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Reviso da Literatura

Sistema colinrgico: revisitando receptores, regulao e a relao com a doena de


Alzheimer, esquizofrenia, epilepsia e tabagismo
Colinergic system: revisiting receptors, regulation and the relationship with Alzheimer disease, schizophrenia,
epilepsy and smoking
Ana L. M. Ventura1, Paula A. Abreu1,2, Rodrigo C. C. Freitas1, Plnio C. Sathler2, Natlia Loureiro2,
Helena C. Castro2
1Laboratrio de Neuroqumica da Universidade Federal Fluminense (UFF), Niteri, RJ.
2Laboratrio de Neuroqumica e Laboratrio de Antibiticos, Bioqumica e Modelagem Molecular (LABioMol) dos Programas de Ps-graduao em Neurocincias (EGB), e de Patologia (HUAP) da
UFF, Niteri, RJ.

Recebido: 5/9/2007 Aceito: 13/5/2009

Resumo
Objetivo: Revisar a estrutura e o funcionamento do sistema colinrgico central ressaltando seu papel na fisiologia e na fisiopatologia das doenas de Alzheimer e
Parkinson, esquizofrenia, epilepsia e tabagismo. Mtodo: Foi realizada uma pesquisa bibliogrfica no MedLine, LILACS, PubMed e ISI, e na Biblioteca da Fundao
Oswaldo Cruz, RJ, selecionando-se o perodo de 1914 a 2009, utilizando os descritores: receptors, cholinergic, Alzheimer disease, schizophrenia, epilepsy e
smoking, alm de referncias cruzadas dos artigos selecionados e anlise adicional de referncias na literatura especfica do tema. Resultados: Efeitos importantes
da ativao de receptores colinrgicos nicotnicos e muscarnicos sobre o desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC) tm sido descritos. A dessensibilizao
e a internalizao dos receptores acoplados protena G mediadas pela ativao de protenas cinases tm sido descritas em proliferao, diferenciao e morte
celular, alm de sndromes neuropsiquitricas. Concluso: As informaes produzidas a partir de estudos do sistema de neurotransmisso colinrgica podem
auxiliar no desenvolvimento de medicamentos mais especficos para o tratamento da doena de Alzheimer, esquizofrenia, epilepsia e tabagismo.

Ventura ALM, et al. / Rev Psiq Cln. 2010;37(2):66-72


Palavras-chave: Receptores colinrgicos, doena de Alzheimer, esquizofrenia, epilepsia, tabagismo.

Abstract
Objective: To review articles regarding important topics about cholinergic system and its ionotropic and G-protein coupled receptors as well as their regulation,
also enlightening its importance in central nervous system (CNS) development and in several neuropsychiatric conditions such as Alzheimer disease, schizo-
phrenia, epilepsy and smoking. Method: Bibliographical research was completed through MedLine, LILACS, PubMed, ISI and the Fundao Oswaldo Cruz
Library, RJ, specifically for 1914 to 2009, using the descritors: receptors, cholinergic, Alzheimer disease, schizophrenia, epilepsy and smoking, in addition
to the cross-reference of the articles selected and further analyses of bibliographical references on the theme. Results: Currently literature describes important
effects of nicotinic and muscarinic receptors activation on development of central nervous system (CNS). The protein G coupled receptors dessensibilization
and internalization mediated by kinases have been described in proliferation, differentiation and cell death, and also in neurologic disorders. Discussion: The
importance of the cholinergic system and its relationship with pathologies such as Alzheimer disease, schizophrenia, epilepsy is evident. The data produced so
far may help on planning medicaments more specific for these pathologies treatment.

Ventura ALM, et al. / Rev Psiq Cln. 2010;37(2):66-72


Keywords: Receptors, cholinergic, Alzheimer disease, schizophrenia, epilepsy, smoking.

Introduo A relao entre o sistema colinrgico e algumas doenas como


a de Parkinson e a esquizofrenia ressalta a importncia do bom
A acetilcolina (Ach) um mediador qumico de sinapses no sistema
funcionamento desse sistema.
nervoso central (SNC), no sistema nervoso perifrico e tambm na
Neste artigo, pretende-se rever o sistema colinrgico, seus
juno neuromuscular1. A Ach, seus receptores e o aparato enzim-
receptores e sua regulao, bem como a participao de neuro-
tico responsvel por sua sntese e degradao constituem o sistema
de neurotransmisso colinrgica. transmissores e enzimas importantes no seu funcionamento. Foi
O conhecimento desse sistema, principalmente das vias de includa nesta reviso a relao entre o sistema colinrgico e alguns
sinalizao intracelular que se iniciam pela ativao dos recepto- quadros patolgicos importantes, como as doenas de Parkinson e
res colinrgicos, tem sido utilizado no desenvolvimento de novos de Alzheimer, a esquizofrenia, a epilepsia e o tabagismo.
tratamentos para sndromes neurolgicas e psiquitricas. Nessas
sndromes, observa-se uma disfuno do sistema de neurotrans- Sntese, captao e liberao da acetilcolina
misso colinrgica, como transtornos do humor e alguns tipos de
esquizofrenia. A Colina-O-Acetil-Transferase (ChAT) a enzima responsvel pela
O aumento de receptores colinrgicos na doena de Parkinson sntese da Ach a partir de acetil-coenzima A e colina. A glicerofos-
e a reduo destes no processo de envelhecimento do SNC, bem forilcolina, a fosforilcolina e a fosfatidilcolina geram a colina que
como na morte sbita infantil, tambm j foram descritos na lite- utilizada como substrato e transportada para o SNC atravs da
ratura mdica. circulao sangunea. Assim, as fontes de colina para a sntese de

