Folha Informativa Farmacoteraputica

CINFARMA Centro de Informao Farmacutica do Departamento de

Farmacovigilncia, DNME/MINSA
ANO 2 N. 8
Outubro a Dezembro de 2015

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O Director Nacional

Os anti-inflamatrios no esterides: efeitos cardiovasculares,

crebrovasculares, renais e outros
Introduo

Os anti-inflamatrios no esterides (AINEs) encontram-se entre os medicamentos mais

prescritos em todo o mundo. Essa classe heterognea de frmacos inclui a aspirina e vrios
outros agentes inibidores da ciclo-oxigenase (COX), selectivos ou no. Os AINEs no
selectivos so os mais antigos e designados como tradicionais ou convencionais. Os AINEs
selectivos para a COX-2 so designados COXIBEs. Nos ltimos anos, tem sido questionada a
segurana do uso dos AINEs na prtica clnica, particularmente dos inibidores selectivos da
COX-2. As evidncias sobre o aumento do risco cardiovascular com o uso de AINEs so
ainda incompletas, pela ausncia de ensaios randomizados e controlados com poder para
avaliar desfechos cardiovasculares relevantes.
No entanto, os AINEs tambm podem induzir uma variedade de alteraes prejudiciais
funo renal, especialmente naqueles pacientes que j tm a perfuso sangunea renal
diminuda e nos que fazem uso prolongado dessas drogas, 4,5,6 tornando o rim o segundo
rgo mais afectado pelos efeitos adversos desses frmacos.6

1
O comprometimento renal constitui um dos principais responsveis pelo alto ndice de
morbimortalidade associada ao uso indiscriminado dos AINEs.
O grupo de risco para as alteraes renais causadas por AINEs inclui os pacientes com queda
da taxa de filtrao glomerular, por hipovolmia, insuficincia cardaca congestiva, cirrose
(principalmente quando h ascite) ou nefrticos com altos nveis de proteinria.7 Situao
anloga ocorre em pacientes com nefrite lpica, assim como nos hipertensos, nos diabticos e
naqueles que fazem uso concomitante de AINEs e diurticos ou que fazem uso abusivo de
analgsicos4,6
Nos ltimos anos, tem sido questionada a segurana do uso dos AINEs na prtica clnica,
particularmente dos inibidores selectivos da COX-2 em presena de determinadas condies e
doenas, o que levou retirada de alguns desses frmacos do mercado. Os AINEs tradicionais
podem apresentar padro de selectividade COX-2 similar ao dos COXIBEs, como o caso do
diclofenaco comparado com o celecoxibe ou serem inibidores mais activos da COX-1, como
naproxeno e ibuprofeno.

Farmacologia
As diferenas nos efeitos biolgicos dos inibidores da COX resultam do grau de selectividade
para as duas isoenzimas, das variaes teciduais especficas em sua distribuio e das enzimas
que convertem a PGH2 em prostanoides especficos.
Os AINEs no selectivos da COX inibem a produo de prostaglandinas na mucosa
gastrointestinal, podendo causar gastroduadinite, lcera gstrica e sangramento digestivo.
Esses AINEs, como a aspirina, reduzem a produo plaquetria de TXA2 , devido ao bloqueio
da COX-1, e previnem a trombose arterial. Recentemente, tem sido postulado que os
inibidores selectivos da COX-2 aumentam o risco cardiovascular. Esses agentes no
bloqueiam a formao de TXA2, nem exercem aco antiplaquetria, devido inibio
mnima da COX-1, porm, reduzem a produo de prostaciclina19. O aumento do risco
cardiovascular poderia resultar da no oposio s aces do TXA2 e da propenso
trombose. Alm disso, vrios modelos experimentais tm mostrado o efeito cardioprotector da
COX-2, que poderia ser bloqueado pelos inibidores dessa isoforma. A COX-2 expressa-se
em nveis baixos pelas clulas endoteliais em condies estticas. Porm, induzida pelo
estresse de cisalhamento18. Esses achados sugerem que a reduo da produo de
prostaciclina, secundria ao decrscimo da COX-2, pode aumentar o risco de aterognese
focal em locais de bifurcao vascular.
A partir da dcada de 1960, muitos AINEs no selectivos foram introduzidos na prtica
clnica. Esses AINEs, tradicionais ou convencionais, apresentam efeitos inibitrios variados
em relao COX-1 e COX-2, bem como aos efeitos colaterais no tubo digestivo. A aspirina
aproximadamente 166 vezes mais potente como inibidor da COX-1 em relao COX-220.
A aspirina acetila e inibe irreversivelmente a isoenzima COX-1, o que leva inibio
plaquetria completa, pelo tempo de vida das plaquetas21. Outros AINEs no selectivos, como
naproxeno, ibuprofeno e piroxicam, causam inibio varivel da COX-1 e COX-2 e provocam
inibio plaquetria reversvel.

