AINES

Anti-inflamatrios
no esteroidais
Cliomar Alves dos Santos
Profa. Dra. Sara Thomazzi
Outubro
2011

Aspirin-like drugs: Salicilatos

1500 aC

1860

1899

1971

1982

A dor e a febre tm sido tratadas

Introduo
do
AASde
cido
Acetil
Prmio
Nobel
Medicina
a Saliclico
Sntese
do
cido
Saliclico
Descoberta
do mecanismo
com preparaes
de plantas
(Hoffman
- Bayer)
John
R. Vane
(Kolbe e Lautemann)
ao do AAS
contendo salicilatos de
(Salgueiro)
Berlin - Alemanha

Salix alba - Salgueiro

Derivados da Sntese do cido Araquidnico

Fosfolipdeos de Membrana
Fosfolipase A2

5-Lipoxigenase

cido
Araquidnico

Leucotrieno
B4 (LTB4)
PGI2 Sintetase

Leucotrieno
C4

Leucotrieno
D4

AINE Aspirina

COX-1
COX-2
Endoperxidos
Cclicos

Isomerases

TX Sintetase

Prostaciclina

Prostaglandinas
D2, E2 e F2

Tromboxano
A2
4

Inibio da liberao das PGs na

Inflamao
Nervos sensoriais

AO ANALGSICA
PGs sensibilizam os nervos (hiperalgesia)

PGs aumentam o
fluxo sanguneo (vasodilatam)

PGs potencializam a formao de edema

AO ANTI-INFLAMATRIA
PGs liberadas das
clulas endoteliais
e inflamatrias

AO ANTIPIRTICA
Clulas inflamatrias

Febre:
PGE2

IL-15

Salicilatos - Farmacocintica
Administrao: via oral; uso tpico*.
*cido saliclico para calosidades

Absoro: TGI (intestino delgado)

Metabolismo: maior parte heptica
o Aspirina:
o -Doses baixas moderadas: metabolismo de 1 ordem
o -Doses altas: metabolismo de ordem zero (saturao)
o
t1/2 teraputico: 2-3 h
o
t1/2 dose alta/txica: 15-30 h

Excreo: renal (quanto > pH > excreo)

6

Farmacocintica
Vias de administrao oral, retal, IM, tpica,
Absoro rpida e quase completa
Biotransformao Fgado
Pico srico 1 2 horas
Grau de ligao s protenas plasmticas alta- 96
a 98%
Eliminao via urina e fezes
Volume de distribuio pequeno
Meia-vida maioria 2 - 5 horas, para alguns de 17
25 horas

Classificao qumica dos AINEs

No-seletivos COX
1. Derivados do cido saliclico: Aspirina, Diflunisal

2. Derivados de cidos actico: Indometacina, Sulindaco

3. Derivados da pirazolona: Dipirona, Fenilbutazona

4. Derivados do p-aminofenol: Paracetamol

5. Derivados do cido propinico: Ibuprofeno, Naproxeno
6.Derivados do cido fenilactico: Diclofenaco
7. Derivados do cido enlico: Piroxicam, meloxicam
8. Fenamatos: cido mefenmico (Ponstan)
8

Derivados do cido actico

Dcada de 60 para tratamento da AR
Atividades anti-inflamatria;
analgsica; antipirtica
Elevado potencial em induzir lcera

Indometacina (Indocid )

Sulindaco

Tolmetin

Derivados da pirazolona
Disponvel h > 40 anos
Geralmente, no droga de escolha
lcool + dipirona : potencializa os
efeitos da dipirona

Dipirona Sdica
(Novalgina)

Derivados do p-aminofenol
Analgsicos e antitrmicos
Sem ao anti-inflamatria considervel
Menor irritao/eroso gstrica
No afeta tempo sangramento

Paracetamol/Acetaminofeno
(Tilenol )

10

Derivados do cido propinico

Ibuprofeno
(Advil )

Flurbiprofeno

Atividade anti-inflamatria,
analgsica, antipirtica
Efeitos colaterais menos
frequentes

Naproxeno (Naprosin )

11

Derivados Fenil-actico
Atividades anti-inflamatria,
analgsica, antipirtica
Acmulo em fluidos sinoviais

