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RECURSOS EXTRAS
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Imunidade Inata

A imunidade inata é a primeira linha de defesa contra infec-

RECONHECIMENTO DE MICRO-ORGANISM0S E ESTRUTURAS ções. As células e moléculas solúveis tia imunidade inata si o
ORGÂNICAS DANIFICADAS PELO SISTEMA IMUNE INATO, 56 completamente funcionais antes do encontro com m micro-
organismos ou são rapidamente ativadas pelos patogen os, antes
RECEPTORES CELULARES DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES do desenvolvimento das respostas imunológicas adaptativas
DA IMUNIDADE INATA, 58 (Cap. J, Fig. 1-1). A imunidade inata evoluiu j u n t a m e n t e com
Receptores Semelhantes a Tolf, 60 os m i c r o o r g a n i s m o s de m o d o a proteger todos os seres m u l t i -
cclulares de infecções. Alguns componentes do sistema i m u n e
Receptores Citosólicos de PAMP e DAMP, Ê3
inato do mamífero são m u i t o similares àqueles existentes em
Qotros Receptares Celulares de Reconhecimento de Padrões, 65
plantas e insetos, sugerindo que seu aparecimento se deu em
COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE INATO, 66 ancestrais comuns. Os peptítieos que são tóxicos a bactérias
e fungos, chamados defensinas, p o r exemplo, são encontra-
Barreiras Epiteliais, SG
dos em plantas e mamíferos, apresentando essencialmente a
Fagócitos, G7 mesma estrutura terciária nestas duas formas de vida. A família
Células Dendiíticas, 67 de receptores que discutiremos em detalhes mais à frente neste
Células Assassinas Naturais {Natural tfffisr- NK). 68 capítulo, chamada receptores semelhantes a TbU (Tbll-like recep-
Linfocitos T e B com Receptores de Antfgeno de Especificidade tor*), e composta p o r proteínas que respondem â presença de
m i c r o o r g a n i s m o s patogênicos através da ativação de mecanis-
Limitada, 72
mos de defesa a n t i microbianos nas células em que são expres-
Mastócitos, 72 sos. Os receptores semelhantes a Toll são encontrados em totias
MOLÉCULAS SOLÚVEIS DE RECONHECIMENTO E MOLÉCULAS as formas de vida da árvore evolutiva, de insetos at,é mamíferos.
EFETORAS DA IMUNIDADE INATA. 71 A principal via de transdução de sinal empregada pelos recep-
tores semelhantes a Toll na ativação de células, chamada NP-KB
Anticorpos Naturais, 72
em mamíferos, também apresenta grande conservação evolu-
O Sistema Complemento, 73 tiva. Na verdade, a maioria dos mecanismos tia defesa i m u n e
Pentraxinas, 74 inata, que discutiremos neste capítulo, apareceu m u i t o cedo na
Colectinas e Ficolinas, 75 evolução, depois do desenvolvimento de organismos multicc-
lulares complexos, há cerca de 75Ü milhões de anos. O sistema
A RESPOSTA INFLAMATÓRIA, 75 i m u n e adaptativo, por o u t r o lado, é claramente reconhecível
As Principais Citocinas Pró-infla matérias: TNFr IL-1 e IL-G, 76 apenas em vertebrados, surgindo há cerca de 500 milhões de
Flecrutamento dos Leucócitos para us Sítios de Infecção, 7S anos. A imunidade adaptativa melhora alguns dos mecanismos
antimicTobianos da i m u n i d a d e inata, tornando-os mais pode-
Fagocitose e Morte dos Micro-organísmos por Fagúcilos
rosos. A l é m disso, a imunidade adaptativa pode reconhecer
Ativados, 78
uma gama m u i t o maior de substâncias e, diferentemente da
Consequências Sistêmicas e Patulógicas das Respostas i m u n i d a d e inata, apresenta memoria do encontro com o anti-
Inflamatórias Agudas, £1 geno e especialização dos mecanismos efetores.
Neste capítulo, descrevemos os componentes, a especifi-
A RESPOSTA ANTMRAL, 82
cidade e os mecanismos a n t i microbianos do sistema i m u n e
ESTIMULAÇÃO DA IMUNIDADE ADAPTATIVA, S3 inato. O restante deste l i v r o e, em grande parte, devotado ao
papel da resposta i m u n e adaptativa na defesa do hospedeiro
MECANISMOS DE RETROALIMENTAÇÃO QUE REGULAM A e em doenças.
IMUNIDADE INATAr SS A i m u n i d a d e inata desempenha três importantes funções.

RESUMO, 86
• Â imunidade inata ê a primeira resposta aos micro-
organismos que previne, controla ou elimina a infecção
55
 do hospedeiro por muitos patógenos. Á importância da
imunidade inata na defesa do hospedeiro é ilustrada por
estudos que mostram que a inibição ou eliminação de
qualquer um dos diversos mecanismos da imunidade
inata aumenta, de forma s i g n i f i c a t i v a , 3 susceptibilidade a
infecções, mesmo quando o sistema i m u n e adaptativo
está intaeto e funcional. Revisaremos exemplos de tais
estudos mais à frente, neste capítulo e no Capítu lo I 5,
quando discutiremos a imunidade a diferentes tipos de
micro-organismos. Muitos patógenos desenvolveram es-
tratégias de resistência â i m u n i d a d e inata, e estas estra-
tégias são cruciais à virulência dos micro-organismos. Na
infecção por tais agentes infecciosos, as defesas imunes
inatas podem manter a doença sob controle ate que as
respostas imunes adaptativas sejam ativadas. Às respos-
tas imunes adaptativas, sendo mais potentes e especia-
lizadas, são capazes de eliminar micro-organismos que
resistem, aos mecanismos de defesa da imunidade inata.
Diferentes mecanismos da imunidade inata atuam em
diferentes estágios das infecções. As barreiras epiteliais
dificultam a entrada de micro-organismos no hospedeiro.
Fagócitos residentes e recrutados para os tecidos subepi-
teliais e para outros locais conferem proteção caso estas
barreiras sejam ultrapassadas, e as proteínas plasmáticas e
os fagócitos circulantes conferem proteção caso os micro-
organismos atinjam a corrente sanguínea.
• Os mecanismos da im un idade inata reconhecem os pro-
dutos de células danificadas e mortas do hospedeiro e
servem para eliminar tais células, iniciando o processo de
reparo teciduah O sistema i m u n e inato também responde
a diversas substâncias que não são de origem microbiana,
mas que não deveriam ser encontradas em tecidos saudá-
veis, como cristais intracelulares.
• A im u ti idade inata aos micro-organismos estimula as
respostas imunológicas adaptativas e pode influenciar
natureza das respostas especificas, tornando-as mais efi-
cazes contra diferentes tipos de patógenos. Assim, a i m u -
nidade inata não apenas desempenha funções defensivas
logo apôs a infecção, mas também dá um "alerta" de
presença de infecção, contra a qual a resposta i m u n e
adaptativa subsequente deve ser montada. A l é m disso,
diferentes componentes da resposta i m u n e inata fre-
q u e n t e m e n t e reagem de formas distintas a diferentes
micro-organismos (p. ex., bactérias ou vírus) e% por-
tanto, influencia o tipo de resposta i m u n e adaptativa a
ser desenvolvida. Retornaremos a este conceito no final
do capítulo.
Os dois principais tipos de respostas do sistema imune
inato que nos protegem contra micro-organismos são a
inflamação e a defesa anti virai A inflamação é o processo
pelo qual leucócitos e proteínas plasmáticas circulantes são
enviados aos sítios de infecção e ativados para destruir e
eliminar os agentes ofensores. A infla ma ção c também uma
importante reação às células danificadas ou mortas e a acú-
mulos de substâncias anormais em células e tecidos. A defesa
anti virai é composta por alterações nas células que impedem
a replicação virai e a u m e n t a m a suscctibilidade à morte por
linfócitos, eliminando, assim, os reservatórios de infecção
virai. A l é m destas reações., os mecanismos da imunidade
inata incluem, defesas físicas e químicas através das barreiras
epitelàais e da ativação de diversas células e proteínas circu-
lantes que podem eliminar os micro-organismos presentes
no sangue, independentemente da inflamação. Os mecanis-
mos utilizados pelo sistema i m u n e inato na proteção contra
infecções são descritos adiante, neste capítulo. TABELA 4-1 Especificidade da Imunidade Inata e Adaptativa
Nos organismos superiores, muitas células e tecidos são
Imunidade Inala Imunidade Adaptativa
capazes de atuar nas reações imunes inatas. Alguns compo-
nentes da imunidade inata trabalham o t e m p o todo, mesmo Especificidade Para estruturas compartilhadas por classes dc micro- Para detalhes estruturais d0 moléculas microbianas
antes da infecção; dentre estes, estão incluídas as barreiras organismos jpadrões moleculares associados a patógenos! jantígenosf; pode reconhecer anti genes não microbianos
A
à entrada microbiana formada pelas superfícies epiteliais,
Diferentes
como a pele e o revestimento dos tratos gastrointestinal c Diferentes micro- *
respiratório. Outros componentes da imunidade inata são
n o r m a l m e n t e inativos, mas respondem rapidamente à pre-
organismos { * o organismos
sença de micro-organismos e células danifica tias; dentre estes Receptores --~~í y
componentes, incluem-se os fagócitos c o sistema comple- idênticos L Moléculas
de manose distintas de
mento. Começaremos nossa discussão da imunidade inata anticorpos
pela descrição de como o sistema i m u n e inato reconhece
os micro=organismos c as células do hospedeiro danificadas
pela infecção. A seguir, discutiremos cada componente da Receptores Codificados por genes na configuração germinativa; diversidade Codificados por genes produzidos por recombinação
imunidade inata, e suas funções na defesa do hospedeiro. limitada (receptores de reconhecimento dc padrões) somática de segmentos ginicos* maior diversidade
RECONHECIMENTO DE MICRÜ-ORGANiSMÜS E
ESTRUTURAS ORGÂNICAS DANIIFICADAS PELO V -te
SISTEMA IMUNE INATO
As especificidades do reconhecimento i m u n e inato e v o l u í -
TGR
ram para combater micro-organismos e são diferentes, em
diversos aspectos, daquelas do sistema i m u n e adaptativo
(Tabela 4-1). Receptor
Receptor - . scavenger
p
O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares semelhante Receptor
que são características de patógenos microbianos, mas não a Toít de manose
de células mamíferas. As substancias microbianas que esti-
Distribuição dos Não clonal: receptores idênticos em todas as células da Clonal: clones de linfócitos comi especificidades distintas
m u l a m a imunidade inata são denominadas padrões m o l e -
receptores mesma linhagem expressam diferentes receptores
culares associados aos patógenos ( P A M P ) . Diferentes
classes de micro-organismos {p. ex., vírus, bactérias grarn- Discriminação entre Sim; células saudáveis de hospedeiro nãe são reconhecidas Sim; baseada na eliminação ou inativaçãe de linfécrtos
negativas, bactérias gram-positivas e fungos) expressam próprio e não ou podem expressar moléculas que impedem o reativos ao próprio; pode ser imperfeita \levando â
diferentes PAMP: Estas estruturas incluem ácidos nuclei- próprio desenvolvimento de reações imunes inatas autoimunidade)
a
cos presentes exclusivamente em. micro-organismos (como
o RNA de fita dupla encontrado em vírus em replicação
e as sequencias de CpG não meti la das do DJNA encontra-
são componentes estruturais de paredes celulares bacteria-
das cm bactérias), proteínas com características observadas TABELA ± - 1 Exemplos de PAMP e D A M P
nas que sao reconhecidos por receptores da imunidade inata;
cm micro-organismos, corno proteínas cuja síntese é ini-
estas duas moléculas são necessárias â sobrevivência bac-
ciada p o r iV-formilmetionina (típica de bactérias) e lipídios Padrões Moleculares Associados aos Tipo de
teriana e não podem ser perdidas. Por outro lado, como
e carboidratos complexos que são sintetizados por micro- Patógenos Micro-organismo
veremos no Capítulo 15, os micro-organismos podem sofrer
organismos, mas não p o r células de mamíferos (como o
Ácidos nuclcicos ssRNA Vírus mutações ou perder muitos dos antígenos que sao reco-
lipopolissacarídeo [LPS] de bactérias gram-negativas, o ácido
dsRNA Vírus nhecidos pelo sistema i m u n e adaptativo, permitindo, assim,
lipotcicoico de bactérias gram-positivas, e olígossacarídcos
CpG Vírus, bactérias sua evasão da defesa do hospedeiro sem comprometer sua
ricos cm manose observados em glicoproteínas microbianas,
própri a sobre vi ven cia.
mas não nos mamíferos) (Tabela 4=2). Na verdade, existe Proteínas Pilina Bactéria
O sistema imune inato também reconhece moléculas endó-
apenas um n ú m e r o limitado de diferenças fundamentais Flagclina Bactéria
entre as moléculas microbianas e as moléculas produzidas genas que são produzidas ou liberadas por células danifica-
Lipídios de LPS Bactérias gram-negativas das ou mortas. Estas substâncias sao denominadas padrões
p o r organismos superiores. Assim, o sistema i m u n e inato
parede celular Ácido lipotcicoico Bactérias gram-positivas
evoluiu para reconhecer somente u n i n ú m e r o limitado de moleculares associados a danos ( D Á M P ) (Tabela 4-2).
moléculas, cuja maioria é unicamente encontrada em micro- Carboid ratos Manana Fungos, bactérias Os D À M P p o d e m ser produzidos como resultado de danos
organismos, enquanto o sistema i m u n e adaptativo é capaz Glucanas dectina Fungos celulares provocados por infecções, mas também p o d e m
de reconhecer urna gama de substâncias estranhas m u i t o indicar a ocorrência de lesões celulares assépticas causadas
Padrões Moleculares Associados a
mais ampla, sejam ou não produtos microbianos. p o r diversos mecanismos, como toxinas químicas, qu ei ma-
Danes
O sistema imune inato reconhece produtos microbianos duras, traumas ou redução do suprimento sanguíneo. Os
que são frequentemente essenciais ÍJ S oh re\' ivê na a destes Proteínas induzidas HSP D À M P geralmente não são liberados de células mortas por
mienr-organismos* Esta característica do reconhecimento por estresse apoptose. iEm alguns casos, células saudáveis do sistema
i m u n e inato é importante, uma vez que garante que os alvos Cristais Urato monossódico
i m u n e sao estimuladas a produzir c liberar DÀMP, a u m e n -
da imunidade inata não possam ser perdidos pelos micro- tando a resposta i m u n e inata às infecções.
organismos na tentativa de evitar seu reconhecimento pelo Proteínas nucleares HMGBl O sistema imune inato usa diversos tipos de receptores
hospedeiro, üm exemplo de alvo da imunidade inata que é celulares, presentes em difcrentes localizações nas células, e
CpG, citidina-guanina dinucleotídeo; dsRNA, fiNA de dupla fita; HMGB1,
essencial aos micro-organismos é o RNA virai de fita dupla, moléculas solúveis no sangue e nas secreções de mucosas para
grupo .DO* de alta mobilidade 1; HSPr proteínas de choque térmico; LPSr
que desempenha um importantíssimo papel na replicação de reconhecer FÂMF e DAMP {Tabela 4-3}. Moléculas de reco-
lipopolissacarídeo; ESRNA, RNA de fita simples.
certos vinis. Da mesma maneira, o LFS e o ácido lipotcicoico nhecimento associadas a células do sistema i m u n e inato são
expressas p o r fagndto» {principalmente macnjfagtjs e neu- apenas classes de miero-organismos, ou apenas produtos de
trófilos), células dcndríticas, células epiteliais {que compõem células danificadas, mas na o espécies particulares de micro- TABELA 4-3 Moléculas de Reconhecimento de Padirões do Sistema Imune Inato
a interface da barreira entre n corpo e o ambiente externo) organismos ou tipos celulares.
Receptores de Reconhecimento
e m u i t o s outros tipos celulares cie tecidos e órgãos. Estes O sistema imune inato não reage contra células e tecidos
de Padrões Associados às Células Local Exemplos Específicos ILigantes PAMP/DAMP
receptores celulares de patógenos e moléculas associadas normais e saudáveisa Esta característica é essencial à saúde
a lesões sao f r e q u e n t e m e n t e chamados de receptores de do organismo. É determinada, em parte, pela especificidade Receptores semelhantes a Totf(TLR) Membrana plasmática e membranas TLR 1-9 Diversas moléculas microbianas,
r e c o n h e c i m e n t o de padrões. Tais receptores sao expressos dos mecanismos da i m u n i d a d e inata a PAMP e D À M P e, endossômicas das células incluindo LPS bacteriano e
na membrana plasmática ou na membrana cndossômica cie em parte, p o r proteínas reguladoras expressas por células dendríticas, fagócitos, linfocitos B, peptidoglicanos, ácidos nucleicos
diversos tipos celulares e t a m b é m em. seu citoplasma. Estas normais, que i m p e d e m a ativação de diversos componentes células endotelíais e muitos outros virais
diversas localizações de receptores garantem que o sistema da i m u n i d a d e inata. Discutiremos exemplos de tal regulação tipos celulares
i m u n e inato possa responder a m i ç r o - o i g a n i s m o s presentes mais à frente., neste capítulo.
fora das células ou no i n t e r i o r cie diferentes c o m p a r t i m e n t o s Receptores semelhantes a ÍMGD 4NLR) Citoplasma do fagócitos, células NGD1/2 Peptidoglicanos da parede celular
celulares (Fig. 4 - 1 ) . Q u a n d o estas moléculas cie reconheci- epiteliais e outras células bacteriana
m e n t o de padrões associadas às células se ligam a P A M F c RECEPTORES CELULARES DE RECONHECIMENTO OE Família NÂLP Flagelina, dipeptideo muramil, LPS;
D À M P a t i v a m eventos cie transdução de sinal que p r o m o v e m (infla ma ssomos] cristais do urate; produtos de
PADRÕES DA IMUNIDADE INATA
as funções a n t i m i crobianas e pro=in fia matérias tias células células danificadas
em que são expressas. A l é m disso, existem muitas proteínas C o m esta introdução, peidemos passar a discutir a grande Receptores semelhantes a RIG (RLRj Citoplasma de fagócitos o outras RIG-1, MlDA-5 RNA virai
presentes no sangue e nos fluidos extracelulares {Tabela 4-3) variedade de moléculas do corpo capaz de reconhecer PAMF células
que recon h ecem PA M P. Es tas mo l é o i Ias sol u veis são capa zes e D ÀMP, e x a m i n a n d o sua especificidade, localização e f u n -
de facilitara eliminação cie micro-organismos do sangue e de Receptores similares à lectina Membranas plasmáticas de Receptor do manose Carboidratos da superfície
ções. Começaremos pelos FÀMP e D A M P expressos em
fluidos extra celulares p o r a u m e n t a r sua ingestão p o r células de tipo C fagócitos microbiana com manose e frutose
membranas ou citoplasma celulares. As moléculas solúveis
terminais
ou ativar mecanismos extra celulares de morte.
Q-v receptores do sistema imune inata são codificados por
de reconhecimento c as moléculas efetoras cia i m u n i d a d e
inata, encontradas no sangue e nos fluidos extracelu lares,
— < Dectina Glucanas presentes em paredes
celulares fúngicas
genes em sua sequencia germinaiiva, enquanto os receptores são descritas mais adiante,
da imunidade adaptativa são gerados por mecanismos de À maioria dos tipos celulares expressa receptores de reco- Receptores seavenger Membranas plasmáticas de CD36 Diacilglicerídeos microbianos

*
recombinação somática a partir de genes receptores em pre- n h e c i m e n t o de padrões e, portanto, é capaz de participar fagócitos
cursores de linfocitos maduros. Assim, o repertório cie espe- de respostas i m u n e s inatas. Fagócitos, i n c l u i n d o neutrófilos
cificidades dos receptores do sistema i m u n e i n a t o é p e q u e n o e macrofagos, e células dendríticas expressam as maiores
q u a n d o comparado ao tios linfocitos B e T do sistema i m u n e variedades e quantidades destes receptores, o que é con- Receptores A/-Formil mot-lcu-phc Membrana plasmática de FSPR e FPRL'1 Peptídcos contendo resíduos

a
adaptativo. Estima-se que o sistema i m u n e inato possa reco- sistente c o m seu papel f u n d a m e n t a l na detecção de m i c r o - fagócitos W-fermilmetionil
nhecer cerca de IO 1 padrões moleculares. Por sua vez, o organismos e células danificadas c sua ingestão objetivando
sistema i m u n e adaptativo é capaz cie reconhecer Í Ü 7 o u mais sua eliminação (como o fazem, os neutrófilos e macrofagos),
antígenos distintos. A l é m disso, e n q u a n t o o sistema i m u n e ou na indução de u m a reação tendo c o m o meta estimular a
adaptativo pode diferenciar antígenos cie diferentes micro- inflamação c o m subsequente indução da i m u n i d a d e adap-
organismos da mesma classe e mesmo diferentes antígenos tativa {o que é uma i m p o r t a n t e função cias células den- Moléculas Solúveis de Reconhecimento Lacai Exemplos Específicos ILigantes PAMP
de um m i c r o -organismo, a i m u n i d a d e inata pode diferenciar dríticas). Os receptores cie reconhecimento cie padrões são Pentraxínas Plasma Proteína C-reativa Fosferilcolina o fosfatidüeíanoiamina
microbianas

Polissacarídeo fúngico
Lipídio da
parede celular
bacteriana Lectiria Colectinas Plasma Lectína. ligante do manose Carboidratos com manose c frutose

* terminais
Alvéolos Proteínas surfactantes Diversas estruturas microbianas
SP-AeSP-D

