NDICE 1.INTRODUO................................................................................................................ 13 2. PELE................................................................................................................................. 15 2.1 ESTRUTURA E FUNES DA PELE......................................................................... 15 2.1.1 Epiderme...................................................................................................................... 16 2.1.2 Camada Basal Ou Estrato Germinativo................................................................... 17 2.1.

3 Estrato Espinhoso....................................................................................................... 18 2.1.4 Estrato Granuloso....................................................................................................... 18 2.1.5 Estrato Lcido............................................................................................................. 18 2.1.6 Estrato Crneo............................................................................................................ 19 2.1.7 Membrana Basal......................................................................................................... 22 2.1.8 Derme........................................................................................................................... 22 2.1.9 Hipoderme................................................................................................................... 22 2.2 ESTADOS DA PELE...................................................................................................... 23 2.3 FUNES DA PELE...................................................................................................... 23 2.4 BALANO HIDROLIPDICO....................................................................................... 25 2.4.1 Mecanismos de Hidratao e Desidratao............................................................ 25 2.4.2 Glndula Sudorpara.................................................................................................. 26 2.4.2.1 Glndulas Sudorparas Apcrinas.............................................................................. 26 2.4.2.2 Glndulas Sudorparas crinas.................................................................................. 26 2.4.3 Glndulas Sebceas.....................................................................................................26 2.4.4 Manto Hidrolipdico................................................................................................... 29 2.4.4.1 Lipdios no Estrato Crneo....................................................................................... 30 2.4.4.2 Bioqumica do Estrato Crneo.................................................................................. 31 2.4.4.3 Controle da Barreira.................................................................................................. 32 2.4.5 Funes do Filme Hidrolipdico................................................................................ 35 2.4.6 Variaes do Filme Hidrolipdico............................................................................. 35 3. ACNE VULGAR (AV).................................................................................................... 36 3.1 ETIOPATOGENIA......................................................................................................... 38 3.1.1 Produo de Sebo Pelas Glndulas Sebceas.......................................................... 38 3.1.2 Hiperqueratinizao Infundibular............................................................................ 42 3.1.2.1 Composio Sebcea Anormal.................................................................................. 45 3.1.2.2 Andrgenos................................................................................................................ 45 3.1.2.3 Citocinas.................................................................................................................... 46 3.1.2.4 Flora Bacteriana......................................................................................................... 46 3.1.3 Colonizao Bacteriana do Folculo......................................................................... 46 3.1.3.1 Inflamao Folicular e Drmica Subjacente.............................................................. 48 3.1.3.2 Influncia Hormonal: Fator Coadjuvante na Etiopatogenia da acne vulgar.............. 50 3.1.4 Liberao de Mediadores da Inflamao no Folculo e Derme Adjacente............ 53 4. OLEOS DE APLICAO.............................................................................................. 55 4.1 OLEO DE OLIVA...........................................................................................................55 4.1.1 Histria.........................................................................................................................55 4.1.2 Obteno.......................................................................................................................56 4.1.3 Aplicaes.....................................................................................................................57 4.1.4 Composio em cidos Graxos..................................................................................58 4.2 LEO GERMEM DE TRIGO......................................................................................... 59 4.2.1 Histria.........................................................................................................................58

12

4.2.2 Obteno......................................................................................................................58 4.2.3 Aplicaes.....................................................................................................................58 4.2.4 Composio em cidos Graxos..................................................................................59 5. EICOSANIDES ............................................................................................................60 5.1.CIDOS GRAXOS POLIINSATURADOS (AGPI)...................................................... 60 5.1.1 AGPI e Sntese de Eicosanides................................................................................. 65 5.2 CONTROLE E MODULAO DA LIBERAAO DOS EICOSANIDES................ 66 5.3 EICOSANIDES E RESPOSTA IMUNE .................................................................... 67 5.4 MODIFICAAO DA ATIVAO CELULAR INFLAMATRIA PELO CIDO GRAXO N-3.......................................................................................................................... 68 5.5 LEO DE PEIXE E A FUNO IMUNE..................................................................... 69 6. FORMULAO ............................................................................................................. 71 6.1 DEFINIO DE GEL..................................................................................................... 71 6.1.1 Sistemas Colidais......................................................................................................... 73 6.1.2 Carbmeros..................................................................................................................74 6.2 ATIVOS .......................................................................................................................... 74 6.2.1 leo de Oliva................................................................................................................74 6.2.2 leo de Germem de Trigo.......................................................................................... 75 6.2.2.1 Composio em cidos graxos................................................................................... 76 7. MATERIAIS E METODOS .......................................................................................... 76 7.1 MATERIAIS.................................................................................................................... 76 7.1.1 Formulaes.................................................................................................................76 7.2 MTODOS ..................................................................................................................... 77 7.2.1 Preparo das Frmulas Utilizadas.............................................................................. 77 7.2.1.1 Formulao Tcnica de Preparo.................................................................................78 7.2.2 Voluntrios.................................................................................................................. 78 7.2.3 Procedimento............................................................................................................... 78 8. RESULTADOS................................................................................................................ 79 8.1 RESULTADOS OBTIDOS POR RESPOSTA SUBJETIVA DO VOLUNTRIO....... 79 8.2 RESULTADOS DAS IMAGENS FOTOGRAFADAS.................................................. 81 9. DISCUSSES...................................................................................................................83 10. CONCLUSES.............................................................................................................. 84 11. ANEXO........................................................................................................................... 85 12. REFERNCIAS BIBLIOGRAFICAS......................................................................... 87

12

13

INTRODUO A acne vulgar (AV) dermatose crnica, especfica do folculo pilossebceo, em cuja

fisiopatologia interferem vrios fatores, a saber: gentico, hormonal, hiperproduo sebcea, hiperqueratinizao folicular e aumento da colonizao de Propionibacterium acnes (P. acnes) no ducto glandular. A AV ocorre em todas as raas, embora seja menos intensa em orientais e negros, manifestando-se de forma mais grave no sexo masculino. No tocante etiopatogenia, sabe-se que a AV sofre influncia de fatores genticos. Tal influncia afeta o controle hormonal, a hiperqueratinizao folicular e a secreo sebcea. Embora a infeco bacteriana no dependa diretamente dos fatores genticos muitos pacientes com P. acnes e estafilococos no apresentam AV , o sistema imunolgico influenciado por eles. Essa dermatose acomete mais os indivduos do sexo masculino graas influncia andrognica do que os do sexo feminino. A hiperqueratinizao folicular, considerada o elemento primitivo na gnese da AV. Com ela, forma-se uma rolha crnea que retm o contedo sebceo no interior da glndula. No interior dessa leso, as proteases hidrolticas, produzidas pelo P.acnes retido no lmen glandular, agem sobre o epitlio glandular, rompendo-o, o que facilita a expulso do contedo sebceo para a derme. Com isso, lpides sebceos, plos, P. acnes e epitelicitos cornificados so injetados na derme, geram resposta imune. Est, ento, estabelecida a inflamao na AV. Os andrgenos, por si, estimulam as glndulas sebceas a produzirem sebo atravs de suas aes sobre receptores celulares. Referindo-se aos fatores etiopatognicos prprios da AV, percebe-se que h alterao nos componentes do sebo dos portadores de AV, em comparao aos indivduos sos. De todos os componentes alterados, o cido linolico (AL), que um cido graxo essencial (AGE), o mais importante, j que desprotege a parede epitelial glandular, que passa a ser agredida pelos cidos graxos livres, obtidos pela hidrlise dos triglicrides atravs das lipases do P. acnes, acarretando hiperqueratinizao infundibular e inflamao drmica. Alterao na barreira epidrmica facilita a penetrao na derme de organismos e cidos graxos prinflamatrios presentes no sebo, promovendo infeco e inflamao. Postula-se que tal dficit de barreira, ocorra pela m formao da ceramida 1 (principal ceramida crnea), j que os pacientes acnicos nela possuem apenas um stimo da quantidade de cido linolico, pois ele foi substitudo por outros cido graxos . Com base nesses achados, supe-se que teraputicas, tpicas, base de cidos graxos essenciais possam ser teis no tratamento da acne. 13

14

Com base nessas consideraes, foi proposta a realizao de um estudo a fim de avaliar a resposta da AV, com a aplicao tpica de um produto cosmtico rico em leo de oliva e leo de germem de trigo e verificar, atravs de nota subjetiva do voluntrio e anlise fotogrfica digital da rea tratada com o produto desenvolvido, a evoluo tpica de voluntrio que apresenta AV, alm de verificar que um produto cosmtico rico em leos, possa ser aplicado em uma pele com caractersticas oleosas e com presena de AV, sem que este seja um agravante para o quadro acnico do voluntrio.

14

15

PELE

Esta unidade procura apresentar um panorama sobre Estrutura da Pele, relacionando-se com a funo e estados da pele, destacando as principais caractersticas que marcam a definio.

2.1 ESTRUTURA E FUNES DA PELE

A pele um sistema epitelial semelhante s mucosas, aparelho digestivo e ao trato urogenital. A funo epitelial principal desses sistemas delimitar, isolando estruturas internas do ambiente externo. Esse tegumento um dos maiores rgos do corpo humano, recobre o corpo protegendo-o da perda excessiva de gua, atrito, e dos raios ultravioletas do sol. Tambm recebe estmulos do ambiente e colabora com mecanismos para regular sua temperatura. 59 Esta estrutura flexvel e auto-regenerativa defende os fludos internos e os tecidos vivos contra as variaes de temperatura, umidade, radiao e poluio. A pele permite sentir as sensaes do tato, dor, calor e frio, expressa vermelhido da raiva, o suor da ansiedade e a palidez do medo: alm de identificar as caractersticas de cabelo, textura, odor e cor particular de cada indivduo 59. Uma das funes importantes da pele servir de barreira de proteo para evitar a perda de fludos. Essa barreira cutnea localiza-se na camada do estrato crneo da epiderme
131

. Graas sua estrutura complexa, a pele pode exercer diferentes funes: o Manuteno da sua prpria integridade e da integridade do organismo; o Proteo contra agresses e agentes externos; o Absoro e secreo de lquidos; o Controle de temperatura; o Absoro de luz ultravioleta, protegendo o organismo de seus efeitos nocivos; o Metabolismo de vitamina D; o Funes estticas e sensoriais; o Barreira prova d'gua 96

15

16

A pele constituda por trs camadas principais: a epiderme que a camada mais externa atuando como barreira protetora; a derme um tecido conectivo e a hipoderme constituda de tecido adiposo 87.

2.1.1

Epiderme

A epiderme a camada mais externa, compacta e impermevel, perfurada apenas por poros dos folculos pilossebceos e das glndulas - que se originam na derme, mas so apndices da epiderme. No apresenta rede vascular, sendo nutrida pela permeao dos nutrientes oriundos da derme por capilaridade 87. Sua principal funo atuar como uma barreira protetora contra o ambiente externo, evitando a entrada de substncias estranhas ao organismo, ao mesmo tempo retendo o contedo interno- principalmente gua, eletrlitos e nutrientes 59. Os principais componentes da epiderme so os queratincitos, clulas de Merkel e as clulas de Langerhans - e transpassada pelas estruturas dos anexos invaginados na derme: os folculos pilossebceos e as glndulas sudorparas 87. Figura 1: Estrutura da Pele59

16

17

A epiderme constituda por quatro camadas distintas (estrato crneo, estrato granuloso, estrato lcido, estrato basal) sofrem alteraes conforme passam de uma camada a outra durante o seu processo de maturao, at serem eliminadas 87.

Tabela 1. Composio Lipdica Mdia Durante a Diferenciao Epidermal Humana e Cornificao 131 Componente Estratos Basal e Estrato Espinhoso(%) Estrato crneo Estrato crneo externo (%) Lipdios polares Sulfato de colesterol Lipdios neutros Esterides livres cidos graxos livres Triglicerdios 44,5 2,4 51,0 11,2 7,0 12,4 25,3 5,5 56,5 11,5 9,2 24,7 4,7 4,9 1,5 77,7 14,0 19,3 25,2 5,4 2,3 3,4 68,4 18,8 15,6 11,2 12,4

granuloso (%) total (%)

steres de colesterol/ 5,3 graxo Esqualeno N-alcanos Esfingolipdios Glucosilceramidas I Glucosilceramidas II Ceramidas I Ceramidas II 4,9 3,9 7,3 2,0 1,5 1,7 2,1

4,6 3,8 11,7 4,0 1,8 5,1 3,7

4,8 6,1 18,1 Traos Traos 13,8 4,3

5,6 5,4 26,6 Traos Traos 19,4 7,2

2.1.2

Camada Basal Ou Estrato Germinativo

A camada basal constituda por clulas matrizes (steam cells) e clulas proliferativas, que so clulas germinativas. A cada mitose aproximadamente 50% dessas clulas contribuem para a renovao da epiderme. Os queratincitos que compem a camada basal so clulas alongadas (colunares), alinhadas perpendiculares membrana basal. Na camada basal existem estruturas responsveis por sua ancoragem membrana basal: os 17

18

hemidesmossomos, compostas por fibras de queratina. Nessa camada encontram-se tambm outras clulas com funes diferentes: os melancitos, as clulas de Langerhans e as clulas de Merkel 59.

2.1.3

Estrato espinhoso

Encontram-se vastamente dispersas na epiderme, no epitlio folicular e nas membranas mucosas e esto mais concentradas nos lbios, nas palmas das mos, nas pontas dos dedos, nas proximidades do nariz e dorso dos ps. Esto relacionadas funo ttil, atuando como receptores mecnicos. Composto por clulas espinhosas, poligonais 87. Nesse estgio inicia-se o processo de queratinizao, no qual pequenos filamentos de queratina (desmossomos) atravessam o citoplasma das clulas, unindo-as suas vizinhas. Os poros existentes entre as clulas espinhosas permitem a passagem de nutrientes e conferem a esta camada um aspecto esponjoso. Tambm no estrato espinhoso tem incio a formao das subestruturas lamelares: os corpos lamelares - posteriormente responsveis pela formao do manto hidrolipdico- e os grnulos de querato-hialina 59.

2.1.4

Estrato Granuloso Caracteriza-se pela rica presena de grnulos de queratina nas clulas. Aps a

maturao das clulas espinhosas h perda do ncleo e achatamento dos queratincitos, com a formao de placas de queratina. As clulas adjacentes so unidas pelas mesmas fibras (desmossomos) que as clulas espinhosas, porm de forma mais compacta. O estrato espinhoso e o estrato granular possuem estruturas filtrantes, conhecidas como corpos lamelares, que medem aproximadamente 100-500 nm e contm um mistura de lipdios que inclui os fosfolipdios, esfingolipdios e colesterol. Por exocitose, essas estruturas liberam seus contedos de lipdeos nos espaos intercelulares do estrato crneo, formando uma importante barreira prova d'gua: o manto hidrolipdico 59.

2.1.5

Estrato lcido

18

19

Camada intermediria entre o estrato crneo e o estrato granuloso, presente apenas em regies de pele mais espessa como, por exemplo, a sola dos ps, a palma das mos. Originase pela frico e aparentemente exerce funo de proteo mecnica 148.

2.1.6

Estrato crneo

A parte mais externa da epiderme (estrato crneo) constituda por uma membrana nica, sendo perfurada apenas pelos orifcios das glndulas sudorparas e dos plos. De forma simplificada, o estrato crneo pode ser definido como um mosaico de vrias camadas, composto por intercalaes entre "tijolos" hidroflicos (cornecitos) e "cimento" hidrofbico (estruturas lipdicas lamelares intercelulares) 59. Substncias qumicas que no a gua, portanto, s conseguem permear a pele atravs das camadas lipdicas intercelulares - enquanto a gua, ao passar pelos cornecitos, ser retida pelas fibras de queratina, altamente hidroflicas 140. Na pele saudvel, os cornecitos possuem altas concentraes (at 10% de seu peso seco) de fator natural de hidratao (natural moisturizing factor- NMF), composto por molculas de baixo peso molecular, higroscpicas que se ligam gua, prevenindo sua evaporao. So principalmente aminocidos - como o urocnico (absorvente de raios UV). Tambm constituem o NMF o cido ltico e a uria 59. As molculas componentes do NMF so produzidas nas etapas iniciais de maturao dos cornecitos atravs da degradao da protena filagrina, o principal componente dos grnulos de querato-hialina tipo F, rica em histidina 58. Os cornecitos so envoltos por um "envelope" protico unido s estruturas lamelares intercelulares por ligaes steres, o que justifica a facilidade de sua hidrlise por ao de agentes alcalinos ou cidos. Esse "envelope" retm os aminocidos de baixo peso molecular, que desempenham importante papel na manuteno das propriedades do estrato crneo. O "envelope" dos cornecitos se constitui de duas partes: uma camada espessa (aproximadamente 15nm), adjacente ao citoplasma e composta por protenas estruturais, e uma fina camada externa (aproximadamente 4nm), formada por lipdeos e localizada na parte exterior da protena. A camada protica bastante resistente e resulta da unio de diversas subunidades de protenas atravs da formao de pontes de dissulfeto e ligaes isopeptdicas - (Y-glutamil) lisina 93. 19

20

Na epiderme normal, a camada lipdica do "envelope" formada por ligaes steres convencionais entre os resduos glutamato e hidroxiceramidas, que ancoram o envelope estrutura lamelar. O principal componente desse "envelope" protico uma protena denominada involucrina, que contm cerca de 20% de resduos de glutamato, responsveis pelas ligaes steres com as hidroxiceramidas. A involucrina humana diferente da encontrada nos cornecitos de outros mamferos ou de artrpodes 59. Os cornecitos so conectados entre si atravs de desmossomos, que impedem o deslizamento de uma camada sobre a outra. Do ponto de vista da reproduo, as clulas achatadas esto completamente queratinizadas e mortas. Os cornecitos, revestidos pela involucrina e ligados uns aos outros por pontes intercelulares, ainda apresentam, contudo, algumas funes bioqumicas importantes- como a converso da pr- filagrina em filagrina, que ser ento liberada e hidrolizada, fornecendo os elementos necessrios para a composio do fator natural de hidratao (NMF) 59.

Figura 2. Formao do fator natural de hidratao atravs da degradao da profilagrina.

O fator natural de hidratao produzido pela degradao da profilagrina, protena insolvel produzida pelos melancitos do estrato espinhoso e do estrato granuloso. 93 Devido a seu alto grau de compactao e pequeno espao intercelular, o estrato crneo seletivamente impermevel tanto para os lquidos que entram como para os que saem do 20

21

corpo. No espao intercelular dos cornecitos observamos uma estrutura de bicamada lipdica, composta essencialmente de esteris livres, esfingolipdios (ceramidas), cidos graxos livres e lipdios neutros (no-polares) 93. A queratinizao das clulas da epiderme no , porm, a ltima etapa da diferenciao celular que ocorre na epiderme, e sim o incio da maturao do estrato crneo. As camadas mais profundas do estrato crneo apresentam uma formao imatura desse tecido; porm, para a liberao dos cornecitos superficiais, a maturao deve necessariamente ocorrer 59. Durante a maturao dos cornecitos, os lipdios intercelulares tambm so enzimaticamente modificados para diminuir sua polaridade, e o fator natural de hidratao produzido atravs da degradao de seu precursor celular, a filagrina. Em seguida, as foras coesivas que mantm aderidos os cornecitos so neutralizadas e ocorre a descamao. Numa situao equilibrada, a formao e a liberao de cornecitos ocorrem de maneira regulada, e a renovao do estrato crneo acontece sem que seja possvel observar o processo a olho nu 93. Perturbaes nesse processo, em que a produo de cornecitos seja aumentada ou sua liberao diminuda, levam a um estado de acmulo de clulas apenas parcialmente desconectadas na superfcie, com ou sem concomitante espessamento do estrato crneo. A liberao que ocorre agora em placas e observvel a olho nu pode atingir vrios graus de severidade e comumente referida como "pele seca" ou "pele xertica" 87. Assim, o termo xerose descreve a pele spera e escamosa; contudo, nem sempre a condio xertica conseqncia da perda de gua 58. Vrios so os processos envolvidos na regulao da descamao, sendo a ao da enzima quimotrptica do estrato crneo um dos mais bem caracterizados. Essa enzima, responsvel pela quebra da coeso entre os cornecitos, atua atravs da degradao regulada dos corneodesmossomos. Substncias inibidoras ou ativadoras dessa enzima e alteraes nos substratos podem levar mudana de comportamento e perda da regulao do processo. Outro desequilbrio comumente encontrado no estrato crneo a perda da organizao dos lipdios do manto hidrolipdico. Esses lipdios, organizados em multicamadas lipdicas intercelulares, no se apresentam no estado lquido-cristalino temperatura da superfcie da pele, exibindo um polimorfismo complexo de diferentes fases slidas no qual as cadeias lipdicas esto firmemente empacotadas e imveis. Nas camadas mais externas do estrato

21

22

crneo encontram-se maior porcentagem de lquidos do sebo (desordenados), em associao com os lipdios intracelulares slidos (altamente organizados) 148.

