D I S CI P L I N A D E GE N T I CA H U M A N A

Modelos de Herana Complexa

Monitor: Raphael Quintana Pereira
Muitas doenas demonstram agrupamento familiar que no pode ser reconhecido por nenhum padro de
herana mendeliana. Elas mostram uma tendncia familiar clara, mas a incidncia de indivduos afetados entre
parentes prximos de 2 a 4% em geral, opondo-se s incidncias bem maiores vistas em condies causadas em
mutaes de nico gene. A partir dessas observaes, pode-se concluir que mais de um fator ou gene poderia estar
envolvido na etiologia da doena, formando-se ento o conceito de herana complexa.
Pode-se distinguir duas formas de herana complexa: tal padro dito polignico ou quantitativo quando
houver vrios loci envolvidos que interagem entre si e, de forma similar, diz-se multifatorial quando, alm dos fatores
genticos, houver fatores de origem ambiental envolvidos. A interao desses fatores gera uma suscetibilidade de
distribuio gaussiana (ou normal), qual est associada uma variabilidade fenotpica de freqncia tambm
gaussiana. Um indivduo ser, ento, afetado pela doena se apresentar um conjunto de fatores que possa ser
representado em um extremo de uma distribuio normal, adiante de um ponto (limiar de suscetibilidade) considerado
o mximo de interao gene-gene ou gene-ambiente no capaz de induzir a doena. Quanto mais fatores estiverem
envolvidos, maior ser o nmero de fentipos apresentados.
Na realidade raro que apenas fatores genticos ou apenas fatores ambientais sejam inteiramente
responsveis por uma determinada doena comum. Na maioria dos casos, tanto estes quanto aqueles participam da
etiologia da doena, embora algumas vezes uns possam aparecer mais significativamente que os outros. Eles
interagem modificando a expresso fenotpica e, portanto, determinando um limiar fenotpico que separa os indivduos
afetados dos indivduos normais em um determinado ambiente. Polimorfismos genticos podem ser a base gentica da
suscetibilidade diferencial, sobre a qual se desenvolver a doena com a atuao de fatores ambientais especficos,
uma resistncia especfica tal doena e uma resposta especfica abordagem teraputica.
Para esses diferentes tipos de abordagem das doenas complexas, foram desenvolvidos mtodos de estudo
apropriados para cada caso. Com os estudos de migrao de populaes, de famlias, de gmeos, de adotivos, de
associao e de ligao podemos chegar separao entre casos familiares e espordicos, verificar diferenas na
recorrncia da doena conforme o grau de parentesco, determinar o efeito das mudanas ambientais e descobrir
marcadores da doena.
Sero abordadas, no presente texto, como ilustrao do assunto, duas patologias de herana complexa, de
grande freqncia na populao, que de certa forma, entretanto, se contrapem: a doena arterial coronariana e a
esquizofrenia. A primeira apresenta predomnio etiolgico ambiental, enquanto que a segunda apresenta significantes
fatores genticos contribuindo para seu desenvolvimento.

Doena Arterial Coronariana (DAC)

A DAC a maior causa de morbidade e mortalidade nos pases desenvolvidos. Existe uma variedade enorme
na apresentao da doena no que se refere idade de desenvolvimento e gravidade; tambm notvel que ocorre
claramente uma agregao familiar em sua ocorrncia. A DAC devida aterosclerose, que consiste em deposio de
lipdios no espao subendotelial (ntima) das artrias com conseqente estreitamento das artrias coronarianas. A
deposio de lipdios e sua predisposio so determinadas por uma srie de fatores, vistos a seguir.
Sua incidncia maior em homens do que em mulheres. Embora os homens tenham um risco mais alto de
morte por infarto miocrdico, tanto na populao quanto dentro das famlias afetadas, o risco de recorrncia em
parentes um pouco maior quando o probando feminino ou quando jovem, ou ambos. Aps a menopausa, o risco
para as mulheres aumenta e se aproxima ao dos homens em cerca de 10 a 15 anos como uma conseqncia das
modificaes hormonais associadas.
Sua incidncia varia significativamente entre os diversos grupos populacionais: no Japo, por exemplo, a
incidncia 6 vezes menor do que na maioria dos pases desenvolvidos. Essas diferenas podem, em parte, ser
atribudas a fatores de risco ambientais bem conhecidos, como se comprova em estudos de migrao, mostrando que
pessoas que se movem de populaes de baixo risco para reas populacionais de alto risco adquirem o risco maior da
sua nova populao em 10 a 20 anos. A grande importncia destes fatores de risco pode ser vista no fato de que, nos
Estado Unidos, houve uma diminuio de cerca de 1/3 na mortalidade nos ltimos 15 anos, apenas com o controle de
tais fatores.

