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Kinetoplastida Leishmania

Arthur Gruber
BMP0222 Introduo Parasitologia Veterinria

Instituto de Cincias Biomdicas Universidade de So Paulo


AG-ICB-USP

Classificao taxonmica
Protista Protozoa Ciliophora Apicomplexa Coccidia Ciliata Balantidiidae Eimeriidae Sarcocystidae Balantidium Eimeria Cystoisospora Cryptosporidium Toxoplasma Sarcocystis Neospora Besnoitia Hammondia Hepatozoon Babesia Theileria Plasmodium Haemoproteus Entamoeba Mastigophora Kinetoplastida Trypanosomatidae Trypanosoma Leishmania
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Piroplasmidia Babesiidae Theileriidae Haemosporidia Sarcomastigophora Sarcodina Plasmodiidae

Classificao taxonmica
Ordem Kinetoplastida Famlia Trypanosomatidae Gnero Blastocrithidia

Crithidia Endotrypanum Herpetomonas Leishmania Leptomonas Phytomonas Sergeia Trypanosoma Wallaceina

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Introduo
Membros do gnero Leishmania ocorrem principalmente mamferos, causando doenas em ces, roedores e no homem. em

uma zoonose onde roedores, ces e demais animais (gambs) podem atuar como reservatrios.

Reservatrio
o ser humano ou animal, artrpode, planta, solo ou matria inanimada (ou uma combinao desses), em que um agente infeccioso normalmente vive e se multiplica em condies de dependncia primordial, para a sobrevivncia, e no qual se reproduz de modo a poder ser transmitido a um hospedeiro suscetvel.

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Introduo
Doena de distribuio mundial. Ces: forma cutnea e visceral. Ces mais jovens e idosos so mais susceptveis.

Promastigota penetrando um macrfago


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Introduo
Em humanos, leishmaniose pode ser Visceral (calazar) Cutneo-mucosa Cutnea difusa Cutnea Estima-se que cerca de 15 milhes de pessoas estejam infectadas, h aparecimento de 500.000 casos novos e 59.000 mortes por ano.

Leishmaniose cutnea difusa

Leishmaniose cutnea
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Formas da doena
Forma cutnea localizada ou difusa

Leses: ulcerativas ou nodulares com tendncia cura espontnea ou que podem se disseminar por todo o tegumento subcutneo. Parasitas reproduzem-se rapidamente na leso. Parasitas: metade anterior do intestino do flebotomneo. Espcies: Leishmania mexicana, L. amazonensis

Forma muco-cutnea

Leses: ulcerativas tegumentares com tendncia invaso nasobuco-farngea, causando mutilaes. Parasitas reproduzem-se lentamente na leso. Parasitas: metade posterior do intestino do flebotomneo. Espcies: Leishmania braziliensis, L. guyanensis, L. tropica
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Formas da doena
Forma visceral ou calazar

Leses: ulceraes superficiais tendem a desaparecer; acomete o fgado, bao e medula ssea pode evoluir para o bito. Espcies: Leishmania donovani, L. infantum (L. chagasi)

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Distribuio mundial
leishmaniose visceral (Calazar)

Fonte: OMS

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Distribuio mundial
leishmaniose cutnea

Fonte: OMS

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Distribuio geogrfica
Brasil mais importantes: L. amazonensis, L. braziliensis, L. chagasi (L. infantum) Sul da Europa, frica, sia: L. tropica frica, sia: L. donovani Pases mediterrneos: L. infantum

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Etiologia
Parasitas intracelulares obrigatrios de macrfagos. Quadros variam de acordo com a espcie de Leishmania, bem como susceptibilidade gentica do vetor e do hospedeiro. H muitas espcies semelhantes. de

Leishmania que so morfologicamente

Apesar da semelhana morfolgica, as diferentes espcies casos clnicos distintos diferem quanto bioqumica e componentes da membrana, mecanismos pelos quais os amastigotas sobrevivem e proliferam so distintos. Espcies do gnero Leishmania com a sintomatologia que causam. divididas em complexos de acordo

H dois sub-gneros: Leishmania e Viannia.

