,
ou pela reação com um excipiente ou com o sistema de embalagem (1,3).
O perfil de degradação de um medicamento contempla a descrição dos produtos de

degradação observados no produto acabado (1,3). O perfil de degradação de maior
interesse sanitário é aquele que inclui os produtos de degradação gerados nas condições
às quais o medicamento é exposto em sua vida útil, que é simulada no estudo de
estabilidade em longa duração e corresponde ao obtido após a exposição do medicamento
às condições de estabilidade propostas para o produto, pelo tempo equivalente ao da sua
vida útil. Para efeito deste guia, este perfil de degradação, de interesse sanitário, será
definido como “perfil de degradação real”.
Em estudos bem desenvolvidos, o perfil de degradação real costuma estar contido no perfil
de degradação obtido no estudo de estabilidade acelerado. Para esse estudo, que é,
primariamente, preditivo da estabilidade do medicamento, o perfil de degradação obtido
pode ser relevante em situações especiais, como nos casos de concessão de prazo de
validade provisório.
A validade dos resultados obtidos nos estudos de estabilidade acelerado e de longa

duração e, em consequência, dos perfis de degradação obtidos nesses estudos, é
diretamente dependente da qualidade do método analítico utilizado. Neste contexto, um
método indicativo de estabilidade para produtos de degradação é aquele capaz de detectar
e quantificar todos os produtos de degradação relevantes do perfil de degradação real.
Porém, na prática laboratorial, o desenvolvimento do método analítico ocorre antes da
realização dos estudos de estabilidade, de modo que não é possível utilizar as amostras
do tempo final do estudo de estabilidade de longa duração para desenvolver o método do
estudo. Da mesma forma, o uso de amostras nas quais a degradação foi pouco significativa
pode dificultar a identificação de produtos de degradação que, ainda que estejam em níveis
pequenos, sejam relevantes para a segurança do paciente.
A ausência de comprovação de que o método utilizado no estudo de estabilidade é

indicativo de estabilidade pode resultar nos seguintes problemas durante a avaliação dos
resultados dos estudos:
a. caso seja observada uma ligeira redução no resultado de teor sem observação de
produtos de degradação, não é possível saber se a ligeira redução se deve a uma
variação intrínseca da análise ou se houve, de fato, degradação do IFA, com a geração
de um produto de degradação que não está sendo detectado.
b. caso não seja observada variação de teor, não é possível saber se realmente não
houve degradação ou se não há separação efetiva entre o pico do IFA e de seus
produtos de degradação.
Por estes motivos, é necessário que haja evidências de que o método é indicativo de
estabilidade antes do início do estudo. Assim, o estudo de degradação forçada é realizado,
com o objetivo de causar deliberadamente a degradação em maior escala do IFA ou
medicamento, por meio da exposição da amostra a condições de estresse mais vigorosas
que aquela praticada no estudo de estabilidade de longa duração. O estudo de degradação
forçada é, portanto, a ferramenta utilizada para o desenvolvimento de método indicativo
de estabilidade.
No entanto, é importante observar que, uma vez que o perfil de degradação depende das
condições de estresse às quais se expõe o produto, o perfil obtido na degradação forçada
não será igual aos obtidos nos estudos de estabilidade. Daí a necessidade da realização
de degradação forçada em diversas condições para gerar a maior quantidade de produtos
de degradação possível, de modo a abarcar todos os eventuais produtos de degradação
que poderão aparecer nos estudos de estabilidade. Na prática, percebe-se que geralmente
aparecem mais produtos de degradação no estudo de degradação forçada do que nos
estudos de estabilidade. Portanto, o perfil do estudo de degradação forçada (denominado
perfil de degradação potencial) é, em geral, maior que o perfil de degradação real.
O perfil de degradação potencial pode ser diferente do real tanto qualitativamente

(compostos diferentes) quanto quantitativamente (concentrações diferentes). Do ponto de
vista qualitativo, para estudos de degradação forçada bem desenhados, espera-se que o
perfil real esteja contido no perfil potencial, conforme demonstrado na Figura 1. Os perfis
de degradação obtidos nos estudos de estabilidade acelerado e de longa duração também
podem ser qualitativa e quantitativamente diferentes.
6
Guia para realização dos estudos de degradação forçada em medicamentos e para a notificação, identificação e
Guia nº XX/XXXX – versão 1, de XX/XX/XXXX (fonte Arial – tamanho 9 - itálico)
Perfil de degradação
potencial (degradação
forçada)
Perfil de degradação da
estabilidade acelerada
Perfil de degradação
real (estabilidade de
longa duração)
Figura 1. Relação entre perfil de degradação potencial, obtido no estudo de estresse, o

perfil de degradação obtido no estudo de estabilidade acelerado e o perfil de degradação
"real", obtido no estudo de estabilidade de longa duração.
Além da comprovação do poder indicativo de estabilidade do método analítico, o estudo

de degradação forçada possui objetivos adicionais que não devem ser desconsiderados
quando da sua realização. O primeiro desses objetivos é a detecção de condições às quais
o IFA ou o medicamento é particularmente sensível. A identificação dessas condições é
relevante para auxiliar o desenvolvimento farmacotécnico de produtos mais estáveis, visto
que suscetibilidades relevantes podem ser tratadas por meio de uso de excipientes (por
exemplo, antioxidantes) e embalagens mais adequados (por exemplo, embalagens
primárias fotoprotetoras). Da mesma forma, essas informações são úteis na definição de
cuidados específicos que devem ser tomados durante a manipulação e a conservação
deste medicamento (por exemplo, não expor o medicamento à luz, a altas temperaturas
ou, ainda, à umidade excessiva), a fim de evitar a degradação do produto. Neste contexto,
pode-se dizer que as informações obtidas dos estudos de degradação são fundamentais
para o desenvolvimento de produtos seguros e com qualidade.
Um objetivo adicional do estudo é a determinação, quando possível, de marcadores

específicos para uma determinada rota de degradação (por exemplo, de produtos que são
típicos da degradação, por exemplo, por calor, luz ou oxidação) para facilitar investigações
de possíveis desvios da qualidade de produtos que venham a ocorrer ao longo do ciclo de
vida do medicamento.
Para atendimento da Resolução, é solicitada a apresentação do estudo de degradação

forçada. A seguir são apresentadas discussões detalhadas que abrangem desde aspectos
práticos relacionados à realização do estudo até sugestões de formas de envio da
documentação à Anvisa. Exemplos de justificativas já pacificadas pela área técnica como
aceitáveis ou não aceitáveis também são incluídas no texto. Destaca-se que, embora
expresse as opiniões técnicas da Agência sobre a melhor forma de cumprimento da
Resolução, este documento possui caráter sugestivo. Outras abordagens podem ser
7
aceitas, desde que possuam embasamento científico e que cumpram os requisitos
preconizados na Resolução.
Além de determinar a realização dos estudos de degradação forçada, a Resolução

estabelece os limites para notificação, identificação e qualificação de produtos de
degradação. Os limites, descritos no Anexo I da Resolução, estão harmonizados com as
referências internacionais que versam sobre o tema e têm por principal objetivo garantir a
segurança e a qualidade dos medicamentos. Embora presentes em quantidades
pequenas, os produtos de degradação podem possuir toxicidade relevante e resultar em
efeitos indesejados para o paciente. Neste contexto, o objetivo principal do cumprimento
dos requisitos estabelecidos na Resolução deve ser garantir que o medicamento seja
seguro, conforme estabelecido no inciso II, Art. 16 da Lei 6.360/1976 (4). É preciso
relembrar que as impurezas, incluindo os produtos de degradação, quando presentes no
medicamento, representam um risco adicional desnecessário para o paciente. Neste
contexto, o desenvolvimento do produto (incluindo, entre outros fatores, aspectos de
formulação, processo e material de embalagem) deve visar à manutenção dos níveis mais
baixos possíveis de impurezas (5).
3. BASE LEGAL
Resolução - RDC n° XX, de XX de XXXX de XXXX, publicada no DOU de XX de XXXX de
XXXX (1).
4. ASPECTOS PRÁTICOS RELACIONADOS À REALIZAÇÃO DO ESTUDO DE

DEGRADAÇÃO FORÇADA
4.1. Quando realizar e quando repetir o estudo de degradação

Conforme previsto no Art. 2° da Resolução, o estudo de degradação forçada é aplicável a
medicamentos contendo IFA sintético e/ou semissintético em sua composição, inclusive
quando associado a outros IFAs
Para os casos em que o estudo é aplicável, o estudo de degradação forçada deve ser
realizado para:
a. registro de medicamentos.;
b. inclusões de novas concentrações;
c. alterações pós-registro em que é necessária a adequação do produto (Art 22 da
Resolução;
d. casos em que a Anvisa solicitar a adequação do produto (Art. 23, §3°)
O estudo de degradação forçada deve ser repetido:

a. nas alterações pós-registro previstas nos incisos III e IV do Art.23 da Resolução;
b. nos casos em que houver mudança do método analítico utilizado para realização
dos estudos de estabilidade (Parágrafo único do Art. 22 da Resolução);
É importante diferenciar claramente os casos que há necessidade de adequar os produtos

que ainda não apresentaram o estudo de degradação forçada dos produtos em que o
estudo precisa ser repetido. Para os produtos em que o estudo de degradação forçada
adequado aos termos da Resolução já foi apresentado previamente, seja no registro, seja
em pós-registro de adequação, o estudo precisa ser repetido nos casos: a) em que houver
possibilidade de alteração significativa do perfil de degradação do medicamento, ou b) nos
casos em que houver probabilidade de mudança na capacidade de detecção do método
8
(casos previstos nos incisos III e IV do Art. 22). Quando o estudo de degradação forçada
adequado aos termos da Resolução ainda não foi apresentado, a adequação do produto
é necessária (casos previstos no Art. 23).
Em alguns casos, a depender do conhecimento científico disponível, é possível justificar a

ausência do estudo (por exemplo, inclusão de nova concentração) ou do uso de condições
de degradação específica (por exemplo, avaliação do IFA associado para associação em
dose fixa). A possibilidade de justificar a ausência do estudo depende das informações
prévias disponíveis sobre o perfil de degradação e sobre o método, como também sobre a
possibilidade de alteração do perfil de degradação potencial conhecido.
Ressalta-se, portanto, que, se já existir um perfil de degradação potencial adequado, a

empresa não precisa realizar novos estudos experimentais. Nesses casos, a empresa
deverá apresentar justificativa técnica para a não execução dos testes, incluindo os
motivos pelos quais considera que o perfil de degradação potencial é adequado. Estes
motivos devem ser baseados em critérios técnico-científicos. A omissão completa do
relatório de degradação forçada nas petições em que esse documento é requerido ou,
ainda, a apresentação parcial do documento sem a apresentação das justificativas
técnicas não é recomendada e pode ensejar no indeferimento da petição objeto de análise,
nos termos do parágrafo único do Art. 2º da RDC 204/2005 (6).
Observe-se que o fato de um método estar descrito em monografia oficial, mesmo que em
farmacopeia aceita pela Anvisa, não é considerada comprovação suficiente de que ele é
indicativo de estabilidade. O poder indicativo de estabilidade do método deve ser avaliado
mesmo que se trate de um método farmacopeico.
Quanto à realização do estudo por risco sanitário, prevista no Art. 23, §3° da Resolução,
esta poderá ser solicitada mesmo que não haja nenhuma mudança pós-registro em aberto
para o produto. Exemplos de situações em que a solicitação pode ocorrer incluem:
a. relatos de eventos adversos associados a um medicamento significativamente maiores
que outros medicamentos de igual IFA, forma farmacêutica e concentração, que
possam de alguma forma estar ligados à formação de produtos de degradação ou à
redução no teor do IFA;
b. identificação, com critérios técnicos e científicos, de alta probabilidade de formação de
um produto de degradação de toxicidade potencial mais elevada que o IFA, estando ou
não associada a uma formulação específica, que possa colocar em dúvida a relação
benefício/risco do medicamento.
Em qualquer caso, os motivos que levaram a Anvisa a solicitar a adequação serão

apresentados e debatidos com a(s) empresa(s), e será estabelecido um prazo razoável e
factível para a adequação do produto.
4.2. Quem deve realizar o estudo de degradação forçada

De um modo geral, o estudo de degradação forçada é realizado pelo fabricante do
medicamento, porém, não há impedimento legal para terceirização do estudo.
Quando ocorrer terceirização, é responsabilidade da empresa fabricante do medicamento

obter o conhecimento e discutir acerca do produto que está sendo desenvolvido ou que
faz parte do seu portfólio. Além disso, as normas vigentes quanto à terceirização, incluindo
análises de controle de qualidade, se aplicável, devem ser cumpridas. Adicionalmente, o
fabricante do medicamento deve se certificar de que: a) os estudos realizados pelo terceiro
9
cumprem a Resolução; b) o mesmo método de análise é usado pelo fabricante do
medicamento (ou pela empresa responsável pelo controle de qualidade, se aplicável) e
pelo terceiro, e c) os dados de validação do método e/ou adequação do sistema do terceiro
e do fabricante demonstrem que apresentam o mesmo desempenho, evidenciando
tecnicamente, por exemplo que não há grandes diferenças no tempo de retenção, na
eficiência da coluna e em outros parâmetros que podem impactar a seletividade, o
potencial indicativo de estabilidade do método e capacidade de detecção e quantificação..
Para medicamentos importados, não se considera necessário que o importador repita o

estudo desde que: a) os estudos realizados pelo fabricante do medicamento cumpram com
a Resolução; b) o mesmo método de análise seja usado pelo fabricante do medicamento
e pelo importador, e c) os dados de validação do método e/ou adequação do sistema do
importador e do fabricante demonstrem que não há grandes diferenças no tempo de
retenção, nas intensidades dos sinais, na eficiência da coluna e em outros parâmetros que
podem impactar a seletividade e o potencial indicativo de estabilidade do método.
O cumprimento do item “c” descrito nos parágrafos anteriores está condicionado à correta
elaboração de testes de adequação do sistema. Por exemplo, para métodos em que a
sensibilidade é crítica, é recomendável incluir soluções de verificação da relação
sinal/ruído. Já para métodos em que a resolução é crítica ou que tem como característica
uma variação muito grande dos tempos de retenção, é importante incluir soluções de
verificação da resolução entre o ativo e o produto de degradação mais próximo, ou entre
dois produtos de degradação muito próximos.
4.3. Avaliação teórica prévia

