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AINES

Anti-inflamatrios
no esteroidais
Cliomar Alves dos Santos
Profa. Dra. Sara Thomazzi
Outubro
2011

Aspirin-like drugs: Salicilatos

1500 aC

1860

1899

1971

1982

A dor e a febre tm sido tratadas


Introduo
do
AASde
cido
Acetil
Prmio
Nobel
Medicina
a Saliclico
Sntese
do
cido
Saliclico
Descoberta
do mecanismo
com preparaes
de plantas
(Hoffman
- Bayer)
John
R. Vane
(Kolbe e Lautemann)
ao do AAS
contendo salicilatos de
(Salgueiro)
Berlin - Alemanha

Salix alba - Salgueiro

Derivados da Sntese do cido Araquidnico


Fosfolipdeos de Membrana
Fosfolipase A2

5-Lipoxigenase

cido
Araquidnico

Leucotrieno
B4 (LTB4)
PGI2 Sintetase

Leucotrieno
C4

Leucotrieno
D4

AINE Aspirina

COX-1
COX-2
Endoperxidos
Cclicos

Isomerases

TX Sintetase

Prostaciclina

Prostaglandinas
D2, E2 e F2

Tromboxano
A2
4

Inibio da liberao das PGs na


Inflamao
Nervos sensoriais

AO ANALGSICA
PGs sensibilizam os nervos (hiperalgesia)

PGs aumentam o
fluxo sanguneo (vasodilatam)

PGs potencializam a formao de edema

AO ANTI-INFLAMATRIA
PGs liberadas das
clulas endoteliais
e inflamatrias

AO ANTIPIRTICA
Clulas inflamatrias

Febre:
PGE2

IL-15

Salicilatos - Farmacocintica
Administrao: via oral; uso tpico*.
*cido saliclico para calosidades

Absoro: TGI (intestino delgado)


Metabolismo: maior parte heptica
o Aspirina:
o -Doses baixas moderadas: metabolismo de 1 ordem
o -Doses altas: metabolismo de ordem zero (saturao)
o
t1/2 teraputico: 2-3 h
o
t1/2 dose alta/txica: 15-30 h

Excreo: renal (quanto > pH > excreo)


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Farmacocintica
Vias de administrao oral, retal, IM, tpica,
Absoro rpida e quase completa
Biotransformao Fgado
Pico srico 1 2 horas
Grau de ligao s protenas plasmticas alta- 96
a 98%
Eliminao via urina e fezes
Volume de distribuio pequeno
Meia-vida maioria 2 - 5 horas, para alguns de 17
25 horas

Classificao qumica dos AINEs


No-seletivos COX
1. Derivados do cido saliclico: Aspirina, Diflunisal

2. Derivados de cidos actico: Indometacina, Sulindaco


3. Derivados da pirazolona: Dipirona, Fenilbutazona

4. Derivados do p-aminofenol: Paracetamol


5. Derivados do cido propinico: Ibuprofeno, Naproxeno
6.Derivados do cido fenilactico: Diclofenaco
7. Derivados do cido enlico: Piroxicam, meloxicam
8. Fenamatos: cido mefenmico (Ponstan)
8

Derivados do cido actico


Dcada de 60 para tratamento da AR
Atividades anti-inflamatria;
analgsica; antipirtica
Elevado potencial em induzir lcera

Indometacina (Indocid )

Sulindaco

Tolmetin

Derivados da pirazolona
Disponvel h > 40 anos
Geralmente, no droga de escolha
lcool + dipirona : potencializa os
efeitos da dipirona

Dipirona Sdica
(Novalgina)

Derivados do p-aminofenol
Analgsicos e antitrmicos
Sem ao anti-inflamatria considervel
Menor irritao/eroso gstrica
No afeta tempo sangramento

Paracetamol/Acetaminofeno
(Tilenol )

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Derivados do cido propinico


Ibuprofeno
(Advil )

Flurbiprofeno

Atividade anti-inflamatria,
analgsica, antipirtica
Efeitos colaterais menos
frequentes

Naproxeno (Naprosin )

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Derivados Fenil-actico
Atividades anti-inflamatria,
analgsica, antipirtica
Acmulo em fluidos sinoviais

