FenilcetonúRia - Presentation Transcript

1. Fenilcetonúria (PKU)
2. O que é?
o É uma doença hereditária autossómica recessiva caracterizada pelo defeito ou
ausência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH).
o As pessoas com PKU possuem uma mutação no gene da PAH que muda a estrutura
da enzima.
o A mutação pode acontecer em qualquer um das milhares de bases de ADN dentro
do gene.
o Mutações diferentes têm efeitos desiguais na enzima:
o − Algumas fazem com que a enzima não mais reconheça a fenilalanina.
o − Outras não impedem, mas lentificam a acção da enzima.
o − E outras tornam a enzima instável, com o catabolismo (velocidade de degradação)
acelerado.
3. Prevenção…
o Esta doença pode ser detectada logo após o nascimento através de triagem
neonatal (conhecida popularmente por teste do pezinho).
o Este teste consiste na obtenção de uma amostra de sangue através de uma picada
no "pezinho" do recém-nascido, durante os primeiros dias de vida (deverá ser realizado
três dias após o nascimento). O sangue é armazenado sob a forma de pequenas manchas num
papel de filtro, que é posteriormente utilizado para os testes laboratoriais.
4. Alguns sintomas…
o Identificam-se as alterações com cerca de um ano de vida. Estas podem ser…
o Atraso do desenvolvimento psicomotor (andar ou falar);
o Convulsões;
o Hiperactividade;
o Tremor;
o Microcefalia (condição neurológica em que o tamanho da cabeça é menor do que o
tamanho típico para a idade do feto ou criança).
o Praticamente todos os pacientes não tratados apresentam um QI inferior a 50
(Oligofrenia).
5. Incidência…
o Estima-se que um em cada 10 mil recém nascidos é portador de fenilcetonúria.
6. Tratamento…
o Controle alimentar com dieta especial à base de leite e alimentos que não
contenham fenilalanina, sob rigorosa orientação médica, para que o bebé fique bom e leve uma
vida normal.
o A expectativa de vida sem tratamento é baixa, em torno de 30 anos.
7. Dominante ou recessivo?
o A fenilcetonúria ocorre no cromossoma par 12 e é um gene recessivo.
o Normal -> FF ou Ff
o Doente -> ff
8. Transmissão genética da fenilcetonúria I II III IV Mulher normal Homem normal Mulher doente
Homem doente
9. Transmissão dos alelos autossómicos recessivos
o Da análise da transmissão hereditária deste tipo de alelos pode concluir-se que:
o Os indivíduos de ambos os sexos são igualmente afectados;
o Os indivíduos portadores (heterozigóticos) têm um fenótipo normal;
o A maioria dos indivíduos que manifesta a doença resulta de pais normais;
o Se dois progenitores manifestarem a doença, todos os seus descendentes
apresentam essa anomalia;
o A anomalia pode não se manifestar durante uma ou mais gestações.
10. Trabalho realizado por…
o Patrícia Palmeira, nº21
o Sofia Magalhães, nº27
o Susana Marques, nº28

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Microcefalia é uma condição neurológica em que o tamanho da
cabeça é menor do que o tamanho típico para a idade do feto ou
criança. Também chamada de Nanocefalia, constitui-se no défice
do crescimento cerebral, quer pelo pequeno tamanho da caixa
craniana, quer pelo diminuto desenvolvimento do cérebro.
  A microcefalia pode apresentar-se como anomalia única ou
associada a outros problemas de saúde e pode ser consequência
da herança de um gene autossómico recessivo, ou, em casos
muito raros, a um gene autossómico dominante. O transtorno
pode verificar-se aquando do nascimento devido a diferentes
lesões cerebrais.
  As teorias sugerem que os seguintes factores podem predispor o
feto a sofrer os problemas que afectam o desenvolvimento normal da cabeça durante a
gravidez:

 exposição a químicos ou substâncias perigosas;

 exposição a radiações;
 falta de vitaminas e nutrientes adequados na alimentação;
 infecções;
 consumo de álcool ou de medicamentos receitados ou ilegais;
  diabetes materna.
ANEXOS
 