Antes de iniciar a parte prática do estudo de degradação forçada, deve-se realizar uma
pesquisa detalhada sobre o(s) IFA e os excipientes utilizados na formulação.
São fontes bibliográficas recomendadas para a pesquisa anterior ao início do estudo:

a. Dossiê do Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA), em especial as partes referentes ao perfil
de impurezas e ao estudo de degradação forçada, realizado pelo fabricante do IFA;
b. Literatura científica, em especial artigos que mencionem o desenvolvimento de
métodos indicativos de estabilidade para o(s) IFA(s) envolvido(s), impurezas
clinicamente relevantes e incompatibilidade com determinados excipientes;
c. Compêndios oficiais.
Também podem ser utilizadas para a pesquisa informações técnicas de propriedade da

empresa, resultados de estudos anteriores nos quais a degradação do IFA já tenha sido
estudada, conhecimentos aprofundados de química orgânica e análises preditivas
realizadas em softwares (análises in silico) que auxiliem na avaliação das prováveis rotas
de degradação do IFA.
Na análise teórica prévia, recomenda-se:

a. identificar grupos funcionais do(s) IFA(s) mais suscetíveis a degradação ou interação
com excipientes (por exemplo, ésteres ou aminas);
b. identificar vias de degradação mais prováveis para o(s) IFA(s);
c. avaliar se existem excipientes que devem ser evitados por potencial de interação
química com o IFA;
d. identificar se já há produtos de degradação do IFA descritos em literatura;
e. avaliar quais seriam os produtos de degradação teoricamente possíveis, considerando
as reações mais comuns dos grupos funcionais do(s) IFA(s);
10
f. discutir se é provável que o grupo cromóforo ou outro grupo funcional responsável pela
detecção do IFA seja degradado, formando impurezas que possam não ser
eficientemente detectadas pelo método proposto;
g. discutir se é provável que os produtos de degradação formados sejam detectados em
comprimento de onda diverso do comprimento de onda de detecção do IFA ou possuam
propriedades químicas que requeiram a detecção por metodologia específica.
h. avaliar a possibilidade de formação de produtos de degradação com alerta estrutural
para toxicidade e/ou mutagenicidade;
i. identificar se há impurezas de síntese, que não precisam ser quantificadas no método,
mas devem ser separadas de maneira eficiente de produtos de degradação;
j. avaliar a adequabilidade do método analítico proposto para a detecção dos possíveis
produtos de degradação do IFA, e
k. avaliar os excipientes da formulação quanto a potenciais interações químicas com o(s)
IFA(s).
Conforme orientado na Resolução, nos casos em que essa avaliação já tenha sido
realizada (por exemplo, no caso de desenvolvimento de medicamentos novos em que o
IFA foi desenvolvido pelo fabricante do medicamento ou nos casos em que foi realizada
pesquisa extensa sobre o IFA para desenvolvimento do medicamento), a análise teórica
prévia não precisa ser repetida. Nessas situações, recomenda-se que a empresa informe
claramente, na petição objeto de análise, onde as informações de análise teórica prévia
estão localizadas (por exemplo, na seção de impurezas do IFA, na seção de
desenvolvimento do medicamento etc.).
4.4. Requisitos dos materiais a serem testados

Conforme determina a Resolução, o estudo de degradação forçada deve ser realizado em
ao menos um lote do produto (que pode ser em escala laboratorial, piloto ou industrial). O
estudo deve ser feito no medicamento, no IFA isolado e, se aplicável, nos IFAs associados.
O(s) lote(s) do medicamento deve(m) ser representativo(s) do produto que se pretende

registrar quanto ao perfil de degradação. Se houver qualquer diferença em relação ao
produto que se pretende registrar, especialmente no que se refere a alterações
quantitativas da formulação, essa deve ser discutida, de modo a demonstrar que a
alteração não impacta no perfil de degradação do medicamento. Diferenças qualitativas e
quantitativas significativas entre a formulação objeto de avaliação e a formulação utilizada
no estudo não são recomendadas. No entanto, quando for possível demonstrar que as
alterações qualitativas e quantitativas não impactam no perfil de degradação do
medicamento, poderá ser apresentada justificativa técnica para a execução do estudo em
formulação quali e quantitativamente diferente da formulação objeto de análise. Este
mesmo racional se aplica a alterações de excipientes. Mudanças de formulação que
envolvem alterações qualitativas de excipientes ou alterações nas quais as proporções
IFA/excipientes sejam significativamente alteradas, em geral, requerem realização de novo
estudo de degradação forçada, a menos que seja tecnicamente comprovado que as
alterações realizadas não impactam no perfil de degradação potencial. Embora não seja
usualmente esperado, alterações quantitativas mais significativas (por exemplo, reduções
drásticas no conteúdo de antioxidante da formulação) podem resultar em mudanças nas
conclusões sobre no perfil de degradação potencial do medicamento e devem ser
investigadas. Especificamente no que se refere às alterações de excipiente, quando a
empresa optar não realizar um novo estudo, é recomendável que seja apresenta uma
justificativa técnico-científica, na qual a empresa explique por que não considera que as
11
alterações não impactarão de modo significativo no perfil de degradação potencial do
produto.
Um racional semelhante ao descrito no parágrafo anterior pode ser usado para avaliação
da necessidade de realização do estudo de degradação forçada em diferentes
concentrações de um mesmo produto, conforme descrito no Art. 8° da Resolução.
Exemplos de situações em que não se espera a realização de um perfil de degradação
para cada concentração do medicamento incluem os casos de formulações
completamente proporcionais (por exemplo, comprimidos e cápsulas, para os quais as
diferentes concentrações resultam de compressão ou encapsulamento de diferentes
quantidades de um mesmo bulk) ou formulações que se diferenciem exclusivamente pelo
corante utilizado. Quando as concentrações não forem completamente proporcionais, é
esperado que seja apresentado um racional para justificar a concentração selecionada
para realização do estudo. Em alguns casos, essa justificativa pode estar relacionada à
maior presença de IFA na formulação. Em outros, a presença de um excipiente com
potencial impacto na degradação do IFA (por exemplo, excipiente higroscópico ou com
alta concentração de peróxidos) pode justificar a realização do estudo na condição em que
a concentração do excipiente seja maior. Nas situações em que não for possível
determinar qual é o caso mais crítico a ser avaliado, recomenda-se que sejam avaliadas
ao menos a maior a menor concentração do produto.
Embora seja recomendado que o estudo no IFA e no medicamento sejam realizados em

paralelo (ao mesmo tempo), esse não é um requisito obrigatório. Porém, a realização dos
estudos em separado não exime a empresa de realizar uma avaliação crítica comparando
os perfis de degradação forçada do IFA e do produto. É possível avaliar criticamente testes
feitos em momentos diferentes por empresas diferentes (por exemplo, comparar o perfil
de degradação do IFA feito antes com o do medicamento feito depois), desde que sejam
utilizados os mesmos métodos e que as condições de degradação estejam muito
bem definidas. A avaliação se torna mais fácil quando é feita com testes realizados em
paralelo. É importante destacar que a avaliação descrita aqui se refere aos testes
realizados para a avaliação do medicamento. Deste modo, um estudo de degradação
forçada do IFA isolado enviado em um DIFA não poderá ser aproveitado para avaliação
do perfil de degradação do medicamento, a menos que os mesmos métodos analíticos de
teor e produtos de degradação sejam empregados para o IFA e para o produto acabado.
Quando o estudo de degradação forçada não está vinculado diretamente à comprovação

da seletividade do método, na validação de metodologia analítica, não é obrigatória a
utilização de padrões de referência (Substância Química de Referência Farmacopeica ou
Substância Química de Referência Caracterizada) para a realização de estudos de
degradação forçada. Em contrapartida, se o estudo também for utilizado para cumprimento
da norma vigente de validação, isto é, se o estudo for utilizado como parte da avaliação de
seletividade do método, deve ser cumprido o disposto na norma de validação analítica
vigente quanto à utilização de substâncias químicas de referência.
No que se refere ao IFA, quando forem propostos diferentes fabricantes ou quando o

fabricante de IFA proposto possuir diferentes rotas de síntese/formas de obtenção
aprovadas, recomenda-se realizar uma análise criteriosa sobre o impacto da mudança de
fabricante ou das variações na rota de síntese/forma de obtenção no perfil de degradação
do IFA. O estudo deve ser realizado com os diferentes fabricantes de IFA/diferentes
processos de obtenção do IFA sempre que for verificado impacto do fabricante/processo
de obtenção no perfil de impureza ou, ainda, nos casos em que a empresa evidenciar que
12
há risco significativo de mudança do perfil de degradação do medicamento, decorrente da
mudança no IFA.
4.5. Condução do estudo de degradação forçada

Para medicamentos contendo IFA isolado, é requerido que o estudo seja realizado no IFA
e no medicamento, nas mesmas condições experimentais (com mesmos parâmetros de
degradação, mesmo tratamento de amostras, mesmos métodos analíticos etc.). Embora
não seja requerido pela Resolução, o estudo do placebo, nas mesmas condições
experimentais, também é recomendado porque permite à empresa excluir da avaliação
eventuais produtos de degradação que sejam originários da matriz (ver item “7.
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA”
para mais informações).
Para medicamentos contendo IFAs associados, é requerido que o estudo seja realizado
nos IFAs isolados, nos IFAs associados e no medicamento, nas mesmas condições
experimentais. Quando houver dados que evidenciem que os IFAs associados não
interagem entre si por via química ou física ou, ainda, quando a formulação proposta para
registro promover separação física completa entre os IFAs, o estudo de degradação dos
IFAs em associação poderá ser dispensado. Nesses casos, recomenda-se que sejam
apresentados os dados disponíveis (por exemplo, estudos prévios, dados robustos de
literatura) que demonstram a ausência de interação físico-química entre os IFAs ou
justificativa técnica capaz de demonstrar que a forma farmacêutica do produto não permite
o contato entre os IFAs (por exemplo, grânulos separados em cápsulas).
O desenho específico do estudo de degradação forçada depende do IFA e da forma

farmacêutica que estão sendo utilizados. Da mesma forma, as concentrações dos agentes
degradantes, o tempo de exposição e as demais condições experimentais do estudo
podem variar, a depender do material que está sendo testado.
De modo geral, o estudo de degradação forçada deverá contemplar, minimamente, as

seguintes condições experimentais no IFA e no produto acabado:
I. Estudos em fase líquida:

a. Degradação ácida, utilizando-se uma solução tampão em pH abaixo de 7,0 ou um ácido
mineral (por exemplo, ácido clorídrico (HCl));
b. Degradação alcalina, utilizando-se uma solução tampão em pH acima de 7,0 ou um
hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio (NaOH));
c. Oxidação, incluindo a auto-oxidação (por exemplo, usando iniciadores radicalares
como azobisisobutironitrila (AIBN) e ácido 4,4'-azobis(4-cianovalérico) (ACVA)), a
peroxidação (por exemplo, usando peróxido de hidrogênio (H2O2)) e oxidação
catalisada por metais de transição (por exemplo, Fe+2 e Cu+2);
II. Estudos em fase original

a. Degradação térmica (seca), por aquecimento moderado sem aumento de umidade no
ambiente, sem dissolver o produto;
b. Degradação térmica úmida; por aquecimento moderado com aumento de umidade no
ambiente, sem dissolver o produto;
c. Degradação fotolítica, por exposição das amostras à luz nas regiões do ultravioleta e
do visível, variando a quantidade de lux hora e/ou watt hora por metro quadrado; e
13
Conforme estabelecido na Resolução, os estudos em fase líquida do produto acabado
podem ser dispensados para medicamentos de forma farmacêutica sólida desde que os
estudos realizados com o IFA, em fase líquida e em fase original, e o com o medicamento,
em fase original, sejam adequados para comprovar o poder indicativo de estabilidade do
método. Essa justificativa se aplica tanto para medicamentos que são administrados em
fase sólida (por exemplo, comprimidos, cápsulas duras etc.), como para medicamentos
que são acondicionados em fase sólida, mas administrados em fase líquida antes do uso
(por exemplo, pós liofilizados para solução injetável, comprimidos efervescentes etc.).
Além das justificativas gerais sobre a não aplicabilidade dos estudos em fase líquida para
medicamentos em formas farmacêuticas sólidas, caso alguma das condições listadas não
possa ser empregada, seja devido às características inerentes à amostra, seja por não
serem aplicáveis, deverá ser apresentada justificativa técnica.
Considera-se que não é “possível” aplicar uma condição quando esta causa na amostra
uma alteração que resulta em total inviabilidade técnica de realização da análise que não
pode ser contornada. A argumentação de que em condição de armazenamento e/ou de
uso do produto não ocorre o referido estresse não é aceita como justificativa técnica para
a não execução de determinada condição de degradação. Por exemplo, não se considera
adequado não realizar o estudo de degradação fotolítica porque o produto será
armazenado em embalagem fotoprotetora.
Considera-se que não é “aplicável” a realização de uma condição quando:

a. o produto exposto a esta condição gera um perfil de degradação que não tem
possibilidade de fazer parte do perfil de degradação “real” ou não gera nenhuma
informação relevante, porque a exposição à condição gera uma mudança de estado
físico e altera completamente os mecanismos de reação da mistura. Essa opção de
não aplicabilidade só pode ser usada para justificar a não realização de algumas
condições no produto e no placebo;
b. no caso de já haver sido realizado estudo de degradação forçada e ser necessário
realizar um novo estudo, conforme Seção “3.1 Quando realizar e quanto repetir o
estudo de degradação”, algumas condições podem não ser aplicáveis mediante
justificativa com o devido embasamento teórico de que não será gerado novo perfil de
degradação.
Quanto aos estudos de oxidação, é esperado que o estudo seja realizado em condições
que permitam simular diferentes mecanismos de degradação oxidativa, de modo gerar o
um perfil de degradação potencial adequado. Uma estratégia considerada adequada é a
que prevê a realização dos estudos em três condições: peróxido de hidrogênio
(simulações de reações nucleofílicas) + iniciador radicalar (simulação de reações
radicalares) + metais de transição (simulação de reações que ocorrem por transferência
de elétrons) (7).
Conforme previsto no § 4º do Art. 10, Nos casos em que as três condições de oxidação
não forem testadas, a empresa poderá apresentar justificativas técnicas para as condições
de oxidação selecionadas para avaliação. Essas justificativas podem incluir estudos de
avaliações teóricas (dados de literatura, informações obtidas de ferramentas in silico,
racional teórico fundamentado etc.) que demonstrem que a oxidação do IFA por
determinado mecanismo de reação não é possível ou, ainda, dados de estudos prévios,
realizados em fase de desenvolvimento, que demonstrem que o IFA em quais condições
de degradação oxidativa o IFA é susceptível à degradação.
14
4.6. Parâmetros de degradação (endpoints)
As condições específicas utilizadas para degradação da amostra (parâmetros) deverão ser
ajustadas com base no IFA específico e no tipo de forma farmacêutica a ser estudada.
Esses parâmetros devem ser variados para que se atinja uma redução significativa da
intensidade do pico principal (queda de teor do IFA), idealmente sem ocorrer geração de
produtos de degradação secundários.
De um modo geral, espera-se que parâmetros moderados de degradação sejam testados.