Mecanismo de aco dos AINEs

O principal mecanismo de aco dos AINEs a inibio das ciclooxigenases, impedindo,
assim, a sntese de prostaglandinas. Inibindo as ciclooxigenases, os AINEs provocam uma
srie de efeitos colaterais, abaixo detalhados:
Impedem o efeito vasodilatador das prostaglandinas, causando vasoconstrio renal e
reduo na taxa de filtrao glomerular, podendo evoluir para necrose tubular aguda.
Impedem o efeito inibitrio das prostaglandinas sobre os linfcitos T, permitindo a
activao dessas clulas, com consequente liberao de citocinas pr-inflamatrias;

2
 Deslocam o cido araquidnico para a via das lipoxigenases, aumentando a sntese de
leucotrienos pr- inflamatrios;
A lipoxigenase induz um aumento da permeabilidade capilar, podendo contribuir para
a proteinria, por alterar a barreira de filtrao glomerular.
Os anti-inflamatrios selectivos afectam menos os indivduos com funo renal normal e
afectam de modo semelhante os pacientes com alteraes renais prvias. Nestes, a gravidade
do quadro directamente proporcional ao tempo de terapia.
Estudos clnicos recentes mostram que o papel funcional da COX-2 nos rins est
principalmente associado manuteno da homeostase hidroelectroltica, enquanto a COX-1
parece estar mais relacionada manuteno da filtrao glomerular normal.
Como tanto a COX-1 como a COX-2 esto presentes nos rins, todas as classes de AINEs
podem causar, em maior ou menor grau, leso nesse rgo. At h pouco tempo, acreditava-se
que a toxicidade renal estava associada apenas aos inibidores da COX- 1 devido maior
quantidade dessa enzima nos rins. Entretanto, recentemente, foram descritos casos de
toxicidade renal associada aos inibidores selectivos da COX-2, como o rofecoxibe e o
celecoxib.
A expresso constitutiva da COX-2 em tecidos renais levanta a possibilidade de que os seus
inibidores especficos, como rofecoxib e celecoxib, sejam capazes de causar os mesmos
efeitos adversos renais que os AINEs no-selectivos.2 Todavia, os efeitos hemodinmicos
renais, os quais podem ser mediados pela aco da COX-1, podem constituir uma excepo,
pelo menos em adultos saudveis em condies fisiolgicas.
Os efeitos dos inibidores selectivos da COX-2 sobre a funo renal ainda no foram
completamente esclarecidos e os riscos de us-los cronicamente ainda no esto bem
estabelecidos. Um estudo realizado por Vogt et al., com pacientes que apresentavam
proteinria de aproximadamente 4,4g/24h devido a glomerulopatias, mostrou que o uso de
rofecoxib 50mg levou a um aumento reversvel da creatinina srica, devido a uma reduo da
taxa de filtrao glomerular.

Alguns no esterides (AINEs) podem reduzir a fertilidade feminina

Segundo especialistas, alguns medicamentos podem reduzir a fertilidade feminina. Alguns
investigadores descobriram que um grupo de medicamentos conhecidos como frmacos anti-
inflamatrios, inibem de forma significativa a ovulao. Estes produtos esto entre as
drogas mais usadas em todo o mundo, sendo tomadas por dezenas de milhes de pessoas
todos os dias. Disponveis sem receita mdica, so amplamente utilizados para o tratamento
de dores, inflamao e febre, todas as caractersticas comuns de condies que envolvem a
dor articular e muscular. So exemplo os populares naproxenos, diclofenaco, ibuprofeno e
cido acetilsaliclico.
Os pesquisadores analisaram os efeitos de trs AINEs: diclofenaco, naproxeno e etoricoxib e
a sua relao com a fertilidade.
Apenas 6% a 27% das mulheres que tomavam os medicamentos, ovularam normalmente,
dependendo do tipo de medicamento utilizado. Os mdicos confirmaram que o risco de
reduo da fertilidade relacionado com as drogas devem ser comunicados s mulheres que
tomam regularmente esta medicao.
Os pesquisadores sugerem que as drogas tambm podem ser pesquisadas como um
contraceptivo potencial. Depois de apenas dez dias de tratamento, vimos uma diminuio
significativa da progesterona, uma hormona essencial para a ovulao, em todos os grupos de
tratamento, bem como cistos funcionais em um tero das pacientes, demonstrou o
investigador do estudo, professor da Universidade de Bagd, no Iraque, Sami Salman.
Estes resultados mostram que, mesmo o uso a curto prazo destes populares medicamentos,
poderiam ter um impacto significativo sobre a capacidade das mulheres de ter filhos. Esta

3
realidade precisa ser melhor comunicada aos pacientes com doenas reumticas, que podem
tomar esses medicamentos em uma base regular, com pouca conscincia do impacto.