Diclofenaco
(Voltaren; Cataflam)

Derivados do cido enlico

Atividades anti-inflamatria,
analgsica, antipirtica

Piroxicam (Feldene)
12

Uso dos AINES

Aspirina

Curto prazo

Paracetamol

Ibuprofeno
Analgsico
Diflunisal

Longo prazo
Antipirtico

Naproxeno

Paracetamol
Piroxican

Anti-inflamatrio

Grande variao na resposta individual

13

Efeitos Adversos
Distrbios gastrointestinais
nuseas, vmitos, lceraes, sangramentos.

lcera

Inibe agregao plaquetria

Reaes cutneas
Insuficincia renal (reversvel)

Distrbios hepticos e depresso da medula ssea

(menos frequentes)

Sndrome de Reye SALICILATOS

Agranulocitose DIPIRONA
Hepatotoxicidade - PARACETAMOL
14

Efeitos Adversos

15

Efeito comparativo dos AINES quanto s

complicaes gastrointestinais
Droga

Risco Relativo (95%)

Ibuprofeno

1.0

Fenoprofeno

1.6

AAS

1.6

Diclofenaco

1.8

Sulindaco

2.1

Diflunisal

2.2

Naproxeno

2.2

Indometacina

2.4

Tolmetin

3.0

Piroxican

3.8

Cetoprofeno

4.2

Azapropazona

9.2

16

Proteo da Mucosa Gstrica

Nervo
vago

Clula Parietal
ACh

M3

Cl-

+
Gastrina

CCK2

Histamina

H2

AINEs

Misoprostol

+
+
-

K+

ClK+ Cl-

K+

K+

H+,K+
ATPase

H+

EP3

PGE2

Cl-

H+

H+
H+

PGI2

EP3

ACh

M?

Muco

+
+

HCO3-

Clula Epitelial
17

Uso do AAS na preveno do IAM

O AAS usado na preveno do Infarto Agudo do
Miocrdio por atuar como antiagregante
plaquetrio
AAS inibe IRREVERSIVELMENTE a COX
TXA se encontra principalmente em plaquetas, a
inibio do TXA, diminui a agregao plaquetria
Durao 8-11 dias
Cuidado Dengue!!!
18

Uso do AAS na preveno do IAM

TXA2

TXA2 liberado pelas

plaquetas

19

Salicilatos na gravidez
S/ efeitos teratognicos em baixas doses
Uso prolongado: baixo peso ao nascimento
Outros efeitos:
o
o
o
o
o
o

Aumento mortalidade perinatal

Anemia
Hemorragia pr-parto e ps-parto
Gestao prolongada
Partos Complicados
No deve ser utilizado em gestantes, ou quando usado,
suspenso antes da poca prevista para o parto

20

Efeitos adversos
Colapso vasomotor
Coma
Desidratao

Salicilismo
Concentrao plasmtica de salicilato (mg/dL)

Letal
150
Grave

Intoxicao

100
50

Leve
Zumbido
Hiperventilao

Efeitos teraputicos
10

Sangramento gstrico
Bloqueio da coagulao
Reaes de hipersensibilidade

21

Salicilatos - Interaes
Salicilatos + Alopurinol = reduz efeito do alopurinol
(aumentar a dose do alopurinol)

Salicilatos+ Anticidos = aumenta o pH urinrio

(reduz efeito dos salicilatos)
Salicilatos + Anticoagulante = risco de hemorragia
(inibe agregao plaquetria)
Salicilatos + Etanol = aumento da incidncia e
gravidade da hemorragia gastrointestinal (evitar
administrao conjunta)

22

Sensibilidade aos AINES

Hipteses
PGE2 diminui a liberao de histamina, o bloqueio
da COX pelos AINES diminui a quantidade de
PGE2, aumentando a quantidade de histamina ???
O cido Araquidnico no metabolizado pela
COX vai ser metabolizado pela LO formando mais
leucotrienos ???

