Toxicologia Mini2010

Minicursos CRQ-IV - 2010
Toxicologia para Qumicos
TOXICOLOGIA PARA QUMICOS

Prof Dr Alice A da Matta Chasin Prof Dr Irene Videira de Lima
Conselho Regional de Qumica IV Regio (SP) Apoio: Caixa Econmica Federal

Um pouco de histria...
...do Papiro de Ebers aos feitos de Orfila Orfila... ...
Papiro de Ebers - 1500 a.CPapiro de Ebers(venenos de animais e extratos de plantas,metais) Vedas medicina hind 900 a.C. Scrates 470-399 a.C. (envenenamento?) Hipcrates - 460-355 a.C. (medicina racional) Teofrasto 371-287 a.C De Historia Plantarum (venenos de plantas Nicandro- 204-138 a.C. (ensaista- odes mais antigas) Mithrdates 163-132 a.C. (antdoto) Mithridaticum: mistura de gordura de vbora e enxfre entre outros ingredientes (antdoto)

TUDO VENENO. A DOSE CORRETA DISTINGUE UM VENENO DE UM REMDIO

PHILIPPUS AUREOLUS THEOPHRASTUS BOMBASTUSBOMBASTUS - VON HOHENHEIMHOHENHEIM- Mdico e qumico, formulou muitos pontos de vista revolucionrios.
PARACELSUS (1493(1493-1541)

Evoluo histrica
Idade Mdia:durante o perodo da Renascena os italianos eram expert na arte de envenenar.
Toffana (gua de Toffana) Lucrcia Brgia (famlia dos Brgias) Catarina de Medici (exporta para a Frana os conhecimentos)
4 Conselho Regional de Qumica IV Regio (SP) Apoio: Caixa Econmica Federal

Evoluo histrica
1680 Luis XI Chambre of Poisons 1700 Ramazzini descrio de doenas profissionais (trabalhadores das minas).Marca o incio da Medicina e Toxicologia Ocupacional 1787-1853 Orfila mdico e qumico da corte francesa. Moderna Toxicologia.A obra Trait de toxicologie reala a importncia da combinao de Toxicologia Forense, Toxicologia Clnica e Qumica Analtica. Desenvolveu estudos e idias revolucionrias para a poca. 1o a usar as anlises qumicas como prova legal Pai da Toxicologia Forense

Princpios de ORFILA
Conhecimento de Toxicologia Histrico do caso Materiais adequadamente identificados e acondicionados Uso de reagentes puros, brancos de amostra e amostras controle (adicionados).

Evoluo histrica
1823-1850 Boursier, Reinsch, Stas-Otto, Marsch, Fresenius & Babo primeiros mtodos analticos de isolamento, extrao e identificao de agentes txicos. 1899 Ogier Trait de Chimie et Toxicologie 1900 Sir Percival Pott descrio de cncer ocupacional em trabalhadores de limpeza de chamins de fbricas Sculo XX grande avano no campo das snteses qumicas

TOXICOLOGIA Aspectos histricos Sculo XX Incio Aspecto Forense Normas e Limites de Tolerncia Atualmente Avaliao da segurana/risco na utilizao de substncias qumicas Gerenciamento de Risco Controle regulatrio de substncias qumicas no alimento, no ambiente, nos locais de trabalho etc Estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade, teratogenicidade Estudos Limites
Data 1930 1937 1951-74 1956-60 1971-72 1976 1984
Minicursos CRQ-IV - 2010 Toxicante Fonte Pessoas afetadas

TOCF Etileno glicol
cont. bebida excipiente
50 000 (?) 353 (105) 5200 (80) 8000 (?) 6000 (459) 700-22000 (?) 60000(1700)
Loomis, 1996
1937 bito de centenas de pacientes medicados com elixir de sulfanilamida
Metil mercrio cont. de peixes Talidomida medicao
Metil mercrio cont. gros Dioxina Isocianato de Hg exploso fbrica exploso fbrica

Conceitos em TOXICOLOGIA
LAUWERIS, 1972 Cincia que se ocupa dos agentes txicos ARIENS, 1976 Estudo dos efeitos injuriosos causados pelas substncias sobre os organismos vivos LOOMIS, 1978 Estudo das aes nocivas das substncias qumicas sobre mecanismos biolgicos CASARETT, 1980 Cincia que define os limites de segurana dos agentes qumicos CASARET, 1986 Estudo dos efeitos adversos das substncias qumicas sobre os organismos vivos
Cincia multidisciplinar Objeto de estudo: efeitos adversos das substncias qumicas sobre organismos vivos.

Loomis, 1996

Cincia que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interaes entre as substncias qumicas com o organismo, com a finalidade de prevenir, diagnosticar e tratar a intoxicao.