Efeitos dos AINEs na hipertenso arterial

Duas grandes meta-anlises14,15, englobando mais de 90 ensaios clnicos, demonstraram que
os AINEs podem elevar a presso arterial. Em ambas, a elevao ocorreu em maior
magnitude nos pacientes hipertensos. Na anlise de Pope e cols.14, indometacina e naproxeno
elevaram a presso arterial mdia em 3,59 mmHg e 3,74 mmHg, respectivamente. O
piroxicam exerceu aumento negligvel (0,49 mmHg) da presso arterial mdia.
Na meta-anlise de Jonhson e cols.15, os dados mostraram que os AINEs aumentaram a
presso arterial supina mdia em cerca de 5,0 mmHg. O piroxicam induziu o aumento mais
elevado (6,2 mmHg). Aspirina, sulindac e flubiprofeno apresentaram a menor elevao da
presso arterial; indometacina e ibuprofeno exerceram efeitos intermedirios. O conjunto de
dados tambm mostrou que os AINEs interferem com os efeitos anti-hipertensivos das
diversas classes desses agentes, especialmente daquelas cujo mecanismo de aco envolve
tambm a sntese das prostaglandinas vasodilatadoras, como diurticos, inibidores da enzima
de converso da angiotensina e betabloqueadores. Bloqueadores dos canais de clcio e
antagonistas dos receptores de angiotensina II sofreram menor interferncia dos AINEs em
seus efeitos16,17
O aumento da presso arterial provocado pelos AINEs associou-se ao declnio significante
das concentraes de prostaglandinas e renina.

Eventos cerebrovasculares dos AINEs

Recentemente, Haag e cols.13 avaliaram 7.636 indivduos com idade mdia de 70,2 anos, dos
quais 61,3% eram mulheres, sem manifestao de isquemia cerebral prvia (1991-1993), para
incidncia de acidente vascular cerebral (AVC) at Setembro de 2004. Em 70.063
pessoas/ano de seguimento (mdia = 9,2 anos), 807 indivduos desenvolveram AVC (460
isqumicos, 74 hemorrgicos e 273 no especificados). O autor concluiu que, na populao
geral, o risco de AVC foi maior com o uso corrente de AINEs selectivos, porm no limitado
a estes, pois ocorre tambm com os AINEs no selectivos.

Eventos cardiovasculares dos AINEs

Recentemente, Garcia Rodriguez e cols.1 avaliaram a associao entre a frequncia, dose e
durao do uso de diferentes AINEs e o risco de enfarte do miocrdio na populao geral.
Verificaram tambm se o grau de inibio da COX-2 no sangue total poderia ser um preditor
bioqumico substituto para o risco de enfarte do miocrdio associado aos AINEs. Foram
identificados 8.852 casos de enfarte no fatal em pacientes com 50 a 80 anos, entre 2000 e
2005, e realizada a anlise de casos-controlo. Correlacionou-se o risco de enfarte com o grau
de inibio da COX-1 plaquetria e da COX-2 monoctica in vitro pela concentrao
teraputica mdia de cada AINE.
O risco de enfarte do miocrdio aumentou com o uso habitual de AINEs
O grau de inibio da actividade da COX-1 e COX-2 no sangue total, in vitro, induzido pelos
AINEs individualmente, mostrou que, com excepo do naproxeno e ibuprofeno, todos os
outros inibiram a COX-2 mais intensamente que a COX-1, em concentraes teraputicas.
A inibio da prostaciclina dependente da COX-2 pode representar o factor principal para o
risco aumentado de enfarte do miocrdio entre os AINEs, com supresso no funcional da
COX-1. Essa propriedade compartilhada pela maioria dos AINEs tradicionais e COXIBEs, e
a determinao da concentrao da COX-2 no sangue total pode representar um desfecho
substituto para predizer o risco cardiovascular desses frmacos.

