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Palmas – TO
2015
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Palmas – TO
2015
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BANCA EXAMINADORA
____________________________________________________________
Profª. MSc. Juliane Farinelli Panontin
Orientadora – CEULP/ULBRA
____________________________________________________________
Profª. MSc. Grace Priscila Pelissari Setti
Examinadora – CEULP/ULBRA
____________________________________________________________
Profª. MSc. Isis Prado Meirelles de Castro
Examinadora – CEULP/ULBRA
Palmas – TO
2015
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DEDICATÓRIA
Dedico essa vitória a minha rainha, amada e querida mãe Benilde Rodrigues Neto de Souza,
que superou junto comigo essa trajetória e hoje tenho o prazer de concedê-la!
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AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente à Deus, por esse sonho concretizado, por me guiar, proteger e
segurar na minha mão nos momentos mais difíceis dessa trajetória.
A minha rainha, minha base, mãe Benilde Rodrigues Neto de Souza a qual dedico essa vitória
e agradeço todos os dias da minha vida por existir, pela dedicação, apoio incondicional,
paciência e por tudo. Se não fosse pela senhora não chegaria onde cheguei, TE AMO!!
Ao meu pai, Pedrocino Cesário de Souza que esteve comigo, sempre me dando todo apoio
necessário, me incentivando e protegendo. Te amo Pai!
Aos meus irmãos, Glebson Rodrigues Cesário e Ruguebson Rodrigues Cesário por estarem
junto comigo durante todo esse tempo, me aturando e me ajudando em tudo que eu precisava.
Obrigado, amo muito vocês!
A todos os meus familiares, avós, tios (segundos pais), primos, obrigado pelo apoio e por me
incentivar sempre. Guardo vocês no meu coração!
Aos meus amigos, que partilharam comigo todo esse tempo, os que estão mais próximos e os
distantes, cada um com sua importância única. Obrigado meus amores!
Aos meus eternos colegas e amigos farmacêuticos, foram muitas alegrias, tristezas, lágrimas,
festas, noites e noites acordados estudando, todos os momentos juntos ficaram pra sempre na
minha memória e no meu coração. Obrigado por tudo!! Sem vocês com certeza não
conseguiria realizar o meu sonho. Meu coração já estremece de saudades...
A minha querida orientadora MSc. Juliane Farinelli Panontin, por me acolher e me ajudar na
realização desse sonho tão esperado. Obrigado pela paciência, dedicação e apoio.
A minha querida e mãezona MSc. Grace Priscila Pelissari Setti que esteve me apoiando e
incentivando durante toda essa trajetória.
Aos meus amados e inesquecíveis mestres, que trilhou esse caminho e me proporcionou um
ensinamento de vida. Obrigado, nunca esquecerei de cada um de vocês!
Enfim, a todas as pessoas que direta ou indiretamente passaram pela minha vida e hoje
celebram comigo essa vitória! OBRIGADOO!
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“...Dentro de mim
Minha alma se abateu
Mas Tua mão contudo me escondeu
Em tua presença, oh Deus
Quando eu chorar, vou me lembrar
Que até aqui Tua mão me sustentou
Digo à minha alma "espera em Deus"
Pois ainda O louvarei, eu O louvarei...”