Diclofenaco
(Voltaren; Cataflam)

Derivados do cido enlico


Atividades anti-inflamatria,
analgsica, antipirtica

Piroxicam (Feldene)
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Uso dos AINES


Aspirina

Curto prazo

Paracetamol

Ibuprofeno
Analgsico
Diflunisal

Longo prazo
Antipirtico

Naproxeno

Paracetamol
Piroxican

Anti-inflamatrio

Grande variao na resposta individual


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Efeitos Adversos
Distrbios gastrointestinais
nuseas, vmitos, lceraes, sangramentos.

lcera

Inibe agregao plaquetria

Reaes cutneas
Insuficincia renal (reversvel)

Distrbios hepticos e depresso da medula ssea


(menos frequentes)

Sndrome de Reye SALICILATOS


Agranulocitose DIPIRONA
Hepatotoxicidade - PARACETAMOL
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Efeitos Adversos

15

Efeito comparativo dos AINES quanto s


complicaes gastrointestinais
Droga

Risco Relativo (95%)

Ibuprofeno

1.0

Fenoprofeno

1.6

AAS

1.6

Diclofenaco

1.8

Sulindaco

2.1

Diflunisal

2.2

Naproxeno

2.2

Indometacina

2.4

Tolmetin

3.0

Piroxican

3.8

Cetoprofeno

4.2

Azapropazona

9.2

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Proteo da Mucosa Gstrica

Nervo
vago

Clula Parietal
ACh

M3

Cl-

+
Gastrina

CCK2

Histamina

H2

AINEs

Misoprostol

+
+
-

K+

ClK+ Cl-

K+

K+

H+,K+
ATPase

H+

EP3

PGE2

Cl-

H+

H+
H+

PGI2

EP3

ACh

M?

Muco

+
+

HCO3-

Clula Epitelial
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Uso do AAS na preveno do IAM


O AAS usado na preveno do Infarto Agudo do
Miocrdio por atuar como antiagregante
plaquetrio
AAS inibe IRREVERSIVELMENTE a COX
TXA se encontra principalmente em plaquetas, a
inibio do TXA, diminui a agregao plaquetria
Durao 8-11 dias
Cuidado Dengue!!!
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Uso do AAS na preveno do IAM

TXA2

TXA2 liberado pelas


plaquetas

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Salicilatos na gravidez
S/ efeitos teratognicos em baixas doses
Uso prolongado: baixo peso ao nascimento
Outros efeitos:
o
o
o
o
o
o

Aumento mortalidade perinatal


Anemia
Hemorragia pr-parto e ps-parto
Gestao prolongada
Partos Complicados
No deve ser utilizado em gestantes, ou quando usado,
suspenso antes da poca prevista para o parto

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Efeitos adversos
Colapso vasomotor
Coma
Desidratao

Salicilismo
Concentrao plasmtica de salicilato (mg/dL)

Letal
150
Grave

Intoxicao

100
50

Leve
Zumbido
Hiperventilao

Efeitos teraputicos
10

Sangramento gstrico
Bloqueio da coagulao
Reaes de hipersensibilidade

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Salicilatos - Interaes
Salicilatos + Alopurinol = reduz efeito do alopurinol
(aumentar a dose do alopurinol)

Salicilatos+ Anticidos = aumenta o pH urinrio


(reduz efeito dos salicilatos)
Salicilatos + Anticoagulante = risco de hemorragia
(inibe agregao plaquetria)
Salicilatos + Etanol = aumento da incidncia e
gravidade da hemorragia gastrointestinal (evitar
administrao conjunta)

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Sensibilidade aos AINES


Hipteses
PGE2 diminui a liberao de histamina, o bloqueio
da COX pelos AINES diminui a quantidade de
PGE2, aumentando a quantidade de histamina ???
O cido Araquidnico no metabolizado pela
COX vai ser metabolizado pela LO formando mais
leucotrienos ???