4
A separao dos AINEs em inibidores selectivos ou no da COX-2 representa apenas
parcialmente a predio do risco cardiovascular dos AINEs. Esses resultados so consistentes
com os de estudos casos-controlo e ensaios clnicos randomizados8,9, porm s parcialmente,
com a viso actual de que a selectividade para a COX-2 um atributo necessrio para o risco
cardiovascular. Em verdade, demonstrou-se que a aco prolongada e doses altas do
composto activo associam-se ao risco aumentado para qualquer AINE. Esses achados
sugerem que o grau de inibio da COX por nveis teraputicos de AINEs deve ser
considerado o maior determinante do risco cardiovascular5,11,12.
A adio de um AINE ao esquema teraputico de paciente em uso de diurtico para controlo
de doena cardiovascular, associada reteno de sdio e gua, aumenta a probabilidade de
desenvolvimento de insuficincia cardaca. Num estudo que envolveu cerca de 10.000
indivduos, com 55 anos ou mais, o uso concomitante de diurticos e AINEs associou-se ao
aumento de duas vezes na taxa de hospitalizao por insuficincia cardaca 3. Pacientes com
histria prvia de insuficincia cardaca congestiva apresentaram maior risco3.

Altas doses de Ibuprofeno associadas a risco cardaco 10

Alerta sobre o anti-inflamatrio feito pelo Comit de Avaliao do Risco em
Farmacovigilncia (PRAC) da Agncia Europeia do Medicamento (EMA).
O anti-inflamatrio ibuprofeno, quando tomado de forma diria e em doses muito
elevadas, aumenta o risco dos doentes sofrerem um AVC ou um enfarte agudo do
miocrdio.

A informao diz respeito a tomas dirias do medicamento superiores a 2400 mg, esclarece
um comunicado da EMA. As concluses do PRAC vo ser remetidas para o Comit de
Medicamentos de Uso Humano, tambm pertencente mesma agncia, e a quem cabe a
palavra final sobre o tema. O medicamento est disponvel em embalagens de 200, 400 ou
600 mg. O nmero de comprimidos que se tomam por dia varia de acordo com a doena, mas
em todos os casos, a bula do frmaco nas suas vrias apresentaes, frisa sempre que em
qualquer caso, a dose diria no dever exceder 2400 mg de ibuprofeno
As concluses da reviso de informao feita pelo PRAC confirmam um pequeno aumento
do risco de problemas cardiovasculares nos doentes que tomam doses altas de ibuprofeno.
A reviso clarifica que o risco de elevadas doses de ibuprofeno semelhante ao encontrado
noutros anti-inflamatrios no esterides, explica a nota, onde se refere como exemplo
o diclofenaco, conhecido pelo nome de marca Voltaren e que, no passado, levou a alertas
semelhantes, e os chamados inibidores selectivos da COX-2.
Em todos os casos, o PRAC defende que os benefcios deste anti-inflamatrio (campeo de
vendas a nvel mundial) ainda so superiores aos riscos, sendo apenas necessrio actualizar os
alertas relacionados com os perigos relacionados sobretudo para quem ultrapassa os limites de
dosagem diria.
As concluses tiveram como base a anlise de vrios trabalhos publicados nos ltimos anos
sobre os efeitos deste medicamento, num estudo que comeou em Junho de 2014, a pedido do
regulador do medicamento do Reino Unido. O organismo defende que deve haver um cuidado
especial com os doentes que j apresentam doena cardaca, como historial de problemas
circulatrios, AVC ou ataque cardaco, assim como todos os casos em que se prev um uso
prolongado do ibuprofeno. A EMA d ainda exemplos de alguns factores de risco, como por
exemplo, o tabaco, a hipertenso, a diabetes e o colesterol.
Alguns dados do PRAC apontam ainda para que o ibuprofeno possa interagir com
medicamentos como a aspirina, que muitas vezes tomada como forma de prevenir AVCs.
No entanto, no uso espordico, o organismo considera que no existem problemas srios. As

5
recomendaes aplicam-se tambm a um anti-inflamatrio semelhante ao ibuprofeno, mas
menos utilizado o dexibuprofeno.

Tabela 1 2

Resumo dos efeitos dos AINEs na funo renal

Sndrome Renal Mecanismos Factores de risco Preveno/Tratamento
Reteno de sdio e Prostaglandina Terapia com AINEs (efeito Interromper o uso do AINE
edema adverso mais comum)

Prostaglandina, secreo de Doena renal, insuficincia Interromper o uso do AINE,

potssio para tbulo distal e cardaca, diabetes, mieloma evitar indometacina em
Hipercalemia aldosterona/reninaangiotensina mltiplo, terapia com diurtico pacientes de alto risco
poupador de potssio