Promastigota penetrando um macrfago


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Etiologia
Sub-gnero Leishmania

Leishmania aethiopica species complex


Espcie Leishmania aethiopica

Leishmania donovani species complex


Espcie Leishmania donovani

Leishmania infantum species complex


Espcie Leishmania infantum

Leishmania major species complex


Espcie

Leishmania major Leishmania cf. major

Leishmania mexicana species complex


Espcie

Leishmania amazonensis Leishmania enriettii Leishmania mexicana Leishmania pifanoi

Leishmania tropica species complex


Espcie Leishmania tropica
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Etiologia
Sub-gnero Viannia

Leishmania braziliensis species complex


Espcie Leishmania braziliensis

Leishmania colombiensis Leishmania equatorensis Leishmania peruviana Leishmania garnhami Leishmania guyanensis species complex
Espcie Leishmania guyanensis

Leishmania panamensis Leishmania shawi Leishmania lainsoni species complex Leishmania lainsoni Leishmania naiffi species complex
Espcie Leishmania naiffi
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Etiologia
Leishmania donovani species complex
Espcie Leishmania donovani Sub-espcie Leishmania donovani archibaldi

Leishmania donovani chagasi Leishmania donovani donovani Leishmania donovani infantum

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Estgios de desenvolvimento
Em Leishmania spp. encontram-se dois estgios de desenvolvimento:
(a) Promastigota o flagelo emerge da parte anterior da clula (d) Amastigota somente o cinetoplasto visvel. No h flagelo.

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Formas evolutivas
Amastigota:
Forma esfrica ou oval, tem um flagelo rudimentar. Somente o ncleo e o cinetoplasto so visveis microscopia ptica. Dimenses: 2,5 5,0 x 1,5 2,0 m. Multiplica-se por fisso binria. Geralmente encontrados em grupos no interior de macrfagos ou livres aps rompimento destas clulas. Tambm observados em clulas do sistema fagoctico mononuclear que esto presentes na pele, bao, fgado, medula ssea, linfonodos, mucosa etc...

Amastigota

Amastigota
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Forma amastigota

flagelo corpo basal bolsa flagelar cinetoplasto

mitocndria ncleo

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Formas evolutivas
Promastigota
Formas extracelulares encontradas no intestino dos insetos Dimenses variadas: 14,0 20,0 x 1,5 3,5 m Apresenta flagelo longo alongado sem membrana ondulante (poro anterior do parasita) Ncleo arredondado ou oval, situando-se na regio mediana ou anterior do parasita Durante a passagem pelo inseto sofrem um processo de diferenciao celular, denominado metaciclognese

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Forma promastigota

Promastigota

Promastigota Promastigota em intestino de flebotomo


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Vetor

Lutzomyia mosquito palha ou birigui, inseto pequeno com 2 a 3 mm de comprimento

Fonte: http://www.ufrgs.br/para-site/Imagensatlas/Athropoda/Lutzomyia.htm

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Ciclo de vida
Ciclo de vida heteroxeno. Transmitido por flebotomneos hematfagos (Lutzomyia longipalpis e Phlebotomus spp.), tambm denominado de mosquito palha. So pequenos, vivem em solo mido em reas de matas ou florestas. A fmea se alimenta de sangue de animais silvestres e/ou domsticos e de humanos. Saliva do inseto componentes que tem atividade anti-inflamatria, anti-coagulante, vasodilatadora e imunossupressora (interfere com a atividade microbicida dos macrfagos auxilia na disseminao do parasita. Gnero Lutzomyia (Amrica Central e do Sul) principal espcie L.

longipalpis
Gnero Phlebotomus (Europa, sia e norte da frica)
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Ciclo Biolgico
1. Mamferos so infectados com promastigotas metacclicos quando so picados pelo vetor (flebotomneos) 2. Promastigotas fagocitados por macrfagos amastigotas. 3. Amastigotas repetidos ciclos de fisso binria dentro do macrfago. 4. Amastigotas liberados novo ciclo replicativo em outros macrfagos
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Ciclo Biolgico
5. Quando transferidos para o inseto promastigotas promastigotas prociclicos. Promastigotas procclicos fisso binria metaciclognese promastigotas metacclicos 6. Promastigotas metacclicos aderem ao epitlio intestinal do inseto, para no serem excretados fisso binria. Migram ento para o esfago e faringe do inseto e se aderem aos hemidesmossomos.
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Ciclo de vida

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Patogenia
Evaso do parasitas amastigotas sobrevivem e se multiplicam dentro de macrfagos, clulas que deveriam eliminar agentes invasores Resistncia digesto os parasitas se albergam nos fagolisossomos, compartimentos para a digesto de partculas estranhas Diferentes manifestaes clnicas da doena Estado imune, gentico e nutricional do hospedeiro pode alterar o curso da infeco Tratamento pode desencadear uma manifestao clnica muito diferente da original

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Patogenia
Metaciclognese h alteraes ultraestruturais e bioqumicas no parasita, particularmente na superfcie celular alterao da estrutura do LPG (lipofosfoglicanas). Promastigostas metacclicos so mais resistentes lise do que promastigota procclico. Fagocitose fagolisossomo baixo pH e atividade microbicida. Dentro do fagolisossomo o promastigota rapidamente se transforma em amastigota. Amastigota mais resistente protelise, adaptado ao pH cido, capaz de interferir na atividade microbicida dos macrfagos.

