Uso racional de medicamentos:

temas selecionados

Paracetamol versus Dipirona: como mensurar o risco?

Lenita Wannmacher*

ISSN 1810-0791 Vol. 2, N5 Braslia, abril de 2005

Resumo
Quando dois medicamentos tm a mesma eficcia, recomenda-se o de maior segurana. Como exemplo do aproveitamento desses conceitos para orientar a prescrio medicamentosa, compara-se o risco associado a paracetamol e dipirona, quando usados em doses teraputicas com finalidades analgsica e antitrmica. importante mensurar a iatrogenia potencial, sobretudo quando o que motivou o tratamento so manifestaes incmodas, mas pouco lesivas. As reaes adversas a medicamentos (RAM) so definidas e classificadas descrevendo-se suas caractersticas diferenciais. Destacamos dois tipos de RAM, as chamadas de tipo A que so freqentes, dependentes de dose, previsveis e, por isso, de risco mais controlvel. As de tipo B so independentes de dose, imprevisveis, mais raras e, conseqentemente, acarretam maior risco.

Introduo

uma falcia considerar que um medicamento possa ser incuo. Como substncia estranha ao organismo humano, qualquer frmaco traz inerentemente algum risco potencial ao ser administrado, mesmo em doses usuais. Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS), esse contexto se enquadra na definio de reao adversa como sendo qualquer resposta prejudicial ou indesejvel, no-intencional, a um medicamento, a qual se manifesta aps a administrao de doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia,

diagnstico ou tratamento de doena ou para modificao de funo fisiolgica1. Logo, ao se prescrever ou recomendar um medicamento, h que cogitar se apresenta um risco aceitvel, ou seja, aquele capaz de ser controlado por medidas de preveno ou tratamento. Assim, torna-se clinicamente interessante a classificao de Rawlins2 que divide as reaes adversas em tipos A e B. Nela, alm da previsibilidade, consideram-se outros aspectos de utilidade pragmtica vistos no quadro que segue.

Quadro I. Caractersticas das reaes adversas a medicamentos (Quadro adaptado das referncias 3 e 4)
Caractersticas
Mecanismo de produo Resposta ao medicamento Previsibilidade Dose-dependncia Incidncia Morbidade Mortalidade Manejo

Tipo A
superdosagem relativa, efeito colateral, efeito secundrio, tolerncia aumentada sim sim alta alta baixa ajuste de dose

Tipo B
hipersensibilidade, idiossincrasia bizarra no no baixa baixa alta suspenso do frmaco

*Lenita Wannmacher professora de Farmacologia Clnica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), hoje atuando na Universidade de Passo Fundo, RS. consultora do Ncleo de Assistncia Farmacutica da ENSP/FIOCRUZ para a questo de seleo e uso racional de medicamentos. membro efetivo do Comit de Especialistas em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, no perodo 2005-2009. autora de trs livros de Farmacologia Clnica.

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Ora, analisando-se esse quadro, a nica caracterstica favorvel aos frmacos com reaes de tipo B sua baixa incidncia. A baixa morbidade torna-se perigosa porque facilmente mascara os efeitos de iatrogenia que pode acarretar alta mortalidade. Na seleo de medicamentos com similar eficcia clnica (hierarquicamente, o primeiro critrio de seleo), preciso considerar a segurana comparativa entre eles, a qual se torna elemento decisivo para recomendar um em detrimento de outros. Ainda ao se considerar o quadro anterior, os frmacos cujas reaes adversas tenham as caractersticas de tipo A tm genericamente menos potencial de risco. Isso porque, apesar da alta incidncia, sua previsibilidade admite medidas de controle isto , alm de previsveis, podem ser prevenidos. A anlise comparativa da segurana dos medicamentos ainda assume maior importncia quando as enfermidades ou sintomas s quais se destinam so de pequena complexidade e baixa morbidade. A imprensa leiga brasileira5-7 vem enfatizando os riscos de paracetamol quando administrado com finalidades analgsica e antitrmica, sem especificar adequadamente as circunstncias de sua ocorrncia. Considerando-se que no Brasil, ao contrrio do que ocorre em 33 outros pases mais desenvolvidos8, a dipirona usada indiscriminadamente para controle de dor e hipertermia, sem que se discutam comparativamente os riscos envolvidos, aqui se prope tal comparao, luz das evidncias contemporneas coletadas. Lamentavelmente, h muitos estudos de menor poder metodolgico (relatos de casos, sries de casos, estudos de casos e controles), tanto pela natureza da questo em pauta (reaes adversas) quanto por haver menos pesquisa em relao dipirona.