2.1.7

Membrana basal

A membrana basal faz a interface entre a derme e a epiderme, distinguindo-se dos tecidos vizinhos por sua estrutura e composio molecular. Sua espessura varia de 60nm a 140nm, e na regio mais profunda encontra-se uma rede de colgeno com fibras longitudinais, apresentando estrutura emaranhada com aberturas para os canais sudorferos e para os infundbulos dos folculos pilossebceos. A face epidrmica do bloco drmico papilomatosa, apresentando grandes clios que separam as estruturas das papilas, sendo essa estrutura mantida por uma rede de colgeno da membrana basal 148.

2.1.8

Derme

a camada conjuntiva que forma a parte estrutural do tegumento do corpo. Sua espessura varia de 0,5 mm a 3,0 mm, sendo mais espessa no dorso que na parte anterior do corpo e mais grossa nos homens do que nas mulheres. Dentro da derme, alm dos apndices da epiderme (plos e glndulas sudorparas e sebceas), h tambm vasos sangneos, nervos e componentes celulares contendo clulas matrizes, fibroblastos, miofibroblastos e macrfagos. A derme parcialmente responsvel pela termorregulao, pelo suporte da rede vascular e pela defesa imunolgica, em associao com as clulas de Langerhans da epiderme 148.

2.1.9

Hipoderme

A hipoderme constituda de um tecido conectivo gorduroso denominado tecido adiposo, ricamente servido por nervos e vasos sanguneos. O tecido adiposo est envolvido na regulao de temperatura e termo isolamento, energia, proteo e suporte (um papel cosmtico), funcionamento tambm como depsito nutricional 59.

22

23

2.2 ESTADOS DA PELE

Apesar das peles parecerem semelhantes do ponto de vista anatmico, funcional e bioqumico, existe variaes entre elas que necessariamente tm que ser levados em conta na formulao dos produtos cosmticos. Do ponto de vista cosmetolgico, a pele de indivduos adultos pode ser classificada baseada na predisposio constitucional individual a determinadas doenas, ou segundo um critrio morfolgico, isto , estrutural 123. A pele pode ser classificada como: o Delicada e fina: Constitucionalmente plida, esbranquiada especialmente com o envelhecimento. No se bronzeia quando exposta ao sol, porm adquire colorao eritematosa por insuficincia de defesa melnica e se cobre de pintas. Resiste facilmente as rugas pela espessura do estrato queratnico e forte hidratao da derme, porm sofre carncia de gordura. A transpirao escassa e sofre com as variaes ambientais. o Oleosa: geralmente espessa e apresenta notvel turgor. As glndulas sebceas apresentam-se dilatadas facilmente acometidas de comedes. Com freqncia e hiperseborrica e apresenta erupes purulentas. A sudorese abundante principalmente apcrina suporta facilmente variaes das condies atmosfricas. o Espessa: Em geral apresenta-se desidratada, spera, pouco elstica de cor opaca pela presena de discromias e de transpirao abundante. Apresenta-se tambm com os orifcios sebceos dilatados e com rugas 123.

2.3 FUNES DA PELE

A pele um rgo que reveste e molda o corpo e assegura as relaes entre o meio exterior e interior. ela que determina o aspecto e aparncia, estabelecendo as caractersticas mais visveis de cada animal. No homem, individualizando-o, sendo as impresses digitais o mais alto expoente dessa caracterizao e especificidade. Imprime carter sexual e racial, e protege o corpo como uma barreira dotada de resistncia, impermeabilidade e plasticidade 130. Tem, pois, funes de aparncia como a moldagem do corpo, expresso de personalidade e carter racial e sexual e funes de proteo ou defesa que se manifestam por flexibilidade e resistncia, informao sensorial, informao imunolgica, bem como a conservao da homeostasia 130. 23

24

Destacaremos a seguir as seguintes funes: o Proteo exercida das mais diversas maneiras contra as agresses do meio exterior. A pele tem uma resistncia relativa aos agentes mecnicos, por sua capacidade moldvel e elstica (fibras colgenas, elsticas e hipoderme). No sentido fsico, essa proteo se faz pela capacidade de, atravs de seu sistema melnico, impedir e absorver suas radiaes calricas ultravioletas e, at mesmo, ionizantes. Cabe salientar que a produo de melanina, alm do controle gentico e ambiental, sofre interferncia da poro intermediria da hipfise atravs do hormnio intermedina, ou MSH. Por outro lado, a melatonina, produzida pela hipfise atravs da ao da noradrenalina, faz o clareamento da pele por induzir a agregao dos grnulos de melanina em torno do ncleo das clulas. Pela sua relativa impermeabilidade gua e aos eletrlitos, a pele mantm o equilbrio hidroeletroltico. Outros tipos de proteo so: a fsico-qumica, no sentido da manuteno do pH cido (5,4 5,6) da camada crnea, a qumica, atravs do manto lipdico com atividade antimicrobiana; e a imunolgica, presente, na epiderme, atravs das clulas de Langerhans e, na derme, custa de macrfafos, linfcitos e mastcitos; o Percepo os elementos nervosos que existem, sobretudo na derme, permitem o reconhecimento de sensaes especiais, como calor, frio, dor e tato, o que conduz a um mecanismo de defesa no sentido de sobrevivncia; o Hemorregulao e termorregulao a pele, atravs de seus extensos plexos vasculares, colabora na manuteno e regulagem do dbito circulatrio. Em determinadas ocasies, o aumento do dbito sanguneo perifrico compensado pela constrio dos glomos (coraes perifricos), com desvio da circulao para rede capilar, e pela utilizao plena da capacidade total de enchimento de outros vasos; j no choque, a dilatao dos glomos e constrio dos vasos cutneos provocam a palidez caracterstica, que denuncia a elevada funo hemorreguladora da pele. A homeotermia ou termorregulao mantida por mecanismo comandado pelo centro termorregulador atravs das vias do sistema nervoso autnomo, levando vasoconstrio ou vasodilatao. Alm disso, os vasos so sensveis a duas substncias qumicas circulantes: a noradrenalina e a acetilcolina. No mecanismo de termorregulao, exercem uma ao especial as glndulas sudorparas crinas, que, sob estmulo colinrgico, aumentam a sudorese, causando a perda de calor; o Metabolizao A pele tambm sintetiza hormnios, dentre eles a testosterona, e diidrotestosterona, que tem papel muito importante na acne, alopcia androgentica e hirsutismo. Tem tambm uma ao decisiva no fabrico e na metabolizao da vitamina D. 24

25

o Secreo como elementos produzidos pela pele destacamos a ceratina, a melanina, o sebo e o suor, todos em funes definidas e harmnicas. O sebo colabora na formao do manto hidrolipdico com atividade antimicrobiana, emulsificadora de substncias e de barreira protetora; o Barreira a prova dgua 9.

2.4

BALANO HIDROLIPDICO

2.4.1

Mecanismos de Hidratao e Desidratao

Pele hidratada aquela com quantidade de gua adequada em todas suas camadas. Nesta situao ser saudvel, macia, elstica e flexvel. A epiderme est sempre se renovando e sua ltima camada que faz contanto com o meio exterior, chamado de camada crnea. A camada crnea a principal responsvel por manter a quantidade de gua em todos os nveis da pele. Se ela estiver funcionando de forma inadequada, a perda de gua pode ser grande, levando desidratao cutnea 140. A epiderme tambm responsvel pela regenerao da pele. A cada vinte e oito dias uma clula caminha desde a juno dermoepidrmica at o estrato crneo, desprendendo-se ento como uma clula morta. Quando a pele encontra-se desidratada, esta reconstituio e troca ficam alteradas, dificultando a regenerao cutnea natural. Para o bom funcionamento do mecanismo de hidratao deve haver uma capacidade controlada de reter gua pelo estrato crneo, de modo que a taxa de evaporao da gua permanea sempre o mesmo. Isto ir depender da composio e integridade da camada crnea, assim como o nvel de agresso do meio exterior. Quando houver alteraes na camada crnea (queimadura, escoriaes e rompimentos) ou perda excessiva de lipdeos ou de hidratantes naturais, a pele torna-se seca, spera, sem elasticidade e flexibilidade. O sol, os poluentes, a umidade relativa do ar tambm so fatores que interferem no fator de hidratao da pele. Alm disso, certas doenas como atopia ou ictiose (doenas que mudam a camada crnea) e tambm fotoenvelhecimento, interferem na capacidade de hidratao da pele 140.

25

26

2.4.2

Glndula Sudorpara

2.4.2.1 Glndulas sudorparas apcrinas

As glndulas apcrinas so compostas por um complexo sistema secretrio localizado na hipoderme e uma ligao tubular com o folculo sebceo acima do ducto sebceo. Produzem pequenas quantidades de lquido leitoso em intervalos de tempo longos 131. O controle do seu funcionamento incerto, mas sabe-se que elas contm inervaes do sistema simptico adrenrgico e sua secreo estimulada por excitao ou medo. O odor desagradvel das secrees da glndula apcrina, que, em princpio, inodoro, decorre dos produtos de degradao no processo conduzido por bactrias presentes na pele 131.

2.4.2.2 Glndulas Sudorparas crinas

Decorrentes de um desenvolvimento especializado da epiderme que ocorre do 3 ao 5 ms de gestao. Sua principal funo o controle de temperatura quando o corpo exposto a calor excessivo ou atividade intensa. Histologicamente compem-se de quatro subunidades: o Glndula secretria enovelada altamente vascularizada; o Ducto dermal enovelado; o Ducto dermal estendido; o Ducto intra-epidrmico enovelado 59. O funcionamento das glndulas sudorparas crinas est sob o controle do sistema nervoso colinrgico simptico ps-ganglioltico, e sua atividade estimulada por funes trmicas (controladas pelo hipotlamo), mentais (sistema lmbico) e gustatrias (sistema nervoso central). A secreo das glndulas sudorparas crinas basicamente uma soluo hipotnica, que, alm de gua, contm sdio, cloreto, potssio, uria e lactato. Essa secreo no provoca alteraes de odor da pele 9.

2.4.3

Glndulas Sebceas

26

27

Normalmente associadas a folculos pilosos, em algumas regies como plpebras, mamilos e mucosas elas parecem se originar de forma independente e drenam o seu contedo diretamente para a superfcie da pele 131. So praticamente inativas na fase pr-puberal; durante e aps a adolescncia, porm, aumentam e tornam-se muito ativas. O mecanismo atravs do qual o sebo produzido permanece parcialmente inexplicado, embora parea haver um ritmo circadiano, sob controle de andrgenos (testosterona) e inibindo por estrgenos; da no ser to surpreendente que as glndulas sebceas em homens, sejam muito maiores e mais ativas que em mulheres 59. O sebo uma mistura lipdica composta de triglicerdios, steres de cido graxos, ceras esterificadas, esqualeno e steres de colesterol. Sua funo principal a proteo da pele controlando a perda de gua transepidermal, formando uma barreira prova d'gua e inibindo o crescimento de fungos e bactrias 131. Tabela 2. Composio Lipdica Aproximada da Pele da Face 131. Componente Triglicerdios steres graxos Esqualeno steres de colesterol Diglicerdios cidos graxos livres Ceramidas Sebo nativo (%) 57 25 15 3 0 0 0 Epiderme (%) Superfcie da pele (%) 15 0 7 23 5 20 30 30 22 12 7 2 25 2

A atividade da glndula sebcea no controlada pelo sistema nervoso, tendo em vista, anatomicamente, que nenhum nervo circunda as glndulas. Por outro lado, elas so abundantemente vascularizadas: , portanto, por via sangunea, isto , pelos hormnios que se d o comando secreo de sebo 131. A secreo sebcea estimulada pelos andrgenos, que so representados pela testosterona e pela diidrotestosterona (DHT), de origem gondica, e pela

diidroepiandrosterona (DHEA) e pela D4 androstenediona, de origem supra-renal. A testosterona est em 99% ligada a uma protena de transporte, a TeBG (Testosterone Binding Globulin) e no utilizada. Somente a testosterona livre pode atravessar a 27

28

membrana da clula alvo (Clula Germinativa). A DHA e a D4 androstenediona so precursores qumicos da testosterona e penetram facilmente nas clulas receptoras. Nas clulas receptoras, a DHEA se transforma em testosterona, que , ela mesma convertida em DHT sob a ao de uma enzima, a 5 -redutase. A DHT o hormnio biologicamente ativo, a testosterona tem somente o valor de pr-hormnio 123. Na face pode-se encontrar uma mdia de 300 a 900 folculos pilossebceos por centmetro quadrado; no peito, no ombro e nas costas esse valor se aproxima de 100 unidades por centmetro quadrado 131. Figura 3. Regies de glndulas sebceas muito ativas 131

As glndulas sebceas so glndulas holcrinas. Sua secreo formada atravs da transformao da clula inteira num reservatrio lipdico, e os sebcitos so continuamente repostos pela atividade mittica, para a abertura das glndulas e aumentam seu tamanho em aproximadamente 150 vezes durante a sntese dos lipdios. Quando explodem, seu contedo liberado para o canal do folculo piloso. Da mitose at a sua ruptura podem decorrer aproximadamente duas a trs semanas, e o sebo produzido nas glndulas sebceas pode levar at uma semana para atingir a superfcie da pele 99. Durante sua migrao para a superfcie, esse sebo tem a composio alterada por processos oxidativos ou pela ao de microrganismos- principalmente Propionibacterium acnes (hidrlise de triglicerol) dentro do canal pilosebceo e Staphylococcus epidermidis (formao de ster de colesterol) na pele perifolicular. A esse sebo juntam-se lipdios epidrmicos para formar o manto lipdico que recobre o estrato crneo 131. Peles oleosas resultam da produo acentuada de sebo, que preenche o folculo sebceo at atingir a superfcie. O sebo pode atuar como um emoliente e um plastificante do estrato crneo, alm de agir no transporte de compostos lipoflicos para as camadas superficiais da epiderme, embora no tenha correlao direta com a barreira cutnea. Espalhado na superfcie cutnea, o sebo pode penetrar as camadas superiores do estrato 28

29

crneo, diminuindo a permeabilidade da gua e aumentando a resistncia a cidos, lcalis e contaminantes biolgicos 99. Peles secas e oleosas no so portanto condies opostas, podendo coexistir em certas regies da face embora, na maioria das vezes, a ocluso provocada pela pelcula oleosa tende a mascarar o processo xertico 59. A prpria classificao de peles de acordo com a quantidade de sebo produzido depende muito da regio geogrfica onde se realiza a anlise, pois regies com clima mais seco requerem uma pele mais impermevel, e, portanto, maiores quantidades de sebo superficial so toleradas. Em climas midos, o filme formado pelo sebo impede a perda de gua transepidermal, aumentando o desconforto no calor. Dessa forma, a classificao "oleosa", "normal" ou "alipdica" (sem oleosidade) obedece mais a critrios sensoriais que propriamente a critrios quantitativos 99.

2.4.4

Manto Hidrolipdico

O filme cutneo de superfcie formado por substncias de origens diversas: produtos vindos da queratinizao epidrmica e produtos de secreo, constituindo a pelcula hidrolipdica 123. Os produtos surgidos da queratinizao epidrmica: o So essencialmente as clulas crneas cheias de queratina, que descamam aps ruptura dos desmossomas; o preciso que ai se acrescentem os lipdios que formaram o cimento intercelular; A pelcula hidrolipdica: - Emulso do tipo gua em leo, ela composta de uma fase aquosa e uma fase lpidica; - A fase aquosa e o suor: o suor formado de 99% de gua, que provm da perspirao insensvel e da secreo sudoral, a frao hidrossolvel consttuida de: - Substncias minerais: Cloreto de Sdio, Cloreto de Potssio (Clcio, Magnsio, Cobre) - Substncias orgnicas: Uria, Aminocidos, cido Lctico e Pirvico 123. Os elementos solveis em gua que se encontram na pelcula cutnea de superfcie so responsveis por sua acidez. O pH da pele de fato cido, compreendido entre 5,0 e 6,0. 29

30

o Origem e composio da frao lipossolvel: a frao lipossolvel da pelcula hidrolpidica. - A gordura essencialmente, que secretada de forma continua pelas glndulas sebceas. Ela constituda por lipdios e fragmentos celulares sebceos. - A epiderme: O queratincito, ao se queratinizar, ocasiona alteraes qumicas que liberam colesterol superfcie 123.

2.4.4.1 Lipdios No Estrato Crneo

Os lipdios so responsveis pela principal funo do estrato crneo: a composio da barreira cutnea, formada pela organizao desses lipdios em lamelas, que preenchem todo o espao intercelular. Na camada de transio, os corpos lamelares so expulsos do interior das clulas, e no h evidncias da reteno de lipdios dentro dos cornecitos 59. As hidroxiceramidas, produzidas pela unio do tipo amida entre a esfingosina e alfahidroxicidos de cadeia longa (cadeias com 30 a 40 carbonos), ligam-se s protenas do envelope, fixando os cornecitos estrutura lamelar 106. Nas camadas mais externas do estrato crneo encontramos, ainda, esqualeno e steres graxos, oriundos do sebo produzido nas glndulas sebceas. Alguns estudos mostram a presena de hidrocarbonetos de alto peso molecular; contudo, atravs da datao por 14 C, foi demonstrado que se tratava de contaminao ambiental e que o contedo dessas parafinas no tinha importncia clnica 106. medida que os corpos lamelares so descarregados das clulas granulosas e seu contedo rico em lipdios polares, liberado no meio extracelular da camada de transio, ocorre uma srie de transformaes bioqumicas que iro originar os lipdios menos polares que compem a barreira (ceramidas, colesterol e cidos graxos livres). As ceramidas e os demais lipdios so ento dispersos; rearranjam-se lado a lado no espao e se fundem formando uma estrutura lamelar intercelular 106. A camada mais interna do estrato crneo j possui uma estrutura lamelar completamente organizada em bandas (larga/fina/larga) n onde n normalmente 1,2 ou 3 grupos. Essas camadas intercelulares contm geralmente 13 nm de espessura, correspondendo a trs grupos de bicamadas lipdicas; em ensaios in vitro, misturas de lipdios contendo ceramida 1 apresentam o mesmo padro de espaamento, o que no observado na ausncia de ceramidas 1 14. 30

31

Os pares de bicamadas so unidos uns aos outros por molculas de ceramidas 1, que transpem as bicamadas. Como resultado, essa estrutura de conjuntos de bicamadas lipdicas se torna muito resistente disperso pelo calor ou pela ao de detergentes 106. Nas estruturas intercelulares, os lipdios encontram-se em duas fases: uma fase cristalina e uma fase lquida, sendo a fase cristalina menos permevel. Na primeira, as molculas de cadeias longas so atradas umas s outras atravs de interaes de Van der Waals, o que lhes confere um carter cristalino bem empacotado, impermevel gua 14. A presena de insaturaes nas cadeias faz com que as molculas sejam ligeiramente afastadas, o que lhes confere certa mobilidade, tendo uma fase lquida cristalina. Nessa fase favorecida a difuso atravs da bicamada. Uma fase cristalina pode se converter em uma fase lquida em funo da temperatura de transio 106. Nas membranas biolgicas geralmente h uma complexa e variada mistura de componentes lipdicos, com cadeias de 16 a 18 carbonos, que levam as diferentes temperaturas, variando de 0 C a 40 C. J nas lamelas intercelulares do estrato crneo, encontramos cidos graxos livres de cadeia saturada e ceramidas, lipdios que contm cadeias longas, com 30 a 34 carbonos, elevando a temperatura de transio para a ordem de 40 C. Isso faz com que, em condies fisiolgicas normais (temperaturas externa de aproximadamente 30 C), a barreira lipdica seja essencialmente impermevel a gua 14. Compostos lipdicos contendo cadeias ramificadas ou cadeias curtas diminuem as interaes de Van der Walls, promovendo, consequentemente, a formao de unidades lipdicas atravs dos planos da bicamada 106. Os agentes de permeao atuam de forma localizada, difundindo-se atravs das bicamadas nas regies com estrutura lquida cristalina, o que caracteriza um fenmeno local. Em um perodo de tempo relativamente curto, eles tambm sero dispersos, e a estrutura da barreira, restaurada. importante observar que a organizao das estruturas lamelares intercelulares do estrato crneo se d unicamente por interaes fsicas, de forma que a reconstituio dessas estruturas pela incorporao de lipdios substituintes externos (aplicao de produtos tpicos) possvel e vivel, permitindo a recomposio da barreira subcutnea 14.