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Patogenia
Diferenas quanto virulncia de Leishmania relacionada vrios componentes de membrana tais como lipofosfoglicanas (LPG), presentes em todas espcies de Leishmania. Dependendo da estrutura da molcula de LPG virulenta LPG auxilia na ligao do promastigota ao macrfago colonizao. mais ou menos

sobrevivncia no hospedeiro vertebrado e vetor. fagocitose

Funes imunomodulatrias diminuindo a atividade microbicida do macrfago. Facilita ligao do promastigota prciclico ao intestino do vetor parasita no eliminado. Proteo do parasita no intestino do vetor proteoltica das enzimas. inibio da atividade

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Patogenia
Outros fatores de resistncia, sobrevivncia da Leishmania: Interfere com a produo de citocinas pelas clulas do sistema imune (a resposta celular a mais importante). Inibe a apresentao de antgenos. Modula negativamente a ativao e o reconhecimento do parasita por linfcitos T

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Patogenia
Leishmaniose forma cutnea e visceral. Em ambos os casos h destruio dos macrfagos. Aps a infeco alguns ces no desenvolvem a doena por pouco tempo, por anos ou por toda a vida. Co pode ficar imune reinfeco. Outros ces aps a infeco quadro progressivo geralmente aps leses 2 a 4 meses aparecem os sintomas da leishmaniose cutneas, esplenomegalia, hepatomegalia, linfoadenopatia e leses cutneas persistentes, alem da anemia. Animais assintomticos podem ser fonte de infeco

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Hospedeiro suscetvel Exposto ao parasita

Histria natural da leishmaniose canina


No infectado

No exposto

Infectado

Assintomtico

Clinicamente aparente Infeco crnica

Cura clnica espontnea

Tratamento

Infeco curada Curado e livre de parasitas


Fonte: Moreno & Alvar (2002). Trends in Parasitology 18: 399-405

Infeco persistente

Reativao clnica

Assintomtico

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Sintomas
Sintomas: podem levar meses para surgirem, inclusive podem aparecer quando o co no est mais na regio endmica. H basicamente 2 quadros clnicos: Forma cutnea: L. (V) braziliensis Ulceras cutneas superficiais, geralmente nos lbios ou plpebras, de recuperao espontnea. Geralmente h baixos nveis de resposta imune humoral.

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Sintomas
Forma visceral: L. chagasi = L. infantum Sintomatologia varivel. Altos nveis de anticorpos. Ocorrem leses cutneas e viscerais. Geralmente crnica, com baixa mortalidade. O quadro clnico se assemelha doena humana. Pode ocorrer longos perodos sem sintomatologia e depois haver o ressurgimento do quadro.

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Sintomas
Forma visceral: L. chagasi H febre irregular de longo curso, palidez de mucosas e emagrecimento progressivo e na fase terminal, caquexia intensa. Hipertrofia do sistema fagoctico mononucler hepatomegalia e linfoadenopatia generalizada. esplenomegalia,

Sinais mais freqentes alteraes cutneas e dos fneros alopecia (local ou generalizada), comumente h alopecia ao redor dos olhos, pequenas ulceraes crostosas (isoladas ou confluentes) observadas no focinho, orelha e extremidades, descamao, eczema, crescimento excessivo das unhas (onicogrifose).

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Leses

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Leses

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Histopatologia

Leishmania de co Decalque de bao amastigotas liberados a partir de macrfago rompido

L. brasiliensis infeco experimental em hamster Derme contendo amastigotas dentro de vacolos em macrfagos
Fonte: Gardiner et al., 1998
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Epidemiologia
Hospedeiro invertebrado: Lutzomyia (sub-gnero) Lutzomyia longipalpis (quadro visceral). Lutzomyia (sub-gnero) Nyssomyia intermedia (principal espcie envolvida nos quadros cutneos). Animais silvestres podem atuar como reservatrios. Roedores e marsupiais Candeos Transmisso homem pases. Ces hospedeiros primrios de LTAs (tegumentar). vetor homem pode ocorrer em alguns hospedeiros primrios de LVA (visceral).

hospedeiro e reservatrio para o homem de L. donovani e

L. chagasi.
Ces leishmaniose pode permanecer inaparente ou silenciosa, portador so ou assintomtico assume papel fundamental.
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Diagnstico
Pesquisa do agente Esfregaos (imprints) ou raspados de pele corados por Leishman, Wright ou Giemsa Exames histolgicos: bipsia de leses, linfonodos ou de medula - amastigotas

PCR Inoculao em animais de laboratrio (hamsters) Imunofluorescncia indireta (teste padro) ELISA hemaglutinao

