23/08/2018

CBS09397
PSICOFARMACOLOGIA
CBS09397
 Professores: Prof.ª Ana Paula Herrmann
(ana.herrmann@ufrgs.br)
PSICOFARMACOLOGIA
 Prof. Eduardo Rigon
Zimmer(erzimmer@gmail.com) Ionara Rodrigues Siqueira
Professora Associada
Departamento de Farmacologia
 Prof.ª IonaraRodrigues Siqueira
(ionara@ufrgs.br) Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Histórico Ópio
Papaver somniferum
Ópio papoula Oriente - século 18
danos sociais - colonização (China e Índia)
Incisão após as flores perderem
as pétalas
Guerras do Ópio
Látex branco China - produção de chá, seda e porcelana (deficits) e britânicos traficavam
ópio, cultivado na Índia – colônia - com a proibição pelo governo chinês –
guerra...)
Marrom e endurece

Cultivo e Uso – 5000 ópio Grego = suco

A.C.
1803, químico alemão, Sertürner – Morfina

Afeganistão
 “O país é responsável pela produção
de três quartos do ópio no mundo,
que emprega quase dois milhões de
pessoas em uma população estimada
aproximadamente em 25 milhões. A
sua produção é equivalente à metade
do PIB, cerca de dois bilhões e meio
de dólares.”
Necessidade de novos medicamentos
◦ Doenças negligenciadas
◦ Doenças sem tratamento
◦ Menores efeitos adversos
◦ Menor custo
◦ Bactérias resistentes
◦ Doenças degenerativas do Sistema
Nervoso Central, como Doença de
Alzheimer e Doença de Parkinson

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DESENVOLVIMENTO DE
MEDICAMENTOS
Farmacologia?
Psicofarmacologia? Eficácia Qualidade

Psicologia? Segurança

Fundamental: Rigor
científico para atestar
eficácia e segurança

Pesquisa e Desenvolvimento de
Medicamentos

8-15 anos em
desenvolvimento

Somente 1 em
cada 5,000
compostos chega até
os pacientes

$800 milhões
por medicamento

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Erva baleeira
 Cordia verbenaceae
 R$ 100 milhões
 ACHÉ
 Unicamp, USP, Universidade Federal de
Santa Catarina e Universidade Federal do
Rio de Janeiro
 16 anos - Junho 2005

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Ensaios Pré-Clínicos Ensaios Pré-clínicos

Uso de Animais de Experimentação

- Princípios Éticos
- Cuidado
- Uso mínimo de animais

Como utilizar animais?

Lei Arouca
✓ Ética e cuidado humanizado
Nº 11.794
8 DE OUTUBRO DE 2008
Pesquisa envolvendo animais Procedimentos para o uso científico de animais

Desenvolvida sob rigoroso controle e

seguindo preceitos éticos estabelecidos por Criação e a utilização de animais em atividades de
comitês nacionais e internacionais. ensino e pesquisa científica, em todo o território
nacional
 Comissão Ética no Uso de Animais CEUA - UFRGS
 Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal - CONCEA
 International Council for Laboratory Animal Science - ICLAS

Quais animais são utilizados?

Ensaios Pré-clínicos
✓ Seleção Seleção do composto a ser
→ Semelhança com o homem testado
→ Custos  Pequenos animais
Escolha dos testes a serem
realizados, formulações

Ex.: planta medicinal usada

“para os nervos”

DETERMINAR EFICÁCIA,
SEGURANÇA E
MECANISMO DE AÇÃO

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Campo Aberto
Planta medicinal usada
“para os nervos”

Testes Comportamentais
- Ansiedade -

Campo Aberto Placa perfurada

Desenvolvimento de um Novo Fármaco

Ensaios Clínicos ESTUDOS CLÍNICOS: sumário
- difícil tarefa de extrapolação dos resultados FASE Nº PACIENTES DURAÇÃO OBJETIVO
destes modelos para os seres humanos
Vários
Fase I 8-40 SEGURANÇA
meses
Até várias Vários
centenas SEGURANÇA a curto prazo
Fase II meses a 2
e EFICÁCIA
(100 – 400) anos

Fase Várias centenas a SEGURANÇA,

1 a 4 anos
III vários milhares EFICÁCIA comparativa
FARMACOVIGILÂNCIA
Fase
Vários milhares Vários anos Ampliar indicações, gerar
IV
experiência, aumentar “n”