Endereo para correspondncia: Ana L. M. Ventura/Helena C. Castro. Rua Outeiro So Joo Batista. Universidade Federal Fluminense. Departamento de Neurobiologia, IB/CEG 24001-970
Niteri, RJ. Telefone: (21) 26292294/Fax: (21) 27195934. E-mails: almv@vm.uff.br e hcastrorangel@yahoo.com.br
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Ach provm da circulao, alm da sua recaptao aps a liberao receptores neuronais so constitudos por uma estequiometria geral
e degradao desse neurotransmissor. de 23. Entretanto, 7, 8 e 9 podem formar homo-oligmeros
Uma vez sintetizada, parte da Ach transportada e armazenada constitudos por um nico tipo de subunidade. Em mamferos, 42 e
em vesculas sinpticas. Esse processo realizado por um transpor- o pentmero homomrico 7 tm propriedades diferentes. O 7, que
tador vesicular de Ach (VAChT), capaz de elevar em at 100 vezes liga com alta afinidade a -bungarotoxina (-BTX), uma neurotoxina
sua concentrao no interior dessas vesculas. Aps ser liberada de veneno de serpente, tem uma dessensibilizao rpida e reversvel
inteiramente por exocitose, a Ach interage especificamente com e sua ativao promove um aumento da permeabilidade celular ao
os receptores colinrgicos presentes nas membranas pr- e ps- clcio8. J a principal caracterstica do 42 possuir alta afinidade
sinpticas2,3. A ao da acetilcolina cessa quando hidrolisada em por nicotina. Os RCNs so amplamente expressos no SNC. Os recep-
acetato e colina pela enzima acetilcolinesterase (AChE), presente tores 3 e 2 esto presentes no crtex, no tlamo, no hipocampo e no
na fenda sinptica. cerebelo. J o 4 expresso apenas no crtex e no cerebelo, enquanto
Atualmente existem descritos dois tipos de colinesterases o 7 expresso no crtex, no hipocampo e no tlamo.
que incluem: a) enzimas com alta afinidade para a Ach ligadas A estrutura das subunidades dos RCNs composta por:
membrana neuronal e presentes em todas as sinapses colinrgicas; a) um domnio hidroflico na regio N-terminal, posicionado na
b) enzimas com alta afinidade para a butirilcolina, tambm chamadas poro extracelular e que apresenta o stio de glicosilao envolvido
de butiril-acetil-colinesterases (BchE) presentes em todos os tecidos na ligao do agonista, bem como na regulao da dessensibilizao
(Figura 1). e permeabilidade inica;
b) quatro segmentos hidrofbicos (19-27 aminocidos) forman-
do os domnios transmembrana9 (Figura 2);
c) um pequeno domnio hidroflico altamente varivel;
d) um domnio C-terminal hidrofbico de aproximadamente
20 aminocidos10.
e) alas intracelulares compreendidas entre os segmentos trans-
membranas possuem stios de fosforilao envolvidos no processo
de dessensibilizao. Muitas drogas induzem a dessensibilizao
indiretamente, aumentando os nveis de clcio intracelular que levam
fosforilao por protenas cinases sensveis ao clcio. Os stios de
ligao aos agonistas parecem estar localizados na regio de interface
entre as subunidades, enquanto os stios para ligantes alostricos no
competitivos localizam-se diretamente nas subunidades.
Os RCNs localizados no crebro distribuem-se nas regies
pr-, ps-, peri- e extrassinpticas, podendo modular a liberao
de neurotransmissores e, consequentemente, a atividade sinptica
neuronal. Os RCNs tm importncia em diversos processos, como
o aprendizado e a memria, o desenvolvimento neuronal e participa
do sistema de recompensa11. Essa versatilidade funcional se correla-
Figura 1. Sntese, liberao, degradao e recaptao da acetilcolina na ciona com as diferentes estruturas que esses receptores possuem nas
fenda sinptica. Transportador vesicular de acetilcolina (), transportador diversas reas do sistema nervoso. Como exemplos, podem-se citar
de colina () e receptor de acetilcolina (R). receptores com subunidades 354 que regulam a transmisso gan-
glionar e receptores com a subunidade 4 que regulam parcialmente
a liberao de dopamina e de glutamato. J receptores localizados
na regio estriatal que possuem a subunidade 3 alteram a atividade
A AChE a enzima de maior eficincia cataltica conhecida na motora por modular a liberao de dopamina, enquanto receptores
atualidade e pode apresentar diferentes isoformas, que podem ser com a subunidade 2 controlam a liberao de GABA e a resposta de
classificadas como globulares ou assimtricas, dependendo da sua neurnios dopaminrgicos no mesencfalo. Uma disfuno do gene
conformao espacial. Todas essas formas apresentam uma alta que sintetiza a subunidade 2 responsvel pela atrofia do crtex e
taxa de hidrlise enzimtica, de aproximadamente 5.000 molculas perda de neurnios, o que sugere que os RCNs estejam envolvidos
de Ach/s4. em processos de sobrevivncia de neurnios, alm da fisiologia e
manuteno dos circuitos sinpticos neuronais12.
Receptores colinrgicos
Em 1914, Dale5 classificou as aes da Ach em muscarnicas e nico- A B
tnicas. Essa classificao foi baseada nos subtipos de receptores coli-
nrgicos capazes de se ligar nicotina e muscarina, respectivamente,
e que respondem ativao colinrgica com alta afinidade5.