2.4.4.2 Bioqumica Do Estrato Crneo

31

32

Os corpos lamelares contm colesterol, fosfolipdios e glucosilceramidas, que, ao serem liberados para o meio extracelular na camada de transio, devem ser transformados em substncias mais hidrofbicas. As principais transformaes bioqumicas que ocorrem no estrato crneo so as converses de sulfato de colesterol em colesterol livre, de fosfolipdios em cidos graxos livres, de glucosilceramidas em ceramidas, e destas em esfingosina. Tem-se ainda a converso da filagrina no fator natural de hidratao (NMF), que ocorre no interior dos cornecitos 93. A converso de glucosilceramidas em ceramida realizada tambm no meio extracelular , aps a liberao do contedo dos corpos lamelares no estrato de transio. A enzima responsvel por esse processo, a beta-glucocerebrosidase, mais ativa em pH 5,5. Assim, o pH cido da pele necessrio para uma rpida e adequada formao dessa barreira
140

. A esfingosina livre, produzida no estrato crneo a partir das ceramidas, um

reconhecido agente biolgico txico que inibe a protena quinase C e afeta a diviso celular e a diferenciao. No estrato crneo, a esfingosina apresenta-se em concentrao milhares de vezes superior necessria para sua ao bactericida, o que seria um contra-senso em termos biolgicos. Contudo, sua ao txica inibida pela ao do sulfato de colesterol, presente em concentraes eqimolares 131. medida que o sulfato de colesterol hidrolisado a colesterol, a esfingosina livre liberada e pode, ento, exercer seu papel antimicrobiano, impedindo o crescimento de colnias de fungos ou bactrias na superfcie cutnea 140. Dentro dos cornecitos tambm ocorrem processos bioqumicos antes de completa queratinizao. A filagrina, um dos componentes dos gros de querato-hialina, sofre inicialmente uma desfosforilao, sendo, a seguir, completamente hidrolisada: sua presena fundamental para a macroestrutura das microfibrilas dos cornecitos, atravs da formao de um complexo filagrina-queratina 93.

2.4.4.3 Controle Da Barreira

A barreira cutnea continuamente renovada, de maneira controlada e organizada. Quando a superfcie sofre agresses que corrompem essa barreira, uma srie de processos bioqumicos disparada em cascata, de forma a recomp-la rapidamente 128.

32

33

A primeira etapa identificada no processo tanto por acetona como por deslocamento, a secreo de lipdios de corpos lamelares pr-formados contidos nas clulas do estrato granulosos superior. Aparentemente, o sinalizador para este evento a alterao no gradiente de Clcio entre as diferentes camadas 140. Os corpos lamelares comeam a reaparecer nas clulas do estrato granuloso entre 30 e 60 minutos depois da liberao repentina; aps 3 a 6 horas, essas clulas j esto com seu contedo de corpos lamelares restabelecidos 128. Entre 60 e 360 minutos, aumenta a quantidade de lipdios na interface entre o estrato granuloso e o estrato crneo, e a nova bicamada lipdica comeam a aparecer, reestruturando-se entre 30 minutos e 2 horas 93. A corrupo aguda da barreira leva rpida secreo de corpos lamelares prformados e repetida formao e secreo destes. A reconstituio da camada est associada restaurao da funo de barreira, observando-se que a ocluso com uma membrana impermevel previne a formao e a secreo desses corpos lamelares e, conseqentemente, a reconstituio da barreira, de forma que aproximadamente 360 minutos depois j se observa uma diminuio na perda de gua transepidermal da ordem de at 50 93. Quando ocorre a quebra da barreira, seja atravs de agentes qumicos, seja pela ao mecnica, disparada uma cascata de eventos que visa a sua reposio rpida. O sinalizador inicial para esse disparo o gradiente de ons Ca (II) que, ao ser perturbado, favorece a liberao intensa de corpos lamelares e a ativao de diversos processos metablicos, envolvendo a sntese de novos lipdios e a reorganizao do manto hidrolipdico 93.

33

34

Figura 4. Eventos regulados pelo clcio para a promoo da recuperao da barreira. 93.

Estudos citoqumicos mostraram que a camada proliferativa da epiderme, a camada basal, contm menor concentrao de CaII e que, quando essas clulas vo se estratificando, observa-se maior concentrao desse on 128. A quebra da barreira acarreta a perda da camada mais externa no Ca II, devido ao trnsito mais acelerado de gua atravs do estrato crneo, resultando a perda passiva desses ons. Essa alterao no gradiente de CaII estimula a liberao dos corpos lamelares do estrato granuloso e o reparo da barreira 140. medida que a concentrao de CaII extracelular no estrato crneo volta a aumentar, este penetra novamente nas clulas atravs dos canais de clcio, liga-se calmodulina no 34

35

citossol e, por um mecanismo ainda no perfeitamente elucidado, inibe a secreo dos corpos lamelares. Outros ons presentes (potssio, fosfato e magnsio) tambm so capazes de inibir a liberao de corpos lamelares, embora em menor intensidade que o clcio 128. Como resposta subita diminuio na quantidade de corpos lamelares, as clulas do estrato granuloso aceleram a produo dessas unidades, dependendo, portanto dos lipdios disponveis, que tambm tm sua sntese aumentada 140. Esse aumento na sntese epidermal de lipdios, que segue a quebra de barreira, tem importante papel no fornecimento dos blocos construtores necessrios para a formao de novos corpos lamelares 140. A alterao da barreira, tanto aguda quanto crnica, aumenta a sntese do colesterol epidermal duas ou trs vezes, sem alterar, contudo, a sntese na derme 128. Esse fenmeno ocorre quase que imediatamente aps a alterao da barreira e retorna ao nvel normal rapidamente aps sua reposio. Deve-se observar tambm que o aumento na sntese de colesterol est diretamente relacionado extenso do dano na barreira 140.

2.4.5

Funes Do Filme Hidrolipdico

o Mantm a hidratao da camada crnea graas presena dos componentes do NMF; o Mantm a acidez cutnea graas ao poder tampo dos aminocidos. Esta propriedade permitir pele se defender contra as agresses microbianas e fngicas; o Desempenham uma funo de barreira, com a ajuda da camada crnea, contra as agresses externas; o Permite a presena de uma flora saprfita que defende a pele contra os germes patognicos; o Permite pele lutar contra o excesso de umidificao e de dessecao 61.

2.4.6

Variaes Do Filme Hidrolipdico

A composio do filme hidrolipdico varia conforme:

35

36

Idade: A porcentagem de lipdios, elevada no nascimento, abaixa durante a infncia, eleva na puberdade e abaixa novamente no envelhecimento; Sexo: A porcentagem em lipdios mais elevada no homem do que na mulher; Regies do Corpo: A face e o trax tm uma taxa lipdica mais elevada do que no abdome, os braos e as pernas 61.

ACNE VULGAR

Acne uma doena inflamatria crnica da unidade pilossebcea. Acomete os folculos sebceos, ou seja, as unidades compostas por uma glndula sebcea bem desenvolvida e um plo rudimentar. 37 Inicia-se geralmente na adolescncia, e seu aparecimento pode corresponder ao incio da puberdade. 21 A presena de comedes precede a acne inflamatria. 94 Sua evoluo caracteristicamente lenta, podendo haver resoluo espontnea por volta dos 20 anos de idade. No entanto, atualmente cada vez maior a prevalncia da acne em adultos, principalmente em mulheres jovens. 38 Sua importncia deve-se a sua alta prevalncia. Acomete aproximadamente 80% da populao entre 11 e 30 anos de idade.
153

Outros aspectos bastante relevantes da acne so

seu intenso impacto psicossocial e seu grande potencial para evoluir com leses cicatriciais e desfiguraes. 164 Atualmente, aceita-se a seguinte classificao clnica para AV como rotineira: acne no inflamatria (acne comedoniana ou acne grau I) e acne inflamatria (acne papulopustulosa ou acne grau II; acne ndulo-abscedante ou acne grau III; acne conglobata ou acne grau IV; e acne fulminante).

Acne no-inflamatria

36

37

Grau I *Presena de comedes abertos ou fechados *Ppulas * Raras pstulas *Sem Processo Inflamatrio *Tem evoluo rpida *No deixa cicatrizes

Acne Inflamatria

Grau II ppulo-pustulosa *Comedes *Ppulas (leses avermelhadas) *Pstulas (leses com pus, espinhas) *Quadro varivel: de poucas a muitas leses, com inflamao intensa

Grau III ndulo-cstica*Comedes *Ppulas (leses avermelhadas) *Pstulas (leses com pus, espinhas) *Cistos (Ndulos Furunculides), podendo ocorrer no seu interior formao de pus *De difcil tratamento *Deixa cicatrizes hipertrficas (casca de laranja)

Grau IV Conglobata *Comedes *Ppulas (leses avermelhadas) 37

38

*Pstulas (leses com pus, espinhas) * Grandes ndulos purulentos *Abcessos e fstulas que drenam pus *Acomete a face, pescoo, trax , glteos e couro cabeludo *De difcil tratamento *Deixa cicatrizes hipertrficas (casca de laranja)

Grau IV Fulminans *Alm dos sinais e sintomas das formas de acne ndulo-cstica e conglobata *Febre A influncia gentica na acne muito importante, acreditando-se que ela seja maior quanto maior for o grau da dermatose. Para acne grau I, essa participao de 88%; para a grau II, 86%; para a grau III, 100%. Em indivduos sem acne, a ocorrncia familiar de 40%.93 A influncia gentica ocorre sobre o controle hormonal, a hiperqueratinizao folicular e a secreo sebcea, mas no sobre a infeco bacteriana.164 O conhecimento dos mecanismos implicados na etiopatogenia da acne visa melhor compreenso da dermatose e, conseqentemente, abordagem teraputica racional e adequada.

3.1 ETIOPATOGENIA So quatro os principais fatores implicados na patognese da acne, todos profundamente inter-relacionados: 164

3.1.1 Produo De Sebo Pelas Glndulas Sebceas Para que as glndulas sebceas se tornem ativas preciso que haja estimulao pelos hormnios sexuais andrgenos produzidos pelas gnadas e adrenais. 37 Muitos estudos tentam correlacionar a acne com nveis de andrgenos sricos e teciduais. Nos homens com acne h consenso de que no ocorrem alteraes nos nveis de 38

39

testosterona srica.

92

No entanto, os dados relativos a mulheres com acne so bastante

dspares e ainda inconclusivos. A maior parte dos trabalhos encontrados na literatura revela que na maioria dos casos de mulheres com acne os hormnios andrgenos encontram-se normais e que nas mulheres com algum transtorno andrognico a causa mais comum a sndrome dos ovrios policsticos.163 Entretanto, no se observa correlao entre sndrome dos ovrios policsticos e/ou aumento de nveis sricos de andrgenos e severidade da acne.121 O aumento da produo de sebo provoca aumento da taxa de secreo sebcea pela glndula. Sabe-se, atualmente, que essas altas taxas se correlacionam com nveis elevados de severidade da acne. O aumento da secreo sebcea pode ocorrer por: o Aumento na produo de andrgenos; o Aumento da disponibilidade de andrgenos livres; o Diminuio da globulina carreadora dos hormnios sexuais (SHBG) ou aumento da resposta do rgo alvo (glndula sebcea):
o

Por aumento da atividade da enzima 5-redutase (com aumento da forma ativa da

testosterona = dihidrotestosterona) na glndula sebcea;

o

Aumento da capacidade do receptor intracelular (no sebcito) de se ligar ao

andrgeno. O sebo uma mistura de lipdios, principalmente, colesterol, esqualeno, cera, steres esterides e triglicrides. 43 O papel de cada um desses lipdios na patognese da acne no totalmente conhecido, mas h evidncias de que alteraes na composio e/ou na quantidade da secreo sebcea colaborariam no desenvolvimento da doena por alterar tanto a queratinizao do
37

ducto

glandular

quanto

proliferao

bacteriana

(Propionebacterium acnes). superfcie cutnea. 63

O sebo constitui, juntamente com os lpides da queratinizao, o filme lipdico da

A composio do sebo em um indivduo normal , grosso modo, 57,5% de triglicrides e cidos graxos livres, 26% de steres de cera, 12% de escaleno, 3% de steres de colesterol e 1,5% de colesterol. 125 Como o sebo possui lpides no encontrados no sangue, alguns autores assumem que todos os seus componentes lipdicos so sintetizados de novo nas glndulas, como o caso

39

40

do escaleno e steres de cera. A existncia de pequenas quantidades de cido linolico no sebo afronta essa teoria, pois ele tambm est presente no sangue perifrico.83 O colesterol e seus steres presentes no sebo so de origem epidrmica (glandular) e so liberados pela glndula conforme a frao de excreo sebcea de cada indivduo.70 Porm, os cidos graxos livres vm da hidrlise dos triglicrides, que maior quanto maior for o tempo de exposio cutnea do sebo; composio dos cidos graxos livres. 7 H incremento fisiolgico na taxa de secreo sebcea, em ambos os sexos, no final da primeira infncia, devido ao incio da produo estrognica adrenal, maior entre os homens.144 O decrscimo da secreo, que j ocorre a partir da adolescncia, acentuando- se aps os 50 anos, 173 principalmente entre as mulheres.34 Referindo-se aos fatores etiopatognicos prprios da AV, percebe-se que h alterao nos componentes do sebo dos portadores de AV, em comparao aos indivduos sos. De todos os componentes alterados, o cido linolico (AL), que um cido graxo essencial (AGE), o mais importante, j que desprotege a parede epitelial glandular, que passa a ser agredida pelos cidos graxos livres, obtidos pela hidrlise das triglicrides atravs das lipases do P. acnes, acarretando hiperqueratinizao infundibular e inflamao drmica. 21;
149; 151 . 84

h diferena individual gentica na

Em indivduos sem acne, no h diferena na excreo de cera e steres de colesterol no sebo, mas nveis maiores foram observados no sexo masculino em dois picos: de 0-10 e de 26-40 anos. O pico de colesterol em ambos os sexos ocorre entre 11 e 15 anos, sendo maior entre meninas que j menstruam do que entre as que no menstruam e os meninos. Embora sem diferenas significativas, um contedo diminudo de cidos graxos livres e um aumentado de triglicrides ocorre em ambos os sexos a partir da puberdade.As taxas de escaleno so semelhantes para ambos os sexos. Ele menos excretado entre os 11 e 15 anos, tanto nos meninos, quanto nas meninas prpuberes, aumentando a partir da, com pico mximo entre os homens de 26 a 40 anos de idade, decrescendo, ento, acompanhando o comportamento da secreo sebcea glandular. Seu contedo maior em meninas com excreo sebcea aumentada. 33; 34 O sebo de indivduos acnicos alterado, em comparao ao de indivduos normais. Em ambos os grupos, a proporo de cidos graxos livres (11%- 18%), escaleno (10%12%), colesterol e seus steres (juntos, menor que 5%) similar. No entanto, a proporo de

40

41

triglicrides no primeiro de 46%-52%, contra 60%-68% no segundo, e a de steres de cera maior entre os acnicos (20%-26%) em relao aos no acnicos (9%-12%). 129 Em estudo realizado na Nigria, houve aumento significativo nos nveis de triglicrides e colesterol total e diminuio dos lpides cutneos indeterminados (cidos graxos livres + escaleno + steres de cera + diglicrides) entre os acnicos. Talvez haja maior atividade enzimtica bacteriana devido ao clima (mido e quente). 71 Ultimamente, discute-se a participao dos cidos graxos livres na etipatognese da acne vulgar. Acredita-se que os cidos graxos livres, acumulando-se no infundbulo glandular por perodo longo, teriam a capacidade de irritar o epitlio desse, acarretando, assim, hiperqueratinizao (estgio inicial da comedognese) e, por fim, a inflamao. 67 Neste sentido, analisando-se a proporo mdia de cido sebaleato e de cido linolico, no escalpo de voluntrios normais e com acnes leve e grave, obtiveram- se valores distintos para sebaleato (0,74%, 0,85% e 0,61%, respectivamente) e para cido linolico (0,56%, 0,27% e 0,19%, respectivamente). Houve, ainda, diferena estatisticamente significativa nos nveis de cido linolico entre os grupos normal e de acnicos leve e grave, o que no ocorreu para o sebaleato. Com isso, percebe-se relao aumentada sebaleato/cido linolico no devida ao aumento na proporo do primeiro, mas, sim, a uma diminuio na proporo do segundo. Esse achado poderia ser decorrente da baixa eficincia de incorporao do cido linolico circulante nos lpides cutneos de indivduos acnicos ou, ainda, da alta taxa de secreo sebcea desses indivduos, diluindo-o no sebo; outra hiptese seria a pobre ativao da via metablica de incluso de duplas ligaes nas posies 6 e 7 dos cidos graxos saturados, existente nas glndulas sebceas.107 Outra explicao seria a de que, no incio da diviso celular dos sebcitos, h contato deles com lpides circulantes, includo o cido linolico, o que no mais possvel quando a sntese do sebo se inicia, diluindo-o gradativamente. Se houver alta taxa de secreo sebcea, h decrscimo na concentrao de cido linolico, provocando deficiente estado de cidos graxos essenciais nas clulas do epitlio folicular. Com isso, favorecer-se-ia a hiperqueratinizao do infundbulo glandular, o que diminui a eficincia da barreira epidrmica, promovendo o crescimento bacteriano e a liberao adicional de cidos graxos livres. Esses cidos graxos livres cidos linolico-deficientes penetrariam os sebcitos viveis, comprometendo a produo dos lpides ricos em cido linolico, importantes na barreira epidrmica. Dessa maneira, os fatores quimiotticos penetrariam atravs desse epitlio, promovendo a inflamao.41; 42 41

42

A participao lipdica do escaleno na secreo sebcea, por sua vez, tanto maior quanto maior for o tamanho das glndulas, padro inverso ao que assumido pelos triglicrides. Esse aumento na produo de escaleno pode estar associado ao maior potencial comedognico em indivduos acnicos.149 A partir desses informes, percebe-se que, quanto mais grave a acne, menor a concentrao de cido linolico no sebo e que a taxa de cido linolico no sebo, no perodo da puberdade, diminui na proporo inversa do nmero de leses acnicas. A reduo dos nveis de cido linolico parece ser, portanto, o elemento primordial na comedognese.
42; 105 107;

Em relao teoria da relao de fatores ambientais e acne, possivelmente o sebo seria o componente mais influenciado. A presena de hiperinsulinemia, geralmente secundria ingesto excessiva de alimentos com alto ndice e carga glicmicos (por exemplo, acar branco), bem como a ingesto de leite e derivados, poderia estimular a produo de Sebo diretamente. A hiperinsulinemia tambm pode, junto com o fator de crescimento insulinasmile 1 (IGF-1), estimular a sntese de andrgenos por vrios tecidos do corpo, os quais, sabidamente, tambm estimulam a produo de sebo. 31 Para Berbis et al., a suplementao oral com AGE poderia ter influncia favorvel sobre a reao inflamatria polimorfa que se desenvolve ao redor do comedo, por uma modulaao da sntese dos eicosanides derivados do metabolismo do cido araquidnico. Isso impediria a hiperceratose folicular e a perda da capacidade de barreira das clulas epiteliais, o que favoreceria a penetrao de microorganismos e de substncias prinflamatrias ao redor do comedo. 13; 105

3.1.2 Hiperqueratinizao Infundibular

Dos

fatores

etiopatognicos

da

acne,

comedognese,

resultado

da

hiperqueratinizao folicular (decorrente da hiperproliferao dos ceratincitos e/ou separao inadequada dos cornecitos ductais), um dos mais importantes. 65 O cido linolico, necessrio para a sntese de cidos graxos de cadeia longa -6 e cuja deficincia em animais acarreta descamao, est reduzido nos comedes. Sendo um cido graxo essencial, o cido linolico tem importante papel na manuteno da funo de barreira epidrmica, modulao do metabolismo eicosanicoe e dos sinais celulares. 133; 36; 22 42

43

Alterao na barreira epidrmica facilita a penetrao na derme de organismos e cidos graxos prinflamatrios presentes no sebo, promovendo infeco e inflamao.
67