AGENTE TXICO, TOXICANTE, XENOBITICO :substncia qumica de estrutura definida que, interagindo com o organismo, produz um efeito nocivo (efeito txico, efeito danoso, efeito deletrio)
XENO = estranho Exemplos:DDT:diclorodifeniltricloroetano pertencente ao grupo dos IOCl: inseticidas organoclorado; Paration pertencente ao grupo dos IOF: inseticidas organofosforado

PARATION
DDT

TOXINA: termo relacionado a substncias produzidas naturalmente (toxina botulnica;aflatoxina ) Toxinologia Obs.:algumas toxinas so estudadas em toxicologia

EFEITO TXICO (NOCIVO)

EXPRESSO PATOLGICA DA REAO BIOLGICA ADVERSA, DECORRENTE DA INTERAO ENTRE O AGENTE TXICO E O ORGANISMO
INTOXICAO
CONJUNTO DE SINAIS E SINTOMAS QUE EVIDENCIAM A AO TXICA CAUSADA POR UM XENOBITICO EM UM ORGANISMO VIVO

(Toxicidade/ Perigo) TOXICIDADE:propriedade potencial que as substncias qumicas apresentam em maior ou menor grau, de causar um efeito nocivo ao interagirem com organismos vivos. TOXICIDADE como fenmeno relativo

RISCO
A PROBABILIDADE DE UMA SUBSTNCIA PRODUZIRDANO SOB DETERMINADAS CONDIES DE EXPOSIO.
SEGURANA
A PROBABILIDADE DE UMA SUBSTNCIA NO PRODUZIR DANO SOB DETERMINADAS CONDIES DE EXPOSIO.

PERIGO
capacidade de uma substncia causar danos e o grau dessa capacidade depende de suas propriedades intrnsecas: propriedades fsico-qumicas, toxicolgicas e ecotoxicolgicas
HAZARD: - Perigo

PERIGO X RISCO

RISCO
POSSIBILIDADE de uma perda ou dano INCERTEZA de que tal perda ou dano ocorra
Biossegurana, Toxicologia, Epidemiologia RISCO (R) diretamente relacionado com: EXPOSIO (E) e o PERIGO (P)
outras,
R = E x P

Dossi Tcnico
Classificao e rotulagem das substncias
GHS
(Regulamento 1272/2008)

AMBIENTAL
ALIMENTOS
TOXICOLOGIA -reas de atuaoatuao-
OCUPACIONAL
MEDICAMENTOS
SOCIAL

ToxicologiaExperimental toxicidade preveno
Toxicologia Analtica Toxicante diagnstico Qumico
Toxicologia Clnica Intoxicao tratamento Mdico

FORENSE
COMPORTAMENTAL FITOTOXICOLOGIA
GENTICA
ASPECTOS
ETC REGULAMENTAO
FRMACOTOXICOLOGIA

Toxicologia Forense
Investigao mdico-legal anlises post mortem investigao criminal Controle antidopagem (human performance forensic toxicology) Testagem forense de drogas na urina drogas de abuso no ambiente de trabalho transportes, etc CRIMES AMBIENTAIS

Lei de crimes ambientais

Lei Federal 9.605
12 de fevereiro de 1998 e regulamentada em setembro/99

Art. 54, 1o, 2o, 3o

Sob pena de recluso de seis meses a cinco anos, responsabiliza a pessoa jurdica que " causar poluio de qualquer natureza em nveis tais que resultem ou possam resultar em danos sade humana, ou que provoquem a mortandade de animais ou a destruio significativa da flora.

Art. 56, 1o, 2o, 3o

"produzir, processar, embalar, importar, exportar, comercializar, fornecer, transportar, armazenar, guardar, ter em depsito ou usar produto ou substncia txica, perigosa ou nociva sade humana ou ao meio ambiente, em desacordo com as exigncias estabelecidas em leis ou nos seus regulamentos "

Toxicologia Regulatria Ambiental EUA EPA -Environmental Protection Agency Consumer Product Safety Commission RCRA - Resource Conservation and Recovery Act etc Departamento dos Transportes Brasil IBAMA Resolues CONAMA -Padres de qualidade do ar/solo/gua CETESB -PROCONVE (Programa de Controle da poluio do ar por veculos automotivos) ANVISA Portaria 3523/GM- 28/12/98 Qualidade do ar em ambientes climatizados com ar condicionado.
Monitorizao da qualidade do ar -ndices de qualidade do ar SO2 , MPS, CO, HC, NO e NO2, O3 Monitorizao da qualidade da gua e solo -RIMAs (Relatrios de Impacto Meio Ambiente)

Toxicologia Regulatria
Ocupacional
EUA OSHA -Occupational and Safety Health Administration NIOSH -National Inst. for Occupational and Health ACGIH -American Conf.of Govern. Industr. Hygienists Brasil NR-15/78 e NR-7/94 -Ministrio do Trabalho e NR-32/08 MTE Monitorizao ambiental (Higiene do trabalho) -LEO (LT) - Limite de Exposio Ocupacional Monitoriao biolgica -IBMP (LTB) - ndice Biolgico Mximo Permitido -VR -Valor de referncia

