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Matriz Extracelular

Abundncia, organizao e propores dos componentes macromoleculares determinam as propriedades da matriz extracelular: Resistncia Fora tensional Rigidez Sustentao (tecidos e corpo) Ambiente para os sistemas de defesa celular Espao de comunicao e abastecimento Clulas Nativas: Fabricam matriz Defesa contra infeces Manuteno dos depsitos de energia (lipdios) Clulas imigrantes, viajam temporariamente atravs de sangue e da linfa Clulas Nativas: I. Clulas Mesenquimais Primitivas: clulas tronco no-diferenciadas e pluripontentes todas as clulas nativas do tecido conjuntivo. II. Fibroblastos: sintetizam e secretam a maioria das macromolculas da matriz extracelular (Reticulo endoplasmtico rugoso e complexo de golgi abundante e grande) III. Mastcitos possuem receptores para IgE, por isso, modulam as reaes de hipersensibilidade imediata histamina. IV. Clulas Adiposas Brancas: tm importncia metablica na reserva de lipdios na forma de triglicerdeos e secretam o hormnio leptina, que se liga a receptores no crebro para modulas o apetite. V. Clulas Adiposas Marrons: so eficientes em gerar calor em resposta ao frio. Clulas Imigrantes: I. Neutrfilos II. Eosinfilos III. Basfilos IV. Linfcitos V. Plasmcitos VI. Macrfagos

Molculas da matriz extracelular: 1. So dividas em 5 classes: Colgenas Elastina Proteoglicanas

Hialuronona Glicoproteicas adesivas 2. Possuem muitas variantes, cada uma com propriedades distintas. 3. A matriz extracelular adaptada a exigncias funcionais espcficas. 4. A matriz extracelular provm suporte mecnico, influencia o desenvolvimento embrionrio, proporciona vias de migrao celular e sequestra importantes fatores de crescimento. Colgeno 1. um domnio em forma de basto composto por uma tripla hlice de polipeptdios com a sequncia glicina - X - Y de aminocidos repetida, sendo frequentemente, X a prolina e Y a hidroxiprolina (forma mais estvel). 2. Sendo a glicina o menos aminocido, ela permite o contato prximo entre os polipeptdeos 3. Quando X e Y so completos por outros aminocidos nessas posies, contribui para formaro de estruturas superiores de colgeno. 4. Muitos colgenos teciduais so insolveis devido ligao cruzada covalente entre as protenas 5. Alguns colgenos so homotrimricos, outros, heterotrimricos. Colgenos fibrilares (I, II, III, V, XI) Associao das molculas tripla-hlice, formado fibrilas Proporcionam resistncia tnsil aos tendes, ligamentos, ossos e tecido conjuntivo debso, reforando, assim, a maioria dos rgos. Formam arcabouo para a cartilagem e o corpo vtreo do olho. Em sua maioria, aparece como heteropolmeros, e essa mistura de subunidades de colgeno fibrilar um fator que regular o tamanho das fibras de colgeno. As fibras de colgeno so fortes, mas flexveis Biossntese e montagem: Transcrio (pr-pr-colgeno) Reticulo Endoplasmtico Rugoso processamento intracelular (remoo da sequencia Nterminal e C-terminal pr-colgeno: cadeias no enoveladas e pr-peptdeos N- e Cterminais no helicoidais / adio de hidroxilas e acares) Enovelamento no RER (dissulfeto isomerase + prolil-peptdeo isomerase) Pr-colgeno complexo de Golgi (vesculas). Do lado de fora: pr-colgeno colgeno (pr-colgeno protease enzimas proteolticas) Automontagem em fribilas Lisil oxidase: catalisa a formao de ligaes covalentes entre as extremidades das molculas de colgeno Colgenos formadores de lminas (IV, VII, X) redes IV lmina basal e em volta das clulas musculares e nervosas Colgenos conectores (VI, VII, IX, XII,XIV, XVIII) e de ancoragem. Ligam os outros colgenos a outras estruturas Epidermlise bolhosa distrfica mutaes no colgeno tipo VII (Liga o Colgeno IV da lmina basal a placas no tecido conjuntivo) Fibras Elsticas

