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- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha
Associao com tabaco Oat cells US Surgeons General Report Meta-anlise QT baseada em platina > BSC Aprovao do gefitinibe 2 linha Aprovao do erlotinibe, pemetrexede (2 linha) e descrio das mutaes ativadoras de EGFR Aprovao do bevacizumabe Aprovao do pemetrexede (1 linha) Aprovao do pemetrexede (manuteno) Aprovao do erlotinibe (manuteno) Aprovao do crizotinibe Aprovao do erlotinibe (1 linha) FDA
- Estadio IIIB e IV: 50% ao diagnstico - Dos pacientes tratados com inteno curativa, mais da metade apresentaro recidiva
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha
R A N D O M I Z A O
Grupo BSC CAP VP
BSC (n=50)
CAP (n=43)
VP (n=44)
Sobrevida mediana 17 s (3,9m) 24,7 s (5,7m) 32,6 s (7,6m)
725 pacientes NSCLC No candidatos a cirurgia ou radioterapia ECOG 0-3 Desfecho 1: SG 2: QoL
R A N D O M I Z A O
BSC
MIC MVP CV NP
725 pacientes NSCLC No candidatos a cirurgia ou radioterapia ECOG 0-3 Desfecho 1: SG 2: QoL
R A N D O M I Z A O
BSC
MIC MVP CV NP
HR: 0.77 (95%CI 0.66 a 0.89) p = 0.0006 SG 8 m x 5,7m Sobrevida em 1 ano: 29% x 20% Sobrevida em 2 anos 10%x 5%
Spiro et al. Thorax 2004
725 pacientes NSCLC No candidatos a cirurgia ou radioterapia ECOG 0-3 Desfecho primrio: SG Secundrio: QoL
R A N D O M I Z A O
BSC
MIC MVP CV NP
Meta-anlise 14 estudos randomizados 2714 pacientes NSCLC no candidatos a cirurgia e radioterapia < 60 anos: 36% Estadio IIIB: 24% Estadio IV: 36% (25 % dados no disponveis) ECOG 0 a 2: 95%
HR: 0.77 (95% CI, 0.71 to 0.83; P < .0001) SG: 6m x 4,5m Sobrevida em 1 ano: 29% x 20%
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha
1202 pacientes NSCLC Estadios IIIB e IV ECOG 0-2* 1 linha Sobrevida global
R A N D O M I Z A O
CDDP + Docetaxel
Carboplatina + paclitaxel
CDDP + paclitaxel
1202 pacientes NSCLC Estadios IIIB e IV ECOG 0-2* 1 linha Sobrevida global R A N D O M I Z A O
CDDP + Gencitabina
CDDP + Docetaxel
Carboplatina + paclitaxel
CDDP + paclitaxel
1202 pacientes NSCLC Estadios IIIB e IV ECOG 0-2* 1 linha Sobrevida global R A N D O M I Z A O
CDDP + Gencitabina
CDDP + Docetaxel
Carboplatina + paclitaxel
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha - Concluso
37 estudos randomizados fase II e III, 7633 ptes Taxa de resposta: Superior para platina x regimes sem platina Superior para platina x agente nico sem platina Superior para platina x combinao de agentes sem platina Sobrevida global: Superior para platina x regimes sem platina Superior para platina x agente nico sem platina Igual para platina x combinao de agentes de 3a gerao sem platina Toxicidade: Sem diferena em relao mortalidade Regimes com platina mais txicos
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha - Concluso
Anlise Sobrevida
- Meta-anlise - Dados individuais dos pacientes - 9 estudos randomizados - 2968 pacientes - NSCLC - Estadios IIIB e IV
N 1489 1479
P 0,01
Anlise taxa de resposta Droga Cisplatina Carboplatina N 1489 1479 TR 30 24 OR (95% CI) 1,37 (1,16 a 1,61) p <0,001
Anlise de toxicidades Graus 3 e 4 Droga Cisplatina n 1375 NeV 18 OR 0,42 (0,33-0,53) Nefro 1,5 OR 0,37 (0,150,88) plaq 6 OR 2,27 (1,71-3,01)
Carboplatina
1365
0,5
12
- Meta-anlise - Dados individuais dos pacientes - 9 estudos randomizados - 2968 pacientes - NSCLC - Estadios IIIB e IV
Cisplatina ligeiramente superior em termos de taxa de resposta e em determinados subgrupos, sem estar associada a aumento de efeitos adversos graves Esquemas de terceira gerao baseados em cisplatina devem permanecer como padro
Ardizzoni et al. J Natl Cancer Inst 2007
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Carboplatina x Cisplatina - Platina x no platina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha
Grupo A B p
No houve benefcio em sobrevida, taxa de resposta ou qualidade de vida com a extenso da quimioterapia por mais de 4 ciclos
Socinsky et al. J Clin Oncol 2002
Meta-anlise Dados publicados 13 estudos randomizados 3027 pacientes NSCLC Estadios IIIB e IV - nmero determinado de ciclos - extender terapia at progresso
Meta-anlise Dados publicados 13 estudos randomizados 3027 pacientes NSCLC Estadios IIIB e IV - nmero determinado de ciclos - extender terapia at progresso
Extender a quimioterapia alm de um nmero determinado de ciclos, adia a progresso da doena substancialmente, mas apresenta apenas efeitos modestos em sobrevida global
Soon et al. J Clin Oncol 2009
Concluses
Duas drogas so superiores a uma Trs drogas no so superiores a duas drogas QT baseada em platina superior a QT no baseada em platina Doublets com cisplatina so ligeiramente mais eficazes do que com carboplatina 4 a 6 ciclos so adequados para pacientes que apresentaram resposta
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha
R A N D O M I Z A O
R A N D O M I Z A O
R A N D O M I Z A O
R A N D O M I Z A O
CP apresentou eficcia similar com melhor perfil de toxicidade que GC CP apresentou eficcia maior que CG no subgrupo de histologia noescamosa e menor no subgrupo de histologia escamosa
Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha
-Fase 3 -Randomizado -Multicntrico -1125 pacientes - NSCLC com expresso de EGFR -1 linha -ECOG 0 a 2 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG
R A N D O M I Z A O
-Fase 3 -Randomizado -Multicntrico -1125 pacientes - NSCLC com expresso de EGFR -1 linha -ECOG 0 a 2 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG
R A N D O M I Z A O
-Fase 3 -Randomizado -Multicntrico -1125 pacientes - NSCLC com expresso de EGFR -1 linha -ECOG 0 a 2 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG
R A N D O M I Z A O
A adio de cetuximabe aumentou sobrevida global, independente do subtipo histolgico (11,3 m vs 10,1 m HR: 0,87 p:0,044)
Pirker et al. Lancet 2009
-Fase 3 -Randomizado -Multicntrico -1125 pacientes - NSCLC com expresso de EGFR -1 linha -ECOG 0 a 2 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG
R A N D O M I Z A O
-Fase 3 -Randomizado -Multicntrico -1125 pacientes - NSCLC com expresso de EGFR -1 linha -ECOG 0 a 2 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG
R A N D O M I Z A O
Expresso aumentada de EGFR um biomarcador tumoral que pode predizer benefcio de sobrevida com a adio de cetuximabe a quimioterapia
Pirker et al. Lancet Oncol 2012 Pirker et al. Lancet 2009
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha
-878 pacientes - NSCLC no escamoso -1 linha -ECOG 0 a 1 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG -Excluso: hemoptise, metstase em SNC, uso de AINEs
Carbo + taxol SG 10,3 m SLP 4,5 m TR 15%
R A N D O M I Z A O
A adico de bevacizumabe a carboplatina e paclitaxel no tratamento de pacientes selecionados apresenta benefcio em sobrevida, com risco aumentado de morte relacionada ao tratamento
Sandler et al. NEJM 2006
- 1043 pacientes - NSCLC no escamoso -1 linha -ECOG 0 a 1 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SLP -Excluso: hemoptise, metstase em SNC, uso de AINEs
R A N D O M I Z A O
C+G+P TR p
Reck et al. J Clin Oncol 2009 Reck et al. Annals of Oncology 2010
C + G + B 15 34,6% 0,0023
21,6%
- 1043 pacientes - NSCLC no escamoso -1 linha -ECOG 0 a 1 -Estadio IIIB e IV -Desfecho 1: SG -Excluso: hemoptise, metstase em SNC, uso de AINEs
R A N D O M I Z A O
A adio de bevacizumabe 7,5 ou 15 mg/Kg ao esquema ciplatina + gencitabina apresentou benefcio em SLP e taxa de resposta, mas no em SG.