prximas s teraputicas possam causar leses hepticas em pacientes hepatopatas e alcoolistas no encontra fundamento em literatura metodologicamente mais confivel. A suscetibilidade hepatotoxicidade fica aumentada por consumo de lcool, idade, etnia e interaes medicamentosas com outros frmacos lesivos ao fgado, mas, mesmo na presena desses fatores, rara com doses teraputicas. A associao entre uso de paracetamol e leso heptica foi descrita em sries de casos retrospectivas e relatos de casos, usualmente no em doses teraputicas. Tais descries eram muitas vezes incompletas e contraditrias12. Raramente tm-se descrito interaes clinicamente relevantes com paracetamol. H controvrsia em relao potencializao dos efeitos anticoagulantes de varfarina, devido s discrepncias entre estudos observacionais e os realizados em pacientes sadios. Nenhuma interao adversa sria foi confirmada em humanos. Como o paracetamol dependente do esvaziamento gstrico, sua farmacocintica pode ser alterada por medicamentos que alterem esse fator. Em estudos experimentais, identificaram-se vrios compostos capazes de contribuir para a hepatotoxicidade de paracetamol, mas tal no ocorreu com doses teraputicas13. Ensaio clnico randomizado e duplo-cego 14 comparou a incidncia de reaes adversas srias induzidas por ibuprofeno (5-10mg/kg/dose) e paracetamol (12mg/kg/dose) em crianas febris at dois anos de idade. O risco de hospitalizao por sangramento gastrintestinal agudo no diferiu entre pacientes submetidos a tratamento com qualquer dos frmacos. No houve hospitalizaes por insuficincia renal aguda ou anafilaxia. A associao entre uso de paracetamol e doena renal crnica, toxicidade gastrintestinal e asma pode ser atribuda a vises de alguns estudos de casos e controles. Os menores efeitos gastrintestinais e a segurana em pacientes asmticos suscetveis a cido acetilsaliclico parecem ocorrer por conta da seletiva inibio da via de sntese de prostaglandinas. As reaes de hipersensibilidade so raras, embora urticria seja produzida em pacientes ocasionais. A anlise acurada de alguns estudos que associaram dano heptico a paracetamol mostrou que as doses reportadas como teraputicas estavam, na realidade, em nvel plasmtico txico.15 Isso parece ser confirmado por levantamento16 realizado entre pediatras israelenses mostrando que 42% deles prescreviam sempre ou usualmente paracetamol para tratar febre, em doses diferentes das constantes em formulrio teraputico nacional. Tambm no forneciam apropriadas instrues aos pais relativamente ao uso correto do medicamento. Contrariamente, reviso17 aponta possvel associao entre uso de paracetamol e aparecimento de asma em pacientes suscetveis, atribuindo-o depleo de glutatio pulmonar e estresse oxidativo.

Comparao entre reaes adversas atribudas a Paracetamol e Dipirona

Paracetamol
inegvel a eficcia de paracetamol como analgsico e antitrmico. Considera-se um mito a idia de que dipirona supere os efeitos de outros frmacos cido acetilsaliclico, paracetamol e ibuprofeno nas mesmas indicaes (ver Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados de nmero 9, em 2004). Ibuprofeno e paracetamol demostraram a mesma tolerabilidade9. A similaridade de eficcia antitrmica e de segurana foi confirmada em metanlise de 17 ensaios clnicos randomizados e duplo-cegos realizados em crianas10. Em reviso sistemtica Cochrane11, os efeitos adversos no variaram entre paracetamol, placebo e mtodos fsicos. Paracetamol considerado seguro em doses teraputicas. A hepatotoxicidade relacionada a metablitos ativos e outros fatores apresenta considervel variao individual e associase superdosagem absoluta (foi vista com dose nica de 10 a 15 gramas) acidental ou deliberada. A idia de que doses