EUA FDA -Food and Drug Administration Brasil ANVISA - GGTox Portaria n. 16/90 -Diviso Nacional de Vigilncia Sanitria - Aditivos em Alimentos Decreto 55871 de 26/03/95 SNVS Monitorizao teraputica -IT - ndice Segurana Teraputica Clinical Trials Monitorizao alimentar -IDA - Ingesto Diria Aceitvel
Medicamentos e Alimentos

EUA DEA - Drug Enforcement Agency Social NIDA - National Institute of Drug Abuse Departamento dos Transportes Departamento de esportes Drug abuse in the workplace (International Labour Office) Brasil Lei 11343/06 (Lei anti-txicos) Lei 11705/08 (Lei seca) SISNAD (Sistema Nacional de Polticas Pblicas sobre Drogas) Portarias SVS 344/98 Resoluo ANSV 147/99 Regulamentao RDCs CND -Conselho Nacional Desportos - Portaria 531/85 Constatao em material apreendido - Verificao de uso - Verificao de farmacodependncia

LEI N 11.705, DE 19 JUNHO DE 2008.

Altera a Lei no 9.503, de 23 de setembro de 1997, que institui o Cdigo de Trnsito Brasileiro, e a Lei no 9.294, de 15 de julho de 1996, que dispe sobre as restries ao uso e propaganda de produtos fumgeros, bebidas alcolicas, medicamentos, terapias e defensivos agrcolas, nos termos do 4o do art. 220 da Constituio Federal, para inibir o consumo de bebida alcolica por condutor de veculo automotor, e d outras providncias.
I EXPOSIO
II III Toxicologia para Qumicos
TOXICO CINTICA
TOXICO DINMICA
IV CLNICA
Vias de introduo
Processos de transporte: absoro distribuio eliminao biotransformao
Natureza da ao
TOXICANTE
disponibilidade qumica
TOXICIDADE
biodisponibilidade
INTOXICAO sinais e sintomas
Fases da intoxicao
Moraes Conselho Regional de Qumica IV Regio (SP) Apoio: Caixa Econmica Federal e col, 1991

CONDIES DE EXPOSIO E FATORES QUE INTERFEREM NA TOXICIDADE

- Modificam o efeito txico (expresso da toxicidade) Interao depende: AT e/ou metablitos devem atingir sitio de ao A concentrao deve ser suficiente A interao deve se prolongar por tempo suficiente ate o aparecimento das primeiras manifestaes.

1- RELACIONADOS COM O TOXICANTE

Propriedades fsico qumicas - solubilidade - pH, pKa - lquido, vapor, aerossol, etc... - tamanho da partcula Presena de impurezas


1- RELACIONADOS COM O TOXICANTE Formulao (veculo) Presena de excipientes - surfactante, adjuvantes, corantes, conservantes, flavorizantes, etc.. Estabilidade e acondicionamento do AT

CONDIES DE EXPOSIO E FATORES QUE INTERFEREM NA TOXICIDADE 2- RELACIONADOS EXPOSIO Dose e concentrao ( volume administrado) Via, velocidade e local de administrao Durao e freqncia da exposio Perodo de administrao, ciclo circadiano

CONDIES DE EXPOSIO E FATORES QUE INTERFEREM NA TOXICIDADE 2- RELACIONADOS EXPOSIO RISCO intravenosa respiratria intraperitonial Sub-cutnia intramuscular intradrmica oral drmica

3- FATORES INERTES AO ORGANISMO

Espcie, raa, linhagem Sexo, idade, peso corpreo e maturidade fsica Fatores genticos Estado nutricional Estado de hidratao Estado Hormonal Estado emocional (atividade, aglomerao, presena de outras espcies) Estado patolgico


4- FATORES AMBIENTAIS RELACIONADOS AO ORGANISMO Temperatura e umidade Presso baromtrica Composio atmosfrica do ambiente Luz e outras formas de radiao Efeitos do alojamento e confinamento Rudo Fatores Sociais
I EXPOSIO
II Toxicologia para III Qumicos
TOXICO CINTICA
TOXICO DINMICA
IV CLNICA
Vias de introduo
Processos de transporte: absoro distribuio eliminao biotransformao
Natureza da ao
TOXICANTE
disponibilidade qumica
TOXICIDADE
biodisponibilidade
INTOXICAO sinais e sintomas
Fases da intoxicao
Moraes e col, 1991

Absoro
Toxicocintica
Distribuio
Bioacumulao
Eliminao
Biotransformao Excreo

Fases:
AVALIAO DE RISCO
Avaliao da Toxicidade
Identificao do Perigo Avaliao da Relao Dose-Resposta Avaliao da Exposio Caracterizao do Risco
Fonte: AZEVEDO, CHASIN, 2003


RISCO = TOXICIDADE X EXPOSIO (PERIGO)