SUGESTÃO DE LEITURA
Síndrome Alcoólica Fetal: Revisão
Fetal Alcohol Syndrome: Review;Erlane Marques Ribeiro1, Claudette Hajaj Gonzalez2.
Unidade de Genética Clínica do Instituto da Criança - HC da FMUSP.
Departamento de Ortopedia da FMUSP.
Unitermos: Síndrome Alcoólica Fetal; Efeitos do Álcool no Feto
1 - Pós-Graduanda em Pediatria - D.P. FMUSP.
2 - Professora Associada do Departamento de Ortopedia da FMUSP

RESUMO:
A síndrome alcoólica fetal (SAP) é atualmente reconhecida como a maior causa de retardo
mental no ocidente. É caracterizada por déficit de crescimento, dismorfismo facial e evidência
de anormalidades do sistema nervoso central. Essa revisão apresenta dados referentes à
incidência, diagnóstico, envolvimento dos sistemas, mecanismos bioquímicos, fatores
genéticos e prevenção da SAF.

Introdução
Desde a época do Império Romano já havia relatos sobre a incidência aumentada de abortos,
natimortos e malformações congênitas em recém-nascidos cujas mães faziam uso de bebidas
alcóolicas na gravidez. A caracterização dessas malformações como síndrome alcoólica fetal
(SAF) ocorreu em 1968 através dos relatos de Lemoine et ai. na França (43) e de Jones &
Smith em 1973 nos EUA «5). Ocorrendo em 30-50% dos conceptos de mães alcoólatras
28%era a incidência da SAF varia com a população estudada em 2%, sendo estimada em 1-
3:1000 nascidos vivos nos EUA 1:600 na Suécia 5 e 1:50 em algumas aldeias indígenas
americanas (57).
Estima-se que 6 a 7 milhões de crianças por ano nasçam com malformações maiores ou
menores causadas pela exposição ao álcool no período prenatal nos EUA a). Não temos
estatísticas sobre a incidência de SAF no Brasil ainda que esse tema tenha sido objeto de
publicação de vários autores (2,12,23,45,47,54). Efeitos do Álcool É difícil calcular a incidência
dos efeitos do álcool no feto (EAF) devido à falta de critérios diagnósticos.
Estima-se que os EAF sejam 3 a 5 vezes mais freqüentes do que a SAF d,19,46). o EAF são
observados em crianças expostas a menor quantidade e/ou freqüência de etanol durante o
período pré-natal em relação àquelas que apresentaram a SAF. As crianças com EAF podem
apresentar distúrbios de comportamento e/ou déficit de crescimento sem os dismorfismos
faciais «2) que caracterizam a SAF.
O nível mínimo de etanol que resulta em SAF ou EAF ainda não foi estabelecido
(16,17,20,29,32,44). o grau em que as crianças são afetadas não depende apenas da
quantidade do álcool ingerido pela mãe, mas também da época da gestação (32) em quehouve
o consumo materno.

Critérios de Diagnóstico da SAF

Os critérios mínimos para o diagnóstico da SAF «,44) são:

1. retardo de crescimento pré ou pós-natal;

2. envolvimento do sistema nervoso, atraso do
desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM) e alteração
do QI e do comportamento;
3. dismorfismo facial. Pelo menos dois sinais dos
apresentados a seguir devem estar presentes: microcefalia,
microftalmia e/ou fissura palpebral pequena, filtro
nasal hipoplásico com lábio superior fino e
hipoplasia de maxilar.
Estes critérios foram estabelecidos pela "Research Society on Alcoholism" após revisão de
sinais e sin- tomas apresentados por 245 pacientes (5?) com SAF. Spohr et ai. (tabela 1)
estabeleceram um sistema de escore para diagnóstico da SAF e da EAF. Este sistema foi
elaborado a partir da avaliação e do seguimento de 60 crianças com SAF nascidas de mães
alcoólatras.
Estas crianças foram classificadas de acordo com a gravidade do quadro clínico apresentado.
Diagnóstico da SAF em recém-nascidos

O diagnóstico da SAF é mais fácil de ser realizado após o período neonatal, quando também
se associam o retardo mental e o déficit de crescimento (5?). NO entanto, os recém-nascidos
de mães alcoólatras devem ser examinados cuidadosamente à procura dos sinais da SAF.
Essas crianças podem apresentar sintomas como dificuldade de sucção, opistótono,
hiperexcitabilidade, e irritabilidade (6^ durante semanas ou meses.
Através de monitorização eletroencefalográfica em recém-nascidos cujas mães fizeram uso de
álcool na gestação, loffe & Chernick, em 1990 «3) observaram que quando a ingestão materna
era expressiva no início da gravidez, o sono REM e o desenvolvimento motor eram afetados,
com anomalias no traçado do EEG; quando o uso do álcool pela mãe se fazia no final da
gestação, o sono não-REM e o desenvolvimento mental eram alterados. Os autores sugerem
que esses achados sejam utilizados para a identificação precoce dos recém-nascidos afetados
pelo álcool durante o período pré-natal.