Postula-se que tal dficit de barreira ocorra pela m-formao da ceramida 1 (principal ceramida crnea), j que os pacientes acnicos nela possuem apenas um stimo da quantidade de cido linolico,165 pois ele foi substitudo por outros cido graxos.120 Com base nesses achados, supe-se que teraputicas, tpicas ou sistmicas, base de cidos graxos essenciais possam ser teis no tratamento da acne. 67 Pesquisadores avaliaram bipsias de comedes de indivduos portadores de acne grau I com tratamento de quatro semanas de aplicao diria de 2,5% de cido linolico ou placebo. No incio imediato com o uso de placebo, houve aumento no tamanho folicular em 1,6%, seguido por seu decrscimo de 19,9% durante a fase de uso do cido linolico. Por outro lado, o grupo de incio com cido linolico, seguido pelo perodo placebo, teve decrscimo folicular de 28,8%, seguido por acrscimo de 4,9%. Isso sugere que o linolico pode servir como comedoltico.88 Outros autores viram que o escaleno pouco comedognico, ao contrrio de seus perxidos (oriundos de sua exposio radiao UVA).108 O cido olico tem perfil anticomedognico devido a sua capacidade em diminuir em 40% o nmero de grnulos membranosos de secreo (grnulos de Odland) nas camadas mais superiores do estrato crneo, mostrando sua importante participao no processo de descamao epitelial, j que tal decrscimo diminuiria as ligaes desmossmicas e tight junctions, as quais favorecem a comedognese.169 Em relao ao papel do metabolismo de carboidratos na hiperqueratinizao folicular, sabe-se que a insulinemia influencia as concentraes de IGF-1 e IGFBP-3, os quais, por sua vez, regulam diretamente a proliferao de queratincitos e sua apoptose (o primeiro estimula e o segundo inibe a proliferao de queratincitos basais). A hiperinsulinemia eleva a IGF-1 livre e reduz a IGFBP-3, contribuindo para a hiperproliferao de queratincitos no folculo.31; 45 A hiperqueratinizao folicular, ento, considerada o elemento primitivo na gnese da AV. Com ela, forma-se uma rolha crnea que retm o contedo sebceo no interior da glndula. No interior dessa leso, as proteases hidrolticas, produzidas pelo P. acnes retido no lmen glandular, agem sobre o epitlio glandular, rompendo-o, o que facilita a expulso do contedo sebceo para a derme. Com isso, lpides sebceos, plos, P. acnes e epitelicitos cornificados so injetados na derme, geram resposta imune do tipo corpo 43

44

estranho, e, posteriormente, estabelece-se uma resposta imune do tipo humoral. Est, ento, estabelecida a inflamao na AV. Os andrgenos, por si, estimulam as glndulas sebceas a produzirem sebo atravs de suas aes sobre receptores celulares. 151; 36; 107; 152 Os AGEs constituem, ento, a classe de substncias mais estudada com relao AV. Diz-se que a incidncia da AV menor em esquims, que ingerem dieta rica em peixes ricos em AGE , aumentando consideravelmente quando mudam seu hbito alimentar para uma dieta ocidental (tpica canadense), rica em gorduras saturadas. O mesmo se observa entre japoneses que emigram para o Hava e ingerem dieta tpica norte-americana. Por sua vez, o Propionebacterium acnes (P. acnes) tem a capacidade de hidrolisar os triglicrides, no ducto da glndula, levando formao de cidos graxos livres. 37 Observam-se tambm na pele acnica nveis mais elevados de esqualeno e steres da cera e diminuio de cidos graxos com presena de alguns cidos graxos livres.32 Em modelo animal, j se comprovou diminuio relevante da quantidade de cido linolico no sebo, que se correlaciona com o processo da comedognese. 37 A comedognese, alterao no processo de descamao que ocorre nos queratincitos do ducto folicular, o fator central no desenvolvimento da acne e tem esse nome por determinar a formao de microcomedes, que, por sua vez, podem evoluir para comedes fechados (pontos brancos) ou abertos (pontos pretos). A comedognese ocorre especificamente no folculo sebceo. As glndulas sebceas esto conectadas ao canal folicular principal por meio de ductos sebceos curtos. Dentro do canal folicular encontram-se escamas de queratina soltas e impregnadas por lipdios. As alteraes histolgicas mais precoces na acne so leve dilatao do canal folicular, discreta hiperplasia do epitlio folicular e aumento na quantidade da queratina dentro do canal folicular. Essas alteraes constituem o chamado microcomedo. H ntida correlao entre a severidade da acne e a quantidade desses microcomedes, que refletem a reteno de queratincitos ductais hiperproliferados. 63 Acredita-se que a comedognese comece na poro inferior do ducto folicular, infrainfundbulo, e esteja relacionada a alguma falha na separao dos queratincitos ductais, que pode contribuir para sua reteno dentro do lmen folicular, porm os estudos dos diferentes componentes dos desmossomos (relacionados diferenciao terminal) no apresentam diferenas entre folculos de pele com acne e controles normais. 84 Usando-se marcadores do ciclo celular e da proliferao de queratincitos (Ki-67) demonstrou-se que tanto os folculos sebceos normais quanto os comedes apresentam 44

45

ciclo de crescimento semelhante ao que ocorre com os fios de cabelo 7, e, portanto, os comedes representam uma estrutura temporria na acne, capaz de se refazer em perodo de duas a seis semanas aps sua extrao. 37 Um novo conceito de comedognese relaciona-se teoria sugestiva que a excreo de produtos pela glndula sebcea ocorra por meio de um conduto tubular acelular organizado (sebolemmal sheath), produzido pelas clulas ductais. Sua ruptura poderia contribuir para a gnese dos comedes.50 Possveis fatores relevantes na induo da hiperproliferao celular folicular:

3.1.2.1 Composio Sebcea Anormal

Pacientes com acne apresentam menores quantidades de linoleato no sebo, o que aumenta a queratinizao da parede ductal e torna a parede do comedo mais permevel a mediadores do processo inflamatrio por diminuir a funo barreira da epiderme. 146; 108 Modelos experimentais sugerem que a participao dos cidos graxos livres e do esqualeno se daria por provvel irritao dos queratincitos infundibulares e conseqente liberao de mediadores inflamatrios (IL-1), estimulando a comedognese. 53 Queratincitos infundibulares, isolados, in vitro, sob estmulo de IL-1 desenvolvem hiperqueratinizao e descamao, que, histologicamente, so semelhantes s observadas em comedes. O processo de hiperqueratinizao pode-se dar de dois modos: por efeito direto nos queratincitos infundibulares por meio dos receptores para IL-1 ou por estimulao da liberao de outros fatores de crescimento. 54

3.1.2.2 Andrgenos

A enzima 5-redutase responsvel pela converso da testosterona em dihidrotestosterona, que, por sua vez, modula a secreo sebcea. J est demonstrada maior atividade da 5-redutase, do tipo I, nos queratincitos infrainfundibulares de indivduos com acne, o que sugere maior capacidade dessas clulas em produzir andrgenos ativos. 154 A maneira como esses hormnios, produzidos localmente, afetam a queratinizao folicular ainda no est determinada.

3.1.2.3 Citocinas 45

46

A produo de citocinas pelos queratincitos ductais tambm parece provida de relevncia. A IL-1, indutora da comedognese, est presente em nveis altos (biolgica e patolologicamente significantes) em muitos comedes. 72 Outros mediadores podem estar envolvidos na hiperqueratinizao. Est demonstrada, em modelos in vitro, a capacidade do fator de crescimento epidrmico de romper o ducto de comedes. 53

3.1.2.4 Flora bacteriana

Provavelmente no participa do processo inicial da comedognese.

3.1.3

Colonizao Bacteriana Do Folculo

Os trs principais microorganismos isolados da superfcie da pele e dos ductos das glndulas sebceas de indivduos com acne so Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis e Malassezia furfur, sendo o primeiro, seguramente, o mais importante. 97 Com o incio da adolescncia e com o surgimento da seborria (aumento de sebo na pele), observa-se significante aumento na quantidade de P. acnes. Porm, no h relao entre o nmero de bactrias encontrado na superfcie da pele e nos ductos das glndulas sebceas e a severidade da acne. 90; 35 Propionibacterium acnes bactria gram-positiva, anaerbia, do gnero

Corynebacterium, que faz parte da biota normal residente da pele, sendo o principal microorganismo envolvido na etiopatogenia da acne vulgar. 63 A populao de P. acnes maior na face e no tronco superior, locais com maior concentrao lipdica, mostrando, a, relao direta entre populao bacteriana e seborria local.101. No entanto, h aumento da densidade de P. acnes com a idade entre pradolescentes e adolescentes, em ambos os sexos, o que tambm ocorre com a quantidade de lpides na pele, principalmente dos triglicrides. Pressupe-se, ento, que o aumento na populao de P. acnes na superfcie cutnea esteja relacionado com o aumento da produo de triglicrides e, talvez, de colesterol.108

46

47

O meio ambiente das bactrias , provavelmente, mais importante do que seu nmero absoluto no desenvolvimento das leses de acne. Fatores como tenso de oxignio, pH e aporte nutricional afetam o crescimento do P. acnes e, conseqentemente, a produo de substncias ativas (proteases = lipases e fosfatases, entre outras). 105 As lipases produzidas pelo P. acnes so capazes de hidrolisar os triglicrides do sebo, originando cidos graxos livres que, por sua vez, so comedognicos, irritam o revestimento folicular e podem levar ruptura do folculo com liberao de seu contedo na derme adjacente.
44

A partir da, neutrfilos atrados pela presena de material intrafolicular na

derme ingerem o P. acnes sem o destruir. Ocorre produo e liberao de hidrolases, pelo P. acnes, que leva destruio tecidual. H ainda a capacidade do P. acnes de ativar o complemento e produzir C5a, outro potente fator quimiotxico de neutrfilos.31; 64 O importante papel do P. acnes na inflamao da acne se d por sua ingesto por leuccitos polimorfonucleares no lmen glandular, acarretando liberao de enzimas hidrolticas intracelulares e mantendo sua integridade. Alm disso, os anticorpos especficos contra o P. acnes, presentes nos microcomedes, interagem com elas, liberando as proteases hidrolticas que atuam na parede epitelial infundibular, fragilizando- a e levando sada de substncias irritantes para a derme subjacente, desencadeando o processo inflamatrio local.
104

Tambm h evidncias de que as lipases sejam necessrias para que o P. acnes se agrupe, o que, provavelmente, facilita a colonizao do ducto folicular. 125 H que lembrar que alteraes na composio lipdica podem determinar a sobrevida do P. acnes. Estudou-se o poder inibitrio in vitro dos lpides cutneos sobre cepas de S. aureus, S. epidermidis, P. acnes, P. granulosum e Corynebacterium sp, observando- se inibio no crescimento bacteriano na presena de lpides oriundos de adolescentes e adultos acnicos. Contudo, os extratos de adolescentes saudveis e de pessoas idosas permitiram crescimento de todas as cepas bacterianas. Isso mostra a capacidade antibacteriana do sebo acnico, provavelmente devida aos cidos graxos livres, diminudo nos mais idosos, talvez por alterao na composio do sebo com a idade.11 Recentemente, tem-se estudado o papel dos Toll-like receptors (TLR) na etiopatogenia da acne vulgar, principalmente associando-os ao P. acnes. 150; 102 Os TLR so receptores de reconhecimento padro expressos na superfcie de clulas dendrticas, moncitos, clulas natural killer, granulcitos e clulas. So protenas transmembrnicas capazes de mediar resposta s molculas padro associadas aos 47

48

patgenos. Quando os TLR so ativados por ligantes microbianos, desencadeia-se resposta intracelular que, em ltima instncia, leva translocao nuclear do fator de transcrio NFB, o qual modula, ento, a expresso de vrios genes de resposta imune. 150; 102 H, pelo menos, 10 TLR identificados em humanos.62 O TLR2, implicado na patognese da acne, expressa-se nas leses dessa dermatose, particularmente nas regies perifoliculares. Isto sugere que o gatilho inflamatrio desencadeado pelo P. acnes, atravs do TLR2, pode ter papel importante na acne vulgar. 102 Outra ao dos TLR na acne vulgar poderia ser a de promover a liberao de peptdeos antimicrobianos. Existe maior produo do peptdeo antimicrobiano -defensina-2 por clulas epiteliais em resposta estimulao com agonistas TLR2 e TLR4, sendo que os peptdeos no s podem ser induzidos atravs dos TLR, mas podem, tambm, ativar clulas atravs dos TLR. Uma vez que h up-regulation da -defensina 1 e 2 nas leses de acne vulgar em comparao aos controles, sugere-se o envolvimento desses peptdeos na patognese da acne vulgar. 102 Outros receptores celulares, os Nod1 e Nod2, que so receptores intracelulares de peptidoglicanos e agem independentemente dos TLR, tambm levam produo de NF-B. O P. acnes possui peptidoglicano que semelhante a um ligante conhecido do Nod1, alm de dipeptdeo reconhecido pelo Nod2, influenciando, portanto, a resposta imune atravs desses receptores. 102

3.1.3.1 Inflamao Folicular e Drmica Subjacente

Conforme j comentado, a alterao da capacidade de barreira epidrmica encontrada nos portadores de acne o facilitador do surgimento da inflamao periglandular drmica,
67; 41; 42; 168; 120

graas passagem de substncias irritantes do lmen glandular para essa

regio, principalmente por ao dos cidos graxos livres. 168; 120 Estudos realizados com aplicaes cutneas dirias desses cidos graxos (de cadeia C2 a C18), em diferentes concentraes, mostraram suas aes irritativas primrias.80; 147 No entanto, no h diferena significativa na concentrao mdia de cidos graxos irritantes em indivduos com ou sem acne. O que se observa que os indivduos com acne tm velocidade aumentada de secreo de sebo, causando aumento absoluto cumulativo dos cidos irritantes na superfcie cutnea. 147

48

49

Muitos componentes flogsticos, celulares e humorais so estudados para se compreender o real palco inflamatrio estabelecido na acne, mas muita informao cientfica ainda falta para se elucidar tal fenmeno. A imunidade celular em pacientes com acne foi estudada atravs do teste de formao de roscea espontnea e roscea ativa. A primeira esteve abaixo do normal em 64% dos pacientes com acne (no controle, em 27%), e a de roscea ativa, em 45% (no controle, em 27%). Quanto maior a intensidade de acne, menor a capacidade de formao de ambas as rosceas. Tais achados sugerem que nesses pacientes h fragilidade da imunidade celular, diretamente proporcional ao grau da acne. 1 O material comedoniano capaz de atrair leuccitos mononucleares, mas no os polimorfonucleares, resposta que dose-dependente e dose-saturvel. Porm, em baixas concentraes desse material, um efeito citotxico sobre ambas as clulas leucocitrias observado, graas ao dos cidos graxos, principalmente os solveis (de cadeia mais curta e de maior insaturao). Conclui-se, ento, que o sebo que rege diretamente a resposta celular na acne. 157 Por outro lado, as espcies oxignio-reativas, em especial o radical hidroxila, o perxido de hidrognio e o radical superxido, geradas por fagcitos, como os neutrfilos, tm importante papel de mediao inflamatria da acne. In vitro, pacientes com acne grau II tm sua produo aumentada em comparao com a de indivduos normais; isso, porm, no observado na acne grau I. Muitos antibiticos utilizados no tratamento da acne impedem a produo das espcies oxignio-reativas pelos neutrfilos (principalmente os derivados da tetraciclina); o que tambm acontece com o cido linolico que, alm disso, suprime a fagocitose de neutrfilos, assim justificando talvez a existncia da inflamao nos pacientes com acne, sabidamente carentes desse cido no sebo. 5; 4 O cido palmtico (que est aumentado nos comedes) diminui a produo do radical perxido de hidrognio, tanto por neutrfilos quanto no sistema xantina-xantina oxidase, o que no se v com a quimiotaxia e fagocitose de neutrfilos e a gerao dos radicais hidroxila e superxido. Tais achados sugerem que esse cido graxo pode estar envolvido na patognese da inflamao da acne, como facilitador da injria oxidativa tecidual. 6 A resposta inflamatria humoral in vitro (produo de IL-1, TNF- e GM-CSF) dos queratincitos ao do P. acnes maior na fase estacionria de seu crescimento em relao fase exponencial de crescimento, resposta no verificada na utilizao de bactrias mortas,

49

50

em ambas as fases. Isso demonstra o papel importante das citoquinas dessa bactria na patognese da acne inflamatria. 51 Muito curiosa a diminuio das quantidades de zinco srico nos portadores de acne (85% do tipo inflamatria). Postulou-se, ento, que isso poderia diminuir a capacidade de diferenciao epitelial, aumentar a produo sebcea, diminuir a resposta imune cutnea (20% do zinco est na pele), contribuindo para a gravidade etiopatognica da acne.48 Acredita-se que a suplementao diettica com zinco favorea a converso dos cidos graxos essenciais em prostaglandinas, principalmente as da srie E1 (no envolvidas na resposta inflamatria, mas importante na diferenciao celular), mostrando-se, a, o benefcio da associao desses elementos na evoluo clnica da acne. 66; 160 Por fim, constata-se significativa diminuio dos nveis sricos de antiproteases totais, antitripsina e antiquimiotripsina nos sujeitos com acne inflamatria, em comparao aos da variante no inflamatria. Isso impediria a inibio das enzimas lisossmicas proteolticas neutras granulocticas liberadas nos folculos pilossebceos durante o processo inflamatrio (principalmente elastases e colagenases), o que aumenta o processo inflamatrio e leva maior destruio das fibras elsticas, acarretando maior incidncia de cicatrizes.

3.1.3.2 Influncia Hormonal: Fator Coadjuvante na Etiopatogenia da acne vulgar

Embora no seja elemento etiopatognico fundamental no surgimento da acne, os hormnios exercem papel que pode ser vital para o surgimento e/ou manuteno do quadro dessa dermatose em alguns de seus portadores.

Figura 5: A cascata metablica dos andrgenos

O papel dos andrgenos na acne estimular as glndulas sebceas a produzir sebo, graas a suas aes sobre receptores celulares. 152; 155 50

51

Como se sabe, os andrgenos so derivados do colesterol, sendo a unidade pilossebcea e a pele seus rgos-alvo de atuao. 174 A maioria dos andrgenos circulantes produzida nas glndulas adrenais (sulfato de diidroepiandrosterona e androstenediona) e gnadas (testosterona e 5-diidrotestosterona). No entanto, testosterona, no homem, e 5-diidrotestosterona, na mulher, so produzidos na pele
176

e exercem pequena, mas funcional, ao sobre o processo de diferenciao dos

sebcitos, representado pela lipognese. 132 A enzima 5 -redutase tem papel limitante na andrognese. Tanto no segmento infrainfundibular glandular quanto em cultura de queratincitos infrainfundibulares de folculos de indivduos normais, encontrou-se a 5 -redutase, demonstrando, assim, sua produo nesses locais,
145 109

s vezes em altas concentraes

. Assim, a 5 -redutase do tipo 1

importante na patognese da acne; a do tipo 2, na calvcie. 19 Namazi 109 analisou dados da literatura e verificou que h, in vitro, concentraes mais altas de 5 -redutase nas glndulas sebceas, bem como potencial ao inibitria dessa enzima pelos cidos graxos poliinsaturados, principalmente o cido -linolico. Sendo esse derivado do cido linolico, diminudo no sebo de portadores de acne, explica-se a hiperconcentrao enzimtica glandular, favorecendo o aparecimento da acne. Observa-se que as enzimas 5 -redutase e 17 - HSD (17 -hidroxiesteride diidrogenase) so mais ativas nos queratincitos infra-infundibulares em relao aos epidrmicos, em indivduos com e sem acne. A atividade da 17 -HSD maior que a da 5 redutase no infundbulo. Pressupe-se que a atividade dessas enzimas no grupo acnico deveria ser maior, mas, pelas limitaes de um estudo in vitro, no qual so abolidas as influncias endgenas de fatores sobre sua atividade nos tecidos (co-enzimas, retinides e citocinas, no caso da 17 -HSD; testosterona/diidrotestosterona, no caso da 5 -redutase), isso no se confirmou. 152 A participao dos andrgenos na acne, contudo, tanto maior quanto maiores a proximidade e a incluso de seus portadores do perodo puberal e idade adulta. Percebeu-se que a atividade da glndula sebcea medida pela relao steres de cera (colesterol + steres de colesterol) e os nveis sricos de sulfato de diidroepiandrosterona aumentam entre sete e 10 anos de idade, em ambos os sexos, graas ativao funcional da supra-renal, havendo relao direta entre tais fenmenos (srico e sebceo). 19 Acredita-se que a sntese de colesterol nas meninas seja estrgeno-dependente, e a dos meninos, andrgeno-dependente. Com relao hidrlise de triglicrides a cidos graxos 51

52

livres, constata-se ser andrgeno-dependente, podendo corresponder a caracterstica precoce de instalao de puberdade anterior ao aumento da seborria. O decrscimo na concentrao de colesterol superficial com a idade pode ser decorrente da diluio ocasionada pela produo lipdica glandular. 27 Os picos da secreo sebcea e do sulfato de diidroepiandrosterona srico ocorrem em adultos jovens e, ento, decrescem de forma estvel, principalmente no sexo masculino. No entanto, a secreo sebcea no cessa, mostrando que esse hormnio, embora importante, no o nico responsvel pela sebognese, presumindo-se, nesse caso, papel relevante da testosterona nessa manuteno. 143 Em condies nas quais h aumento da produo de diidroepiandrosterona e diidrotestosterona em mulheres, encontra-se aumento na incidncia de acne, bem como em sua gravidade, quase sempre associada presena srica aumentada do IGF-1; tal fato no se observa nos homens, mesmo nos que tm aumento de androstenidiona e diidroepiandrosterona. 27 A anlise urinria de 24 horas de crianas entre cinco e 10 anos, todas com antecedentes familiares de acne, portadoras ou no da dermatose, mostrou aumento da secreo de testosterona, dos 17-cetosterides totais e das fraes androsterona e etiocolanolona, porm no da frao diidroepiandrosterona, a qual era pouco detectvel e no detectvel na idade de cinco a seis anos. Disso se deduz relao estatisticamente significativa entre os 17-cetosterides totais, a androsterona e a etiocolanona com a quantidade de sebo steres de gordura (colesterol total + steres de colesterol), enquanto s os meninos apresentaram relao significativa para testosterona e diidroepiandrosterona. 126 Pode-se, ainda, destacar o papel da dieta, correlacionando- a influncia hormonal na etiopatogenia da acne. Estudos observaram associao positiva entre ingesto de leite e derivados e ocorrncia de acne vulgar em jovens. 3; 2 Isso poderia ser devido presena de molculas bioativas no leite (incluindo andrgenos e outros hormnios esterides) e ao papel do leite no aumento dos nveis plasmticos de IGF-1 (dada a presena dessa biomolcula no leite). 3; 20

3.1.4

Liberao de mediadores da inflamao no folculo e derme adjacente

52

53

O P. acnes produz vrias enzimas (lipases, fosfatases, por exemplo), todas envolvidas no processo de rutura folicular e inflamao drmica. Alm das enzimas, produz fatores quimiotxicos para neutrfilos e linfcitos, e, por meio de fragmentos de sua parede celular, estimula macrfagos a produzirem IL-8, IL-1 e fator de necrose tumoral alfa, cuja ao conjunta constitui interessante teoria para explicar a presena de clulas inflamatrias nas paredes dos folculos sebceos .161 Ainda no so conhecidos todos os fatores envolvidos na gnese do processo inflamatrio. Acredita-se que o dano drmico resulte da difuso de mediadores biologicamente ativos a partir da rutura do folculo sebceo. 73 Ocorre uma reao imunolgica do tipo IV,
73

sendo que, nas ppulas (leses

inflamatrias iniciais), as primeiras clulas inflamatrias observadas so os linfcitos T auxiliares, e, com a evoluo da inflamao para formas mais severas, pode ocorrer at uma reao do tipo corpo estranho, com presena de macrfagos e clulas gigantes. 111 Ocorrem aumentos nos ttulos de anticorpos anti-P. acnes, que se mostram proporcionais severidade da acne.
89

H ativao do complemento pelas vias clssica e

18

alternativa, e no se detectam imunecomplexos circulantes.