Receptores colinrgicos nicotnicos


Os receptores colinrgicos nicotnicos (RCN) pertencem famlia de
receptores ionotrpicos que, quando ativados, adquirem a conforma-
o de canal aberto permevel aos ons Na+ e K+6. Quando compa-
rada transmisso sinptica induzida por receptores muscarnicos,
nota-se que os RCNs medeiam uma transmisso excitatria rpida.
Esses receptores so constitudos por cinco subunidades proteicas e
esto distribudos em vrios tecidos, incluindo o crebro e o tecido Figura 2. Receptor colinrgico nicotnico A Subunidades , , e .
muscular (Figura 2). B Domnios presentes em cada subunidade: N-terminal hidroflico (1),
Os RCNs presentes nos msculos so heteropentmeros constitu quatro segmentos hidrofbicos transmembrana (2), domnio hidroflico
dos por subunidades , , , e (Figura 2), enquanto os receptores varivel (3), C-terminal hidrofbico (4) e alas intracelulares formando
do crebro so formados por vrias subunidades 2-10 e 2-47. Estes stios de fosforilao (5).
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Os RCNs regulam a liberao e a ativao de neurotransmis-


sores nas regies pr- e ps-sinpticas, respectivamente, podendo
controlar a eficcia da transmisso sinptica. A atuao dos RCNs
nos processos de memria e aprendizado indica sua participao
na fisiopatologia e nos processos inflamatrios caractersticos da
doena de Alzheimer13 e o uso simultneo de antagonistas nicot-
nicos e de receptores glutamatrgicos do tipo N-metil-D-aspartato
(NMDA) tem atenuado ataques epilpticos induzidos em ratos e
camundongos, o que sugere uma ntima relao entre os sistemas de
neurotransmisso colinrgico e de NMDA na atividade excitatria
do SNC14. O comprometimento da atividade cooperativa entre RCN
e receptores dopaminrgicos na regio mesoestriatal pode estar
envolvido em algumas disfunes neurolgicas que predispem
pacientes doena de Parkinson15.