Dainesi SM & Elkis H

Current clinical research environment.
RBP, 29(3):283-290, 2007

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 Análise de resultados
◦ Método estatístico = diferença ao acaso?
Banalização da prescrição
 Conclusões – corrobora ou refuta a de psicofármacos
hipótese de trabalho

 Limitações
Amplo conhecimento

 Publicardados obtidos – revistas

(Língua Inglesa)

Farmacologia
Farmacologia
“O que o organismo faz
sobre o fármaco” – - Níveis séricos
Farmacocinética - Início e duração de ação

- Efeitos terapêuticos
“O que o fármaco faz no - Efeitos adversos
organismo” -
Farmacodinâmica

Farmacologia Farmacologia

“O que o organismo faz ABSORÇÃO: transferência do fármaco do

sobre o fármaco” – seu local de administração para o
compartimento central (corrente
Farmacocinética sangüínea)

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 Absorção depende:
◦ fluxo sangüíneo no sítio de absorção,
◦ via de administração,
◦ forma farmacêutica, ex. dissolução comprimido,
◦ área e espessura da superfície absortiva,
gradiente de concentração,
◦ Ionização
◦ Condições patológicas (inflamação,
ulceração, queimaduras)

Vias de Administração de
VIAS
Fármacos i.v. PLASMA
 Efeito local
 Atingir corrente
Considerar: i.m. sangüínea
 Necessidade de efeito sistêmico ou local, s.c.  Absorção – influência
 Latência para o efeito (longo ou curto) sobre início e magnitude
oral
 Características físico-químicas do fármaco do efeito farmacológico
retal  V.O. Baixa absorção –
maiores doses

Atravessar membranas biológicas -

barreiras

PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS

Enterais Parenterais
 Vias enterais – tubo GI Diretas Indiretas
Oral Intravenosa Cutânea
Bucal Intramuscular Respiratória
 Vias parenterais – não tubo GI Sublingual Subcutânea Conjuntival
Retal Intradérmica Geniturinária

◦ Diretas Intra-arterial
Intracardíaca
Intratecal
◦ Indiretas Peridural
Intra-articular

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PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS

Enterais Parenterais
Vias enterais
Diretas Indiretas
 Via Oral:
Oral Intravenosa Cutânea
Bucal Intramuscular Respiratória ◦ absorção principalmente no
Sublingual Subcutânea Conjuntival intestino delgado podendo
Retal Intradérmica Geniturinária também ocorrer em boca, no
Intra-arterial estômago e intestino grosso
Intracardíaca
Intratecal
Peridural
◦ absorvido = sistêmico
Intra-articular

◦ não absorvido = local

 Disponível no mercado:
Velocidade absortiva: ◦ soluções e suspensões
 dose ◦ maioria forma sólida: comprimido,
 Fibras da dieta podem adsorver fármaco e cápsula, drágea
diminuir a quantidade disponível para absorção.  Liberação da forma farmacêutica –
◦ difusão – absorção
 forma farmacêutica
 Atinge gradualmente as concentrações
plasmáticas = minimiza a intensidade dos efeitos
adversos

• As formas sólidas
exigem a
desagregação do
comprimido–
desintegração antes
• Formas líquidas rápida absorção da dissolução da
substância ativa -
•Bebidas quentes não devem ser absorção.
• Drágeas:

ingeridas com cápsulas ou comprimidos desintegração e

dissolução ocorre
no duodeno.
revestidos. • A liberação da
• As formas sólidas exigem a desagregação do comprimido– substância ativa, o
local e a velocidade
desintegração antes da dissolução da substância ativa - absorção. de absorção é
determinada pela
escolha correta da
forma farmacêutica
pelo fabricante.

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Velocidade absortiva:
Velocidade absortiva:  microbiota intestinal,
 estabilidade nos sucos digestivos  presença de alimentos
 Nutrição enteral - o caseinato de cálcio, usado como
 esvaziamento gástrico (SNA, hormônios, fonte protéica em muitas fórmulas, pode se ligar a alguns
composição e conteúdo gástrico) fármacos
 Alimentos gordurosos retardam o esvaziamento gástrico  Leite – prejudica ação das tetraciclinas
em mais de 2 h retardando a absorção de fármacos. quelam metais – formando compostos insolúveis