.
Alterações Neurológicas na SAF

A SAF é a maior causa de retardo mental no ocidente (r). Convulsões ocorrem em 10 a 20%
dos pacientes com SAF ^\ sendo raras no período neonatal (20). O sistema nervoso é o mais
afetado pela síndrome. O QI dos pacientes com SAF pode ser bastante variável (64>, mas
geralmente está entre 60% e 80%. A microcefalia tem sido um achado importante na SAF u6).
Ela geralmente já é observada no período neonatal; pode contudo tornar-se evidente apenas
com o crescimento.
Em 1986, Abel & Sokol w relataram que 24 em cada 1000 pacientes internados em institutições
para deficientes mentais nos EUA eram filhos de mães alcoólatras. Interferindo na organização
cerebral, o álcool tem sido responsabilizado por defeitos do tubo neural <16> como
anencefalia, e meningocele. Clarren et ai. em 1986 (is), estudando as alterações estruturais do
sistema nervoso central concluíram que o desenvolvimento do sistema nervoso pode ser
afetado pelo álcool em qualquer período da gestação. As alterações neuropatológicas mais
freqüentes são microcefalia, disgenesia cerebral e cerebelar, agenesia de corpo caloso
eheterotopias neurogliais.
Os primeiros 85 dias de gestação constituem o período de maior neuromigração e a exposição
ao álcool nessa fase pode levar a alterações do córtex cerebral, do corpo caloso e da
comissura anterior. As heterotopias neurogliais e as disgenesias corticais resultam das
exposições durante o segundo trimestre e as alterações de substância branca ocorrem no
terceiro trimestre.
O terceiro trimestre é uma época de rápido desenvolvimento cerebral e de organização
essencialmente neurofisiológica. A concentração sangüínea de etanol elevada nesse período
pode impedir o desenvolvimento cerebral e a função intelectual e influir nas
alterações de comportamento c6?). Das alterações de comportamento apresentadas pelas
crianças com SAF, as mais freqüentes são a hiperatividade (56) e o déficit de concentração
(50>. Os distúrbios de coordenação motora e o retardo do desenvolvimento neuropsicomotor,
principalmente da fala G®, associada às alterações de comportamento (4>5) contribuem para o
aparecimento de dificuldades escolares nas crianças afetadas. Déficit de Crescimento na SAF
A criança afetada pela SAF geralmente apresenta retardo de crescimento pré e pós-natal
(1,28,36). Alguns autores t10-16) acreditam que o déficit de crescimento é
resultante da alteração na proliferação celular no período pré-natal, o que limitaria o número eo
tamanho das células do organismo. O trabalho de Tze et ai. em 1976 (69> demonstrou níveis
normais de hormônio do crescimento, cortisol e gonadotrofinas em afetados pela SAF.

Dismorfismo Facial na SAF

Os pacientes com SAF em geral têm um aspecto triste decorrente do dismorfismo facial. A
fissura palpebral pequena é um dos mais importantes achados (73 a 91%). O nariz
freqüentemente é curto com ponte nasal baixa e narinas antevertidas. O filtro nasal é
hipoplásico e o lábio superior é fino (16>. Em alguns pacientes pode haver posteriorização das
orelhas. A mandíbula geralmente é pequena ao nascimento. Decorrentes da hipoplasia de face
média, podem ocorrer alterações de arcada dentária, resultando em maloclusão dentária
(2138) e disfunção da trompa de Eustaquio ^ propiciando maior incidência de otites.
Outras alterações podem acompanhar esses dismorfismos, como lábio leporino a>, relatado
em 11,5% dos casos.

Alterações Oculares
Das crianças acometidas pela SAF, 90% têm alterações oculares como epicanto, ptose,
estrabismo, miopia, microftalmia, hipoplasia do nervso óptico e a toruosidade dos vasos da
retina (1330,68). As duas últimas são mais freqüentes, ocorrendo em 50% dos casos.

