FARMACOCINTICA

Metabolizao Metabolizao
BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS
METABOLISMO: implica a converso de uma entidade
qumica em outra.
Possibilidades: Possibilidades:
Inativao
Metablito ativo
Ativao de frmaco inativo
Inativao: maioria dos frmacos so inativados ou transformados
em metablitos menos ativos.
Exs.: Morfina, cloranfenicol, propranolol
BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS
Metablito ativo a partir de frmaco ativo: o frmaco ativo
metabolizado a metablito ativo
Exs.: fenacetina (paracetamol), codena (morfina)
BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS
BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS
Ativao do frmaco inativo: pr-frmacos precisam ser
metabolizados para serem ativados
Exs.: prednisona (prednisolona), bacampicilina (ampicilina)
BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS
Ausncia de metabolismo: alguns frmacos so excretados na
forma inalterada, sem sofrer metabolizao.
Exs.: penicilinas.
BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS
Os frmacos so, na sua maior parte, removidos do
corpo atravs da urina, na forma inalterada ou como
metablitos polares (ionizados).
As substncias lipoflicas (apolares) no so
eliminadas suficientemente pelo rim. eliminadas suficientemente pelo rim.
As drogas lipoflicas so metabolizadas, em sua
maioria, em produtos mais polares, que so ento
excretados na urina.
BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS
Para atingir o local em que se encontram as enzimas,
as molculas das drogas tm que atravessar a
membrana plasmtica do hepatcito. As drogas
polares fazem isso mais lentamente do que as no-
polares, exceto quando existem mecanismos
especficos de transporte.
O metabolismo heptico , em geral, menos
importante para as drogas polares do que para as
drogas no-polares(lipossolveis), com excreo de
maior proporo da droga na forma inalterada na
urina.
Envolve dois tipos de reao bioqumica:
- Reaes de fase I
- Reaes de fase II
BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS
Geralmente ocorrem seqencialmente.
Ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade,
aumentando, assim, a eliminao renal da droga.
BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS
BIOTRANSFORMAO DOS FRMACOS
Sistemas enzimticos muito diferentes entre as diferentes
espcies
Dificulta estudo em animais para prever o metabolismo em
humanos humanos
A maior quantidade de enzimas metabolizadoras esto no
fgado, intestino delgado e intestino grosso
REAES DE FASE I REAES DE FASE I
Reaes no sintticas ou catablicas
- Oxidao
- Reduo
- Hidrlise
Resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente Resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente
e, portanto algumas vezes mais txicos ou carcinognicos do que
a droga original.
Preparam a droga para sofrer a reao de fase II.
Uma das principais enzimas responsveis pela oxidao
superfamlia do citocromo P450 (hemoprotena)
Monoxigenases que contm flavina (FMOs)
REAES DE FASE I REAES DE FASE I
Monoxigenases que contm flavina (FMOs)
Enzimas hidrolticas hidrolisam, principalmente, os metablitos
gerados pela Cit P450
Existe uma variedade dessas enzimas diferem na
sequncia de aminocidos e no substrato alvo
Mais de 50 enzimas CYP identificadas em humanos
Presentes no retculo endoplasmtico liso
CITOCROMO P450 CITOCROMO P450
Presentes no retculo endoplasmtico liso
Algumas substncias podem ser metabolizadas por mais de
um subtipo
So responsveis tambm pela sntese de compostos
endgenos (prostaglandinas, esterides)
CITOCROMO P450 CITOCROMO P450
Polimorfismos podem alterar alguma enzima interferncia
no metabolismo
So encontradas principalmente no fgado, mas tambm no
TGI, pulmes, rins e at mesmo SNC
Embora existam muitas, apenas 12 CYP seriam suficientes
para metabolizar quase todos os frmacos
CITOCROMO P450 CITOCROMO P450
Algumas substncias competem pelo stio ativo do CitP450
mas no so substratos, dessa forma causando sua inibio
(Cetoconazol inibe um tipo de CYP, comprometendo o metabolismo de
alguns antivirais)
Outros frmacos so indutores de CYP e podem aumentar
seu prprio metabolismo e de outras drogas
(Hormnios esterides e erva-de-so-joo)
As CYP relacionadas ao metabolismo de substncias
endgenas so mais especficas que aquelas para
substncias exgenas
CITOCROMO P450 CITOCROMO P450
Terfenadina
Antigo anti-histamnico
Pr-frmaco dependente da metabolizao por uma CYP para
formar molcula ativa
Eritromicina e cetoconazol inibem esta CYP
Diminuio do seu metabolismo e conseqente aumento da forma
livre no sangue
Toxicidade arritmia potencialmente fatal
Retirada do mercado
Comercializao de seu metablito ativo - Fexofenadina
MONOXIGENASES QUE CONTM FLAVINA MONOXIGENASES QUE CONTM FLAVINA
Outra super famlia de enzimas de fase I
Expressas em altos nveis no fgado
A FMO3 a mais abundante metabolismo da nicotina, anti-histamnicos H2 A FMO3 a mais abundante metabolismo da nicotina, anti-histamnicos H2
Sua deficincia gentica causa a sndrome do odor de peixe
Incapacidade de metabolizar a trimetilamina
REAO DE FASE II REAO DE FASE II
Reaes sintticas ou anablicas ou de conjugao
Resulta em compostos inativos
Existem algumas excees (por ex: minoxidil,um ativador
dos canais de potssio, utilizado no tratamento da
hipertenso).
Metablito da fase I conjuga-se com uma substncia endgena
Geralmente derivada de carboidrato ou aminocidos
REAO DE FASE II REAO DE FASE II
Formao de uma substncia mais polar, para facilitar a excreo
pela urina
REAO DE FASE II REAO DE FASE II
REAO DE FASE II REAO DE FASE II
Reaes exigem energia
Tipos
- Glicuronidao
- Acetilao
- Metilao - Metilao
- Sulfatao
- Conjugao com glutationa
Acontecem no citosol exceo glicuronidao (RE)
So reaes rpidas
GLICURONIDAO
Catalisada pela UDP-glicuroniltransferase (UGT)
Catalisam a transferncia do glicuronil para um substrato -
formao do glicurondeo
Existem 19 genes que codificam UGT - diversidade
UGTA1 metabolismo da bilirrubina ( hidrofbica e precisa ser excretada)
Problemas genticos e alguns frmacos (cloranfenicol, gentamicina)
podem comprometer esse metabolismo causando a hiperbilirrubinemia
ou ictercia
GLICURONIDAO
ou ictercia
SULFATAO
Catalisadas pelas Sulfotransferases (SULT)
Acontecem no citosol
Substratos endgenos e exgenos Substratos endgenos e exgenos
Responsveis pela catlise do colesterol na pele
Possui 11 isoformas
Geralmente, resulta em frmacos ativos
Glutationa-S-transferase (GST)
Catalisa a transferncia de glutationa
A concentrao de glutationa nas clulas geralmente muito alta
CONJUGAO COM GLUTATIONA
Chineses e coreanos podem no expressar algumas GSTs
CONJUGAO COM GLUTATIONA
Pode estar relacionado ao desenvolvimento de alguns cnceres e
GSTs podem inibir cinases ativadas por quimioterpicos em clulas
tumorais
Excesso de GSTs est associado resistncia a certos antitumorais
gravidade dos efeitos txicos de alguns frmacos
N-acetiltransferases (NATS)
Distribudas por vrios tecidos
Acetil proveniente da acetilcoenzima A
N-ACETILAO
Deficincia de NATs efeitos txicos da isoniazida
METABOLISMO DO PARACETAMOL