Reck et al. J Clin Oncol 2009 Reck et al. Annals of Oncology 2010
Concluses
Pemetrexede e bevacizumabe demonstraram benefcio apenas para histologias no-escamosas Bevacizumabe apresenta benefcio de sobrevida global em pacientes selecionados A adio de cetuximabe no deve ser realizada fora de ensaios clnicos
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha
Racional: - Apenas 63% recebem 2 linha (piora clnica); - Mant-los em tratamento traria benefcio em OS e controle dos sintomas; - J usado em outras doenas, oncolgicas ou no.
Tipos de manuteno:
- Switch(2 linha precoce):
C A B B
- Continuation:
N 309
PFS 5,7 m 2,7 m HR: 0,77 (p: 0,001) 12,3 s 11,1 s HR: 0,71 p<0,0001 Todos/NSQ/SQ 4,3 / 4,5 / 2,8 2,6 / 2,8 / 2,6 HR 0,5/0,44/0,69 3,7 m 4,8 m HR: 0,722 p:0,0012 4,1 m 2,8 m HR: 0,62 P <0,0001 7,4 m 3,7 m HR: 0,48 P<0,001 6m 5,6 HR: 0,83 P: 0,012
Sobrevida global 12,3 m 9,7 m HR: 0,84 p:0,0853 12 m 11 m HR: 0,81 P:0,0088 Todos/NSQ/SQ 13,4 / 15,5 / 9,9 10,6 / 10,3 / 10,8 HR: 0,79 / 0,7 / 1,07 Interrompido precocemente
438 451
Pemetrexede + BSC Placebo + BSC Doublet de platina + B, seguido de B + placebo Doublet de platina + B, seguido de B + erlotinibe
Paz-Ares et al. (PARAMOUNT) Lancet Oncol 2012 Barlesi et al. (AVAPERL) ASCO 2013 Patel et al. (POINT BREAK) ASCO 2013
CDDP + pemetrexede, seguido de pemetrexede + BSC CDDP + pemetrexede, seguido de placebo + BSC
359 180
16,9 m 14 m HR: 0,78 P: 0,0195 17,1 m 13,2 HR:0,87 p:0,29 12,6 13,4 HR: 1,00 P: 0,949
128 125
450 450
Estudos com 4 ciclos na 1 linha: o suficiente? PFS pode ser o desfecho primrio? Estudos switch maintenance: grupo controle recebe menos 2 linha Diferenciar PR/CR vs SD? Custos
Tratamento de manuteno
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha - Concluso
Tratamento de 2 linha
Benefcio em OS comprovado Melhora dos sintomas e qualidade de vida Baixa taxa de resposta (10%) CEC: docetaxel No-CEC, EGFR-wt: pemetrexed
- Introduo - QT x BSC - 1 droga x 2 drogas - 2 drogas x 3 drogas - Esquemas - Platina x no platina - Carboplatina x Cisplatina - Durao - Pemetrexede - Cetuximabe - Bevacizumabe - Manuteno - 2 linha -Idosos e ECOG 2
Abe, 2011
276
C+D
13.3m
14,8m
NS
264
G P V
4,1m 3,3
4,5m 3,7
9,2
5,7
0,028
120
7,3
4,5
<0,98
698
V G G
NS NS 0,004
9 7 5,1
NS NS NS
Carbo + P
V ou G
2,8
<0,001
10,3
6,2
<0,001
-Fase 3 - 151 pacientes - NSCLC - ECOG 0 a 2 -Objetivo1o: QoL -2 : SG, Cuidados invasivos
R A N D O M I Z A O
Cuidado padro
Concluses
Em pacientes idosos (70 a 79 anos) com bom PS e poucas comorbidades, tratamento com combinao carboplatina e paclitaxel semanal uma opco Em pacientes com > 80 anos, o benefcio da quimioterapia no claro ECOG 2 em que o PS est comprometido pela doena, doublet de platina prefervel a tratamento monodroga Iniciao precoce de cuidados paliativos melhora qualidade e tempo de vida
Obrigado
Agradecimentos: Tiago Biachi