1. So proeminentes no tecido conjuntivo da pela, nas paredes das artrias e no pulmo 2. Recuperam sua forma passivamente 3. A sua energia armazenada empurra o sangue atravs da circulao entre as batidas do corao 4. So compostos por uma rede de microfibrilas de fibrilina imersa em um cerme amorfa de elastina formando ligaes cruzadas. 5. Requerem gua como lubrificante. 6. Apenas fibroblastos embrionrios e os juvenis sintetizam fibras elsticas. 7. Sndrome de Marfan: mutaes no gene da fibrilina-1 gera o enfrequecimento das fibras elsticas na aorta, que dilata-se (aneurisma), podendo sofrer ruptura. Gera tambm flexibilidade excessiva da vlvula mitral, deslocamento do cristalino, juntas flcidas, curvatura da espinha. 8. Aracnodactilia Contratural Congnita: mutao no gene da fibrilina-2 gera endurecimento das articulaes. Glicosaminoglicanas e Proteoglicanas 1. Glicosaminoglicanas (GAGs) so cadeias polissacardicas no-ramificadas compostas de unidades dissacardicas especficas, sendo que um monossacardeo sempre um amino acar (N-acetilglicosamina ou N-acetilgalactosamina), o qual, na maioria das vezes, sulfatado. O segundo acar normalmente um cido urnico (glicurnico ou idurnico). 2. A ocorrncia de grupos sulfato ou carboxila na maioria dos acares conferem cargas negativas aos GAGs. 3. Pricipais GAGs: Hialuronana Sulfato de condroitina (dermatana) Sulfato de heparana Sulfato de queratana 4. As cadeias polissacaridicas so rgidas e fortemente hidroflicas, tendendo, por isso a adotar uma conformao altamente estendida. 5. As altas densidades de cargas negativas atraem um grande nmero de ctions, principalmente de Na+, que so osmoticamente ativos, fazendo com que grande quantidade de gua seja absorvida pela matriz (presso por turgor). 6. Deficincia gentica na sntese de sulfato dermatana: baixa estatura, aparncia envelhecida prematura e defeitos generalizados na pele, articulaes, msculos e ossos. Hialuronana (cido hialurnico) Apresenta unidades dissacardicas NO-SULFATADAS. encontrada em quantidades variveis em todos os tecidos e fluidos adultos. abundante no embrio no incio do desenvolvimento. uma GAGA atpica: No contm acares sulfatados. Apresenta unidades dissacardicas idnticas. Tem uma cadeia enorme E, em geral, no est covalentemente ligado a qualquer protena central.

No liberada por exocitose, e sim, diretamente da superfcie celular (complexo enzimtico). Possui funo de resistncia a foras de compresso nos tecidos e articulaes. importante no preenchimento de espao durante o desenvolvimento embrionrio gerando espao e que para a migrao de clulas. Quando a migrao termina. Seu excesso degradado por hialuronidase. importante na cicatrizao. lubrificante das articulaes. Interage com protenas e proteoglicanas