A imunofluorescncia direta

de leses inflamatrias de acne pode apresentar depsitos de imuneglobulina e C3. Observam-se respostas variadas do hospedeiro injeo de P. acnes na pele. 81 O real significado desses achados ainda desconhecido, 1 embora uma possvel explicao para a grande variabilidade da severidade da acne possa estar na intensidade da reatividade do hospedeiro ao P. acnes, ou seja, a manifestao da acne se deveria tambm hipersensibilidade ao P. acnes. 167

LEOS DE APLICAO

4.1 LEO DE OLIVA

Famlia da planta: Oleaceae Nome botnico da planta: Olea europaea (Olea europaea sativa oliveira cultivada; Olea europaea oleaster oliveira silvestre ou brava, usada como porta-enxerto).

53

54

Denominaes estrangeiras: oliveira, oliva, oliveira domstica, oliveira mansa, olivo, olive tree Figura 6: Oliveira (Olea europaea L.)

4.1.1 Histria

A origem da oliveira, na sua forma primitiva, remonta Era Terciria, anterior portanto ao aparecimento do homem, e se situa na sia Menor, provavelmente na Sria ou na Palestina, regies onde foram descobertos vestgios de instalaes de produo de azeite e fragmentos de vasos datados do comeo da Idade do Bronze. Contudo, em toda a bacia do Mediterrneo foram encontradas folhas de oliveira fossilizadas, datadas do Paleoltico e do Neoltico, sendo tambm pesquisada a sua origem ao sul do Cucaso, nos altos planos do Ir. 178 Por volta de 3000 anos antes de Cristo, a oliveira j seria cultivada por todo o Crescente Frtil. Sabe-se, no entanto, que, h mais de 6 mil anos, o azeite era usado pelos povos da Mesopotmia como um protetor do frio e para o enfrentamento das batalhas, ocasies em que as pessoas se untavam dele. De acordo com a Bblia, havia comrcio de azeite entre os negociantes da cidade de Tiro, que, provavelmente, o exportavam para o Egito, onde as oliveiras, na maior parte, no oferecem um produto de boa qualidade. H tambm informaes extradas do Antigo Testamento bblico de que teria sido na quantidade de 20.000 batos (2 Crnicas 2:10), ou 20 coros (1 Reis 5:11), o azeite fornecido por Salomo a Hiro, sendo que o comrcio direto desta produo era, tambm, sustentado entre o Egito e a Palestina (1 Reis 5:11; 2 Crnicas 2:10-15; Isaas 30:6 e 57.9; Ezequiel 27:17; Osias 12:1). A propagao da cultura do azeite pelas demais regies mediterrnea provavelmente deve ter ocorrido por meio dos fencios e dos gregos. Assim, j na Grcia antiga se cultivava a oliveira, bem como a vinha. E, desde o sculo VII A.C., o leo de oliva comeou a ser 54

55

investigado pelos filsofos, mdicos e historiadores da poca em razo de suas propriedades benficas ao ser humano. Os gregos e os romanos sem dvida descobriram vrias aplicaes do azeite, com suas mltiplas utilizaes na culinria, como medicamento, ungento ou blsamo, perfume, combustvel para iluminao, lubrificante de alfaias e impermeabilizante de tecidos. Alm disso, o azeite mencionado em quase todas as religies da Antigidade, havendo inmeras lendas e mitos a respeito. Muitas das vezes a oliveira era considerada smbolo de sabedoria, paz, abundncia e glria para os povos. 178

4.1.2 Obteno

O leo de oliva, ou azeite, um leo extrado da fruta da oliveira (Olea europaea L.), a azeitona.
185

O mtodo tradicional de obteno do leo, que ainda usado em muitas

regies, consiste no esmagamento das azeitonas que foram previamente picadas e amassadas. A presso aplicada pasta de azeitonas separa os lquidos, o leo e a gua contida no vegetal, do material slido. O leo e a gua so ento separados por decantao. No processo moderno de obteno do leo, so utilizadas grandes centrfugas que fazem a separao do leo. Nesta forma de extrao, a pasta de azeitona fica de 30 a 40 minutos sendo mexida (processo tecnicamente chamado de malaxar), o que permite que as pequenas gotas de leo se agrupem. Nesta fase adicionada gua mistura a fim de dar melhor formao pasta. Isto produz uma desvantagem importante em relao s qualidades benficas do leo, pois isto reduz a quantidade de antioxidantes, que so lavados por esta gua. Ambos os mtodos de extrao do leo de oliva so efetivos e, se bem aplicados, podem produzir leos de boa qualidade, desde que as azeitonas sejam de boa qualidade. Um dos pontos crticos que determina as qualidades superiores de um leo de oliva a temperatura de extrao. J est razoavelmente difundido entre os consumidores de leo de oliva de que os melhores leos so os extrados primeira presso a frio. Isto verdade. Se uma alta temperatura aplicada durante o processamento da pasta e da extrao do leo, haver uma maior volatilizao dos componentes, o que traz como conseqncias uma diminuio do aroma e uma maior taxa de oxidao do leo. Ou seja, teremos um leo de baixa qualidade e o que o pior, sem boa parte dos benefcios sade produzidos por um 55

56

bom leo de oliva. O problema que a elevao da temperatura aumenta muito o rendimento da extrao. Muito mais leo obtido de menos azeitonas (logo, muito maior o rendimento do negcio). 186 So necessrias de 1.300 a duas mil azeitonas para produzir 250 mililitros de azeite. O azeite da oliveira deve ser produzido somente a partir de azeitonas e no podem ser denominados desta forma leos extrados por solventes ou re-esterificao, nem misturas com outros tipos de leo. 178 o Azeite de oliva refinado, produzido pela refinao do azeite virgem, que apresenta alta acidez e incidncia de defeitos a serem eliminados na refinao. Pode ser misturado com o azeite virgem. o Azeite de oliveira virgem, obtido por processos mecnicos. Dependendo da acidez do produto obtido, este azeite pode ser classificado como sendo do tipo extra, virgem ou comum. O azeite virgem apresenta acidez mxima de 2%. o Azeite extra-virgem. O azeite no pode passar de 0,8% de acidez (em cido olico) e nem apresentar defeitos. O orgo que os regulamenta e define quais defeitos so catalogados o Conselho Olecola Internacional. o Azeite de oliva comum obtido da mistura do azeite lampante, inadequado ao consumo, reciclado por meio de processos fsico-qumicos e sua mistura com azeite virgem e extra-virgem. O azeite de oliva comum no possui regulamentao. 178

4.1.3 Aplicaes

O leo de oliva possui vrias substancias benficas a sade. Ele pode reduzir a quantidade de LDL (mau colesterol) do organismo, devido a sua grande quantidade de gordura monoinsaturada, o fator importante que essa gordura no se transforma em colesterol. Esse fator reduz o risco de infarto ou AVC, uma vez que o consumo regular do leo de oliva reduz a formao de placas de ateroma nas paredes dos vasos sanguneos. Outro fator importante para a sade que o leo de oliva previne oxidaes biolgicas porque rico em polifenis, que reduzem a formao de radicais livres. Os radicais livres so muito nocivos a sade pois so responsveis pelo envelhecimento, e doenas degenerativas, como o cncer por exemplo. Cientistas observaram que os povos das regies 56

57

do mediterrneo tem vida mais saudvel com baixo nvel de infarto e cncer, por esses povos serem os maiores consumidores do leo de oliva, e outras substncias de uma dieta saudvel, como peixe e verduras. 178

4.1.4 Compostos mais Importantes

Tabela 3: Composio de cidos graxos cidos Graxos / Autores Jamieson (A) Jaocs (B) Cattaneo (C)

Saturados 14:0 Mirstico Vest 0,002 16:0 Palmtico 8,5 12,1 18:0 Esterico 1,9 2,7 20:0 Araqudico 0,16 0,5 Mono-Insaturados 16:1 Palmitolico Vest 0,9 18:1 Olico 82,6 71,8 Poli-Insaturados 18:2 Linoleico 5,1 10,2 18:3 Linolnico Vest 0,7 Composiao Mdia Saturado 10,56 15,3 Mono-Insaturado 82,6 72,7 Poli-Insaturado 5,1 10,9 Total Insaturados 87,7 83,6 (A) Jamieson G.S., Oil and Fat Industries, 4 63 page 426 (1927) (B)

0,8 15,2 1,3 0,8 2,2 63,8 13,6 Vest 18,1 66,0 13,6 79,6

Jaocs Journal of American Oil Chemists society, vol 62 n 3 (March 1985)

Compositions of seven differents types of plant oils analyzed for 38 compounds - Page 533 (C) Cattaneo Pedro, Azeites de Oliva de produccion nacional, composicin quimica de acidos graxos- Anales de la Asociacin quimica Argentina (Febrero 15 de 1950)

4.2 LEO GERMEM DE TRIGO

Famlia da planta: Graminacea. Nome botnico da planta: Triticum vulgare, sativum, estinum, durum. Denominaes: Wheat Germ Oil, Embrin de Trigo, Bl, Weisen, Germe di Frumento. 57

58

Figura 7: Planta Germe de Trigo

4.2.1 Histria O trigo foi primeiramente cultivado no Crescente Frtil. 182 O Crescente Frtil uma regio do Oriente Mdio compreendendo os atuais Israel, Cisjordnia e Lbano bem como partes da Jordnia, da Sria, do Iraque, do Egito e do sudeste da Turquia. O termo foi criado pelo arquelogo James Henry Breasted, da Universidade de Chicago, em referncia ao fato de o arco formado pelas diferentes zonas assemelhar-se a uma Lua crescente. Irrigada pelo Jordo, pelo Eufrates, pelo Tigre e pelo Nilo, a regio cobre uma superfcie de cerca de 400 000 a 500 000 km. H cerca de 8.000 anos, uma mutao ou hibridizao (procriado por duas espcies distintas) ocorreu, resultando em uma planta com sementes grandes, porm que no podiam espalhar-se pelo vento. Esta planta no poderia vingar como silvestre, isto , espcies que ocorrem de forma espontnea, sem interveno humana direta, num determinado habitat, porm, poderia produzir mais comida para os humanos e, de fato, ela teve maior sucesso que outras plantas com sementes menores e tornou-se o ancestral do trigo moderno. Os maiores produtores mundiais de trigo so China, ndia, Rssia e EUA. No conjunto de gros, a produo mundial de trigo s perde para o milho, em termos de volume. 182

4.2.2 Obteno

O gro se divide em trs partes: casca, endosperma e germe. O leo de Germe de Trigo obtido por compresso a partir dos fragmentos de germe modos. O germe de trigo, de onde extrado o leo, representa cerca de 2% do gro de trigo. Nesta pequena parte est concentrada uma quantidade significativa de nutrientes, 58

59

sendo considerada a maior fonte de vitamina E da natureza, possui tambm sais minerais e cidos graxos insaturados que so de vital importncia para a preveno de doenas. 186

4.2.3 Aplicaes

O leo de Germe de Trigo tem aplicaes bastante variadas: auxilia no tratamento do estresse fsico, problemas cardiovasculares, insnia e distrbios do climatrio, auxilia na ativao das glndulas sexuais, melhorando a produo de hormnios, ajuda a regular o ciclo menstrual e pode contribuir na preveno de abortos e partos prematuros. 186 Na cosmtica e beleza, o leo de Germe de Trigo previne o ressecamento e as rugas. Se aplicado na pele eficaz na recuperao da pele seca e spera, podendo acelerar a cicatrizao de edemas e queimaduras. Este leo, alm de rico em vitamina E, possui cidos graxos insaturados como cido cido linolico, de maior concentrao, cido olico, cido palmtico, cido linolnico e cido esterico. 186 Segue abaixo especificao fornecida pela empresa Sarfam referente as concentraes de cidos graxos contidas na amostra do leo de Germem de Trigo utilizado neste trabalho.

4.2.4 Composio em cidos Graxos

o cido linolico: 54-58% o cido olico: 16-22% o cido palmtico: 14-18% o cido Linolnico: 4 a 7% o cido esterico: mximo 2,5 a 0,6%

59

60

EUCOSANOIDES

O papel dos cidos graxos poliinsaturados sobre o sistema imune vem sendo bastante estudado nos ltimos anos com o objetivo de elucidar a dinmica dos eicosanides derivados do cido araquidnico na modulao das respostas inflamatrias e na imunidade. Os interesses atuais giram em torno dos cidos graxos n-3 que podem atuar inibindo a sntese dos mediadores inflamatrios derivados do cido araquidnico. Apesar do grande nmero de estudos nessa rea, o assunto ainda controverso.

5.1

CIDOS GRAXOS POLIINSATURADOS (AGPI)

Os cidos graxos poliinsaturados essenciais compem uma classe de molculas que no podem ser geradas pelo organismo, mas que so necessrias ao seu funcionamento. Neste grupo encontram-se os cidos graxos poliinsaturados com a primeira dupla ligao ocorrendo no terceiro ou no sexto tomo de carbono a partir do carbono metlico terminal, n-3 e n-6, respectivamente. A essencialidade destas famlias para os mamferos, em geral, se d uma vez que o organismo animal carece de dessaturases que inserem duplas ligaes entre os carbonos 3-4 e 6-7 na poro terminal da molcula de cido graxo. 39 Os principais representantes da famlia n-3 so o cido-linolnico ou cido lonolico ALA (18:3n-3), o cido eicosapentaenico ou EPA (20:5n-3) e o cido docosahexaenico ou DHA (22:6n-3) e os principais representantes da famlia n-6 so o cido linolico ou LA (18:2n-6) e o cido araquidnico ou AA (20:4n-6). As principais fontes de cidos graxos essenciais (AGE) so as plantas terrestres e aquticas (marinhas). O cido linolico pode ser encontrado em grande abundncia nas sementes de plantas oleaginosas, principalmente nos leos de soja, milho, girassol e nas castanhas. 175 O cido linolnico tem como principais fontes as plantas e animais marinhos principalmente os fitoplnctos, as algas e os leos de peixes. Os fitoplnctos, que se constituem na base da cadeia alimentar dos oceanos, sintetizam os cidos docosapentaenico (EPA) e docosahexaenico (DHA), os quais so encontrados em grande concentrao nos leos de peixes e em peixes de guas frias e profundas, principalmente: cavala, sardinha, salmo, truta e etc. 30

60

61

Os cidos graxos essenciais da srie n-3 tambm pode ser encontrado nos leos vegetais de linhaa, canola e diversos outros, conforme tabela abaixo. Tabela 4: Comparativa de Porcentagem de megas em leos Vegetais179

A ingesto recomendada dos cidos graxos essenciais varia um pouco. De acordo com a FAO (The Food and Agriculture Organization of the United Nations) de 3% para o cido linolico e de 0,5% a 1,0 % da energia total da dieta para o cido linolnico. J de acordo com as recomendaes do Food and Nutrition Board of the National Academies (Institute of Medicine USA, setembro de 2002) a ingesto de cidos graxos essenciais deve ser em torno de 10% do total de lipdios na dieta, sendo que este valor vai de 5 a 10% para os cidos graxos n-6 e de 0,6 a 1-2% para os cidos graxos n-3. Os AGPI, eicosapentaenico (20:5n-3), docosahexaenico (22:6n-3) e araquidnico (20:4n-6) so sintetizados atravs dos seus precursores no retculo endoplasmtico liso, especialmente no fgado, por sucessivas reaes de dessaturaes (oxidao com formao de duplas ligaes) e alongamentos, ou seja, aumentos da cadeia carbnica com 2 tomos de carbono. 23

61

62

Figura 8: Tabela Metabolismo de Omegas 183

62

63

O cido linolico (n-6) o precursor do cido araquidnico, que sofre mais elongaes e dessaturaes, gerando sucessivamente cidos graxos 22:4 e 22:5. O cido graxo n-3 com menor cadeia e menor nmero de insaturaes, o cidolinolnico, segue um trajeto semelhante de dessaturaes e elongaes para gerar cidos graxos 22:6, alm de outros membros da famlia n-3. As reaes de dessaturaes so catalizadas pelas enzimas delta 6 , delta 5 , e provavelmente, delta 4 dessaturase. Apesar da demonstrao das aes das Delta 6, Delta 5 dessaturases, a importncia da Delta 4 sobre a sntese dos cidos graxos, em especial do docosahexaenico (C22:6n-3), ainda no bem esclarecida. 118 A Delta 6 dessaturase uma enzima chave regulatria da biossntese de AGPI. Sua atividade depende no s da competio entre substratos, mas tambm de um feedback, ou seja, uma regulao mediada por ambos os produtos intermedirios e finais remanescentes das sries 6. A enzima delta 9 dessaturase, presente nos microssomas hepticos, catalisa a converso de palmittico (C16:0) para palmitolico (C16:1n-7) e esterico (C18:0) para olico (C18:1n-9). 12 As enzimas de dessaturao e alongamento podem agir no s nas sries de cidos graxos poliinsaturados n-3 e n-6, mas tambm nos cidos graxos n-9 e n-7. Alem disso, as velocidades de dessaturao e alongamento diferem entre as sries, descrescendo na ordem de n-3 > n-6 > n-9 > n-7. A 6 dessaturase considerada a etapa limitante desta converso. Assim, um grande excesso de cidos graxos de uma srie na dieta pode inibir a dessaturao de quantidades menores de uma cido graxo de outra srie. 117 Quando o suprimento diettico dos cidos graxos linolico (LA) e -linolnico (ALA) inadequado, inicia-se um processo de substituio destes pelos cidos palmitolico e olico, que so dessaturados e alongados, para formar cidos eicosatrienicos. O aumento de um cido trienico, particularmente (C20:3n-9), altera a importante relao trieno:tetraeno, que vem sendo utilizada com marcador de deficincia de cidos graxos essenciais. 134 O perfi l dos AGPI dos tecidos e clulas com certeza, o resultado lquido de interrelaes complexas de um grande nmero de fatores, entre eles: a composio de cidos graxos na dieta, a taxa de oxidao dos cidos graxos antes de serem incorporados aos lipdios, s taxas de elongao e dessaturao, as taxas relativas de incorporao em lipdios, a retroconverso dos membros mais insaturados e mais longos das famlias e, competies inter e intrafamlias pelas etapas de elongao e dessaturao. 158