ALTO BAIXO ALTO BAIXO ALTA ALTA BAIXA BAIXA ALTA BAIXA ALTA BAIXO

Parmetros importantes na avaliao de toxicidade

Propriedades fsico-qumicas Via de exposio ( via de introduo) Durao e freqncia da exposio Espcies testadas e caractersticas individuais Posio nutricional e fatores da dieta Idade e maturao Natureza do efeito (end point)

Estudos de toxicidade aguda

Determinao da DL 50 ( prova de 24 horas e
acompanhamento dos sobreviventes durante 7 dias)

1 )Duas espcies, geralmente, camundongos e ratos 2) Duas vias de administrao ( incluindo a via de exposio provvel)

ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA

Efeito nocivo aps uma nica dose (exposio) ou doses fracionadas que ocorrem at 24 horas Concentrao letal 50% (CL50) Dose Letal 50 % (DL50) - a dose ou concentrao nica de uma substncia, obtida estatisticamente, que se espera, provoque a morte em 50% da populao, sob condies de exposio fixadas. - DL50 no constante, um dado estatstico que indica resposta letal numa populao, sob um conjunto de condices experimentais.

ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA

Estudo: - estabelecimento das condies - 3 doses - 50 animais nas mesmas condies Animais: especificao -espcie, linhagem, sexos diferentes, idade, peso, estado de nutrio, dieta
OBJETIVO DOS TESTES DE TOXICIDADE AGUDA

Avaliar a Toxicidade intrnsica do agente - Avaliar a susceptibilidade das espcies - Identificar os rgos alvos - Prover informaes para delineamento e seleo dos nveis de dose para estudos mais prolongados (crnico e sub-crnico)

Classificao dos contaminantes ambientais em relao DL50 provvel para o homem Klassen e Doull,1980
- praticamente atxico..........................>15g/Kg - ligeiramente txico............................. 5 - 15 g/Kg - moderadamente txico...................... 0,5 - 5 g/kg - muito txico ........................................0,05 - 0,5g/kg - extremamente txico..........................0,005 - 0,05g/kg - super txico......................................<0,005
Valores de DL50 para algumas substncias potencialmente txicas (mg/kg pc)

- Etanol 7000 - Cloreto de sdio 3000 - Sulfato cprico 1500 - DDT - Nicotina - Tetrodotoxina 0,02 - Dioxina
100 60 0,02

Classificao de toxicidade baseada em valores de DL50 exposies agudas

C a t e g o r ia D L 5 0 o r a l p a ra ra to s ( m g /k g p e s o c o r p r e o )
M u i to t x i c o T x ic o N o c iv o
Fonte: WHO, 1994
m enor que 25 de 25 a 200 de 200 a 2000

ESTUDOS DE TOXICIDADE SUBSUB- CRNICA

Conceito: efeito nocivo no tempo correspondente a 10% da vida mdia do animal. *ratos e camundongos - 3 meses ces e macacos - 1 ano Dose - tolerncia: cause a morte em at 10% dos animais. Efeitos observados : - perda de peso - alteraes fisiolgicas - alteraes comportamentais
OBJETIVO DOS TESTES DE TOXICIDADE SUB-CRNICA

- Definir DNEO (dose de nenhum efeito observvel) ou DNAEO ou LOAEL. - Determinar rgos-alvo (podem ser os mesmos ou no que os da intoxicao aguda) - Determinar rgos de maior susceptibilidade - Indicar doses seletivas para estudo da Toxicidade crnica.

Estudos Subcrnicos ( doses dirias )

A. Durao - trs meses
B. Duas espcies ( geralmente camundongos e ces) C. Trs nveis de dose D. Via de administrao recomendada ou via de administrao provvel E. Grupo controle F. Avaliao dos animais 1. Avaliar modificao no consumo de rao, de peso, cor e textura dos pelos, alteraes circulatrias e respiratrias, anormalidades motoras e comportamentais 2. Realizar avaliaes bioqumicas e hematolgicas 3. Realizar avaliaes antomo-patolgicas

ESTUDOS DE TOXICIDADE CRNICA

Conceito: efeito nocivo no tempo correspondente ao perodo de vida normal do animal. - 2 espcies - 50 animais por dose e sexo Objetivo: - Verificar nveis que no produzem efeitos (NOEL); - Verificar efeitos txicos ainda no revelados nos estudos de toxicidade sub-crnica; - Determinar o mecanismo de ao txica dos agentes qumicos. Importncia: - deteco de alterao precoce - tratamento - desenvolvimento de antdoto Estudos especiais: embriotoxicidade, teratogenicidade carcinogenicidade

ESTUDOS CRNICOS
Durao dependo da espcie : roedores de 6 a
24 meses; no roedores, em geral, 1 at 7 anos Seleo de espcie em funo das caractersticas do ecossistema ou da literatura Testar dois nveis de dose
Via de administrao de dose, representativa
da realidade
Avaliao do estado de sade dos animais