Bruna Karla
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RESUMO
Melasma é uma discromia comum, caracterizada pela hiperpigmentação facial adquirida, que
afeta na maioria das vezes mulheres. Se predispõem de fatores relacionados à genética,
exposição à radiação solar, gravidez, terapias hormonais, dentre outras. O objetivo desse
estudo foi verificar os ativos alternativos à hidroquinona que possam ser utilizados na
potencialização ou substituição da ação despigmentante no tratamento do melasma, estudar a
melanogênese, bem como, identificar a problemática do uso da hidroquinona. No período de
março a junho de 2015, pesquisou-se o tema proposto em livros didáticos e artigos científicos
publicados na base de dados do Google acadêmico, SCIELO, CAPES e periódicos, nos
idiomas inglês, espanhol e português. O tratamento do melasma é difícil, fazendo-se
necessária a prevenção e utilização de protetores solares de amplo espectro. A indicação dos
dermatologistas para esse distúrbio pigmentar soma-se da aplicação de diversos agentes
despigmentantes clareadores, sendo o principal e o mais comum a hidroquinona tópica,
peelings químicos e tratamentos a lasers. Conclui-se, que dos despigmentantes usados no
tratamento do melasma, isolados ou em combinações, com diversas concentrações e
diferentes formas farmacêuticas, ao ser comparados com a ação da hidroquinona, se destacam
o ácido azeláico, ácido glicólico, ácido retinóico ou tretinoína, fosfato de ascorbil magnésio,
ácido kójico, ácido mandélico, ácido ascórbico ou vitamina C, todos com ação semelhante à
hidroquinona. Já os ativos que potencializam a ação despigmentante da hidroquinona, são o
ácido glicólico tamponado, antioxidantes como a vitamina C e E, ácido kójico, ácido
glicólico, tri-retinol, tretinoína ou ácido retinóico, acetato de hidrocortisona, butirato de
hidrocortisona, usados isoladamente ou associados à hidroquinona. E por fim, dos
despigmentantes apresentados, os que agem alternativamente à hidroquinona, estão em maior
relevância o ácido azeláico, ácido glicólico, gel de adapeleno, tretinoína ou ácido retinóico,
ácido lático, dexametasona, monometil éter de hidroquinona, hidrocortisona, vitamina C, soro
de rucinol, ácido alfa-hidroxi, niacinamida e o ácido tranexâmico, ambos usados por fornecer
uma maior segurança ao paciente, reduzindo os riscos de desenvolver efeitos adversos.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 4 – Melanogênese..........................................................................................................18
Figura 8 - Exemplos de acromia em confete (A) e ocronose exógena (B) com manchas
castanho-escuras e castanho-acinzentadas na face, desenvolvida pelo uso prolongado de
hidroquinona.............................................................................................................................30
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LISTA DE TABELAS
Tabela 8 – Artigos que apresentam ativos dermatológicos usados que potencializam o efeito
da hidroquinona no tratamento do
melasma....................................................................................................................................35
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 12
2 OBJETIVOS ........................................................................................................................ 13
2.1 Objetivo geral ..................................................................................................................... 13
2.2 Objetivos específicos .......................................................................................................... 13
3 METODOLOGIA................................................................................................................ 14
4 REFERENCIAL TEÓRICO .............................................................................................. 15
4.1 Pele ..................................................................................................................................... 15
4.2 Melanogênese ..................................................................................................................... 17
4.3 Discromias .......................................................................................................................... 20
4.3.1 Melasma .......................................................................................................................... 22
4.3.1.1 Fatores determinantes .................................................................................................. 23
4.3.1.2 Tratamentos .................................................................................................................. 24
4.3.1.2.1 Comparações entre os ativos despigmentantes utilizados no tratamento do melasma33
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS .............................................................................................. 44
REFERÊNCIAS ..................................................................................................................... 45
12
1 INTRODUÇÃO
2 OBJETIVOS
Estudar melanogênese;
Identificar a problemática da hidroquinona;
Apresentar ativos que potencializam ação despigmentante da hidroquinona.
14
3 METODOLOGIA
4 REFERENCIAL TEÓRICO
4.1 Pele
Figura 1 – Corte histológico das camadas da pele composta pela epiderme e derme.
Epiderme
Derme
Camada basal
Melanócitos
Epiderme
Junção dermoepidérmica -
Membrana basal
Derme
Fonte: BAUMANN et al., (2004)
4.2 Melanogênese
Figura 4 – Melanogênese
O2
O2
Tirosinase
O2
Cisteínase
LeucoDOPAcromo
DOPAcisteína
O2
O2 5,6-diidroxiindol
oxidase (TRP1)
Melanina
Fonte: Adaptado de BAE et al., (2006); CARDEN et al., (1998); RIBEIRO, (2010); ROCHA;
MORERIA, (2007); SAMPAIO; RIVITTI, (2007);
Derme
4.3 Discromias
Fonte: FRAMIL et al., (2010); FROES; PEREIRA, (2009); LUZ; SANTOS; PARTATA, (2014);
NEVES et al., (2010).