Outros Achados
As anomalias cardíacas ocorrem em 29 a 50% dos pacientes com SAF. São mais freqüentes o
defeito do septo atrial e do septo ventricular. Sandor et ai, em 1981 (58) encontraram
soprocardíaco funcional em 16% dos pacientes. Estenose da pulmonar, tetralogia de Fallot,
estenose aórtica, coartação de aorta e transposição dos grandes vasos já foram descritos. De
aproximadamente 200 casos de SAF descritos até 1980 (52>, em apenas 6 foram relatadas
anomalias renais; a saber, ectasia da pelve renal, hidronefrose, e hipoplasia renal com
obstrução de junção ureteropélvica. Essas alterações não tem sido consideradas integrantes
do espectro de anomalias da SAF, sendo
vistas como achados ocasionais. Nas alterações esqueléticas da SAF, incluem-se a
sinostoseradioulnar, as anomalias de falanges <2.61>, as malformações de vértebras (18>,
aescolióse, a hipoplasia das unhas dos artelhos, e a seqüência de Klippel- Feil (61>.
Foirelatado um caso de SAF w associado à presença de exostose em ambas as tíbias.
Johnson et ai., em 1981 (3?) observaram que havia um aumento do número de infecções
adquiridas nos pacientes com SAF e examinando alguns aspectos da
imunidade dos mesmos observaram uma anormalidade no mecanismo de fagocitose com
diminuição da formação de rosetas por linfócitos e diminuição da resposta aos mitógenos. Há
casos relatados na literatura de associação de SAF com rabdomiossarcoma, leucemia linfóide
aguda C70), hepatoblastoma (40>, neuroblastoma (39), adrenocarcinoma (3D e tumor de
Wilms (™).
Em 1980, Qazi et ai. (53) estudaram os dermatoglifos de 42 pacientes com SAF e observaram
aumento na freqüência de prega única, de terminações em linha C na área 7 e de padrão ulnar
distai na área halucal. Essas alterações, no entanto não se mostraram específicas
para o diagnóstico de SAF.

Patogênese
A patogênese da SAF ainda não está totalmente esclarecida. Os estudos das alterações
oculares da SAF e aqueles envolvendo gêmeos (14,32,6©- fizeram surgir a hipótese da
susceptibilidade individual ao álcool. Miller et ai., em 1984 (48) estudando as anormalidades
oculares na SAF observaram que elas ocorriam principalmente no segmento anterior do olho
na população negra, enquanto Stromland, em 1990 (68>, observou alterações
predominantemente no segmento posterior do olho em população caucasóide. Streissguth &
Dehaene, em 1993, (66) observaram que em 16 pares de gêmeos havia maior concordância da
SAF nos monozigóticos do que nos dizigóticos. Esses autores concluíram que alguns fatores
que contribuíam para a SAF eram influenciados pela resposta materna ao álcool e seu
metabolismo e outros eram mediados pelo genotipo do feto e pela susceptibilidade
do seu organismo ao álcool.

