Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
10 PDF
10 PDF
REVISO
L
1
Paulo Ricardo Criado Roberta Fachini Jardim Criado 2
Celina W. Maruta 3 Carlos dApparecida Machado Filho4
Resumo: As drogas com ao anti-histamnica esto entre as medicaes mais comumente prescritas na
prtica dermatolgica diria, tanto em adultos como em crianas. Este artigo aborda os novos conceitos da
funo dos receptores de histamina (receptores H1) e discute os efeitos anti-inflamatrios dessas drogas. A
segunda gerao de anti-histamnicos difere da primeira gerao devido a sua elevada especificidade e
afinidade pelos receptores H1 perifricos e devido a seu menor efeito no sistema nervoso central, tendo
como resultado menores efeitos sedativos. Embora a eficcia dos diferentes anti-histamnicos H1 (anti-H1)
no tratamento de doentes alrgicos seja similar, mesmo quando se comparam anti-H1 de primeira e de
segunda gerao, eles so muito diferentes em termos de estrutura qumica, farmacologia e propriedades
txicas. Consequentemente o conhecimento de suas caractersticas farmacocinticas e farmacodinmicas
importante para a melhor prtica mdica, especialmente em gestantes, crianas, idosos e doentes com
comorbidades.
Palavras-chave: Antagonistas da histamina H1 no sedativos; Antagonistas dos receptores H1 de histamina;
Histamina; Liberao de histamina; Receptores de histamina; Receptores de histamina H1
Abstract: Drugs with antihistamine action are the most commonly prescribed medication in daily derma-
tologic practice, both to adults and children. This article addresses new concepts of the role of histamine
receptors (H1 receptors) and discusses the anti-inflammatory effects of these drugs. Second generation
antihistamines differs from first generation because of their high specificity and affinity for peripheral H1-
receptors. Second generation antihistamines are also less likely to produce sedation because they have
less effect on the central nervous system. Although the efficacy of the various H1-antihistamines in the
treatment of allergic patients is similar, even when comparing first- and second-generation drugs, these
drugs are still very different in terms of their chemical structure, pharmacology and toxic properties.
Consequently, knowledge of their pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics is essential for a
better medical care, especially that offered to pregnant women, children, the elderly, and patients with co-
morbidities.
Keywords: Histamine; Histamine H1 receptors antagonists; Histamine receptors; Histamine release;
Histamine H1 antagonists, non-sedating; Receptors, histamine H1
INTRODUO
Na ltima dcada importantes avanos reaes fisiolgicas.
ocorreram no nosso conhecimento sobre os Os efeitos da histamina so mediados pela sua
mecanismos pelos quais os anti-histamnicos H1 (anti- ligao com quatro subtipos de receptores:
1
receptor de
H1) produzem seus efeitos tanto os desejveis como histamina (HR)1, HR2, HR3 e HR4. O quadro 1 resume
os adversos. Esta reviso tem por objetivo apresentar particularidades de cada um desses tipos de receptores.
os recentes avanos nas trs reas da biologia dos anti- Todos esses receptores pertencem famlia dos
histamnicos (os mecanismos moleculares pelos quais receptores acoplados protena G (G protein-coupled
os anti-histamnicos interagem com os receptores da receptors, GPCRs).1 O receptor H1 (HR1) codificado
histamina; a possvel ao anti-inflamatria dessas no cromossomo humano 3, sendo o responsvel por
drogas; e os mecanismos, tanto os genticos como os muitos sintomas das doenas alrgicas, tais como o
farmacolgicos, pelos quais surgem os efeitos prurido, a rinorreia, o broncoespasmo
3
e a contrao da
adversos do uso dessas drogas), alm das indicaes musculatura lisa intestinal. A ativao do HR1 estimula
do seu emprego em condies dermatolgicas em as vias sinalizadoras do fosfolpide inositol, culminando
crianas e adultos. na formao do inositol-1,4,5-trifosfato (InsP3) e do
diacilglicerol (DAG), levando ao aumento do clcio
Histamina e seus receptores intracelular.4 Alm disso, o HR1, quando estimulado,