4.3.1 Melasma
por manchas irregulares, com intensidade de cor discreta ou mais acentuada, castanho-clara a
escura, dependente da quantidade de melanina e tecido afetado (AVRAM et al., 2008;
BAUMANN et al., 2004; LEE, 2014; SEHGAL et al., 2011).
As manchas hiperpigmentadas apresentam-se com bordas irregulares e mal definidas
de cor marrom escuro, localizadas em áreas de exposição frequente ao sol, como face, colo e
membros inferiores, tendo como padrões típicos três regiões, centrofacial: bochechas, testa,
lábio superior, nariz e queixo (Figura 7); região malar: nariz e bochechas; e região
mandibular, a menos comum. A região dorsal do braço é a menos afetada (AVRAM et al.,
2008; AZULAY; AZULAY; AZULAY-ABULAFIA, 2008; NARDIN; GUTERRES, 1999;
SAMPAIO; RIVITTI, 2007).
A B C D
Fonte: MIOT et al., (2009); SAMAPIO; RIVITTI, (2007)
Na maioria das vezes, a história familiar e deficiência nutricional são fatores que
predispõem o melasma, com a hiperpigmentação mais frequente em mulheres de pele
castanha a parda, acima de 25 anos de idade e menor frequência no sexo masculino, com
24
cerca de 10% nas regiões da América Central e do Sul, Oriente Médio, Índia, Caribe ou Ásia
Oriental (AVRAM et al., 2008; BAUMANN et al., 2004; GRIMES, 1995; SAMPAIO;
RIVITTI, 2007).
Além de mulheres jovens, essa patologia pode surgir em mulheres em período
reprodutivo e ao fazer uso de pílulas anticoncepcionais que contenham hormônios exógenos
(estrógenos e/ou progesterona). Durante a gravidez, pode haver um estímulo da
melanogênese, causando aumento da pigmentação na aréola mamária, podendo desaparecer
dentro de alguns meses após o parto (BAUMANN et al., 2004; GRIMES, 1995; SAMPAIO;
RIVITTI, 2007).
A menopausa, períodos pré-menstruais, distúrbios ovarianos, drogas
fotossensibilizantes, psoralênicos, antiepilepsia (Hydantoinfe®, Dilantin®), cosméticos e
produtos derivados do petróleo, calor, cera quente, também são fatores que podem
desencadear o melasma (AZULAY; AZULAY; AZULAY-ABULAFIA, 2008; BAUMANN
et al., 2004).
Para um tratamento efetivo desta patologia é necessário a realização da dermatoscopia,
um exame histopatológico específico, que auxilia no diagnóstico e é realizado através da
lâmpada de Wood, quando não se diferencia a olho nu a coloração normal da pele e a área
hiperpigmentada, demonstrando uma cor mais clara no local da mancha. Exame que avalia a
profundidade da localização da melanina e dos pigmentantes melânicos (AVRAM et al.,
2008; SOUTOR; HORDINSKY, 2015).
4.3.1.2 Tratamentos
doenças como câncer de pele, envelhecimento cutâneo, rugas, e manchas ao decorrer dos
anos. É recomendado o uso de roupas, chapéus, barracas protetoras, janelas com películas
protetoras, dentre outras formas de proteção. Indica-se dermatologicamente, em primeiro
lugar, a fotoproteção para que não se desenvolva as patologias pelas radiações solares, sendo
estes divididos em dois grupos, filtros solares orgânicos e filtros solares inorgânicos
(AZULAY; AZULAY; AZULAY-ABULAFIA, 2008; HERNANDEZ; MERCIER-
FRESNEL, 1999; SOUTOR; HORDINSKY, 2015).