FIGURA 4-1 Localizações celulares

das moléculas de reconhecimento
de padrões do sistema imune inato. Fícolinas Plasma Fi colina /V-Aectiigllícosamína e ácido
Membrana lipoteicoico componentes de
Algumas moléculas de reconhecimento de
plasmática paredes celulares de bactérias
padrões da família TLR JFig. A-2) são expres-
sas na superfície celular, onda podam se ligar gram-positivas
a padrões moleculares extracelu lares associa-
dos aos patógenos. Outros TLR são expressos
em membranas endossômicas e reconhe-
Complemento Plasma C3 Superfícies microbianas
cem ácidos nucleicos de micro-organismos
que foram fagocitados por células. As células
também apresentam sensores citoplasmáticos
de infecção microbiana ^discutidos mais adiante
neste capítulo}, incluindo a família NLR de pro-
Lipídio da
4 .
teínas, que reconhece peptidoglicanos bacte-
rianos, receptores RIG-símille {que se ligam ao pi p parede celular Anticorpos naturais Plasma IgM Fosferilcolina em membranas
RNA vi rali e receptores lectina-slmila da mem- bacteriana
bacterianas e membranas de
brana plasnrática íque reconhecem glicanas RNA virai célutas apoptóticas
fúngicas}. Os receptores citoplasmáticos que Membrana
reconhecem produtos de células danificadas, emdossômica
bem como alguns micro-organismos, sao mos-
trados na Figura 44.
associados a vias intracelulares dc transdução dc sinal que
ativam diversas respostas celulares, i n c l u i n d o a produção
dc moléculas que p r o m o v e m a inflamação e a defesa contra
micro-organismos. Organizaremos- nossa discussão ao redor
das diversas classes de receptores celulares dc reconheci-
m e n t o de padrões, que apresentam diferentes estruturas c
especificidades para diversos tipos de micro-organismos.
Receptores Semelhantes a Toll
Os receptores semelhantes a T o i l (TLR)f u ma família evo-
lutivamente amservaâa de receptores de reconhecimento de
padrões, são expressos em muitos tipos celulares e reconhecem
produtos de uma ampla variedade de fflícromrganismos. O
gene Tbllfoi originalmente identificado cm Drasophilacomo res-
ponsável pelo estabelecimento do eixo dorsoventral durante
a cmbriogcnese, mas, subsequentemente, descobriu-se que
a proteína Toll também medeia respostas anti microbianas
nestes organismos, tista descoberta levou à identificação de
homólogos a Toll em mamíferos, que foram denominados
receptares semelhantes a Toll (Toll-like receptora). Existem nove
diferentes TLR funcionais em humanos., denominados TLR I
a TLR9 (Fig. 4-2). Os TLR são glicoproteínas do tipo I inte-
grais de membrana que contem repetições ricas em leucina
flanqueadas por motivos característicos ricos em cisteína em
suas regiões extra celulares, que estão envolvidas na inte-
ração com o ligante, e que também possuem um d o m í n i o
de homologia 7WZ/receptor de IL-1 (TIR) em suas caudas
citoplasmáticas, que é essencial à sinalização. Os domínios
TIR são também encontrados nas caudas ritoplasm áticas de
receptores das citocinas JL-I e IL-18, e vias similares dc
sinalização são usadas por TLR, IL-1 e 1L-18.
Os TLR de mamíferos participam de respostas a uma
grande variedade de moléculas expressas por micro-organis-
mos, mas não por células saudáveis de mamíferos. Os ligan-
tes reconhecidos pelos diferentes TLK são estrutural mente
diversos e incluem produtos de todas as classes de micro-
organismos (Fig. 4 - 2 ) . Exemplos de produtos bacterianos
que se ligam a TLR são o LPS e o ácido lipotcicoico, cons-
tituintes de paredes celulares de bactérias gram-negativas e
bactérias gram-positivas, respectivamente, e a flagclina, uma
subunidade proteica presente no flagelo de bactérias moveis.
Exemplos de ligantes de TLK produzidos por vírus são RNA
de fita dupla (que compõe o genoma de alguns vírus e
é gerado durante o ciclo de vida da maioria dos vírus de
RJNA, mas não é produzido p o r células cucarióticas) e RNA
de fita simples (que é diferente dos transcritos citop [asmá-
ticos celulares de KNA de fita simples devido à sua locali-
zação em endossomos e à alta concentração de guanosina
e uridina) + Polissacarideos ricos em manoses presentes em
fungos (mananas) são também ligantes de TLK.
OS TLR também participam da resposta a moléculas
endógenas' cuja expressão ou localização indica dano celular.
Exemplos de moléculas do hospedeiro que interagem com
TLR incluem proteínas de choque térmico (HSP), que são
chaperonas induzidas em resposta a diversos estímulos estres-
sores às células, e a proteína do grupo box de aíta mobilidade
I ( H M G B l ) , uma molécula expressa cm grande quantidade
que se liga ao DNA e que está envolvida ria transcrição e no
reparo genico. Tanto as HSP quanto as HM GB I são, normal-
mente, intracelulares, mas podem passar a ser extracelulares
quando liberadas de células danificadas ou mortas. Quando
localizadas extracelularmente, essas proteínas ativam a sina-
lização via TLR2 c TLR4 em. células dendríticas, rnacrófagos
e outros tipos celulares.
A base estrutural das especificidades do TLR reside nos íLipopetídeos Peptidoglicano IFIagelina Lipopetídeos
múltiplos módulos extracelulares ricos em {enema encontra- bacterianos bacte ri an o bacteriana bacterianos
dos nestes receptoresf que se ligam diretamente aos PÂMP
ou a moléculas adaptadoras que interagem com PAMP,l T L R 1 :TLR2 TLR2:TLR6
Existem entre 16 e 28 repetições ricas em leucina nos TLR.,
e cada um destes módulos é composto p o r 20 a 30 aminoá-
cidos, incluindo motivos L x x L x L x x N conservados (onde L é
leucina, x é qualquer aminoácido e N é asparagi.na) e resí-
duos de aminoácidos que variam entre os diferentes TLR. Os
resíduos variáveis dos módulos de interação com o ligante
compõem u m a superfície convexa formada p o r a-hélices e
alças p. Estas repetições contribuem para a capacidade de
ligação a moléculas hidrofóbicas, como o LPS bacteriano,
apresentada por alguns TLR. Os domínios ricos em. leucina
são responsáveis pelas interações físicas entre os TLR c a
formação de dímeros desta molécula. O repertório de espe-
cificidades do sistema TLR é aumentado pela capacidade de
formação de heterodímeros destas moléculas. Dímeros de
TLR2 e TLR6, por exemplo, são necessários às respostas a
peptíd ogli ca n as.
As especificidades dos TLR são também influenciadas por
diversas moléculas acessórias não TLR. Um bom exemplo c
a resposta de TLR4 aí) LPS- O LPS p r i m e i r o se liga a uma FIGURA 4-2 Estrutura, localização a
proteína solúvel específica no sangue ou no fluido extra= especificidade dos 11LR mamíferos.
celular, e este complexo facilita a interação entre o LPS c Note que alguns TLR são expressos em endos-
a superfície cia célula rcspondcdora, Uma proteína extra- somos, e outros, na superfície celular.
celular chamada MIJ2 (proteína de diferenciação mieloide
2) se liga ao componente lipidico A do LPS, f o r m a n d o um
complexo que, então, interage com TLR4 e inicia a sinaliza-
ção. Outra proteína, chamada CU 14, é também necessária
à sinalização eficiente induzida p o r LJ\S. O CD 14 é expresso
pela maioria das células (h exceção das células endoteliais)
como uma proteína solúvel ou como uma proteína de m e m -
brana asso cia ti a às membranas ritoplasm áticas por âncoras
dc glieofosfatidilinositol. Tanto CD 14 quanto M D 2 podem
também se associar a outros TLR. Assim, diferentes com bi-
na ções de moléculas acessórias em complexos TLK podem
aumentar a variedade de produtos microbianos que podem
induzir respostas i m u n e s inatas.
Oaf TLR são encontrados na superfície celular e em mem-
branas intracelulares e, assim, são capazes de reconhecer
micríf-otganismos em diferentes localizações celulares (Fig.
4-2). Os TLR 1, 2, 4, 5 e 6 são expressos na membrana
plasmática, onde reconhecem diversos PAMP no ambiente
extra celular. Alguns dos mais potentes estímulos microbianos
para as respostas imunes inatas são moléculas que se ligam
a estes TLR dc membrana plasmática, como o LP.S e o ácido
lipotcicoico bacterianos, que são reconhecidos por TLR 2 e 4,
respectivamente. Por sua vez, os TLK 3# 7, 8 e 9 são expressos
principalmente no interior das células, no retículo endo-
plasmátieo e nas membranas cndossfymicas, onde detectam
diferentes ligantes de ácido nuclcico (Fig. 4-2). Alguns destes organismos são fagocitados p o r estas células. A l é m disso, o são iniciadas pela interação entre ligante e TLR na superfí-
ácidos nucleicos são expressos de forma m u i t o mais abun- DNA d o hospedei ro de células mortas devido à infecção, ou cie celular, no retículo endoplasmático ou nos endossomos,
dante por micro-organismos do que por mamíferos, como p o r outras causas, pode terminar em endossomos dos fagóci- levando à dimerização das proteínas TLR. A dimcri7ação do
RNA dc fita dupla, que é sintetiza ti o por vírus de RNÀ e se tos. Em outras palavras, os TLK 3, 7, H e 9 podem diferenciar TLR induzida por ligante é feita pela aproximação de domínio»
liga a TLR3, e motivos CpG não metilados comuns cm DNA componentes próprios saudáveis de moléculas estranhas ou TIR das caudas ritoplasm áticas de cada proteína. A seguir, há o
proca ri ótico, que se liga ao TLR 9. O RNA de fita simples, próprias que so são detectados quando as células são dani- recrutamentt) cio domínio TIR contendi) proteínas a d a p t a -
que se liga ao TLRB, e o UNA de fita simples ou dupla, que ficadas. Orna proteína tio retículo endoplasmático, chamada doras, o que facilita o recrutamento e a ativação de diversas
se liga ao TLK9, não sã ti unicamente expressos por micro- UNC-9313, é necessária à localização endosso mica e ao fun- proteínas rinases, levando â ativação de diferentes fatores
organismos, mas a relativa especificidade destas moléculas a cionamento adequado de TLR 3, 7, 8 e 9. de transcrição. Os principais fatores de transcrição que são
produtos microbianos é associada à sua localização endos- O reconhecimento de ligantes microbianos por TLR leva á ativados pelas vias de sinalização dos TLR são o fator nuclear
sõmica. O RNÀ e o DNA das células do hospedeiro não são ativação de diversas vias de sinalização e, pí)r fim, de fatores KK (JNJF-KB), a proteína ativadora I {ÂP-1), o fator de resposta
n o r m a l m e n t e encontrados em endossomos, mas os RNA e de transcrição, que induzem a expressão de genes cujos pro- a ti interferon 3 (IRF3) e a ti 1RF7. O NF-KB e a AP-1 estimu-
UNA microbianos podem terminar em endossomos de neu- dutos são importantes para o desenvolvimento de respostas lam a expressão de genes que codificam muitas das molécu-
trófilos, rnacrófagos ou células dendríticas quando os micro- inflamatórias e antivirais {Fig. 4-3). As vias tie sinalização las necessárias às respostas inflamatórias, incluindo citoeinas

TLR1
TLIR2
TLR5
TLR6
MyDSB
FIGURA 4-3 Funções de sinalização
TLR7 d s R N Á ^
dos T1LR. Os TLR 1r 2, 5 e 6 usam a pro-
teína adaptadora MyDBB e ativam os fatores
TLR9
jB
do transcrição NF-kB a AP-1. O TLFI3 usa a L \
proteína adaptadora TRIF o ativa os fatores de
transcrição IRF3 e IRF7. O TLFT4 pode ativar
ambas as vias. Os TLR 7 e 9 presentes no
endossomo utilizam MyDS8 e ativam NF-kB
e IRF7 (náo mostrados).
Expressão de genes inflamatórios:
-Citocinas {TMF, IL-1JL-6)
-Quimiocinas (CCL2. CXCLÔ, outras)
-Moléculas de adesão endotelial
{E-se lectina)
-Moléculas coesti mui adoras
(CD80, GD86)
de MyDSS e independente cie TRIF, que ativa NF-KK e 1RF4.
Portanto, TLR7 e TLR9, ct>rnt} ti TLR4, induzem respostas
inflamatórias e anti virais. Detalhes da ativação por NF-KK
sã ti discutidos no Capitulo 7.
I \ Domínio I Domínio I Proteína
TIR L!l de morte LJ adaptadora
Receptores Citosólicos de PAMP e DAMP
TLR4 Além dos TLR lidados à membrana, que percebem patógenos
fora das células ou em endossomos, o sistema i m u n e inato
também possui células equipadas com receptores de reco-
nhecimento de padrões que detectam infecções ou danos
celulares no citoplasma (Fig. 4=1 e Tabela 4-3). As duas prin-
cipais classes destes receptores citoplasmáticos são os recep-
Membrana
tores semelhantes a NOD e os receptores semelhantes a RIG.
plasmática
Estes receptores citoplasmáticos, como os TLR, são associa-
dos a vias de transdução de sinal que promovem a infla-
mação ou a produção de interferon do tipo I. A capacidade
do sistema i m u n e inato de detectar infecção no citoplasma
SSRIMAT^
é importante, uma vez que partes dos ciclos normais de
J 3 N A C p G
vida de alguns micro-organismos, como a tradução genica
virai e a montagem de partículas virais, ocorrem neste com-
partimento celular. Algumas bactérias e parasitas possuem
mecanismos de escape das vesículas fagocíticas para o cito-
plasma. Os micro-organismos podem produzir toxinas que
TLR3 criam poros na membrana plasmática da célula hospedeira,
' J.
J * incluindo membranas endossômicas, através dos quais as
moléculas microbianas podem acessar o citoplasma. Estes
poros podem também ser resultantes de alterações na con-
centração de moléculas endógenas no citoplasma, que são
Endossoino claros sinais de infecção e de dano, sendo então detectados
pelos receptores citoplasmáticos.
Receptores Semelhantes a NOD
Os receptores semelhantes a JV0D (NLR) compõem uma
família de mais de 20 diferentes proteínas citosâUcas, algumas
das quais percebem PAMP e DA .<11P citoplasmãticm e recru-
tam outras proteínas, formando a mi plexos de sinalização que
promovem a inflamação. Esta família de proteínas recebe o
nome NOD (proteína contendo domínio de olígorncrização
Expressão de genes de nucleotídica). As proteínas NLR características contem pelo
interferon do tipo I {IFN o/p) menos trés diferentes domínios com estruturas e funções
distintas. Dentre estes, incluem-se um domínio rico em
repetições de leucina (que reconhece o ligante, similar ao
I observado em TLR), um domínio NACHT {proteína neuro-
nal de inibição de apoptosc [NAJF], ClITA, HET-F e TF I),
Secreção de IFN do tipo I que permite que os NLR se liguem uns a tis outros e f o r m e m
organismos gram-negativos e gram-positivos. Estes peptídeos
são liberados por bactérias intracelulares ou extracelulares;
a presença destas ultimas no citoplasma requer a utilização
de mecanismos especializados de liberação de peptídeos nas
células do hospedeiro. Estes mecanismos incluem os sistemas
de secreção de tipo UE e tipo IV, que evoluíram, em bactérias
patogênicas, como formas tie liberação de toxinas nas células
do hospedeiro. (Juan ti o oligômeros de NOD reconhecem
seus ligantes pcptídicos, incluindo toxinas bacterianas, há
uma alteração conformacional que permite que o domínio
efetor CA RD tias proteínas NOD recrutem múltiplas cópias
da cinase R1P2, formando um complexo de sinalização que
foi denominado sinalossomo NOD. Às cinases R1P2 destes
complexos ativam NF-KB, que promove a expressão de «enes
inflamatórios, de maneira similar à sinalização dos TLR por
MyDS8, anteriormente discutida. NO Dl e NOD2 parecem
ser importantes em respostas imunes inatas a patógenos bac-
terianos do trato gastrointestinal, como Helicohacter pylori e
Listeria monoeytogenes, Há grande interesse em descobrir se
certos polimorfismos em NOD2 aumentam o risco tie desen-
volvimento de uma doença inflamatória intestinal chama ti a
doença de Crohn, que provavelmente se deve a um defeito
da resposta inata a organismos comensais e patogênicos pre-
sentes neste órgão. Além disso, mutações em N 0 D 2 que
aumentam a sinalização desta via provocam uma doença
inflamatória sistémica denominada síndrome de Blau.
A suhfamãia NLRP de SLR responde a PAMP e DAMP
ci top las má t i cos através da formação de complexos de sina-
lização chamados inflamassomos, que geram formas ativas
da citocina inflamatória ÍL-1 (Fig. 4-4). Existem 14 NLRP
(proteínas da família de NLR contendo domínio de piri na).,
sendo que muitos compartilham o domínio efetor Pirina,
que recebe este nome devido â raiz grega pyrof que significa
calor, por ter sido identificado pela primeira vez em um
gene mutante associado a urna doença febril congênita. Os
inflamassomos, contendo apenas trés destes NLRP, foram
bem estudados, notavelmente os 1PÂF/NLRC4, NLRF3 e
NLR PI.. Quando estes NLRP sao ativados pela presença de
produtos microbianos ou por alterações na quantidade de
moléculas endógenas ou íons no citoplasma, eles se ligam
a outras proteínas através de interações homotípicas entre
domínios estruturais comparti I ha dos, formando, portanto, um
complexo designado i n f l a rnassomo. Após a interação com
o ligante, por exemplo, diversas proteínas NLR Pi idênticas
formam um oligômcro, e cada NLRP3 do oligómero se liga
a uma proteína adaptadora chama tia A SC. Os adaptad tires,