A histamina sintetizada e liberada por pode ativar outras vias de sinalizao intracelular, tais
diferentes clulas humanas, especialmente basfilos, como a via da fosfolipase D e a da fosfolipase A.4
mastcitos, plaquetas, neurnios histaminrgicos, Recentemente demonstrou-se tambm que o estmulo
linfcitos e clulas enterocromafnicas, sendo do HR1 pode levar a ativao do fator de transcrio
estocada em vesculas ou grnulos liberados sob nuclear NFB, estando ambos envolvidos nas doenas
estimulao.1,2 A histamina (2-[4-imidazolil]etilamina) alrgicas.4
foi descoberta em 1910 por Dale e Laidlaw e foi Historicamente, a potncia dos anti-
identificada como mediadora da reao anafiltica em histamnicos foi verificada por meio de ensaios
1932.2 A histamina pertence classe das aminas farmacolgicos padronizados, particularmente pela
biognicas e sintetizada a partir do aminocido contrao do leo de porcos da Guin ou do msculo
histidina, sob ao L-histidina decarboxilase (HDC),2
a liso traqueal.4 Nesses tecidos, as drogas causam um
qual contm piridoxal fosfato (vitamina B6). A deslocamento paralelo na linha concentra-
histamina um potente mediador de numerosas o/resposta da histamina.4 Esse comportamento
HR1 Clulas neurais, msculo liso vascular e vias areas, Principal sinalizador: aumento do Gq/11
endotlio, hepatcitos, clulas epiteliais, neutrfilos, Ca2+. Outros: PhLC, PhLD, GMPc,
eosinfilos, dendrcitos, moncitos, LT e LB. PhLA, NFB
HR2 Clulas neurais, msculo liso vascular e vias areas, Principal sinalizador: aumento do GS
endotlio, hepatcitos, condrcitos, clulas epiteliais, AMPc. Outros: adenilciclase, c-Fos,
neutrfilos, eosinfilos, dendrcitos, moncitos, LT e LB. c-Jun, PKC, p70S6K.
HR4 Alta expresso na medula ssea e clulas Aumento Ca2+, inibio do AMPc Gi/o
hematopoiticas perifricas, eos., neutrfilos, den-
drcitos, LT, basfilos, mastcitos; baixa expresso em
tecidos perifricos, hepatcitos, bao, timo, pulmes,
intestino e corao. Estimula quimiotaxia de eosinfi-
los e mastcitos.
Eos., eosinfilo; LB, linfcito B; LT, linfcito T; PKC, protena quinase C; AMPc, adenosina monofosfato cclico; PhLC, fosfolipase C;
PhLD, fosfolipase D; PhLA, fosfolipase A; NFB, fator nuclear de transcrio kappa
Fonte adaptada: Jutel M, et al.1
Poro N terminal
Agonistas Receptor H1
completos
Agonistas
parciais
Agonistas
neutros
Agonistas
Poro C terminal
inversos parciais G I-B
Gq11
Agonistas
inversos completos I-B
PLC PK NF
NF
Disponveis no mercado brasileiro; ND, informao no disponvel; T max*, tempo decorrido entre a ingesto oral e o pico de concen-
trao plasmtica (em horas); IH, insuficincia heptica; IR, insuficincia renal
metablicas.15 O restante dos anti-H1 sofre seu metabolismo pelo CYP, como por exemplo com o
transformaes no fgado, em metablitos que podem uso concomitante de macroldeos, antifngicos e
ou no ser ativos, e cujas concentraes no plasma antagonistas dos canais de clcio.22 Nesses casos, as
dependem da atividade do sistema do CYP. Por sua margens de segurana dos anti-H1 so mnimas, com
vez, essa atividade geneticamente determinada, os efeitos adversos sendo mais provveis, uma vez que
fazendo que alguns indivduos tenham uma elevada os nveis plasmticos so imprevisveis.16
atividade intrnseca dessas vias, enquanto outros A glicoprotena P (gP) (Figura 4) consiste em
apresentam uma menor atividade desse sistema um sistema natural de detoxificao expresso em
enzimtico, a saber, o CYP3A4 ou CYP2D6.15 Alm tecidos humanos normais, que possui funes de
disso, esse sistema do CYP pode ser alterado em secreo ou de barreira.23 Esse sistema est presente
condies metablicas especiais, tais como infncia, no intestino delgado e grosso, nos canalculos
idade avanada, doenas hepticas ou, ainda, pela biliares, nos tbulos renais proximais, nas clulas
ao direta de outras drogas acelerando ou endoteliais do sistema nervoso central (SNC), na
retardando a ao dessas enzimas no metabolismo placenta, nas adrenais e nos testculos.23-25 A gP atua
dos anti-H1. como uma bomba de extrao, sendo implicada como
As interaes medicamentosas resultam em um fator importante na distribuio e na excreo de