INTOXICAO A LONGO PRAZO PELO ACMULO DO AGENTE TXICO NO ORGANISMO

Legenda
Concentrao
1 Incio das alteraes (zona de homeostasia) 2- O 1 Efeito txico observado ( mecanismo compensatrio )
4 2
3- Sintomas Clnicos Permanecem ( efeito txico) 4- Morte do Animal (efeito letal)
1 Durao da exposio
Ex: Pb inorgnico Hg elementar (Hg) IOCl

INTOXICAO A LONGO PRAZO PELA SOMA DOS EFEITOS NO ORGANISMO

Legenda: Concentrao do Agente Intensidade dos efeitos A Alterao bioqumica ou fisiolgica (acentuao a cada exposio) B Aparecimento dos sintomas C Morte do animal
C B
Ex.: Benzeno aplasia de medula Leucemia
Sculo passado 100/1 000 000 Atualmente 0,1/1 000 000 EXPOSIES REPETIDAS

Alguns Exemplos de Estudos

Tipo de Estudo Perodo de Exposio Objetivo
Agudo
dose nica ou dose mltiplas dentro de 24 h
*Determinar a DL50 ou CL50 *Identificar rgos ou sistemas alvo * Variabilidade interespcie e toxicidade comparativa *Identificar anormalidades e/ou doenas *caracterizar relao entre as condies de exposio e a dose necessria para promoo do dano especfico ou a doena * Estabelecer a DNEAO ou NOAEL
Subcrnico
Dose repetidas durante vrias semanas ( 21 a 90 dias)
Crnico
Dose repetida durante a maior parte do ciclo de vida
caracteriza as condies de exposio e a dose para produzir formas especficas de danos ou doenas

TOXICOCINTICA
a parte da toxicologia que busca conhecer o comportamento do AT aps seu contato com o organismo. A toxicocintica inclui os processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo vai condicionar uma determinada concentrao no stio de ao BIODISPONIBILIDADE

Tipos de transporte
1. Transporte passivo: difuso lipdica simples. A maioria dos AT atravessa as membranas do organismo por simples difuso. um transporte passivo do qual a membrana no participa. Est diretamente relacionado com:
1.1. Gradiente de concentrao difuso da zona mais concentrada para a menos concentrada. 1.2. Solubilidade do AT: a passagem atravs das membranas ser influenciada pela maior ou menor lipossolubilidade

Tipos de transporte ...

1.3. Grau de ionizao grande parte dos AT so cidos ou bases fracos e possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. A frao no ionizada geralmente lipossolvel; a frao ionizada incapaz de atravessar membranas.
O grau de ionizao ou de dissociao de um eletrlito fraco depende de seu pKa e do pH do meio 2. Transporte ativo

Principais vias de absoro

1. Digestiva: a absoro se d ao longo de todo o TGI (desde a boca at o reto). 1.1. Fatores que influem na absoro pela via digestiva relacionados com as caractersticas da mucosa do TGI. 1.2. Fatores que influem na absoro pela via digestiva relacionados com a substncia.

Eliminao pr-sistmica ou efeito de primeira passagem

Fenmeno de remoo do AT antes dele entrar na circulao sistmica AT absorvido no TGI fgado (sistema porta) parte biotransformado
Ciclo entero-heptico
Conjunto de mecanismos pelos quais os AT so transportados do plasma para o fgado, do fgado bile, da bile ao duodeno onde ento podem ser absorvidas. Reabsoro de um AT excretado pela bile no duodeno na forma conjugada (Ex.: M-G M + G )

Principais vias de absoro (cont.)

2. Pele
A pele uma barreira lipdica relativamente boa, separando o homem do seu ambiente.
Tecido epitelial Epiderme, derme e hipoderme
Estrato crneo - queratina - lipdeos - gua

Fatores que influenciam a absoro por essa via:

Regio da pele Estado de hidratao da pele Estado de integrao da pele As substncias que atravessam o estrato crneo atingem a derme corrente circulatria

3. Pulmonar Toxicologia Ocupacional absoro de GASES, VAPORES e MP Caminho percorrido pelos AT aps inalao
VAS vias areas superiores(vias de passagem)
nasofarngea traqueobronquiolar)
ALVOLOS

ALVOLOS no alvolo 2 fases esto em contato

Gasosa:ar alveolar Lquida: sangue
As 2 fases esto separadas por uma dupla barreira(epitlio alveolar e endotlio capilar)

Partculas: MP Dimetro, forma e densidade so fatores que condicionam a chegada ou no das partculas at aos alvolos pulmonares.
Regio nasofarngea: partculas so retidas por impactao, devido s mudanas bruscas de ar nesse local (fossas nasais funcionam como um filtro natural) Traquia, brnquios e bronquolos: partculas so retidas por sedimentao (deposio por fora da gravidade). H um triplo meio de defesa.