A menos que o IFA seja extremamente sensível a uma condição específica, os parâmetros
selecionados devem ser intensos o suficiente para promover degradações efetivas do IFA
que seriam possíveis de acontecer ao longo do prazo de validade do medicamento. No
entanto, parâmetros demasiadamente intensos, que promovem degradações não
realísticas do IFA, devem ser evitados. Quando não for observada degradação significativa
do IFA após sua avaliação em condições de degradação com parâmetros moderados, a
amostra testada pode ser considerada estável para a via de degradação que está sendo
estudada e essa conclusão deve ser descrita no relatório enviado à Anvisa.
Embora não haja uma padronização específica sobre os parâmetros (endpoints) a serem
usados nos estudos de degradação forçada, dados de literatura (ex: (8,9)) podem ser
utilizados para justificar os endpoints propostos.
Não se espera que determinado endpoint seja considerado “melhor”, visto que diferentes
conjuntos de parâmetros selecionados podem gerar resultados adequados. Por outro lado,
por se tratar de uma avaliação científica, é sempre recomendado ajustar as condições
experimentais de acordo com o material que está sendo testado. A experiência adquirida
pelas indústrias e pela academia são essenciais para refinar as condições experimentais
caso a caso.
Como descrito anteriormente, os parâmetros do estudo devem ser variados para que a
degradação aceitável seja atingida em cada condição ou até que se verifique a estabilidade
do IFA isolado ou na formulação. Para estudos em fase líquida, os seguintes parâmetros
podem ser variados, a critério da empresa e com base no racional por ela estabelecido:
a. Tempo de exposição;
b. Temperatura, e
c. Concentração do agente degradante.
Nas reações de oxidação iniciadas por peróxidos, não se recomenda que sejam realizadas
variações de temperatura, visto que o aumento de temperatura resulta em clivagem do
agente degradante, com formação de radicais livres e degradação do IFA por mecanismos
de reação diferentes dos propostos para esse tipo de estudo.
Para as reações de oxidação na presença de iniciadores radicalares, os seguintes

cuidados são recomendados:
a. as concentrações do iniciador radicalar e do IFA adequadamente balanceadas e os
solventes devem ser adequadamente selecionados. Isso porque, a geração do radical
alcóxi pode levar a uma degradação excessiva do IFA e gerar um perfil de degradação
irreal para o produto;
b. a pressurização da reação pode ser avaliada, mas nem sempre é necessária;
c. a necessidade de controle do pH da reação deve avaliada, em especial se o IFA possuir
grupo amina;
15
d. a temperatura da reação deve ser controlada em um faixa que seja suficiente para gerar
radicais metila (C·), mas evitar a geração de radicais peróxidos (geralmente
temperaturas em torno de 40°C são recomendadas) (7)
Como alternativa ao uso de peróxidos e iniciadores radicalares, a literatura descreve o

sistema N-metil-pirrolidona (NMP) – água – ar – calor. Embora seja menos estudado, as
informações disponíveis indicam se tratar de um sistema com boa capacidade de predição
e com potencial para superar dificuldades práticas encontradas durante a execução de
outras técnicas de degradação forçada por oxidação, incluindo o uso de peróxidos e
iniciadores radicalares (10).
Quanto à oxidação iniciada por metais de transição, devido à característica catalisadora

ou promotora desses íons metálicos, não se considera relevante a variação em sua
concentração ou na temperatura da amostra. É recomendável que o teste seja feito apenas
em uma condição padronizada. Caso não haja degradação após um curto período [em
geral 1 (um) dia], o IFA ou produto pode ser considerado estável para essa via de
degradação.
Caso a amostra não seja solúvel em água, se a empresa optar por utilizar solventes
orgânicos para a diluição da amostra antes da degradação, recomenda-se uma avaliação
criteriosa sobre a possibilidade de o solvente selecionado reagir com o produto, gerando
produtos não compatíveis com condições reais.
No que se refere ao uso de solventes orgânicos após a exposição ao agente degradante,

na preparação da amostra para análise, recomenda-se verificar sua miscibilidade na
solução resultante do processo de exposição/neutralização. Deve-se notar que alguns
solventes miscíveis em água, como acetonitrila, podem não o ser em soluções alcalinas
ou salinas concentradas.
Quanto às condições de preparo da amostra, recomenda-se que estudo de degradação

do IFA, realizado paralelamente ao estudo do medicamento, seja usado para verificar se,
ao final da preparação das amostras, não há precipitação do IFA ou de algum produto de
degradação. Caso a amostra do IFA resulte em uma solução límpida em todas as
condições de degradação, pode-se inferir que as condições de preparação da amostra
estão adequadas.
Para os estudos em solução, também é importante que seja observada a concentração

final do agente degradante, após diluição, antes da degradação. A adição de quantidade
muito pequena do agente degradante, ainda que concentrado, a uma quantidade muito
grande da amostra pode resultar em solução muito diluída, que não promoverá
degradação adequada da amostra. Por exemplo, a adição de 1 mL de uma solução de
NaOH 1N a 9 mL de amostra resulta em uma solução cuja concentração do agente
degradante é 0,1 N. Se a quantidade da amostra é aumentada para 99 mL, a concentração
do agente degradante é reduzida para 0,01N. Problemas semelhantes podem ocorrer se
a solução do IFA ou do medicamento foi muito diluída antes da adição do agente
degradante.
Para estudos de degradação térmica, recomenda-se que sejam utilizados temperaturas e

tempos de exposição que possuam equivalência cinética com os estudos de estabilidade
acelerados e de longa duração. Destaca-se que a sugestão de aplicação da equivalência
cinética nos estudos de degradação forçada não tem o objetivo de prever o prazo de
validade em um curto período. Ao contrário, a proposta é garantir condições de degradação
16
térmica adequadas para a avaliação dos produtos de degradação significativos sem expor
o produto a condições excessivas de degradação. No que se refere à umidade, em razão
da zona climática brasileira, estudos com umidade igual ou superior a 75% são
recomendados.
Quanto aos estudos de fotólise, condições de degradação minimamente equivalentes a

duas vezes as condições dos estudos de fotoestabilidade previstas pelo guia ICH Q1B (11)
são recomendadas. Os estudos devem contemplar exposição à luz ultravioleta e à luz
visível. Nos casos em que a exposição não for simultânea, a mesma amostra deve ser
submetida às duas condições de degradação.
5. REQUISITOS QUANTO AO MÉTODO DE ANÁLISE

A técnica de análise recomendada para desenvolvimento e métodos de produtos de
degradação é Cromatografia Líquida de Alta Eficiência com Detector de Arranjo de
Fotodiodo (HPLC-DAD). Depois de desenvolvido e validado em DAD, o método pode ser
utilizado em equipamento com detector UV de comprimento de onda fixo ou de
comprimento de onda variável. Outros detectores (como MS, RID, ELSD e CLND) e
técnicas (como termogravimetria e eletroforese capilar) podem desempenhar um papel
auxiliar importante, particularmente na investigação de grandes diferenças no fator
resposta.
Para avaliação da qualidade e eficiência da separação cromatográfica do método,

recomendam-se os seguintes parâmetros:
a. Resolução;
b. Pureza do pico;
c. Assimetria;
d. Eficiência da coluna (n° de pratos teóricos);
e. Intensidade do sinal.
É relevante que seja avaliada a pureza de pico do(s) IFA(s) e de outros picos de interesse,
tais como metabólitos ativos e outros produtos de degradação que sejam encontrados em
quantidades mais elevadas.
Não é recomendado avaliar a pureza de pico (teste de peak purity) em amostras

degradadas nas quais a intensidade do pico estiver acima do limite máximo de
quantificação. A diluição da amostra estressada resulta em diluição dos produtos de
degradação observados. Por essa razão, esse procedimento não traz informações úteis
sobre a ausência de coeluição e não é recomendado.
Nos casos descritos acima e em outros casos nos quais não for possível demonstrar a
pureza cromatográfica do IFA e de outros picos de interesse, a empresa deverá assegurar
que não há coeluição, por meio do uso de técnicas analíticas adequadas. Por exemplo,
um método cromatográfico ortogonal (com seletividade completamente diferente) que
avalie o número e a intensidade dos picos nos dois métodos pode ser utilizado. Para
análises por HPLC, a alteração completa da seletividade para o desenvolvimento de
métodos ortogonais costuma ser realizada por meio de alteração do modificador orgânico
ou da fase estacionária (12). Não é esperado pela Agência que o uso dessas técnicas seja
frequentemente necessário. A avaliação de pureza cromatográfica por outros meios pode
ser necessária particularmente quando forem usados detectores que não dispõem da
ferramenta peak purity.
17
O objetivo do teste de pureza de pico é assegurar que não há coeluição de algum produto
de degradação com o IFA, o que acarretaria a não-detecção deste produto de degradação.
A justificativa de balanço de massas dentro dos limites esperados não é considerada
adequada para excluir a necessidade de se realizar o teste de pureza de pico. Isso porque
um balanço de massas dentro de uma faixa aceitável pode ser obtido em situações nas
quais ocorre coeluição, principalmente considerando a provável semelhança estrutural
entre o produto de degradação e o IFA. Essa situação é mais relevante ainda para os
métodos que preveem a utilização de método de quantificação por normalização de área,
que consideram também o pico do IFA para quantificação dos produtos de degradação.
Neste contexto, as duas avaliações (pureza de pico e balanço de massas) são
complementares.
Quando a empresa optar por utilizar métodos diferentes para quantificação de teor e
produtos de degradação, o estudo de degradação forçada deverá ser conduzido para
ambos os métodos. Nesses casos, recomenda-se que as mesmas amostras sejam
testadas em ambos os métodos (ver o item 7. INTERPRETAÇÃO DOS
RESULTADOS DOS ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA). Destaca-se que o teste
de teor não está isento da comprovação da seletividade do método, conforme requisitos
da normativa de validação analítica vigente. Da mesma forma, quando esse método é
utilizado para fins de estabilidade, é requisitada comprovação de que se trata de um
método indicativo de estabilidade, conforme requisitos da normativa de estabilidade
vigente. Portanto, será necessário comprovar que o método é capaz de detectar mudanças
na concentração do ativo (seletividade), exigindo, em geral, a condução do estudo de
degradação forçada.
6. REQUISITOS QUANTO ÀS ESPECIFICAÇÕES E REPORTE DE RESULTADOS

Para determinação inicial das especificações, sugere-se seguir o Art. 18 da RDC XX/XXX
como base, conforme segue:
a. definir a especificação para produtos de degradação desconhecidos como menor
que o limite de identificação;
b. definir a especificação para produtos de degradação identificados (isto é, para os
quais foi determinada uma estrutura química) sem alertas estruturais como menor
que o limite de qualificação;
c. definir a especificação para produtos de degradação identificados com alertas
estruturais como menor que o limite determinado após estudo de toxicidade.
Quando não houver preocupações de segurança quanto aos produtos de degradação

gerados, a orientação é de que o critério de aceitação para os produtos de degradação
totais seja baseado nos dados gerados nos lotes de desenvolvimento nos quais foi utilizado
o processo de fabricação proposto ou nos lotes piloto, sendo aceitável uma variação que
permita lidar com as variações de fabricação e analíticas convencionais e com as
características de estabilidade do medicamento. No que se refere ao processo de
fabricação, embora variações sejam esperadas, variações lote a lote significativas nos
níveis de produtos de degradação podem indicar que o processo de fabricação do
medicamento não está adequadamente controlado e validado (3).
Uma abordagem aceitável para definição de produtos de degradação totais, excluindo

metabólitos ativos, é que o total não exceda a soma dos critérios de aceitação individuais
de produtos de degradação especificados (identificados e não identificados). É
recomendável que o critério de aceitação para metabólito ativo seja considerado
separadamente. É recomendável que seja verificado se a especificação de produtos de
18
degradação totais proposta, incluindo os metabólitos ativos, não excede os limites que
podem comprometer o teor/potência do medicamento ao longo do prazo de validade (13).
Sempre que necessário, especificações de liberação mais restritivas que as especificações

de estabilidade podem ser estabelecidas para o medicamento. Quando esse procedimento
for adotado, é importante observar que as especificações de estabilidade (geralmente
menos restritivas) não devem superar os limites estabelecidos no Anexo I da Resolução,
a menos que dados de qualificação dos produtos de degradação sejam utilizados para
justificar os limites propostos. Para mais informações sobre esse tema, recomendamos a
leitura da Resolução e do Guia que tratam sobre estudos de estabilidade.
Para os produtos para os quais a Resolução é aplicável, não se recomenda a adoção de

especificação para produtos de degradação desconhecidos acima dos limites de
identificação estabelecidos na Resolução, ainda que estejam estabelecidas em
compêndios oficiais reconhecidos pela Anvisa. Caso o desenvolvimento de uma
especificação desse tipo seja essencial para o produto, recomenda-se o envio de
justificativa técnica completa, incluindo referências adicionais, além do compêndio oficial,
que demonstrem a manutenção da segurança do produto.
Como regra, a adoção de limites superiores aos estabelecidos na Resolução não é