uma diminuio das concentraes plasmticas dos vrias drogas e na interao entre drogas.23-25
anti-H1 e, consequentemente, reduo da sua eficcia As concentraes plasmticas dos anti-H1
clnica, tal como ocorre quando se administram podem, portanto, ser alteradas na presena dos
indutores do CYP3A4, a exemplo, benzodiazepnicos, inibidores da gP, tais como o cetoconazol, a
com anti-H1.21 De forma oposta, podemos ter um ciclosporina e o verapamil; dos substratos e inibidores
aumento nas concentraes do anti-H1, aumentando da gP, tais como a eritromicina, a azitromicina, o
sua biodisponibilidade e assim intensificando seus verapamil e o itraconazol; ou dos indutores da gP, tais
efeitos adversos, tal como acontece quando se como o verapamil e a rifampicina uma vez que a
administram drogas que inibem competitivamente o maioria, se no todos eles, so substratos em maior
A Luz Intestinal
ou menor grau da gP.23 tambm pode ocorrer com elementos presentes nos
relevante ressaltar que muitas drogas ou alimentos.23
substncias que atuam como substratos ou Sabe-se que a ingesto concomitante do suco
moduladores da atividade da gP exercem as mesmas de grapefruit aumenta os nveis plasmticos de certas
funes em outros sistemas metablicos, como o drogas, tais como a ciclosporina, os antagonistas do
CYP3A4 ou a famlia dos polipeptdeos de transporte clcio e os benzodiazepnicos, entre outras.23 Esse
de nions orgnicos (OATP).23 Isso pode possibilitar efeito tem sido atribudo capacidade do suco de
interaes entre as diferentes drogas.23 grapefruit em inibir o CYP3A4 no intestino.23 O
Os membros da famlia dos polipeptdeos CYP3A4 intestinal contribui como primeiro passo no
transportadores de nions orgnicos (OATP) metabolismo de certas substncias, tais como os anti-
identificados em humanos incluem: (i) OATP-A, H1.23 Assim esperado que o suco de grapefruit seja
expresso em clulas endoteliais; (ii) OATP-B, capaz de aumentar a biodisponibilidade dos anti-H1
amplamente distribudo em vrios tecidos, como o pela sua interao no intestino.23 Alm disso, o suco
intestino e o fgado; e (iii) OATP-8, expresso apenas de grapefruit tambm um indutor da gP no
no fgado.23 Sua funo participar na distribuio e intestino, de forma que drogas que sejam substrato do
na excreo das drogas e outras substncias da mesma sistema de transporte da gP podem experimentar uma
forma que faz a glicoprotena P, embora geralmente diminuio da sua biodisponibilidade em decorrncia
em direo oposta.23 A funo do sistema dos dessas interaes.23
OATP na farmacocintica dos anti-H1 tem sido Os componentes do suco de grapefruit que
revisada especialmente em relao fexofenadina e parecem estar implicados em tais interaes incluem
desloratadina.23 Nesse contexto a fexofenadina os flavanoides e os furanocumarnicos.23 O flavanoide
substrato da OATP-A, enquanto a desloratadina no.23 naringina, que especfico do suco de grapefruit,
Da mesma forma pela qual os anti-H1 podem exerce um efeito inibidor sobre o CYP3A4 mediado
interagir metabolicamente com outras drogas, isso pelo metablito ativo naringenina.23 No grupo dos
FIGURA 5: Sintomas e sinais dos efeitos adversos dos anti-histamnicos H1 de primeira gerao
esse fato, os anti-H1 de segunda gerao apresentam substratos e/ou inibidores do CYP3A4, tais como a
muito menos efeitos sedativos que os de primeira fluoxetina, a toleandromicina e o zileuton, entre
gerao, uma vez que so retirados do SNC pela gP outras drogas, foram investigados em relao sua
(Figura 4).23 Por sua vez, alguns anti-H1 de segunda interao com a terfenadina, que tem seus nveis
gerao sofrem uma metabolizao inicial relevante plasmticos aumentados quando coadministrada com
no fgado ou no intestino, mediada pelo CYP.23 essas drogas.23
A ateno ao metabolismo dos anti-H1 via A fexofenadina no metabolizada via CYP, e
CYP3A4 tornou-se relevante a partir da observao das 95% das molculas so recuperadas na urina e nas
interaes medicamentosas entre a terfenadina e a fezes.23 Assim no interage com os inibidores do
eritromicina e o cetoconazol.23 Posteriormente, outros CYP3A4 ou outras isoenzimas. A fexofenadina tem-se