Em alcoolistas
No decorrer de anos, espordicos relatos apontaram relao entre dano heptico e uso de paracetamol em pacientes alcoolistas. Reviso sistemtica12 tentou avaliar tal associao. Ensaios randomizados e controlados por placebo mostraram

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que a ingesto repetida de dose teraputica de paracetamol durante 48 horas por pacientes com alcoolismo grave no produziu aumento em aminotransferases hepticas, tempo de protrombina e outros parmetros bioqumicos, nem manifestaes clnicas adversas em comparao ao placebo. Em vrios estudos, dose nica de 1-2 gramas de paracetamol, administrada a pacientes alcolicos para estudar metabolismo, no causou dano heptico. A menos que uma interao potencialmente lesiva ocorra, o uso de paracetamol em alcoolistas razovel. Para controle de dor crnica nesses indivduos, paracetamol deve ser preferido ao uso prolongado de antiinflamatrios no-esterides.

nefrotxicos como outros antiinflamatrios no-esterides23. Na Inglaterra e no Pas de Gales, a partir de 1998, introduziram-se medidas reguladoras restritivas a fim de evitar o envenenamento com paracetamol. Reviso sistemtica 24 conclui que, devido s limitaes dos 12 estudos analisados, torna-se difcil aferir o impacto dessas medidas. Sugere apenas que se reduziram hospitalizaes em servios de hepatologia, transplantes de fgado, atendimentos por intoxicao e vendas de paracetamol. No Brasil, o mais favorvel perfil de efeitos adversos comparativamente a outros analgsicos, a melhor tolerabilidade digestiva em relao aos AINE e o baixo custo recomendam o uso de paracetamol, desde que sejam amplamente difundidas as pr-doses e as doses mximas dirias permitidas. Outra razovel precauo diz respeito ao no-emprego de subdoses, sem o que perdurar a impresso de que o medicamento tem menor eficcia, levando administrao de outros analgsicos carreadores de maior risco.

Em hepatopatas
Na reviso sistemtica acima citada12, ensaios prospectivos no-randomizados revelaram que doses teraputicas de paracetamol podem ser administradas a pacientes com diferentes doenas hepticas (cirrose alcolica, biliar primria, ps-necrtica, hepatite viral aguda, crnica ativa ou de outra causa), por perodos de at 14 dias, sem efeitos adversos. No Acute Liver Failure Study Group 18 determinaram-se incidncia, fatores de risco e desfechos de insuficincia heptica aguda induzida por paracetamol em 662 pacientes consecutivos em perodo de seis anos. A associao foi estabelecida em 275 pacientes (42%) que ingeriram dose mdia de 24 gramas. Destes, 131 pacientes (48%) ingeriram sobredoses de forma no-intencional, as quais correspondiam ao uso concomitante de duas ou mais preparaes do frmaco (38%) ou de compostos opiides (63%). Os pacientes suscetveis apresentavam depresso, dor crnica e dependncia a lcool e a narcticos. Em estudo restropectivo19, realizado em 746 pacientes com intoxicao grave por paracetamol, a insuficincia heptica ocorreu mais freqentemente na faixa etria de 15-24 anos, mas a morte sobreveio preponderantemente naqueles acima de 40 anos. Assim, a idade aparece como fator de risco independente para letalidade em intoxicao por paracetamol. O Clinical Evidence20 enfatiza a questo da dose para estabelecer o risco de hepatotoxicidade. Pessoas que ingerem menos de 125 mg/kg no apresentam risco significativo. O limiar de toxicidade aps ingesto aguda parece ser maior em crianas, sendo dose nica de 200 mg/kg raramente associada hepatotoxicidade21. Para pessoas com atendimento tardio, propuseram-se outros indicadores prognsticos, como testes de funo heptica e tempo de protrombina22, sem que tenham sido validados prospectivamente. Proibir o emprego de paracetamol em pacientes com doena heptica crnica no encontra fundamentao em vrios estudos. Embora sua meia-vida se prolongue, a atividade do sistema citocromo P-450 no aumenta, e as reservas de glutatio no se depletam em doses teraputicas. O medicamento tem sido estudado em uma variedade de doenas hepticas sem acarretar risco de toxicidade em doses recomendadas. Inclusive tem sido preferido em pacientes com hepatopatias por no apresentar efeitos gastrintestinais, antiplaquetrios e

