BOTULISMO A histria de C.

botulinum e da toxina botulnica tem incio no final do sculo XVIII, com o relato de envenenamentos alimentares, aps o consumo de linguias e de carne, e a ocorrncia de vrias mortes. Os estudos cientficos sobre botulismo iniciaram-se em 1817, sendo Justinus Kerner o primeiro a contribuir para o estudo da toxina botulnica e das suas aplicaes teraputicas. Em 1870, Muller (outro fsico alemo) surgiu pela primeira vez com o nome Botulismo, do latim botulus, que significa salsicha. Em 1895, o Professor Emile Van Ermengem, da Blgica, foi o primeiro a isolar a bactria Clostridium botulinum. Em 1928, o Dr. Herman Sommer, da Universidade da California, foi o primeiro a isolar e purificar a toxina botulnica tipo A (BoNT-A). Em 1949, o Dr. Burgen descobriu que a toxina botulnica bloqueia a transmisso neuromuscular. Dr. Alan B. Scott, do Smith-Kettlewell Eye Research Institute, usou em 1980 a BoNT-A pela primeira vez em humanos para tratar o estrabismo. Em Dezembro de 1989, BoNT-A (BOTOX) foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de estrabismo, blefaroespasmo (espasmos da plpebra), e em espasmos hemifaciais em crianas com idade inferior a 12 anos [3].

MECANISMO DE AO

A aco clssica da toxina botulnica a inibio da libertao da acetilcolina nos terminais nervosos motores, levando a uma diminuio da contraco muscular. Para que isto ocorra, necessria uma modificao na estrutura terciria da toxina para que ela actue nas sinapses colinrgicas. Uma vez injectada, a toxina atinge o terminal nervoso colinrgico por difuso, e depois ocorrem trs etapas: a)Ligao ao terminal nervoso colinrgico: A cadeia pesada (H) da neurotoxina liga-se a receptores (glicoprotenas) dos neurnios colinrgicos de grande especificidade. b)Internalizao/translocao: Uma vez ligada clula neuronal, d-se o processo de internalizao, presumivelmente por endocitose. Aps a internalizao, a ponte dissulfdrica quebrada sob condies cidas, de modo que a cadeia pesada (H) facilita a entrada da cadeia leve (L) para o compartimento citoplasmtico do terminal nervoso.

c)Inibio clcio dependente da libertao/exocitose da acetilcolina: A cadeia leve (L) age como uma enzima zinco-dependente com capacidade proteoltica, quebrando selectivamente as ligaes peptdicas da protena SNARE (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor Attachment protein REpector complex), essencial para a libertao do neurotransmissor. A cadeia leve quebra as protenas responsveis pela fuso das vesculas de acetilcolina com a membrana celular do terminal nervoso [7]. TIPOS DE TOXINAS A toxina botulnica (BTX ou BoNT) consiste numa mistura complexa de protenas contendo a neurotoxina botulnica e vrias protenas no txicas. Pode ser subdividida em 7 tipos de neurotoxinas: A, B, C (subdividida em C1 e C2), D, E, F e G, sendo estas antigenicamente e serologicamente distintas, mas apresentando uma estrutura similar. Sabe-se que as neurotoxinas A, B e E afectam sobretudo o Homem enquanto a C e D causam toxicidade sobretudo em animais. Estima-se que a incidncia relativa de cada tipo de neurotoxina seja cerca de 54.1% para A; 14.8% para a B; 26.7% para E; e 1.5% para F. Todas so polipeptideos, originalmente inactivos, com cerca de 150kDa. Tambm a actividade farmacolgica dos diferentes tipos da toxina semelhante. Na sua forma activa, depois de clivada, a toxina botulnica existe como um dmero, ou seja, 2 cadeias, uma pesada H (heavy) e uma leve (light), ligadas por uma ponte dissulfito. Acredita-se que a cadeia pesada H, de 100kDa, responsvel pelo reconhecimento colinrgico, devido sua forte, rpida e muito especifica ligao placa motora do neurnio, estando tambm associada internalizao da toxina. A actividade txica, por outro lado, parece estar associada cadeia leve, de 50kDA, que bloqueia a libertao de acetilcolina mediada pelo clcio. Esta cadeia funciona como uma endopeptidase de zinco. A neurotoxina A tem sido a mais estudada ao longo dos anos para fins teraputicos. Contudo, a neurotoxina B encontra-se j actualmente no mercado [4], [5].