t
-Inflamação aguda Estado antivíral
irai]
-Estimulação da
imunidade adaptativa
inflamatórias (p. ex., TNF e IL- l) r químíodnas (p. ex., CCL2 e que usa o adaptador chamado TRIF {domínio TIR contendo
CXCL8) e moléculas de adesão endotclial (p. ex., E-sclectina) adaptador que induz IFN-p) leva à ativação de IRF3. Todos
(discutidas a seguir). O IRF3 c o IRF7 promovem a produção os TLR r à exceção do TLR"5, sinalizam através de MyDÃS e
de interfernns de tipo 1 (TFN-ra e IFN-p), importantes para o sao, portanto, capazes de ativar NF-KB e induzir respostas
desenvolvimento de respostas imunes inatas anti virais. inflamatórias. A sinalização de TLR3 ocorre através de TRIF
Diferentes combin ações de intermediários a ti apta ti ores e e, portanto, ativa ERF3, induzindo a expressão de interferons
sinalizadores são usados por diferentes TLR, o que e a base de tipo í. O TLR4 sinaliza através de MyDSS e TRIF e é capaz
dos efeitos comuns e únicos destas moléculas. Os TLR cie de induzir ambos os tipos de respostas. A sinalização dos TLR
superfície celular que se engajam ao a ti apta ti or iVíyDÍSÃ, por 7 e 9 endossômicos, que sao mais expressos por células den-
exemplo, levam à ativação de NF-kK, e a sinalização por TLR dríticas plasmodtoidcs, se dá através tie uma via dependente
o ligo meros, e um domínio efetor, que recruta outras proteí-
nas., formando complexos de sinalização. Existem trés subfa-
mílias de NLR, cujos membros usam diferentes domínios
efetores para iniciar a sinalização, chamados CA RD, Firina
e BIR. Os NLR são encontrados em muitos tipos celulares,
embora alguns apresentem distribuições teci duais restritas.
Alguns d tis NLR mais bem estudados são encontrados em
células imunológicas, inflamatórias e de barreiras epiteliais.
Às moléculas NOD 1 e NOD2, membros d a subfamí-
lia de N LR que contém o domínio CA RD., são expressas
no citoplasma de diversos tipos celulares, incluindo células
epiteliais mucosas e fagócitos, e respondem a peptidoglica-
nas da parede celular bacteriana. NOD2 é particularmente
expresso em. grandes quantidades nas células intestinais de
Fa neth, onde estimula a expressão de substâncias anti mi-
crobianas, ch amadas defensinas, em resposta a patógenos.
N O D l reconhece substancias derivadas, principalmente, de
bactérias gram-negativas, enquanto NOD2 reconhece urna
molécula distinta chamada dipeptídeo mura mil, presente em
então, se ligam à forma precursora inativa da enzima caspa se
1, através de interações dos domínios de recrutamento de
caspase presentes em ambas as proteínas. As caspa ses são
proteases com resíduos de cisteína em seus sítios ativos que
clivam as proteínas em resíduos cie aspartato. A caspase 1
passa a ser ativa apenas após o recrutamento do complexo
inflamassomo. Embora diversas outras caspases participem
de uma forma de morte celular chama tia apoptosc (Cap.
14), a principal função da caspase I é clivar formas precur-
soras citoplasmaticas inativas de duas citocinas homólogas,
chamadas 1L-Ip e I L - l f t . À. clivagem por caspase J gera
formas ativas destas citocinas, que, então, deixam a célula
e desempenham diversas funções pró-inflamatórias. Descre-
veremos a ação destas citocinas e as respostas inflamatórias
em detalhes mais à frente, neste capítulo. Por hora, é sufi-
ciente dizer que a inflamação induzida por 1L=1 desempe-
nha uma função protetora contra micro-organismos que
incitam a formação do inflamassomo. Quando a atividade do
inflam assom ti é anormalmente estimulada, há a produção
elevada de ÍL-1 a que pode provocar dano tedduaL Algumas e virai. Substâncias cristalinas são também potentes ativa-
das febres periódicas hereditárias (também chamadas sín- dores de inflamassomos., e estes cristais podem ser derivados
dromes autoinflarnatórias), por exemplo, que são doenças do ambiente, como amianto ou sílica, ou ser endógena -
raras caracterizadas por surtos repetidos de febre, inflamação mente derivados de células mortas, como urato monossó-
e destruição tecidual, são causadas por mutações de ganho dico e pirofosfato desidratado de cálcio. Outros estímulos
de função no gene NLRF3, e os antagonistas de IL-1 são endógenos à ativação de inflamassomos é o ATP extra ce-
m u i t o eficazes em seu tratamento. lular, talvez liberado por células mortas e transportados ao
As respostas do NLRP-iftflamasnomo são induzidas por citoplasma da célula respondei!ora. A diversidade estrutural
uma grande variedade de estímulos citoplasmáticos, incluindo dos agentes que ativam o inflamassomo sugere que estes
produtos microbianos, cristais ambientais ou endógenos, não se ligam diretamente às proteínas NLRF, mas podem
e redução nas concentrações ci to pia sm â ti cos do íotí potás- agir por meio da indução de um peque no conjunto dc alte-
sio (R*)t que são frequentemente associadas a infecções e rações das condições citoplasmáticas endógenas que ativam
estresses celulares (Fig. 4-4}. Dentre os produtos microbianos tais moléculas. As menores concentrações citoplasrnáticas
que ativam os NLRP-inflamassomos, incluem-se molécu- de íon potássio podem ser um destes mecanismos comuns,
las bacterianas como flagelina, dipeptídeo mura mil, LPS e uma vez que, quando induzidas por alguma toxina bacte-
toxinas formadoras de poros, assim corno o RNA bacteriana riana formadora de poros, podem, ativar os inflamassomos.
Membrana
plasmática
Efluxo die K+
Espécies reativas
de oxigênio
Cristais endógenos
(MSU, CPPD)
Cristais exógenos
(MSU, CPPD, Alúmen,
Amianto,
Colesterol)
DNA virai
Muramil dipeptídeo
Núcleo
^ |!L-1P
secretada
Inflamação aguda
FIGURA 4-4 Um inflamassomo. A. ativação do inflamassomo MLRF3, que processa a prá-IL-1^ a IL-1 ativa, ó mostrada. Os inflamassomos
de outras proteínas NLRP funcionam de forma similar. A expressão de prú-IL-1^ á induzida por diversos PAMP ou DAMF) através da sinalização do
receptor de reconhecimento de padrão, como os TLR. CPPD, pirofosfato di-hídratado de cálcio; MSU, urato monossúdico.
e muitos dos demais conhecidos ativadores de inflamasso-
mos aumentam o efluxo de K* das células. Outro meca-
nismo comum implicado na ativação do inflamassomo é a
geração de espécies reativas de oxigênio, que são radicais
livres tóxicos de oxigénio que são frequentemente produ-
zidos durante lesões celulares. O tipo de inflamassomo que
usa a proteína chamada A Í M 2 (ausente em melanoma 2),
em vez cie proteínas da família NLRP, reconhece DNA de fita
dupla (dsDNA) citosólico.
A descoberta de que algumas substâncias cristalinas são
potentes ativadores de infla ma ssomos mudou nosso entendi-
mento de certas doenças inflamatórias. A gota é uma doença
inflamatória dolorosa há muito conhecida por provocar a
deposição de cristais de urato monossódieo nas articulações.
Com base ern nosso conhecimento de que cristais dc urato
ativam o inflamassomo, há interesse em usar antagonistas dc
1L-I no tratamento de casos graves de gota, que são resisten-
tes aos fármacos anti-inflamatórios convencionais. Da mesma
maneira, a pseudogota é causada pela deposição de cristais
de pirofosfato de cálcio e ativação do inflamassomo. A inala-
ção ocupacional de sílica ou amianto pode provocar doenças
pulmonares inflamatórias e fihróticas crónicas, e há também
interesse na possibilidade de bloqueio do inflamassomo ou
administração de antagonistas de IL-1 ern seu tratamento.
Receptores Semelhantes a fílG
Os receptores semelhantes a RIG (RLR) são sensores citosâli-
cos de UNA virai que respondem a ácidos nudeicüti de vírus
através da indução da produção de interferons antivirais de
tipo I. Os RLR perdem reconhecer RNA de fita simples e
dupla, inclusive os geri ornas de vírus de RNA transcritos de
RJNÀ e DNA vírus. Os dois R L R mais bem caracterizados são
o RIG-T (gene indutível por ácido retinoico I) e o MD A. 5
(gene de melanorna associado à diferenciação 5). tistas duas
proteínas contêm dois domínios dc recrutamento de caspase
na região N-terminal, que interagem com outras proteínas
de sinalização, e um domínio RNÁ-helicasc de função desco-
nhecida. ftIG-Te MD A 5 apresentam diferentes especificidades
para o R.NA virai, parcialmente baseadas no comprimento
do genoma do RNA de dupla fita, que podem aumentar a
sensibilidade de detecção de uma ampla gama destes ácidos
nucleicos de tamanhos diferentes. Os RLR também podem
discriminar o RNA virai de fita simples de transcritos de RNA
de fita simples de células normais. O RÍG-L por exemplo,
apenas reconhece RNA com trifosfato 5*r que não é encon-
trado no RNA citoplasm ático das células do hospedeiro, devido
à adição de 7-metilguanosina ou remoça o do trifosfa to 5*. Os
RLR sao expresseis por uma ampla variedade de tipos celula-
res, incluindo leucócitos derivados da medula óssea c diversas
células tedduais, Estes receptores, portanto, permitem que
muitos tipos celulares suscetíveis à infecção por vírus tie RNA
participem das respostas imunes inatas a estes patógenos.
Ao se ligarem ao RNA, os RLR iniciam eventos de sina-
lização que levam â ativação de IRF3 e IRF7, c estes fatores
de transcrição induzem a produção de interferons de tipo
í. Além disso, a sinalização por RLR pode também ativar
NF-KB. A sinalização de RIG-I e MD A 5 depende dc sua
ligação a proteínas adaptadoras e da ativação de cascatas de
sinalização que provocam, a ativação de 1RF3/7 ou NF-KÜ.
Outros Receptores Celulares de Reconhecimento de
Padrões
Diversos tipos de receptores citoplasmáticos e dc membrana
plasmática que não os anteriormente descritos são expressos
em várias populações celulares e reconhecem moléculas
microbianas (Tabela 4-3). Alguns destes receptores transmi-
tem sinais de ativação, como os TLR, que promovem respos-
tas inflamatórias e aumentam a morte de micro-organismos.
Outros receptores participam principalmente da ingestão tie
micro-organismos pelos fagócitos.
Receptores de Carboidratos
Os receptores que reconhecem carboidraios na superfície de
micro-organismos facilitam a fagocitose destes patógenos e esti-
mulam o desenvolvimento das respostas imunológicas adapta-
tivas subsequentes. Estes receptores pertencem à família das
lectinas de tipo C, assim chamadas por se ligarem a carboi-
dratos (Iccthiax) de modo dependente de Ca1"* {daí, tipo C).
Algumas destas lectinas são proteínas solúveis encontradas
no sangue e em fluidos cxtracelu lares (discutidas a seguir);
outras são proteínas de membrana encontradas nas superfí-
cies de macrofagos, células dendriticas e algumas células ted-
duais. Todas estas moléculas contém um domínio conservado
de reconhecimento de carboidratos. Existem diversos tipos
lectinas de tipo C nas membranas plasmáticas, com espe-
cificidades para diferentes carboidratos, incluindo manose,
glicose, W-acetilglicosamina c p-glucanas. Dc modo geral,
estas lectinas de superfície celular reconhecem carboidratos
encontrados nas paredes celulares de micro-organismos, mas
não de células mamíferas. Algumas destas lectinas de tipo C
atuam na fagocitose de patógenos, e outras desempenham
funções de sinalização que induzem respostas protetoras nas
células do hospedeiro aos micro-organismos.
• Receptor de manose. Uma das mais estuda ti as lectinas de
membrana de tipo C é o receptor de manose (C.D206),
que atua na fagocitose de micro-organismos. Este recep-
tor reconhece certos açúcares terminais presentes nos
carboidratos da superfíde microbiana, incluindo D-rna-
nose, L-fucosc e Ai-acetil-D-glucosamína. Estes açúcares
terminais são frequentemente encontrados na superfície
de micro-organismos, enquanto os carboidratos de células
eu cari óticas tendem a apresentar terminações de ga lactose
e ácido siálico. Assim, os açúcares terminais tios micro-
organismos podem ser considerados PAMR Os receptores
de manose não possuem quaisquer funções intrínsecas
conhecidas de sinalização e acredita-se que se liguem a
micro-organismos na primeira etapa de sua ingestão por
macrofagos e células dendriticas. No entanto, a importân-
cia da fagocitose mediada por esse receptor na eliminação
dos micro-organismos ainda não é conhecida.
• Declinas, A dectina 1 (lectina de tipo C associada á célula
dendrítica 1) ca dectina 2 são receptores de célula den-
dritica que reconhecem padrões de dois estágios tio d d o
de vida de fungos. A dectina 1 se liga à p-glucana, que
é o principal componente tia forma leveduriforme de
Condida alhkans, um fungo ubíquo, mas potencialmente
patogênico. A dectina 2 reconhece oligossacarídcos ricos
em manose presentes nas hifas de Condida. Em resposta
à interação com seus ligantes nas paredes celulares de
fungos, estas duas dectinas induzem eventos de sinaliza-
ção em células dendriticas que estimulam a produção de
cítodnas e outras proteínas que promovem a infla maçã ti
e estimulam as respostas imunológicas adaptativas. A esti-
mulação das células dendriticas por dectinas induz a pro-
dução de algumas citocinas que promovem a diferenciação
de linfocitos T CD4' virgens (naíve) a um tipo dc linfócito
T efetor denominado T H I 7 , que é particularmente eficaz
na defesa contra infecções fúngicas. Outros receptores de
 carboidratos encontrados nas células dendríticas sao a I-an-
gerina (CD2Ü7)# expressa principalmente por células dc
Langerhans epidérmicas, e DC-SIGN, expressa pela maioria
das células dendríticas. DC-STGN pode desempenhar um
papel patogênico na promoção da infecção por HTV-1 nos
linfócitos T. A gficoprotcína gpí2í) do envelope do HlV-1
se liga ao DC-SIGN das células dendríticas em tecidos de
mucosa; o vírus é, então, carreado pelas células dendríticas
através dos vasos linfáticos ate os gânglios linfáticos drenan-
tes, onde é transferido a linfodfos T CD4', infecta ndo-os.
Receptores Scavenger
Os receptores venger f o r m a m um grupo de proteínas de
membrana celular de estrutura e função diversas, que foram
originariamente agrupadas com base cm características co-
muns relacionados à ingestão de lipoproteínas oxidadas
pelas células. Alguns destes receptores scavenger, incluindo
SR'A e CDU6, são expressos por rnacrófagos e medeiam a
fagocitose de micro-organismos. Além disso, o CD:36 atua
como corrcceptor no reconhecimento c resposta ao ácido
lipotcicoico e aos lipopeptídeos diadiados cie origem bacte-
riana por TLR2/6. Uma ampla gama de estruturas molecu-
lares pode se ligar aos receptores scavenger, incluindo LPS,
ácido lipotcicoico, ácidos nuclcicos, p-gincanas e proteínas.
A importância dos receptores scavenger na imunidade inata
é destacada pela maior suscetibilidade à infecção observada
em camundongos que não possuem (knockout) tais recepto-
res e pela observação de que diversos patógenos microbianos
expressam fatores de virulência que bloqueiam o reconheci-
mento e a fagocitose por eles mediados.
Receptores N-Fonnil Met-Leu-Phe
Os receptores /V-Formil met-leu-pher incluindo FPK e
FPRLl expressos por neutrófilos e rnacrófagos, respectiva-
mente, reconhecem peptídeos bacterianos contendo resíduos
de metionida tt-fonriilados (jY-tbrmilmctionil) c estimulam
o movimento direcionado das células. Uma vez que todas
as proteínas bacterianas e algumas proteínas cios mamíferos
(apenas aquelas sintetizadas no interior das mítoeõndrias) são
iniciadas por jY-formilmetionina, FPR c FPRLl permitem que
os fagócitos detectem e respondam preferencialmente a pro-
teínas bacterianas. Os ligantes pcptídicos bacterianos que inte-
ragem. com estes receptores são alguns dos quimioatraentes
primeiramente identificados c mais potentes para leucócitos.
Os quimioatraentes incluem diversos tipos de moléculas, fre-
quentemente produzidas nos sítios de infecção, que se ligam
a receptores específicos nas células e direcionam seu movi-
mento em direção à fonte destas substâncias. Outros quiomio-
atraentes, como as quimiodnas discutidas no Capítulo 3, são
sintetizados pelas células do hospedeiro. FPR e FPRLl, assim
como todos os outros receptores de quimiotáticos, perten-
cem. a uma superfamília de receptores que atravessam setes
vezes a membrana citoplasmática acoplados ã proteína G
que se liga à guanosina trifosfato (GTP) (GPCR). Estes recep-
tores iniciam as respostas intracelulares através de proteínas
G triméricas associadas (Cap. 7). Às proteínas G estimulam
muitos tipos de respostas celulares, incluindo alterações no
citocsqueleto, aumentando a motilidade celular.
COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE
INATO
As células dtí sistema i m u n e inato realizam diversas funções
que são essenciais para a defesa contra micro-organismos.
Algumas células formam barreiras físicas que impedem infec-
ções. Diversos tipos celulares expressam os vários receptores
de reconhecimento de padrões que acabamos de discutir e,
portanto, são capazes cie reconhecer PAMP e DAMP c de
produzir citocinas inflamatórias e proteínas anti virais, culmi-
nando com a morte dos micro-organismos ou eliminação dc
células infectadas. Além disso, a lgumas células da imunidade
inata são críticas â estimulação das respostas imunes adap-
tativas subsequentes. Agora, discutiremos os tipos celulares
que realizam tais funções.
B a t e i r a s Epiteliais
Superfícies epiteliaht intactas formam barreiras físicas entre
os micro-organismos do ambiente externo e os tecidos do
hospedeiro; além disso, as células epiieliais produzem subs-
tâncias químicas aniimicrobianas que impedem a entrada
de micro-organismos (Fig. 4-5). As principais interfaces entre
o ambiente e o hospedeiro mamífero são a pele e as super-
fícies de mucosas dos tratos gastrointestinal, respiratório e
genitourinário. listas interfaces são revestidas por contínuas
camadas de células epiteliais especializadas que desempe-
n h a m muitas funções fisiológicas, incluindo a prevenção da
entrada de micro-organismos. A perda de integridade destas
camadas epiteliais, por traumas ou outras razões, predispõe
o indivíduo a infecções. Á. função da barreira protetora é,
em grande parte, física. As células epiteliais são m u i t o pró-
ximas umas às outras, bloqueando a passagem dc micro-
organismos por entre elas. À camada externa de qu era tina,
que se acumula com a morte dos qucratinócitos da superfí-
cie cutânea, bloqueia a penetração microbiana em camadas
mais profundas da epiderme. O muco, uma secreção viscosa
contendo glicoproteínas cbamacias mucinas, é produzido
pelas células epiteliais respiratórias, gastrointestinais e uro-
genitais. O muco impede, fisicamente, a invasão microbiana
c facilita a remoção de micro-organismos pela ação ciliar da
árvore brônquica e cio pcristaltismo intestinal. Embora estas
propriedades da barreira física sejam m u i t o importantes na
Barreira física
à infecção
Peptídeos antibióticos
Morte dos
micro-organismos
por antibióticos,
defensinas e
catelicidinas
localmente produzidos
ILinfácifto iritraepitelial
Morte dos
micro-organismos
e células
infectadas por
linfócitos intraepiteliais
FIGURA 4-5 Barreiras epiteliais. Os epitólíos nas portas de
entrada dos micro-organismos sâo barreiras físicas, produzem substân-
cias antimicrobianas e albergam linfócitos intraeprteliais que aparente-
mente matam micro-organismos e células infectadas.
defesa do hospedeiro, outros mecanismos epiteliais de defesa
evoluíram para complementa-las.
Av células epiteliais, assim como alguns leucócitos, pro-
duzem peptídeos que apresentam propriedades antimicro-
bianas. Duas famílias estruturalmente distintas de peptídeos
anti microbianos são as defensinas e as catelicidinas.
• As defensinas são pequenos peptídeos catiônicos, com
cerca de 29 a 34 aminoácidos de comprimento, que
contem trés pontes dissulfeto intra cadeias. As duas famí-
lias de defensinas humanas, denominadas a e p, são dife-
renciadas pela localização destas pontes. As defensinas são
produzidas por células epiteliais de superfícies de mucosa
e por leucócitos contendo grânulos, incluindo neutrófi los,
células assassinas naturais (natural killer- NK) e linfócitos
T citotóxicos. Cada tipo celular produz uma determinada
molécula de defensina. As células dc Paneth no interior
das criptas do intestino delgado são as principais células
produtoras de defensinas C£. As defensinas das células de
Paneth são às vezes chamadas cripticidinas, c sua função
é limitar a quantidade dc micro-organismos no lúmen.
As defensinas são também produzidas em outras áreas
do intestino, em células mucosas respiratórias c na pele.
Algumas defensinas são constituti va mente produzidas
por alguns tipos celulares, mas sua secreção pode ser
aumentada por citocinas ou produtos microbianos. Hm
outras células, as defensinas são produzidas apenas cm
resposta a d t o d n a s c produtos microbianos. As ações
protetoras das defensinas incluem efeitos tóxicos diretos
aos micro-organismos, incluindo bactérias e fungos, c a
ativação das células envolvidas nas respostas inflamató-
rias a micro-organismos. Os mecanismos de seus efeitos
microbicidas diretos são pouco compreendidos.
• As c a t e i i o d i n a s são produzidas por neutrófilos e diver-
sas barreiras epiteliais, incluindo a pele, o trato gastroin-
testinal e o trato respiratório. Á catelicidina é sintetizada
como precursor, com dois domínios de 18 kD, que é
protcoliticamente clivado cm dois peptídeos, ambos com
funções protetoras. A síntese do precursor c a clivagem
protcolitica podem ser estimuladas por citocinas infla-
matórias e produtos microbianos. As catelicidinas ativas
protegem contra infecções por múltiplos mecanismos,
incluindo efeitos tóxicos diretos a uma ampla gama de
micro-organismos e a ativação de diversas respostas em
leucócitos e outros tipos celulares, que promovem a erra-
dicação dos agentes infecciosos. O fragmento C-terminal,
chamado L'L-17, pode também se ligar ao LPS, um com-
ponente tóxico da parede externa de bactérias gram-ne-
gativas (anteriormente mencionado), e inativá-lo.
As barreiras epiieliais çon tem certos tipos de linfócitos,
incluindo linfócitos T i n tra epi te l ia is, que reconhecem e nevv-
pondem aos micro-organismos comumerite encon trados. Os
linfócitos T intra epiteliais são encontrados na epiderme em
e pi té li os mucosos. Diversos subtipos de linfócitos intraepite-
liais são observados em diferentes proporções, dependendo
da espécie animal c da localização tecidual. Estes subtipos
são diferenciados, principalmente, pelos receptores de antí-
geno dos linfócitos T (TCR) que expressam.. Alguns linfó-
citos T intra epiteliais expressam uma forma convencional
do TCR, chamada a% que está presente na maioria das
células T em tecidos linfoides, Outros linfócitos T epiteliais
expressam uma forma do receptor dc antígeno chamada yfi,
que pode reconhecer antígenos pcptídicos e não pcptídicos.
Orna característica c o m u m destes linfócitos T é a limitada
diversidade de seus receptores de antígeno quando compa-
rados à maioria das células T do sistema i m u n e adaptativo.
Acredita-se que os linfócitos T intraepiteliais reconheçam
um numero limitado de estruturas microbianas comum ente
encontradas (p. ex., PAMP). Os linfócitos intraepiteliais
podem atuar na defesa do hospedeiro através da secreção
de citocinas, da ativação de fagócitos e da morte cie células
infectadas.
Fagócitos
Células que apresentam funções fagocíticas especializadas,
principalmente macrófagos e neutrófilos, são a primeira
linha de defesa contra micro-organismos que ultrapassam
as barreiras epiteliais. Introduzimos estes tipos celulares no
Capítulo 2, e discutiremos muitos outros detalhes de suas
funções mais â frente, neste capítulo, e em outros trechos
deste livro. Por hora, é importante saber que estas células
fagocíticas realizam dois tipos gerais cie funções na defesa
contra micro-organismos. Primeiro, são capazes dc interna-
lizar e matar micro-organismos. Neutrófilos e macrófagos
são particularmente bons nesta função. Segundo os fagejei-
tos respondem aos micro-organismos produzindo diversas
citocinas que promovem inflamação e também aumentam a
função antimicrobiana das células tio hospedeiro no sítio cie
infecção. Entre os "fagócitos profissionais", os macrófagos são
particularmente bons nesta segunda função. Os macrófagos
estão também envolvidos no reparo de tecidos danificados,
que é outra importante função na defesa cio hospedeiro.
Üm papel essencial desempenhado pelos fagócitos na defesa
i m u n e inata contra agentes infecciosos é demonstrado pela
alta taxa de infecções bacterianas e fúngicas letais cm pacien-
tes com baixos números de neutrófilos no sangue, causados
por cânceres da medula óssea ou quimioterapia em pacien-
tes com diferentes cânceres, ou aincia em pacientes com
deficiências congênitas cias funções fagocitárias.
Células Dendríticas
As células dendríticas desempenham funções essenciais de
reconhecimento, alem de papéis efetores, na imunidade inata,
introduzi mos as células dendríticas no Capítulo 2, e seu papel
na apresentação de antígenos aos linfócitos T é discutido no
Capítulo 6. Lembre-se de que a célula dcndrítica representa
na verdade uma família heterogénea de células derivadas da
medula óssea, com longos processos citoplasmáticos simila-
res a dendritos, e que são constitutiva mente encontradas em
epitélios e muitos tecidos do corpo. Dadas as suas localização
e morfologia, estas células detectam micro-organismos inva-
sores. Além disso, as células dendríticas expressam mais tipos
diferentes de TLR e receptores citoplasmáticos de reconheci-
mento de padrões cio que qualquer outra população celular,
tornando-as os mais versáteis sensores de PAMP e DAMP
de toei o o corpo. Um dado subtipo cie células dendríticas,
as células dendríticas plasmocitoides, assim chamadas
por sua morfologia similar à de plasmócitos produtores cie
anticorpos, é a maior fonte de citocinas anti virais, os inter-
ferons de tipo T, sintetizadas em resposta às infecções virais.
Esta característica das células dendríticas plasmocitoides se
deve ao fato de que, cm parte, estas células, mais do que
qualquer outro tipo celular, expressam TLK cndossõmicos
(TLR 3, 7, 8, 9) que reconhecem ácidos nu ciciais dos vírus
epie foram internalizados pela célula. Discutiremos as ações
anti vira is dos interferons de tipo I em maiores detalhes mais
à frente, neste capítulo.
 As células dendriticas são as células mais eficientes em
desencadear e direcionar respostas imunes adaptativas me-
diadas por linfocitos Tf e isto depende de suas respostas
imunes inatas aos micnf-organismos. tista capacidade reflete
a habilidade das células dendriticas dc internalizar antíge-
nos proteicos microbianos, transporta-los aos gânglios lin-
fáticos, onde esta o os linfocitos T virgens, e apresentá-los
de m o d o que possam ser reconhecidos por estes linfocitos.
tistas fonções serão discutidas em maior detalhe no Capítulo
6. É importante notar que a resposta inata mediada pelas
células dendriticas aos PAMP é essencial para estas fonções,
que sao aumentadas pela sinalização por TLR. Além disso,
a sinalização por TLR induz a célula dendrítica a expressar
moléculas, incluindo moléculas cocstimuladoras e citocinas,
que são necessárias, além do antígeno, à ativação de lin-
focitos T virgens e à sua diferenciação em células efetoras.
Dependendo da natureza do micro-organismo que induz a
resposta inata, a célula dendrítica direciona a diferenciação
do liníocito T virgem em tipos distintos tie células efeto-
ras, como células T H I produtoras de 1FN=Y ou células T H I 7
produtoras de IL-17. A influência das células dendriticas
na ativação do linfócito T e na sua diferenciação será mais
discutida no Capitu lo 9.
Células Assassinas Naturais {Natural Kiíler- NK)
As células assassinas naturais (natural killer - NK) são linfo-
citos distintos dos linfocitos Te tí que desempenham impor-
tantes funções nas respostas imunes inatas, principalmente
contra vírus e bactérias intracelulares. O termo natural killer
deriva do fato de que estas células são capazes de realizar
sua função de morte sem a necessidade de expansão clonal
c diferenciação, o que é requerido para respostas efetoras de
outras células assassinas do sistema i m u n e diante de células
do hospedeiro infectadas por micro-organismos, tis linfocitos
T cito tóxicos (CTL). Ás células NK constituem 5% a 15%
das células mono nucleares do sangue e do baço, sendo raras
em outros órgãos líofoidcs, mas são encontrados ern grandes
números no fígado e no útero gravídico. As células NK
são originárias de precursores da medula óssea e parecem
grandes linfocitos, com numerosos grânulos citoplasmáticos.
As células NK não expressam os receptores de antígeno
altamente diversos e clonal mente distribuídos característicos
dos linfocitos B e T. tim vez disso, usam receptores codifica-
dos pelo DNA em sua configuração ger m i n ativa, discutidos
a seguir, para diferenciar células infectadas por patógenos
de células saudáveis. No sangue, as células NR podem ser
identificadas pela expressão de CD56 e ausência de CD3,
duas proteínas de membrana frequentemente encontradas
juntas cm CTL ativados.
Reconhecimento de Células infectadas e sob Estresse pelas
Células NK
As NK diferenciam células infectadas e sob estresse de cé-
lulas saudáveis, e sua ativação é regulada pelo equilíbrio
entre sinais gerados por receptares de ativação e de inibi-
ção, Existem diversas famílias destes receptores (Fig. 4-6),
c discutiremos alguns de seus membros mais adiante. Estes
receptores reconhecem moléculas na superfície de outras
células e geram sinais de ativação ou inibição que prornti-
ve m ou inibem as respostas das células NK. De modo geral,
os receptores de ativação reconhecem ligantes em células
infectadas e danificadas, e tis receptores de inibição reco-
nhecem ligantes que sã ti normal mente expressos nas células
saudáveis normais. Quando uma célula NK interage com
outra célula, o resultado é determinado peia integração tios A Engajamento do B Ausência de Q Engajamento de
sinais gerados pelo conjunto tie receptores tie ativação e receptor inibidor engajamento do múltiplos receptores
inibição expressos pelas NK e que interagem com tis ligan- receptor de í ni bicão de ativação
tes das outras células. Dada a natureza estocástica de sua
Remoção de Remoção
expressão, o conjunto de receptores de ativação e inibição
Sinais de fosfatos e Sinais de . , ineficaz de
expressos pelas células NK de qualquer indivíduo apresenta Sinais de fosfatos e
ativação inibição ativação ativaçao jnibicão
significativa diversidade. Assim, as células NK de um indi-
víduo respondem a diferentes tipos de micro-organismos
ou células infectadas. Além disso, os genes que codificam
muitos destes receptores são poli mórficos; isto significa que
existem diversas variantes gênicas em uma população, de
modo que um indivíduo pode expressar formas ligeiramente
diferentes de receptores do que outro indivíduo,
Muitas células NK expressam receptores inibidores que
reconhecem moléculas do complexo principal de h istocompa -
iihilidade (MHC) de classe /, que são proteínas de superfície
célula r normalmente expressas por quase todas as células
saudáveis do corpo (Fig. 4-7) . A principal função das molécu-
las de MHC de classe 1, além de seu papel na regulação da ati-
vação das células NK, é apresentar os peptídeos derivados tie
Receptor Receptor
proteínas citoplasmátiças, incluindo proteínas microbianas, de ativação de inibição
na superfície celular, para serem reconhecidos por linfocitos
Ligantes dos Complexo MHC O vírus inibe a
T CD8*- Descreveremos a estrutura e a função das molé-
receptores próprio de expressão do
culas de MHC em relação ao reconheci mento de antígenos
de células classe I - peptídeo MHC de classe I
do linfócito T CDS* no Capítulo 6. Por hora, é importante
NK
entender que as células NK usam tipos fundamentalmente Célula normal Célula infectada por vírus Célula em estresse comi
diferentes de receptores do que os empregados pelos linfo- autólo-ga {negativa para MHC de GIasse 1) expressão induzida de
citos T no reconhecimento de moléculas dc MHC tie classe ligantes de ativação
1. Diferentemente dos linfocitos T, muitos dos receptores das
células NK para moléculas de MHC de classe I respondem ini-
bindo sua ativação. Isto é importante porque células normais
expressam MHC de classe I, e muitos vírus e outros eventos
que estressam as células levam à perda tia expressão destas
moléculas. Assim, as células NK interpretam a presença das
moléculas de MHC de classe I como marcadores de células
próprias normais, e sua ausência é urria indicação de infec- Célula NK não Célula NK ativada; Célula NK ativada;
ção ou dano. Por sua vez, as células NK não recebem sinais ativada; ausência morte da morte da célula
de inibição de células infectadas ou sob estresse. Ao mesmo de morte celular célula infectada estressada
tempo, as células NK tendem a receber sinais tie ativação
destas mesmas células infectadas através tie receptores de FIGURA 4-6 Funções dos receptores de ativação e inibição das células NK. A, Os receptores de ativação das cólUas NK reconhe-
ativação. O resultado geral é a ativa ção das células NK, que cem ligantes em oôlulasalvo 0 ativam a proteína tirosina cinase íFTKl. cuja atividade é suprimida por receptoras inibidores que reconhecem moléculas
secretam citocinas e matam a célula infectada ou sob estresse. de MHC de classe I e ativam a proteína tirosina fosfatase \PTP\. As células NK não matam eficientemente células saudáveis que expressam MHC de
Esta capacidade dc ativação das células NK por células do classe I. B, Caso uma infecção virai ou outro estresse iniba a expressão de MHC de classe I pelas células e induza a expressão de outros ligantes de
hospedeiro que não apresentam M H C de classe 1 é chamada ativação, o receptor inibidor da célula NK nâo é enga[ado e o receptor de ativação age sem oposição, desencadeando as respostas das células NKr
de reconhecimento tia ausência de próprio. como morte de células-alvo e secreção de citocina. CR Células estressadas por infecção ou transformação neoplásica podem expressar quantidades