Proteoglicanas GAGs (com exceo da hialuronana) ligadas covalentemente a uma protena (ncleo proteico) Nclei proteico: produzidas por ribossomos do RER e liberados no lmem do RE. Vai para o Complexo de Golgi, onde as cadeias polissacardicas so resumidas a ele. Pelo menos, uma cadeia lateral de acar de um proteoglicano deve ser um GAG. Um ncleo proteico pode variar muito no nmero e nos tipos de GAGs a ele ligados. O padro dessas GAGs tambm pode ser alterado por adio de grupos sulfato. Servem como filtro seletivo para regular o trfego de molculas e clulas de acordo com seu tamanho e carga, j que as GAGs podem formar gis de tamanho de poro e densidade de cargas variveis. Ligam molculas sinalizadoras secretadas, como certos fatores de crescimento, e podem aumentar ou inibir sua atividade sinalizadora (heparam Sulfato rene quimiocinas na resposta inflamatria). Se ligam e regulam a atividade de outros tipos de protenas secretadas, como proteases e seus inibidores Glicoprotenas Adesivas 1. Modulam muitas das interaes entre as macromolculas fibrosas e gelatinosas da matriz extracelular e as clulas constituintes. 2. A maior parte das glicoprotenas adesivas que interagem com as clulas ligam-se a receptores transmembrana heterodimricos chamados INTEGRINAS. 3. Os stios de ligao integrina se muitas protenas adesivas incluem o simples tripeptdeo arginina-glicina-cido asprtico (RGD). Fibronectina: Importante para muitas interaes clulas-matriz. Dmero composto de duas grandes subunidades ligadas por ligaes dissulfeto em uma extremidade. Cada subunidade dobrada em uma srie de domnios distintos funcionais. Domnios: mdulos menores serialmente repitidos. Pode Ester na forma solvel (age em hemorragias (coagulao)), circulando no sangue ou em outros fludos corporais, ou na forma insolvel (fibrilas de fribronectina, ligao cruzadas. com outras protenas). A sequncia arginina-glicina-cido asprtico (RGD) encontrada em uma das repeties da fibronectina do tipo II. Substncias, protenas, peptdeos que contm essa sequncia competem com a fribronectina pelo stio de ligao da clula com a fibronectina da matriz.

Inmeras protenas extracelulares tambm possuem a RGD e algumas delas esto envolvidas na coagulao sangunea. Portanto, frmacos anticoagulantes tm utilizado peptdeo com a RED, assim como as cobras, que secretam no veneno protenas contendo a RED anticoagulante(desintegrinas). Lamininas ( Lmina basal) 1. A lmina basal sustenta os epitlios, circunda as clulas musculares individuais, as clulas adiposas e as estruturas de Schawann, separando-as do tecido conjuntivo adjacente. No glomrulo renal, ela atua como epitlio* altamente seletivo. 2. Funes da lmina basal Determinar polaridade celular; Influenciar o metabolismo celular; Organizar as protenas na membrana plasmtica de clulas adjacentes; Via para a migrao celular; Promover a sobrevivncia, a proliferao ou a diferenciao celular; Papel mecnico. 3. Os componentes da lmina basal tem contribuio das clulas epitelias e do tecido conjuntivo adjacente, sendo principalmente glicoprotenas e proteoglicanos. 4. A composio da lmina basal madura varia de tecido para tecido, mas a maior parte contm glicoprotenas LAMININA, colgeno tipo IV, nidognio (glicoprotena adesiva) e perlicanor(proteoglicano de sulfato de heparana) LAMININA Organizador principal da estrutura de camadas: A laminina 1 (laminina clssica) uma protena flexvel, grande, com formato de crucifixo; possuindo 15 isoformas; A lmina possui domnios que vo se ligar ao nidogenio e perlecana, que fornecem ligaes cruzadas entre a laminina e o colgeno IV (que tambm possui esses domnios); As integrinas so um dos vrios tipos de receptorees de superfcie celular para laminina.

Metaloproteinases (MMPs) da Matriz 1. So responsveis por realizar a degradao controlada da matriz (turnover das molculas): remodelao tecidual (embriogenese), cicatrizao, involuo do tero ps-parto, descamao do endomtrio, invaso da parede uterina pelo sinciciotrofoblasto. 2. Destruio DEScontrolada de matriz: doenas degenerativas e invaso das clulas tumorais e metstase. 3. As MMPs apresentam domnio de ZINCO-protease, que inibido pelo pr-peptdeo auto-inibidor 4. A MMP-14 fica ancorada membrana; as outras so secretadas 5. A clivagem de pr-peptdeos torna as MMPs ativas, que so inibidas pelos inibidores teciduais de metaloproteinases, protenas secretadas, ponto de partida para sntese de drogas inibidoras de MMPs. 6. Fatores de crescimento, citocinas e a prpria matriz controlam a sntese e ativao das MMPs 7. Tumores expressam continuamente MMPs ativas.