63

64

O interesse pelo estudo sobre os cidos graxos poliinsaturados iniciou-se a partir da dcada de sessenta, aps ser observado a correlao entre a ingesto de cidos graxos saturados, com a ocorrncia de algumas enfermidades, particularmente as cardiovasculares e algumas formas de cncer. 30 Simopoulos, em estudo recente, revisa as evidncias cientficas no que se refere ao balano da ingesto de cidos graxos n-3 e n-6 na dieta humana, focando nos aspectos evolutivos das dietas ao longo dos tempos, sendo tambm revisado, o impacto nas funes biolgicas e metablicas associando s implicaes para a sade quando ocorre um desbalano desses cidos graxos na dieta. 139 Aps a revoluo agrcola, os cereais passaram a contribuir enormemente para a alimentao dos seres humanos e cerca de 90% da ingesto alimentar se d por espcies do reino vegetal (13). Aveia, milho e arroz correspondem juntos a cerca de 75% da produo mundial de gros e as implicaes desse alto consumo de gros para a sade humana enorme. Os cereais so boas fontes de carboidratos e de cidos graxos n-6, mas pobres em cidos graxos n-3 e antioxidantes. Assim, ocorreu um aumento expressivo no consumo de lipdeos de origem vegetal, principalmente os leos de milho, girassol e soja, ricos em cidos graxos poliinsaturados n-6, em substituio aos lipdios ricos em cidos graxos saturados. 137 Alguns problemas em relao ingesto proporcional de cidos graxos n-3 e n-6 comeam a surgir a partir da, principalmente se levarmos em considerao a preferncia do organismo em metabolizar os cidos graxos n-3. Especula-se que a ingesto ideal seria na proporo de 5 molculas de cidos graxos omega 6 para uma molcula de n-3, mas h relatos de que a proporo possa variar desde 3:1 at 10:1. 75; 57 Atualmente, so relatados vrios benefcios da ingesto de cidos graxos poliinsaturados da srie n-3, sob a forma de alimentos fontes, estando relacionado com a preveno e tratamento de enfermidades cardiovasculares imunolgicas em atletas. 119 As funes biolgicas dos AGPI so muitas e, em sua maioria, no esto bem definidas ainda. As funes mais importantes segundo estudos descritos na literatura, parecem ser as seguintes: manter a integridade das clulas endoteliais
79 69 69

, com as doenas inflamatrias

do trato gastrintestinal, com infeces e ultimamente, prevenindo leses e alteraes

, prevenindo
159

aterosclerose e alteraes cardiovasculares; estimular a liberao de insulina vasoconstrio e a agregao plaquetria

; inibir a

; participar no desenvolvimento normal da 64

65

placenta, do crescimento fetal e do desenvolvimento neuronal 113 e participao nas funes imunomoduladoras. 52 Os AGPI tambm afetam as propriedades fsicas das membranas, como fluidez, estabilidade e suscetibilidade ao dano oxidativo, associados ou no a outros fatores dietticos. A deficincia de AGPI, nos fosfolipdios de membrana, diminui a sua fluidez e, deste modo, pode alterar as funes das enzimas relacionadas s membranas. 175

5.1.1

AGPI e Sntese de Eicosanides

Muitos estudos evidenciam claramente que a distribuio dos cidos graxos essenciais (AGE) no plasma modulada pela ingesto diettica e que manipulaes alimentares influenciam diretamente propriedades de regulao importantes dos AGE como as funes de primeiro e segundo mensageiro, formao de eicosanides, liberao de citocinas, funes de receptores e composio da membrana celular. 8; 162 Os eicosanodes so metablitos oxigenados dos AGE. A famlia dos eicosanodes composta das prostaglandinas, leucotrienos, prostaciclinas, tromboxanos e derivados dos cidos graxos hidroxilados. Os substratos para a formao dos eicosanodes so o cido dihomo-gammalinolnico, o cido araquidnico e o cido eicosapentaenico. Para a Sntese dessas substancias o cido graxo precursor clivado dos fosfolipdios de membrana pela ao da fosfolipase A2 ou fosfolipase C, dependendo do subtipo fosfatidil ao qual o AGE esta ligado. O cido graxo resultante da ao da fosfolipase ento metabolizado. Quando a via de metabolizao a da ciclooxigenase, h a formao de endoperxidos como os prostanides: prostaglandinas (PGs), tromboxanos (TXs) e prostaciclinas (PCI). 85 Os prostanides so substncias muito potentes mesmo estando em concentraes muito baixas (10-9g/g) e tambm possuem uma meia-vida muito curta (menor que 1 minuto), sendo degradados rapidamente a metablitos com fraca ou nenhuma atividade. As prostaglandinas compreendem muitos subtipos, os quais possuem diferentes funes. A prostaglandina E (PGE) tem sido amplamente investigada, em funo do seu importante papel como imunomoduladora. Entre os tromboxanos, apenas o tromboxano A (TXA) ativo, sendo o TXB inativo. 65

66

Todos aqueles metablitos formados a partir de cido araquidnico (o precursor mais importante) recebem um sufixo 2 (PGE2, TXA2, PCI2) e aqueles oriundos do cido eicosapentaenico recebem o sufixo 3 (PGE3, TXA3,PCI3). O cido dihomo-gammalinolnico origina prostaglandinas do tipo 1, das quais a PGE1 a mais importante do grupo. Uma outra via de formao de eicosanides a via da lipooxigenase, a qual leva a sntese de leucotrienos. Da mesma forma que a formao dos prostanides, os AGE liberados dos fosfolipdeos pelas fosfolipases, so transformados em leucotrienos (LTs) pela enzima 5-lipoxigenase. Nesta via, h a formao do cido hidroperoxieicosanico e do leucotrieno A, os quais sucedem a formao dos demais membros ativos da famlia dos leucotrienos, a saber, LTB, LTC, LTD e LTE. Os LTs derivados do cido araquidnico recebem um sufixo 4 e aqueles oriundos do cido eicosapentanico recebem o sufixo 5. Os LTs derivados do cido dihomo-gammalinolnico recebem o sufixo 3, mas h pouca informao disponvel sobre sua relevncia clnica e bioqumica.

5.2

CONTROLE E MODULAO DA LIBERAO DOS EICOSANODES

A liberao dos eicosanodes estimulada por vrias substncias como as citocinas, complexos antgeno-anticorpo, fatores de crescimento, radicais livres, colgeno e bradicinina
114

. A disponibilidade de AGE o mais importante regulador da formao de

16

eicosanodes, onde eles iro competir pelas vias da ciclooxigenase ou da lipooxigenase

Embora o cido araquidnico seja preferencialmente metabolizado pela via da ciclooxigenase, os cidos graxos n-3, especialmente, os eicosapentanicos, inibem competitivamente a atividade da ciclooxigenase. 49;
16 86

Por exemplo, a ingesto aumentada de

leo de peixe, rico em cidos graxos n-3 poliinsaturados, resulta na diminuio plasmtica de cido araquidnico. Conseqentemente, sua disponibilidade e turnover pela

ciclooxigenase esto diminudos, resultando na menor formao de derivados do cido araquidnico, aumentando a formao de prostanides derivados do cido

eicosapentaenico, como a PCI3. A grande importncia deste fato se d, no s pela alterao das concentraes de tais compostos, mas sim pela diferena em suas atividades biolgicas.

66

67

A PGE3 e o TXA3 so menos potentes do que a PGE2 e o TXA2, e a PCI3 e PCI2 no possuem diferenas importantes em suas aes. A PGE2 e o LTB4 so potentes eicosanodes pr-inflamatrios oriundos da metabolizao do cido araquidnico pelas enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase, respectivamente. O cido eicosapentanico (EPA) preferencialmente degradado pela via da lipooxigenase, comparado com o cido araquidnico, levando a maior formao de LT5 e menores nveis de LT4
60

. O EPA, tambm com 20 carbonos, compete com o cido

araquidnico levando a menor produo de PGE2 e LTB4. Todos aqueles eicosanodes oriundos tanto do EPA quanto do dihomo-gammalinolnico tm efeitos fracos, menos potentes, sobre as clulas imunes. O DHA no um substrato para as enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase, mas inibe a sntese de eicosanodes n-6 por atuar inibindo a liberao de cido araquidnico da membrana. Assim, a reduo da produo de eicosanodes inflamatrios a partir do DHA, EPA e dihomogamma-linolnico a justificativa do seu uso em determinadas patologias inflamatrias onde seus mecanismos de ao seriam similares a de determinadas drogas anti-inflamatrias.
79

Vale acrescentar que h uma regulao por feedback da formao de eicosanodes. Tem sido demonstrado que a PGE1 inibe a formao de LTB4 TXA2/PCI2
68 74

e diminui a relao

. Estes exemplos demonstram que alteraes no metabolismo dos

eicosanodes pela alterao na disponibilidade dos AGE precursores, permite o organismo desenvolver mecanismos endgenos de controle para regular a liberao dos eicosanodes.

5.3

EICOSANIDES E RESPOSTA IMUNE

Os eicosanides em geral regulam a atividade celular principalmente pela alterao dos nveis de AMPc (adenosina monofosfato cclico). Um aumento dos nveis de AMPc usualmente levam a uma imunossupresso e um decrscimo das respostas inflamatrias. 124 A prostaglandida E2 sem dvida a mais importante. Ela induz um aumento dos nveis de AMPc em leuccitos, linfcitos T e B, alm de suprimir respostas inflamatrias e imunes nas clulas B e T, Natural Killers (NK) e diminuir a apresentao de antgenos em macrfagos peritoneais. 85 Outros efeitos imunossupressores tambm so atribudos PGE2 67

68

como o decrscimo das atividades fagocticas, quimiotticas, agregao, metabolismo oxidativo e proliferao de leuccitos.
115; 116

Watanabe et al. atribui os efeitos

imunossupressores da PGE2 liberao de ACTH.

165

Muitos estudos utilizando bloqueadores da via da ciclooxigenase mostram alteraes benficas dos quadros de imunossupresso. A reduo dos nveis de PGE2 est associada melhora do quadro de restabelecimento da imunidade celular e decrscimo da susceptibilidade a complicaes spticas.

5.4

MODIFICAO DA ATIVAO CELULAR INFLAMATRIA PELOS CIDOS

GRAXOS N-3

Os cidos graxos n-3 tm mostrado influenciar uma srie de eventos e mecanismos celulares durante o processo de inflamao, desde a transduo de sinal at a sntese protica. O EPA e o DHA competem com o LTB4 pelo mesmo receptor e a interao com este receptor influencia a estrutura da protena G, a qual participa dos mecanismos de transduo de sinal intracelular. 172 Esta protena se interconverte em formas ligadas ao GTP (ativa) ou ao GDP (inativa). As subunidades da protena G se dissociam e ativam a fosfolipase C. por este mecanismo, por exemplo, que o DHA inibe a ativao da fosfolipase C induzida por TNF.
166

A fosfolipase C participa da cascata de ativao fosfoinosdea para sinalizao intracelular. Durante este processo h a liberao de inositoltrifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG), a partir da ao da enzima sobre o fosfolipdeo de membrana. Tanto o IP3 quanto o DAG vo ativar a protena quinase C, a qual por sua vez tem o papel de fosforilar determinadas protenas intracelulares. Tanto o EPA quanto o DHA inibem a ativao da protena quinase C em linfcitos. 100 O cido araquidnico (AA) derivado da membrana celular durante a transduo de sinal via DAG, ativa o fator nuclear de transcrio NFkB. Este fator migra at o ncleo celular e induz vrios genes envolvidos na resposta inflamatria. O EPA derivado do leo de peixe inibe a ativao do NFkB pelo cido araquidnico. Assim, a sntese de RNA mensageiros pode ser inibida pelos cidos graxos n-3. 136

68

69

5.5

LEO DE PEIXE E A FUNO IMUNE

Modelos experimentais evidenciam que animais alimentados com dietas ricas em cidos graxos n-3 tendem a diminuir a resposta proliferativa de linfcitos, apresentam uma diminuio na atividade das clulas Natural Killers (NK) e prejuzos na fagocitose. 127 Os efeitos precisos do cido graxo -linolnico (18:3 n-3) nas funes de linfcitos dependem muito da concentrao e quantidade total de cidos graxos poliinsaturados da dieta. A adio de leo de linhaa, cerca de 15 g de cido -linolnico, dieta hipolipdica (29% das calorias dirias) de humanos, resultaram num significativo declnio na resposta proliferativa de linfcitos e um atraso na resposta ao teste de hipersensibilidade cutnea aps 6 semanas, apesar dos nveis de anticorpos circulantes no terem sido alterados.
28 78

Altas

doses de cido -linolnico tem mostrado suprimir a produo de IL1 e TNF em humanos . Estes efeitos atribudos ao cido -linolnico so ainda um tanto questionveis, uma vez

que o cido -linolnico pode ser convertido a outros cidos graxos como o EPA, e este sim, direcionar a produo de determinadas substncias levando aos mesmos efeitos sobre o sistema imune. Uma vez que o leo de peixe diettico tende a diminuir a produo de PGE2, sugere-se que este possa reverter os efeitos desse eicosanide.
79

Entretanto, esta situao bem mais

complexa, j que a PGE2 no somente um mediador produzido a partir do cido araquidnico. A PGE2 possui efeitos variados e muitas vezes apresenta aes opostas. Alm do mais, o EPA por si s, j responsvel pela sntese de vrios mediadores com mltiplas aes. Assim, todos os efeitos atribudos ao leo de peixe no podem apenas se basear naqueles decorrentes da PGE2. A PGE2 tem um grande nmero de efeitos pr-inflamatrios incluindo a febre, aumento da permeabilidade vascular, vasodilatao, aumento da dor e edema. responsvel, em parte, pela supresso da proliferao de linfcitos e pela atividade das clulas NK, alm de atuar inibindo a produo de TNF-, IL1, IL6, IL2 e IFN-. 24 Assim, ela seria anti-inflamatria e imunossupressora. A PGE2 no afeta a produo de citocinas caractersticas da resposta T helper 2 (Th 2) como a IL4 e a IL10, mas promoveria a produo de IgE pelos linfcitos B.
24

Nesse mesmo contexto, torna-se importante citar a

ao do LTB4 que aumentaria a permeabilidade vascular, aumentando o fluxo sanguneo localmente e atuaria como um potente agente quimiottico para leuccitos, induzindo a 69

70

liberao de enzimas lisossomais, maior formao de espcies reativas do oxignio, inibio da proliferao de linfcitos e promoo da atividade natural das clulas NK. O LTB4 aumentaria a produo do TNF, IL1, IL6, IL2 e IFN-. Ento, a liberao de cido araquidnico desencadearia a sntese de mediadores com efeitos opostos, onde o efeito fisiolgico final seria governado pela concentrao de tais mediadores, o momento de sua produo e sensibilidade das clulas alvo aos seus efeitos. A complexidade deste tema enorme, haja visto que os resultados descritos na literatura so muitas vezes controversos. Um grande nmero de estudos animais indicam que o leo de peixe, nas mais variadas dosagens administradas, induz um decrscimo em determinados parmetros imunes. Tem sido relatado que altas doses, mas no baixas, de DHA podem reduzir a atividade das clulas NK, principalmente em indivduos mais velhos. A atividade do linfcitos T citotxicos, a proliferao dos linfcitos e a produo de citocinas, principalmente a IL2 e o IFN- tambm sofrem grande influncia das dosagens de cidos graxos n-3 administradas. Os estudos so ainda inconclusivos em decorrncia dos diversos desenhos experimentais empregados. Da mesma forma, o leo de peixe diminui in vivo a imunidade celular como as respostas ao teste de hipersensibilidade cutnea. Neste mesmo trabalho, Kelley et al.
78

evidencia que a suplementao com 18 g de cido -

linolnico por dia no influencia as concentraes sricas das imunoglobulinas A (IgA) e G (IgG) e dos fatores de complemento C3 e e C4 e nem das concentraes de IgA na saliva. Os efeitos sobre o TNF-, IL1 e IL6 ainda so obscuros e conflitantes, sendo influenciados pelas doses de EPA e DHA administradas. 25 O leo de peixe provavelmente no afeta a fagocitose mediada por macrfagos. 56 Os efeitos atribudos ao leo de peixe no so apenas correlacionados a PGE2 e existem outros mecanismos de ao os quais no envolveriam a produode eicosanodes. Largas doses de leo de peixe usadas em modelos animais, nos quais o EPA e o DHA proveriam mais de 20% do total de cidos graxos na dieta, sugerem que os cidos graxos n-3 so antiinflamatrios e imunossupressores. 24 Recentemente, estudos tm evidenciado que baixas concentraes dietticas de AGPI n-3 (EPA e/ou DHA em torno de 4,4% do total de cidos graxos ou 1,7% do total energtico da dieta) j seriam sufi cientes para desencadear alguns destes efeitos supressores sobre a imunidade, onde o EPA, mas no o DHA, inibiria a atividade das clulas NK e ambos, inibiriam a proliferao de linfcitos. 123 70

71

A suplementao na dieta de humanos com leo de peixe varia de 1,2 a 14 g por dia o que j pode evidenciar diferenas entre os resultados descritos pelos pesquisadores. Mas, em geral, os relatos so de que ocorra uma diminuio da resposta proliferativa de linfcitos, reduo da quimiotaxia de moncitos e neutrfilos, diminuio da produo de IL1, IL2, IFN-, IL6 e TNF, alm da diminuio na expresso do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) II e de algumas molculas de adeso em moncitos. Nestas concentraes, o leo de peixe no parece afetar a fagocitose em clulas humanas. 24 J foi descrito por Caughey et al 28 uma relao inversa entre as concentraes de EPA nos lipdios de clulas mononucleares e a produo de TNF e IL1. Tendo em vista de que um maior aporte diettico de cidos graxos n-3 resultaria numa diminuio da concentrao de cido araquidnico na membrana de clulas envolvidas na inflamao e imunidade, a suplementao com leo de peixe, resultaria numa diminuio da capacidade das clulas imunes em sintetizar eicosanodes a partir do cido araquidnico. O cido eicosapentaenico (EPA; 20:5 n-3) capaz de ser metabolizado pelas enzimas ciclooxigenase e lipooxigenase, levando a produo de mediadores diferentes daqueles produzidos a partir da metabolizao do cido araquidnico (AA; 20:4 n-6) por estas enzimas. Assim, os eicosanodes oriundos do EPA so menos potentes biologicamente do que os anlogos derivados do AA, embora todas as aes destes compostos ainda estejam em estudo. Geralmente, atribui-se que o efeito antiinflamatrio do leo de peixe se sobressaia em relao ao seu efeito imunossupressor. Todavia, no existem estudos com humanos para determinar a influencia dose-dependente do leo de peixe nos diversos parmetros imunes.

FORMULAO

6.1 DEFINIO DE GEL

Gel um sistema coloidal constitudo por uma fase dispersora ou contnua lquida (gua/ silicone/ leo mineral, entre outros) e uma fase dispersa slida ou soluto (macromolculas como resinas, polmeros do cido acrlico, derivados de celulose, argilas 71

72

modificadas, entre outros), apresentando propriedades macroscpicas parecidas s dos slidos (como por exemplo, elasticidade, viscosidade) (MOISS, 1999). O gel constitudo por uma rede tridimensional de macromolculas, na qual est aprisionado o lquido. Pode conter at 80 a 98% de lquido (gua, lcool, entre outros), podendo ser considerado como um sistema heterogneo, da mesma forma que emulso, constitudo pela fase interna, transparente ou translcida (MOISS, 1999). Um bom gel deve apresentar as seguintes caractersticas: o Reter a conscincia, no ser fibroso e quebradio, mantendo sua forma, mesmo quando extrudado do tubo durante o uso; o Manter a homogeneidade na estocagem e no sofrer contrao do volume, quando extrudado do tubo (PRISTA; BAHIA e VILAR, 1992). As formulaes so compostas por: o Veculo: gua o Espessantes hidroflicos ou espessantes da fase aquosa: Carbmeros; Derivados de Celulose; Silicato de alumnio e magnsio; Polmeros acrlicos, etc. o Umectantes Propilenoglicol; Sorbitol; Glicerina o Emolientes Dimeticone copoliol; Monococoato de glicerina 7EO. Silicones o Solubilizantes Monolaurato de sorbitan 20EO (polisorbato 20); leo de mamona hidrogenado 40EO. o Estabilizantes da formulao Conservantes: parabenos, diazolidiniluria, etc; Filtro solares protetores da formulao: benzofenona 4; 72

73

Seqestrantes: EDTA; Corretores de pH: trietanolamina 99,Neutrol TE, AMP 95. Tensoativos: lcool cetoestearlico 20OE

6.1.1

Sistemas Coloidais

So solues obtidas pela dissoluo de macromolculas em gua. So solues com propriedades intermedirias entre as solues verdadeiras (homogneas) e as heterogneas como as suspenses (disperso de um slido em um lquido) e as emulses (disperses de uma fase lquida insolvel em outra). So caracterizadas pela existncia de partculas dispersas cujas dimenses esto compreendidas entre 0,001 e 0,1mcg. As partculas dos sistemas coloidais apresentam tamanho maior do que as existentes nas solues verdadeiras (menor 0,1mcg) (MOISS, 1999). Suas principais caractersticas so: o So viscosas, diretamente proporcionais quantidade de soluto. Alm de determinada concentrao de soluto, as solues coloidais podem se transformar em gis pela ligao entre as macromolculas e formao de uma rede tridimensional mais ou menos rgida; o As macromolculas podem ser de origens no inica e inica. As macromolculas inicas so eletricamente carregadas e tem o mesmo sinal, assegurando a estabilidade da disperso por meio de foras de repulso. Alteraes no pH do meio ou adio de eletrlitos alteram o comportamento das macromolculas; o No so solues totalmente transparentes luz (MOISS, 1999). o As macromolculas (ou soluto) so tambm denominadas de aditivos reolgicas, ou seja, modificadores de viscosidade, que de uma forma geral so divididos em: o Gomas naturais: usados diretamente ou derivados de fontes naturais como plantas, organismos microbianos e animais; o Naturais modificados: derivados sintticos de gomas naturais. So denominadas semi-sintticos; o Sintticos: polmeros sintetizados do petrleo ou outro material baseado em hidrocarboneto;

73

74

o Inorgnicos: com ocorrncia natural ou refinado ou ainda sinteticamente produzido (PRISTA; BAHIA e VILAR, 1992).