maiores de ligantes ativadores. Tais ligantes se ligam aos receptores de atrvação da célula NK e induzem maior fosforilação da tirosina do que pode
Os receptores inibidores das células NK compartilham
ser impedido pelas fosfatases associadas ao receptor inibidor, resultando em morte da célula em estresse. Os detalhes estruturais e os ligantes dos
uma característica comumf o motivo estrutural de suas cau- receptores de ativação e inibição das células NK são mostrados na Figura 4-7
das citoplasmaticas, chamado motivo de inibição a base de
tirosina do imunorreceptor (777 Aí), que se liga às mole arfas
que bloqueiam as vias de sinalização dos receptores de ati-
vação ÍFigs. 4-6 e 4-7). Os ÍT1M contêm resíduos tie tirosina estrutural chamado dobra Ig, identificado pela primeira vez MHC de classe I, embora com m e n o r afinidade do que os
que são fosforilados seguindo a interação entre o ligante e o em anticorpos (também conhecidos como Ig), discutidos no KlR, e sendo a maioria expressa em linfocitos B do que em
receptor inibidor. A fosoforilação desses Í T I M leva ao recru- Capítulo 5. Os KIK se ligam a diversas moléculas de MHC de células NK.
tamento e à ativação de fosfata ses que removem fosfatos de classe 1. O segundo grupo importante de receptores inibidti- Os receptores de ativação das células NK reconhecem um
diversas proteínas ou lipídios envolvidos nas vias de sinali- res de NK pertence â família tias lectinas cie tipo C, que inclui grupo heterogêneo de ligantes, alguns dos quais podem ser
zação gerados durante a ativação dos receptores de NK. O proteínas que se ligam a carboidratos, como anteriormente expressos pí)r células normais e outros que são expressos
resultado final é o bloqueio das funções de sinalização dos discutido. Um destes receptores c o hcterodímero chamado principalmente por células que foram submetidas a estresse
receptores de ativação. Os ITIM são encontrados nas caudas CD94/NKG2A, que reconhece a molécula de M H C tie classe infeccioso ou metabólico. Os aspectos moleculares dos ligan-
citopl asm áticas dc outros receptores além dos receptores l denominada HLA-E, É interessante notar que o HLÂ-E tes de muitos destes receptores não são bem caracterizados.
inibidores dc NK, e suas estruturas e funções de sinalização apresenta peptídeos derivados tie outras moléculas tie M H C A expressão induzida de ligantes em células não saudáveis,
são discutidas com detalhes no Capitu lo 7. de classe 1; assim, em essência, o CIJ94/MKG2A é um recep- que interagem com os receptores de ativação tias células
O maior grupo de receptores inibidores expressos nas NK é tor de vigilância de diversas moléculas tie classe I de MHC. NK, pode gerar sinais que suplantam os sinais dos recepto-
composto pelos receptores imunoglobulina-símile de células A terceira família de receptores inibidores das células NK, res inibid tires, especialmente quando a célula não saudável
killer (K1R), que são membros da superfamília da imunoglo- chamados receptores leucodtarios Ig-símile (LIK), também apresenta poucas, ou nenhuma, moléculas de MHC de classe
bulina (Ig). Os membros desta família contêm um domínio é membro da superfamília tia Ig que se liga a moléculas de I (Fig. 4-6) +
 I! I I i Sabe-se também que os receptores de ativação reconhecem Quando as células NK sã ti ativadas, a exoeitose de seus grâ-
Su b u n id ades d e si na] ização c itop I as m áí i ca Receptor Ligante ligantes que não as clássicas moléculas de MHC. Um recep- nulos liberam estas proteínas nas proximidades das células-
CO tor de ativação das células NK da família das lectinas de alvo. Uma tias proteínas presentes nos grânulos da célula
E2 CD94 HLA-E tipo C bem conhecido é o NKG2D, que se liga a proteínas NK, chamada perforina, facilita a entrada de outras proteí-
o semelhantes às moléculas de MHC de classe I, incluindo nas d tis grânulos, chamadas granzimas, no citoplasma das
!5 NKG2A
JQ MIC-À e MIC-B, que são enajntradas em células infectadas células-alvo. As granzimas são enzimas que iniciam a se-
S 1LT-2 HL A-A, B5 Cs por vírus e células tu mora is, mas não em células normais. quência de eventos de sinalização que provocam a morte das
co E,F S G O receptor NKG2D é associado à subunidade de sinalização células-alvo por apoptosc. As %fias de sinalização que causam
9> CMVÜL18 denominada D AP 10, que apresenta motivos de sinalização apoptosc são discutidas no Capítulo 14. Por matarem as
diferentes dos ITAM encontrados em outros receptores de células infectadas por vírus e bactérias intracelulares, as
o. células NK eliminam tis reservatórios de infecção. Alguns
Q> HLA-C, ativação, mas que também aumenta a citotoxicidade das
O Bw4. A células NK contra as células-a Ivo. tumores, principalmente aqueles de origem hematopoiética,
£ Outro importante receptor de ativação das células NK é são alvos das células NK, talvez porque as células tu morais
não expressem níveis normais das moléculas de MHC de
Célula o CD 16 (FcyRiria), que é uns receptor de baixa afinidade
FceRly, Ç para anticorpos IgG. As moléculas de antiairpo apresentam classe I.
recoberta
regiões de ligação ao antígeno altamente variáveis e, no lado O 1FN-7 derivado de células NK ativa macrófagos, a m o o
por IgG
CD16 oposto, uma estrutura invariante, chamada região Fc, que 1FN-Y produzido por linfócitos T, e aumenta a capacidade de
interage com diversas outras moléculas do sistema i m u n e . morte das bactérias fagocitadas por estas células (Cap. 1Ü). O
Descreveremos a estrutura tios anticorpos em detalhes no 1FN=Y produzido por células NK nos gânglios linfáticos pode
FceRIr, C Capítulo 5, mas, por oraf é suficiente saber que o CD16 se liga também direcionar a diferenciação dos linfócitos T virgens
CO IDAP12 à região Fc de certos tipos de anticorpo chamados IgG 1 ou em células TH I (Cap. 9).
0)
IgG3. O CD 16 se associa a uma das três diferentes proteínas As células NK desempenham diversos papéis importan-
NCR
tes na defesa contra micro-organismos intracelulares. As
* (NKp46à
NIKp3Ü., NKp44)
de sinalização contendo ITAM (p. ex., FceRly, Ç e proteínas
DÀF12). Durante a infecção, o sistema i m u n e adaptativo células NK matam as células infectadas por vírus antes da
produz anticorpos IgG 1 e IgG3 que, especificamente, se ativação completa de CTL antígeno-específicos, isto é, nos
cg HLA-C;
ÍDAP12 ligam aos micro-organismos e a seus antígenos nas células primeiros dias depois da infecção. Logo no início da infecção
CO ligantes
infecta da s, e o CD 16 das células NK pode se ligar às regiões virai, as células NK são expandidas e ativadas por IL-12 e
E
o KIR2DS codificadas LL-15, e matam as células infectadas, especialmente aquelas
Fc destas imunoglobulinas. Assim, o CD 16 gera sinais de
CL por que apresentam, menores níveis de moléculas de MHC de
ativação, através de seus parceiros de sinalização, e as células
d> patógenos?
O NK podem matar as células infecta ti as que foram recober-
£ DAP12 iHLA-E;
ligantes
tas pelas moléculas de anticorpo. Este processo é chamado
citotoxicidade m e d i a d a por células d e p e n d e n t e de
codificadas anticorpo; esta é uma função efetora tia imunidade adap-
CD94 por tativa e será discutida no Capítulo 12, quando falarmos da
NKG2C, E patógenos? imunidade h u m o r a l
A capacidade dos receptores de ativação em induzir res- Célula
DAP10 MIC-A. MIC-B, Morte de células
postas funcionais nas células NK é aumentada por citocinas. Célula NK danificada
ULBP danificadas
As principais citocinas do sistema i m u n e inato que esti-
NKG2D
m u l a m a função das células NK são EL-12, TL-15, 1L-Í8 e
intcrferons de tipo í (discutidos a seguir). Cada uma destas
citocinas aumenta a atividade citotóxica das células NK e
Membrana da célula NK a quantidade da ritorina 1FN-Y secreta d a pelas células NK.
O IFN-y apresenta diversos efeitos anti microbianos e será infectada
ITAM YxxM ITIM Morte de
discutido em detalhes no Capítulo 10. Além disso, a IL-12 por vírus
e a 1L-15 são importantes fatores de crescimento para as células infectadas
FIGURA 4-7 Estrutura e ligantes dos receptores de ativação a inibição das células NK. Exemplos de receptores inibidores e
células NK.
ativado res da células NK e seus ligantes. O CD16 e os receptores citotóxicos naturais (NCR) associam-se a homodfmero de cadeia Ç, homodímeros
FceRly ou heterodimeTOs Ç-FccRty. Existem diversos KIR, com especificidades de ligação variáveis. Os genes KIR são polimórficos, o que significa que existem,
diversas variantes alélicas na população humana, e os grupos
de alelos KIR são frequentemente herdados juntos, de um
único progenitor, Estes grupos de genes associados são deno-
A maioria dos receptores de ativação das células NK e K. Depois da interação entre o ligante e os receptores de minados haplótipos KIR. Existem dois haplótipos KIR prin-
compartilha um motivo estrutural comum em suas caudas ativação das células NK, os resíduos de tirosina dos ITAM são cipais e alguns mais raros. Os haplótipos diferem quanto
citoplasm áticas, chamado motivo de ativação à base de tiro- fosforilados por cinases ritoplasm áticas e outras proteínas ao numero de receptores codificados, e alguns apresentam
sina do imunarreceptor (ITAM), que participa de eventos cinases são recrutadas, interagem com os ITAM fosforilados mais ou menos receptores de ativação do que outros. Alguns
de sinalização que promovem a morte da célula-alvo e a e são ativadas. Estas cinases aumentam a sinalização por haplótipos são associados à maior susceptibilidade a algumas Macrófago com
Morte de
secreção de citocinas (Fig. 4=7). Em alguns destes receptores, fosforilarem outras proteínas. A estrutura e as funções de doenças, incluindo aborto espontâneo c uveíte. micro-organismos
fagocitados micro-organismos
uma única cadeia polipcptídica contem intracclularmente o sinalização dos ITAM são discutidas em mais detalhes no
1TÀM e extracelularmente a porção capaz de interagir com Capítulo 7. Funções Efetoras das Células NK fagocitados
o ligante. Em outros receptores, os 1TÀM estJo em cadeias Muitos dos receptores de ativação tias células NK são As funções efetoras das células NK são matar células infecta-
FIGURA 4-8 Funções das células NK. A, As células NK reco-
polipeptídicas separadas, a r m o em PcERIy, Ç e DÁ PI 2, que membros das famílias tias lectinas de tipo C ou dos KIR, das e ativar os macrófagos para destruição dos micro-orga-
nhecem ligantes em cá lulas infectadas ou submetidas a outros tipos de
não interagem com í} ligante, mas sao associados de forma que também incluem receptores inibidores, como discutido nismos fagocitados (Fig. 4-ft). O mecanismo tia citotoxicidade astresse, matando as células do hospedeiro. Dessa forma, as células
não covalente à cadeia tio receptor envolvida em reconhecer anteriormente. Alguns deis receptores de ativação parecem mediada por células NK é essencialmente o mesmo utilizado NK eliminam os reservatórios de infecção, bem como células disfuncio-
o ligante. Os Í T A M são também encontrados em caudas cito» se ligar a moléculas dc MHC de classe 1, corno os receptores por CTL CDS*, que d escreverem os em detalhes no Capí- nais. B, As células NK respondem à 1U12 produzida por macrófagos e
plasmáticas dc outros receptores de sinalização no sistema inibidores, mas não se sabe como estes receptores são prefe- t u l o 10. As células NK, como os CTL, apresentam grânulos secretam IFN-yr que induz os macrófagos a matar os micro-organismos
imune, incluindo os receptores de antígeno dos linfócitos T rencialmente ativados por células infectadas ou danificadas. contendo proteínas que medeiam a morte das células-alvo. fagocitados.
classe I. A l é m disso, o IPN-y se creta do por células NK ativa
macrofagos que destroem os micro-organismos fagocitados.
Hsra reação macrofágica mediada pelo TFN-Y dependente de
células NK pode ajudar a controlar uma infecção por bac-
terias intracelulares, corno histeria monocyiogenes, p o r vários
dias ou semanas, e assim permite tempo para o desenvolvi-
m e n t o da imunidade mediada por linfocitos T, que erradica
a infecção. A depleção de células NK aumenta a suscetihili-
da de à infecção por alguns vírus e bactérias intracelulares.
Hm camundongos deficientes em linfocitos T, a resposta das
células NK pode manter a infecção por tais micro-organis-
mos sob controle por algum tempo, mas os animais acabam
sucumbindo, por não apresentarem a imunidade adapta-
tiva celular. Às células NK também podem ser importantes
na fase tarei ia da resposta i m u n e do hospedeiro por matar
células infectadas que escaparam aí) ataque imunológico
mediado por CTL por apresentarem menor expressão de
moléculas de M H C de classe I. Uma vez que as células NK
píHlem matar certas células tu mora is in vitw, foi também
proposto que estas atuem sobre clones malignos in vivo.
Linfocitos T e B com Receptores de Antígeno do
Especificidade Limitada
Como discutiremos em mais detalhes nos capítulos seguin-
tes, a maioria dos linfocitos Tc B c componente do sistema
i m u n e adaptativo e caracterizada por um repertório de espe-
cificidades altamente tiiverso para reconhecimento dc dife-
rentes antígenos. À diversidade tios receptores de antígeno é
gerada pela recombinação somática aleatória de um graneie
grupo de segmentos de D N A encontrado na forma germina-
tiva., assim como pela adição de sequencias de nucleotídcos
nas junções entre os segmentos recombinados., originando
genes dc receptores de antígeno únicos em cada clone de
linfócito (Cap. 8). No entanto, certos subtipos de linfocitos
T e B apresentam diversidade m u i t o pequena, uma vez que
as mesmas sequencias dos genes de receptores de antígenos
são recombinadas em cada clone e há pouca ou n e n h u m a
modificação nas sequencias de junção. Parece que estes sub-
tipos de linfocitos T c B reconhecem estruturas comparti-
lhadas que são expressas p o r muitas espécies microbianas
diferentes e c o m u m ente encontradas: ern outras palavras,
reconhecem PAMP. Os subtipos de linfocitos T com limitada
diversidade de receptores de antígeno incluem os linfocitos
T assassinos naturais {natural killer) invariantes (ilMKT), os
linfocitos T Jõ e os linfocitos T intra epiteliais com TCK fjf|B
(já mencionados). Os subtipos cie linfocitos K que produzem
anticorpos de especificidade limitada são os linfocitos B - l e
os linfocitos B da zona marginal. H mb ora estes linfocitos T e
B desempenhem funções efetoras similares aos seus equiva-
lentes dc maior diversidade clonal, a natureza de suas espe-
cificidades os coloca em uma categoria especial, já que são
mais parecidos com. as células efetoras da imunidade inata do
que com as células da imunidade adaptativa. Bstes subtipos
especiais de linfocitos T e B são ti escritos nos Capítulos 10 c
I 1, respectivamente.
Mastócitos
Üs mastócitos estão presentes na pele e no epitêlio de mucosa
e rapidamente secretam citocinas p ró - i rifla ma tó ria s e media-
dores lipídicos em resposta a infecções e outros estímulos.
Começamos a falar sobre tis mastócitos no Capítulo 2. Lem-
bre-se de que estas células apresentam abundantes grânulos
citoplasmáticos contendo diversos mediadores inflamatórios
que sao liberados quando as células são ativadas, seja por
produtos microbianos ou por um mecanismo especial depen-
dente de anticorpos. Os grânulos contêm a minas vasoativas
(como a histamina), que provocam vasodilatação e aumento
da permeabilidade capilar, e enzimas proteolíticas que podem
matar bactérias ou inativar toxinas microbianas. Os mastó-
citos também sintetizam e secreta TU mediadores lipídicos
(como as prostaglan dirias) e citocinas (como o TNF). Uma
vez que mastócitos geralmente e s t i o localizados nas p r o x i -
midades de vasos sanguíneos (Fig. 2-1), o conteúdo de seus
grânulos rapidamente induz alterações vasculares, que pro-
m o v e m a inflamação aguda. Os mastócitos expressam TLR, e
os ligantes de TLR podem induzir sua desgranulação. Camun-
dongos deficientes em mastócitos apresentam dificuldade de
controle de infecções bacterianas, o que provavelmente se
deve à alteração das respostas imunes inatas. Os produtos
mastocitários também atuam na defesa contra helmintos e
são responsáveis pelos sintomas tie doenças alérgicas. Vol-
taremos a discutir os mastócitos c sua relação às doenças
alérgicas no Capítulo 19.
MOLÉCULAS SOLÚVEIS DE RECONHECIMENTO E
MOLÉCULAS EFETORAS DA IMUNIDADE INATA
Diferentes tipos de moléculas que reconhecem micro-orga-
nismos e p r o m o v e m respostas inatas são encontra ti as em
forma solúvel no sangue e nos fluidos extra celulares. Bstas
moléculas são responsáveis pela primeira defesa contra pató-
genos presentes fora das células do hospedeiro em alguma
parte de seu ciclo de vrida. As moleculas efetoras solúveis
atuam de duas formas principais.
• For se ligarem aos micro-organismos, atuam como opso-
ninas e a u m e n t a m a capacidade tie fagocitose pelos
macrofagos, neutrófilos c células dendriticas. Isto ocorre
porque as células fagocíticas expressam receptores de
membrana específicos para as opsoninas, e estes recep-
tores podem mediar, de forma eficiente, a interna li zação
do complexo formado pela opsonina c o agente invasor.
• Depois da ligação aos micro-organismos, os mediadores
solúveis da imunidade inata p r o m o v e m respostas infla-
matórias que induzem recrutamento adicional tie mais
fagócitos para os sítios de infecção, podendo também
matá-los diretamente.
As moléculas efetoras solúveis são, às vezes, chamadas
de mediadores h u m tirais da imunidade inata, assim corno
os anticorpos são considerados como medi ad tires h u m ti-
ra is da imunidade adaptativa. Os principais componentes d ti
sistema i m u n e inato h u m tirai são os anticorpos naturais, ti
sistema complemento, as ctileciinas, as pentraxinas c as fico-
linas. A seguir, descreveremos as principais características e
funções destes componentes tia imunidade inata.
Anticorpos Naturais
M u i t o s anticorpos corn milhões de diferentes especificida-
des são produzidos nas respostas imunológicas humorais
p o r linfocitos H e suas progénies, como parte d ti sistema
i m u n e adaptativo, e descreveremos as irnunoglobulinas e
as respostas dos linfocitos B ern detalhes em capítulos pos-
teriores. No entanto., existem subtipos tie linfocitos B que
produzem anticorpos ctim um n ú m e r o limitado de especi-
ficidades, sem exposição excessiva a antígenos estranhos, e
estas irnunoglobulinas são denominadas anticorpos n a t u - uma cascata. Na sequência da cascata, as atividades enzimá-
rais. Como observado em outros componentes da i m u n i - ticas resultam em uma tremenda amplificação da quantidade
dade inata, os anticorpos naturais já estão presentes antes dc produtos proteolíticos gerados. Bstes produtos realizam as
da infecção e reconhecem padrões moleculares comuns em funções efetoras do sistema complemento. Outras cascatas
micro-organismos ou células estressadas ou mortas. Os anti- proteolíticas são as vias de coagulação do sangue e o sistema
corpos naturais geralmente são específicos para moléculas dnina-calicreína que regula a permeabilidade vascular.
de carboidrato ou lipídio, mas na o proteínas, e a maioria é A primeira etapa de ativação do sistema complemento é o
de isótipo IgM, uma tias diferentes classes das moléculas de reconhecimento das moléculas nas superfícies microbianas,
ig (Cap. 5). À maioria dos anticorpos naturais em humanos mas não nas células do hospedeiro. A ativação do sistema
c em camundongtis é específica para lipídios oxidados, complemento pode ocorrer através de três distintas vias.
incluindo as regiões terminais de alguns fosfolipídios como
lisofosfatidilcolina e fosforiIcolina, encontradas em membra- • A v i a clássica, assim chamada por ter sido a primeira a
nas bacterianas e em células apoptóticas, mas que não são ser descoberta, usa urna proteína plasmática denominada
expostas na superfície das células saudáveis do hospedeiro. C l q para detectar anticorpos ligados à superfície de um
Algumas evidencias experimentais indicam que os anticor- micro-organismo ou outra estrutura (Fig. 4-1Ü), Após a
pos naturais específicos para estes fosfolipídios conferem ligação de C l q à porção Fe d tis anticorpos, duas serina
proteção contra infecções bacterianas e facilitam a fagocitose proteases associadas, chamadas C l r e Cls, são ativadas
de células apopttíticas. Os grupos tie anti corpos sanguíneos e iniciam a cascata proteofítica das demais proteínas do
anti-A BO, outro exemplo de anticorpos naturais, reconhe- sistema complemento. A via clássica e um dos princi-
cem certos glicolipídios (os antígenos de grupo sanguíneo) pais mecanismos efetores do braço h u m o r a l das respostas
expressos na superfície de muitos tipos celulares, i n c l u i n d o imunes adaptativas (Cap. 12). Uma vez que anticorpos
células sanguíneas. Os antígenos e anticorpos dc grupo san- naturais TgM são m u i t o eficientes na ligação a C l q , a
guíneo são importantes em. transplantes, mas não na defesa via clássica também participa da imunidade inata. Além
do hospedeiro, e sã ti discutidos no Capítulo 16.
disso, outras proteínas solúveis do sistema i m u n e inato,
chamadas pentraxinas, discutidas a seguir, podem se ligar
a C l q e iniciar a via clássica.
0 Sistema Complementa
• A via a l t e r n a t i v a , descoberta mais tarde, mas que é
O sistema complemento ê composto por varias proteínas plas- filogenética mente mais antiga tio qire a via clássica, é
máticas que trabalham juntas na opsonização de micro- desencadeada quando uma proteína do sistema comple-
organismos, na promoção do recrutamento de fagócitos para m e n t o chamada C3 reconhece, diretamente, certas estru-
o sitio de infecção e, em alguns casos, na morte direta de turas da superfície microbiana, como o LPS bacteriano.
patógenos (Fig. 4-9). À ativação tio sistema complemento é O componente C3 e também constitutiva mente ativado
baseada em cascatas proteolíticas, em que uma enzima pre- em solução em baixo nível e se liga a superfícies celu-
cursora inativa, chamada zimogeno, é transformada em uma lares, mas é, então, inibido por moléculas reguladoras
protease ativa que cliva, e portanto induz, a atividade pro- presentes em células mamíferas. Uma vez que os micro-
teo] ítica da próxima proteína do sistema complemento em organismos não possuem estas proteínas reguladoras, a
Início da ativação
do sistema^
complemento E t a p a s iniciais Etapas tardias
Micro-organismo
C3b é
depositado
sobre o Complexo de ataque
mioro-organismo à membrana (MAC)
00m
Via
clássica
Lectina ligante
de manose
Funções C3a: C3b: C5a: Lise d o
Via das efetoras Inflamação Opsonização Inflamação micro-
lectinas
e fagocitose organismo
FIGURA 4-9 Vias da ativação do sistema complemento. A ativação do sistema complementa podo ser iniciada por três vias distintas,
que lavam à produção de C3b ínas primeiras etapas). O C3b inicia as etapas tardias de ativação do sistema complemento, culminando na produção de
peptídeos que estimulam a inflamação {C5a> a em C9 polimerizado, que forma o complexo de ataque à membrana, assim chamado por criar orifícios
em membranas plasnráticas. As funções mais importantes das principais proteínas produzidas nas diferentes etapas sao mostradas. À ativação, as
funções e a r&gulação do sistema complemento são discutidas em mais detalhes no Capítulo 12.
 C1q
FIGURA 4-10 C l , lectina ligante de
manose e ficolina. Estas três proteínas
hexaméricas homólogas podem iniciar a ati-
vação do sistema complemento ao se uniram
aos saus ligantes nas superfícies celulares.
As cabaças globulares da lactina de tipo C
ao final das hastas colagenosas de C1q e da
ladina ligante de manosa sa ligam às regiòes
Fedia IgM ou à manose presente na superfície
de micro-organismos, respectivamente. As
cabeças globulares similares ao fibrinagônio
da ficolina se ligam à W-acetilglicosamina da
superfície de micro-organismos. Esta ligação
gera alterações conformacionais que ativam
a sarino protease da C1r e C1sr associadas
a C1qr au MAS PI e MASR2, associadas à
lectina ligante de manosa e à ficolina.
Anticorpo
superfície IgM
microbiana
ativação espontânea pode ser amplificada nas superfícies
microbianas. Assim, esta via pode diferenciar estruturas
próprias normais de micro-organismos com base na pre-
sença ou ausência de proteínas reguladoras.
• A v i a das l e c t i n a s é desencadeada por uma proteína
plasmática chamada lectina ligante de manose (MEL),
que reconhece resíduos terminais de manose presentes
em glicoproteínas e glicolipídios microbianos, assim como
o receptor de manose tias membranas de fagócitos, ante-
riormente descritas (Fig. 4-10). À M B L é um m e m b r o da
família das colectinas (discutidas a seguir), com estru-
tura hexamérica similar à do componente C l q do sistema
complemento. Depois que a M B L se liga aos micro -orga-
nismos, dois zimógenos chamados M A S P I {serina protea-
se associada à lectina ligante de manaria) e MASP2, com
funções similares a C l r e C Is, se associam a ela e iniciam
as etapas proteolíticas finais idênticas às da via clássica.
O reconhecimento de micro-organismos por qualquer uma
das ires vias do sistema complemento resulta no recrutamento
sequenciai e na montagem de outras proteínas deste sistema
em complexos de proteases (Fig. 4-9). Um. destes comple-
xos, chamado C3 convertase, cliva a proteína central do
sistema complemento, ( 3 , produzindo C3a e C3b. O frag-
m e n t o maior, C l b , se liga de forma covalente à superfície
microbiana onde a via do sistema complemento foi ativada.
Oh é uma opsonina que p r o m o v e a fagocitose de micro»
organismos. O fragmento menor, C3a, é liberado e estimula
a inflamação p o r agir como quimiotatien para neutrófilos.
O C3b se liga a outras proteínas do sistema complemento,
f o r m a n d o uma protease chamada C5 convertase, que cliva
C5, gerando um peptídeo pequeno (C5a) e um fragmento
maior (C5b} que permanece ligado à membrana microbiana.
O C5a, além se ser quimiotãtico, i n d u z alterações nos vasos
sanguíneos, levando aí) extravasamento de proteínas plas-
máticas e fluídos nos sítios de infecção. O C5b inicia a for-
mação de um complexo proteico do sistema complemento
formado de C6, C7, CS associados a vários C9, que são m o n -
tados em uma estrutura denominada c o m p l e x o de a t a q u e
Lectina Ficolina
ligante de
manose
MASP1 MASP1
MASP2 MASP2
Manose na /V-acetilglicosamina na
superfície parede celular bacteriana
microbiana
à m e m b r a n a ( M A C ) , que provoca a lise das células em que
o complemento é ativado.
O sistema complemento é um componente essencial
da i m u n i d a d e inata; pacientes com deficiências em C3 são
altamente suscetíveis a infecções bacterianas recorrentes e
frequentemente letais. No entanto, as deficiências genéticas
na formação do M A C {o p r o d u t o terminal da via clássica)
a u m e n t a m a suscetihilidade a um n u m e r o limitado de pató-
genos, principalmente bactérias do gênero Neisseria, que, por
apresentarem paredes celulares delgadas, são especialmente
sensíveis à ação lítica do M À C . O sistema complemento será
discutido em mais detalhes no Capitulei 12.
Pentraxinas
Diversas proteínas plasmáticas que reconhecem estruturas
microbianas e participam da imunidade inata pertencem ã
família das pentraxinas, que é um grupo filogenética mente
antigo de proteínas pentaméricas de estruturas homólogas.
Os principais membros desta família são as pentraxinas
curtas, a proteína C-reativa (CEP) c amilóide sérica (SAP)
e a pentraxina longa FTX3, CRP e SAP se ligam a diver-
sas espécies de bactérias e fungos. Os ligantes moleculares
reconhecidos por CRP e SAP incluem a fosforil colina e a
fosfatidiletanolamina, respectivamente, que são encontra-
das em membranas bacterianas e células apoptóticas, como
anteriormente discutido. A PTX3 reconhece diversas rntilé-
cuias de fungos, de algumas bactérias gram-positivas c gram-
negativas e de vírus. CRP, SAP e l*TX3 ativam o sistema
complemento por ligação a C l q , iniciando a via clássica.
As concentrações plasmáticas dc CRP sao m u i t o baixas
em indivíduos saudáveis, mas podem aumentar até 1.000
vezes durante infecções e em resposta a outros estímulos
inflamatórios, O aumento dos níveis de CRP é resultado de
sua maior síntese pelo fígado, induzida pelas citocinas IL-6
e IL-1, que são produzidas por fagócitos durante a resposta
i m u n e natural. A síntese hepática e tis níveis plasmáticos de
diversas outras proteínas, i n c l u i n d o SAP e outras não rela-
cionadas às pentraxinas, também a u m e n t a m em. resposta a
IL-1 e EL-6, e este grupo de proteínas plasmáticas é denomi-
nado proteínas de fase aguda.
A PTX3 é produzida por diversos tipos celulares, i n c l u i n d o
células dendríticas, macrófagos e células endoteliais, em res-
posta a ligantes de TLR e a citocinas inflamatórias, como
TNFr mas não é urna proteína de fase aguda. A PTX3 é
também armazena ti a em grânulos neutrofílicos e liberada
quando os neutrófilos m o r r e m . A PTX3 reconhece células
apoptóticas e certos micro-organismos. Estudos realizados
com camundongos knockoui revelaram que a 1*7X3 confere
proteção contra alguns micro-organismos , incluindo o fungo
Àspergülus fumigatus.
Colectinas e Ficolinas
As colectinas pertencem a uma família de proteínas tri-
méricas ou hexaméricas, em que cada subunidade contém
uma cauda colagenosa conectada à região do pescoço por
uma cabeça de lectina dependente de cálcio (tipo C). Três
membros desta família atuam como moléculas efetoras solú-
veis no sistema i m u n e inato; estas sã ti a lectina ligante de
manose (MBL) e as proteínas surfactantes pulmonares SP-À
e SP-D.
A M B L , que é um receptor solúvel de reconhecimento
de padrão que se liga aos terminais d tis earboidratos ricos
em manose e fucose, foi anteriormente discutida, quando
falamos sobre a via das lectinas de ativação do sistema com-
plemento (Fig. 4-10). A M B L pode também atuar como urna
opsonina por se ligar a tis micro-organismos e aumentar sua
fagocitose, lembre-se de que as opsoninas se ligam simul-
taneamente ao patógeno e a tis receptores de superfície pre-
sentes nas membranas de fagócitos, e no caso da M B L , estes
receptores são chamados receptores de C l q , uma vez que tam-
bém se ligam a esta molécula. Este receptor medeia a inter»
nalização dos micro-organismos que sã ti opsonizados pela
MBL, O gene que codifica a M Ü L é polirnórfico, e certos a lei tis
sã ti associados a alterações na formação do hexã m e t r o e
redução dos níveis sanguíneos da molécula. Baixos níveis de
M B L são associados à maior suscctibilidade a diversas infec-
ções, especialmente quando combinados a outros estados de
i m u o o d efici ênci a.
As proteínas surfa ctantes A (SP-A) e D (SP-D) são colec-
tinas com propriedades lipofílicas compartilhadas por outros
surfa ctantes. Estas proteínas são encontradas nos alvéolos
pulmonares, e suas principais funções parecem ser a media-
ção de respostas imunes inatas neste órgão. SP=A e SP-D se
ligam a diversos micro-organismos e atuam corno opsoni-
nas, facilitando sua ingestão por macrófagos alveolares, Estas
proteínas podem também inibir, diretamente, o crescimento
bacteriano e ativar macrófagos. Camundongos deficientes
cm SP-A e SP-D apresentam m e n o r resistência a diversas
infecções pulmonares.
As ficolinas são proteínas plasmáticas que são estrutu-
ralmente similares às a)lectinas, apresentando um d o m í n i o
colagenoso, mas, em vez de possuírem o d o m í n i o de lectina
do tipi) C, t ê m um domínio de reconhecimento de earhoidra-
tos semelhante ao fibrinogênio (Fig. 4 - l Ü ) . Estas proteínas
se ligam a diversas espécies de bactérias, opsonizando-as e
ativando o sistema complemento de maneira similar à M B L .
Os ligantes moleculares das ficolinas incluem A r -acetil.glico-
samina e o ácido lipotcicoico presente nas paredes celulares
de bactérias gram-positivas*
Agora que discuti mos as propriedades gerais e os diversos
componentes do sistema i i n u n c inato, incluindo as células,
os receptores celulares de reconhecimento de patógenos.
as moléculas solúveis dc reconhecimento e as moléculas
efetoras, podem tis ver como estes diversos componentes tra-
balham na proteção contra micro-organismos. As três princi-
pais formas utilizadas pelo sistema i m u n e inato na proteção
contra infecções são a indução de inflamação, a indução
da defesa anti virai e a estimulação da imunidade adapta-
tiva. Muitas destas reações são meti ia das p o r citocinas, que
desempenham papéis importantes e diversos na imunidade
inata (Tabela 4-4). Como discutiremos a seguir, estas citoci-
nas atuam principalmente nas proximidades de seu sítio de
produção (ações parácrinas), mas algumas também podem
ter efeitos distantes (ações endócrinas).
A RESPOSTA INFLAMATÓRIA
A principal forma pela qual o sistema imune inato lida com
infecções e lesões teciduais é através da indução da inflama-
ção aguda, que ê o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmá-
ticas e fluidos derivados do sangue em um sítio de infecção
ou lesão no tecido extravascular. Os leucócitos e as proteínas
plasmáticas normalmente circulam no sangue e são recru-
tados aos sítios de infecção e lesão, onde realizam diversas
funções efetoras que matam patógenos e iniciam ti reparti
do dano teci dual. O principal leucócito que é recrutado do
sangue a tis sítios de inflamação aguda é o neutrófilo, mas
monócitos circulantes, que se transformam cm macrófagos
nos tecidos, tornam-se cada vez mais proeminentes com o
passar d ti tempo e podem ser a populaçao dominante em
algumas reações. Entre as importantes proteínas plasmáti-
cas que adentram os sítios inflamatórios estão as proteínas
do sistema complemento, tis anticorpos e as proteínas de
fase aguda. A. chegada destes componentes sanguíneos ao
sítio i n f l a m a t ó r i o é dependente cie alterações reversíveis ntis
vasos sanguíneos do tecido infectado ou danificado. Estas