Na fotoproteção orgânica, as substâncias podem absorver a variação mais ampla da luz
UV, visível e infravermelha ao entrar em contato com a pele. Já na fotoproteção inorgânica,
os óxidos metálicos que, ao ter exposição imediata e significativa à radiação UV, refletem,
dispersam e absorvem uma faixa de raios em áreas específicas da pele, agindo como uma
barreira protetora (DIFFEY; GRICE, 1997; HERNANDEZ; MERCIER-FRESNEL, 1999;
RIBEIRO, 2010).
Os fotoprotetores são dermatologicamente desenvolvidos para cada tipo de pele, pela
resposta ao sol (Tabela 3) e com o fator de proteção mínimo recomendado para cada tipo de
pele especificadamente (AZULAY; AZULAY; AZULAY-ABULAFIA, 2008; DIFFEY;
GRICE, 1997; HERNANDEZ; MERCIER-FRESNEL, 1999).
Ácido ascórbico -
Ácido kójico 2–7
Outros ativos
Sulfoximina, butionina e -
isopropilcatecol
Compostos de ervas: extrato de -
alcaçuz
(COSTA et al., 2010; COSTA et al., 2011; ENGASSER et al., 1981; NICOLETTI et al.,
2002; NORDLUND; GRIMES; ORTONNE, 2006).
O mecanismo de ação baseia-se na inibição reversível da oxidação da enzima
tirosinase, que converte a proteína tirosina em DOPA, precursores da melanina, impedindo
assim sua formação em até 90%. Como também age de forma mais lenta no metabolismo
celular, provoca uma mudança na estrutura na membrana dos melanócitos, acelerando a
degradação e retardando a proliferação dos melanócitos, afetando a síntese de DNA e RNA. E
pode ainda converter a tirosina em metabólitos tóxicos, gerando radicais livres que lesão as
membranas dos melanócitos, causando a morte celular (AZULAY-ABULAFIA et al., 2003;
COSTA et al., 2010; COSTA et al., 2011; FRASSON; CANSSI, 2008; NICOLETTI et al.,
2002; RIBEIRO, 2010; SATO et al., 2004).
Comercialmente, a HQ e seus ésteres são manipulados em diferentes formas
farmacêuticas (Tabela 6) e concentrações (SAMPAIO; RIVITTI, 2007; SOUZA; DANIEL
JUNIOR, 2009).
somente a noite (ENGASSER et al., 1981; FRASSON; CANSSI, 2008; SAMPAIO; RIVITTI,
2007; SOUZA; DANIEL JUNIOR, 2009).
A HQ não deve ser usada durante a gravidez, pois desenvolve efeitos adversos no feto
e não há estudos adequados em humanos, o que a classifica como medicamento da categoria
C (BAUMANN et al., 2004; HADDAD et al., 2003; SAMPAIO; RIVITTI, 2007; SOUZA;
DANIEL JUNIOR, 2009).
Além disso, Engasser e colaboradores (1981) relataram que mulheres que
desenvolveram o melasma no período da gravidez não devem utilizar agentes clareadores
como tratamento, pois, na maioria das vezes as manchas escuras desaparecem facilmente,
podendo ser retardado o aparecimento desta patologia evitando exposição ao sol, juntamente
com uso de protetores solares.
Ao utilizar cremes de HQ em concentrações elevadas (≥ a 5%) e sobretudo em tempo
prolongado de tratamento mesmo em baixas concentrações (2%) pode-se desencadear
discromias ou efeitos colaterais pelo uso prolongado devido essa molécula ser um metabólito
do benzeno e possuir propriedades mutagênicas, sendo o mais preocupante efeito observado a
pigmentação dos olhos e dano permanente da córnea, e os efeitos mais moderados como a
dermatite de contato, alergias, irritabilidade, prurido, queimação, ardência, ocronose exógena
(citotóxico), melanose conjuntival e despigmentação em confete (AZULAY; AZULAY;
AZULAY-ABULAFIA, 2008; COSTA et al., 2011; GUPTA et al., 2006; SOUZA; DANIEL
JUNIOR, 2009).