Embora existam causas monognicas, como a hipercolesterolemia familiar (que contribui com
aproximadamente 5% dos infartos do miocrdio em pessoas com menos de 60 anos), a maioria dos casos de DAC
determinada por herana multifatorial, com fatores de predisposio tanto genticos quanto no-genticos.
Parentes em primeiro grau de afetados tm de duas a seis
vezes maior risco de ter a doena do que indivduos na populao Tabela 1. Fatores envolvidos na etiologia da DAC
Herana
Ambiente
geral. Esse risco aumentado sugere que h uma quantidade maior
de alelos que predispem ao infarto na famlia, aumentando, assim, Metabolismo
Dieta
Colesterol, sal, etc.
Estresse
o risco da doena nos parentes do probando.
Luta pela sobrevivncia
Mostra-se tambm a importncia dos fatores genticos em Diabetes
Exerccio inadequado
sua etiologia nos estudos de gmeos: monozigticos apresentam Personalidade
Hipertenso
Excesso de peso
maior concordncia (39-48% ) quanto a essa doena do que
Anatomia
da
artria
Tabagismo
gmeos dizigticos (15-25% ). Embora eles mostrem o
coronria
envolvimento de fatores genticos, a baixa taxa de concordncia
Nvel socioeconmico
entre monozigticos denuncia que a importncia ambiental mais Mecanismos celulares
Fatores
imunolgicos
Educao
marcante.
(sistema HLA)
Alguns fatores de risco para DAC so apresentados na
Coagulao
Cultura
T abela 1, sendo os mais importantes: sexo masculino, idade,
hiperlipidemia, hipercolesterolemia, baixos nveis de HDL e altos nveis de LDL, polimorfismos lipoproticos, a vida
sedentria, a dieta rica em colesterol, o tabagismo e certos tipos de personalidade. importante salientar, tambm,
entre estes fatores vrios outros distrbios multifatoriais com componente gentico, como a hipertenso, a obesidade
e o diabetes melito. Alm disso, relacionam-se s variaes inatas na espessura da ntima e das camadas
musculoelsticas vasculares. Vrios marcadores tm sido associados aterosclerose coronariana. A maioria deles
contribui somente com uma pequena frao da etiologia total:
I ndivduos do tipo sangneo A (ABO) tm uma probabilidade maior de ter cardiopatia isqumica trombtica
e tambm nveis mais altos de colesterol;
Enzima conversora de angiotensinognio: alelos D (deleo baixo risco) e I (insero alto risco);
O polimorfismo de apo E: homozigotos E2/E2 tm nveis sricos mais baixos de colesterol do que os outros
gentipos. O alelo E4 eleva esses nveis;
Lipoprotena a (Lp(a)): altamente polimrfica. T em homologia de seqncias com o plasminognio, uma
das enzimas fibrinolticas. A possibilidade de competio entre esses poderia ser um elo entre a aterosclerose e a
trombose na DAC;
Polimorfismo de apolipoprotenas em AI -CI I I .
Alm desses, os polimorfismos e as mutaes podem aumentar o risco de doena coronariana se estiverem
envolvidos na homeostase da presso arterial, metabolismo da glicose, hemostasia, resposta inflamatria, mediadores
de oxidao, mediadores de adeso, fatores reguladores de genes. No caso de freqncia aumentada de eventos de
infarto do miocrdio na famlia, uma anlise detalhada dos fatores genticos pode ser til.