Dipirona
O balano entre eficcia e risco de dipirona vem sendo amplamente discutido h vrios anos25,26. Em editorial, Berlin27 assinala as dificuldades de avaliar a precisa conexo entre esse frmaco e problemas de medula ssea. Dipirona apresenta similar eficcia antitrmica e analgsica a de outros frmacos de uso corrente. Reviso Cochrane28 incluiu 15 estudos sobre a eficcia de dose nica de dipirona comparada a placebo (oito ensaios) e outros analgsicos (sete ensaios) em dor ps-operatria. Dipirona mostrou similar eficcia a 400 mg de ibuprofeno, 600-650 mg de cido acetilsaliclico e 500-1000 mg de paracetamol no tratamento de dor ps-operatria de moderada a intensa. Os efeitos adversos mais comumente encontrados foram sonolncia, desconforto gstrico e nusea. Outra reviso Cochrane29 foi feita a partir de 11 estudos (n = 1053; 550 com dipirona) para avaliar a eficcia de dose nica de dipirona em clica renal. Usada por via intramuscular, foi menos eficaz que 75 mg de diclofenaco. Intravenosamente, o efeito suplantou o da administrao intramuscular. Boca seca e sonolncia foram os efeitos registrados. No houve relatos de agranulocitose. Os autores enfatizaram a necessidade de outros estudos mais rigorosos, mais amplos e de durao adequada para definir se o benefcio de dipirona excede seu dano potencial. Os efeitos antipirticos de dose nica de dipirona, ibuprofeno e paracetamol foram comparados em ensaio clnico randomizado e duplo-cego30, multicntrico e multinacional, em colaborao com o laboratrio Aventis Pharma, e realizado em 628 crianas entre seis meses e seis anos, das quais 555 completaram o perodo de seis horas. A normalizao de temperatura foi equivalente com dipirona (86%) e ibuprofeno (83%) e menor com paracetamol (77%; P = 0,004). Dipirona teve efeito antitrmico mais duradouro quando medido entre trs e seis horas (P = 0,004), mas equivalente ao de paracetamol e ibuprofeno