Receptores colinrgicos muscarnicos


Os receptores colinrgicos muscarnicos (RCMs) tambm so
amplamente distribudos por diversos sistemas biolgicos, onde
participam de vrias funes vitais3. A ativao desses receptores
no sistema nervoso perifrico tem aes que incluem a reduo da Figura 3. Receptor colinrgico muscarnico mostrando os sete domnios
frequncia e fora da contrao cardaca, o relaxamento de vasos transmembrana e a ala de ligao protena G. Em zoom, parte da sequn
sanguneos perifricos e a constrio das vias respiratrias (brnquios cia de aminocidos dessa ala importante para a ligao protena G,
e bronquolos). No SNC, esto envolvidos no controle da funo revelando os aminocidos homlogos entre as classes de receptores M1,
extrapiramidal, vestibular, em funes cognitivas como memria, M3 e M5 e entre M2 e M4, marcados em cinza-claro.
aprendizado e ateno, em respostas emocionais, na modulao do
estresse, no sono e na viglia. A variao da sequncia de aminocidos na ala i3 nos dois
O conhecimento das funes dos RCMs e de seus subtipos avan- grupos de receptores muscarnicos provavelmente determina o aco-
ou consideravelmente aps a clonagem de seus cinco genes distintos plamento distinto protena G, justificando os diferentes mecanismos
(M1-M5) em clulas de mamferos16. Enquanto a expresso heter- de regulao da resposta celular. Os receptores muscarnicos M1,
loga de RCMs em diferentes linhagens celulares favoreceu a desco- M3 e M5, quando ativados por agonistas colinrgicos, acoplam-se
berta das vias de sinalizao intracelular envolvidas, os anticorpos preferencialmente com a protena Gq/11, induzem a ativao da
especficos permitiram a localizao tecidual e celular dos subtipos fosfolipase C, que promove a hidrlise de fosfoinositdeos presentes
de RCMs em diferentes organismos. A identificao dos cinco genes na membrana e a produo de diacilglicerol e inositol trifosfato
que codificam os RCMs permitiu ainda a localizao dos stios de (segundos mensageiros)21. De forma diferenciada, os receptores mus-
expresso de RNAm desses receptores em diferentes tecidos. carnicos M2 e M4, quando ativados, acoplam-se preferencialmente
A utilizao de agentes farmacolgicos seletivos para RCMs tem protena G inibitria, Gi/o, que inibe a atividade da adenilciclase
contribudo para o entendimento da funo e regulao desses recep- e reduz os nveis intracelulares de AMP cclico22.
tores. Riker e Wescoe17 foram os primeiros a demonstrar a existncia
de diferentes subtipos de RCMs, ao evidenciarem as propriedades
cardiosseletivas da galamina, um antagonista muscarnico17. Em Os subtipos de receptores colinrgicos muscarnicos
1976, Barlow et al.18 demonstraram diferenas significativas nas Os RCMs apresentam caractersticas funcionais e de localizao que
propriedades farmacolgicas de RCMs entricos e atriais de cobaias, os diferenciam significativamente:
enquanto estudos sobre a seletividade da ligao de drogas a RCMs Receptores M1: no SNC, constituem cerca de 50% dos RCMs
e suas diferenas funcionais no organismo contribuam para sua presentes no hipocampo e foram localizados, por anlises de hi-
comprovao in vivo18. bridizao in situ, na regio do giro denteado, no bulbo olfatrio,
Entre os cinco subtipos de RCMs clonados (M1, M2, M3, M4, nas amgdalas e no crtex piriforme23. Recentemente, foi demons-
M5), apenas o subtipo M5 ainda no foi totalmente caracterizado trado que so estimulados por carbacol, um agonista colinrgico,
no nvel farmacolgico e funcional. Todos os RCMs pertencem e ativam as cinases reguladas por sinais extracelulares (ERKs) em
superfamlia de receptores acoplados protena G e estruturalmente fatias de hipocampo de camundongos. Isso foi confirmado pelo
so protenas de membrana contendo sete domnios transmembra- pr-tratamento com pirenzepina, um antagonista colinrgico, que
nares (Figura 3). Stios de ligao especficos para Ach, agonistas e aboliu a ativao das ERKs nessa regio do sistema nervoso. Estudos
antagonistas muscarnicos esto presentes na regio N-terminal e semelhantes demonstraram a deficincia na ativao das ERKs 1 e 2
nas alas extracelulares. A presena de um ou mais stios de glicosi- em neurnios corticais de camundongos knockout para receptores
lao no N-terminal, como nos receptores M2, refora a evidncia M1. O inositol-1,4,5-trifosfato(IP3) uma molcula formada pela
da localizao extracelular dessa poro da molcula19. Na regio ao da fosfolipase C sobre fosfolipdios de membrana, atuando,
intracelular, os RCMs conservam a regio C-terminal, alm de trs portanto, como um segundo mensageiro. A induo da produo
alas intracelulares (i1, i2 e i3)19. A diferena funcional na ativao de IP3 por carbacol se mostrou 60% menor nos neurnios corticais