Esquizofrenia
A esquizofrenia a principal causa de doena mental crnica, ocorrendo em aproximadamente 1% da
populao geral. mais prevalente em pessoas de baixa condio socioeconmica e tem instalao mais precoce e
pior prognstico quando afeta homens. Devido maior prevalncia da doena em nascidos no inverno, sugere-se que
outros fatores ambientais, como certas infeces virais ou fatores nutricionais possam contribuir para o
desenvolvimento da doena.
Pode-se caracteriz-la clinicamente em tipo I , caracterizado por sintomas ditos positivos ou floridos, e tipo I I ,
onde se mostram sintomas ditos negativos ou de dficit. T endo como ponto de referncia a normalidade, os sintomas
positivos so aqueles que no deveriam estar presentes - como as alucinaes, os delrios, as perturbaes do
pensamento, a alterao da sensao do eu, entre outros - e os negativos, aqueles que deveriam estar presentes, mas
esto ausentes ocorrendo como o estado de desnimo, a incapacidade de planejamento e execuo, o embotamento
afetivo, o isolamento social, a falta de motivao e apatia, por exemplo. Portanto, sintomas positivos no so bons
sinais, nem os sintomas negativos so piores que os positivos. Os sintomas negativos no devem ser confundidos com
depresso. A depresso tratvel e costuma responder s medicaes, j os sintomas negativos da esquizofrenia no
melhoram com nenhum tipo de antipsictico. A grande esperana dos novos antipsicticos de atuarem sobre os
sintomas negativos no se concretizou, contudo, esses sintomas podem melhorar espontaneamente.
Etiologicamente, considera-se a hiptese dopaminrgica como a mais consistente. Haveria, segundo ela, uma
transmisso excessiva do circuito cerebral que utiliza a dopamina como neurotransmissor, por hipersensibilidade de
seus receptores, pelo excesso em nmero dos mesmos ou por problemas enzimticos da degradao da dopamina
aps sua utilizao na sinapse.

Devem ser considerados, tambm, os fatores neurofisiolgicos (distrbios neurointegrativos dos movimentos
oculares presentes em 80% dos afetados e apenas 8% dos indivduos normais), os fatores neuroanatmicos (aumento
dos ventrculos cerebrais e dos sulcos corticais, reduo geral na substncia cinzenta e de todo o volume cerebral).
No que concerne aos fatores genticos, deve ser lembrado que sndromes esquizofreniformes podem ser
secundrias a sndromes genticas, como, por exemplo, doenas devidas a alteraes cromossmicas, o que no deve
ser confundido com a pesquisa de fatores etiolgicos da esquizofrenia como doena primria, que tratada a seguir. A
caracterizao da natureza e da extenso da contribuio gentica para a esquizofrenia encontra como barreira a
controvrsia no que diz respeito aos conceitos de esquizofrenia e de transtorno esquizide. O ltimo se refere a traos
esquizofreniformes, freqentemente vistos em parentes de esquizofrnicos. O problema surge devido falta de
critrios clnicos para distinguir as personalidades normal e esquizide. Pode-se dizer, entretanto, de maneira simplista,
que o termo esquizide se refere pessoa com sintomas fundamentais de esquizofrenia, mas de forma mais branda.
Estima-se que 4% da populao geral tenham esquizofrenia ou transtorno esquizide.
Os estudos familiares e de gmeos (T abela 2) apontam risco para parentes de 1 grau entre 1,4 8,9% , risco
para a populao geral entre 0,2 1,1% , risco
Tabela 2. Estudos familiares em esquizofrenia e transtorno esquizide
relativo
5

10,
concordncia em
(prevalncia em %)
monozigticos 31 78% e concordncia em
Transtorno Esquizofrenia
dizigticos 0 28% .
Parentes
Esquizofrenia
esquizide
+ Esquizide
Os estudos de adoo, que se
Gmeos
monozigticos
46
41
87
caracterizam por
eliminar
a influncia
Filhos
(de
1
esquizof.)
16
33
49
ambiental, tambm do suporte, tanto por
Irmos
14
32
46
mostrar maior prevalncia em filhos biolgicos
Pais
9
35
44
de pais esquizofrnicos, quanto por mostrar
Filhos
(de
2
esquizof.)
34
32
66
maior prevalncia em pais biolgicos de filhos
Populao
geral
1
3
4
esquizofrnicos. Adotados com me biolgica
esquizofrnica tem uma chance 10 vezes maior do que aqueles adotados com me biolgica normal.
Os estudos de ligao relacionam vrias regies do genoma (entre elas as regies 5q, 11q, 6p, 22q; cujos
genes foram denominados SCZD1, 2, 3 e 4, respectivamente). Com o acmulo de dados provenientes de um grande
nmero de estudos de ligao, atualmente foram se direcionando as atenes para loci especficos, sendo os principais
6p24-22, 1q21-22, 13q32-34, que esto, ainda, embasados por outros tipos de estudos. No primeiro locus, tem se
estudado o gene da disbindina (DT NBP1 componente do complexo da distrofina, encontrado em neurnios pssinpticos), com resultados conflitantes sobre seus polimorfismos. Outros genes entre os quais tm se procurado
ligao so os genes da neuregulina (NRG1 regulador da expresso de uma grande variedade de neuroreceptores) e
da d-aminocido oxidase (enzima detoxificante). Estudos de associao mostram, ainda, achados nos genes
codificadores do receptor D3 da dopamina (homozigozidade do polimorfismo Ser9Gly), no gene codificador do receptor
5HT 2a (diferentes polimorfismos), no gene regulador de protena G sinalizadora (RGS4), no gene codificador da
prolina desidrogenase (PRODH) e no gene codificador da catecol-O-metil transferase (COMT ). Este ltimo de grande
importncia por envolver uma enzima chave do catabolismo da dopamina e a modificao do balano entre as duas
formas dessa enzima S-COMT (encontrada no citoplasma celular) e MB-COMT (ligada membrana celular) levando
a alterao de sua ao.
Mais recentemente, estudos observacionais sugeriram que pudesse haver os fenmeno de antecipao e
amplificao gnica, mas nada se pode concluir a respeito no presente momento.