Doena heptica, doena renal, Interromper o uso do AINE,

Insuficincia Renal Prostaglandina e queda do evitar o uso em pacientes de
insuficincia cardaca,
Aguda balano hemodinmico alto risco
desidratao, idosos
Interromper o uso do AINE,
Sndrome nefrtica Recrutamento e activao dos dialisar e fazer uso de
com nefrite intersticial Fenoprofeno
linfcitos esterides (?) se necessrio
aguda
Abuso de fenacetina, Interromper o uso de AINE,
combinao de aspirina e evitar uso crnico de
Necrose Papilar Toxicidade directa acetaminofeno analgsico

Dosagens relacionadas ao uso de AINEs na interaco das prostaglandinas e a funo

renal 2
Dada a variedade de tipos celulares nos rins e as suas diferentes funes, a tamanha
complexidade da interaco entre as prostaglandinas e a funo renal j esperada. As
prostaglandinas esto envolvidas na liberao de renina, na homeostase de sdio e gua, no
tnus vascular local, na circulao regional e no balano de potssio. As prostaglandinas
actuam em conjunto com uma variedade de outros mediadores, que mesmo na ausncia das
mesmas, podem preservar a homeostase. Assim, a inibio da funo das prostaglandinas
pelos AINEs mais passvel de causar complicaes em pacientes de risco com queda da
perfuso renal do que em pacientes normais. As desordens renais relacionadas ao uso de
AINEs so, por ordem decrescente de frequncia, distrbios hidroeletrolticos, insuficincia
renal aguda, sndrome nefrtica (com nefrite intersticial), necrose papilar e outras.

AINEs e distbrio hidroeletroltico

A reteno hdrica induzida pelos AINEs tipicamente benigna, sendo reversvel com a
descontinuao da medicao. A reteno de sdio ocorre em cerca de 25% dos pacientes que
usam AINEs. A reduo na excreo de sdio e, em consequncia, de gua, leva a uma
expanso volmica e hipertenso. Esse aumento da presso arterial mais importante em
pacientes previamente hipertensos. Indivduos tratados com diurticos ou -bloqueadores so
mais vulnerveis do que aqueles que fazem uso de bloqueadores de canal de clcio,
vasodilatadores directos ou clonidina. Outros distrbios electrolticos tambm so induzidos
por AINEs, sendo o mais importante, a reteno de potssio, com consequente
desenvolvimento de hipercalemia.
A reteno hidrossalina a complicao mais frequente relacionada ao uso de AINEs e est
presente em quase todos os indivduos expostos a essas drogas mas o edema passvel de ser
detectado clinicamente ocorre em menos de 5% dos pacientes e reversvel com a interrupo
do tratamento. Os AINEs podem diminuir em cerca de 20% a resposta aos diurticos,
principalmente os diurticos de ala. Esse efeito pode estar ainda mais pronunciado naqueles

6
pacientes propensos a reter sdio, como por exemplo, os portadores de insuficincia cardaca
congestiva.
A incidncia de edema provavelmente maior em pacientes com uso crnico dessas drogas.
O incio da reteno hdrica ocorre por noma no incio da terapia e pode chegar a nmeros
impressionantes, como no caso do aumento de 15kg, em uma paciente de 70 anos que fez uso
de ibuprofeno por apenas 17 dias.
Os mltiplos mecanismos pelos quais os AINEs interferem na regulao do sdio e da gua
pelos rins podem explicar a incidncia dessa complicao. Como mencionado previamente,
essas drogas tem o potencial de interferir na diurese e na natriurese atravs das suas aces
sobre o transporte de cloreto de sdio, de hormona antidiurtica e da transmisso do fluxo
sanguneo mediado pelas prostaglandinas. A patognese da sndrome nefrtica tambm est
includa nessas hipteses. A hiponatremia associada actividade fsica tem sido relatada com
frequncia sendo o uso de AINEs um factor de risco para esta complicao. Os AINEs tm o
potencial de alterar os efeitos da arginina vasopressina atravs da inibio da sntese renal de
prostaglandinas, alm de reduzir a taxa de filtrao glomerular, efeitos que reduzem a
capacidade renal de diluio da urina, levando ao desenvolvimento de hiponatremia.
A hipercalemia uma complicao menos frequente, provavelmente pela multiplicidade de
factores capazes de manter o balano de potssio, mesmo na ausncia de prostaglandinas. A
hipercalemia ocorre mais em pacientes de risco como os portadores de insuficincia cardaca,
diabetes, mieloma mltiplo ou em pacientes que receberam suplementao de potssio ou se
encontram em uso de inibidores da enzima de converso da angiotensina (IECA). A
indometacina parece ser o AINE mais associado a esse tipo de complicao e causou
hipercalemia em pacientes sem factores de risco aparentes2.