recomendada e limites de produtos de degradação acima dos limites de qualificação
previstos na norma devem ser justificados com base em estudos de segurança, conforme
previsto no Art. 18. No entanto, situações específicas excepcionais podem ser discutidas,
com base no caso concreto e na relação benefício/risco do medicamento. Para esses
casos, recomenda-se que a discussão seja realizada com a área técnica previamente à
submissão da petição objeto de análise. Ressalta-se que qualquer justificativa técnica a
ser proposta deve apresentar embasamento técnico-científico robusto.
Em casos específicos, é possível solicitar que o teste de produtos de degradação não faça
parte da especificação de liberação do produto. Para este caso, recomenda-se enviar
justificativa baseada não apenas em dados teóricos, mas, também, com dados históricos
que demonstrem que não são formados produtos de degradação durante o processo de
produção, contemplando a avaliação de vários lotes de produção. Em geral, os resultados
dos três lotes submetidos ao registro não são considerados suficientes para esse tipo de
solicitação. Além deve incluir a avaliação de vários lotes de produção é recomendável que
os dados sejam subsidiados por uma validação robusta de processo produtivo.
É recomendado que a especificação de produtos de degradação do medicamento inclua:

a. cada produto de degradação identificado, se aplicável;
b. cada produto de degradação não identificado, se aplicável;
c. qualquer produto de degradação não especificado, com critério de aceitação igual
ao limite de identificação, e
d. produtos de degradação totais (3).
No que se refere ao reporte dos resultados, produtos de degradação acima do limite de

notificação devem ter seus resultados declarados. Na especificação, estes produtos
podem ser referidos como “desconhecidos” (unidentified). No entanto, nos resultados,
recomenda-se que os produtos sejam designados de forma que possam ser reconhecidos
e acompanhados durante o estudo de estabilidade e na liberação do produto. Quando sua
estrutura não for conhecida, sugere-se designá-los pelos tempos de retenção relativos.
19
Sempre que possível, sugere-se registrar todos os produtos de degradação encontrados,
com seus resultados individuais. É obrigatória a especificação individual dos produtos de
degradação cujos resultados estejam acima do limite de identificação e qualificação.
Alternativamente, quando houver muitos produtos de degradação, pode ser descrito o
maior resultado, porém todos os produtos de degradação acima do limite de notificação
devem fazer parte do cálculo total de produtos de degradação. Impurezas que não são
produtos de degradação (por exemplo, impurezas de síntese do IFA, impurezas de
excipientes), podem ser excluídas do cálculo de produtos de degradação totais do
medicamento, desde que justificado (3).
Orienta-se que os resultados quantitativos dos produtos de degradação sejam

apresentados numericamente e não em termos gerais, tais como “conforme”, “de acordo
com o limite”, etc. Para valores abaixo de 1,0%, o recomendável é que os resultados sejam
reportados até o número de casas aplicável ao limite de notificação (por exemplo, 0,06%).
Para valores acima de 1,0% recomenda-se que sejam reportados com uma casa decimal
(por exemplo, 1,3%). É recomendável que os resultados sejam de acordo com as regras
de arredondamento convencionais (3).
7. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO

FORÇADA
7.1. Avaliação de cromatogramas e obtenção de resultados

Os dados dos estudos de degradação forçada do medicamento devem ser avaliados em
conjunto com os dados dos estudos de degradação do IFA e, quando aplicável, do placebo.
Os cromatogramas de cada condição de degradação do medicamento, do IFA e do
placebo, se aplicável, devem ser comparados. No caso das associações em dose fixa,
recomenda-se que sejam também inclusos na comparação o(s) cromatograma(s) dos IFAs
associados e da formulação completa.
Quando o estudo do placebo for realizado, os picos presentes no cromatograma do

placebo podem ser desconsiderados no cromatograma do produto, desde que não
apareçam picos no mesmo tempo de retenção no(s) cromatograma(s) do(s) IFA) e os
tamanhos dos picos sejam nas amostradas do placebo e do produto sejam de tamanhos
equivalentes. Variações na ordem de ±20% em geral, são consideradas aceitáveis.
Recomenda-se a apresentação de justificativa técnica para descartar picos com variação
muito elevada entre o placebo e o medicamento. Nos casos nos quais o estudo do placebo
não for realizado, não é aceita a justificativa de exclusão de picos sob a alegação de que
se trata de picos de placebo. É importante esclarecer que a ausência de apresentação dos
dados de degradação forçada do placebo pode dificultar a avaliação do estudo,
principalmente se (1) existem picos do placebo e/ou se (2) aparecem produtos de
degradação na formulação que não aparecem no fármaco.
Além dos picos presentes no placebo, podem ser desconsiderados picos que resultem em
uma porcentagem do total de área que não seja relevante para o resultado. Recomenda-
se que seja usado como limite de integração o limite de notificação, conforme no Anexo I
da Resolução. A empresa pode utilizar outro limite, desde que devidamente justificado.
Cada um dos picos não desconsiderados no cromatograma da condição de degradação

que está sendo avaliada deve ter sua área quantificada. Inicialmente, cada pico pode ser
quantificado pela porcentagem que sua área representa em relação à soma de todas as
20
áreas, ou por comparação da área deste pico com a de um padrão do IFA injetado em
concentração menor que na amostra.
Caso seja necessário trabalhar com uma amostra na qual o IFA esteja em concentração
acima do seu limite superior de quantificação, é possível utilizar um volume de injeção
menor ou diluir a amostra a fim de avaliar a porcentagem de degradação do IFA. Neste
caso, a amostra não diluída deve ser injetada nas condições do método para avaliar a
porcentagem de impurezas. Outra opção, neste caso, seria avaliar a porcentagem de
degradação por meio da análise simultânea da amostra por outro método que seja
comprovadamente indicativo de estabilidade para teor.
A determinação da porcentagem de degradação do IFA é calculada por meio da

comparação com amostras não degradadas do IFA ou do medicamento. Nos casos em
que forem utilizados dois métodos diferentes para quantificação de teor e produtos de
degradação, a orientação é que as mesmas amostras estressadas sejam avaliadas por
meio dos dois métodos. Isso porque, quando o estudo é realizado em separado, a variável
“amostra” pode dificultar ou até mesmo impossibilitar qualquer discussão relacionada à
diferença entre resultados de teor e produtos de degradação. Nestes casos, recomenda-
se que as amostras sejam, inicialmente, submetidas a condições de degradação em
concentração e quantidade que permita uma posterior diluição para preparo conforme
cada um dos métodos.
Para cada uma das condições avaliadas, recomenda-se tabelar os resultados de cada
produto de degradação, do total de produtos de degradação e da porcentagem de
degradação do(s) IFA. Os resultados obtidos serão utilizados para fins de cálculos de
balanço de massas, conforme descrito a seguir.
7.2. Balanço de massas

Conforme definido na Resolução, o balanço de massas é o processo de adição do teor e
dos níveis de produtos de degradação encontrados para avaliar a proximidade da soma a
100% do valor inicial, com a devida consideração das margens de erros analíticos (14).
Este conceito, que está baseado na lei da conservação da massa, é um guia científico útil
para a avaliação dos dados, mas nem sempre pode ser atingido. Assim, o foco da análise
não deve ser direcionado exclusivamente para a obtenção de resultados próximos de
100%, mas para confirmação da seletividade do método, investigação completa das vias
de degradação e, se necessário, identificação de produtos de degradação que possam
servir de indicadores para avaliar a extensão da degradação por meio de uma via
específica (15).
Entre outras razões, a avaliação do balanço de massas é útil para: 1) demonstrar que não
são formados produtos de degradação significativos (e potencialmente tóxicos) que não
estão sendo detectados; 2) auxiliar na demonstração do poder indicativo de estabilidade
do método, ao indicar que quedas de teor são acompanhadas de aumento proporcional
dos níveis de produtos de degradação; 3) entender melhor as diferentes vias de
degradação do IFA (15).
O balanço de massas pode ser calculado e expresso de diferentes maneiras. A forma de

cálculo selecionada deve ser documentada e cientificamente justificada (16). A seguir são
apresentadas algumas formas de cálculo de balanço de massas.
21
Para fins de exemplo de cálculo, considere o seguinte exemplo hipotético:
• Teor do IFA na amostra não degradada (Ti): 97,2%
• Somatório de produtos de degradação na amostra não degradada (PDi): 0,3%
• Teor do IFA na amostra após degradação (TD): 80,6%
• Somatório de produtos de degradação na amostra após degradação (PDD): 5,7%
1) Balanço de massas simples (não corrigido)
O balanço de massa simples (BM) é calculado pela adição do teor do IFA na amostra após
degradação ao somatório de produtos de degradação na amostra após degradação (16).
Matematicamente, pode ser expresso por:
BM = TD + PDD
No exemplo citado, o valor calculado seria 80,6% + 5,7% = 86,3%.
Embora seja facilmente calculado, por não levar em consideração o teor do IFA na amostra
inicial, o balanço de massas simples pode levar a interpretações errôneas sobre os
resultados obtidos, especialmente nos casos em que o teor do IFA na amostra se distancia
do resultado teórico esperado (100%).
2) Balanço de massas absoluto
O balanço de massa absoluto (BMA) é calculado corrigindo-se o valor de balanço de

massas simples pelo valor de teor do IFA na amostra inicial (não degradada) (16).
Matematicamente, pode ser expresso por:
BMA = (TD + PDD)/ (Ti + PDi)
No exemplo citado, o valor calculado seria (80,6% + 5,7%)/(97,2% + 0,3%) = 88,5%.
Os valores de balanço de massas absolutos são, em geral, mais próximos de 100%.

Embora seja a fórmula mais usualmente utilizada, é necessário cautela na intepretação,
pois o uso de critérios absolutos, tais como “valores acima de X% são aceitáveis” podem
gerar erros de interpretação, especialmente nos casos em que a queda de teor é menor e
os produtos de degradação não são detectados.
3) Deficiência absoluta de balanço de massas
A deficiência absoluta de balanço de massas (DABM) é calculada pela diferença entre o

balanço de massas absoluto e os 100% (16). Matematicamente, pode ser expressa por:
DABM = 100 - (TD + PDD)/ (Ti+ PDi)
No exemplo citado, o valor calculado seria 100% - (80,6% + 5,7%)/(97,2%+0,3%) = 11,5%.
A deficiência absoluta de balanço de massas permite uma avaliação mais adequada da

distância entre os valores obtidos na prática e o valor de balanço de massas esperado na
teoria (100%). Assim, como no caso do balanço de massas absoluto, é necessário cautela
na intepretação, pois o uso de critérios absolutos, tais como “valores abaixo de X% são
aceitáveis” podem gerar erros de interpretação, especialmente nos casos em que a queda
de teor é menor e os produtos de degradação não são detectados.
22
4) Balanço de massas relativo
O balanço de massa relativo (BMR) é calculado pela relação percentual entre o aumento
de produtos de degradação e a queda de teor (16). Matematicamente, pode ser expresso
por:
BMR = 100 x (PDD - PDi)/ (Ti - TD)
No exemplo citado, o valor calculado seria 100 x (5,7 – 0,3)/ (97,2 – 80,6)= 32,5%.
Os valores de balanço de massas relativo são, em geral, mais distantes de 100% e

permitem uma visão mais realista da capacidade do método de detectar os produtos de
degradação.
5) Deficiência relativa de balanço de massas
A deficiência relativa de balanço de massas (DRBM) é calculada pela diferença entre o

balanço de massas relativo e os 100% (16). Matematicamente, pode ser expressa por:
DRBM = 100 – [100 x (PDD - PDi)/ (Ti - TD)]
No exemplo citado, o valor calculado seria 100% - [100 x (5,7 – 0,3)/ (97,2 – 80,6)] = 67,5%.
A deficiência relativa de balanço de massas permite uma avaliação mais adequada da

distância entre os valores obtidos na prática e o valor do balanço de massas esperado na
teoria (100%). Além disso, permite estimar quantos % dos produtos de degradação
esperados não estão sendo detectados pelo método. No exemplo citado, por exemplo,
pode-se dizer que 67,5% do que o método de produtos de degradação deveria detectar
não está sendo detectado, indicando, inequivocamente, que a situação específica requer
uma análise aprofundada.
Independente da fórmula selecionada pela empresa, recomenda-se que, para o cálculo do

balanço de massas, os valores de teor e de níveis de produtos de degradação utilizados
no cálculo sejam aqueles obtidos com os métodos que serão efetivamente empregados
nos estudos de estabilidade. Ainda que o método de produtos de degradação seja capaz
de mensurar o teor do IFA, se esse método não for utilizado para a quantificação do IFA
nos estudos de estabilidade, o valor de teor obtido por esse método no estudo de
degradação forçada não deve ser utilizado no cálculo. Caso a empresa utilize métodos
diferentes para quantificação de teor e de produtos de degradação, recomenda-se que as
mesmas amostras sejam avaliadas pelos dois métodos. Neste caso, os valores de teor
utilizados para o cálculo de balanço de massas serão os extraídos do método de teor, e
não os calculados pelo método de produtos de degradação. Nesta situação específica
(quando são utilização métodos diferentes), o uso dos dados obtidos no estudo de
degradação forçada para cálculos de teor pode dificultar ou até mesmo impossibilitar
qualquer discussão relacionada à diferença entre resultados de teor e produtos de
degradação. Ainda, resultados obtidos dessa maneira impedem que se obtenha
conclusões assertivas sobre o poder indicativo de estabilidade do conjunto de métodos
utilizados.
A avaliação da necessidade de cálculo de balanço de massas deve ser realizada para

cada condição de degradação estudada. Quando não for observada queda significativa de
23
teor NEM aumento significativo nos produtos de degradação, o cálculo de balanço de
massas não traz informações relevantes e não é necessário. Quando for observada queda
significativa de teor OU aumento significativo nos produtos de degradação, o cálculo de
balanço de massas deve ser realizado.
Quando for observado um balanço de massa positivo ou negativo que se sobressaia à

variação do método, a empresa deverá apresentar racional técnico-científico detalhado
para os resultados obtidos. O racional técnico-científico é construído a partir de um
processo de investigação das possíveis causas do desvio de balanço de massas
observadas. Causas possíveis de desbalanço de massas são apresentadas na Figura 2.
Baixa recuperação
Diferença de fator Química não
do produto de
de resposta compreendida
degradação
Resposta do detector ao Volatilidade Reações ou