Aplicaes
O conhecimento dos conceitos sobre herana complexa faz com que se olhe com novas perspectivas para as
doenas, mesmo para aquelas bem conhecidas. O fato de tais caractersticas serem cabveis para a imensa maioria das
patologias abre um leque de possibilidades para sua abordagem. possvel a busca e a definio de marcadores
moleculares especficos para determinada doena, que podero auxiliar no seu diagnstico. Pode-se, tambm,
conhecendo mais particularidades etiolgicas da doena, definir subtipos da mesma e observar se h diferenas
clnicas, de progresso e de prognstico, por exemplo, em cada um deles, determinando se a teraputica vigente deve
continuar sendo instituda ou trocada por uma mais agressiva ou por uma mais branda.
O uso desse conhecimento no tratamento medicamentoso, contudo, o que vem ganhando mais espao e
sendo cada vez mais documentado por estudos. Nesta utilizao h duas vertentes principais: a tentativa da
modificao da informao gnica dos indivduos a chamada terapia gnica e a determinao da reposta
interveno teraputica em cada indivduo, a partir do seu gentipo. Essa ltima , no momento, a mais imediata
aplicao e objeto de estudo da farmacogentica, mencionada a seguir.

Farmacogentica
Com o desenvolvimento e com a acessibilidade das tcnicas de biologia molecular, houve um crescente
interesse de seu uso na rea da farmacologia. A possibilidade de determinao da suscetibilidade, do grau de
metabolizao e do nvel de toxicidade de cada indivduo determinada droga conforme o gentipo em diferentes loci
vem transformando os conceitos de respondedor e no-respondedor em uma forma mais direta e especfica de
definir a abordagem teraputica, levando em direo a sua personalizao.
No que concerne doena arterial coronariana, por exemplo, sabido que o metabolismo lipdico se d de
forma mais ou menos intensa conforme o indivduo, sendo a resposta s estatinas diferente em cada um. Viu-se, por
meio de estudos moleculares, que isto est relacionado a polimorfismos no gene que codifica a enzima CET P
(colesteril-ester transferase). O alelo T aq B2 dessa enzima apresentou-se significativamente relacionado ao nvel de
HDL em homens, caracterizando, tambm, seus portadores como menos respondedores teraputica hipolipemiante
(especificamente, nesse caso, Pravastatina).
Quanto esquizofrenia, sabendo que os antipsicticos atpicos atuam em populaes especficas de receptores
e que a Clozapina, especificamente, atua sobre alguns receptores de serotonina (5HT -2) e dopamina (D2), pde-se,
em estudo com os genes dos receptores 5HT -2A, 5HT -2C, H2 e SERT , determinar resposta positiva na teraputica com
tal droga com 77% de acurcia. T al resultado estimula novos estudos que tenham como objetivo desenvolver meios
de saber de antemo se o paciente responder bem ou mal e se necessitar de outras drogas, por exemplo. Pesquisas
similares nessa rea tm sido feitas envolvendo os genes da COMT e da neuregulina.
Outra situao que pode ser observada a resposta conforme o sexo do paciente. Sabe-se que homens e
mulheres tm, alm de diferenas de metabolismo, diferenas na expresso de doenas e at no relato de sintomas.
Mostrou-se, por exemplo, que drogas agonistas do receptor opiide kappa s so efetivas em mulheres. Questiona-se
ento se a etiologia e a fisiopatologia da doena no seriam diferentes conforme o sexo, levando necessidade de
intervenes mais especficas.
R EFER NCI AS
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