A ocronose exógena ocorre após o uso prolongado e constante da HQ, fenol ou
resorcina, se apresenta como máculas azul-enegrecidas hiperpigmentadas, assintomáticas
localizadas na área de aplicação da HQ, com coloração negro-azuladas (Figura 8). Esta
patologia é desencadeada pela inibição da enzima, que oxida o ácido homogentísico,
resultando em um acúmulo desse ácido, na área afetada, como também nos tecidos e urina, o
qual se polimeriza, formando pigmentos ocronóticos nas cartilagens (orelha, laringe,
traqueia), esclerótica, córnea e tecidos conjuntivo. Ocorre geralmente em pacientes com pele
mais escura (AZULAY; AZULAY; AZULAY-ABULAFIA, 2008; BAUMANN et al., 2004;
ROMERO et al., 2011).
30
Figura 8 - Exemplos de acromia em confete (A) e ocronose exógena (B) com manchas
castanho-escuras e castanho-acinzentadas na face, desenvolvida pelo uso prolongado de
hidroquinona
A B
Fonte: AZULAY; AZULAY; AZULAY-ABULAFIA, (2008); SAMAPIO; RIVITTI, (2007)
No estudo duplo cego com 329 mulheres, durante 24 semanas, avaliou-se o efeito
despigmentante do ácido azeláico a 20% em comparação com a HQ a 4%, no tratamento do
melasma, com adição de protetor solar em ambas as formulações. Durante o período de
tratamento o ácido azeláico demonstrou resultados relevantes, podendo ser utilizado com
segurança no melasma. Pelo fato de não se observar diferença na ação despigmentante em
relação à HQ no tratamento, referente a redução do tamanho da lesão e intensidade da
pigmentação, com ausência de reações adversas (BALIÑA; GRAUPE, 1991).
Em outro estudo comparativo, Hurley e colaboradores (2002) observaram o efeito do
creme de HQ 4% em relação à formulação com o creme de HQ juntamente com a aplicação
de peeling de ácido glicólico 20 a 30% no tratamento do melasma epidérmico e misto,
realizado em 21 mulheres latino-americanas, durante 8 semanas. As pacientes aplicaram em
35
apenas um lado do rosto o peeling a cada duas semanas, além de usarem duas vezes por dia o
creme de HQ e protetores solares. Concluindo, portanto, que ambas as formulações obtiveram
efeito significativo na redução da mancha no melasma, porém, a eficácia do peeling foi
inferior ao da HQ isoladamente na terapia do melasma.
Otto e colaboradores (2004), realizaram um estudo com 13 dermatologistas de
Piracicaba-SP, durante dois meses, aplicando um questionário com quatro questões
relacionadas aos despigmentantes mais utilizados no tratamento de hipercromias. De acordo
com as respostas dos médicos, a HQ foi o ativo mais prescrito e eficaz, seguido do ácido
retinóico e o fosfato de ascorbil magnésio (VC-PMG) um derivado da vitamina C. Citaram
ainda os ácidos kójico, glicólico e mandélico. Dentre as associações mais utilizadas pelos
dermatologistas destacou-se a HQ + ácido retinóico. Concluindo ser a HQ o despigmentante
de primeira escolha prescrito pelos médicos que participaram da pesquisa.
Verificou-se que o ácido ascórbico pode ser usado isoladamente ou em combinação
com outros despigmentantes no tratamento do melasma idiopático, através do estudo
realizado com dezesseis mulheres durante 16 semanas. No qual, as pacientes aplicaram creme
de ácido ascórbico 5% em um lado do rosto e creme de HQ 4% no lado oposto, sempre com
auxílio do protetor solar diariamente. Sendo que, os melhores resultados foram observados na
aplicação da HQ, se comparado ao do ácido ascórbico, porém, não apresentou diferenças
significativas da ação despigmentantes de ambos (ESPINAL-PEREZ; MONCADA;
CASTANEDO-CAZARES, 2004).