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at trs horas. A tolerabilidade dos medicamentos, avaliada por observao mdica aps seis horas e 14 dias de sua ingesto, no revelou diferena significativa entre os grupos. Ensaio clnico randomizado31 realizado em trinta pacientes adultos, criticamente doentes e com temperaturas acima de 38,5 oC comparou os efeitos antipirticos da administrao intravenosa de dipirona e propacetamol e do resfriamento externo. Todas as intervenes diminuram a temperatura similarmente em duas e quatro horas, mas dipirona determinou significativa queda na presso arterial mdia e no dbito urinrio em relao s medidas basais, pelo que no deve ser recomendada em pacientes instveis. Segundo os autores, os efeitos adversos hemodinmicos da dipirona e sua associao com agranulocitose rara, mas potencialmente letal devem desencorajar o uso rotineiro desse medicamento em pacientes instveis. Ainda mais que se demonstrou similar eficcia antitrmica nas trs alternativas estudadas. Em pequeno estudo piloto32, dipirona, diclofenaco e propacetamol, em diferentes esquemas de administrao intravenosa, foram testados em pacientes oncolgicos com febre (temperatura igual ou acima de 38oC), todos mostrando significativos benefcios teraputicos (reduo da temperatura e melhora de conforto), sem diferenas significativas entre eles. Os efeitos antitrmicos de dipirona e propacetamol foram dependentes de dose. Assim, dipirona tem inquestionvel eficcia que precisa ser balanceada com as reaes adversas que acarreta, dentre as quais foram descritos leucopenia, agranulocitose, pancitopenia, anemia aplstica, anafilaxia, reaes dermatolgicas graves e distrbios gastrintestinais. Agranulocitose rara, mas grave doena, com taxa de fatalidade em torno de 6-10%, o que motivou a retirada de dipirona de muitos pases. A associao de dipirona agranulocitose apresenta incidncia varivel em diferentes estudos33. A variabilidade geogrfica, com taxas de risco entre 0,8 e 23,7, pode ser parcialmente explicada por diferenas em padres de uso, doses, durao de tratamento e uso concomitante de outros medicamentos34. Em estudo multicntrico de casos e controles35, realizado em Barcelona, a agranulocitose adquirida na comunidade teve incidncia anual de 3,46:1 milho, aumentando com a idade. A taxa de fatalidade foi de 7% e a de mortalidade foi de 0,24:1 milho. Cinco medicamentos foram responsveis por 68,6% dos casos, dentre os quais a dipirona (OR: 25,76; IC95%: 8,39-79,12). A incidncia anual atribuda a cada frmaco individualmente foi inferior a 1:1 milho. Os mesmos autores34 analisaram, em separado, o risco atribudo dipirona mediante acesso a banco de dados de vigilncia de discrasias sangneas, incluindo 177 casos e 586 controles pareados. Trinta casos de agranulocitose (16,9%) e nove controles (1,5%) tinham sido expostos dipirona na semana que precedeu o dia ndice. A incidncia atribuda foi de 0,56 (0,4-0,8) casos por milho de habitantes por ano. O risco desapareceu depois de mais de 10 dias da ltima dose do medicamento e aumentou com a durao de uso. Os casos de agranulocitose foram expostos dipirona por mais tempo que os controles.

Na Polnia, onde dipirona obtida sem prescrio mdica, estudo multicntrico36, com um ano de durao, encontrou dois casos no-fatais de anemia aplstica (0,25 casos por milho por dia de tratamento) e nenhum de agranulocitose associados ao uso de dipirona. Outro estudo retrospectivo 37 avaliou a exposio aguda dipirona por perodo de trs anos. Em 243 pronturios analisados, registraram-se 49 eventos adversos em 39 (16%) pacientes. Em 57% deles ocorreram manifestaes gastrintestinais leves, mesmo nos que ingeriram altas doses com inteno suicida. Agranulocitose no ocorreu em nenhum paciente, comprovando que raro efeito idiossincrsico, no dependente de dose. Estudo em andamento que avalia a incidncia de anemia aplstica e agranulocitose na Amrica Latina 38 teve os resultados brasileiros da fase inicial publicados, apontando incidncia de 0,5 casos (0,0-1,1) de agranulocitose e 2,7 casos (1,1-7,1) de anemia aplstica por milho de indivduos por ano, com grande disparidade regional. No houve referncia a fatores associados. Surpreendente editorial32 que comenta este estudo envereda pela discusso da comparao de toxicidade de dipirona e paracetamol, apontando 85 e 1661 referncias na Medline, respectivamente, como se isso indicasse o maior risco deste ltimo. S que tal comparao no tem qualquer valor, pois se trata de frmacos com diferentes potencialidades para efeitos adversos: a dipirona condicionando reaes de tipo B (em que se incluem as idiossincrsicas, raras, independentes de dose, como agranulocitose e anemia aplsica) e o paracetamol, as de tipo A (em que se incluem reaes mais freqentes e previsveis). Outra incongruncia mencionar casos de suicdio (ingesto intencional), obviamente devidos superdosagem absoluta, caractersticas no consideradas na definio de reaes adversas da OMS. Outros efeitos adversos tambm descritos incluem nefrite intersticial, hepatite, alveolite, pneumonite e doenas cutneas graves como as sndromes de Stevens-Johnson e de Lyell. A dipirona pode causar vasculite, que clinicamente se apresenta como sndrome de choque, de incio agudo ou demorado e de difcil recuperao. Nessa reao, a reposio de volume e a administrao de vasopressores falham na elevao da presso arterial em razo da destruio das clulas endoteliais vasculares, decorrente da vasculite por hipersensibilidade induzida por dipirona.40 Estudo de casos e controles41 conduzido no Brasil encontrou associao entre aumento do risco de tumor de Wilms em crianas cujas mes usaram o frmaco durante a gestao (OR =10,9; IC95%: 2,4-50). Estudo42 comparou os efeitos da exposio a paracetamol e dipirona em 108 mulheres, durante o primeiro trimestre de gestao. No houve diferena significativa em relao a efeitos teratognicos maiores nos dois grupos (3% versus 2%; RR = 1,55; IC95%: 0,26-9,05; P = 0,57).