 Via bucal - efeito local Vias parenterais

▪ Efeito: local
 Não utilizam o tubo GI
▪ Associados a compostos que aderem à mucosa da
cavidade oral.  Via intravenosa – efeito rápido
◦ Grandes volumes podem ser infundidos lentamente
Via sublingual ◦ Riscos de embolia (substâncias oleosas, ar) e
▪ retenção do fármaco por tempo maior, infecções.
▪ absorção rápida de pequenas doses devido à ◦ Formas farmacêuticas: soluções aquosas
vascularização e espessura da mucosa Métodos de administração
absortiva • Injeção intermitente
▪ não há metabolismo de primeira passagem • Injeções em bolo
• Infusão contínua
ou inativação pelo sucos digestivos
▪ Efeito: sistêmico

SUBCUTÂNEA INTRAMUSCULAR
Absorção lenta e contínua ◦ Volumes moderados, veículos aquosos, oleosos ou
pH e osmolaridade semelhantes ao tecido preparações de depósito
Substância - hidro e lipossolúvel. – Rica vascularização
Difusão - capilares – Método de Administração: injeção profunda.
Adrenalina: vasoconstrição – retarda a absorção
Efeito: local e sistêmico Vantagens: + segura que iv; abs - fluxo sangüíneo local e
Método de Administração: injeção, usar agulha de bisel grupo muscular. Depósito no músculo - [ ] plasmáticas
curto, implante, aplicadores especiais. prolongadas, ex. Penicilina G benzatina
Efeitos adversos: dor local, abscessos, infecções, necrose e
fibroses. Desvantagens: dor, desconforto, dano celular, hematoma,
abscessos estéreis ou sépticos

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INTRATECAL
(SUBARACNOIDEA)  Epidural (peridural ou extradural)
▪ espaço subaracnóide e ◦ depositado no espaço epidural (entre a dura-máter e
ventrículos o periósteo que reveste o canal vertebral)
▪é injetado no líquor ◦ Anestésicos - Lidocaína e bupivacaína
▪ Utilizada para fármacos
que não atravessam a
barreira hematoencefálica.
▪ raquianestesia; e
diagnóstico radiológico.
▪ Formas farmacêuticas:
soluções hidrossolúveis.

CUTÂNEA
Biodisponibilidade
▪ A absorção depende de área de exposição,
difusão do fármaco na derme (alta
 fração de uma dose do fármaco
lipossolubilidade), temperatura e estado de administrado que atinge a
hidratação da pele. circulação sistêmica
▪ local ou tópico. Pode produzir efeitos sistêmicos.  intimamente relacionada com a
▪ Formas farmacêuticas: Soluções, cremes, absorção da substância ativa
pomadas, óleos, loções, geléias, adesivos sólidos  v.o. = menor que 100% =
absorção e eliminação de primeira
passagem

ASC = área sob a curva do nível plasmático - após

administração, teremos estimativa direta da quantidade de
fármaco absorvido. Reflete: a biodisponibilidade, a
constante de taxa de eliminação.

Bioequivalência: valores muito próximos de Cmáx, tmáx, ASC

- no decorrer do tempo
Risperidona – 68% de disponibilidade
Pico de concentração – Cmáx.
90% de ligação a proteínas plasmáticas 30 x
CYP2D6, CYP3A42 20 x Fase alfa
plasmática (mg/ml)

10 x Fase
? beta x
5
Concentração

x Área sob a curva de

concentração

1
Tempo do pico da
concentração

1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tempo após administração (horas)
10

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- velocidade de absorção - via de administração

Quanto mais rápida a absorção →menor é o tempo (tmáx) para alcançar

Distribuição
a Cmáx → quanto maior a Cmáx mais rápido o nível plasmático começará Após absorção - Distribuição para líquidos intersticiais e
a cair. intracelulares
Fatores fisiológicos: débito cardíaco, fluxo sangüíneo regional,
permeabilidade capilar.
• Ligação a proteínas plasmáticas
Albumina – fármacos ácidos
Glicoproteína ácida 1- básicos
• Forma livre
Forma livre é distribuída para os tecidos
• Depósitos de armazenamento – duração de ação

• Ligação reversível ou
irreversível?? Antidepressivos tricíclicos - Alta taxa de ligação às proteínas
plasmáticas (94%)
• Equilíbrio dinâmico =
forma livre e forma
ligada
“ISRSs são rapidamente absorvidos, sofrem menos efeito do
• Hipoproteinemias metabolismo de primeira passagem, se ligam fortemente a proteínas
plasmáticas, todos (em menor proporção fluvoxamina) deslocam
• outras drogas da ligação proteica, aumentando seu nível plasmático”

Varfarina (anticoagulante) é altamente ligado às proteínas

plasmáticas (99%)
Co-administração , por exemplo, sertralina?
Não há evidências claras