AINES e insuficincia renal aguda (IRA)

Os AINEs, juntamente com os aminoglicosdeos e os contrastes radiolgicos, so

responsveis por mais de 90% das insuficincias renais agudas causadas por drogas. Um
estudo, realizado por Lafrance e Miller, mostrou que alguns AINEs, como naproxeno,
piroxicam, ketorolac, etodolac, indometacina, sulindac, ibuprofeno e doses altas de aspirina,
esto associados a alto risco de IRA, enquanto rofecoxib, celecoxib, meloxicam e diclofenaco
no esto associados IRA significante. Os AINEs podem levar a duas diferentes formas de
IRA: a hemodinamicamente-mediada e a nefrite intersticial aguda (que pode ou no estar
acompanhada da sndrome nefrtica). As duas provavelmente esto associadas reduo na
sntese de prostaglandinas pelos AINEs2

IRA Hemodinamicamente mediada

Do ponto de vista clnico, o efeito renal mais importante induzido por AINEs a insuficincia
renal aguda hemodinamicamente mediada, que ocorre em indivduos de risco, ou seja, aqueles
com uma reduo da perfuso renal preexistente. Normalmente, os rins desses pacientes
produzem prostaglandinas localmente, o que, atravs da vasodilatao e outros efeitos
glomerulares, ajudam a manter a perfuso renal, que se encontra deficiente e a funo normal
em casos de diminuio da perfuso. J em pacientes hgidos no ocorre essa libertao local
para aumentar a perfuso.
Apesar de os AINEs no interferirem na taxa de filtrao glomerular em pessoas com funo
renal normal, pode ocorrer uma descompensao aguda em pacientes de risco com vrias
doenas renais ou extra-renais que podem levar a um decrscimo da filtrao glomerular. A
disfuno renal nesse caso pode ser atribuda interrupo do delicado balano entre os
mecanismos pressricos mediados por hormonas e os efeitos vasodilatadores relacionados s

7
prostaglandinas. Em pacientes de risco, a contraco de volume estimula uma resposta
pressrica pelos sistemas adrenrgicos e renina-anigiotensina. Em contraposio a essa
vasoconstrico, as prostaglandinas liberadas localmente promovem uma vasodilatao renal.
O uso de AINEs aumenta o risco de azotemia e de danos isqumicos nos rins por retirar esse
efeito protector das prostaglandinas, permitindo a vasoconstrio.
Assim, a inibio da sntese de prostaglandinas pelos AINEs pode ocasionar isquemia renal
reversvel, declnio da presso hidrosttica glomerular (a principal fora envolvida no
processo de filtrao glomerular), necrose tubular aguda e IRA.
A necrose tubular aguda (NTA) pode ser definida como um dano s clulas tubulares,
causando IRA, na ausncia de uma patologia vascular ou glomerular significante. A NTA tem
sido relacionada com o uso de fenoprofeno, ibuprofeno e fenilbutazona.
Inicialmente, a sndrome renal induzida pelos AINEs apresenta-se com nveis spticos
elevados de ureia, creatinina e potssio e com uma produo de urina reduzida (oligria). O
aumento nos nveis spticos de creatinina visto nos primeiros trs a sete dias de uso dos
AINEs, tempo esse necessrio para que a droga atinja seus nveis mximos e, portanto, uma
mxima inibio da sntese de prostaglandinas.
Se o tratamento com AINEs for interrompido, os sintomas costumam ser reversveis em at
24 horas. Caso a terapia seja mantida, o paciente pode evoluir para uma disfuno renal
progressiva e desenvolver uma necrose tubular aguda necessitando de dilise.
Qualquer AINE pode ocasionar IRA. Sendo assim, no s os AINEs inibidores no-selectivos
(como se pensava antigamente), mas tambm os inibidores selectivos da COX-2 podem ser
nefrotxicos.
Tem-se discutido recentemente a nefrotoxicidade do analgsico parenteral. Estudos sugerem
que o ketorolac apresenta um maior potencial nefrotxico que outros AINE, uma vez que
reduz a taxa de filtrao glomerular de alguns pacientes, e aumenta o risco desses
desenvolverem uma insuficincia renal aguda. Um estudo retrospectivo de 1997 realizado em
35 hospitais da Filadlfia, Estados Unidos, mostrou que pacientes que foram tratados com
ketorolac por mais de cinco dias apresentaram uma taxa elevada de insuficincia renal aguda,
quando comparados a pacientes que foram tratados apenas com analgsicos opiides (que no
apresentam poder nefrotxico).
H evidncias que sugerem que alguns AINEs no selectivos possuem um poder nefrotxico
menor que outros. A aspirina, por exemplo, inibe apenas parcialmente as ciclooxigenases
renais, em contraste sua aco irreversvel nas plaquetas. Sendo assim, baixas doses de
aspirina (at 40mg ao dia) parecem ser mais seguras em relao a outros AINEs no
selectivos, no que diz respeito aos riscos de insuficincia renal aguda. Contudo, em pacientes
idosos, mesmo a aspirina em baixas doses, ou a aspirina associada a outros AINEs, pode levar
a um declnio na funo renal.
O ibuprofeno, por sua vez, em baixas doses, parece ser pouco nefrotxico para a maioria das
pessoas. Entretanto, mesmo as doses baixas do ibuprofeno podem reduzir a funo renal de
pacientes que j possuem uma perfuso renal comprometida.
O mecanismo pelo qual o sulindac poupa a sntese de prostaglandinas renais ainda no
totalmente compreendido. Sendo assim, a segurana no uso do sulindac no totalmente
garantida, sendo necessria monitorizao cuidadosa do paciente durante o tratamento.
A deteriorao aguda da funo renal ocorre em 0,5 a 1% dos pacientes em uso crnico de
AINEs e at em 13% dos pacientes mais frgeis, como os idosos. Aproximadamente 1 em 200
pacientes com mais de 65 anos ir desenvolver insuficincia renal aguda dentro de 45 dias
aps o incio da terapia com os AINEs.
Existe uma srie de razes pelas quais os pacientes idosos so mais susceptveis
nefrotoxicidade por AINEs. Eles geralmente tm baixos nveis de albumina, resultando no
aumento dos nveis de droga livre.