alterações incluem a u m e n t o d ti f l u x o sanguíneo no tecido,
conseguido através da dilatação arteriolar, maior adesão
dos leucócitos circulantes ao revestimento cn dote li ai das
vênulas e aumento da permeabilidade de capilares e vênulas
às proteínas plasmáticas e aos fluidos. Todas estas altera-
ções são induzidas por citocinas c por pequenos mediadores
moleculares inicialmente derivados de células residentes nos
tecidos, ctimo inastócítos, macrófagos e células endoteliais,
cm resposta à estimulação de PAMP ou DAMP, Com o desen-
v o l v i m e n t o d ti processo inflamatório, os mediadores p o d e m
ser derivados de leucócitos recém-chegados e ativados e de
proteínas d ti sistema complemento.
A inflamação aguda pode se desenvolver m i n u t o s a horas
e perdura por ti ias. A inflamação crônica é um processo que
ocorre após a inflam aça ti aguda caso a infecção não seja
eliminada ou em resposta a lesão tecidual prolongada, Este
tipí) dc inflamação envolve o recrutamento e a ativa cão de
monócitos c linfócitos. Sítios inflamatórios crónicos tam-
bém frequentemente sofrem rcmod cl amento tecidual, com
angiogênese e fibrose. Embora os estímulos imunológicos
inatos possam contribuir para o desenvolvimento tia infla-
mação crónica, o sistema i m u n e adaptativo pode também
estar envolvido, já que as citocinas produzidas p o r linfócitos
T sã ti potentes indutores da inflamação {Cap. 10). Descri-
ções detalhadas dos diversos mediadores c tias manifestações
patológicas da inflamação aguda e crónica podem ser encon-
tradas em livros de patologia. Fticaremos nossa discussão cm
aspectos particulares do processo inflamatório crónico que
têm grande relevância na imunidade inata e adaptativa e nas
doenças inflamatórias imunomcdiadas.
 um fragmento polipeptídico, e tres destas cadeias polipcp- A produção de TNF por macrofagos é estimulada por
TABELA 4-4 Citocinas da Imunidade Inata tídicas sao polimerizadas, constituindo proteínas circulantes P A M P e DAIVÍP, T L R , N L R c R L R p o d e m i n d u z i r a e x p r e s s ã o
de TNF em formato de pirâmide (Fig. 4-11). Os sítios de gênica de TNF, em parte por ativação do fator de transcri-
Citocina Tamanlao Principal Fonte Celular Principais Alvos Celulares e Efeitos Biológicos
ligação ao receptor são localizados na base da pirâmide, per- ção NF-KB. Muitos produtos microbianos podem, portanto,
Fator de nseroso tumorai 117 kD; homotrímero dc 51 Macrofagos, linfocitos T Células endoteliais: ativação (inflamação, mitindo a interação simultânea da citocina a trê-s moléculas induzir a produção de TNF. Grandes quantidades desta cito-
{TNF» Kd coagulação} de receptor. cina podem ser produzidas durante infecções por bactérias
Neutrófilos: ativação Existem dois receptores distintos de TNF, chamados tipo gram-negativas e gram-positivas, que liberam os ligantes tie
Hipotálamo: febre l (TNF-RI) e tipo II. (TNF-RI1). A afinidade do TNF por seus TLR, o LPS e ácido lipotcicoico, respectivamente, de suas
Fígado: síntese de proteínas de ta se aguda receptores é incomumente baixa para uma citocina, com paredes celulares. O choque séptico, urna doença letal pro-
Músculo, tecido adiposo: catabolismo Rrf de apenas I X IO-9 M para a ligação ao TNF-Kl e de vocada pela entrada de bactérias na corrente sanguínea, é
I caquexia) aproximadamente 5 x IÜ~M1 M para a ligação ao TNF-RII. mediado, em grande parte, por TNF. Discutiremos o choque
Muitos tipos celulares: apoptosc Os dois receptores de TNF são encontrados na maioria tios séptico mais à frente, neste capítulo.
Inferis urina 1 (IL-1) 117 kDr forma madura; 33 Macrofagos, cólullas endote- Células endoteliais: ativação (inflamação, tipos celulares. Os receptores de TNF são membros tie uma
kD, precursores liais, algumas células coagulação) grande família de proteínas denominada superfamília do Interleucína t
epiteliais Hipotálamo: tebre receptor de TNF, muitas tias quais estão envolvidas em res- A interleucina í (iL-1) é também uni mediador de respostas
Fígado: síntese de proteínas de ta se aguda postas imunológicas e inflamatórias. Estes receptores são inflamatórias agudas e desempenha muitas ações similares
expressos como trímeros na membrana plasmática. A ligação ao TNE A principal fonte celular de I L - I , assim como de
Quimiocinas [Tabela 3-2) 8-12 kD Macrofagos, células endote- Leucócitos: quimiotaxia, ativação; migração
da citocina a alguns membros da família dos receptores de TNF, é formada por fagócitos mononuclcares ativados. Dife-
liais r linfocitos Tr fibroblastos, para os tecidos
TNF, como TNF-RI, TNF-Kl! e CD4Ü, leva ao recrutamento rentemente do TNF, a IL-1 é também produzida por muitos
plaquetas
dc proteínas chamadas fatores associados ao receptor de tipos celulares que não os macrofagos, como neutrófilos,
Inter! e uri na 12 (IL-12) Hoterodimero formado Macrofagos, células dondríticas Linfocitos T: diferenciação Th'1 TNF (TRAF) a tis domínios citoplasmáticos dos receptores. células epiteliais (p. ex. r queratinócitos) e células endoteliais.
por subunidades com Células NK e linfocitos T: síntese do IFN-y, OsTRAF ativam fatores de transcrição, notavelmente NF-KB Existem duas formas de IL-1, chamadas TL-Itt c I L - l p , que
35 kD e 40 kD aumento da atividade citotéxica
e ÀP-1. A ligação tia citocina a outros membros tia família, apresentam hoiuologia inferi or a 3Ü%, mas se ligam a tis
Interferons do tipo 1 jlFN-a, IFN-«: 15-21 k.D IFN-a: macrofagos Todas as células: estado antiviral, aumento da como TNF-RI, leva ao recrutamento de uma proteína adap- mesmos receptores celulares de superfície c desempenham
IFIM-p) IFN-p: 2)0-25 kD IFN-p: fibroblastos expressão dc MHC de classe 1 tadora que ativa caspa ses e desencadeia a apoptosc. Assim, as mesmas ações biológicas. A principal forma biologica-
Células NK: ativação diferentes membros da família de receptores de TNF podem mente ativa secreta da é a I L - I p ,
induzir a expressão gê nica ou a morte celular, e alguns A produção de IL-I geralmente requer dois sinais distin-
Inter! euci na 10 (IL-10| Hamodímero do 34-40 kD; Macrofagos, linfocitos T Macrofagos, células dendriticas: inibição da
podem fazer ambos (Cap. 7)+ tos, um que ativa a nova transcrição gênica com a produção
subunidades do IS kD {principalmente linfocitos T produção de IL-12 e da expressão dc
reguladores) moléculas coestimuladoras e moléculas dc
do polipeptídeo precursor pró-IL- Ep dc 33 kD, e um segundo
MlHlC dc classe II sinal que ativa o inflamassomo que irá clivar protcolitica-
mente o precursor, gerando a proteína Í L - I p madura de 17
Inter! euci na 6 (IL-6) 19-26 kD Macrofagos, células Fígado: síntese de proteínas de fase aguda klJ (Fig. 4-4). Como já discutido neste capítulo, a transcrição
endoteliais, linfocitos T Linfocitos B: proliferação dc células produtoras
gênica de IL-1 (3 é induzida pelas vias de sinalização TLK e
dc anticorpo
NOD, que ativam NF-KB, enquanto a clivagem tia pró-IL-1 (3 é
Inter!euci na 15 {IL-15| 13 kD Macrofagos, outras células Células NK: proliferação
Linfocitos T: proliferação (células de memoria
> j*'v mediada por NLR 1*3 do inflamassomo. A IL-1 é secreta d a pela
via não clássica, uma vez que# diferentemente da maioria
CD8+)
f - - das proteínas secretadas, nem I L - l f t nem I L - l p apresentam
sequências de sinalização hidrofóbicas que têm como alvo
Interleucína 1B j IL-18) 17 kD Macrofagos Células NK e linfocitos T: síntese de IFN-y
o polipeptídeo nascente à membrana do retículo cndoplas-
liitorleucina 23 jlL-23) iHeíerodímiero formado por Macrofagos e células Linfocitos T: manutenção de linfocitos T mátien. É possível que a IL-1 madura seja liberada prin-
uma subunidade única dondríticas produtores de IL-17 cipalmente quando as células infectadas ou tis macrofagos
do 19 kD e a subunidado
dc 40 kD dalL-12
f \j • ativados morrem. Algumas bactérias patogênicas induzem
tanto o processamento mediado pelo inflamassomo tia IL-1|3
Interleucína 27 jlL-27) Hcterodímero formado Macrofagos c células Linfocitos T: diferenciação TH1; inibição de 1 e de IL-1 & em macrofagos quanto a morte celular dependente
i '
por subunidades de 28 dendriticas células T H 1 de caspase I, Eevando à liberação de citocinas inflamatórias. O
kD e 13 kD Células NK: síntese dc IFN-y TNF pode também estimular fagócitos c outros tipos celulares
a produzirem TL-1. Este é um exemplo da cascata tie citocinas
que apresentam atividades biológicas similares.
À IL-1 medeia seus efeitos biológicos através de um
receptor de membrana chamado receptor de IL-1 do tipo 1,
As Principais Citocinas Pró-inflamatórias: TNF, IL-1 Fator de Necrose Tumoraf expresso por muitos tipos celulares, incluindo células endo-
e IL-G O fator de necrose tu moral (TNF) é o mediador das respostas teliais, células epiteliais e leucócitos, Este receptor é urna
FIGURA 4-11 Estrutura do rsceptor da TNF ligado ã lin-
inflamatórias agudas a bactérias e outros micro-organismos proteína cie membrana que contém um domínio Ig extra-
fotoxina. A. astrutura em fita mostra a porção superior do complexo
Orna das primeiras respostas do sistema i m u n e inato a infec- infecciosos, O nome desta citocina é derivado de sua identi- formado paios três receptores da TNF (TNIF-RI) e uma molécula de celular de interação com o ligante e um domínio tie sina-
ções e danos teciduais é a secreção de citocinas por células, ficação original como substância sérica (fator) que provoca a lização TM/receptor de TL-1 (TIR) na região citoplasmática,
citocina ligada, revelada por cristalografia da raios X. A linfotoxina é
que é extremamente importante nas respostas inflamatórias necrose de tumores, agora sabidamente resultante tia infla- um lK>motrímero em que as três subunidades são mostradas am azul* jã descrito ern referência aos TLR. Os eventos de sinalização
agudas. Três das mais importantes citocinas pró-inflamatórias mação local e tia trombose dos vasos sanguíneos na área escuro. O homotrímero da linfotoxina forma uma pirâmide invertida que ocorrem quando a IL-1 se liga ao receptor de I L - I de
do sistema i m u n e inato sao o TNF, a EL-1 (que já menciona- ncoplásica. O TíNF é também, chamado TNF-ix para sua de três lados, com sua basa no topo, e o ápice, na porção infarior. As
tipo T sao similares àqueles desencadeados por TLR, resul-
ra tis diversas vezes) e a ÍJL-ó (Tabela 4-4). Os macrofagos e os diferenciação do TNF-p, também denominado linfotoxina. três moléculas da TNF-Ftí, mostradas em maganta, ciano e vermalho,tando na ativação dos fatores de transcrição NF-KB e AF-1
mastócitos teciduais são as principais fontes destas citocinas, O TÍNF é produzido por macrofagos, células dentiríticas e ligarn-se a um homotrímero de linfotoxina, e cada uma interage com
(Cap. 7). O receptor de IL-I do tipo II parece ser incapaz dc
outros tipos celulares. Em macróiagos, é sintetizado como dois diferentes monòmaros da linfotoxina no complexo homotrímero.
embora outros tipos celulares, incluindo células endoteliais e ativar tais vias.
As pontes dissulfetos do receptor são mostradas em amarelo. 0 TNF
epiteliais, possam também produzir IX-1 e 1L-6. Discutiremos uma proteína de membrana não glicosila da de tipo TI e é homólogo à linfotoxina a presumível ma nte se liga a saus receptores
as principais características destas citocinas, principal mente expresso como homotrímero, capaz de se ligar a uma forma Interfeuoina S
da mesma maneira. (De Banner DW, et âi.f Ceil: Crystaí structure of the
do TNF e da IX-1, antes cie descrever seu papel na inflama- do receptor de TNF. Á forma membranosa do TNF é clivada A IL-ó é outra importante citocina em respostas inflama-
soíubie hurnan 55 kd TNF-receptor-human TNff* cornpíex: 73:431-445. & Ceil
ção aguda. por uma metaloproteinase associada à membrana, liberando Press, 1393.} tórias agudas que apresenta efeitos locais e sistêmicos.
i n c l u i n d o a i n d u ç ã o da síntese hepática dc diversos outros
mediadores inflamatórios, a estimulação cia produção de
neutrófilos na medula óssea e a diferenciação de linfócitos T
auxiliares (helper) produtores de 1L-17. À IL-6 é sintetizada
p o r fagócitos mononuclcares, células en dote lia is vasculares,
fibroblastos e outras células cm resposta a PAMP, I L - 1 e
TWF. A IL-6 e um polipeptídeo h o m o d í m e r o da família de
citocinas do t i p o L O receptor de ÍL-FS é composto p o r uma
cadeia polipeptídica capaz de interagir com a citocina e uma
subunidade capaz de transduzir sinal (chamada g p l 30), que
é t a m b é m um c o m p o n e n t e de sinalização de receptores de
outras citocinas. O receptor de I L - 6 participa da via de sina-
lização que ativa o fator de transcrição STAT5.
Recrutamento dos Leucócitos para os Sítios de
Infecção
O r e c r u t a m e n t o de grandes n ú m e r o s de neutrófilos, segui-
dos de monócitos, do sangue para os tecidos caracteristica-
m e n t e ocorre como parte das respostas inflamatórias agudas
a infecções e lesões teciduais. Ás citocinas TNF, I L - 1 e IL-ó
e as quimiocinas, que sao secreta d as cm sítios locais de
infeccção ou de lesa o tecidual, t ê m m ú l t i p l o s efeitos sobre as
células en dote lia is vasculares, os leucócitos e a medula óssea,
que, j u n t o s , a u m e n t a m a concentração local de células que
p o d e m combater os patógenos e reparar os tecidos (Fig. 3-3,
Cap. 3). O recruta m e n t o de leucócitos foi descrito no Capí-
t u l o 3 e será apenas brevemente discutido aqui.
TNF e IL-1 induzem as células cndoteliais das vênulas
pós - ca pila res expressar tanto a E-seledina quanto a aumen-
tar a expressão de ICAAÍ-Í e VCAM-1f ligantes das interri-
nas de leucócitos, Estas alterações na expressão de moléculas
de adesão nas células endoteliais são resultantes da ativação,
p o r TNF e IL-1, de fatores dc transcrição, i n c l u i n d o NF-KH,
levando à transcrição gcnica dc novas moléculas de adesão.
A expressão de P-se lectina é t a m b é m induzida nas células
endote li ais v e n u lares nos sítios de infecção e lesão tecidual,
mas, em grande parte, se deve aos efeitos da histamina e
da t r o m b i n a , que e s t i m u l a m a rápida mobilização da P-se-
lectina armazenada em grânulos nas células cndoteliais ã
superfície celular.
O TNF e a IL-Í também estimulam a secreção de qui-
miocinas; como ÇXCLl e CC.L2, por diversas células, que se
ligam a receptores de neutrófilos e monócitos, respectivã-
mente, aumentam a afiriidade das integrinas leucocítãrias
a seus ligantes, estimulando assim o movimento direcionado
de leucócitos. O resultado da maior expressão de sclectinas,
integrinas e q u i m i o c i n a s é o a u m e n t o da adesão de n e u t r ó -
filos e monócitos às células cndoteliais e sua transmigração
através da parede vascular. Os leucócitos que se a c u m u l a m
nos tecidos c o m p õ e m o i n f i l t r a d o i n f l a m a t ó r i o . As ações tio
TNF sobre o endotélio e os leucócitos sao e x t r e m a m e n t e
importantes nas respostas inflamatórias locais a micro-orga-
nismos. Hm caso dc presença dc quantidades inadequadas
de TNF (p. ex., em pacientes submetidos a trata m e n t o c o m
agentes que bloqueiam o TNF ou cm camundongos que não
o secretam [knDckoul]), a consequência pode ser a falha tio
controle cias infecções.
A l é m disso, o TNF, a IL-1 e a ÍL-6 produzidos nos sítios
inflamatórios p o d e m cair no sangue e chegar à medula
óssea, onde a u m e n t a m a produção cie neutrófilos a partir
de progenitores medulares, geralmente agindo em c o n j u n t o
com fatores estimuladores de colónias. Dessa forma, essas
citocinas a u m e n t a m o s u p r i m e n t o de células que p o d e m ser
recrutadas aos sítios de infecção.
Fagocitose e Morte dos Micro-organismos por
Fagócitos Ativados
Neutrófilos e macrófagos recrutados aos sítios de infecção
ingerem m icro- organismos em vesículas pelo p rocesso de fago-
citose, destruindo-os (Fig. 4-12). A fagocitose é um processo
ativo, dependente de energia, de incorporação de partículas
grandes (> Ü,5 |Am de diâmetro) em vesículas. As vesícu-
las iagocíticas se f u n d e m aos lisossomos, onde as partículas
ingeridas são destruídas e, desta forma, os mecanismos cie
m o r t e , que p o d e m danificar o f a g o d t o , são isolados do res-
tante da célula.
0,v neutrófilos e macrófagos expressam receptores que espe-
cificamente reconhecem os micro-organismos, e a ligação
desses patógenos a estes receptores é a primeira etapa da fago-
citose. Alguns destes receptores são receptores de reconheci-
m e n t o de padrões, i n c l u i n d o lectinas de t i p o C c receptores
scavenger, já discutidos. Os receptores de reconhecimento de
padrões p o d e m a u x i l i a r a fagocitose apenas de organismos
que expressam determinados padrões moleculares, c o m o
a manose. Os fagócitos t a m b é m apresentam receptores cie
alta afinidade por certas opsoninas, i n c l u i n d o moléculas cie
anticorpos, proteínas do sistema c o m p l e m e n t o c lectinas
plasmáticas; estes receptores são m u i t o importantes para a
fagocitose de diversos micro-organismos que são revestidos
p o r opsoninas, Um dos mais eficientes sistemas de npsoniza-
ção de micro-organismos é seu revestimento p o r anticorpos.
Lembre-se de que as moléculas de anticorpos apresentam
um sítio de ligação ao antígeno em u m a extremidade, c a
outra, a região Fc, interage com células e moléculas efe-
toras do sistema i m u n e inato. Existem diversos tipos cie
anticorpos, que discutirem tis em detalhes nos Capítulos 5
e 12. Os fagócitos expressam receptores de Fc cie alta afi-
nidade chamados FcyRÍ, específicos para um t i p o de a n t i -
corpo chamado IgG (Cap. 12). Assim, caso um i n d i v í d u o
responda a uma infecção por m e i o da síntese de anticorpos
IgG contra antigenos microbianos, estas i m u n o g l o b u l i n a s se
ligam, a tis antígenos, e as regiões Fc tios anticorpos ligados
p o d e m interagir ctim FcyRI dos fagócitos; o resultado final
é a fagocitose eficiente dos micro-organismos. Uma vez
que diversos anticorpos p o d e m ser produzidos, ligando-se
a vários produtos microbianos, a opsonização mediada ptir
anticorpos p e r m i t e a fagocitose de u m a gama de patógenos
m a i o r do que a conseguida p o r rncio ti tis receptores de reco-
n h e c i m e n t o de padrões. A fagocitose dependente tie antíge-
nos ilustra a p o n t e entre a i m u n i d a d e inata e a i m u n i d a d e
adaptativa —• tis anticorpos são produtos do sistema i m u n e
adaptativo (linfócitos B) que r e c r u t a m células efetoras do
sistema i m u n e inato (fagócitos) para o desempenho de suas
funções protetoras.
Após a ligação dos micro-organismos ou partículas a tis
receptores dos fagócitos, a m e m b r a n a plasmática tia região
dos receptores começa a se redistribuir e estende u m a p r o -
jeção com f o r m a t o de taça a ti redor do patógeno, Q u a n d o
esta proírusão da m e m b r a n a se estende além do diâmetro
da partícula, ti topo da taça se fecha e r em seu interior, se
forma u m a vesícula intracelular {Fig. 4-12). tista vesícula,
chamada fagosstimo, c o n t é m a partícula estranha ingerida
e se solta tia m e m b r a n a plasmática. Os receptores tie super-
fície t a m b é m e n v i a m sinais de ativação que e s t i m u l a m as
atividades microbicidas ei tis fagócitos. Os micro-organismos
fagocitados são destruídos, c o m o descrito a seguir; ao mesmo
tempo, são gerados peptídeos das proteínas microbianas, que
sã ti apresentados a tis linfócitos T, que p o r sua vez iniciam as
respostas imunológicas adaptativas (Cap. 6).
Micro-organismos se ligam a A membrana do fagócito
receptores fagocítícos se fecha ao redor do
m icro-orga n ismo
Integrina
MaG-1
Receptor
de manose
Micro-organismo
ingerido no fagossoma Arginiria f*~^iNOS
Citrulina
Fagolisossomo
Ativação
do fagócito
üsossomo
> 52^
Fagossoma com
»9 . com
micro-organismo
enzimas Oxidase
ingerido
fagocitária
Morte dos
Fusão do fagossoma micro-organismos Morte dos
ao lisossomo
por enzimas micro-organismos
lisossòmicas em fagocitados
lago lisossomos por ROS e NO
FIGURA 4 - 1 2 Fagocitose e destruição intracelular d» micro-organismos. Os micro-organismos podem sor ingeridos por diferentes
receptores de membrana dos fagócitos; alguns se ligam diretamente aos micro-organismos e outros a patógenos opsonizados. (Mote que a integrina
Mac-1 se liga aos micro-organismos opsonizados por proteínas do sistema complemento, nâo mostradas}. Os micro-organismos são internalizados em
•fagossomos, que se fundem com os lisossomos "formando fagolisossomos, onde os micro-organismos sâo mortos por espécies reativas de oxigênio
e nitrogénio e enzimas proteolfticas. iNOS, óxido nítrico sintase indutfvel; NO, óxido nítrico; ROS, espécies reativas de oxigênio.
Neutrófilos e macrófagos ativados matam os micro-orga- adenina dinucleotídco fosfato ( N À D P H ) . O superóxido é
nismos fagocitados por meio da ação de moléculas microbi- enzimaticarnente transformado em p e r ó x i d o de hidrogê-
cidas nos fagolisossomos (Fig. 4-12). Diversos receptores que nio, usado pela enzima mieloperoxidase na conversão de
reconhecem os micro-organismos, i n c l u i n d o TLR, receptores íons haleto n o r m a l m e n t e não reativos em ácidos hipti-
acoplados à proteína G, receptores para a porção Fc cie anti- haletos reativos que são tóxicos para bactérias. O processo
corpos e receptores para o c o m p o n e n t e C3 citi sistema com- dc produção de ROS é chamado e x p l o s ã o (ou hurst)
p l e m e n t o e para citocinas, p r i n c i p a l m e n t e ÍFN-Y, atuam de r e s p i r a t ó r i a , u m a vez que ocorre d u r a n t e ti c o n s u m o
f o r m a cooperativa, ativando os fagócitos a matar os patóge- de o x i g ê n i o (respiraçiti celular). Embora a geração de
nos ingeridos. A fusa ti citis vaciiolos fagocíticos (fagossomos) ROS tóxicos seja com um ente vista c o m o u m a i m p o r t a n t e
com os lisossomos resulta na formação dos fagolisossomos, função da oxidase fagocitária, outra função desta enzima
onde esta concentrada a maioria dos mecanismos microbici- é a p r o d u ç ã t i dc condições, no i n t e r i o r dos va cu til tis fago-
das. Trés tiptis de mecanismos microbicidas são considerados cíticos, necessárias ã atividade cias enzimas p r o t c o l i t i -
tis mais importantes. ca s a n t e r i o r m e n t e discutidas. A oxidase atua c o m o uma
bomba de elétrons, gerando urri gradiente e l c t r o q u í m i c o
• Espécies reativas de oxigênio. Macrófagos e n e u t r ó f i l o s através tia m e m b r a n a tio vacuolo, que é compensado
ativados c o n v e r t e m ti o x i g ê n i o m o l e c u l a r em espécies rea- pelo m o v i m e n t o de ítms para o i n t e r i o r ti esta estrutura. O
tivas de o x i g ê n i o (ROS), que são agentes oxidativos alta- resultado é o aumentei do pH e da osmolaridade no inte-
m e n t e reativos que destroem micro-organismos (e outras rior do vacuolo, necessário à atividade da elastase e da
células). O sistema p r i m á r i o de geração de radicais livres catepsina G. Uma enfermidade conhecida comi) doença
é o sistema da oxidase fagocitária. A oxidase fagocitária g r a n u l o matosa crônica é causada pela deficiência con-
é uma enzima composta p o r múltiplas subunidades e é gênita de um d tis c o m p o n e n t e s da oxidase fagocitária;
m tinta da nos fagócitos ativados, p r i n c i p a l m e n t e na m e m - esta deficiência c o m p r o m e t e a capacidade de m o r t e de
brana do fagolissossomo. A oxidase fagocitária é induzida certas espécies de bactérias gram-positivas p o r n e u t r ó f i l o s
e ativada ptir m u i t o s estímulos, i n c l u i n d o íFN-y e sinais (Cap. 20),
dos TLR. A função desta enzima é a redução do o x i g ê n i o • Óxido nítrico, A l é m de ROS, os macrófagos p r o d u z e m
m o l e c u l a r em ROS, c o m o tis radicais superóxidos, u t i l i - espécies reativas de nitrogênio, p r i n c i p a l m e n t e o ó x i d o
zandn, c o m o cofator, a f o r m a reduzida da nicotina mi da nítrico, pela ação cie uma enzima chamada ó x i d o nitrieti
 sinta se indutível (iNOS). A iNOS é uma enzima dtosó-
lica ausente em macrofagos cm repouso, mas pode ser
induzida em resposta a produtos microbianos que ativam
TLR, especialmente quando combinados ao IFN-y. Á iNOS
catalisa a amversa o de argínina a cit.ru lin a, com libera-
ção do gás óxido nítrico, de difusão livre. jNo interior dos
fagolisossornos, o oxido nítrico pode se combinar ao peró-
xido de hidrogênio ou ao superóxido, gerados pela oxidase
fagocitária, produzindo radicais deperoxinitrito altamente
reativos que matam micro-organismos. A função coope-
rativa e redundante de ROS e óxido nítrico e demonstrada
pelo achado de que camundongos knockout para a enzima
iNOS e para a oxida se fagocitária são mais suscetíveis a
infecções bacterianas do que animais que não expressam
apenas a oxidase fagocitária ou iNOS.
• Enzimas proteolíticas. Neutrófilos e macrofagos ativados
produzem diversas enzimas proteolíticas nos fagolisosso-
mos que destroem micro-organismos. Uma das impor-
tantes enzimas dos neutrófilos é a elastase, uma serino
protease de amplo espectro conheci ti a por ser necessária à
morte de muitos tipos de bactérias. Outra enzima impor-
tante é a catepsina G. Estudos realizados em camundon-
gos knockout confirmaram a exigência tia presença destas
enzimas na morte de bactérias por fagócitos.
Quando neutró filos e macrofagos são fortemente ativados,
podem danificar tecidos normais do hospedeiro através da
liberação de enzimas lisossõmicas', ROS e óxido n ítricô. Os
produtos rnicrobicidas destas células na o diferenciam tecidos
próprios de não próprios (tie origem microbiana). Assim,
FIGURA 4-13 Funções efetoras dos
macrofagos. Os maeráfagos sâü ativados
por produtos microbianos, como o LPSr e
pelo IFN-y produzido por câíulas NK (como
anteriormente descrito neste capitulo). O pro-
cesso de ativação do macrófago leva ú ativa-
ção de fatores de transcrição, â transcrição
de diversos genes o è síntese de proteínas Moléculas
que medeiam as funções destas células. Na
imunidade adaptativa mediada por células, os
produzidas por
macrúfagos
macrúfagos sao ativados por estímulos oriun-
dos dos linfúcitosT (ligante de CD4Q e IFN-y) ativados
e respondem, essencialmente, da mesma
caso estes produtos entrem no ambiente extra celular, são
capazes de provocar lesão teci dual.
Outras Funções de Macrofagos Ativados
Além de matarem micro-organismos fagocitados, os macro-
fagos desempenham muitas outras funções na defesa contra
infecções (Pig. 4-13). Muitas destas funções são mediadas
pelas citocinas produzidas pelos macrofagos. Já descrevem os
como o T N ^ a IL-1 e as químiocinas sintetizadas por fagóci-
tos aumentam as reações inflamatórias a micro-organismos
e atraem mais leucócitos, assim como facilitam a passagem
de proteínas plasmáticas. Os macrofagos ativados também
produzem fatores de crescimento para fibroblastos e células
endoteliais que participam do remod cl amento cie tecidos
após infecções e lesões. O papel dos macrofagos na i m u n i -
dade mediada por células é descrito no Capitu lo 10.
Outras Citocinas Produzidas durante as Respostas
Imunológicas Inatas
Além de TNF, IL-1 e IL-6, células dendriticas e macrofa-
gos ativados por PAMP e DAiVlP produzem outras citocinas
que desempenham importantes papéis nas respostas imunes
inatas (Tabela 4-4). Algumas das principais características
dessas citocinas e seus papéis na imunidade inata são discu-
tidos nesta seção. Essas citocinas também têm importantes
efeitos na estimulação da imunidade adaptativa, como dis-
cutiremos mais tarde, neste capítulo, e ern mais detalhes nos
Capítulos 9 e 10.
A tL-12 é secretada por células dendriticas e macrofagos
e estimula a produção de IFN-y por células NK e linfocitos T,
Receptor
semelhante |FN-y
Receptor
de IFN-y
Oxidase iNOS Citocinas Fatores de
fagocitária
uuLcir id (TNF, IL-1, crescimento de
IL-12) fibroblastos,
I
Espécies
I fatores
angiogê nicos,
Óxido metaJoproteinases
reativas nítrico
de oxigênio
aumenta a citotúxicidade mediada por NK e CTL e promove
a diferenciação de células T„L A EL-12. é um hcterodímero
ligado por pontes dissulfetn, formado por subunidades tie "35
kD (p35) e 40 kD (p40). A subunidade p"35 e um membro da
família de citocinas do tipo J. Além da EL-12, existem outras
citocinas hetcrodiméricas cujas subunidades sao homologas
a uma ou ambas as cadeias da IL-I2, incluindo a EL-2 3, a
1L-27 e a IL-35. Isto é importante, uma vez que anticorpos
terapêuticos específicos para subunidades compartilhadas
estio sendo desenvolvidos para o tratamento de doenças
inflamatórias, e alguns destes anticorpos podem bloquear
a função de mais tie uma citocina. Âs principais fontes de
11-12 são células dendriticas e macrofagos ativados. Muitas
células parecem sintetizar a subunidade p^5, mas macrofa-
gos e células dendriticas sao os principais tipos celulares que
produzem o componente p4Ü e, portanto, a citocina biolo-
gicamente ativa. Durante reações imunes inatas aos micro-
organismos, a IL-12 é produzida cm resposta à sinalização
por TLK e outros receptores de reconhecimento de padrão
induzidos por muitos estímulos microbianos, incluindo o LPS
bactéria no, o ácido lipoteicoico e vinis. O IFN-y produzido
por células NK ou por linfocitos T também estimula a produ-
ção de IL-I2, participando da alça de amplificação positiva.
O receptor de EL-12 (TL-I2R) é um heterodímero com-
posto pelas subunidades pl e f$2, que são membros da fa-
mília de receptores dc citocina do tipo L Ambas as cadeias
são necessárias à ligação de alta afinidade da 1L= 12 e à
sinalização, que ativa o fator de transcrição STAT4. A expres-
são da cadeia p2 do receptor de I L - I 2 e aumentada pelo
1FN=Y< CIJJa produção e estimulada pela própria 1L-12, ern
outro exemplo da alça de amplificação positiva das respostas
imunes, Estudos realizados com camundongos iiocauteados
(hiockouts) e o fenótipo apresentado pelos raros pacientes
portadores de mutações no receptor de IL-12 apoiam a con-
clusão de que esta citocina é importante para a produção dc
ÍFN-V por células NK e linfocitos T e para a resistência do
hospedeiro a bactérias intracelulares e alguns vírus. Fa cien-
tes portadores de mutações na subunidade pi tio receptor
de ÍL-12, por exemplo, sao altamente suscetíveis a infec-
ções por bactérias intracelulares, notavelmente Saimoticlla
e micobactérias atípicas. A 1L-12 secreta ti a por DC durante
a apresentação do antígeno aos linfocitos T CD4+ virgens
promove sua diferenciação no subtipo T H | de linfocitos T,
que são importantes na defesa contra infecções intracelula-
res (Cap. 9). Esta é a principal forma pela qual a imunidade
inata influencia as respostas imunológicas adaptativas.
A. IL-18 aumenta as funções das células NK, assim como a
ÍL-12. Lembre-se de que a produção dc IL-1B, como a de IL-1,
é dependente do infla ma ssomo. Também como a IL-1, a IL- IH
se liga ao receptor que sinaliza através do domínio TIR.
A I L - 1 3 e a citocina que atua como importante estimu-
lador do crescimento e da sobrevivência tie células NK e
linfocitos T. A IL-15 é estruturalmente homóloga ao fator
de crescimento de linfocitos T, a 1L-2, e o receptor hetcro-
Consequências Sistêmicas e Patológicas das
Respostas Inflamatórias Agudas
TNF, IL-1 e 1L-6 produzidos durante a resposta imune inata
a infecções ou danos teciduais têm efeitos' sistêmicos que
contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis
por muitos dos sinais clínicos de doenças infecciosas e infla-
matórias (Fig. 4-14).
• TNF, TL-1 e ÍL-6 agem no hipotálamo, induzindo o au=
mento cia temperatura corpórea (febre), e são, portanto,
chamados pirógenos endógenos (i. e.f agentes causa-
dores de febre produzidos pelo próprio hospedeiro, dife-
rencia ndo-os do LPS, que era considerado um pirógeno
exógeno [derivado de micro -organismos]), tlsta distinção
tem, principalmente, significado histórico, uma vez que
agora sabemos que ti LPS induz febre por meio da pro-
dução das citocinas TNF e I L - I . O TNF1 e a IL-I são piro-
gênicos cm concentrações m u i t o inferiores às tie 1L-6. A
febre resultante tia resposta a TNF, IL-1 e 1L-6 é meti ia da
pelo aumento cia síntese cie prostaglandinas por células
hipotalarnicas estimuladas por citocinas. Os inibidores da
síntese de prostagl andinas, como o ácido acctilsalicílico,
reduzem a febre por meio do bloqueio tia ação destas cito-
cinas. As vantagens da febre não são bem entendidas, mas
podem, estar relacionadas ao aumento das funções meta-
bólicas das células imunológicas, à redução das funções
metabóliças dos micro-organismos e às alterações do com-
portamento do hospedeiro febril, que d i m i n u e m o risco
de piora cias infecções e lesões.
• iL-1, TNF e IL-ó induzem a expressão de proteínas de
fase aguda pelos hepatócitos, incluindo CRP SAP e fihri-
nogênío, que são secretados no sangue, Elevados níveis
de proteínas de fase aguda sã ti cornu mente usados na
clínica médica como sinais da presença de infecção nu
outros processos inflamatórios. As pentraxinas CRP e SAP
desempenham papéis protetores em infecções, como dis-
cutimos no início deste capítulo, e o fibrinogênio, um
precursor tia fihrina, contribui para a homeostasia e o
reparo tecidual.
Em infecções graves, o TNF pode ser produzido em gran-
des quantidades, provocando anomalias sistêmicas clínicas
e patológicas* Caso o estímulo para produção do TNF seja
suficientemente forte# a quantidade sintetiza tia pode ser tão
grande que a citocina chega à corrente sanguínea e atua cm
sítios distantes, a m o um hormônio endócrino (Fig. 4-14).
As principais ações sistêmicas do TNF são:
• A inibição da contra ti hi li da de do miocárdio e do tônus da
musculatura lisa vascular, causando grande redução na
pressão arterial, ou choque,
• Desenvolvimento de trombose intravascular, principal-
mente devida à perda das propriedades anticoagulantes