Exames sorolgicos para pesquisa de anticorpos


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Controle - tratamento
Antimoniais pentavalentes (inibem as enzimas necessrias para a gliclise e oxidao de cidos graxos) Anti-fngicos (interferem com a sntese de ergosterol, constituinte bsico da membrana celular): cetoconazol e amfotericina B O tratamento de ces menos efetivo do que de humanos Mesmo com o tratamento, a infeco pode eventualmente persistir no animal, pode ocorrer transmisso do parasita para o flebotomneo Aps um ano quadro ces tratados podem apresentar recidiva do

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Controle - tratamento

O tratamento no cura o co, mas aumenta o tempo de vida do animal assim como ameniza os sinais da doena fazendo com que ele tenha uma qualidade de vida melhor. O tratamento elimina os sintomas mas o animal continua portador. Embora reduza bastante as chances, h a possibilidade de transmisso. O tratamento caro, prolongado e exige do responsvel pelo animal um compromisso muito grande. O co precisa ser monitorado clinicamente e com exames laboratoriais vrias vezes ao ano As drogas utilizadas so caras e bastante txicas e s podem ser usadas em animais em bom estado clnico e jovens
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Controle - vacinao
Vacinao dos ces: desvantagem anticorpos no so distinguidos de infeco natural (interferncia com o programa de controle) sorologia positiva ces erroneamente eliminados. Leishmune Complexo enriquecido de promastigotas de L. donovani FML (fucose-manose ligand) Adicionado de saponina
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glicoprotenas

de

Controle - vacinao
Vai proteger adequadamente o co contra infeces naturais? Vai impedir que o co continue atuando assintomtico e fonte de infeco? Durao da proteo? Como distinguir ces vacinados dos naturalmente infectados?

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Controle
Programa brasileiro de controle de leishmaniose Bases: diagnstico e tratamento (humanos), mapeamento e sacrifcio de ces sorologicamente positivos, controle do vetor (spray inseticida e uso de colar em ces). De 1980 a 1991: mais de 137.000 ces foram sacrificados. Apesar da instalao do programa, a leishmaniose ainda continua sendo um srio problema de sade pblica
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Controle
Notificao compulsria
Por ser questo de sade pblica o veterinrio que confirma o diagnstico obrigado a notificar a Secretaria da sade de seu municpio.

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Controle premissas
Diagnstico e tratamento de humanos Eliminao de ces soltos Identificao positivos e sacrifcio de ces sorologicamente

Controle do vetor (spray inseticida e uso de colar em ces)

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Controle - Limitaes
Sacrifcio de ces soropositivos Limitaes dos testes de imunofluorescncia e ELISA (reaes cruzadas) Resistncia dos proprietrios em sacrificar o co (muitas vezes em plena sade e assintomtico) Falta de evidncia suficiente que esta medida leva soluo do problema regies que sacrificaram ces mantiveram altos nveis de leishmaniose Possvel existncia de outros reservatrios Controle do vetor Colar impregnado com inseticida (deltametrina) tem boa atuao em ces em regies endmicas Controle do vetor limitado e difcil localizao dos criatrios de mosquitos difcil
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Portaria Interministerial
no 1426 de 11/07/2008

Proibe o tratamento de leishmaniose visceral canina com produtos de uso humano ou no registrados no Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento

Fonte: http://www.cfmv.org.br/portal/legislacao/outras_normas/porta1426.pdf
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Portaria no 1.426
Definies dos termos
II - caso canino confirmado de leishmaniose visceral por critrio laboratorial: co com manifestaes clnicas compatveis com leishmaniose visceral e que apresente teste sorolgico reagente ou exame parasitolgico positivo; III - caso canino confirmado de leishmaniose visceral por critrio clnicoepidemiolgico: todo co proveniente de reas endmicas ou onde esteja ocorrendo surto e que apresente quadro clnico compatvel de leishmaniose visceral, sem a confirmao do diagnstico laboratorial; IV - co infectado: todo co assintomtico com sorologia reagente ou parasitolgico positivo em municpio com transmisso confirmada, ou procedente de rea endmica. Em reas sem transmisso de leishmaniose visceral necessria a confirmao parasitolgica; e V - reservatrio canino: animal com exame laboratorial parasitolgico positivo ou sorologia reagente, independentemente de apresentar ou no quadro clnico aparente.
Fonte: http://www.cfmv.org.br/portal/legislacao/outras_normas/porta1426.pdf
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Bibliografia
Rey, L. (2008). Parasitologia. Quarta edio. Editora Guanabara
Koogan, Brasil. Pinto, C.M. (2006). Roteiro de Estudos de Parasitologia e Doenas Roberts, L.S.; Janovy Jr, J. & Schmidt, P. (2004). Foundations of Parasitology. Seventh Edition. McGraw-Hill Science/Engineering/Math, USA. Portaria no 1426 de 11/07/2008 - http://www.cfmv.org.br/portal/ legislacao/outras_normas/porta1426.pdf

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