Assim, pode-se notar que em quatro estudos os autores compararam as formulações de
ativos despigmentantes e o creme de hidroquinona isolado, no qual observou uma eficácia na
pigmentação da mancha maior com a HQ, porém, em ambos os estudos o efeito dos demais
ativos são semelhantes ao da hidroquinona usada isoladamente ou em associações no
tratamento do melasma.
36
Tabela 8 – Artigos que apresentam ativos dermatológicos usados que potencializam o efeito
da hidroquinona no tratamento do melasma.
Autores e Título Despigmentantes População Duração Conclusão
ano usados do estudo
GUEVARA; A segurança e Hidroquinona 4%, 39 12 O creme com o
PANDYA, eficácia de ácido glicólico mulheres semanas em combinação é
2003 hidroquinona 4% tamponado a eficaz no
combinado com 10% 10%, vitamina C, tratamento do
ácido glicólico, vitamina E, e melasma
antioxidantes, e protetor solar epidérmico em
protetor solar no (Glyquin) mulheres
tratamento islâmicas de pele
de melasma. escura.
LIM, 1999 Tratamento de Ácido kójico 2%, 40 12 Com a adição do
melasma com ácido hidroquinona 2% mulheres semanas ativo melhorou
kójico em um gel e ácido glicólico ainda mais o efeito
contendo 10%. despigmentante do
hidroquinona e ácido melasma.
glicólico.
LIM; Peeling de ácido Ácido glicólico 10 26 Observou-se uma
THAM, 1997 glicólico no 10% e mulheres semanas acentuada melhora
tratamento do hidroquinona 2% no tratamento do
melasma entre melasma com
mulheres asiáticas. adição do ativo.
COHEN et Synergistic Micro 8 estudos 12 Esta combinação
al., 2012 combination of an in- hidroquinona de casos, semanas pode fornecer uma
office procedure and encapsulada 4%, tipos de opção eficaz,
home regimen for the tri-retinol, e pele II e III simples e de baixo
treatment of facial protetor solar com custo para
hyperpigmentation. fator de proteção pacientes com
solar (FPS) 30. melasma.
SARKAR et The combination of Ácido glicólico, 40 21 O peeling de ácido
al., 2002 glycolic acid peels hidroquinona 5%, pacientes semanas glicólico
with a topical tretinoína 0,05%, proporcionou um
regimen in the acetato de efeito adicional no
treatment of melasma hidrocortisona 1% tratamento
in dark-skinned melasma.
patients: a
comparative study.
TOURLAKI Combination of Hidroquinona 4%, 66 6 meses O estudo propõe a
et al., 2014 fractional erbium- ácido retinóico pacientes combinação do
glass laser and topical 0,03%, butirato de CTP como uma
therapy in melasma hidrocortisona terapia útil para
resistant to triple- 0,1%, laser de pacientes com
combination cream. érbio-vidro melasma
resistente.
37
sessões de peeling, com intervalos de uma a duas semanas. Verificou-se uma melhora clínica
significativa na hiperpigmentação, podendo considerar a formulação em estudo, uma
alternativa eficaz e segura no tratamento do melasma, com nenhum efeito adverso observado.
Lee e colaboradores (2014), avaliaram a eficácia da formulação tópica hidratante,
contendo niacinamida 2% e ácido tranexâmico (TXA) 2%, administrada em 42 mulheres
coreanas, no período de 8 semanas, para o tratamento de hiperpigmentação facial irregular.
Desse total, 21 pacientes utilizaram a formulação em estudo, e as 21 restantes, aplicaram o
seu veículo, duas vezes ao dia, ambos acompanhado com protetor solar diariamente pela
manhã, até o período estabelecido. Observando a partir dos resultados, a melhor eficácia na
diminuição da hiperpigmentação, com a formulação tópica hidratante se comparado ao seu
veículo.
Já em dez estudos realizados, os ativos despigmentantes podem ser usados
isoladamente ou substituir a hidroquinona na terapia do melasma, devido a maior segurança
dos demais despigmentantes e menos efeitos adversos demonstrados pelos pacientes tratados.
45
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
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