produto de degradação é estequiometria O conhecimento das vias de
maior que a do IFA desconhecidas degradação ajuda a antecipar
Extração produtos de degradação que
Resposta do detector ao incompleta podem não ser observáveis
produto de degradação é menor Insolubilidade pelo método
que a do IFA
Mudança de massa não
Instabilidade ou
O detector não detecta o esperada durante a
perda mecânica
produto de degradação (ex. degradação (ex. reação
durante a
perda de grupo cromóforo) com excipientes)
preparação da
amostra Desbalanço
de massas
Coeluição de picos com Variações de teor
diferentes fatores de resposta Impurezas estranhas (ex.
impurezas de excipientes e
Coeluição do IFA com lixiviáveis)
Muitos produtos de degradação em os produtos de
baixo nível (abaixo do limite de degradação Degradação na coluna
detecção)
Produtos de degradação
Produtos de degradação são quantificados/ com eluição tardia/ que
Instabilidade do produto de
integrados de maneira inadequada por causa não eluem
degradação em solução
de condições cromatográficas ruins (ex.
alargamento de pico)
Problemas relacionados Outros
à cromatografia/ ao artefatos
método analíticos
Figura 2 – Causas de desbalanço de massas. As categorias principais são indicadas nas

caixas e os fatores contribuintes para cada categoria são indicados nas linhas de conexão
(Adaptado de (17) por (16)).
A depender das causas identificadas no processo de investigação dos desvios de balanço

de massas observadas, é recomendável que seja realizada uma avaliação crítica sobre a
adequabilidade de se justificar tecnicamente o resultado obtido ou de promover alterações
no método. Por exemplo, é racional que se justifique tecnicamente uma situação em que
o balanço de massas não foi obtido devido a degradações secundárias verificadas para o
IFA, desde que o produto de degradação principal da via de degradação específica possa
ser identificado e quantificado. Por outro lado, se for verificado que nenhum dos produtos
de degradação de uma determinada via pode ser detectado devido a uma perda de
cromóforo, é racional que um método mais adequado para detecção e quantificação dos
produtos de degradação seja selecionado.
24
No que se refere às considerações sobre aos impactos da variabilidade analítica no cálculo
de balanço de massas, entende-se que o principal foco da avaliação dos resultados deva
ser garantir a especificidade do ensaio, a investigação completa das rotas de degradação
e, se necessário, o uso dos produtos de degradação identificados, como indicadores da
extensão de degradação via mecanismos específicos, conforme descrito anteriormente.
Quando justificativas relacionadas à variabilidade do método forem apresentadas, essas
devem ser cientificamente embasadas e tecnicamente justificadas. Um exemplo de
avaliação de impacto da variabilidade analítica nos cálculos de balanço de massas, por
meio de avaliação de propagação de erros, é apresentado no Anexo I.
A partir do exposto, verifica-se que, embora estejam disponíveis na literatura diretivas

gerais para a investigação de desvios de balanço de massas, o racional a ser apresentado
deve ser específico para o produto objeto de análise. Neste contexto, os conhecimentos
sobre os mecanismos de degradação do IFA, obtidos na etapa de avaliação teórica prévia,
são ferramentas muito úteis para justificar eventuais desvios de balanço de massas.
Justificativas genéricas, que descrevem as causas gerais de desbalanço de massas, mas
não se aprofundem sobre as causas específicas identificadas para o caso concreto não
são consideradas adequadas.
7.3. Análise crítica dos resultados
A partir da análise dos resultados, espera-se que a empresa:

a. identifique as principais vias de degradação para o(s) IFA(s);
b. defina os principais produtos de degradação que devem ser monitorados nos estudos
de estabilidade;
c. avalie se o método analítico proposto é adequado para a detecção dos possíveis
produtos de degradação do IFA;
d. avalie os fatores que podem interferir de alguma forma na estabilidade do medicamento
e definir as estratégias para de mitigação dos riscos de formação de produtos de
degradação durante a fabricação e o armazenamento do produto;
e. compare os resultados encontrados no estudo com resultados dos estudos de
estabilidade do produto disponíveis, a fim se os produtos de degradação reais foram
identificados adequadamente e se o método se mostrou adequado para quantificação
dos principais produtos de degradação observados
A identificação das principais vias de degradação e a definição dos produtos de

degradação que serão monitorados ocorre por meio da definição do perfil de degradação
potencial do medicamento. Para auxiliar na compreensão sobre o perfil de degradação do
medicamento, considerar os exemplos a seguir:
Exemplo 1: considere o produto hipotético X, para o qual todas as condições de

degradação foram testadas no IFA e no produto acabado. Quando exposto à degradação
ácida, o medicamento gera os produtos de degradação A e B (portanto, o perfil de
degradação ácida deste produto é A+B). Quando exposto à degradação térmica, são
gerados os produtos C e D (portanto, o perfil de degradação térmica deste produto é C+D).
Suponha que as demais condições de estresse não geram nenhum produto de
degradação. Então, o perfil de degradação potencial deste produto é A+B+C+D.
Exemplo 2: considere o produto hipotético Y, na forma farmacêutica sólida, para o qual

todas as condições de degradação foram testadas no IFA e as condições de degradação
em fase sólida foram testadas no produto acabado. Quando exposto à degradação
oxidativa, o IFA gera o produto de degradação 1 (portanto, o perfil de degradação oxidativa
25
deste IFA é 1). Quando exposto a condição de degradação fotolítica, o medicamento gera
os produtos 2 e 3 (portanto, o perfil de degradação fotolítica deste produto é 2 e 3).
Suponha que as demais condições de estresse não geram nenhum produto de
degradação. Então, o perfil de degradação potencial deste produto é 1 + 2 + 3. Observa-
se que, nos casos em que o estudo de degradação em fase líquida não é realizado para o
produto acabado, os produtos de degradação observados para o IFA devem ser
considerados como parte do perfil de degradação potencial do medicamento.
Além do estabelecimento do perfil de degradação do medicamento, a avaliação crítica

inclui a conclusão sobre o poder indicativo de estabilidade do método. Para tanto, além
das devidas comprovações relacionadas ao balanço de massas (ver item 7.2. Balanço de
massas), é necessário que a seletividade e a capacidade de detecção da metodologia
sejam demonstradas. No exemplo 1, é necessário que o método de análise (ou o conjunto
de métodos utilizados) seja seletivo e capaz de detectar os produtos A, B, C e D. No
exemplo 2, é necessário que o método de análise (ou o conjunto de métodos utilizados)
seja seletivo e capaz de detectar os produtos 1, 2 e 3.
Ainda, ao final da análise crítica, espera-se uma avaliação sobre as condições às quais o
produto é particularmente sensível, considerando, entre outros fatores, o processo de
fabricação proposto e a influência dos excipientes na rota de degradação. No exemplo 1,
o produto é sensível ao aquecimento e a pH ácido. Portanto, o aquecimento do produto e
o uso de pH ácido para a formulação devem ser avaliados com cautela. Já no exemplo 2,
nota-se sensibilidade à oxidação e à fotólise. Neste caso, pode ser necessária uma
reavaliação da formulação (por exemplo, a adição de antioxidantes à formulação pode ser
considerada) e o uso de embalagens com maior potencial fotoprotetor e com menor
permeabilidade ao oxigênio. Também é necessária uma avaliação crítica do processo
produtivo e dos controles necessários durante a fabricação do medicamento. No exemplo
2 é possível avaliar a necessidade de uso de nitrogênio em determinadas etapas do
processo produtivo ou a necessidade manipulação em condições de iluminação específica.
No que se refere à sensibilidade do produto, é importante comparar os resultados obtidos

para o IFA e para o medicamento com os dados prévios de literatura, de modo a verificar
a condução adequada do estudo e discutir os impactos da formulação proposta na
estabilidade do IFA estudado. Por exemplo, quando descrito na pesquisa bibliográfica que
o IFA objeto de avaliação é altamente fotossensível, caso a empresa não identifique essa
fotossensibilidade nos estudos realizados para o IFA e para o produto acabado, é
necessário que haja uma discussão sobre os fatores que podem estar protegendo o IFA
da degradação. Aspectos relacionados às condições nas quais a sensibilidade foi
identificada, às características específicas da matéria-prima utilizada e aos componentes
da formulação, entre outros, podem auxiliar na compreensão dessas diferenças.
Quando os resultados dos estudos de estabilidade já estiverem disponíveis, é possível

revisitar o relatório do estudo de degradação forçada para estabelecer o perfil de
degradação real do medicamento. Para o exemplo 1, considerando que o método
comprovadamente detectava os produtos de degradação A, B, C e D, e supondo que no
estudo de estabilidade apenas os produtos de degradação A e C tenham sido detectados,
é possível estabelecer que o perfil de degradação real do produto é A+C. Observa-se que
o método foi desenvolvido e validado para o pior cenário possível, que seria o possível
aparecimento de todos os produtos de degradação (o que não necessariamente ocorre na
estabilidade). É importante ressaltar que o correto estabelecimento do perfil de degradação
potencial é fundamental para o desenvolvimento de métodos indicativos de estabilidade, e
26
passa não somente pela correta realização do estudo de degradação forçada, mas pela
avaliação teórica prévia das possíveis rotas de degradação do IFA e do produto.
Outra avaliação importante que pode ser realizada quando os resultados dos estudos de
estabilidade já estiverem disponíveis é a avaliação do aumento de produto(s) de
degradação nos casos em que ocorre redução do teor do IFA, consideradas as variações
analíticas inerentes. Nos casos em que os métodos foram adequadamente desenvolvidos,
é esperado que, nos estudos de estabilidade, a queda de teor do IFA seja acompanhada
de aumento proporcional de produtos de degradação. Da mesma forma, não se espera
que os produtos de degradação aumentem de maneira significativa sem que ocorra queda
no teor do ativo. Reduções de teor do IFA nos estudos de estabilidade desacompanhadas
de aumento de produtos de degradação podem indicar que alguma via de degradação do
medicamento não está sendo adequadamente monitorada. Neste caso, pode ser
necessário reavaliar o estudo de degradação forçada para verificar os resultados obtidos,
avaliar as condições testadas e identificar possíveis vias de degradação não monitoradas
por meio de estudos mais aprofundados. Nos casos em que há formação de produtos de
degradação sem a queda correspondente do teor, uma análise mais aprofundada sobre
itens como, por exemplo, a seletividade do método de teor e a perda de peso do produto
(no caso de medicamento de base líquida) pode ser necessária.
8. DOCUMENTAÇÃO A SER ENVIADA PARA A ANVISA SOBRE ESTUDOS DE

DEGRADAÇÃO FORÇADA
Para cumprimento integral da Resolução, recomenda-se enviar à Anvisa um relatório do
estudo de degradação forçada contemplando, minimamente, as seguintes informações:
a. avaliação teórica prévia;
b. parte experimental;
c. resultados;
d. análise crítica, e
e. justificativas.
As informações a serem incluídas na avaliação teórica prévia estão descritas no item 4.2.
Avaliação teórica prévia.
Na parte experimental, espera-se que sejam contemplados, minimamente:

a. a descrição do(s) métodos(s) de análise utilizado(s);
b. breve descrição sobre o preparo das amostras, e
c. os parâmetros de degradação (agente degradante, concentração, temperatura e
tempo), incluindo:
i. parâmetros que resultaram em degradação satisfatória para cada condição em que
houve degradação significativa;
ii. parâmetros máximos utilizados quando não foi possível obter degradação
significativa, e
iii. justificativas técnicas e referências para os parâmetros máximos selecionados;
Quanto aos resultados, espera-se que sejam enviados, minimamente:

a. cromatogramas relevantes: recomenda-se enviar os cromatogramas do(s) IFA(s)
isolado(s), do produto e do placebo, se aplicável, de cada uma das condições de
degradação que resultaram em uma porcentagem adequada de degradação ou, se não
foi possível obter degradação em alguma(s) condição(ões), da amostra que foi exposta
aos parâmetros máximos utilizados. No caso das associações em dose fixa,
recomenda-se incluir, também, os cromatogramas dos ativos associados e na
27
formulação. Recomenda-se enviar cada cromatograma em duas escalas. Uma que
mostre completamente o pico principal (sugere-se uma escala fixada em 125% da
altura do maior pico na amostra de referência) e outra que demonstre claramente os
picos menores (sugere-se uma escala fixada em 5% da altura da escala anterior).
Recomenda-se, ainda, que os cromatogramas contenham, pelo menos, os dados de
tempo de retenção, área, resolução, eficiência da coluna (n° de pratos teóricos) e
assimetria para cada pico, além dos dados de pureza de pico do(s) IFA(s) e de outros
picos de interesse. Cromatogramas sobrepostos (overlay) para cada condição de
degradação testada podem ser enviados em substituição aos cromatogramas isolados
desde que a sobreposição não prejudique a visualização das informações relevantes;
b. dados de pureza e limite (threshold) para o(s) pico(s) relativo(s) ao(s) IFA(s) e outros
picos de interesse nos cromatogramas de todas as condições avaliadas, e
c. tabela comparando a porcentagem de degradação do(s) IFA(s) com a porcentagem de
aumento de produtos de degradação e os resultados dos cálculos de balanço de
massas.
Na análise crítica, espera-se que seja apresentada discussão sobre o balanço de massas,
sobre o perfil de degradação potencial do IFA, sobre o poder indicativo de estabilidade do
método e sobre as condições especificas às quais o medicamento é sensível, conforme
discutido na seção 7.3. Análise crítica dos resultados.
As justificativas são aplicáveis nos casos em que a empresa optar por não cumprir todos
os requisitos específicos da Resolução, conforme descrito ao longo deste guia.
Recomenda-se que todas as justificativas referentes aos estudos de degradação forçada
sejam incluídas em uma única seção do relatório ou em um único documento isolado, de
modo a evitar que informações importantes se percam e dirimir dúvidas no momento da
análise técnica.
A empresa pode optar por submeter o relatório de degradação forçada em documento

único ou por separar as informações nas seções específicas do dossiê da petição. Em
ambos os casos, todas as informações necessárias devem ser contempladas. Quando a
empresa optar por apresentar a documentação em seções separadas, em especial para
as submissões no modelo CTD, recomenda-se a inclusão de um documento breve (no
módulo regional) contemplando: a) a localização de cada um dos documentos, e b) as
justificativas técnicas compiladas.
Para petições pós-registro, quanto for necessária a adequação do produto em decorrência

de uma mudança pós-registro ou quando um novo estudo de degradação forçada for
necessário, a documentação comprobatória referente ao estudo de degradação forçada
deve ser anexada aos documentos de instrução da petição. A ausência da documentação
na petição inicial, sem justificativa, pode ensejar no indeferimento da petição por
insuficiência de documentação técnica, conforme previsto na RDC 204/2005.
Nos casos em que a Anvisa solicitar a realização do estudo de degradação forçada, a

adequação deverá ser realizada mediante protocolo de petição com assunto específico
(Adequação à RDC 53/2015). Este assunto somente deve ser utilizado se a adequação for
por solicitação da Anvisa. Se ela for decorrente de uma mudança pós-registro, não é
necessário protocolar o assunto. Para esta petição, os documentos requeridos são:
a. Formulário(s) de petição devidamente preenchido(s);
b. Comprovante de isenção do pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância
Sanitária - GRU Isenta;
28
c. Descrição da situação atual do produto e do método de análise, indicando se
alguma alteração pós-registro foi necessária para a adequação e precisa ser
analisada em conjunto;
d. Estudos do perfil de degradação forçada, conforme requisitos da Resolução;
e. Estudos de estabilidade acelerado e de longa duração que demonstrem
cumprimento dos Artigos XX e XX da RDC XX/XXXX. Os estudos a serem
apresentados (acelerado, longa duração e/ou acompanhamento) serão discutidos
com a empresa no caso específico, levando em consideração os motivos que
levaram a Anvisa a solicitar a adequação.
f. Dados de identificação dos produtos de degradação que superem os limites
descritos no Anexo 1 da Resolução.
g. Dados de qualificação dos produtos de degradação que superem os limites
descritos no Anexo 1 da Resolução ou que se enquadrem no Art. 18, § 5º.
9. PROCEDIMENTOS PARA IDENTIFICAÇÃO E QUALIFICAÇÃO DE PRODUTOS DE

DEGRADAÇÃO
O aparecimento de determinado produto de degradação no estudo de degradação forçada,

por si só, não enseja a necessidade de identificá-lo ou qualificá-lo. A empresa fica obrigada a
fazê-lo dependendo dos resultados obtidos nos estudos de estabilidade.
Os resultados devem ser avaliados conforme Tabela apresentada no Anexo I da Resolução.