6.1.2

Carbmeros

Carbomer o nome CTFA para a categoria de polmeros obtidos da reao de polimerizao do cido acrlico com teres alil de pentaeritritol e de sacarose, formando polmeros aninicos hidroflicos de alto peso molecular devido presena de grupos carboxlicos (PRISTA; BAHIA e VILAR, 1992). Carbomer apresenta aspecto de p branco e pH cido (2,8 a 3,2) em soluo aquosa. Nessas condies o polmero no incha e no confere espessamento eficiente, devido limitada solubilidade dos grupos carboxlicos da sua estrutura que est enrolada. A neutralizao com base promove a ionizao do polmero, convertendo-o num sal solvel em gua e gerando cargas negativas ao longo de sua estrutura. A repulso entre essas cargas faz com que a molcula se estenda causando o espessamento (inchamento) (MOISS, 1999).

6.2 ATIVOS

6.2.1 leo de Oliva

Os compostos fenlicos do leo de oliva extra virgem, alm da atividade antioxidante, tambm exercem um efeito antiinflamatrio. Segundo PETRONI et al., (1995), o hidroxitirosol inibe a formao de um eicosanoide pr-inflamatrio, o leucotrieno B4, de forma dose dependente. DE LA PUERTA (1999) descobriu que no s o hidroxitirosol, mas tambm o tirosol, a oleuropena e o cido cafeico inibem a formao do leucotrieno B4, reduzindo a atividade da enzima catalisadora 5-lipoxigenase. A inibio desta enzima, tambm foi demonstrada utilizando-se o extrato do fruto da oliva, sendo que as substncias responsveis por este efeito so: 3,4-dihidroxifenil etanol (DPHE), a oleuropena e o cido cafeico. 74

75

Composio de cidos graxos no leo de oliva extra virgem, de acordo com o Conselho Internacional de leos: cido Palmtico (C16:0): 7,5 - 20,0%; o cido Palmitoleico (C16:1): 0,3 - 3,5%; o cido Esterico (C18:1): 0,5 - 5,0%; o cido Oleico (C18:1): 55,0 - 83,0%; o cido Linoleico (C18:2): 3,5 - 21,0%; o cido Linolnico (C18:3): 0,0 - 1,5%; o cido Araquidico (C20:0): 0,3%; o cido Behenico (C22:0): 0,2%; o Diversos: 0,5 - 1,2%. o Devido aos fitosteris e lcoois triterpnicos, o leo de oliva indicado por produzir emulses mais estveis a oxidao. Tabela 5: leo de Oliva LEO DE OLIVA % Esqualene cido Palmtico cido esterico cido Olico cido Linoleico cido Linolnico 1,0 1,5 7,5 20,0 0,5 5,0 55,0 83,0 3,5 21 Mx. 1,5 PELE % 5,0 25,0 29,0 20,0 28,0 30 35,0 3,0 3,5 Mx. 1,2

6.2.2 leo de Germem de Trigo

Na cosmtica e beleza, o leo de Germe de Trigo previne o ressecamento e as rugas. Se aplicado na pele eficaz na recuperao da pele seca e spera, podendo acelerar a cicatrizao de edemas e queimaduras. Este leo, alm de rico em vitamina E, possui cidos graxos insaturados como cido linolico, de maior concentrao, cido olico, cido palmtico, cido linolnico e cido esterico. Segue abaixo especificao fornecida pela empresa Sarfam referente as concentraes de cidos graxos contidas na amostra do leo de Germem de Trigo utilizado neste trabalho. 75

76

6.2.2.1 Composio em cidos graxos

o cido linolico: 54-58% o cido olico: 16-22% o cido palmtico: 14-18% o cido Linolnico: 4 a 7% o cido esterico: mximo 2,5 a 0,6%

MATERIAIS E MTODOS

7.1 MATERIAIS

Foi elaborada uma formulao, na base gel de Carbopol 980, enriquecida com 2% de leo de oliva e 5% de leo de germe de trigo. Realizou-se estudo de estabilidade preliminar , em que a formulao manteve-se estvel, sem alterao das caractersticas fsicas e organolpticas, conforme relatrio de estabilidade preliminar em anexo. Para a realizao dos testes de avaliao, foram correlacionados os padres de respostas subjetivas do voluntrio com as anlises fotogrficas da evoluo.

7.1.1

Formulao

Gel-Creme com leo de Oliva e leo de Germem de Trigo Fase A gua Desmineralizada Carbopol 980 EDTA Na2 85,90% 0,30% 0,10%

Glicerina Vegetal Bi-Destilada 1,00% 76

77

AMP 95 - pH 5,00 - 6,00 Fase B lcool cetoestearlico 20 OE 0,50% BHT 0,05%

Fase C Metilparabeno Propilparabeno Propilenoglicol USP Fase D leo de oliva leo de germem de trigo 2% 5% 0,10% 0,05% 2,00%

Fase E Silicone DC 9040 Silicone DC 245 1,00% 2,00%

7.2 MTODOS

Foram descritos nesse tpico toda metodologia utilizada no decorrer da realizao da pesquisa prtica. Foram detalhados: o preparo das formulaes e a orientao passada ao voluntrio para a aplicao do gel-creme enriquecido com leo de oliva e leo de Germem de Trigo.

7.2.1 Preparo da Frmula Utilizada

O preparo da formulao testada, assim como o estudo de estabilidade preliminar, foi realizado no laboratrio de pesquisa e desenvolvimento da Leviale Industria Cosmtica. Primeiramente, foram separadas todas as matrias-primas a serem utilizadas nas formulaes e o material de embalagem. Realizou-se a limpeza do material de embalagem e da bancada onde ocorreu o preparo.

77

78

7.2.1.1 Tcnica de Preparo

Processo: 1- Aquecer os componentes da Fase A at 80C, apenas reservar o AMP-95, homogeneizar at total disperso dos slidos; 2- Aquecer a Fase B para 70/75C , aps, adicionar a Fase A sob agitao, homogeneizar. Manter a temperatura de 70/ 75C por 10 minutos, sob agitao; 3- Adicionar o AMP-95 para acerto do pH: 6,00 6,50; 4- Aquecer a Fase C 60C sob agitao, verter em A+B+C+D e homogeneizar. 5- Aps, proceder com o resfriamento para 40C, mantendo a agitao; 6- Adicionar a fase D e homogeneizar; 7- Homogeneizar a Fase E, para disperso dos silicones, verter em A+B+C e homogeneizar;

7.2.2 Voluntrios

A fim de examinar o problema de pesquisa, foi utilizado um sujeito na pesquisa no identificado. O sujeito do sexo feminino e com idade de 22 anos, portador de Acne Vulgar grau II , que no estava na vigncia de outra teraputica sistmica ou tpica para Acne Vulgar e no apresentava outra dermatose que, por si s ou atravs da teraputica em uso, pudesse interferir nos resultados da pesquisa. A rea experimental foi o rosto, na regio do queixo, onde se encontrava a maior incidncia de ppulas e pstulas.

7.2.3 Procedimento

Os testes foram realizados durante 30 dias consecutivos, no perodo de 04.05.2009 a 31.05.2009. O voluntrio selecionado foi informado do propsito do estudo. O participante foi orientado no estudo, a aplicar o produto rico em AGE (gel-creme contendo leo de germem

78

79

de trigo e leo de oliva) na parte do queixo da face, durante um ms, sendo de manh, aps ter lavado o rosto com sabonete lquido neutro. Diariamente no horrio das 14:00hs, o voluntrio dava sua nota, com suas respostas subjetivas, de 0 - 10 para Melhora/ Inalterado e Piora. Na seqncia eram realizadas imagens fotogrficas do local em avaliao. Os dados coletados ao longo do estudo foram tabulados para uma comparao posterior.

RESULTADOS

8.1 RESULTADOS OBTIDOS POR RESPOSTA SUBJETIVA DO VOLUNTRIO

A tabela abaixo relaciona os 30 dias do ms (04/05/09 at 31/05/09) em funo da melhora, piora ou inalterao da pele com acne. Os resultados foram anotados diariamente , a partir da avaliao subjetiva do voluntrio.

Tabela 6: Resultados anotados diariamente, a partir da avaliao subjetiva do voluntrio. Dias 4-mai 5-mai 6-mai 7-mai 8-mai 9-mai 10-mai 11-mai 12-mai 13-mai 14-mai 15-mai Melhora 0 0 0 0 0 0 0 1 2 2 3 3 Inalterado 0 0 0 0 1 1 2 0 0 0 0 0 Piora 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 79

80

16-mai 17-mai 18-mai 19-mai 20-mai 21-mai 22-mai 23-mai 24-mai 25-mai 26-mai 27-mai 28-mai 29-mai 30-mai 31-mai

3 3 5 5 5 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 9

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Tabela 7. Avaliao Subjetiva do Voluntrio

Avaliao Subjetiva do Voluntrio
10 notas voluntrio 8 6 4 2 0
m ai -m a 12 i -m a 14 i -m a 16 i -m a 18 i -m a 20 i -m a 22 i -m a 24 i -m a 26 i -m a 28 i -m a 30 i -m ai m ai 468m ai

Inalterado Piora Melhora

10

dias/ms

80

81

8.2 RESULTADOS DAS IMAGENS FOTOGRAFADAS Figura 9: Aplicao dia 04/05/2009 a 10/05/2009

Figura 10: Aplicao dia 11/05/2009 a 17/05/2009

81

82

Figura 11: Aplicao dia 18/05/2009 a 24/05/2009

Figura 12: Aplicao dia 25/05/2009 a 31/05/2009

82

83

DISCUSSO

O presente estudo props verificar a possibilidade da melhora da Acne Vulgar mediante a utilizao de um produto, rico em AGE, alm de tentar correlacionar os padres de respostas subjetivas do voluntrio com as anlises fotogrficas da evoluo. Optou-se por estudo piloto, uma vez que se pretendia obter resultados preliminares que servissem de base cientfica para estudos futuros maiores nessa linha de raciocnio. Na literatura, verificou-se padro de resposta favorvel em voluntrios humanos que utilizaram AGE tpico isolado (Letawe C, Boone M, Pirard GE. Digital image analysis of the effect of topically applied linoleic acido on acne microcomedones. Clin Exp Dermatol. 1998;23:56-8). o que tambm foi visto em outro que utilizou AGE em preparao cosmtica combinada ( Morganti P, Randazzo SD, Giardina A, Bruno C, Vincenti M, Tiberi L. Effect of phos phatidylcholine linoleic acid-rich and glycolic acid in acne vulgaris. J Appl Cosmetol. 1997;15:21-32). Para Berbis et al.( Berbis P, Hesse S, Privat Y. Acides grs esse tiels et peau. Allerg Immunol (Paris). 1990;22:225-31) a suplementao oral com AGE poderia ter influncia favorvel sobre a reao inflamatria polimorfa que se desenvolve ao redor do comedo, por uma modulaao da sntese dos eicosanides derivados do metabolismo do cido araquidnico. Isso impediria a hiperceratose folicular e a perda da capacidade de barreira das clulas epiteliais, o que favoreceria a penetrao de microorganismos e de substncias pr-inflamatrias ao redor do comedo.( Montpoint A, Guillot B, Truchetet F, Grosshans E, Guilhou JJ. Acides gras essentiels en dermatologie. Ann Dermatol Venereol. 1992;119:2339). Como h dificuldade de avaliar o padro de resposta subjetivo, por parte do voluntrio, buscou-se o auxlio das imagens de fotos que foram feitas diariamente, durante uso do cosmtico rico em AGE. Quando realizados paralelos de conformidade entre os dois mtodos de anlises (nota subjetiva e imagem digital), percebe-se que, sempre que se utiliza a nota do voluntrio provavelmente o parmetro mais inconstante e menos criterioso na correlao com a outra avaliao, h concordncia significante de resposta.

83

84

CONCLUSO O estudo clnico piloto realizado com 1 voluntrios portadores de AV que se submeteu a aplicao tpica de um produto cosmtico rico em AGE analisado mediante auto-

avaliao do voluntrio e imagem digital, permitiu as seguintes concluses: 1) Pelo fato da imagem digital oferecer meio objetivo de avaliar e captar mudanas com a aplicao tpica, utilizou-se neste estudo a tcnica de avaliao da imagem digital. Com tal tcnica, encontrou-se significncia aparente no padro de melhora da pele captada entre as anlises digitais do voluntrio que fez uso da formulao desenvolvida. Houve uma melhora significativa da pele da voluntria com diminuio das ppulas e pstulas, o que tambm foi confirmado pelas avaliaes subjetivas do voluntrio. 2) Tambm se observou que, mesmo um produto composto por leo de oliva e leo de germem de trigo, aplicado em uma pele com caractersticas oleosas, no comprometeu a evoluo da melhora do quadro acnico do voluntrio. 3) A possibilidade de um melhor padro de resposta da Acne Vulgar com uso de cido-linolico e alfa-linolnico tpico, poderia ser obtido com maior amostragem de voluntrios, que permitiria a aplicao de testes estatsticos mais poderosos, o que daria mais subsdios para concluirmos a melhora do quadro acnico.

84

85

ANEXO

Relatrio de estudo de estabilidade.

85

86

86

87

REFERNCIAS

1. Abad-Machado A, Fundora Guerra V, Diaz Almeida Jg, Molinet Duartei, Ren Manrique J. 1996;35:1-3 2. Adebamowo Ca, Spiegelman D, Berkey Cs, Danby Fw, Rockett Hh, Colditz Ga, Et Al. 2006;12:1 3. Adebamowo Ca, Spiegelman D, Danby Fw, Franzier Al, Willet Wc, Holmes Md. 2005;52:207-14 4. Akamatsu H, Horio T. 1998;196:82-5 5. Akamatsu H, Komura J, Miyachi Y, Asada Y, Niwa Y. 1990;95:271-4 6. Akamatsu H, Niwa Y, Matsunaga K. 2001;40:640-3 7. Aldana Ol, Holland Db, Cunlifffe Wj. 1997;108:384(Abstract 77) 8. Angulo-Guerrero O, Oliart Rr Effects Of Dietary Polyunsaturated Fatty Acids On Adenylate Cyclase, 5nucleotidase And Na+K(+)-Atpase Activities In Rat Brain-Plasma Membrane. Arch Latinoam Nutr 1998; 48(4):293-8. 9. Azulay & Azulay. Dermatologia. Rio De Janeiro, Editora Guanabara Koogan, 3 Edio,2004. 10. Baillie Ra, Takada R, Nakamura M, Clarke Sd. Coordinate Induction Of Peroxisomal Acyl-Coa Oxidase And Ucp-3 By Dietary Fi Sh Oil: A Mechanism For Decreased Body Fat Deposition. Prost Leuk Essent Fatty Ac 1999;60:651-356. 11. Basta M, Wilburg J, Heczko Pb. 1980;74:437-9 12. Behrouzian B, Buist Ph. Mechanism Of Fatty Acid Desaturation: A Bioorganic Perspective. Prost Leukot Essent Fatty Ac 2003;68(2):107-12. 13. Berbis P, Hesse S, Privat Y. 1990;22:225-31 14. Bouwstra; J.Et Al.. New Aspects Of Skin Barrier Organization. Skin Pharmacology And Applied Skin Physiology, 14 (1), Basel, 2001, Pp. 52-62. 15. Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Wahli W. Diff Erential Expression Of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (Ppar): Tissue Distribution Of Ppar, And In The Adult Rat. Endocr 1996;137:354-66. 16. Broughton Ks, Wade Jw. Total Fat And (N-3):(N-6) Fat Ratios Infl Uence Eicosanoid Production In Mice. J Nutr 2002;32:88-94. 17. Brown Ms, Goldstein Jl. A Proteolytic Pathway That Controls The Cholesterol Content Of Membranes, Cells, And Blood. Proc Nat Acad Sci 1999;96:11041-8. 87

88

18. Burkhart Cc, Lehmann Pf. 1982;106:120-2 19. Burkhart Cg. 2004;3:363-4 20. Burral B. 2006;12:25 21. Burton Jl, Cunliffe Wj, Stafford L Et Al. 1971;85:119-26 22. Burton Jl. 1989;1:27-31 23. Cabr E, Gassul Ma. Polyunsaturated Fatty Acid Deficiency In Liver Diseases: Pathophysiological And Clinical Signifi Canse. Nutrition 1996;12:542-8. 24. Calder Pc. N3 Polyunsaturated Fatty Acids, Inflammation And Immunity. World Rev Nutr Diet 2001;88:117-24. 25. Calder Pc. N-3 Polyunsaturated Fatty Acids, Inflammation And Immunity: Pouring Oil On Troubled Waters Or Another Fi Shy Tale? Nutrition Res 2001;21:309-41. 26. Camandola S, Leonarduzzi G, Musso T, Varesio L, Carini R, Scavazza A. Nuclear Factor Kb Is Activated By Arachidonic Acid But Not By Eicosapentaenoic Acid. Biochem Biophy Res Comm 1996;229: 643-7. 27. Cappel M, Mauger D, Thiboutot D. 2005;141:333-8 28. Caughey Ge, Mantzioris E, Gibson Ra, Cleland Lg, James Mj. Th E Eff Ect On Human Tumor Necrosis Factor And Interleukin 1 Production Of Diets Enriched In N-3 Fatty Acids From Vegetable Oil Or Fi Sh Oil. Am J Clin Nutr 1996;63:116-22. 29. Clarke Sd. Polyunsaturated Fatty Acid Regulation Of Gene Transcription: A Molecular Mechanism To Improve The Metabolic Syndrome. J Nutr 2001; 131:1129-32. 30. Connor We. Importance Of N-3 Fatty Acids In Health And Disease. Am J Clin Nutr; 2000;7(Suppl):171-5. 31. Cordain L. 2005;24:84-91 32. Cotteril Ja, Cunlifffe Wj, Williamson B Et Al. 1972;58:315-8 33. Cotterill Ja, Cunliffe Wj, Williamson B, Bulusu L. 1972;87:333-40 34. Cotterill Ja, Cunliffe Wj, Williamson B. 1973;53:271-4 35. Cove Jh, Holland Kt, Cunliffe Wj. 1980;103:383-6 36. Cunliffe Wj, Holland Db, Clark Sm, Stables Gi. 2003;206:11-6 37. Cunliffe Wj, Simpson Nb. 1998:1940-82 38. Cunlifffe Wj 1997;136:66-70 39. Curi R, Pompia C, Miyasaka Ck, Procpio J. Entendendo As Gorduras: Os cidos Graxos. So Paulo: Manole; Cap 11. 40. Dahl Mgc, Mcgibbon Dh. 1976;2:1383 (Letter) 88