dos diferentes subtipos de RCMs reside principalmente na consti- dos camundongos knockout, quando comparada com neurnios
tuio da ala i3 desses receptores (Figura 3). A i3 a regio dos de camundongos normais, sugerindo que a ativao das ERKs 1 e
receptores muscarnicos que interage com a protena G e apresenta 2 induzida por carbacol mediada por receptores M1 acoplados
variao na sequncia de aminocidos entre os RCMs. J as alas i1 ativao da fosfolipase C24.
e i2 so bastante conservadas em todos os subtipos. Os 18 primeiros Receptores M2: no SNC, foram localizados principalmente em
aminocidos presentes na regio i3 dos receptores M2 e M4 possuem neurnios estriatais, no tegumento mesopontino e no ncleo motor
um alto grau de homologia enquanto, nos receptores M1, M3 e M5, do nervo craniano. A localizao da imunorreatividade para esse re-
essa regio idntica. Com base nesse padro de homologia, os ceptor semelhante ao padro de imunorreatividade para neurnios
RCMs foram divididos em dois grupos: a) receptores M1/M3/M5 e colinrgicos no SNC, o que aponta esse subtipo de receptor como
b) receptores M2/M420. um autorreceptor nesse tecido25.
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Estudos sobre a ao dos receptores M2 na fisiologia do corao Regulao de receptores acoplados protena G
mostram a ativao da xido ntrico sintase (eNOS) em micitos em
vrias espcies. Entretanto, necessria a translocao dos receptores Atualmente, os trs mecanismos de regulao da resposta celular
M2 e da eNOS para compartimentos subcelulares especializados, cha- induzida por ativao de receptores acoplados protena G so: i) a
mados cavolas, para viabilizar esse processo. A produo de xido dessensibilizao, ii) a internalizao ou sequestro de receptores, e
ntrico induzida pelos receptores M2 pode ser um dos fatores que iii) a diminuio do nmero de receptores ou downregulation30.
contribui para a resposta ionotrpica negativa geralmente observada
aps estimulao colinrgica do tecido cardaco. Dessensibilizao
A ativao de receptores M2 reduz a fora de contrao e tambm
a frequncia de batimentos cardacos em cobaias, o que est associado A dessensibilizao est diretamente relacionada com a diminuio
inibio de canais de Ca2+ voltagem dependente e ativao de na gerao de segundos mensageiros induzida pela ativao do
canais retificadores de K+ atravs da estimulao da Gi/o22. Wang receptor pelo agonista e tem como pr-requisitos: i) ativao pro-
et al.26 mostraram a relao entre a ativao de receptores M2 e a longada do receptor por seu agonista, ii) fosforilao do receptor por
regulao de canais inicos de clcio e de cloreto26. A estimulao de protenas cinases dependentes de receptores acoplados protena G
receptores M2 transfectados transitoriamente em ocitos de Xenopus (GRKs) ou dependentes de segundos mensageiros como a PKA ou
promoveu a abertura de canais de Cl- dependentes de voltagem, um PKC e iii) ligao ao receptor de uma classe de protenas citoslicas,
efeito dependente da ativao da PI-3-cinase, demonstrando uma as arrestinas31. Na dessensibilizao, a diminuio da capacidade
nova via de sinalizao intracelular iniciada por receptores M2. Essa responsiva do receptor ocupado pelo agonista pode ocorrer afetando
via pode ser alternativa ao tradicional acoplamento desse subtipo de (dessensibilizao heterloga fosforilao dos receptores pelas
receptor via Gi/o. protenas cinases dependentes de segundos mensageiros) ou no
Receptores M3: segundo anlises de imunocitoqumica, hibridi- (dessensibilizao homloga ativao de GRKs) outros receptores
zao in situ e autorradiografia, esto presentes em vrias regies no estimulados e presentes na mesma clula32.
cerebrais que incluem o ncleo estriado, hipocampo, ncleo talmico
anterior, colculo superior, ncleo pontiforme, regio lmbica cortical
Internalizao e reciclagem
e camadas superficiais do neocrtex23. Os dados sugerem que esses
receptores medeiam vrios processos colinrgicos no crebro que O processo de internalizao ou sequestro de receptores acoplados
incluem a formao de memria, aprendizado, o controle da funo protena G mais um nvel de regulao da atividade desses recepto-
motora e o comportamento social. res quando estimulados pelo agonista. Estudos utilizando o receptor
Os receptores M3 expressos transitoriamente em clulas CHO, 2-adrenrgico como modelo tm demonstrado que a exposio
uma linhagem celular produzida a partir do ovrio de hamster ao agonista promove a translocao desses receptores da superfcie
chins, tambm esto envolvidos na ativao de protenas cinases celular para compartimentos intracelulares30. A internalizao de
ativadas por mitgenos (MAPKs), uma vez que agonistas como receptores no s um mecanismo para a dessensibilizao, mas
oxotremorine-M e pilocarpina mimetizam a ativao dessa enzima tambm para sua ressensibilizao desses receptores30. A recuperao