Cruzam a barreira hematoliqurica (em decorrncia No cruzam a barreira hematoliqurica (em decorrncia
da sua lipofilicidade, do seu baixo peso molecular e do da sua lipofobicidade, do seu alto peso molecular e do
fato de no serem substratos do sistema da bomba de fato de serem substratos do sistema da bomba de
efluxo da glicoprotena P) efluxo da glicoprotena P)
Causam diversos efeitos adversos (sedao, No causam efeitos adversos relevantes na ausncia de
hiperatividade, insnia e convulses) interaes medicamentosas
Relatos de caso de toxicidade regularmente publicados Virtual ausncia de relatos de toxicidade grave
Ausncia de estudos clnicos, placebo controlados, Alguns estudos clnicos, placebo controlados,
randomizados e duplo-cegos randomizados e duplo-cegos, inclusive em crianas
mostrado um anti-H1 de perfil seguro, uma vez que 2 anos, o perfil de eficcia e tolerabilidade foi
no apresenta efeitos cardacos adversos mesmo em adequado.26
altas doses.23 Quando a fexofenadina A ebastina quimicamente relacionada com a
coadministrada com um inibidor da gP, os seus nveis terfenadina, sendo totalmente transformada via
aumentam em trs vezes no plasma.23 A fexofenadina CYP3A4 a metablitos entre os quais o ativo a
um potente substrato da gP, e como tal muito da sua carebastina.34 Quando a ebastina coadministrada
biodisponibilidade e da sua eliminao depende com inibidores do CYP3A4, os seus nveis sricos se
desse sistema de transporte.7 Drogas ou substncias elevam.23 Isso pode resultar em atividade
que so capazes de induzir a gP, tais como a eletrocardiogrfica alterada; sendo assim, a ebastina
rifampicina, determinaro uma menor concentrao tem potencial arritmognico devido a interaes
de fexofenadina no sangue, o que diminui a eficcia medicamentosas.35,36 H necessidade de ajuste da dose
da droga.23 Por outro lado, quando a fexofenadina na insuficincia heptica.15
coadministrada com o probenecide (um inibidor do A mizolastina sofre importante metabolizao
OATP) suas concentraes no plasma aumentam heptica via glucoronizao, com pouca participao
significativamente, custa de uma menor excreo do CYP.37 Como resultado a droga principalmente
renal.23 O suco de grapefruit tem demonstrado eliminada como conjugados sem a transformao em
interagir com a fexofenadina no sistema da gP, metablitos ativos.23 Os nveis sricos da mizolastina,
determinando uma queda nos seus nveis sricos, o quando coadministrada com cetoconazol ou
que tambm observado com o suco de laranja e de eritromicina, elevam-se, embora sem relevncia do
ma.23 H necessidade de ajuste da dose na presena ponto de vista de atividade eltrica cardaca.23 Em
de disfuno renal.15 relao ao sistema da gP, as informaes referentes
A loratadina tambm sofre importante mizolastina so escassas e limitadas ao aumento dos
primeiro passo metablico no fgado, uma vez que nveis da digoxina (um substrato da gP), quando
quase completamente metabolizada pelo CYP, coadministrada. A mizolastina parece comportar-se
formando uma variedade de metablitos.23 Um dos como inibidora da gP.23 No h dados demonstrando a
seus metablitos a desloratadina, a qual, aps necessidade de ajuste de dose frente a doena
metabolizao, origina a molcula ativa denominada heptica ou renal.15
decarboetoxiloratadina, sendo sua formao mediada A epinastina no sofre metabolizao heptica
tanto pelo CYP3A4 como pelo CYP2D6.30 Com base e consequentemente no sofre interaes
nesse perfil, a loratadina candidata a interaes medicamentosas com inibidores ou indutores do CYP;
medicamentosas com outras drogas metabolizadas tambm no apresenta efeitos cardacos adversos.38,39
pelo CYP.23 A loratadina pode atuar tanto como A cetirizina um cido carboxlico, com
substrato quanto como potente inibidor do sistema mistura racmica de enantimeros R e S, derivados da
da gP, porm em menor monta que o verapamil e a hidroxizina.23 No sofre metabolizao heptica e
ciclosporina. Dessa forma existem possibilidades de assim no interage com metindutores ou inibidores
interaes farmacolgicas.23 H necessidade de ajuste do CYP no fgado.23 Tambm no tm sido observadas