Apesar de ser chamada alergia, no h interao

antgeno-anticorpo
23

Uso de inibidores seletivos COX-2

Fosfolpides de membranas

Induo

cido Araquidnico
62% homologia

COX-2

COX-1
Constitutiva

Estmago Rim
PGI2/PGE2 PGI2/PGE2
Citoproteo

Fluxo
sang renal

AINEs clssicos

Endotlio Plaquetas
PGI2

TXA2

Hemostasia

Efeitos Fisiolgicos

Induzvel
Macrfagos
Moncitos
Cel. Endot.
Fibroblastos

Tecidos
Inflamados
+
SNC (dor, febre)
PGE2

Febre, dor, inflamao24

Uso de inibidores seletivos COX-2

Fosfolpides de membranas

Induo

cido Araquidnico

Inibidores
Seletivos
COX-2

62% homologia

COX-1

COX-2

Constitutiva

Induzvel
Macrfagos
Moncitos
Cel. Endot.
Fibroblastos

Estmago Rim
PGI2/PGE2 PGI2/PGE2
Citoproteo

Fluxo
sang renal

Endotlio Plaquetas
PGI2

TXA2

Hemostasia

Efeitos Fisiolgicos

Tecidos
Inflamados
+
SNC (dor, febre)
PGE2

Febre, dor, inflamao25

Especificidade de Inibio de COX por alguns

AINEs
Grupo

Descrio

Exemplo

COX-1 Altamente Seletivo

Ketorolac

II

COX-1 Muito Seletivo

Flurbiprofeno

III

COX-1 Fracamente
Seletivo

Indometacina, AAS,
Ibuprofeno

IVa

Inibe COX-1 e COX-2

Fenoprofeno

IVb

Inibio Incompleta de
COX-1 e COX-2

Salicilatos

COX-2 Fracamente
Seletivo

Piroxicam, Diclofenaco,
Celecoxibe, Nimesulida

VI

COX-2 Muito Seletivo

Etoricoxibe

VII

COX-2 Altamente Seletivo

Rofecoxibe
26

Inibidores de COX-2
Nimesulida (Nisulide)

Ao anti-inflamatria, Antipirtica e Analgsica

Mais seletivo para COX-2

Indicao: dismenorria, inflamao urolgica

MELHOR TOLERABILIDADE
27

Inibidores de COX-2

Celecoxibe (Celebra)
Ao anti-inflamatria, Antipirtica e Analgsica

Especfico para COX-2

Absorvido de forma moderada pelo TGI (t: 11 h)

Indicao: Artrite reumatide e osteoartrite.

28

Inibidores de COX-2
Outros coxibes
Rofecoxibe - Vioxx - retirado do mercado
Etoricoxibe Arcoxia - retirado do mercado

(apenas a posologia de 120 mg)

Valdecoxibe - Bextra - retirado do mercado
Parecoxibe Bextra IM IV (pr-droga do valdecoxibe)
Lumiracoxibe - Prexige - retirado do mercado

Indicaes:
Artrite reumatide, analgesia ps-cirrgica ortopdica e oral.
29

Inibidores de COX-2
Efeitos adversos
Cardiovasculares
Eventos Trombticos (risco aumentado de infarto)

Renais
Diminuio da taxa de filtrao renal (inibio da COX2 renal)

Outros
Urticria, angioedema, agravamento de convulses

30

COX-1 vs COX-2
Papel Fisiolgico para a COX-2 ?
Nveis do RNAm para COX-2
Elevado: Prstata, Pulmo
Moderado: Estmago, Intestino delgado, tero, Glndulas
mamrias
Baixo: Rim, Fgado, Pncreas, Testculo, Crebro, Timo
Papel Inflamatrio para a COX-1 ?
COX-1 em macrfagos contribui para a sntese de eicosanides
em condies basais e estimuladas;
COX-1 pode ser induzida no intestino
Paradigma de COX-1 ser puramente constitutiva
e COX-2 puramente induzvel = simplista
31

Resumo
ESTMULO LESIVO
Eicosanides/PAF
Aminas
Neuropeptdeos
xido ntrico
Bradicinina

AINEs
(Seletivos COX-2 ou no seletivos)
AIEs
Anti-histamnicos
Outros

RESPOSTA
INFLAMATRIA

RESOLUO

VASODILATAO
PERMEABILIDADE
VASCULAR
INFILTRAO
CELULAR

CRONIFICAO
32