induzida por acetilcolina. Esse efeito bloqueado por inibidores da atividade de receptores se d principalmente por um processo de
de protena cinase-dependente de clcio (PKC) e mimetizado por reciclagem dos receptores previamente internalizados, que parece ser
agonistas seletivos para receptores M1 e M5, sugerindo que nessas constitutivo na maioria das clulas. Nessa reciclagem, os receptores
clulas a via de sinalizao intracelular para ativar as MAPKs integra fosforilados pelas GRKs e internalizados em vesculas intracelulares
a ativao dos subtipos de receptores muscarnicos M1, M3 e M5, so defosforilados por fosfatases, que tm sua ao favorecida pela
bem como sua consequente mobilizao de IP3 e da PKC27. diminuio do pH das vesculas. Os receptores so ento posterior-
Receptores M4: so abundantes em neurnios estriatais de ratos, mente reinseridos na membrana, onde se tornam aptos para um
mas tambm esto presentes no hipocampo de roedores. Compem novo ciclo de regulao30.
importantes vias de sinalizao inibitria ou estimulatria para a A internalizao de receptores acoplados protena G influi
formao da memria, juntamente com receptores M1 e M223. diretamente na distribuio celular e subcelular desses receptores.
De forma interessante, o RNAm para os receptores M4 foi loca- Essa distribuio pode ser determinada por quatro vias de trfego
lizado no ncleo caudado, putmen e nas camadas plexiformes do intracelular. Geralmente, os receptores recm-sintetizados provenien-
bulbo olfatrio. Kimura e Baughman28 demonstraram que receptores tes do complexo de Golgi so direcionados para a superfcie celular.
M4 modulam negativamente potenciais ps-sinpticos excitatrios Entretanto, alm de compor um estoque de reserva intracelular, os
em neurnios corticais de ratos, uma vez que antagonistas especficos receptores presentes nos endossomas podem ser reciclados para a
de receptores M4 bloqueiam a inibio da acetilcolina sobre esses membrana plasmtica ou seguir para a fuso com lisossomas, onde
potenciais28. Eles ainda observaram que receptores M1 modulam sero degradados. Nas clulas no estimuladas por agonistas, esse
negativamente os potenciais ps-sinpticos inibitrios desses neu- trfego intracelular de receptores se apresenta relativamente lento,
rnios. Dessa forma, a separao das aes da acetilcolina no crtex sendo drasticamente acelerado na presena de agonistas.
cerebral, atravs da discriminao de seus subtipos de receptores, A literatura descreve duas vias de internalizao de receptores
favorece a interveno farmacolgica seletiva em alguns distrbios acoplados protena G mediada por: a) clatrina e b) cavolas. A via
neurolgicos que envolvem a neurotransmisso colinrgica. mediada por clatrina tem sido a mais estudada, sendo comprovada
Receptores M5: so os menos caracterizados quando comparados experimentalmente como responsvel pela internalizao de vrios
com os demais subtipos. A sua localizao no SNC determinada receptores, incluindo os receptores 2-adrenrgicos, muscarnicos
principalmente pela distribuio do seu RNAm. Algumas evidncias e de endotelina A33. Goodman et al.34 observaram que a ligao da
demonstram a existncia de expresso endgena de receptores M5 em arrestina ao receptor fosforilado promove o recrutamento e a ligao
clulas do melanoma humano A2058. Essas clulas so um modelo da protena clatrina a esse complexo (Figura 4), que se polimeriza,
de estudo em potencial para a sinalizao intracelular iniciada pelos promovendo o recobrimento da membrana e a formao de vesculas
receptores M5, visto que sua estimulao produz tanto a liberao de intracelulares contendo complexos proteicos que incluem o receptor,
cido araquidnico quanto a inibio do acmulo de AMP-cclico a arrestina e protenas cinases34. Recentemente, foi demonstrada que a
(AMPc) induzido por forscolina, um ativador de adenilciclase. arrestina pode promover o recrutamento de enzimas tirosina-cinases
A linhagem de clulas da leucemia eosinoflica (EoL-1) outro sis- da famlia das Src e, consequentemente, induzir a formao do com-
tema celular que pode ser utilizado para o estudo dos receptores M5 plexo receptor acoplado protena G-tirosina-cinase Src. A ativao
endgenos. Nessas clulas, a expresso de RNAm para receptores M5 da tirosina cinase Src essencial para a ativao de protenas cinases
e M3 aumentada na presena de interferon, o que necessrio para ativadas por mitgenos (MAPKs). A internalizao de receptores
a diferenciao das clulas EoL-1 em macrfagos maturos29. acoplados protena G induzida por seus agonistas especficos via
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Acetilcolina dos nesses pacientes36. Alteraes tanto na quantidade de receptores