da dose em casos de insuficincia renal ou heptica.15 alteraes eletrocardiogrficas quando administrada
Cerca de 0,46% da dose teraputica materna da at seis vezes a dose recomendada.40 A cetirizina
loratadina transferida ao leite.15 parece ser um substrato da gP, tendo possveis
Embora a desloratadina, quando interaes medicamentosas nessa esfera, porm ainda
coadministrada com inibidores do CYP no bem esclarecidas.28 H necessidade de ajuste da
(especialmente do CYP3A4, eritromicina e dose frente idade avanada, doena heptica ou
cetoconazol), tenha demonstrado um leve aumento renal.15
nas concentraes plasmticas,31 no se observaram A levocetirizina o enantimero R ativo da
efeitos eletrocardiogrficos adversos.32,33 O suco de cetirizina racmica, que obviamente tambm no
grapefruit no demonstra interao com a sofre metabolizao heptica, no demonstra efeitos
desloratadina.23 Na populao peditrica os estudos cardacos adversos ou interaes medicamentosas
farmacocinticos com a desloratadina tm sido documentadas.41 A levocetirizina um fraco substrato
realizados com crianas pr-escolares e escolares.26 da gP, sendo improvvel sua interao com outras
As doses de desloratadina so de 1,25 mg (2,5 ml) drogas nesse sistema de transporte.23 Em estudos de
para crianas de 2 a 5 anos e 2,5 mg (5 ml) para quatro semanas de uso, incluindo crianas de 6 a 12
crianas de 6 a 11 anos de idade.26 Quando crianas anos de idade com rinite alrgica, a levocetirizina foi
com idade de 6 meses a 2 anos foram estudadas com utilizada em dose equivalente de adultos (5 mg/dia),
doses de 1 mg para crianas de 6 meses a 1 ano e demonstrando uma incidncia mnima de efeitos
doses de 1,25 mg para crianas com idade 1 ano e adversos, os quais foram comparados com os efeitos
do intervalo QT, exceto quando administrada com a tenha, ento um anti-H1 com pouco ou nenhum
nefazodona (antidepressivo).50 De forma geral, a efeito sobre os canais Kv11.1 deve ser usado; (ii) o
loratadina parece no exercer efeito clnico sobre os doente est sob uso de alguma destas drogas:
canais de potssio.50 Por sua vez a desloratadina parece macroldeos, opiceos, imidazlicos, antipsicticos,
no bloquear os canais de potssio.50 antimalricos ou antienxaquecosos? Caso esteja,
A mizolastina estruturalmente similar ao ento a prescrio deve ser cautelosa ou no
astemizol e liga-se aos canais de potssio cardacos em realizada, uma vez que essas drogas podem prolongar
concentraes maiores que aquelas terapeuticamente a repolarizao cardaca;50 (iii) o doente apresenta
alcanadas, podendo induzir bloqueio desses canais.50 algum fator de risco, tal como dietas especiais (suco
Em voluntrios normais a mizolastina no alterou o de grapefruit), doena heptica, distrbio eletroltico,
intervalo QT, mesmo em doses quatro vezes maiores etc., e recebe drogas no-antiarrtmicas com potencial
que as habituais.50 de prolongar o intervalo QT? Em caso afirmativo, a
As concentraes da rupatadina se elevam prescrio do anti-H1 deve ser precedida e sucedida
quando a droga coadministrada com inibidores do pela realizao de G e avaliao de um cardiologista.50
CYP, embora isso no parea prolongar o intervalo
QT, mesmo quando usada com a eritromicina e o Anti-H1 na dermatite atpica
cetoconazol.50 O prurido o sintoma mais comum e menos
Assim trs possveis perguntas devem orientar tolerado em doentes com dermatite atpica (DA); a
o mdico antes de prescrever um anti-H1: (i) o sua reduo ou controle pode resultar em significativa
doente tem alguma forma de doena cardaca? Caso melhoria da qualidade de vida desses doentes.26 No
entanto a histamina apenas um dos mediadores do tange ao controle dos sintomas, qualidade de vida dos
prurido na DA, e o efeito dos anti-H1 tem sido doentes ou perfil de segurana, sendo todos indicados
questionado.26 Os anti-H1 clssicos tm sido como agentes de primeira linha no tratamento da UC.57
prescritos para tratar o prurido pelos seus efeitos Os diferentes agentes anti-H1 disponveis no mercado
sedativos na hora de dormir.26 Por outro lado, os anti- brasileiro encontram-se listados no quadro 5.