TT
maneira JCap. 10r Fig. 10-7]. {ROS}
OS) i] trimeriço dc IL-I 5 compartilha duas subunidades idênticas normais do endotélio. O TNF estimula a expressão de
com o receptor de ÍL-2. Urna interessante característica da fator tecidual pelas células endoteliais, um potente ativa-
I L - I 5 e a possibilidade de expressão na superfície celular dor cia coagulação, e inibe a expressão tie trombomodu-
ligada à. cadeia a de seu receptor e, nesta forma, ela pode lina, um inibidor da coagulação. As alterações endoteliais
Funções Morte Remodelamento ser apresentada a células próximas, estimu I and o-as a expres- são exacerbadas pela ativação de neutrófilos, formando
de micro- Inflamação,
efetoras de estimulação tecidual sar o receptor composto pelas duas outras cadeias (p e y). tampões vasculares destas células. A capacidade em pro-
organismos vocar necrose de tumores, que é a base do nome desta
macrúfagos da imunidade
A EL-15 apresentada desta forma por células dendriticas a
células NK, nos gânglios linfa ticos, ativa vias de sinalização citocina, e resultante, principalmente, da trombose de
ativados adaptativa
que promovem a produção de 1FM=Y pelas células NK. A. vasos sanguíneos tumtirais.
I L - I 5 também é um fator de sobrevivência para as NK e os • A produção prolongada dc TNF provoca fadiga de células
linfocitos T CD8 de memória. musculares e adiposas, a chamada caquexia. Usta fadiga é
 como os diversos receptores de reconhecimento tie padrões, • Os interferons do tipo i aumentam a citotoxicidade das
Inflamação Efeitos protetores Efeitos patológicos incluindo alguns TLR, NLR e RLR, geram sinais que esti- células NK e dos CTL CDS* e protfiúvem a diferenciação de
local sistêmicos sistêmicos mula rri a expressão gcnica de IFN-ft e IF.N-p em muitos linfócitos T virgens em linfócitos T auxiliares do subtipo
i i
tipos celulares. Os interferons do tipo I são sccrctados por ThL Estes efeitos dos interferons de tipo l aumentam a
Células eridoteliais Cérebro Coração estas células e atuam em outras células, prevenindo a dis- imunidade inata e adaptativa contra infecções intracelu-
TNF,
IL-1 a
| L TNF seminação da infecção virai. Nesta seção, descreveremos as lares, i n c l u i n d o v i n i s e algumas bactérias.
quimiocinas -|V principais propriedades d tis interferons de tipo 1 e os efeitos • Os interferons do tipo 1 regulam positivamente a expressão
IL-6 * *
TNF,
& anti vira is destas citocinas. das moléculas de MHC de classe / e, portanto, aumentam a