8
Pacientes idosos tambm apresentam um nvel de gua corporal reduzido, o que proporciona
maiores concentraes dos AINEs, alm de possurem o metabolismo heptico mais lento, o
que pode levar a um aumento da concentrao sangunea dos frmacos. Assim, ter mais de 80
anos considerado um factor de risco independente da prpria fisiologia. Ocorre queda de
50% da funo renal em cerca de 50% da populao nessa faixa etria, primariamente como
resultado da progresso da arteriolonefroesclerose. Pacientes renais crnicos tm um maior
risco de desenvolver insuficincia renal aguda induzida por AINEs devido deficiente
produo renal de prostaglandinas. A excreo urinria de Prostaglandina E2
quantitativamente maior em pacientes que desenvolveram insuficincia renal induzida por
AINEs do que naqueles que no desenvolveram e o ibuprofeno provou ser mais nefrotxico
do que o piroxican ou o sulindac.
A contraco polmica causada por terapia diurtica ou por doenas intercorrentes que
causem desidratao tambm representa um importante factor de risco para o
desenvolvimento de insuficincia renal aguda induzida por AINEs2.

Sndrome Nefrtica e Nefrite Intersticial Aguda

Os AINEs podem ainda causar outro tipo de disfuno renal que est associada a vrios nveis
de dano e caracterizada por sndrome nefrtica com nefrite intersticial aguda. As
caractersticas clnicas, a ausncia de factores de risco e a fisiopatologia podem distingui-la de
outras sndromes renais induzidas por AINEs e da clssica nefrite alrgica intersticial
induzida por drogas.
O incio da sndrome nefrtica causada por AINEs normalmente tardio, cerca de quatro ou
cinco meses aps o incio da terapia e tem a durao de duas semanas a 18 meses. Pode ser
reversvel aps um ms a um ano da interrupo do tratamento. Durante a recuperao, alguns
pacientes podem precisar de dilise. Essa sndrome tem sido mais comummente relatada aps
o uso de fenoprofen (aproximadamente dois teros dos casos) do que com outros AINEs.
O uso contnuo de AINE pode produzir proteinria macia e sndrome nefrtica, associada a
leses glomerulares idnticas quelas encontradas na doena de leso mnima em crianas. A
inibio das ciclooxigenases pelos AINEs provoca um deslocamento do cido araquidnico
para a sntese de leucotrienos, que so responsveis pela activao de clulas T.
Relatos de casos de doena de leso mnima, associada sndrome nefrtica, causada pelo uso
de AINEs, so bastante raros. Um interessante caso foi publicado em 2008, na Crocia: uma
paciente do sexo feminino, de 53 anos, desenvolveu doena de leso mnima associada
sndrome nefrtica e necrose tubular aguda, devido ao uso crnico de diclofenaco para dores
musculares e artropatias, no havendo outra causa aparente para o desenvolvimento do
quadro, a no ser o uso do AINE.
O quadro de nefrite intersticial aguda associada sndrome nefrtica ocorre mais
frequentemente com o fenoprofeno21, mas provavelmente pode acontecer com qualquer outro
AINEs. H, inclusive, casos relatados de AINEs inibidores selectivos da COX-2 associados
com esse padro de NIA e sndrome nefrtica2.