DISTRIBUIO/ACMULO
Distribuio: ao circular o AT pode
Ser biotransformado Se ligar ao stio de ao Ser eliminado Se ligar a protenas plasmticas ou eritrcitos Ser armazenado

Fatores que influem na distribuio e acmulo

Irrigao do rgo: maior vascularizao facilita o contato do AT com o rgo Contedo aquoso ou lipdico do rgo Integridade do rgo

Armazenamento
Principais locais de armazenamento
1. Protenas plasmticas: albumina; e lipoprotenas,transferina
2. Figado e rins como depsitos
3. Tecido sseo 4. Tecido adiposo

5. Placenta 6. Leite materno 7. Cabelos

REDISTRIBUIO
Exemplo 1: dose padronizada de um sal de chumbo.
2 hs aps 50% da dose encontra-se no fgado 30 dias aps 90% da dose remanescente encontra-se no tecido sseo
Exemplo 2: dose padronizada de TCDD

Alguns minutos aps: 15% da dose pulmes e 1% no tecido adiposo 24 hs ps 0,3% da dose nos pulmes e 20% no tecido adiposo

BIOTRANSFORMAO
Conceito: conjunto de reaes qumicas que ocorre nos xenobiticos no organismo, geralmente por processos enzimticos, com o objetivo de formar derivados mais polares e hidrossolveis, resultando quase sempre na diminuio ou perda de sua toxicidade e facilitando a eliminao

Fase I reaes pr-sintticas: expe ou introduz grupos funcionais -0H, -NH2, -SH, COOH aumentando a hidrossolubilidade
Hidrlise Reduo oxidao

Cocana

REAES DE REDUO: grupos aldedos, cetonas, dissulfetos, azogrupo, nitrogrupo

Nitrobenzeno
REAES DE OXIDAO: grupos alcoois, aldedos, cetonas

Enzimas desidrogenases
lcool desidrogenase Aldedo desidrogenase

Oxidao do metanol origina o cido frmico (produto de biotransformao mais txico que o seu precursor) Oxidao do etilenoglicol origina o cido oxlico(produto de biotransformao mais txico que o seu precursor)

Fase II reaes so catalizadas pelas enzimas do citosol

1. Glicuronidao: enzima glicuronidase, catalizada pela UDPglicurondeo transferase. O local da glicuronidao geralmente um tomo nucleoflico (rico em eltrons) -COOH; -OH; -SH; -NH2
Exemplo: fenol Os glicuronatos podem ser excretados pela URINA ou BILE (vai depender do tamanho da AGLICONA)

2. Sulfatao: enzima sulfotransferase 3.Metilao: ocorre com fenis, catecois, aminas alifticas e aromticas Acetilao: AT com grupos NH2 Conjugao com aminocidos Conjugao com glutationa

ELIMINAO
As vias de excreo mais representativas so:
URINRIA: substncias hidrossolveis FECAL: substncias no absorvidas no TGI e aquelas excretadas pela bile Pulmonar: excreo de gases e vapores

TOXICODINMICA
CONCEITO : ESTUDO DA NATUREZA DA AO TXICA EXERCIDA POR SUBSTNCIAS QUMICAS SOBRE O ORGANISMO, SOB O PONTO DE VISTA BIOQUMICO E MOLECULAR. OS MECANISMOS DE AO ENGLOBAM VRIOS PASSOS: O AGENTE TXICO DISTRIBUDO AO RGO ALVO INTERAGE COM AS MOLCULAS ENDGENAS DESENCADEIA ALTERAES NAS ESTRUTURAS OU FUNES CELULARES MECANISMOS DE REPARO

TOXICODINMICA
AT MOLCULAS ENDGENAS (alvo em potencial dos xenobiticos) -podem atuar por diferentes mecanismos -podem interagir com diversas molculas endgenas > (formam radicais livres,realizam reaes de oxidao, agem sobre enzimas,agem sobre canais inicos etc )

TOXICODINMICA
MECANISMOS GERAIS DE AO TXICA
A. INTERFERNCIA NAS FUNES DE MEMBRANAS EXCITVEIS
A1) - BLOQUEIO DO FLUXO DE ONS SUBSTNCIAS BLOQUEADORAS DE CANAL DE ONS Exemplo: TETRODOTOXINA
FUGU (Japo) BAIACU (Brasil) PARALISIA MUSCULAR

TOXICODINMICA
TETRODOTOXINA: bloqueio dos canais de sdio situado nas membranas axnicas impede as trocas inicas. MECANISMO: As contraes dos msculos esquelticos so comandadas pelo mediador ACETILCOLINA No processo de transmisso de informao para as fibras musculares, a liberao de ACETILCOLINA precedida de eventos fsico-qumicos na membrana: ENTRADA DE ONS SDIO SADA DE ONS POTSSIO

TOXICODINMICA
FUGU Blow-fish Porco do rio A tetrodotoxina se concentra em OVRIOS, FGADO,PELE E INTESTINOS. Se alimenta de estrelas do mar e de moluscos.