V
IL-1 TNF Ê'

%
Os interferons de tipo 1 são uma grande família de cito- probabilidade de que as células inf ectadas por vírus sejam
£7 Baixo cinas estruturalmente similares que medeiam o início da reconhecidas e mortas por CTL CDS*. Os CTL CDB' vírus-
Febre débito
resposta imune inata a infecções virais, O t e r m o interferon é específicos reconhecem peptídeos derivados dc proteínas
n _. 1 Fígado derivado de sua capacidade de interferir com infecções virais. virais ligadas a moléculas de M H C de classe 1 na superfície
I L - 6 ^ Existem muitos interferons de tipo I, todos com considerável das células infectadas (discutiremos tis detalhes do reco-
Células endoteliais/

m
Molécula ^^ ^ homologia estrutural e codificados p o r genes de um único
de adesão Aumento de vaso sanguíneo
permeabilidade TNF
Proteínas
Célula endotelial de fase
aguda
Leucócitos
Medula óssea
TNF,
Trombo Aumento de
IL-1, IL-6, IL-1,
permeabilidade
quimiocinas
IL-6
Diversos tecidos
TNF
Musculatura Resistência
Produção esquelética
Ativação à insulina
de leucócitos
FIGURA 4^14 Apões locais e sistêmicas das citocinas na inflamação. 0 TiMFi a IL1 e a IL-6 desempenham múltiplos efeitos infla-
matórios locais e sistêmicos. O TNF e a IU1 agem sobre leucócitos e o endotélio, induzindo inflamação aguda, o também induzem a expressão de
IL-6 por leucócitos e outros tipos celulares. OTNFr a Ibl e a IL-6 medeiam os efeitos protetores sistémicos da inflamação, incluindo a febre, a síntese
de proteínas de fase aguda pelo fígado e o aumento da produção de leucócitos pela medula óssea. OTNF sistémico pode provocar anomalias pato-
lógicas que levam ao choque séptico, incluindo redução da função cardíaca, trombose, extravasamento capilar e anomalias metabólicas em virtude
da resistência ã insulina.
resultante tia supressão d ti apetite e da redução da síntese tecidos do hospedeiro. As enzimas proteolíticas e as espécies
de lipase lipoproteíria, uioa enzima necessária ã liberação reativas de oxigénio produzidas por fagócitos que se a c u m u -
de ácidos graxos das lipoproteínas circulantes, para que lam no sítio de infecção podem danificar as células do hospe-
eles possam ser usados pelos teci dos. deiro e degradar a matriz extra celular ca st) sejam gera ti as em
grandes quantidades, principalmente se os micro-organismos
Urna complicação tia sepse grave bacteriana e unia sín- resistirem à morte c continuarem a estimular as respostas
drome denominada choque séptico, que pode ser causada imunes inatas. Na verdade, m u i t o da patologia associada ãs
pelo LPS liberado por bactérias gram-negativas (sendo, infecções se deve às respostas inflamatórias e não aos efeitos
neste caso, chamado de choque endotóxico) ou pelo ácido tóxicos diretos dos patógenos. A inflamação aguda também
lipotcicoico de bactérias gram-positivas. O ch tique séptico provoca dano tecidual ern doenças autoirnunes, quando neu-
é caracterizado por colapso vascular, coagulação intravas- trófilos e macrófagos se acumulam e são ativados secunda-
cular disseminada e alterações metabólicas, tista síndrome riamente ã estimulação do sistema i m u n e adaptativo por
se deve à sinalização ptir TLK induzida p o r LFS ou ácido antígenos próprios (Cap. 14). Como na inflamação induzida
lipotcicoico, que leva à produção tie TNF e outras citocinas, pelas infecções, TNF, IL-1, TL-6 e IL-12 são os principais indu-
i n cl u i n ti o IL-12, IF N»y e IL-1. A concentra çã o séri ca de TJN F tores da inflamação em doenças autoirnunes. Antagonistas
pode prever o resultado de graves infecções bacterianas. O de TNF, I L - I e IL-12 e anticorpos contra receptores tie IL-6
choque séptico pode ser reproduzido em animais de labora- sao usados ou estão sendo testados em ensaieis clínicos na
tório por meio da administração de LPS, ácido lipotcicoico tentativa dc reduzir a inflamação em pacientes portadores de
ou TNF. Os antagonistas de TNF podem impedir a m o r t e cm algumas destas doenças, como a artrite reumatóide, a doença
modelos experimentais, mas ensaios clínicos com anticorpos intestinal inflamatória e a psoríasc.
anti-TNF ou receptores solúveis não mostraram benefícios
em pacientes com sepse. Á causa desta falha terapêutica
não é conhecida, mas pode ser devida ao fato de que outras A RESPOSTA ANTI VIR AL
citocinas provocam as mesmas respostas que o TNF, um
exemplo de redundância. A principal forma utilizada peio sistema imune inato no
A inflamação aguda pode provocar lesão tecidual, uma combate às infecções virais ê a indução da expressão de
vez que os mecanismos ejeto res que os fagócitos usam para in terjerons do tipo lf cuja ação mais importante é a inibi-
matar os micro-organismos são tamlrém altamente tóxicos aos ção da replicação virai No início deste capítulo, discutimos
agrupamento [duster) génico no cromossomo 9. Os mais
importantes interferons tie tipo 1 na defesa anti virai são o
IFiN-Oí (que, na verdade, i n c l u i 13 diferentes proteínas bas-
tante semelhantes) e o ÍFN-p, urna proteína única. As células
dendríticas plasmocitoídcs sã ti as principais fontes de 1FN-Gt,
mas esta citocina também pode ser produzida por fagócitos
mononuclcares. O ÍFN-p é produzido por muitas células. Os
mais potentes estímulos à síntese dos interferons de tipo 1
são os ácidos nu cl ei cos virais. Lembre-se de que os recep-
tores semelhantes a RIG do citosol e os TLKs 3, 7, & e 9 das
vesículas endossómicas reconhecem ácidos nu d e i ais virais
e iniciam vias de sinalização que ativam a família de fatores
de transcrição chamados de fatores reguladores tie interferon
(IRF), que induzem a expressão gênica dos interferons do
tipo L Na imunidade adaptativa, linfócitos T ativados por
a ntígenos estimulam a síntese de interferons do tipo 1 ptir
fagócitos mononuclcares. O receptor de interferons de tipo I,
que se liga a ÍFIS-CX e IFN-p, é um heterodímero formado ptir
dois poli peptídeos estruturalmente semelhantes, I F N À R l
e ÍFNÂK2, expressos por todas as células nucleadas. Este
receptor ativa os fatores cie transcrição ST AT 1, STÀT2 c 1KF9,
que induzem a expressão cie diferentes genes que têm tis
seguintes efeitos na defesa anti virai (Fig. 4-1.5):
• Os interferons do tipo if através de sua interação com
o receptor de interferon do tipo l, ativam a transcrição
de diversos genes que conferem às células resistência à
infecção virah chamada estado antivirai Os genes indu-
zidos pelos interferon cie tipo 1 incluem a serina/treonina
proteína cinase (PKK) ativada ptir RNA de dupla fita, que
bloqueia a transcrição virai e os eventos de tradução, e
a 2', 5' oligoadcnilato sintetase e a RN a se L Í 8 , 19, que
p r o m o v e m a degradação do RNA virai. A ação antivi-
rai do interferon citi tipo í é principalmente parácrina,
cm que a célula infectada secreta interferon para prote-
ção tias células vizinhas que ainda não estão infectadas.
O interferon sccrcíado por uma célula infectada pode
também atuar de forma autócrina, inibindo a replicação
virai naquela célula.
• Os interferons do tipo 1 sequestram os linfócitos nos gân-
glios linfáticos, maximizando, assim, a oportunidade de
emwitro com os antígenos microbianos. O mecanismo
deste efeito dos interferons de tipo 1 é a indução de urna
molécula nos linfócitos, chamada CD69, que forma um
complexo com o receptor cie esfingtisina I-fosfato (S1P),
o S i P R l , reduzindo a expressão superficial desta última
molécula. Lembre-se do que foi discutido no Capítulo 3: a
saíeia do líofócito cios tecidos linfoides depende da ligação
de S I P a SIPK1. Portanto, a redução tia expressão de
S1FR1 inibe esta saída e m a n t é m os linfócitos nos órgãos
linfoides.
n h e c i m e n t o do peptídeo-MHC ptir linfócitos T e tia morte
de células infectadas mediada por CTL ntis Caps. 6 e 10).
Portanto, a ti aumentar a quantidade de M H C de classe I
sintetizada pela célula infectada p o r vírus, os interferons
do tipo I elevam o n u m e r o de complexos peptídeos virais-
M H C de classe I na superfície celular que pode ser visto
pelos CTL, desencadeando respostas. O resultado final
é a morte das células que sustentam a replicação virai,
necessária à erradicação das infecções virais.
Assim, as principais atividades do interferon dc tipo I
são trabalhar em conjunto no combate a infecções virais.
Camundongos knockout que não apresentam o receptor de
interferons de tipo 1 são suscetíveis a infecções virais. O
IFN-üt é clinicamente utilizado como agente antivirai em
certas formas de hepatite virai. O 1FN-Gt é também usado no
tratamento de alguns tumtires, talvez por aumentar a ativi-
dade dos CTL ou interferir no crescimento celular. O IFN-p
é usado na terapia cia esclerose múltipla, mas o mecanismo
de seu efeito benéfico nesta doença não é conhecido.
A proteção contra vírus é devida, em parte, ã ativação de
vias intrínsecas de morte por apoptose em células infectadas e
ao aumento da sensibilidade a indutores extrínsecos de apop-
tose. As células infectadas por vírus, p o r exemplo, podem
perceber a replicação anormal de D N A e a síntese anormal
de glicoproteínas, iniciando vias apoptóticas depenei entes de
p53 ou d o retículo enci tipi asmático, respectivamente. Além
dissti, as células infectadas p o r vírus são sensíveis à apoptose
induzida p o r TNF. O TNF abundante é feito por células den-
driticas plasmocitoides e rnacrófagos em resposta às infec-
ções virais, além dos interferons de tipo 1. O receptor de
TNF dc tipi) 1 ativa vias p r ó - i n f la matérias c pró-apoptóticas
de m o r t e (Cap. 7). A via dominante que é ativada após a
ligaçãti do TNF depende do estado tia síntese proteica nas
células respondedtiras, e a infecção virai pode desviar este
equilíbrio em direção à apoptose.
ESTIMULAÇÃO 0A IMUNIDADE ADAPTATIVA
A resposta imune inata fornece sinais que induzem, jun-
tamente com antígeno, a proliferação e a diferenciação de
linfócitos T e B antígeno-específicos* À. função da resposta
i m u n e inata não é apenas cie fornecer a primeira defesa
contra micro-organismos, como também iniciar a resposta
i m u n e adaptativa. A ativação de linfócitos requer dois sinais
distintos, o primeiro sendo a apresentação d o antígeno e ti
segundo sendo mediado por moléculas que são sintetizadas
durante respostas imunes inatas contra micro-organismos
ou dirigidas contra células danificadas (Fig. 4-16). Fsta ideia
é chamada hipótese dos dois sinais de ativação de lin-
fócitos. À necessidade de antígeno (ti sinal 1) garante que