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Concluso
O entendimento da diferena existente entre reaes adversas de tipos A e B deve perpassar a prescrio de analgsicos e antitrmicos quando se pretende conferir mais segurana aos pacientes. Considerando a similar eficcia entre representantes de diferentes classes farmacolgicas, escolher os que apresentam risco potencial mais previsvel conseqentemente mais fcil de ser prevenido atende aos preceitos do uso racional de medicamentos. No Brasil, a permanncia de produtos comerciais com dipirona, isoladamente ou em associao, atende a uma tradio de prescrio e uso baseada no em evidncias, mas na crena de eficcia superior de outros analgsicos e antitrmicos e de efeitos adversos to raros que no se constituem em problema de sade pblica.

Evidncias contemporneas sobre a comparao de risco entre Paracetamol e Dipirona

O perfil de tolerabilidade e segurana de paracetamol o maior fator para seu difundido emprego. Paracetamol til no manejo de dor e febre em pacientes de todas as idades, desde que usado em doses teraputicas. Recomendam-se prescrio e uso de paracetamol em doses corretas, para evitar subdoses (ineficcia) e sobredoses (toxicidade). Recomenda-se a educao de pacientes, prescritores e dispensadores para limitar a utilizao de paracetamol em condies de alto risco. As discrasias sangneas atribudas dipirona so raras, constituindo-se em efeitos idiossincrsicos, para os quais parecem contribuir fatores genticos, idade e durao de tratamento. So independentes de dose, no previsveis e, portanto, de difcil preveno. Dipirona, por seus potenciais efeitos adversos, no deve ser a primeira escolha em pacientes febris ou com dor leve que possam ter acesso a outras alternativas igualmente eficazes e mais seguras por apresentarem efeitos previsveis e, portanto, mais controlveis.

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Vol. 2, N 6 - Contracepo de emergncia: evidncias versus preconceitos

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Coordenadora da Unidade Tcnica de Medicamentos e Tecnologias: Nelly Marin Jaramillo OPAS/OMS Diretor do Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos: Dirceu Brs Aparecido Barbano Ministrio da Sade Coordenao da publicao: Adriana Mitsue Ivama. Texto e pesquisa: Lenita Wannmacher. Reviso de Texto: Ana Beatriz Marinho de Noronha. Consultor de Comunicao: Carlos Wilson de Andrade Filho OPAS/OMS. Normalizao: Centro de Documentao (CEDOC) OPAS/OMS. Layout e Diagramao: Grifo Design Ltda. Conselho Editorial: Cludia Osrio de Castro (NAF/ENSP/FIOCRUZ), Paulo Picon (UFRGS), Paulo Srgio Dourado Arrais (UFC), Rogrio Hoefler (CEBRIM).

Ministrio da Sade
ISSN 1810-0791

Este Boletim direcionado aos profissionais de sade, com linguagem simplificada, de fcil compreenso. Representa a opinio de quem capta a informao em slidas e ticas pesquisas disponveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevncia clnica no contexto nacional. Tal opinio se guia pela hierarquia da evidncia, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos de muito bom padro metodolgico so mais considerados que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinio de especialistas (consensos, diretrizes, sries e relatos de casos). pela validade metodolgica das publicaes que se fazem diferentes graus de recomendao de condutas.

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