Nefropatia Membranosa

Apresenta-se clinicamente como sndrome nefrtica (em muitos casos tambm como
proteinria no nefrtica), podendo, em alguns casos, vir associada microhematria,
hipertenso e insuficincia renal moderada. A maioria dos pacientes com sndrome nefrtica
causada por AINEs, que vo bipsia renal, entretanto, apresenta doena de leso mnima.

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Muitos dos pacientes que desenvolveram nefropatia membranosa fizeram uso de um AINE
especfico: o diclofenaco. Entretanto, qualquer AINE pode estar envolvido com esse tipo de
glomerulopatia. Deve-se levar em considerao que a fisiopatologia da nefropatia
membranosa causada por AINEs no conhecida, e nenhum antgeno depositado foi eludo e
mostrado ter relao com os AINEs, apenas sugere-se uma relao causa-efeito2.

AINEs e necrose de papila renal

De acordo com informaes dos respectivos produtores, a administrao crnica de quase
todos os AINEs causa necrose papilar em experimentos laboratoriais em animais, e alguns
relatos clnicos de casos podem ser encontrados na literatura mdica actual. A necrose papilar
parece ser a nica forma irreversvel de toxicidade renal. Grande parte das anormalidades
renais encontradas como resultado do uso de AINEs pode ser atribudas ao efeito dessas
drogas sobre as prostaglandinas.
Os AINEs parecem estar associados a casos de necrose da papila renal principalmente em
pacientes com doena renal latente pr-existente. H geralmente histria de ingesto
excessiva de AINEs durante um perodo de severa desidratao.
A ingesto excessiva de AINEs causa isquemia e posterior necrose das papilas renais.
Alguns AINEs podem ter efeito directo na papila renal, principalmente combinaes de
aspirina e acetaminofeno. Ambas as drogas ficam altamente concentradas na medula2.
O que clinicamente notvel que a exposio crnica (10 a 20 anos) do rim a altas doses de
analgsicos combinados, assim como salicilatos e acetaminofeno, muitas vezes com adio de
cafena, podem produzir uma necrose papilar crnica progressiva. A pigmentao escura
encontrada na necrose papilar associada ao uso de fenacetina est ausente nos pacientes em
uso de aspirina ou outros AINEs. Essa pigmentao escura pode ser causada por um
subproduto do metabolismo de fenacetina. O uso de fenacetina, inclusive, parece estar
relacionado com um maior risco de morte por doenas e neoplasias renais ou urolgicas, e o
seu uso foi temporariamente banido, sendo hoje a sua venda particularmente restrita. Em
1948, foi descoberto que o paracetamol constitui o maior metablito de fenacetina 2.

AINEs e Insuficincia Renal Crnica

Alguns estudos sugerem que o uso dirio de AINEs por um perodo maior que um ano pode
estar associado a um aumento no risco de insuficincia renal crnica (IRC).
O IRC ocorre mais frequentemente em pacientes que desenvolveram nefrite intersticial aguda.
Parece que a funo renal no consegue retornar ao normal aps um episdio de NIA e a
fibrose intersticial pode progredir para IRC se o uso do AINE no for interrompido.

Consideraes finais

- A prescrio dessa classe farmacutica deve ser criteriosa, especialmente para os pacientes
considerados de alto risco para desenvolver leso renal, como idosos, hipertensos, diabticos.
O risco de enfarte do miocrdio aumentou com o uso habitual de AINEs

- Uso prolongado de AINEs pode causar elevao da presso arterial mdia, principalmente
em hipertensos, e interferir com os efeitos anti-hipertensivos.

- A nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no esterides relatada em diversos estudos e est

relacionada principalmente sua aco inibitria na sntese de prostaglandinas.

- O comprometimento renal constitui um dos principais responsveis pelo alto ndice de

morbimortalidade associada ao uso indiscriminado dos AINEs.

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- A nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no esterides relatada em diversos estudos e est
relacionada principalmente com a sua aco inibitria na sntese de prostaglandinas. Essa
toxicidade ocorre tanto com os inibidores selectivos quanto com os no-selectivos das
ciclooxigenases, ao contrrio do que se pensava antigamente, podendo ocasionar desde
distrbios hidroeletrolticos at insuficincia renal crnica.

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