H1 de segunda gerao tm sido ineficazes no
controle do prurido associado DA.52 Anti-H1 em situaes especiais
GESTAO:
Anti-H1 na urticria Os dados obtidos do uso dos anti-H1 na
Os anti-H1 de segunda gerao so as nicas gestao so observacionais. Os anti-H1 classificados
drogas com evidncia de classe 1 e grau de como categoria B pelo FDA nos Estados Unidos (risco
recomendao A pela medicina baseada em evidncias no demonstrado em animais, mas sem estudos
(MBE) indicadas para o tratamento da urticria controlados em humanos) so:60 (i) anti-H1 de
crnica (UC), pela existncia de estudos prospectivos primeira gerao: clorfeniramina, tripilenamina
randomizados, duplo-cegos, placebo controlados.53 (disponveis no Brasil apenas em associaes com
So drogas indicadas como primeira linha no descongestionantes nasais sistmicos no permitidos
tratamento sintomtico da UC.26,52 Os anti-H1 de na gestao); dexclorferinamina, dimenidrato e cipro-
segunda gerao oferecem controle moderado a bom heptadina. Esses anti-H1 devem ser de primeira
em 44-91% de todos os tipos de urticria e em 55% escolha no primeiro trimestre da gestao pela grande
dos doentes com UC.54 Todos os anti-H1 so mais experincia no seu uso e evitados no terceiro
efetivos em reduzir o prurido do que em diminuir a trimestre devido ao risco de convulses neonatais; (ii)
frequncia, o nmero e o tamanho das urticas.55 anti-H1 de segunda gerao: loratadina e cetirizina.
Alguns autores postulam que em adultos So classificados como categoria C (risco
jovens, se doena associada, a dose do anti-H1 de demonstrado em animais ou ausncia de estudos em
segunda gerao deveria ser elevada em at quatro animais ou humanos) pelo FDA: (i) anti-H1 de
vezes em relao recomendada pelos fabricantes, primeira gerao: bromofeniramina, difenidramina,
antes de se trocar o tratamento ou adicionar outra hidroxizine e clemastina; (ii) anti-H1 de segunda
droga ao tratamento da UC (indicaes off-label, no gerao: fexofenadina e ebastina.
aprovadas ainda pela Agncia de Vigilncia Sanitria
Anvisa no Brasil).54 Essa sugesto ainda corresponde LACTAO:
na MBE a uma classe 3 de evidncia e grau C de Os anti-histamnicos clssicos devem ser
recomendao.54 Um estudo recente, em que se evitados na lactao, principalmente nos primeiros
utilizou cetirizina em 22 doentes com UC, contra- meses de vida da criana, pelo risco de irritabilidade,
argumentou essas recomendaes, uma vez que no sedao e diminuio da quantidade do leite
se observou melhora aps duas semanas de materno.60 Os fabricantes dos anti-H1 cetirizina, cipro-
tratamento com 30 mg de cetirizina56 resultado heptadina, hidroxizina, loratadina e mizolastina
talvez decorrente de observao por perodo reduzido orientam nas suas bulas evitar o uso durante o
de tempo. perodo da amamentao.61 Assim os anti-H1 s
Os anti-H1 clssicos mais amplamente deveriam ser usados durante a lactao quando sua
utilizados na UC pertencem ao grupo das necessidade de uso sobrepe os riscos oferecidos
etanolaminas (difenidramina, clemastina), criana.61 A clorfeniramina causa sonolncia e
piperazinas (hidroxizina, dexclorfeniramina) e diminuio da alimentao na criana.61 Os anti-
piperidinas (cipro-heptadina e cetotifeno).57 O histamnicos de segunda gerao loratadina e
cetotifeno provou ser mais efetivo que a clemastina cetirizina podem ser utilizados nesse perodo em
em um estudo com 305 pacientes com UC, embora a situaes de necessidade, uma vez que apenas