Mecanismo de Ação
Alguns autores (55) sugerem que o etanol atua como um análogo da talidomida e a exposição
do embrião ou feto ao álcool em estágios críticos do desenvolvimento poderia resultar em
malformações. Outros (10) supõem que os efeitos do álcool se devem a uma ação direta da
substância ou seus metabólitos. Estudos em animais tem sido realizados a fim de elucidar os
mecanismos de ação na SAF (10,41,49). A metabolização do etanol é feita principalmente no
fígado e se inicia imediatamente após a ingestão. Apenas pequenas quantidades são
excretadas pela urina. O primeiro passo da metabolização do etanol é a oxidação a
acetaldeído. Três sistemas enzimáticos realizam esta oxidação in vitro: a álcooldesidrogenase
(responsável pela oxidação do etanol in vivo), a catalase e o sistema oxidante microssomal do
etanol. O aumento da relação NADH/NAD+ hepática da oxidação do etanol pela desidrogenase
resulta na alteração de um grande número de vias metabólicas. Devido a seu pequeno
tamanho e suas propriedades de dissociação e polarização,
o álcool é solúvel em água e relativamente solúvel em solventes não polares. Por esta razão,
pode atravessar as membranas celulares e se difundir por todos os líquidos e tecidos do
organismo. O etanol atravessa livremente a barreira placentária e se distribui pelo líquido
amniótico, atingindo os tecidos do feto (32,55). Os níveis sangüíneos materno e fetal são
aproximadamente iguais após a ingestão materna de álcool. A difusão passiva do álcool ocorre
por gradiente de concentração de tal maneira que os níveis materno e fetal são similares até
que todo o etanol seja metabolizado. As enzimas do feto são imaturas e estão presentes em
baixos níveis. Numerosas hipóteses têm surgido para explicar o mecanismo de ação através do
qual o álcool causa efeitos deletérios ao organismo. As mais aceitas propõem que:
1 - devido as enzimas hepáticas do feto serem imaturas, haveria o acúmulo de um ácido graxo
(FAEE - fatty acid ethyl esters), metabólito do etanol C9). Esse ácido graxo, que se acumula em
tecidos f e tais, coração, placenta e fígado de ratos após a ingestão materna de álcool e por até
sete dias, poderia causar ou contribuir para a embriopatia da SAF.
2 - o etanol alteraría o transporte ativo de aminoácidos através da placenta reduzindo a oferta
de nutrientes essenciais para o feto, retardando o crescimento e a divisão celular.
3 - quando o etanol está presente na circulação sangüínea, o fígado consome mais de 100%
de oxigênio para a metabolização do etanol. A falta de oxigênio implica em menor capacidade
de metabolização e na liberação de catecolaminas pelas glândulas adrenais causando uma
vasoconstricção, o que aumentaria a deficiência de oxigênio. Em 1982 Mukherjee & Hodgen
(4?) demonstraram, em experimentos com animais, que concentrações elevadas de álcool
(250mg/100ml) causam um colapso momentâneo na vasculatura umbilical resultando em
hipoxia fetal. A hipoxia fetal resulta em diminuição do transporte ativo de aminoácidos e
carboidratos através da placenta, havendo menor incorporação de proteínas e diminuição do
peso ao nascer.
4 - O álcool causaria um aumento da liberação de prostaglandinas em vários tecidos,
aumentando sua concentração na circulação fetal e a produção de AMPc, que em níveis
elevados afetaria o desenvolvimento do sistema nervoso central. Pennington, em 1988 (5D,
demonstrou que o aumento de PGE e AMPc estava relacionado com a diminuição do peso
cerebral, e que quando foi administrado ácido acetilsalicílico (inibidor da síntese de
prostaglandinas) por via subcutánea em ratas, antes da ingestão de álcool, houve uma
diminuição de 50% no número de conceptos com defeitos ao nascimento.

Prevenção
Alguns autores (UM4) consideram a SAF um problema de saúde pública. Abel e Sokol e 1986
CD calcu- laram que o custo para o tratamento de pacientes portadores de SAF nos EUA sería
de 321 milhões de dólares por ano. A abstinência ao álcool no período pré-conceptual e pré-
natal previne a SAF (M9). o apoio de uma equipe multidisciplinar é importante para o sucesso
de programas que visam a redução da incidência da SAF, bem como de outros fatores de risco
como o tabagismo e a desnutrição. Alguns estudos já documentaram os efeitos benéficos da
abstinência ao álcool (4,5,24,57). Segundo Shoemaker (6°) a prevenção da SAF só será
alcançada quando a sociedade se conscientizar que deve assistência às mulheres alcoólatras.
O alcoolismo é um problema social grave. Os primeiros anos de vida das crianças filhas de
mães alcoólatras são geralmente marcados por abuso sexual, negligência e abandono,
fazendo com que essas crianças sejam adotadas ou institucionalizadas <64>65). Suas mães
continuam bebendo, são marginalizadas e necessitam de grande ajuda da sociedade. No
Brasil, onde é popular a ingestão de aguardente de cana, é importante a prevenção da SAF,
mantendo a população consciente dos riscos decorrentes da ingestão de álcool no período pré-
natal.
O reconhecimento precoce das crianças afetadas ® pode diminuir a morbimortalidade das
mesmas e permitir sua melhor integração à sociedade._

Diagnóstico Pré-Natal
Vários estudos propõem a realização de um diagnóstico pré-natal e/ou diagnóstico precoce da
SAF. Halmesmaki et ai. w sugerem que a detecção de níveis baixos de alfafetoproteína e fèi
glicoproteína fazem o diagnóstico de SAF no período pré-natal. No entanto, nenhum destes
testes vem sendo usados e ainda não temos um "screening" para essa síndrome, que é 100
vezes mais freqüente do que a fenilcetonúria w.