89

41. Downing Dt, Stewart Me, Wertz Pw, Strauss Js. 1986;14:221-5 42. Downing Dt, Stewart Me, Wetz Pw, Colton Sw, Abraham W, 1987;88(Suppl 3):S2-6 43. Downing Dt, Strauss Js, Pochi Pe 1969;53:322-7 44. Dreno B, Poli F. 2003;206:7-10 45. Edmondson Sr, Thumiger Sp, Werther Ga, Wraight Cj. 2003;24:737-64 46. Elsner,P.; Merk.H.F;Maibach, H.I. Controlled Efficacy Studies And Regulation. Verlag Berlin Heidelberg, Editora Springer, 1999. 47. Ertel W, Morrison Mh, Meldrum Dr, Ayala A, Chaudry Ih. Ibuprofen Restores Cellular Immunity And Decreases Susceptibility To Sepsis Following Hemorrhage. J Surg Res 1992;53:55-61. 48. Filgueira Al, Filgueira Mvfsl. 1984;59:267-70 49. Garg Ml, Th Omson Abr, Claudinin Mt. Interactions Of Saturated, N-6 And N-3 Polyunsaturated Fatty Acids To Modulate Arachidonic Acid Metabolism. J Lipid Res 1990;31:271-7. 50. Gonzales-Serva A. 1997;108:376 51. Graham Gm, Farrar Md, Cruse-Sawyer Je, Holland Kt, 2004;150:421-8 52. Grimm H, Mayer K, Mayser P, Eigenbrodt E. Regulatory Potential Of N3 Fatty Acids In Immunological And Infl Ammatory Processes. Br J Nutr 2002; 87(Suppl1): S59-S67. 53. Guy R, Green Mr, Kealy T. 1996;106:176-82 54. Guy R, Kealy T. 1998;196:32-7 55. Hagve Ta, Woldseth B, Brox J, Narce M, Poisson Jp. Membrane Fl Uidity And Fatty Acid Metabolism In Kidney Cells From Rats Fed Purifi Ed Eicosapentaenoic Acid Or Purifi Ed Docosahexaenoic Acid. Scand J Clin Lab Invest 1998; 58(3):187-94. 56. Halvorsen Da, Hansen Jb, Grimsgaard S, Bonaa Kh, Kierulf P, Nordoy A. Th E Effect Of Highly Eicosapentaenico And Docosapentaenoic Acids On Monocyte Phagocytosis In Man. Lipids 1997;35:935-42. 57. Hamazaki T, Okuyama H. Th E Japan Society For Lipid Nutrition Recommends To Reduce The Intake Of Linolenic Acid. A Review And Critique Of The Scientifi C Evidence. World Rev Nutr Diet 2003;92:109-32. 58. Harding C.R. Et Al..Dry Skin, Moisturization And Corneodesmolysis. International Journal Of Cosmetic Science , N 22, Oxford, 2000, Pp. 21-52. 59. Harris, Maria Ins Nogueira De Camargo. Pele Estrutura, Propriedades E Envelhecimento. So Paulo, Editora Senac, 2003. 89

90

60. Hawthorne Ab, Filipowixz B, Edwards T. High Dose Purifi Ed Eicosapentaenoic Acid (Epa): Eff Ects On Leukotriene Synthesis And Plasma Lipids. Br J Pharmacol 1989;97:431. 61. Hernandez, Micheline; Mercier- Fresnel, Marie-Madeleine. Manual De Cosmetologia. Rio De Janeiro, Editora Revinter, 3 Edio, 1999. 62. Heymann Wr. 2006;55:691-2 63. Holmes Rl, Williams M, Cunlifffe Wj. 1972;87:327-32 64. Honeyman J. 2001;17:69-79 65. Honeyman J. Comedognesis. 2001;17:69-79 66. Horrobin Df, Cunnane Sc. Zinc 1979;115:641-2 67. Horrobin Df. 1989;20:1045-53 68. Horrobin Df. Th E Regulation Of Prostaglandin Biosynthesis By The Manipulation Of Essential Fatty Acid Metabolism. Rev Pure Appl Pharmacol Sci 1983;4:339- 83. 69. Hu Fb, Manson Je, Willet Wc. Types Of Dietary Fat And Risk Of Coronary Heart Disease: A Critical Review. J Am Coll Nutr 2001;20(1):5-19. 70. Hughes Br, Morris C, Cunlifffe Wj, Leigh Im. 1996;134:247-56 71. Ikaraocha Ci, Taylor Gol, Anetor Ji, Onuegbu Ja. 2004;23:65-8 72. Ingham E, Eady A, Goodwin Ce Et Al. 1992;98:895-901 73. Ingham E, Walters Ce, Eady A, Cove Jh, Kearney Jn, Cunliffe Wj. 1998;196:86-8 74. Iversen L, Fogh K, Kragballe K. Eff Ect Of Dihomo-Gamma- Linolenic Acid And Its 15-Lipoxygenase Metabolite On Eicosanoid Metabolism By Human Mononuclear Leukocytes In Vitro Selective Inhibition Of The 5-Lipoxygenase 75. Kang Jx. Th E Importance Of Omega-6/Omega-3 Fatty Acid Ratio In Cell Function. The Gene Transfer Of Omega Fatty Acid Desaturase. World Rev Nutr Diet 2003; 92:23-6. 76. Kanunfre Cc. Ppar Receptor Ativado Por Proliferadores De Peroxissoma. In: Curi, R.; Pompia, C.; Miyasaka, C.K.; Procpio, J. Entendendo As Gorduras: Os cidos Graxos. So Paulo: Manole; Cap 11. 77. Kaufman, T. G. Clear Gel Cosmetics. The Chemistry And Manufacture Of Cosmetics. Captulo 65, P. 1343. 78. Kelley Ds, Branch Lb, Love Je, Taylor Pc, Riviera Ym, Iacono Jm. Dietary AlphaLinolenic Acid And Immunocompetence In Humans. Am J Clin Nutr 1991; 53:40-6. 79. Kelley Ds. Modulation Of Human Immune And Inflammatory Responses By Dietary Fatty Acids. Nutrition 2001;17:669-673. 80. Kellum Re. 1968;97:722-6 90

91

81. Kersey P, Sussman M, Dahl Mgc. 1980;103:651-5 82. Kletzien Rf, Foellmi La, Harris Pkw, Wyse Bm, Clarke Sd. Adipocyte Fatty Acid Binding Protein (Afabp): Regulation Of Gene Expression In Vivo And In Vitro By An Insulin-Sensitizing Agent. Mol Pharm 1992;42:558- 62. 83. Knaggs He, Holland Db, Morris C Et Al. 1994;102:89-92 84. Knaggs He, Hughes Br, Morris C Et Al. 1994;130:731-7 85. Knig D, Berg Ac, Weinstock C, Keul J, Northoff H. Essential Fatty Acids, Immune Function And Exercise. Exerc Immunol Rev, 1997;3:1-31. 86. Lagarde M, Vericel E, Croset M, Calzada C, Bordet Jc, Guichardant M. Interactions Between Arachidonic And Eicosapentaenoic Acids During Their Dioxygenasedependent Peroxidation. Prost Leukot Essent Fatty Ac 1993; 48:23-25. 87. Lpori, Dr. Luis Ral. Miniatlas A Pele. So Paulo; Soriak Comrcio E Promoes S.A., 2002. 88. Letawe C, Boone M, Pirard Ge. 1998;23:56-8 89. Leyden Jj. 1995;32:S15-25 90. Leyden Jl, Mcginley Kj, Mills Oh Et Al. 1975;65:382-4 91. Leyden, J.J.; Rawlings.A .V. Skin Moisturization. New York, Editora Marcel Dekker, Inc., 2002. 92. Lim Ls, James Vht. 1974;91:135-43 93. Lodn,M.; Maibach,H.I. Dry Skin And Moisturizers, Chemistry And Function. Boca Raton, Editora Crc Press Llc , 2000. 94. Lucky Aw, Biro Fm, Huster Fa Et Al. 1991;172:210-6 95. Maeda T. 1991;18:397-407 96. Manole, Atlas De Dermatologia Clnica, Editora Boca Raton Volume 1, 2 Edio . So Paulo, 1997. 97. Marples Rr. 1974;62:326-31 98. Mascaro C, Acosta E, Ortiz Ja, Marrero Pf, Hegardt Fg, Haro D. Control Of Human Muscle-Type Carnitine Palmitoyltransferase I Gene Transcription By Peroxisome Proliferator-Activated Receptor. J Biol Chem 1998;273:8560-63. 99. Mas-Chamberlin, C. Et Al.. Complexo Sinrgico No Cuidado De Pele Oleosa Propensa A Acne. Cosmetics & Toiletries (Ed.Brasileira), Vol. 14, So Paulo, Mar.-Abr. De 2002.). 100. May Cl, Southworth Aj, Calder Pc. Inhibition Of Lymphocyte Protein Kinase C By Unsaturated Fatty Acids. Biochem Biophy Res Comm 1993; 195:823-828. 91

92

101. Mcginley Kj, Webster Gf, Ruggieri Mr, Leyden Jj. 1980;12:672-5 102. Mcinturff Je, Kim J. 2005;24:73-8 103. Moiss, M. Gis. Revista Racine, Novembro/Dezembro 1999. 104. Molina Mtc. Patogenia Del Acn. 1996;12:163-6 105. Montpoint A, Guillot B, Truchetet F, Grosshans E, Guilhou Jj. 1992;119:233-9 106. Moore; D. J. & Rerek; M. The Molecular Organization Of Ceramides And Fatty Acids In The Skin Barrier. International Journal Of Cosmetic Science, Oxford, 2000,Pp.188-189.). 107. Morello Am, Downing Dt, Strauss Js. 1976;66:319-23 108. Motoyoshi K. 1983;109:191-8 109. Namazi Mr. 2004;43:701-2 110. Nordstrom Nk, Noble Wc.. 1985;278:107-13 111. Norris Jf, Cunliffe Wj. A Histological And Immunocytochemical Study Of Early Acne Lesions. Br J Dermatol 1988;118:651-9 112. Ogle Ck, Wu Jz, Wood S, Ogle Jd, Alexander Jw, Warden Gd. Th E Increased Release Of Prostaglandin E2 By Kupff Er Cells From Burned Guinea Pigs. J Burn Care Rehabil 1990;11:287-94. 113. Oller Do Nascimento Cm, Oyama Lm. Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids For Brain Growth And Development. Nutrition 2003;19:66-9. 114. Parker Cw. Leukotrienes And Prostaglandins In The Immune System. Adv Prost Trom Leukot Res 1986;16:113-34. 115. Parker Cw. Lipid Mediators Produced Through The Lipoxygenase Pathway. Am Rev Immunol 1987;5:65- 84. 116. Pathway. Arch Dermatol Res 1992;284:222- 6. 117. Pawlosky Rj, Hibbeln Jr, Lin, Y, Goodson S, Riggs P, Sebring N, Brown Gl, Salem N. Eff Ects Of Beef- And Fish-Based Diets On The Kinetics Of N-3 Fatty Acid Metabolism In Human Subjects. Am J Clin Nutr 2003;77(3):565-72. 118. Pereira Sl, Leonard Ae, Mukerji P. Recent Advances In The Study Of Fatty Acid Desaturases From Animals And Lower Eukaryotes. Prost Leukot Essent Fatty Ac 2003;68(2):97-106. 119. Peres W, Tavares Do Carmo Mg. Efeitos Dos cidos Graxos Poliinsaturados Nas Doenas Inflamatrias Intestinais. Rev Bras Nutr Clin 1998;13(1):53-60. 120. Perisho K, Wertz Pw, Madisonkc, Stewart Me, Downing Dt. 1988;90:350-3 121. Peserico A. 1989;281:502-3 92

93

122. Peterson Ld, Th Is F, Sanderson P, Newsholme Ea, Calder Pc. Low Levels Of Eicosapentaenoic And Docosapentaenoic Acids Mimic The Effects Of Fish Oil Upon Rat Lymphocytes. Life Sci 1998;62:2209-17. 123. Peyrefitte, G.; Martini, Mc; Chivot, M. Esttica Cosmtica: Cosmetologia, Biologia Geral, Biologia Da Pele. So Paulo, Editora Andrei Ltda, 1998. 124. Plaut M. The Role Of Cyclic Amp In Modulating Cytotoxic T Lymphocytes: In Vivo Generated Cytotoxic Lymphocytes, But Not In Vitro Generated Cytotoxic Lymphocytes, Are Inhibited By Cyclic Amp-Active Agents. Jimmunol 1979;123:692-701. 125. Plewig G, Fulton Je, Kligman Am. 1971;242:12-29 126. Poch Pe, Strauss Js, Downing Dt 1977;69:485-9 127. Pompia Lr, Lopes Ck, Miyasaka J, Procpio P, Sannomiya P, Curi R. Eff Ect Of Fatty Acids On Leukocyte Function. Braz J Med Biol Res 2000;33(11):1255-68. 128. Ponec; M. Et Al. Barrier Function In Reconstructed Epidermis And Its Resemblance To Native Human Skin. Skin Pharmacology And Applied Skin Physiology, 14 (1), Basel, 2001 Pp. 63-71. 129. Powell Ew, Beveridge Gw. 1970;82:243-9 130. Prista L. N.; Bahia M. F. G. ; Vilar, E. Dermofarmcia E Cosmtica. So Paulo, Edio Da Associao Nacional Das Farmcias, 1992. 131. Prunieras, Histopatologia Da Pele, Vol.1 7Ed. So Paulo, 2000 132. Rosenfield Rl, Deplewski D, Kentsis A, Ciletti N. 1998;196:43-6 133. Rosenfield Rl, Kentsis A, Deplewski D, Ciletti N. 1999;112:226-32 134. Sardesai Vm. The Essential Fatty Acids. Nutr Clin Pract.1992;7(4):179-86. 135. Scott G. Et Al, Protease-Activated Receptor-2, A Receptor Involved In Melanosome Transfer, Is Upregulated Skin By Uv Irradiation. The Journal Of Investigative Dermatology, 117(6), Chapel Hill, 2001, Pp.1412-1419. 136. Sellmayer A, Danesch U, Weber Pc. Eff Ects Of Diff Erent Polyunsaturated Fatty Acids On Growth Related Early Gene Expression And Cell Growth. Lipids 1996;31: 37-40. 137. Simopoulos Ap. Human Requirement For N-3 Polyunsaturated Fatty Acids. Poultry Science 2000;79:961- 970. 138. Simopoulos Ap. Importance Of Ratio Omega-6/Omega-3 Essential Fatty Acids: Evolutionary Aspects. World Rev Nutr Diet 2003;92:1-22. 139. Simopoulos Ap. The Importance Of Ratio Omega-6/Omega-3 Essential Fatty Acids. Biomed Pharmacother 2002;56:365-79. 93

94

140. Smith W. "Stratum Corneum Barrier Integrity Controls Skin Homeostasis. International Journal Of Cosmetics Science, N 21, Oxford, Abril De 1999, Pp. 99-106. 141. Souza, Valria Maria De. Ativos Dermatolgicos: Guia De Ativos Dermatolgicos Utilizados Na Farmcia De Manipulao, Para Mdicos E Farmacuticos. So Paulo, Ed. Tecnopress, 2Edio, Volume 1, 2004. 142. Steiner D, Bedin V, Melo Jsj. 2003;60:489-95 143. Stewart Me, Downing Dt, Cook Js. 1992;128:1345-8 144. Stewart Me, Downing Dt. 1985;84:59-61 145. Stewart Me, Grahek Mo, Cambier Ls, Wertz Pw, Downing Dt. 1986;87:733-6 146. Stewart Me, Wertz Pw, Crahek Mo. 1985;33:684-8 147. Stillman Ma, Maibach Hi, Shalita Ar. 1975;1:65-9 148. Stream. Et Al..Dry Skin, Corneodesmolysis. International Journal Of Cosmetic

Science , N 18, Oxford, 2001, Pp. 43-44 149. Summerly R, Yardley Hj, Raymond M, Tabiowo A, Ilderton E. 1976;94:45-53 150. Takeda K, Kaisho T, Akira S. 2003;21:335-76 151. Talarico Filho S, Hassun Km. 2001; 58:17-21 152. Thiboutot D, Knaggs H, Gilliland K, Lin G. 1998;196:38-42 153. Thiboutot Dm 1997;15:97-109 154. Thiboutot Dm, Knaggs H, Gilliland K, Hagari S. 1997;136:166-71 155. Thiboutot Dm.2004;123:1-12 156. Toborek M, Lee Yw, Garrido R, Kaiser S, Henning B. Unsaturated Fatty Acids Selectively Induce An Inflammatory Environment In Human Endothelial Cell. Am J Clin Nutr 2002;75:119-25. 157. Tucker Sb, Rogers Iii Rs, Winkelmann Rk, Privett Os, Jordon Re. 1980;74:21-5 158. Verlengia R, Martins De Lima T. Sntese De cidos Graxos. In: Curi R, Pompia C, Miyasaka Ck, Procpio J. Entendendo As Gorduras: Os cidos Graxos. So Paulo: Manole; Cap 11. 159. Vessby B. Dietary Fat, Fatty Acid Composition In Plasma And The Metabolic Syndrome. Curr Opin Lipidol 2003;14(1):15-19. 160. Vignale Ra, Lasalvia E, Espasandin J. 1982;32:17-23 161. Vowels Br, Yang S, Leyden Jj. 1995;63:3158-65

94

95

162. Wallace Fa, Miles Ea, Calder Pc. Comparison Of The Eff Ects Of Linseed Oil And Diff Erent Doses Of Fi Sh Oil On Mononuclear Cell Function In Healthy Human Subjects. Br J Nutr 2003;89(5):679-89. 163. Walton S, Cunlifffe Wj, Keczkes K Et Al. 1995;133:249-53 164. Walton S, Wyatt E, Cunlifffe Wj. 1998;18:393-6 165. Watanabe T, Morimoto A, Sakata Y, Long Nc, Muramaki N. Prostaglandin E2 Is Involved In Adrenocorticotrophic Hormone Release During Swimming Exercise In Rats. J Physiol 1991;433:719-25. 166. Weber C, Erl W, Pietsch A, Danesch U, Weber Pc. Docosahexaenoic Acid Selectively Attenuates Induction Of Vascular Cell Adhesion Molecule-1 And Subsequent Monocytic Cell Adhesion To Human Endothelial Cells Stimulated By Tumor Necrosis Factor Alpha. Arter Th Rom Vasc Biol 1995;15:622-8. 167. Webster Gf. 1998;196:80-1 168. Wertz Pw, Miethke Mc, Long Sa, Strauss Js, Downing Dt. 1985;84:410-2 169. Woo-Sam Pc. 1978;99:387-94 170. Worgall Ts, Sturley Sl, Soo T, Osborne Tf, Deckelbaum Rj. Polyunsaturated Fatty Acids Decrease Expression Of Promoters With Sterol Regulatory Elements By Decreasing Levels Of Mature Sterol Regulatory Element Binding Protein. J Biol Chem 1998;278:25537-40. 171. Xu J, Nakamura T, Cho Hp, Clarke Sd. Sterol Regulatory Element Binding Protein-1 Expression Is Suppressed By Dietary Polyunsaturated Fatty Acids. J Biol Chem 1999;274: 23577-88. 172. Yagaloff Ka. Franco L, Simko B, Burghardt B. Essential Fatty Acids Are Antagonists Of The Leukotriene B4 Receptor. Prost Leuk Essent Fatty Ac 1995; 52:293-7. 173. Yamamoto A, Serizawa S, Ito M, Sato Y. 1987;89:507-12 174. Yarak S, Bagatin E, Hassun Km, Parada Moab, Talarico Filho S. 2005;80:395-410 175. Youdim Ka, Martin A, Joseph Ja. Essential Fatty Acids And The Brain: Possible Health Implications. Int J Devl Neuroscience 2000; 18:383-99. 176. Zouboulis Cc, Bhm M. 2004;13:31-5

95

96

REFERNCIA DE SITES 177. cido linoleico. Disponvel em: http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_linol%C3%A9ico. Acesso em 19/07/2009. 178. Azeite. Disponvel em: http://pt.wikipedia.org/wiki/Azeite. Acesso em 19/07/2009. 179. Comparison Chart. Disponvel em: http://www.omega-source.com/cncss/images/Comparison.pdf. Acesso em 19/07/2009. 180. Eicosanoides. Disponvel em: http://linux.alfamaweb.com.br/sgw/downloads/38_012208_sinteseeicosanoides2006.ppt. Acesso em 19/07/2009 181. FAO (The Food and Agriculture Organization of the United Nations). Disponvel em: www.fao.org. Acesso em 14/06/2009. 182. Grmen de trigo. Disponvel em: http://pt.wikipedia.org/wiki/G%C3%A9rmen_de_trigo. Acesso em 19/07/2009. 183. Metabolism Chart of Essential Fatty Acids. Disponvel em: http://www.omega-source.com/cncss/images/metabolism.pdf. Acesso em 19/07/2009. 184. O cido linoleico. Disponvel em: http://www.sabonetegh.com/textos/Texto_Med_AcidoLinoleico.html.Acesso em 19/07/2009 185. leo de Oliva (Azeite). Disponvel em: http://www.corposaudavel.com.br/nutricao-e-dieta/dieta-do-mediterraneo/oleo-de-olivaazeite. Acesso em 19/07/2009. 186. leo Germe de Trigo. Disponvel em: http://www.campestre.com.br/oleo-de-germe-de-trigo.shtml. Acesso em 19/07/2009. 187. Olive oil. Disponvel em: http://en.wikipedia.org/wiki/Olive_oil. Acesso em 19/07/2009. 188. Principais fontes de cidos graxos Omega-3 e Omega-6 nos alimentos. Disponvel em: http://revistacontrarelogio.com.br/pdfs/Nutricao.pdf. Acesso em 19/07/2009. 189. Triticum Vulgare Vill TRIGO. Disponvel em: http://www.plantamed.com.br/plantaservas/especies/Triticum_vulgare.htm. Acesso em 19/07/2009.

96