incidncia de efeitos adversos tenha sido similar (20 a pequenas quantidades so encontradas no leite
21% dos doentes).58 materno.60,61
Alguns estudos randomizados compararam os
efeitos da cetirizina no tratamento da UC em relao LACTENTES E CRIANAS PR-ESCOLARES:
tanto hidroxizina59 quanto loratadina57 e Entre os anti-H1 de primeira gerao
demonstraram eficcia clnica similar, porm com licenciados para uso antes dos dois anos de idade
perfil de segurana superior em relao hidroxizina. temos apenas a hidroxizina e a clorfeniramina.61
Em geral, nos estudos comparando diversos Embora as crianas possam tornar-se acostumadas
anti-H1 de segunda gerao entre si no tratamento da com o efeito sedativo dessas drogas, h um
UC, no se tm obtido diferenas significativas no que considervel risco de bloqueio psicomotor, o que
REFERNCIAS
1. Jutel M, Bblaser K, Akdis CA. Histamine in chronic 19. Yasui-Furukori N, Uno T, Sugawara K, Tateishi T.
allergic responses. J Invest Allergy Clin Immunol. Different effects of three transporting inhibitors,
2005;15:1-8. verapamil, cimetidine, and probenecid, on
2. Maintz L, Novak N. Histamine and histamine fexofenadine pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther.
intolerance. Am J Clin Nutr. 2007;85;1185-06. 2005;77:17-23.
3. Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H1-antihistamines: 20. Simons FE, Simons KJ. Clinical pharmacology of H1-
inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac antihistamines. Clin Allergy Immunol. 2002;17:141-78.
effects. Clin Exp Allergy. 2002;32489-98. 21. Hoen PA, Bijsterbosch MK, van Berkel TJ, Vermeulen
4. Hill SJ, Ganelin CR, Timmerman H, Schwartz JC, NP, Commandeur JN. Midazolam is a phenobarbital-
Shankley NP, Young JM, et al. International Union of like cytochrome p450 inducer in rats. J Pharmacol Exp
Pharmacology. XIII. Classification of histamine Ther. 2001;299:921-7.
receptors. Pharmacol Rev. 1997;49:253-78. 22. Jurima-Romet M, Crawford K, Cyr T, Inaba T.
5. Milligan G, Bond RA, Lee M. Inverse agonism: Terfenadine metabolism in human liver. In vitro
pharmacological curiosity or potential therapeutic inhibition by macrolide antibiotics and azole
strategy? Trends Pharmacol Sci. 1995;16:10-3. antifungals. Drug Metab Dispos. 1994;22:849-57.
6. Bakker RA, Schoonus SB, Smit MJ, Timmerman H, 23. Bartra J, Velero AL, del Curvillo A, Dvila I, Juregui I,
Leurs R. Histamine H(1)-receptor activation of nuclear Montoro J, et al. Interactions of the H1 antihistamines.
factor-kappa B: roles for G beta gamma- and G J Investig Allergol Clin Immunol 2006;16(Suppl 1): 29-36.
alpha(q/11)-subunits in constitutive and agonist- 24. Matheny CJ, Lamb MW, Brouwer KLR, Pollack GM.
mediated signaling. Mol Pharmacol. 2001;60:1133-42. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic implications
7. Molimard M, Diquet B, Benedetti MS. Comparison of on P-glycoprotein modulation. Pharmacotherapy.
pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, 2001;21:778-96.
fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in 25. Hansten PD, Levy RH. Role of P-glycoprotein and
humans. Fundam Clin Pharmacol. 2004;18:399-411. Organic Anion Transporting Polypeptides in Drug
8. Leff P. The two-state model of receptor activation. Absorption and Distribution: Focus on H1-Receptors
Trends Pharmacol Sci. 1995;16:89-97. Antagonists. ClinDrug Invest 2001;21:587-96.