Receptor muscarnicos em diversas regies cerebrais quanto na sinalizao
muscarnico intracelular induzida por esses receptores, como a presena de altas
concentraes de uma protena denominada inibidor endgeno de
baixo peso molecular (IEBP), j foram descritas. O IEBP proporciona
um antagonismo endgeno aos receptores colinrgicos muscarnicos
nesses pacientes que parece se relacionar s manifestaes clnicas
observadas nessa neuropatia degenerativa.
O tratamento da doena de Alzheimer requer intervenes far-
macolgicas visando sua fisiopatologia especfica e este inclui o uso de
agentes farmacolgicos que melhoram os sintomas especficos (como
iluses e distrbios do sono) e intervenes comportamentais que
possam melhorar os sintomas e as atividades dirias do paciente. Os
inibidores da AChE (tacrina e donepezil) que permitem um aumento
nos nveis cerebrais de acetilcolina37 e recentemente um antagonista
no competitivo de receptor de NMDA (memantina), o qual est
indicado para as formas moderadas a graves da doena, so os ni-
cos frmacos atualmente aprovados pelo FDA (U.S. Food and Drug
Administration) para o tratamento da doena de Alzheimer.
Figura 4. Regulao do receptor muscarnico acoplado protena G, res- Estudos demonstram que a tacrina eficaz no apenas em me-
saltando os mecanismos de dessensibilizao (1), internalizao via clatrina lhorar a cognio, mas tambm os distrbios neuropsiquitricos dos
(2), ressensibilizao (3) e internalizao via cavolas (4). pacientes como apatia e ansiedade. Por ser hepatotxica, necessita-se
de realizao de provas de funo heptica e ajustes da dose. O do-
nepezil apresenta menos efeitos colaterais e no exige monitorizao
clatrina aparentemente regula a resposta celular diante do estmulo bioqumica para disfuno heptica38.
do agonista, promovendo uma segunda onda de sinalizao celular Os efeitos colaterais desses medicamentos incluem nuseas,
envolvendo a ativao das MAPKs. vmitos, diarreia, bradicardia e tontura relacionados com a dose.
Recentemente, tem sido observada a correlao funcional en- As contraindicaes ao tratamento com inibidores da colinesterase
tre a internalizao e a transduo de sinal induzida por diversos incluem hepatopatia, alcoolismo, doena ulcerosa pptica, doena
receptores de neurotransmissores, incluindo aqueles acoplados pulmonar obstrutiva crnica e bradicardia. Tais agentes podem
protena G, em pequenas invaginaes vesiculares (50-100 nm) estabilizar o estado do paciente por um perodo de meses.
da membrana plasmtica, denominadas cavolas (Figura 4). Essas Uma depresso leve a moderada comum nos estgios iniciais da
estruturas funcionam como subcompartimentos da membrana doena e pode responder medicao antidepressiva, como os inibi-
celular especializados no trfego de protenas e em mecanismos de dores seletivos da recaptao da serotonina (ISRS) e antidepressivos
transduo de sinal mediados por receptores. tricclicos com baixos efeitos colaterais anticolinrgicos (desipramina
e nortriptilina). As convulses generalizadas devem ser tratadas com
anticonvulsivantes apropriados, como fenitona ou carbamazepi-
Downregulation na, enquanto a agitao pode ser tratada com fenotiazinas (como
Enquanto a dessensibilizao refere-se diminuio da atividade tioridazina), haloperidol, risperidona e benzodiazepnicos (como
dos receptores sem alterao do seu nmero total, a downregulation lorazepam). O haloperidol em baixas doses, a trazona, a buspirona,
implica a diminuio de receptores por meio da reduo da sntese, o propranolol e a olanzapina podem ser os mais teis como tam-
da internalizao com degradao em lisossomos ou degradao no bm os que apresentam menos efeitos colaterais38. As intervenes
lisossmica de receptores35. comportamentais so essenciais no tratamento dos pacientes com
Diferentes mecanismos podem induzir downregulation, incluin- doena de Alzheimer. O controle do ambiente, com o propsito de
do a modulao da expresso gnica. Experimentos revelam que o manter a casa do paciente segura e facilitar a locomoo interna,
nmero de receptores presentes em uma clula pode ser regulado pode ajud-lo.
por meio do nvel de expresso gnica, bem como o de biossntese Epilepsia: a epilepsia no lobo frontal resultado de uma mutao
e de degradao destes. possvel observar ainda a diminuio dos da serina 248 por uma fenilalanina na subunidade 4 do domnio
receptores M2 e M4 presente nos dendritos como tambm a diminui- transmembrana do receptor nicotnico, o que leva a uma reduo
o de receptores M2 aderidos membrana, aps uma estimulao da permeabilidade ao clcio, reduo na abertura do canal e rpida
neuronal colinrgica crnica, indicando que esses receptores foram dessensibilizao39. A concentrao de agonista capaz de induzir a
downregulados. A diminuio do RNAm de receptores M2 no ncleo dessensibilizao desses receptores mutantes 3 mil vezes mais baixa.
basal de Meynart e em neurnios estriatais de camundongo cujos Nos pacientes com epilepsia, a rpida dessensibilizao de RCN 7
nveis de ACh so cronicamente elevados explica parcialmente a aumenta enormemente. A mutao da leucina 250 pela threonina
perda dos receptores M4 dos dendritos35. em receptores 7 conhecidos por reduzir a dessensibilizao do canal
A downregulation pode resultar em um aumento da prote aumenta a sensibilidade apreenso induzida por nicotina em ratos,
lise de protenas G acopladas a receptores. Para os receptores o que sugere um papel importante da dessensibilizao do RCN 7
2-adrenrgicos, acredita-se que a protelise o mecanismo de nos modelos de epilepsia.
downregulation predominante35. A carbamazepina ou a fenitona so atualmente os frmacos de
escolha inicial para o tratamento das convulses parciais14, incluindo
as que apresentam generalizao secundria. O uso da fenitona
Doenas relacionadas ao sistema colinrgico em longo prazo associa-se com efeitos estticos indesejveis como
Doena de Alzheimer: a relao entre o sistema colinrgico e a demn- hirsutismo, feies grosseiras e hipertrofia gengival. A carbamaze-
cia do tipo Alzheimer tem sido explorada desde os anos 1980. Essa pina pode causar leucopenia, anemia aplsica ou hepatotoxicidade.
uma doena neurodegenerativa de instalao insidiosa e progressiva. O cido valproico uma alternativa eficaz para alguns pacientes com
Modificaes neuroqumicas primrias no sistema colinrgico tm convulses parciais, especialmente com generalizao secundria e
sido observadas em crebros de doentes de Alzheimer, sugerindo raramente causa supresso reversvel da medula ssea e hepatoto-
uma disfuno colinrgica envolvida nas alteraes de memria, xicidade. A lobectomia temporal ainda tem sido um tratamento de
aprendizagem, ateno e outros processos cognitivos comuns afeta- escolha para os casos resistentes a frmacos.
Ventura ALM, et al. / Rev Psiq Cln. 2010;37(2):66-72 79

