A genética do câncer

Luciana Lara 05-12-12 Débora Baiana =D

Referências bibliográficas:
Thompson e Thompson. Genética Médica. Cap 16
Jorge e cols. Genética médica 4ª ed. Cap 11

O que é o Câncer?
É um conjunto de doenças que têm em comum a proliferação desordenada de células que invadem os tecidos e órgãos
espalhando-se (metástase) para outras regiões do corpo.
Câncer neoplasia maligna

Características gerais
Mudança da programação genética celular
Alteração do crescimento e proliferação
Crescimento desregulado

Fatores ambientais
Radiações, alimentos
Agentes químicos, vírus (ex: HPV, proteínas inibem ação de Rb e p53; causa principal do câncer de colo de útero; tipos
16 e 18 são os principais; 8 em cada 10 mulheres tem HPV, vírus fica latente; 20% das mulheres manifestam sintomas)

Epidemiologia/Estatística
Principal causa de morte entre 45-60 anos
Ataca mais que um terço da população
Responsável por mais de 20% de todas as mortes. Segundo o Inca, em 2007, 130 mil pessoas morreram de câncer no
Brasil.
Estimativas de novos casos para câncer de colo de útero e mama em 2012 são 17.540 e 52.680, respectivamente (INCA)

Base genética
Evolução clonal
Mais de 100 genes que participam da regulação do crescimento e diferenciação celular
Familiar, apenas 5% dos cânceres são hereditários.
Esporádico
(Todo câncer tem base genética, mas nem todo câncer é hereditário. Ex: apenas 5% dos tipos de câncer de mama são
hereditários)

Genes associados ao câncer

Oncogenes Supressores de tumores Apoptóticos e Reparo do DNA
Antiapoptóticos

Oncogenes
Induzem a passagem pelo ciclo celular (contrario do supressor tumoral)
(protooncogenes: tal nome é dado quando ele está mutado, sendo expresso exacerbadamente)
Supressores de tumores
Perda de capacidade de frear o ciclo celular
Reparo do DNA (são considerados supressores de tumores)
Apoptóticos e Antiapoptóticos
Indução da célula para morte celular programada

Oncogenes (geralmente há ganho de função) X Supressores de tumor (perda de função)

Oncogenes
Genes mutantes cuja função/expressão alterada resulta na estimulação anormal da divisão e proliferação celular.
São proto-oncogenes que sofreram mutação.
A maioria deles atua como mutação dominante de ganho de função
Causa alteração do ciclo celular
Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária para contribuir no sistema de progressão tumoral

Exemplos de oncogenes:
Fatores de crescimento
Receptores de fatores de crescimento
Cinases protéicas (transdução de sinal)
Fatores de transcrição

Oncogenes virais (v-oncs)

Há situações em que vírus conseguem estimular processo de progressão tumoral, por que dentro do genoma viral eles
têm material genético capaz de produzir proteínas similares ao organismo que está infectando. (diferente do HPV)

Genes: Gag, Env, Pol, V-sec

Induz fosforilação de outras proteínas

Proteínas homólogas a fatores de crescimento

Receptores de fatores de crescimento
Fatores de transcrição

Cada oncogene viral parece codificar uma proteína que tem o papel de regular a expressão de genes celulares, incluindo
os envolvidos nos processos de crescimento e divisão

Proto-oncogenes ativados por:

Translocação: produção de proteínas normais em excesso.
Quebra com posterior troca de lugar. Ex: oncogene vai para lugar de um gene que é sempre expresso
Amplificação: produção de proteínas normais em excesso
Mutação pontual: proteínas resistentes à degradação

Ativação de oncogenes por translocação

Leucemia mielóide crônica
Translocação de 9 com 22
Gene ABL (crom. 9): função de tirosina quinase (uma das proteínas envolvidas no processo de indução do ciclo celular)
Gene BCR (cromo 22)
Cromossomo Philadelphia
Fusão dos genes ABL e BCR

Efeito de tirosina quinase exagerado

Funde os íntrons do ABL e BCR, então a proteína tirosina quinase continua sendo produzida, mas ela fica maior, como se
uma parte do BCR que grudou no ABL está sendo expresso junto, e essa proteína quimérica tem uma função
aumentada, ou seja, enquanto a tirosina quinase do ABL funciona numa taxa X, do ABL-BCR numa taxa 2X.

Genes supressores tumorais

Controle negativo da proliferação celular (inibição)
Mutações de perda de função
Precisam de no mínimo 2 alterações para que percam suas funções

Retinoblastoma
Câncer infantil, raro (1:20.000), desenvolvimento das células da retina do olho (na maioria das vezes, aparece antes de 5
anos)
Esporádico Hereditário
60% Um único evento é necessário para desencadear
Início tardio (indivíduo tem as células já com alteração)
Unilateral
Únicos 40%
Início precoce
Múltiplo
Bilateral
15% unilateral

Tratamento é a remoção do olho. Se for detectado precocemente, há outras formas de se tratar.

1971: Hipótese de Knudson

Hipótese de dois eventos
Desenvolvimento do câncer requer duas mutações de perda de função

Qual a função do gene RB1?

Proteína que participa do controle do ciclo celular
G1 – S
Inibição de fatores de transcrição
Perda de heterozigose
Deleção completa ou parcial  Ausência da proteína RB1
Não disjunção  Ausência da proteína RB1
Mutação de ponto  Ausência da proteína RB1, Supressão parcial de RB1, Proteína anormal

Ausência ou redução da função da proteína RB1

Síndrome Li-Fraumeni
Membros da família são altamente susceptíveis ao desenvolvimento de vários tipos de cânceres
Manifestação na idade jovem
Mutações em p53
Uma mutação de linhagem germinativa + uma mutação somática
P53 – Proteína de ligação ao DNA (fator de transcrição)
Ativa a transcrição de genes que param o ciclo celular e permitem o reparo de danos
Indução da apoptose
 Diferente da retinoblastoma: nas outras células, há proteínas q assumem a função da p53. Há apenas na retina.
Câncer de Mama
Parente de primeiro grau afetado = risco aumentado em até 3X
Mais de um parente de primeiro grau afetado = risco aumentado em até 10X
Risco maior se o parente for jovem
BRCA1 e BRCA2 (80%)
São supressores tumorais
Genes com alta penetrância para câncer de mama, principalmente nos hereditários
Risco cumulativo – presença dos BRCA

Critérios da ASCO para diagnóstico de pacientes com HBOC

1. Três ou mais casos de câncer de mama + um caso de câncer de ovário em qualquer idade ou;
2. Mais de 3 casos de câncer de mama > ou = 50 anos
3. Par de irmãs (ou mãe e filha) com um dos seguintes critérios (< ou = 50 anos)
a. Dois casos de câncer de mama, ou
b. Dois casos de câncer de ovários, ou
c. Um caso de câncer de mama + 1 caso de câncer de ovário

Xeroderma pigmentoso
Autossômica recessiva
Caracteriza-se pelo desenvolvimento precoce do câncer
Fotossensibilidade aguda, sardas
45% desenvolvem carcinomas – risco 1000x maior

Considerações Gerais
O câncer como uma doença genética
Envelhecimento
Aumento da incidência de câncer
Acúmulo de lesões não corrigidas de DNA
Maior tempo de exposição a cancerígenos

Célula normal
Lesão do DNA
Ativação de oncogenes, Inativação de genes supressores tumorais, Alteração em genes que regulam a apoptose
Expressão de produtos alterados e perda de reguladores
Expansão clonal
Mutações adicionais
 Angiogênese
Neoplasia maligna