As informações contidas na Tabela são universais para todas as concentrações e formas
farmacêuticas.
Uma etapa relevante para determinação da necessidade ou não de identificação e

qualificação dos produtos de degradação é a determinação da dose máxima diária do
medicamento. A avaliação de produtos de degradação está relacionada com a avaliação de
segurança do produto e, conforme pode ser verificada na Tabela, quanto maior a dose máxima
diária estabelecida para o produto, menores os limites de notificação, identificação e
qualificação. Isso porque, quanto maior a quantidade de medicamento administrada, maior
será a quantidade de produtos de degradação administrada concomitantemente.
Neste contexto, para medicamentos novos ou inovadores, é recomendável que a dose

máxima diária do medicamento esteja claramente descrita no texto de bula do produto,
conforme orientações da Resolução que trata da elaboração de bula de medicamentos. Para
medicamentos genéricos e similares, que devem ter seus textos de bula harmonizados com
os textos de bula dos medicamentos de referência, nos casos em que a dose máxima não
estiver claramente descrita, recomenda-se avaliação prévia criteriosa quanto à posologia do
medicamento. Quando diversas doses forem recomendadas, a estratégia de pior caso (maior
dose máxima diária) é a recomendada para o cálculo dos limites de produtos de degradação,
a menos que haja um racional técnico-científico robusto para o uso de outro tipo de
abordagem.
Para medicamento de uso tópico, a dose máxima, embora difícil, não é impossível de ser
estimada (ver, por exemplo, a revisão elaborada por (18)). Procedimentos devidamente
justificados e bem embasados podem ser aceitos. Outra opção, que pode ser utilizada como
modelo do tipo "pior caso" seria considerar como dose máxima diária a utilização de todo o
conteúdo da maior apresentação e maior concentração disponível do produto.
29
Nos casos em que a dose máxima diária do medicamento é expressa por peso ou superfície
corporal, dados populacionais (por exemplo, dados do IBGE ou tabelas padronizadas da
OMS) são recomendadas para fins de cálculo de dose máxima. A estratégia de uso de peso
médio adulto de 50 kg, utilizada no guia ICH Q3C não é recomendada no cenário de cálculo
de dose máxima para fins de avalição de limites de produtos de degradação. Isso porque os
cálculos propostos nos guias são diferentes. No cenário de avaliação de PDE (limites máximos
permitidos), a avaliação do limite da impureza é realizada de modo direto e quanto menor o
peso proposto, menor o limite permitido. Assim, neste contexto, o uso de um peso baixo, de
50 kg, é uma abordagem conservadora. Por outro lado, para o cálculo de limites de produtos
de degradação, a avaliação do limite permitido é realizada de modo direto e inversamente
proporcional à dose máxima do IFA. Neste contexto, quanto menor o peso proposto, maior o
limite permitido. Neste segundo cenário, o uso de um peso baixo, de 50 kg, é uma abordagem
permissiva. Considerando a abordagem de uso de dados do IBGE, os valores recomendados
para uso são os maiores valores medianos de altura e peso. Os dados mais recentes
disponíveis para adultos, por exemplo, correspondem a 173 cm de altura e 72,7 kg de peso1
(19).
9.1. Procedimentos para identificação de produtos de degradação
A identificação dos produtos de degradação deve ser realizada nas situações previstas na
Resolução de produtos de degradação.
São métodos de identificação de um produto de degradação considerados aceitáveis:

a. injeção de um padrão caracterizado ou farmacopeico de uma substância que tenha o
mesmo tempo de retenção e o mesmo espectro de UV no método indicativo de
estabilidade;0
b. um mecanismo de degradação proposto que leve a uma estrutura confirmada com uma
técnica espectroscópica de caracterização (espectros de massas, de RMN,
infravermelho);
c. caracterização conclusiva, realizada com pelo menos duas técnicas espectroscópicas
diferentes (espectros de massas, de RMN, infravermelho).
9.2. Procedimentos para qualificação de produtos de degradação
A qualificação de um produto de degradação é uma ferramenta para estabelecer a segurança

biológica e a avaliação de dados que atestam a segurança de uma impureza individual ou de
um determinado perfil de impurezas especificado A qualificação dos produtos de degradação
deve ser realizada nas situações previstas na Resolução.
Quando a empresa optar por adotar abordagens analíticas para a qualificação das impurezas,
previstas nos incisos II e V do Art. 19), recomenda-se seguir as orientações descritas a seguir,
nos subitens 9.2.1 e 9.2.2.
No caso de avaliação de segurança para qualificação de impurezas é recomendado observar

as orientações do subitem 9.2.3 e do Guia específico sobre o tema, publicado pela GESEF.
9.2.1. Uso de compêndios oficiais para qualificação de produtos de degradação
1
Estes dados deverão ser atualizados a partir da divulgação das informações coletadas por meio do Censo 2022.
30
O inciso II do Art. 19 da RDC XX considera qualificados os limites de aceitação propostos
quando presentes em compêndios oficiais. Os compêndios aceitos pela Anvisa estão
definidos na Resolução nº 511/2021 (20).
Conforme previsto na Resolução, este tipo de qualificação se aplica aos casos algum dos
compêndios oficiais listados disponibiliza a monografia do produto objeto de análise (mesmo
produtos) na mesma forma farmacêutica, para a mesma via de administração proposta. Para
tanto, o requerente deverá apresentar breve justificativa na petição de registro ou pós-registro
para a utilização de tais limites, considerando as características de uso do produto, incluindo
a forma farmacêutica e a via de administração proposta. As especificações descritas na
monografia do produto acabado devem ser adotadas integralmente pela empresa. Pode ser
aceita a inclusão de testes além dos especificados na monografia e a restrição dos limites
propostos para os testes elencados na monografia. Deve ser apresentada a cópia da
monografia vigente na íntegra. Entende-se que impurezas advindas inicialmente do IFA, mas
que também são esperadas no produto acabado em limites superiores aos limites de
identificação e controle sugeridos pelos guias internacionais, estarão descritas na monografia
do produto acabado.
A qualificação de impurezas, incluindo produtos de degradação, presentes no produto

acabado, com base em dados compendiais, é avaliada em conjunto com a análise de
qualidade, de modo que tais dados devem compor a petição inicial de registro ou pós-registro
do produto, não sendo necessário o envio do aditamento específico de qualificação de
impurezas.
Quando a monografia do produto acabado não está disponível, outras monografias (do IFA
ou de produtos acabados semelhantes) não podem ser utilizadas, de maneira isolada, para
justificar a qualificação de impurezas. No que se refere ao IFA, é importante esclarecer que a
monografia do insumo se aplica apenas a ele, dado que outros fatores, que não só a entidade
molecular em si, podem influenciar na formação de impurezas. A presença de impurezas,
resíduos de catalisadores e solventes, a interação com os excipientes e o impacto das etapas
posteriores da produção, dentre outros fatores, podem afetar a formação de impurezas no
produto acabado. Da mesma forma, diferenças na rota de síntese podem ser de grande
relevância no perfil de degradação, principalmente no caso de moléculas complexas com
grande número de grupos funcionais. No que se refere a alterações de formas farmacêuticas,
as alterações de processo produtivo e excipientes também podem impactar significativamente
o perfil de degradação do produto. De modo mais significativo, a via de administração é um
item de relevância maior quando da avaliação da segurança do medicamento, uma vez que
impurezas administradas por vias diferentes podem apresentar maior ou menor toxicidade, a
depender de fatores toxicocinéticos tais como absorção, biodisponibilidade e efeito de primeira
passagem.
Portanto, não se aplica a simples extrapolação de especificações da monografia do IFA para

a qualificação de impurezas no produto acabado sem que seja realizada uma avaliação
técnico científica adequada e robusta, que subsidie essa extrapolação. Da mesma forma, a
extrapolação de dados compendiais referentes a outros produtos que não sejam o
medicamento específico objeto de análise dependem de uma avaliação adequada. Em ambos
os casos, a empresa pode utilizar as informações dos compêndios como complementares, a
fim de subsidiar um racional. Porém, a qualificação será realizada com base em dados de
literatura (Art. 19, inciso IV). Neste caso, o aditamento de qualificação de impurezas, contendo
todos os dados de segurança disponíveis e o racional da empresa deverá ser protocolado.
31
9.2.2. Qualificação de produtos de degradação por estudos de comparabilidade
Conforme estabelecido na Resolução, para medicamentos genéricos e similares, é possível

qualificar os limites de produtos de degradação por meio da comparação da quantidade
observada e do limite de aceitação proposto para um produto de degradação com os
observados para um medicamento comparador que tenha se adequado previamente aos
requisitos da Resolução. Essa via de qualificação de produtos de degradação tem o objetivo
de reduzir a necessidade de se realizar estudos em animais. No entanto, devido à
implementação relativamente recente do requerimento de notificação, identificação e
qualificação de produtos de degradação (a partir de 2015 para registro e a partir de 2017 para
pós-registro), nem todos os medicamentos registrados podem ser eleitos como medicamentos
comparadores.
Neste contexto, a primeira etapa para a verificação da possibilidade de uso desta via de
qualificação é a verificação da existência de um medicamento comparador adequado. O
medicamento comparador pode ser o medicamento de referência ou medicamento genérico
ou similar ao produto objeto de análise. Independente do produto escolhido, o medicamento
comparador deve ter se adequado previamente aos requisitos da Resolução, o que significa
dizer que produto deve ter solicitado o registro ou mudança pós-registro que requeira
adequação à RDC 53/2015 ou a RDC XXX após os prazos de vigência estabelecidos na RDC
53/2015 (21). A petição em que aconteceu a adequação deve ter sido analisada pela Agência.
As informações sobre as petições protocoladas para cada produto e deferidas podem ser
consultadas no DOU. Caso não haja medicamento (de referência, genérico ou similar) que se
enquadre na situação descrita, esta via de qualificação de produtos de degradação não pode
ser usada para o produto.
Nos casos em que essa via de qualificação for aplicável, a avaliação levará em conta fatores
como a similaridade de perfil de degradação entre os medicamentos comparados, e os limites
e concentrações das impurezas que foram aprovados no registro do medicamento
comparador em relação aos solicitados pelo medicamento comparado. Nesse caso, não é
necessário o envio do aditamento de qualificação de impurezas e produtos de degradação.
Para o estudo analítico comparativo, o perfil analítico do medicamento sob análise deve ser
comparado ao perfil analítico do medicamento comparador usando um mesmo método
analítico validado e comprovadamente indicativo de estabilidade (por exemplo, estudo
comparativo de perfis cromatográficos, via HPLC). É recomendável que as amostras utilizadas
nos estudos comparativos possuam “idade” semelhante para que a comparação seja
significativa. O produto de degradação poderá ser considerado qualificado se a quantidade de
produto de degradação identificada no medicamento sob análise for similar aos níveis
observados no medicamento comparador. Os limites do produto de degradação que está
sendo qualificado devem ser ajustados com base nos limites de degradação observados no
medicamento comparador (22,23,5).
Conforme esclarecido na Resolução, o limite máximo proposto para o produto de degradação

qualificado no medicamento sob análise não poderá ser superior ao limite aprovado para o
medicamento comparador. Considerando que não se espera que a empresa detentora do
registro possua conhecimento da especificação aprovada para o medicamento comparador,
caberá à Anvisa, durante a análise técnica da petição, verificar se as especificações propostas
estão de acordo com os limites previamente aprovados. Caso o limite proposto pela empresa
seja superior ao aprovado, será solicitado à empresa restrição do limite proposto, quando
possível, ou qualificação dos produtos de degradação por meio de outro procedimento
32
previsto na Resolução. A fim de facilitar a análise, recomenda-se que os resultados dos
estudos realizados com o medicamento comparador sejam apresentados.
9.2.3. Metabólitos, dados de literatura e estudos de toxicidade
Mais informações sobre esses procedimentos para qualificação de impurezas podem ser
encontradas no documento “Perguntas e Respostas: Fluxo de análise de qualificação de
impurezas e produtos de degradação de medicamentos classificados como sintéticos e
semissintéticos”.
/10/2017
10. RECOMENDAÇÕES PARA PRODUTOS PARA OS QUAIS A NORMA NÃO É
APLICÁVEL
10.1. Medicamentos em desenvolvimento clínico