Tabagismo: a nicotina presente no tabaco um agonista seletivo ro de receptores observado. O uso de nicotina nesses pacientes pode
de RCN e, assim como outras drogas capazes de causar dependn- ser uma tentativa de compensar a reduo na neurotransmisso em
cia, est diretamente envolvida na liberao de dopamina na regio RCN e pode auxiliar os pacientes a compensar o dficit cognitivo e
mesolmbica. A tolerncia nicotina observada em fumantes, bem os distrbios de ateno. O defeito est relacionado ao polimorfismo
como os sintomas de abstinncia, ocorre por dessensibilizao e no cromossomo 15, que lcus para a subunidade 7. Alm disso,
upregulation dos RCNs aps a exposio crnica. A nicotina chega observada uma reduo da subunidade 7 no crtex frontal nesses
s sinapses neurais atravs da barreira hematoenceflica, alcanando pacientes, o que refora sua importncia na esquizofrenia.
concentraes de 50-600 nM, que muito menor do que as concen- Apesar do envolvimento de receptores colinrgicos nessa doena,
traes fisiolgicas de ACh necessrias para gerar um potencial de os antipsicticos so considerados a base do tratamento agudo e de
ao (1 mM). Entretanto, a nicotina persiste por no ser degradada manuteno da esquizofrenia. O bloqueio do receptor dopaminrgico
pela AChE e essa exposio prolongada pode promover dessensibi- do sistema lmbico e dos ncleos da base parece ser um elemento
lizao aps ativao transiente40. O uso crnico da nicotina pode fundamental, uma vez que as potncias clnicas dos antipsicticos
resultar em um aumento do nmero de receptores associado a uma tradicionais, como o haloperidol e a clorpromazina, acompanham
desativao funcional, o que se sugere ser o mecanismo responsvel suas afinidades pelo receptor D2 de dopamina e, mesmo os agentes
pelos efeitos de dependncia nicotina40. mais novos, os chamados atpicos, em funo do menor espectro de
Trs medicamentos so aprovados pela Food and Drug Adminis- efeitos colaterais, exercem algum grau de bloqueio no receptor D2.
tration para o tratamento do tabagismo: a nicotina, a bupropiona e a Contudo, a eficcia clnica dos neurolpticos atpicos pode envolver
vareniclina41. Alm desses, a nortriptilina e clonidina mostraram-se o bloqueio dos receptores dopaminrgicos D1, D3 e D4, a atividade
1 e 2-noradrenrgica e/ou a alterao da relao entre a atividade
mais eficientes do que placebo em ensaios clnicos controlados. H
dos receptores 5HT2 e D244.
cinco produtos para reposio de nicotina: goma de mascar, pastilhas
A farmacoterapia inicial da psicose deve comear com a admi-
e comprimidos, sistemas adesivos transdrmicos, inalador e spray. Os
nistrao de agentes antipsicticos atpicos, tais como a clozapina, a
efeitos da goma de mascar so basicamente locais e incluem fadiga risperidona, a olanzapina ou a quetiapina45. Contudo, o antipsictico
mandibular, irritao da boca e da garganta, desconforto gstrico atpico padro a clozapina, um dibenzodiazepnico de potncia
e soluos. Os sistemas transdrmicos so aplicados pela manh maior em bloquear o receptor 5HT2 em relao ao D2, e uma afini-
e removidos na manh seguinte ou ao deitar-se, dependendo do dade muito mais alta pelo receptor D4 do que pelo D246. A principal
produto. O spray nasal de nicotina pode causar irritao local do desvantagem desse medicamento o risco de discrasia sangunea,
nariz, o que comumente provoca sensao de queimao, espirros e o que requer monitorizao regular com hemograma completo.
lacrimejamento no incio do tratamento, mas sobrevm tolerncia a A clozapina aumenta a atividade do gene precoce-imediato c-fos
esses efeitos em um a dois dias. O inalador fornece nicotina garganta no crtex pr-frontal, a regio neuroanatmica que tem a concen-
e s vias areas superiores, de onde absorvida da mesma forma como trao mais alta de receptores D4, sendo uma rea que se acredita
na goma de mascar, sendo comercializado como um dispositivo de mediar as funes executivas especficas que so proeminentemente
plstico em forma de cigarro, sendo usado sem restrio. prejudicadas na esquizofrenia. Esses agentes so mais eficazes no
A bupropiona, tambm comercializada como antidepressivo, tratamento dos sintomas psicticos negativos da esquizofrenia,
pode ser associada ao uso do adesivo de nicotina. Os antidepressivos como apatia e anergia, e na melhora da funo cognitiva45, alm
so mais eficazes naqueles com antecedentes de sintomas de depres- de ser mais efetivos para o tratamento de pacientes refratrios.
so41. No entanto, apesar de evidncias mostrarem a eficcia desses Os antipsicticos podem causar uma ampla gama de efeitos colaterais,
medicamentos, a maioria dos pacientes no adere totalmente ao incluindo letargia, ganho ponderal, hipotenso postural, priso de
tratamento e, portanto, novas opes teraputicas so necessrias. ventre, boca seca, aumento de secreo de prolactina, prolongamento
O tartrato de vareniclina uma nova droga produzida a partir do intervalo QTc no eletrocardiograma e discinesia tardia. O fator
de um alcaloide natural da planta Cytisus laburnum, a cistisina. Com limitante mais frequente da posologia dos agentes antipsicticos o
efeito de agonista parcial dos receptores nicotnicos neuronais 42, aparecimento de efeitos colaterais extrapiramidais, como distonia,
a vareniclina foi desenvolvida especialmente para o tratamento do acatisia e parkinsonismo. O tratamento farmacolgico da esquizo-
tabagismo. Esse composto se liga com elevada afinidade e seletividade frenia insuficiente, sendo necessrio um modelo de tratamento
aos nAChR 42, onde atua como agonista parcial, possuindo tanto envolvendo uma equipe multidisciplinar.
atividade de agonista, com eficcia intrnseca inferior da nicotina,
como atividade antagonista na presena da nicotina42. Consideraes finais
Estudos eletrofisiolgicos e neuroqumicos demonstraram que
a vareniclina, quando se liga aos receptores nicotnicos neuronais A importncia do sistema de neurotransmisso colinrgica tem
42 da acetilcolina, estimula a atividade mediada por estes, mas sido significativamente evidenciada, visto sua relao com algumas
a um nvel significativamente inferior ao da nicotina, uma vez que doenas do SNC. As alteraes neuropsiquitricas que envolvem dis-
esta compete por um mesmo stio de ligao no receptor nAChR funes desse sistema podem ser observadas em quadros patolgicos
42, para o qual a vareniclina tem a maior afinidade. Assim, a atualmente de considervel incidncia, como doena de Alzheimer.
vareniclina pode efetivamente bloquear a capacidade da nicotina de Neste trabalho, procurou-se ressaltar o entendimento desse sistema
ativar completamente os receptores 42 e o sistema mesolmbico para permitir um tratamento mais especfico para doenas de sinto-
matologias to diversas, sendo ainda necessrias mais informaes
dopaminrgico43.
que orientem a gerao de medicamentos mais especficos para o
A eficcia da vareniclina na cessao tabgica resulta da atividade
tratamento dessas patologias.
agonista parcial desta sobre os receptores nicotnicos 42, nos quais
a sua ligao produz um efeito suficiente para aliviar os sintomas de
abstinncia e dependncia (atividade agonista) e simultaneamente Referncias
resulta na reduo dos efeitos compensatrios e de reforo do tabaco, 1. Bruneau EG, Akaaboune M. Running to stand still: ionotropic re-
pela preveno da ligao da nicotina aos receptores 42 (atividade ceptor dynamics at central and peripheral synapses. Mol Neurobiol.
antagonista)43. Essa droga absorvida bem via oral, atingindo con- 2006;34(2):137-51.
centraes plasmticas em 2 a 4 horas. Sua vida mdia de 20 a 30 2. Fujii T, Takada-Takatori Y, Kawashima K. Basic and clinical aspects of
horas, sendo eliminada 80% na urina aps a metabolizao. non-neuronal acetylcholine: expression of an independent, non-neuronal
Esquizofrenia: O envolvimento dos RCNs na esquizofrenia foi cholinergic system in lymphocytes and its clinical significance in immu-
sugerido devido grande proporo de esquizofrnicos fumantes notherapy. J Pharmacol Sci. 2008;106(2):186-92.
(90%), em comparao com os 30% de fumantes na populao geral9. 3. Taylor P, Brown JH. Nicotinic receptors. In: Siegel GJ, Agranoff BW, Al-
Altos nveis de anticorpos anti-RCN foram encontrados em pacientes bers RW, editors. Basic neurochemistry: molecular, cellular, and medical
com esquizofrenia, o que poderia contribuir para a reduo no nme- aspects (Philadelphia): Raven Press; 1994. p. 248-54.
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