TOXICODINMICA
A2) AUMENTO DA PERMEABILIDADE AO FLUXO DE ONS:toxina de r, IOCl, piretroides.
AT AUMENTAM A PERMEABILIDADE DAS MEMBRANAS EM REPOUSO AOS ONS SDIO Exemplos BATRACOTOXINA (grego btrachos) r As membranas tornam-se HIPEREXCITVEIS NO EXCITVEIS (despolarizadas)

TOXICODINMICA
DDT

IOCL
GRUPOS PRINCIPAIS
DERIVADOS DO DICLORODIFENILETANO (DDT) DERIVADOS DOS CICLODIENOS (aldrin, dieldrin,heptacloro, clordano, endosulfan, toxafeno) DERIVADOS DOS CICLOHEXANOS (hexaclorobenzeno: HCB, lindano) modificam a cintica do fluxo de ons Na+ e K+ alterando as propriedades eletrofisiolgicas da membrana dos neurnios (estado de hiperexcitabilidade do SNC)

TOXICODINMICA
PIRETRINAS OU PIRETROIDES PYRETRUM ou PIRETRO: mistura de princpios ativos extrados das flores do crisntemo (Chrysanthemum cinerariaefolium) PIRETRINAS ou PIRETROIDES: steres derivados do CIDO CRISANTMICO (sintticos) Agem nos canais de sdio (aumentam o tempo mdio de abertura do canal de sdio) descargas neuronais repetitivas (tremores persistentes e/ou convulses ) e despolarizao

Permetrina

TOXICODINMICA
A3)Interao com receptores/neurotransmissores INIBINDO A HIDRLISE DE NEUROTRANSMISSORES INIBINDO A HIDRLISE DE ACETILCOLINA ACETILCOLINESTERASE Exemplos: IOF (PARATION) enzima fosforilada CARBAMATOSenzima carbamoilada

IOF
DERIVADOS DO CIDO FOSFRICO (diclorvos ou DDVP, monocrotofs, dicrotofs, menvinfs ou fosdrin) DERIVADOS DO CIDO TIOFOSFRICO (paration etlico, paration metlico, fenitrotion, diazinon) DERIVADOS DO CIDO DITIOFOSFRICO (malation, dimetoato, trition, dissulfoton) DERIVADOS DO CIDO FOSFNICO (triclorfon ou dipterex)

CARBAMATOS
So derivados do cido N-metil carbmico Carbaril (Sevin) Propoxur (Baygon) Aldicarb (Temik) Carbofuran (Furadan)

TOXICODINMICA
EFEITOS MUSCARNICOS:
Sudorese Aumento das secrees brnquicas Salivao/lacrimejamento Vmitos, nuseas e diarrias Bradicardia/dores abdominais EFEITOS NICOTNICOS: Tremores e cimbras/fibrilao muscular/ hipertenso arterial

TOXICODINMICA
EFEITOS CENTRAIS
Ansiedade Cefalia Comprometimento da memria Perda da sensibilidade dolorosa e luminosa Tremores involuntrios Convulses Paralisia dos centros respiratrios bito por PARADA RESPIRATRIA

TOXICODINMICA
B.INTERFERNCIA NA FOSFORILAO OXIDATIVA
FOSFORILAO OXIDATIVA
processo metablico de sntese de ATP a partir da energia liberada pelo transporte de eltrons na cadeia respiratria. - energia livre - enzima ATPase - ADP - Pi

TOXICODINMICA
B.INTERFERNCIA NA FOSFORILAO OXIDATIVA
FOSFORILAO OXIDATIVA
processo metablico de sntese de ATP a partir da energia liberada pelo transporte de eltrons na cadeia respiratria. - energia livre - enzima ATPase - ADP - Pi

TOXICODINMICA
Obteno de energia
Oxidao de carboidratos (Ciclo de Krebs) Oxidao de lipdios Oxidao de proteinas

TOXICODINMICA
FOSFORILAO OXIDATIVA REQUER:
FORNECIMENTO DE HIDROGNIO NA FORMA DE COFATOR CADEIA DE TRANSPORTE DE ELTRONS FORNECIMENTO DE OXIGNIO CADEIA TERMINAL DE TRANSPORTE DE ELTRONS FLUXO DE ELTRONS AO LONGO DA CADEIA DE TRANSPORTE DE ELTRONS PARA O OXIGNIO RETORNO DE PRTONS ATRAVS DA MEMBRANA INTERNA AO LONGO DE UM GRADIENTE ELETROQUMICO PARA ALIMENTAR A ATP-ase FORNECIMENTO DE ADP FORNECIMENTO DE Pi

TOXICODINMICA
EXEMPLOS:
B1.FLUORACETATO DE SDIO (MFA): inibe o ciclo de Krebs e a produo de cofatores reduzidos (interferem com o fornecimento de H cadeia de transporte de eltrons ) produz um falso substrato no ciclo de Krebs.