Apesar de ser chamada alergia, no h interao


antgeno-anticorpo
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Uso de inibidores seletivos COX-2


Fosfolpides de membranas

Induo

cido Araquidnico
62% homologia

COX-2

COX-1
Constitutiva

Estmago Rim
PGI2/PGE2 PGI2/PGE2
Citoproteo

Fluxo
sang renal

AINEs clssicos

Endotlio Plaquetas
PGI2

TXA2

Hemostasia

Efeitos Fisiolgicos

Induzvel
Macrfagos
Moncitos
Cel. Endot.
Fibroblastos

Tecidos
Inflamados
+
SNC (dor, febre)
PGE2

Febre, dor, inflamao24

Uso de inibidores seletivos COX-2


Fosfolpides de membranas

Induo

cido Araquidnico

Inibidores
Seletivos
COX-2

62% homologia

COX-1

COX-2

Constitutiva

Induzvel
Macrfagos
Moncitos
Cel. Endot.
Fibroblastos

Estmago Rim
PGI2/PGE2 PGI2/PGE2
Citoproteo

Fluxo
sang renal

Endotlio Plaquetas
PGI2

TXA2

Hemostasia

Efeitos Fisiolgicos

Tecidos
Inflamados
+
SNC (dor, febre)
PGE2

Febre, dor, inflamao25

Especificidade de Inibio de COX por alguns


AINEs
Grupo

Descrio

Exemplo

COX-1 Altamente Seletivo

Ketorolac

II

COX-1 Muito Seletivo

Flurbiprofeno

III

COX-1 Fracamente
Seletivo

Indometacina, AAS,
Ibuprofeno

IVa

Inibe COX-1 e COX-2

Fenoprofeno

IVb

Inibio Incompleta de
COX-1 e COX-2

Salicilatos

COX-2 Fracamente
Seletivo

Piroxicam, Diclofenaco,
Celecoxibe, Nimesulida

VI

COX-2 Muito Seletivo

Etoricoxibe

VII

COX-2 Altamente Seletivo

Rofecoxibe
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Inibidores de COX-2
Nimesulida (Nisulide)

Ao anti-inflamatria, Antipirtica e Analgsica

Mais seletivo para COX-2

Indicao: dismenorria, inflamao urolgica

MELHOR TOLERABILIDADE
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Inibidores de COX-2

Celecoxibe (Celebra)
Ao anti-inflamatria, Antipirtica e Analgsica

Especfico para COX-2

Absorvido de forma moderada pelo TGI (t: 11 h)

Indicao: Artrite reumatide e osteoartrite.

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Inibidores de COX-2
Outros coxibes
Rofecoxibe - Vioxx - retirado do mercado
Etoricoxibe Arcoxia - retirado do mercado

(apenas a posologia de 120 mg)


Valdecoxibe - Bextra - retirado do mercado
Parecoxibe Bextra IM IV (pr-droga do valdecoxibe)
Lumiracoxibe - Prexige - retirado do mercado

Indicaes:
Artrite reumatide, analgesia ps-cirrgica ortopdica e oral.
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Inibidores de COX-2
Efeitos adversos
Cardiovasculares
Eventos Trombticos (risco aumentado de infarto)

Renais
Diminuio da taxa de filtrao renal (inibio da COX2 renal)

Outros
Urticria, angioedema, agravamento de convulses

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COX-1 vs COX-2
Papel Fisiolgico para a COX-2 ?
Nveis do RNAm para COX-2
Elevado: Prstata, Pulmo
Moderado: Estmago, Intestino delgado, tero, Glndulas
mamrias
Baixo: Rim, Fgado, Pncreas, Testculo, Crebro, Timo
Papel Inflamatrio para a COX-1 ?
COX-1 em macrfagos contribui para a sntese de eicosanides
em condies basais e estimuladas;
COX-1 pode ser induzida no intestino
Paradigma de COX-1 ser puramente constitutiva
e COX-2 puramente induzvel = simplista
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Resumo
ESTMULO LESIVO
Eicosanides/PAF
Aminas
Neuropeptdeos
xido ntrico
Bradicinina

AINEs
(Seletivos COX-2 ou no seletivos)
AIEs
Anti-histamnicos
Outros

RESPOSTA
INFLAMATRIA

RESOLUO

VASODILATAO
PERMEABILIDADE
VASCULAR
INFILTRAO
CELULAR

CRONIFICAO
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