A RDC XX/XXXX não se aplica para medicamentos em etapas de desenvolvimento clínico.
No entanto, a RDC 9/2015 (24), que dispõe sobre o Regulamento para a realização de ensaios
clínicos com medicamentos no Brasil, menciona a necessidade de uso de métodos indicativos
de estabilidade. Dessa forma, o cumprimento da RDC XX/XXXX pode ser dividido em duas
partes:
a. cumprimento das especificações dispostas no Anexo I (limites de notificação,
identificação, qualificação), e
b. cumprimento dos requisitos relacionados ao desenvolvimento de método analítico
indicativo de estabilidade, que envolve a realização dos estudos de degradação
forçada.
Para medicamentos na fase de registro, é indispensável o cumprimento das duas partes, que
estão associadas à demonstração de eficácia, segurança e qualidade, fundamentais ao
registro. Para um produto em investigação, que será submetido a um ensaio clínico, é
desejável que se tenha uma confirmação em grau razoável da eficácia e segurança, para
assegurar a segurança dos sujeitos de pesquisa, porém é plausível considerar que alguns
atributos de qualidade ainda não estejam definidos de maneira conclusiva. Por isso, o
cumprimento da primeira parte da RDC XX/XX pode não ser totalmente atendido, desde que
seja demonstrado que o produto pode ser administrado com segurança aos sujeitos.
Entretanto, se o produto sob investigação não for submetido a estudo de estabilidade com
método analítico adequado, haverá dificuldade em determinar, nas etapas seguintes, quais
são, de fato, os atributos de qualidade fundamentais do medicamento. Mais especificamente,
se o método utilizado no estudo de estabilidade do produto sob investigação não for indicativo
de estabilidade para produtos de degradação, não será possível definir o perfil de degradação
do medicamento, e disso surgirão dois problemas:
a. a segurança aos sujeitos de pesquisa não poderá ser confirmada, visto que não é
confirmada a identidade, qualidade e pureza do medicamento em investigação;
b. após o estudo, no momento do registro, poderá não haver dados suficientes para
definição das especificações de produtos de degradação (por exemplo, caso
determinado produto de degradação esteja acima do limite de qualificação, não será
possível saber se o mesmo ocorreu com o produto no ensaio clínico).
Neste contexto, embora o completo cumprimento dos atributos da RDC XX/XXX possa não
ser aplicável aos produtos objetos de ensaios clínicos, recomenda-se que a aplicabilidade de
conceitos semelhantes aos desta norma seja avaliada pela área responsável pela avaliação
de ensaios clínicos em cada estágio do desenvolvimento do medicamento.
33
10.2. Medicamentos contendo IFA obtidos por fermentação
Os medicamentos contendo IFA obtidos por fermentação e seus derivados semissintéticos
estão isentos de cumprimento do disposto na Resolução. Conforme descrito no item anterior,
a não aplicabilidade da Resolução aos medicamentos contendo os IFA elencados está
associada aos limites determinados no Anexo I. Isso porque o processo de fermentação,
quando comparado com o processo de síntese, é mais variável e menos controlável, de modo
que o perfil de impurezas de um IFA cujo processo de fabricação envolve a fermentação pode
ser mais complexo e menos previsível do que o de um produto obtido puramente por via
sintética.
O entendimento técnico é de que a comprovação do poder indicativo de estabilidade do

método ainda precisa ser comprovada para esses medicamentos, de modo que o estudo de
degradação forçada seja realizado para esses medicamentos, com o objetivo de comprovar a
seletividade e o poder indicativo do método.
Quanto à definição das especificações, para antibióticos obtidos por vias fermentativas,
sugerimos consultar o documento “Guideline on setting specifications for related impurities in
antibiotics” (25). É importante ressaltar que a obtenção do IFA por via fermentativa não deve
ser usada como justificativa única para o estabelecimento de especificações demasiado
alargadas. Da mesma forma, é importante que haja uma compreensão adequada das etapas
de síntese e purificação após a fermentação, visto que, quanto mais etapas sintéticas/ de
purificação forem realizadas, mais puro será o IFA final. Como exemplo, o Guia do EMA, que
foi citado anteriormente e recomenda-se ser seguido, orienta que limites idênticos aos
estabelecidos na Resolução sejam adotados para IFAs semissintéticos. Conforme
mencionado no guia, “etapas de purificação e etapas subsequentes de síntese tornam
possível a obtenção de substâncias ativas com baixos níveis de impurezas. Em muitos casos,
o “material de partida” designado para as etapas de síntese é um composto bem caracterizado
e de boa pureza (por exemplo, 6-APA e 7-ACA)”.
No caso de medicamentos à base de IFAs que podem ser obtidos por vias fermentativas ou
sintéticas, como a amoxicilina, a Resolução se aplicará ao medicamento se o IFA for obtido
pela via sintética. Para o IFA obtido por via fermentativa, recomenda-se seguir a estratégia
descrita anteriormente.
10.3. Medicamentos contendo IFA sintético em associação

Conforme definido no §2° do Art. 2°, no caso de medicamentos que tem vários ativos, alguns
dos quais são isentos de cumprimento da Resolução, os conceitos da Resolução devem ser
seguidos para todos os IFAs aos quais ela se aplica.
Por exemplo, considere um medicamento à base de diclofenaco sódico associado a vitaminas

e minerais: a Resolução se aplica integralmente ao diclofenaco sódico. Para as vitaminas e
minerais, a Resolução, em especial os limites estabelecidos no Anexo I, não se aplicam. No
entanto, conforme descrito anteriormente, será necessário demonstrar o poder indicativo de
estabilidade do método para esses IFAs, para fins de cumprimento das Resoluções que tratam
de validação analítica e estabilidade.
10.4. Medicamentos contendo IFAs enquadrados no inciso IV do Art. 3º da RDC

nº XX, de XXX
34
Os medicamentos contendo IFAs enquadrados no inciso IV do Art. 3º da RDC nº XX, de XXX,
são enquadrados, em sua maioria, como medicamentos específicos, conforme estabelecido
na RDC 24/2011 (26) ou medicamentos de baixo risco, notificados conforme a RDC 576/2021
(27). Para esses medicamentos, a empresa deverá quantificar, nos estudos de estabilidade,
todos os produtos de degradação listados na(s) monografia(s) farmacopeica(s) de produto
acabado e do IFA, ainda que os métodos farmacopeicos não sejam os empregados no
controle de qualidade do medicamento.
Nos casos em que não houver monografia farmacopeica para o medicamento ou para o IFA
e nos casos em que a(s) monografia(s) não incluir(em) o teste de substâncias relacionadas, o
medicamento deve ser exposto a condições de degradação em ampla faixa de pH, de
oxidação, de calor e de luz para comprovação da seletividade, durante a validação de
metodologia analítica (ou verificação da adequabilidade do método farmacopeico) do método
de teor, conforme previsto na RDC 166/2017 (28). Após comprovação da seletividade do
método e a obtenção dos resultados de estabilidade, a seguinte análise é recomendada:
a. se a variação de teor do IFA nos estudos de estabilidade do medicamento for

inferior às variações obtidas na precisão intermediária do método analítico,
nenhum teste adicional é necessário, e
b. se a variação de teor do IFA na estabilidade for superior à variação da precisão
intermediária, a empresa deverá apresentar dados de literatura com a
identificação das principais vias de degradação e dos principais produtos de
degradação do IFA, sendo que:
i. se o produto de degradação identificado na literatura não possuir
toxicidade relevante, a empresa deverá apresentar justificativa técnica
correlacionando o teor de IFA obtido ao final do estudo de estabilidade e
a eficácia do medicamento e, sendo comprovado que o teor de IFA ao
final do estudo de estabilidade ainda é elevado o suficiente para manter
a eficácia do medicamento, nenhum teste adicional é necessário, e
ii. se nenhum dado sobre a degradação do IFA estiver disponível ou os
dados da literatura indicarem que o(s) produto(s) de degradação é(são)
tóxico(s), a empresa deverá qualificar o(s) produto(s) de degradação,
estabelecer os limites aceitáveis e quantificar o(s) produto(s) de
degradação nos estudos de estabilidade subsequentes.
GERÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS E PRODUTOS BIOLÓGICOS
Para o estabelecimento dos limites de produtos de degradação deve-se observar o seguinte:
o dos limites de produtos de degradação deve-se observar o seguinte:
a. quando a monografia farmacopeica se referir ao produto acabado, recomenda-
se que o limite a ser estabelecido seja idêntico ao fixado na monografia
farmacopeica. Se houver limites diferentes fixados em diferentes monografias
de farmacopeias reconhecidas pelas Anvisa, recomenda-se que o valor mais
crítico seja adotado;
b. caso o produto de degradação esteja listado apenas na monografia do IFA, é
recomendável que a especificação de produtos de degradação do medicamento
seja estabelecida pela empresa a partir de um racional que considere a
quantidade de IFA adicionada ao medicamento;
c. nos casos em produtos de degradação tóxicos forem identificados na literatura,
as especificações devem ser definidas com base nos dados de toxicidade
disponíveis para a substância que está sendo monitorada, e
d. nos casos em que nenhum dado de literatura prévio estiver disponível, as
especificações devem ser estabelecidas com base na qualificação do produto
de degradação.
35
É importante lembrar que, na mesma linha dos medicamentos aos quais a Resolução se
aplica, para medicamentos abordados nessa seção, as impurezas de síntese do IFA não
precisam ser incluídas na especificação do medicamento.
Para medicamentos da categoria específicos ou notificados de baixo risco que contenham

drogas ou derivados vegetais como IFA, recomenda-se observar, também, as orientações
estabelecidas na seção 10.5 deste guia, que trata dos medicamentos contendo IFA vegetal
(IFAV). Destaca-se que, conforme definição de derivado vegetal constante nas RDC 24/2011
(26) e 26/2014 (29), os fitofármacos não estão compreendidos nessa seção.
As informações descritas acima estão sumarizadas na Figura 3.
Há monografia farmacopeica
para o medicamento ou IFA?
Sim Não
Há produto de A variação de teor do IFA nas amostras

degradação listado estressadas durante a validação do
na monografia? método analítico foi inferior aos limites
estabelecidos na precisão intermediária?
Sim Não
Sim Não
Monitorar o(s) produto(s) de

Há na literatura algum
degradação listado(s) Nenhum teste O teor do IFA ao final do estudo é
produto de degradação
conforme especificação adicional é inferior ao necessário para
descrito como tóxico?
farmacopeica do necessário manter a eficácia do
medicamento ou definir medicamento, ou não há dados
específicação conforme o sobre a degradação do IFA ou,
teor do IFA no medicamento. ainda, foi identificado na
literatura produto de degradação
Monitorar o(s) produto(s) de descrito como tóxico?
degradação descrito(s) na
Sim literatura e alinhar a
especificação com os limites
de segurança estabelecidos
na literatura. Monitorar o(s) produto(s) de
degradação descrito(s) na
Sim literatura e alinhar a
especificação com os limites
de segurança estabelecidos
na literatura.
Nenhum teste
Não
adicional é
necessário
Nenhum teste
Não
adicional é
necessário.
Figura 3. Fluxograma para avalição de produtos de degradação em medicamentos

específicos, de baixo risco (sujeitos a e de notificação simplificada) e contendo IFA(s) atípicos
36
10.5. Medicamentos contendo IFAV
A necessidade de avaliação de produtos de degradação em fitoterápicos é avaliada caso a

caso, conforme propostas descritas nos fluxogramas das Figuras 4 e 5 e detalhadas a seguir.
Devido à complexidade existente na matriz vegetal, em geral, deve-se avaliar produtos de
degradação que tenham relevância toxicológica, como as agliconas em IFAV contendo
glicosídeos hidroxiantracênicos (29)
Para medicamentos contendo IFAV, quando houver produtos de degradação listados em

monografia farmacopeia para a droga, o derivado ou para o produto acabado, estes devem
ser quantificados nos estudos de estabilidade, ainda que a empresa não adote os métodos da
farmacopeia para fins de controle de qualidade do IFAV ou do medicamento.
Quando a monografia farmacopeica se referir ao produto acabado, o limite a ser estabelecido

deve ser o fixado na monografia farmacopeica. Nos casos em que o produto de degradação
estiver listado na monografia da droga ou do derivado, a especificação para o produto acabado
deve ser estabelecida pela empresa e o racional para definição da especificação deve ser
apresentado, considerando-se a quantidade de IFAV adicionada ao medicamento. Se houver
limites diferentes fixados em monografias diferentes, o valor mais crítico deve ser adotado.
Para as espécies vegetais que não possuem monografia farmacopeica, nem para o produto
acabado, nem para a droga ou para o derivado vegetal, a empresa deverá verificar na
literatura se há relatos de produtos de degradação descritos para a espécie que coloquem em
risco a segurança de uso do produto utilizado. Neste caso, quando houver documentos
recentes contendo revisões abrangentes sobre a espécie e seus constituintes, por exemplo,
os “Assessment report” publicados pela EMA/HMPC, essas revisões podem ser apresentadas
para cumprimento desse requisito.
Nos casos em que não houver nenhum dado de literatura sobre a espécie, a empresa deverá
realizar investigação sobre os principais constituintes fitoquímicos presentes e verificar a
presença de compostos de relevância toxicológica, conforme dados prévios de literatura
técnico-científica.
No caso da existência de produtos descritos como de relevância toxicológica, suas

especificações devem ser definidas com base nos dados de toxicidade disponíveis para a
substância ou classe de substâncias descritas e devem ser monitorados nos estudos de
estabilidade.
As informações descritas acima estão sumarizadas nas Figuras 4 e 5.