TOXICODINMICA
B2.ONS CIANETO: inibe a enzima CITOCROMOOXIDASE que representa o elo final da cadeira respiratria na mitocndria celular (portanto, inibe a transferncia dos eltrons para o oxignio molecular)

TOXICODINMICA
B3.Agentes metemoglobinizantes: interferem com a
entrega do oxignio citocromooxidase
Tintas/corantes,dinitrobenzeno, dinitrotolueno, naftaleno, toluidinas Medicamentos :antimalricos, vasodilatadores(nitrito de amila), analgsicos e antitrmicos(fenacetina, paracetamol) Conservantes de alimentos (nitrato,nitrito)
HEME (Fe++) Fe+++

B4.Desacopladores da fosforilao oxidativa:

Pentaclorofenol, 2,4-dinitrofenol agem dissipando o gradiente de prtons na membrana mitocondrial interna . A sntese de ATP no ocorre

TOXICODINMICA
D.Formao de eletrfilos,radicais livres, nuclefilos D1.Formao de eletrfilos Etanol acetaldedo (fibrose heptica) lcool allico acrolena (necrose heptica) Acetaminofen NABQ ou NAPQI (N-acetil-p-benzoquinonaimina (necrose heptica) Aflatoxina B1 aflatoxina B1 8,9-epxido (carcingeno) Clorofrmio fosgnio (necrose heptica) Benzo[a]pireno benzopireno 7,8-diol-9,10-epxido (carcingeno): tu de pele e de pulmo.



TOXICODINMICA
D2.Formao de radicais livres. So formados por ganho de eltrons, perda de eltrons ou por clivagem homoltica de uma ligao covalente

Ganho de eltrons:paraquat

Ciclo redox do paraquat

O PQ++ ganha um eltron da enzima REDUTASE formando radical livre PQ.+ Os radicais PQ.+ transferem o eltron extra ao oxignio molecular,formando o radical nion superxido [02 - ] e regenerando PQ ++ O NION SUPERXIDO ataca os lipdios da membrana celular formando HIDROPERXIDOS PEROXIDAO LIPDICA/LIPOPEROXIDAO REAO EM CADEIA PERDA DA INTEGRIDADE DA MEMBRANA RUPTURA DA MEMBRANA CELULAR

Os pulmes so os rgos mais afetados. A patologia se desenvolve em duas fases:

1a fase: ulcerao de mucosas, leses em lbios, cavidade oral, TGI INFLAMAO e HEMORAGIA 2. fase: hipovolemia, choque,necrose tubular aguda oliguria; necrose heptica 3.fase: proliferao de fibroblastos fibrose pulmonar insuficincia respiratria

PERDA de eltron: fenis, hidroquinonas, aminofenis, aminas, tiois, etc podem PERDER um eltron e formar radicais livres (reaes catalizadas pelas peroxidases) CLIVAGEM HOMOLTICA: tetracloreto de carbono CCl3(radical livre triclorometil) + O2 Cl3COO (radical livre triclorometilperxido)

Inibio da biossntese do heme por Pb

Pb no sangue (Pb-S) Pb urinrio (Pb-U) cido deltaaminolevulnico (ALA-U) Zinco-protoporfirina eritrocitria(ZPP)

Toxicodinmica: interferncia do Hg com vrias enzimas Toxicidade do Hg depende do estado de oxidao(Hgo, Hg inorg, Hg org)
Desidrogenase isoctrica Succinodesidrogenase MAO G6PD

Une-se a grupos-SH vitais das enzimas e de vrios constituintes celulares.

Mecanismo de ao do cromo
Cromo VI mais txico que cromo III
Dentro da clula o cromo VI sofre reduo a cromo III e produtos intermedirios:
Cromo III Cromo V Cromo IV Radicais livres

Bibliografia
CASARET & DOULL Toxicology the basic science of poison. New York, McMillan Publishing Co. Inc., 1996 AZEVEDO e CHASIN Faz bases toxicolgicas da ecotoxicologia, S. Paulo, Rima Ed, 2003. OGA & ZANINI eds. Fundamentos de Toxicologia, S.Paulo Atheneu Ed.,3a. Edio, 2008

www.oswaldocruz.br
www.intertox.com.br
(11) 3824-3660
(11)3872.8970
Prof Dr Alice A da Matta Chasin alice.chasin@oswaldocruz.br Prof Dr Irene Videira de Lima ivideira@terra.com.br

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Data 1930 1937 1951-74 1956-60 1971-72 1976 1984

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TOCF Etileno glicol

cont. bebida excipiente

1937 bito de centenas de pacientes medicados com elixir de sulfanilamida

Metil mercrio cont. de peixes Talidomida medicao

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Art. 56, 1o, 2o, 3o

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LEI N 11.705, DE 19 JUNHO DE 2008.

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