“Reservatório”

Duas etapas

Biotransformação
Transformação química de substâncias
Formação de metabólitos mais polares – geralmente
inativação
§ metabólitos ativos (pró-fármaco)

Fígado – retículo endoplasmático liso e citosol

Plasma, pulmões, rins, adrenais

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 Reações da fase I
 Citocromo P450 - Isoenzimas CYP
 Famílias: CYP1 – CYP2 + 40% sequências idênticas
 Subfamílias: CYP1A – CYP1B

CYP3 C 3
Família Subfamília Gene

Reações da fase I
 As reações da fase I – introdução ou exposição de um
 Reações da fase I
grupo funcional (-OH, -NH2, -SH)
 RE – membranas isoladas, se organizam em vesículas  Não-CYP
chamadas microssomas  Esterases
 Monooxigenases

 Quando o fármaco ou metabólito (fase I)

contenha grupamento hidroxila (OH), carboxila
(COOH), amino (NH2) ou sulfidrila (SH)
 Reações da fase II - Reações de conjugação –
acoplamento com uma substância endógena –
conjugados de fármacos
 Acoplamento com substrato endógeno (sulfato,
grupo metil, aminoácido - glicina - ou carboidrato)
 Transferases – microssomos ou citossol
 Conjugados polares --- inativos
 Intermediários reativos
◦ Disponibilidade dos co-substratos endógenos
limitada
◦ Ex. acetaminofeno (paracetamol) – 1,2 g ao dia
–adultos
◦ Glicuronidação e sulfatação (95%), os 5% - GSH
◦ Doses maiores - Saturação da glicuronidação e
sulfatação
◦ Administração de N-acetilcisteína dentro de 8-16
horas protege de hepatotoxicidade fulminante

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Inibição enzimática
 Irreversível, reversível (competitiva, não-
competitiva)
 Exacerbar a toxicidade – doses

 Cimetidina e cetoconazol – ligam ao ferro hêmico

e reduzem o metabolismo tb de substratos
endógenos

Excreção
Indução enzimática
 Doses  Rins, fígado – bile, pulmões
 Inseticidas, perfumes  Rins (hidrossolúveis), fígados e pulmões (voláteis)
são as vias mais importantes de excreção.
 Crucíferas, poluentes ambientais,
benzo[a]pireno – fumaça do cigarro,
carnes assadas – induzem a CYP1A  Excreção renal
◦ Ligação a proteínas
◦ pK – pH urina

Excreção renal Excreção biliar e circulação êntero-

- Filtração glomerular: exceção de
hepática
fármacos altamente ligadas a Hepatócitos - do plasma para a bile
proteínas plasmáticas. Conjugados de fármacos (ex. glicuronídios)
- Secreção tubular: no túbulo concentram-se na bile e são levados ao
intestino, onde o glicuronídio é hidrolisado
proximal, as moléculas o fármaco são
(-glicuronidase), liberando o fármaco ativo
transferidas para a luz tubular através
livre para ser reabsorvido, repetindo o ciclo -
de sistemas transportadores.
Circulação êntero-hepática.
Mecanismo eficaz de eliminação.
Antimicrobianos (penicilinas, cefalosporinas,
aminoglicosídios), diuréticos

- Reabsorção tubular

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Entregue a resolução após a

discussão:
 Na última consulta, seu paciente comentou que sempre usa o medicamento que
possui revestimento entérico, o ácido acetilsalicílico Aas Protect ®, 100 mg, pela
inibição plaquetária e evitar infarto, com chimarrão. Quais recomendações você
pode dar?
 Explique e contextualize “a Risperidona possui 68% de disponibilidade 90% de
ligação a proteínas plasmáticas e é metabolizada pelas enzimas CYP2D6,
CYP3A42)”.
 O composto fenólico, resveratrol, encontrado, por exemplo, no vinho, inibe
irreversivelmente a enzima CYP3A4. Comente sobre os níveis plasmáticos da
risperidona em caso de associação.
 AM, 63 anos, em uso de antidepressivos há cerca de 5 anos, especificamente de
fluoxetina, foi avaliado e recebeu diagnóstico de insuficiência cardíaca, sendo
prescrito o uso de beta-bloqueadores metoprolol.
◦ Importante destacar que:
◦ (1) a fluoxetina inibe a CYP2D6,
◦ (2) o metoprolol é predominantemente metabolizado pela CYP2D6.
◦ Descreva as consequências deste uso.

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