Há monografia farmacopeica
para o medicamento?
Sim
Há produtos de
degradação
listado na
monografia?
Sim Não
Monitorar o produto de
degradação listado. O limite Há na literatura algum
do produto de degradação no produto de degradação
medicamento deve estar de descrito como tóxico e
acordo com a especificação identificado para a espécie?
farmacopeica
Monitorar o produto de
degradação descrito. O limite do
produto de degradação no
Sim medicamento deve estar de
acordo com o limite de
segurança do produto de
degradação descrito na
literatura
Não Nenhuma ação é

necessária
Figura 4. Proposta para avaliação da necessidade de quantificação de produtos de

degradação nos casos em que há monografia farmacopeica (produtos contendo IFAV)
38
Há monografia
farmacopeica para o
medicamento?
Não
Há monografia
farmacopeica para a
droga ou derivado?
Sim Não
Monitorar o produto de Há na literatura algum

degradação listado. O limite do produto de degradação
produto de degradação no descrito como tóxico e
medicamento deve ser identificado para a
estabelecido de acordo com o espécie?
teor do IFAV no medicamento Sim Não
Monitorar a substância ou classe Há dado de literatura

descrita na literatura. O limite do sobre produto de
produto de degradação no degradação com
medicamento deve estar de potencial tóxico?
acordo com o limite de segurança
do produto de degradação
descrito na literatura Monitorar o produto de
degradação descrito. O limite do
Sim produto de degradação no
medicamento deve estar de
acordo com o limite de
segurança do produto de
degradação descrito na literatura
Não Nenhuma ação é

necessária
Figura 5. Proposta para avaliação da necessidade de quantificação de produtos de

degradação nos casos em que é realizada busca na literatura (produtos contendo IFAV)
Para medicamentos dinamizados contendo tintura-mãe em concentração igual ou superior a

1/10000, é recomendável adotar o mesmo procedimento descrito anteriormente para o IFAV.
Para os medicamentos dinamizados de concentração inferior a 1/10000, não é necessária
avaliação de produtos de degradação.
ICOS
RÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS E PRODUTOS BIOLÓGICOS
Assunto: RDC 53/2015 e Guia 4/2015 Edição 2.1 de 04/10/2017
39
11. LISTA DE SIGLAS
6-APA Ácido 6-aminopenicilânico

7-ACA Ácido 7-aminocefalosporínico
Anvisa Agência Nacional de Vigilância Sanitária
AIBN Azobisisobutironitrila
ACVA Ácido 4,4'-Azobis(4-cianovalérico)
BM Balanço de massas simples
BMA Balanço de massas absoluto
BMR Balanço de massas relativo
CNLD Chemiluminescent nitrogen detector (Detector quimioluminescente de
nitrogênio)
CTD Common technical document (Documento técnico comum)
GRU Guia de recolhimento da união
DABM Deficiência absoluta de balanço de massas
DAD Diiode Array Detector (detector de arranjo de diiodos)
DIFA Dossiê de insumo farmacêutico ativo
DOU Diário Oficial da União
DRBM Deficiência relativa de balanço de massas
EMA European Medicines Agency
ELSD Evaporative light scattering detector (Detector de dispersão evaporativa de luz)
FDA U.S. Food and Drug Administration
HPLC High performance liquid chromatography (Cromatografia líquida de alta
eficiência)
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatistica
ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements For
Pharmaceuticals for Human Use (Conselho Internacional para Harmonização
de Requisitos Técnicos para Medicamentos de Uso Humano
IFA Insumo farmacêutico ativo
IFAV Insumo farmacêutico ativo vegetal
IFDC International Forced Degradation Community
MS Mass spectrometry (espectrometria de massas)
NMP N-metil-pirrolidona
OMS Organização Mundial da Saúde
RDC Resolução de Diretoria Colegiada
RID Refractive index detector (detector por índice de refração)
UV Ultravioleta
40
12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 ANVISA. Estabelece os critérios para a realização dos Estudos de Degradação Forçada em

medicamentos contendo insumos farmacêuticos ativos sintéticos e semissintéticos e define
os parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de. RDC n° XX, de
XX de XXXX de 20XX, 20XX.
2 ANVISA. Estabelece os critérios para a realização de Estudos de Estabilidade de insumos
farmacêuticos ativos e medicamentos, exceto biológicos, e dá outras providências.
Resolução - RDC nº 318, de 6 de novembro de 2019, 2019.
3 ICH. Impurities in New Drug Products. Q3B(R2), 2006.
4 BRASIL. Dispõe sobre a Vigilância Sanitária a que ficam sujeitos os Medicamentos, as
Drogas, os Insumos Farmacêuticos e Correlatos, Cosméticos, Saneantes e Outros Produtos,
e dá outras Providências. Lei n° 6.360, de 23 de setembro de 1976, 1976.
5 EMA. Recommendation on the Assessment of the quality of medicinal products containing
existing/ known active substances. EMA/CHMP/CVMP/QWP/450653/2006, 2009. Disponivel
em: <https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/recommendation-
assessment-quality-medicinal-products-containing-existing/known-active-
substances_en.pdf>. Acesso em: 02 Setembro 2022.
6 ANVISA. Regulamenta o procedimento de petições submetidas à análise pelos setores
técnicos da ANVISA e revoga a RDC nº 349, de 3 de dezembro de 2003. RDC n° 204, de 6
de julho de 2005, 2005. Disponivel em:
<https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2005/rdc0204_06_07_2005.pdf>. Acesso
em: 2 Setembro 2022.
7 HARMON, P.; BOCCARDI, G. Oxidative susceptibility testing. In: BAERTSCHI, S. W.;
ALSANTE, K. M.; REED, R. A. Pharmaceutical Stress Testing. [S.l.]: Informa Health Care,
2011.
8 OMS. WHO Expert Commitee on Specifications for Pharmaceutical Preparations – Thirty-
ninth Report. WHO Technical Report Series 929, 2005.
9 KLICK, S. et al. Toward a Generic Approach for Stress Testing of Drug Substances and Drug
Products. Pharmaceutical Technology, 2005. Disponivel em:
<https://cdn.sanity.io/files/0vv8moc6/pharmtech/f4ea36a3fe7c2f7c70e5a335d2259453a8993
eee.pdf/article-146294.pdf>. Acesso em: 2 Setembro 2022.
10 REYNOLDS, D. W. et al. The use of N-methylpyrrolidone as a cosolvent and oxidant in
pharmaceutical stress testing. Journal of pharmaceutical sciences, 2, 2012. 761-776.
11 ICH. Stability testing: photostability testing of new drug substances and products. Q1B,
1996.
12 DIOUMAEVA, I. C. S. B. Y. B. J. D. A. R. Understanding Orthogonality in Reversed-Phase
Liquid Chromatography for Easier Column Selection and Method Development. Agilent
Technologies, 2010. Disponivel em: <http://www. chem. agilent. com/Library/applications/SI-
02425. pdf>.
13 FDA. Establishing Impurity Acceptance Criteria as Part of Specifications for NDAs, ANDAs,
and BLAs Based on Clinical Relevance. MAPP 5017.2, n. Rev. 1, 2020.
14 ICH. Stability testing of new druf substances and products. Q1A(R2), 2003.
41
15 NUSSBAUM, M. A.; JANSEN, P. J.; BAERTSCHI, S. W. Role of "Mass Balance" in
Pharmaceutical Stress Testing. In: BAERTSCHI, S. W.; ALSANTE, K. M.; REED, R. A.
Pharmaceutical Stress Testing. [S.l.]: Informa Health Care, 2011.
16 IFDC. Evaluating Mass Balance. ANVISA Workshop, 16 May 2022, 2022.
17 BAERTSCHI, S. W. et al. Assessing mass balance in pharmaceutical drug products: New
insights into an old topic. Trends in Analytical Chemistry, 49, 2013.
18 CHANG, R. K. et al. Generic development of topical dermatologic products: formulation
development, process development, and testing of topical dermatologic products. The AAPS
journal, 15, n. 1, 2013. 41-52.
19 IBGE. Estimativas populacionais das medianas de altura e peso de crianças, adolescentes
e adultos, por sexo, situação do domicílio e idade, 2008. Disponivel em:
<https://sidra.ibge.gov.br/tabela/2645#resultado>. Acesso em: 21 Novembro 2022.
20 ANVISA. Dispõe sobre a admissibilidade de códigos farmacêuticos estrangeiros. RDC nº
511, de 27 de maio de 2021, 2021.
21 ANVISA. Estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de
produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e
semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências.
Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 53, de 4 de dezembro de 2015, 2015.
22 OMS. Annex 6 - Guidelines on submission of documentation for a multisource (generic)
finished pharmaceutical product: quality part. WHO Technical Report Series No. 986, 2014.
23 FDA. Guidance for Industry - ANDAs: Impurities in Drug, 2010.
24 ANVISA. Dispõe sobre o Regulamento para a realização de ensaios clínicos com
medicamentos no Brasil. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 9, de 20 de fevereiro
de 2015, 2015.
25 EMA. Guideline on setting specifications for related impurities in antibiotics, 2012.
26 ANVISA. Dispõe sobre o registro de medicamentos específicos. Resolução da Diretoria
Colegiada - RDC nº 24, de 14 de junho de 2011, 2011.
27 ANVISA. Dispõe sobre a notificação de medicamentos de baixo risco. Resolução RDC nº
576, de 11 de novembro de 2021, 2021.
28 ANVISA. Dispõe sobre a validação de métodos analíticose dá outras providências.
Resolulção RDC nº 166, de 24 de julho de 2017, 2017.
29 ANVISA. Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos e o registro e a notificação
de produtos tradicionais fitoterápicos. Resolulção - RDC nº 26, de 13 de maio de 2014, 2014.
30 EMA. Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal
substances, herbal preparations and herbal medicinal products/traditional herbal medicinal
products. EMA/CPMP/QWP/2820/00 Rev. 2/ EMA/CVMP/815/00 Rev. 2/
EMA/HMPC/162241/2005 Rev. 2, 2011.
31 TOGINHO FILHO, D. O.; ANDRELLO, A. C. Catálogo de Experimentos do Laboratório
Integrado de Física Geral. Londrina: Universidade Estadual de Londrina, 2009.
42
Anexo I - Avaliação de impacto da variabilidade analítica nos cálculos de balanço de
massas via cálculos de propagação de erros
Para a avaliação do impacto da variabilidade analítica nos cálculos de balanço de massas,

recomenda-se que os valores de precisão intermediária sejam utilizados como referência. A
avaliação apresentada a seguir considera que:
• Para as somas e subtrações (𝑅 = 𝑎 ± 𝑏), a variança da resposta (𝜎𝑅 ) pode ser

calculada pela seguinte equação (30):
2 2
(𝜎𝑅 ) = (𝜎𝑎 )2 + (𝜎𝑏 )
2
Onde, (𝜎𝑎 )2 e (𝜎𝑏 ) são as varianças de cada um dos parâmetros da equação.
• Para as multiplicações e divisões (𝑅 = 𝑎 × 𝑏 ou 𝑅 = 𝑎⁄ 𝑏 , a variança da resposta (𝜎𝑅 )

pode ser calculada pela seguinte equação (30):
𝜎𝑎 2
𝜎𝑅 2 𝜎 2
) = ( ) + ( 𝑏)
(
𝑅 𝑎 𝑏
• Onde, 𝜎𝑎 e 𝜎𝑏 são os desvios padrão-relativos de cada termo da equação.
Para aplicação das equações descritas acima, é necessário que os valores de desvio padrão
relativo sejam convertidos em desvio-padrão. Tomando o exemplo descrito no item 7.2 deste
guia, se considerarmos um desvio padrão relativo de ±2% para o método de teor e de ±10%
para o método de determinação de produtos de degradação, as medidas podem descritas da
seguinte forma:
• Teor do IFA na amostra não degradada (Ti): 97,2% ± 1,9%

• Somatório de produtos de degradação na amostra não degradada (PDi): 0,30% ± 0,03%
• Teor do IFA na amostra após degradação (TD): 80,6% ± 1,6%
• Somatório de produtos de degradação na amostra após degradação (PD D): 5,7%±
0,6%
Aplicado as equações descritas anteriormente, os valores de balanço de massas corrigidos

pela variação analítica serão:
• BM: 86,3% ± 2,2%

• BMA: 88,5% ± 2,9%
• DAMB: 11,5% ± 2,9%
• BMR: 32,5% ± 3,3%
• DRBM: 67,5% ± 3,3%
Intervalos de confiança, com 95,4% de certeza (α=0,954) são obtidos quando a média se
encontra no intervalo de ±2σ (30):
Assim, os intervalos de confiança (IC) calculados para os balanços de massas indicados

acima serão:
43
• IC BM: (81,9% - 90,7)
• IC BMA: (82,7% - 94,3%)
• IC DAMB: (5,7% - 17,3%)
• IC BMR: (25,9% - 39,1%)
• IC DRBM: (60,9% - 74,1)
É esperado que o intervalo de confiança do valor de balanço de massa (absoluto ou relativo)

passe pelo 100%. Por outro lado, espera-se que os intervalos de confiança dos desvios de
balanço de massas (absoluto ou relativo) passem pelo zero.
É importante observar que a contribuição relativa da variabilidade do teor para o cálculo de

balanço de massas é maior quando o nível de degradação é baixo. Neste contexto, ainda que
limites de degradação não sejam obrigatórios, o uso de amostras mais degradadas (por
exemplo, na faixa de 5 a 20%), é considerado mais adequado para as investigações de
desvios de balanço de massas (Baertschi et al., 2013), desde que, para atingir esses níveis
de degradação não se faça necessário lançar mão de condições de degradação
demasiadamente intensas.
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Guia 04 - 2015 Degradação Forçada

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Guia para realização dos estudos de degradação

Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

Início do período de contribuições: XX/XX/XXXX

Trata-se de instrumento regulatório não normativo, de caráter recomendatório e não vinculante,

As contribuições2 recebidas serão avaliadas e poderão subsidiar a revisão do Guia e a consequente

Copyright©2021. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa. A reprodução parcial ou total

Este Guia abrange os seguintes temas:

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4.2. Quem deve realizar o estudo de degradação forçada

Quando ocorrer terceirização, é responsabilidade da empresa fabricante do medicamento

Para medicamentos importados, não se considera necessário que o importador repita o

4.3. Avaliação teórica prévia

São fontes bibliográficas recomendadas para a pesquisa anterior ao início do estudo:

Também podem ser utilizadas para a pesquisa informações técnicas de propriedade da

Na análise teórica prévia, recomenda-se:

4.4. Requisitos dos materiais a serem testados

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Embora seja recomendado que o estudo no IFA e no medicamento sejam realizados em

Quando o estudo de degradação forçada não está vinculado diretamente à comprovação

No que se refere ao IFA, quando forem propostos diferentes fabricantes ou quando o

4.5. Condução do estudo de degradação forçada

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I. Estudos em fase líquida:

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Para as reações de oxidação na presença de iniciadores radicalares, os seguintes

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Quanto à oxidação iniciada por metais de transição, devido à característica catalisadora

No que se refere ao uso de solventes orgânicos após a exposição ao agente degradante,

Quanto às condições de preparo da amostra, recomenda-se que estudo de degradação

Para os estudos em solução, também é importante que seja observada a concentração

Para estudos de degradação térmica, recomenda-se que sejam utilizados temperaturas e

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Para avaliação da qualidade e eficiência da separação cromatográfica do método,

Não é recomendado avaliar a pureza de pico (teste de peak purity) em amostras

6. REQUISITOS QUANTO ÀS ESPECIFICAÇÕES E REPORTE DE RESULTADOS

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Para os produtos para os quais a Resolução é aplicável, não se recomenda a adoção de

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No que se refere ao reporte dos resultados, produtos de degradação acima do limite de