9. Perzanowska M, Malhotra D, Skinner SP, Rihoux JP, 26. de Benedictis FM, de Benedictis D, Canonica GW. New
Bewley AP, Petersen LJ, et al. The effect of cetirizine and oral H1 antihistamines in children: facts and unmeet
loratadine on codeine-induced histamine release in needs. Allergy. 2008;63:1395-1404.
human skin in vivo assessed by cutaneous 27. Hamelin BA, Bouayad A, Drolet B, Gravel A, Turgeon J.
microdialysis. Inflamm Res.1996;45:486-90. In vitro characterization of cytochrome P450 2D6
10. Baldwin AS Jr. The NF-kappa B and I kappa B proteins: inhibition by classic histamine H1 receptor antagonists.
new discoveries and insights. Annu Rev Immunol. Drug Metab Dispos. 1998;26:536-9.
1996;14:649-83. 28. Chen C, Hanson E, Watson JW, Lee JS. P-glycoprotein
11. Ciprandi G, Cerqueti PM, Sacca S, Cilli P, Canonica GW. limits the brain penetration of nonsedating but not
Levocabastine versus cromolyn sodium in the sedating H1-antagonists. Drug Metab Dispos.
treatment of pollen-induced conjunctivitis. Ann 2003;31:312-8.
Allergy. 1990;65:156-8. 29. Davies AJ, Harindra V, McEwan A, Ghose RR.
12. Buscaglia S, Paolieri F, Catrullo A, Fiorino N, Riccio AM, Cardiotoxic effect with convulsions in terfenadine
Pesce G, et al. Topical ocular levocabastine reduces overdose. BMJ. 1989;298:325.
ICAM-1 expression on epithelial cells both in vivo and 30. Yumibe N, Huie K, Chen KJ, Snow M, Clement RP,
in vitro. Clin Exp Allergy. 1996;26:1188-96. Cayen MN. Identification of human liver cytochrome
13. Ahluwalia P, Anderson DF, Wilson SJ, McGill JI, Church P450 enzymes that metabolize the nonsedating
MK. Nedocromil sodium and levocabastine reduce the antihistamine loratadine. Formation of
symptoms of conjunctival allergen challenge by descarboethoxyloratadine by CYP3A4 and CYP2D6.
different mechanisms. J Allergy Clin Immunol. Biochem Pharmacol. 1996;51:165-72.
2001;108:449-54. 31. Henz BM. The pharmacologic profile of desloratadine:
14. Ciprandi G, Catrullo A, Cerqueti P, Tosca M, Fiorino N, a review. Allergy. 2001;56 Suppl 65:7-13.
Canonica GW. Loratadine reduces the expression of 32. Banfield C, Hunt T, Reyderman L, Statkevich P, Padhi D,
ICAM-1. Allergy. 1998;53:545-6. Affrime M. Lack of clinically relevant interaction
15. Del Cuvillo A, Mullol J, Bartra J, Dvilla I, Juregui I, between desloratadine and erythromycin. Clin
Montoro J, et al. Comparative pharmacology of the H1 - Pharmacokinet. 2002;41 Suppl 1:29-35.
antihistamines. J Investig Allergol Clin Immunol 33. Banfield C, Herron J, Keung A, Padhi D, Affrime M.
2006;16(Suppl1):3-12. Desloratadine has no clinically relevant
16. Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J electrocardiographic or pharmacodynamic interactions
Med. 2004;18:2203-17. with ketoconazole. Clin Pharmacokinet.
17. Tahara H, Kusuhara H, Fuse E, Sugiyama Y. 2002;41 Suppl 1:37-44.
P-glycoprotein plays a major role in the efflux of 34. Hashizume T, Mise M, Terauchi Y, O L, Fujii T, Miyazaki
fexofenadine in the small intestine and blood-brain H, Inaba T. N-Dealkylation and hydroxylation of
barrier, but only a limited role in its biliary excretion. ebastine by human liver cytochrome P450. Drug Metab
Drug Metab Dispos. 2005;33:963-8. Dispos. 1998;26:566-71.
18. Wang EJ, Casciano CN, Clement RP, Johnson WW. 35. Yap YG, Camm AJ. The current cardiac safety situation
Evaluation of the interaction of loratadine and with antihistamines. Clin Exp Allergy. 1999;29 Suppl 1:15-24.
desloratadine with P-glycoprotein. Drug Metab Dispos. 36. Hey JA, del Prado M, Sherwood J, Kreutner W, Egan RW.
2001;29:1080-3. Comparative analysis of the cardiotoxicity proclivities