Produção de Os IFN induzem a
IFN do tipo 1 expressão de enzimas que
bloqueiam a replicação virai
IFN do tipo I
Célula
infectada
Estado
antiviral
ôt M x G T Rases
Replicação t C2',5'-o!igo A
sintetase
virai • reguladas por diversos mecanismos inibidores de alça de
Ativação
por dsRNA
Ativação Ativação,
por dsRNA vv multimerização
Fosforiiação do V
fator de início E1F2 « ; ( P A são B, mas os mesmos princípios se aplicam aos linfócitosT. A natureza
de tradução
V tulos seguintes.
RNAase L Ativação
de RNAase V dendriticas que também inibem sua ativação< A IL-1 ü inibe a
V • inibição de expressão
g ê n i c a virai e da
Inibição da síntese Degradeção
proteica virei do RNA virei montagem do vírion
FIGURA 4-15 Ações biológicas dos interferons de tipo I. Os interferons de tipo I ÍIFN-ri, IFM-fi) são produzidos por células infectadas
por vírus em resposta h sinalização intracelular mediada por TLR o outros sansores de RNA virai. Os interferons de tipo I se ligam a receptores em
células vizinhas não infectadas e ativam as vias de sinalização JAK/STAX que induzem a expressão de genes cujos produtos interferem com a repli-
cação virai. Os interferons de tipo I também se ligam a receptoras da cá lulas infectadas e induzem a expressão da genes cujos produtos aumentam
a suscetibilidade da célula à morta mediada por CTL. PKTr RNA de dupla fita ativados pela proteína cinase.
a resposta i m u n e em desenvolvimento seja específica. A organismos intracelulares e a indução de potentes respostas
necessidade de outros estímulos desencadeados por reações inflamatórias agudas, além daquelas diretamente induzidas
imunes inatas aos micro-organismos (o sinal 2) garante que pelo sistema i m u n e inato, de modo que um exército sufi-
as respostas imunes adaptativas sejam induzidas na presença cientemente grande de fagócitos seja chamado ao sítio de
de uma potencial infecção, e na o quando os linfocitos reco- infecção. Os agentes infecciosos que interagem com TLR e
nhecem antígenos inofensivos, incluindo antígenos próprios. outros receptores de reconhecimento de padrões tendem a
As moléculas produzidas durante as reações imunes inatas estimular respostas imunes mediadas por linfocitos T. Isto
que atuam como segundos sinais na ativação de linfoci- ocorre porque a sinalização destes receptores de reconheci-
tos incluem cnestimuladores (para os linfocitos T), citocinas mento de padrões aumenta a capacidade de induzir a dife-
(para linfocitos T c B) e produtos da degradação do sistema renciação de linfocitos T CD4 virgens em células efetoras
complemento (para os linfocitos B). Voltaremos a discutir a chamadas T H I e T H 17. As células T H I produzem a citocina
natureza dos segundos sinais na ativação de linfocitos nos IFN-y, que pode ativar macrofagos a matar micro-organis-
Capítulos 9 e I I . mos que sobreviveriam no interior das vesículas fagocíticas.
Os segundos si nu is gerados durante as respostas imunes As células T h 17 produzem a citocina ÍL-17, qu.e pode induzir
inatas a diferentes micro-organismos não apenas aumentam um processo inflamatório rico em neutrófilos. A imunidade
a magnitude da resposta imune adaptativa subsequente, mediada por células T H I e T H Í 7 é discutida em detalhes nos
mas também influenciam a natureza dessa resposta adap- Capítulos 9 e IÜ. Muitos micro-organismos extracelu.lares
tativa. As principais funções da imunidade mediada por que entram, na corrente sanguínea ativam a via alterna-
linfocitos T sao a ativação de macrofagos para matar micro- tiva do sistema complemento, que, por sua vez, aumenta
Receptor
Antígeno
Linfócito de antígeno
microbiano
Resposta imune
inata ao micro-
organismo
Molécula induzida pela
resposta inata (p. ex.a
coestirnul adora, fragmento
do sistema Gomplemento)
Proliferação e
diferenciação
de linfocitos
Resposta
imune adaptativa
FIGURA 4-16 Estimulação da imunidade adaptativa por
respostas imunes inatas. 0 reconhecimento de antígenos por
linfócitos dá o sinal 1 para a ativação destas células, a as moléculas
induzidas nas células do hospedeiro durante as respostas imunes inatas
aos micro-organismos fornecem o sinal 2. Nessa ilustração, os linfócitos
do segundo sinal é diferente em linfócitos T e B e é descrita nos capí-
a produção de anticorpos pelos linfócitos K. Alguns destes
anticorpos opsonizam a bactéria e, portanto, promovem sua
fagocitose por neutrófilos c macrofagos. A resposta i m u n e
h u m orai, portanto, age na eliminação de micro-organismos
extra celulares. O papel do sistema complemento na ativação
do linfócito B é discutido no Capítulo 11.
As citocinas produzidas por células durante as respostas
imunes inatas aos micro-organismos estimulam a prolife-
ração e a diferenciação de linfócitos durante as respostas
imunes adaptativas. Exemplos de citocinas secretarias por
células estimuladas por PAMP que agem sobre linfócitos B,
linfócitos T CD4* e linfocitos T CD8' são dados aqui. Detalhes
das respostas de linfócitos a estas citocinas serão discutidos
em capítulos posteriores.
• A 1X-6 promove a produção de anticorpos por linfócitos
tí ativados (Cap. I I ) .
• A I L - I , a IL-6 e a ÍL-.23 estimulam a diferenciação de lin-
fócitos T CD4* virgens no subtipo T H I 7 de células efetoras
(Cap. 9).
• A IL-12 estimula a diferenciação de linfocitos T CIJ4
virgens no subtipo T H | de células efetoras (Cap. 9).
• A ÍL-15 promove a sobrevivência de linfócitos T CD8' de
memória.
Os adjuvantes, que são substâncias administradas j u n ta -
mente com antígenos proteicos purificados par a maximizar
o desenvolvimento das respostas imunes dependentes de
linfócitos T (Cap. 6), agem estimulando as reações imunes
inatas no sítio de exposição ao antígeno. Os adjuvantes são
empregados na imunologia experimental e em vacinas
administradas clinicamente. Muitos adjuvantes de uso ex-
perimental são produtos microbianos, como mícobaetérias
mortas e LPS, que estimulam TLR. O único adjuvante roti-
neiramente usado em vacinas humanas é o alúmen, com-
posto por hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio.
Entre seus importantes efeitos, os adjuvantes ativam células
dendriticas, que passam a expressar mais moléculas de his-
tocompatibilidade principal que são responsáveis pela apre-
sentação do antígeno (sinal 1) que são reconhecidos pelos
linfócitos T, aumenta a expressão de coestimuladores (sinal
2) e citocinas necessárias à ativação do linfócito T e estimula
a migração das células dendriticas para os gânglios linfáticos,
onde estão os linfócitos T.
MECANISMOS DE RETROALIMENTAÇÃO QUE
REGULAM A IMUNIDADE INATA
A magnitude e a du ração das respostas imunes inatas são
retroalimentação que limitam a possibilidade de ocorrência
de danos teci d liais. As respostas inflamatórias são extre-
mamente importantes na proteção contra micro-organis-
mos, mas podem causar lesão tecidual e doença. Diversos
mecanismos evoluíram para interromper a inflamação, e
começam a atuar ao mesmo tempo ou logo após o início do
processo inflamatório. Além disso, os estímulos que iniciam
muitos destes mecanismos de controle incluem os mesmos
PAMP e DAMP que induzem a inflamação. Alguns destes
mecanismos de regulação são descritos a seguir.
A IL-IO é a citocina produzida por macrofagos e células
produção de diversas citocinas inflamatórias por macrofagos
ativados e células dendriticas, incluindo I L - I , TNF c EL-12.
Orna vez que é produzida por macrofagos c também inibe
as funções destas células, a I L - l ü é um excelente exemplo
de alça de retroalimentação negativa (regulador negativo).
Não se sabe exatamente como diferentes estímulos podem
agir sobre os macrofagos para induzir a produção de uma
citocina reguladora como a ÍL-10 ou citocinas efetoras como
o TNF e a ÍL-12, ou se os mesmos estímulos provocam a
síntese de todas estas citocinas, mas com cinéticas diferen-
tes. A IL-JÜ é também produzida por alguns tipos celulares
não li tifóides (p. ex., qucratinócitos). O vírus Epstein-Üarr
contém um gene homólogo à IL-IO humana, e a 1L-ÍÜ virai
desempenha as mesmas atividades que a citocina natural.
Isto levanta a intrigante possibilidade de que a aquisição do
gene da ÍL-10 durante a evolução do vinis conferiu a este
a capacidade de inibir a imunidade do hospedeiro e, assim,
uma vantagem na sobrevivência do indivíduo infectado. A
IL-IO é também produzida por linfócitos T reguladores, e
discutiremos esta citocina em maiores detalhes, neste con-
texto, no Capítulo 14.
Fagócitos mononucieares produzem um antagonista na-
tural de IL-1 que é estruturalmente homólogo à citocina c
se liga aos mesmos receptores, mas é biologicamente inativo,
de modo que age como um inibidor competitivo. Esta molé-
cula é, portanto, chamada antagonista do receptor de
I L - I ( I L - 1 R A ) , A síntese dc IL-1 RA é induzida por muitos
dos mesmos estímulos que levam à produção de I L - I , e
alguns estudos realizados em camundongos deficientes em
LL-IKA sugerem que esta citocina inibidora é necessária à
prevenção de doenças inflamatórias das articulações e de
outros tecidos. A I L - l K A recombmante é um agente eficaz
no tratamento da artrite reumatóide sistémica j u v e n i l e das
 síndromes febris familiares, em que a produção de ÍL-1 é
desregulada. À. regulação da inflamação mediada por IL= I
pode também ocorrer por expressão do receptor de tipo Íl,
que se liga à citocina, rrias não transduz o sinal de ativação.
A principal função deste receptor pode ser agir como um
"sequestrador*, inibindo competitivamente a ligação de IL- í
ao receptor de sinalização de tipo L
A secreção de citocinas inflamatórias por diversos tipos
celulares parece ser regulada pelos produtos de genes auto-
fágicos. A autofagia é um mecanismo pelo qual as células
degradam suas próprias orga nelas., tais corno mitocôn d rias,
sequestrando-as no interior de vesículas ligadas à membrana
e fundindo tais vesículas a lisossomos. Este processo requer
a ação coordenada de várias proteínas que são codificadas
pelos genes autofágicos (Àtg). Mutações pontuais em dife-
rentes genes Atg aumentam a secreção de interferons dc
tipo I., IL-1 e ÍL-1& por diversos tipos celulares e o desenvol-
vimento da doença inflamatória intestinal. Os mecanismos
pelos quais as proteínas Àtg alteram a síntese tie citocinas
não sao bem entendidos, mas há evidencias de sua ligação a
RLR, com subsequente inibição destes receptores, e de regu-
lação da formação do inflamassomo. O papel das proteínas
Atg na regulação de respostas imunes inatas e ainda apoiado
pela descoberta de que polimorfismos na Àtg humana são
associados à doença inflamatória intestinal.
Existem numerosas vias de sinalização de regulação nega-
tiva que bloqueiam os sinais de ativação gerados por recep-
tores de reconhecimento de padrões e ci toei nus inflamatórias.
As proteínas supressoras da sinalização por citocinas (SOCS)
são inibidoras das vias de sinalização JÀR-STÀT ligadas aos
receptores de citocinas. A sinalização por TLR em macrofagos
e células dendriticas induz a expressão das proteínas SQCS,
que limitam as respostas destas células a citocinas exógenas,
como os interferons de tipo L Respostas pró-inflarnatórias
das células à sinalização por TLR sao negativamente regula-
das por SHP-I, uma fosfatase intracelular que regula nega-
tivamente as vias de sinalização linfocitárias dependentes de
tirosina cinase. Existem muitos outros exemplos de einases e
fosfata ses que inibem a sinalização por TLR, NLR e RLR.
RESUMO
» O sistema imune inato e a primeira linha de defesa do
hospedeiro contra micro-organismos. Os mecanismos
da imunidade inata já existem antes da exposição
aos micro-organismos. Os componentes celulares do
sistema i m u n e inato incluem as barreiras epiteliais
e os leucócitos (neutrófilos, macrofagos, células NK,
linfócitos com receptores dc antígeno invariantes e
mastócitos),
» O sistema i m u n e inato usa receptores de reconhe-
cimento de padrões associados as células, presen-
tes no plasma, em membranas endossômicas e no
citoplasma, para reconhecer estruturas chamadas
padrões moleculares associa dos a patógenos (PÀMP).
Os PÀMP são compartilhados por micro-organismos,
mas não são encontrados nas células dos mamíferos,
e tendem a ser essenciais à sobrevivência dos micro-
organismos, limitando,, assim, sua capacidade de
evasão à detecção por mutação ou perda da expres-
são destas moléculas. Além disso, há receptores
que reconhecem moléculas sintetizadas pelo hospe-
deiro, mas cuja expressão ou localização indica dano
celular: estas são denominadas padrões moleculares
associados a danos (DÀMP).
# Os TLR, presentes na superfície celular e ern endos-
somos, são a mais importante família de receptores
de reconhecimento de padrões, reconhecendo uma
grande variedade de ligantes, incluindo componen-
tes da parede celular bacteriana e ácidos nucleicos
microbianos. Há receptores citoplasmáticos de reco-
nhecimento de padrões que detectam moléculas
microbianas. Dentre estes receptores, incluem-se os
receptores semelhantes a RIG (RLR), que reconhe-
cem o RNA virai, e os receptores semelhantes a NOD
(NLR), que detectam constituintes da parede celular
bacteriana e também urato dc sódio e o litros cristais.
# Os receptores de reconhecimento de pa tirões,
incluindo TLR e RLR, ativam os fatores dc trans-
crição NF-kK e AP-1, que induzem a expressão tie
genes inflamatórios, e os fatores de transcrição IRF,
que promovem a expressão de genes dos interferons
anti vira is dc tipo 1. O inflamassomo, um complexo
especializado formado em resposta a PAMP e D ÀMP,
é composto por um receptor semelhante a NOD, um
adaptador e a enzima caspase I, cuja principal função
é a produção de formas ativas das citocinas inflama-
tórias ÍL-1 e ÍL-18.
# Moléculas solúveis capazes tie reconhecer padrão
e moléculas efetoras são encontradas no plasma, c
incluem as pentraxinas (p. ex., CRP), as colectinas (p.
ex., MtíL) e as ficolinas. Estas moléculas interagem
com ligantes microbianos e amplificam a elimina-
ção por mecanismos dependentes ou não tio sistema
complemento.
# As células NK são linfócitos responsáveis pela defesa
contra micro-organismos intracelulares que matam as
células infectadas e produzem a citocina ativadora tie
macrofagos, o IFN-y. O reconhecimento tias células
infectadas pelas NK é regulado por uma combinação
de receptores de ativação e inibição. Os receptores
inibidores reconhecem moléculas de MHC de classe
í, uma vez que as células NK não matam células
normais do hospedeiro, mas sim células cuja expres-
são do MHC de classe I é reduzida, como células
infectadas por vírus,
» O sistema complemento é formado por diversas pro-
teínas plasmáticas que são ativadas em sequência por
clivagem prote o lítica, gerando as proteínas C3 e C5,
que promovem a inflamação ou opsonizam os micro-
organismos, levando à sua fagocitose. A ativação do
sistema complemento também gera poros nas mern-
brnas que matam alguns tipos de bactérias. O sistema
complemento é ativado nas superfícies microbianas
e não em células normais do hospedeiro, já que os
micro-organismos não apresentam as proteínas regu-
ladoras que ti inibem.. Nas respostas imunes inatas,
o sistema complemento é ativado principalmente de
forma espontânea, em superfícies celulares microbia-
nas, e pela lectina ligante de manose, que, respectiva-
mente, iniciam, a via alternativa e a via das lectinas.
# As duas principais funções efetoras da imunidade
inata são a indução da inflamação, que envolve
o recrutamento de leucócitos capazes de matar os
miem-organismos e tie moléculas efetoras solúveis
do sangue para os tecidos# assim como o bloqueio tia
infecção virai das células, através das ações anti virais
dos interferons de tipo I. Estes dois tipos de mecanis-
mos efetores são induzidos por PÀMP e DAMF, que
iniciam vias de sinalização cm células teciduais e leu-
cócitos que, por sua vez, ativam fatores de transcrição
e levam à expressão tie citocinas e outros mediadores
inflamatórios.
» Diversas citocinas, produzidas principalmente por
macrofagos ativados, medeiam a inflamação, O TNF
e a ÍL-1 ativam células endoteliais, estimulam a pro-
dução de quimiocinas e aumentam a produção dc
neutrófilos pela medula óssea. Estas duas citocinas
também induzem a produção de EL-6, e estas três
moléculas medeiam efeitos sistêmicos, incluindo a
febre e a síntese de proteínas tie fase aguda pelo
fígado. À. IL-12 e a 1L-1H estimulam a produção da
citocina ativa dora de macrofagos EFN-y por células
NK e linfócitos T, Estas citocinas atuam em respostas
imunes inatas a diferentes classes de micro-organis-
mos, e algumas (IL-1, IL-6, EL-12, IL-18) modificam
as respostas imunes adaptativas subsequentes à res-
posta i m u n e inata.
» Neutrófilos e monocitos (os precursores dos macrofa-
gos teci ti liais) migram do sangue para os sítios infla-
matórios durante as respostas imunes inatas, devido
aos efeitos das citocinas e quimiocinas produzidas por
células teciduais estimuladas por PÀMP e DAMP.
» Ncu trófí los e macrofagos fagocita m m Í C T Í ) -orga n ismos
e os matam pela produção de ROS, oxido nítrico e
enzimas nos fagolisossomos. Os macrófagos também
produzem citocinas que estimulam a inflamação e
p r o m o v e m o remo tie la mento tecidual nos sítios tie
infecção. Os fagócitos reconhecem e respondem a
produtos microbianos por meio de diversos tipos tie
receptores, incluiu do TLR, lectinas tie tipo C, recep-
tores scavenger e receptores /V-for mil mct-Ieu-phe.
» Às moléculas produzidas durante as respostas imunes
inatas estimulam a imunidade adaptativa e influen-
ciam a natureza das respostas imunes adaptativas.
As células dendriticas ativadas por micro-organismos
produzem citocinas e coestimu la dores que aumen-
tam a ativação de linfocitos T e sua diferenciação em
linfócitos T efetores. Fragmentos do sistema com-
plemento gerados pela via alternativa fornecem os
segundos sinais para ativação tios linfócitos B c a
produção de anticorpos.
» As respostas imunes inatas sã ti reguladas negativa-
mente através dc alças tie retroalimentação negativa
(mecanismos inibitórios) que limitam a ocorrência
de danos aos tecidos. A IL-1Ü é uma citocina produ-
zida por macrofagos e células dendriticas que também
inibe sua ativação. A secreção de citocinas inflamató-
rias é regulada por produtos de genes autofágicos. Às
vias negativas de sinalização bloqueiam os sinais de
ativação gerados pelos receptores de rcconhecimento
de padrões c pelas citocinas inflamatórias.
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ESTRUTURA DO ANTICORPO, 90
Características Gerais da Estrutura dus AntÍDarpos. 90
Características Estruturais das Regiões Variáveis dus Ânticurpüs, 93
Características Estruturais das Regiões Constantes dos
Anticorpos, 94
Anticorpos Monoclonais, 97
SÍNTESE, MONTAGEM E EXPRESSÃO DAS MOLÉCULAS
DE |gF 99
Meia-vida dos Anticorpos. 99
LIGAÇÃO ENTRE ANTICORPOS E ANTÍGENOS, 101
Características dos Antícjenus Biológicos, 101
Base Estruiural e Química da Ligação ao Antícjeno, 101
RELAÇÕES ENTRE ESTRUTURA E FUNÇÃO NAS MOLÉCULAS DE
ANTICORPOS, 103
Características Relacionadas ao Reconhecimento do Antígeno, 103
Características Relacionadas às Funçòes Efetoras, 104
RESUMO, 106
Os anticorpos são proteínas circulantes produzidas pelos ver-
tebrados cm resposta à exposição a estruturas não próprias
conhecidas como antígenos. Os anticorpos são incrivelmente
diversos e específicos em sua capacidade de reconhecimento
de estruturas moleculares não próprias c são os mediadores
primários da imunidade h u m o r a l contra todas as classes de
micro-organismos. O eficaz tratamento da difteria, por Emil
v o n B e h r i n g e Shibasaburo Kitasato, em 1890, com soro
de animais imunizados com a forma atenuada tia toxina
diftérica, estabeleceu o papel protetor das proteínas circu-
lantes, levando ao nascimento da imunologia moderna. Às
proteínas circulantes que meei ciam estas respostas protetoras
foram inicialmente chamadas tie antitoxinas. Ao se perceber
que proteínas similares p o d i a m ser geradas contra muitas
substâncias, não apenas toxinas microbianas, tais moléculas
receberam a denominação geral de a n t i c o r p o * . As substân-
cias que geram tais anticorpos ou são p o r estes reconhecidas
foram, então, chamadas de antígenos. Os anticorpos, as
moléculas do a m p l e x o principal de histocompatibil idade
Anticorpos e Antígenos
(MHC) (Gap. 6) e tis receptores de antígenos dos linfócitos T
(Cap. 7) são as três classes de moléculas usadas pelo sistema
i m u n e adaptativo para a ligação a antígenos (Tabela 5-1).
Destas três, os anticorpos reconhecem a maior gama dc
estruturas a ntigeni ca s r mostrando sua maior capacidade de
discriminação de diferentes antígenos, e se ligam a estes com
maior afinidade. Os anticorpos representam o p r i m e i r o dos
tres tipos de moléculas tie ligação a antígenos a ser desco-
berto e caracterizado. Começamos, portanto, nossa discussão
sobre como o sistema i m u n e reconhece, especificamente, os
antígenos pela descrição da estrutura e das propriedades tie
ligação a antígenos dos anticorpos,
0sí anticorpos podem existir em duos fòntias: ligados a
membranas na superfície de linfócitos B, atuando como re-
ceptores de antígenos, e anticorpos secretados, que residem
na circulação, tws tecidos e nas mucosas, onde neutralizam
toxinas, impedem a entrada e a disseminação de patógenos
e elimiriam micro-organismos. O reconhecimento do antí-
geno pelos anticorpos ligados à membrana em linfócitos B
virgens (miiVe) ativa estas células, iniciando a resposta i m u n e
h u m o r a l . Os anticorpos sã ti também produzidos em forma
secretada por linfócitos B estimulados p o r antígenos. Na
fase efetora da imunidade humoral, estes anticorpos secre-
ta dos se ligam a antígenos e, através do desencadeamento de
diversos mecanismos efetores, os eliminam. A eliminação de
antígenos frequentemente exige a interação dos anticorpos
a outros componentes do sistema i m u n e , corno proteínas tio
sistema complemento e células, i n c l u i n d o fagócitos e eosi-
nófilos. Dentre as funções efetoras mediacias por anticorpos,
estão a neutralização dos micro-organismos ou produtos
microbianos tóxicos, a ativação do sistema complemento, a
opsonização de patógenos, aumentando a fagocitose, a cito-
toxicidade mediada por células dependente tie anticorpos,
em que os anticorpos marcam células infectadas para sua li se
por células d ti sistema i m u n e inato, e a ativação tie mastó-
eitos mediada por anticorpos,, que elimina vermes parasitas.
Estas funções dos anticorpos são descritas, em detalhes, no
Capítulo 12. Neste capítulo, discutiremos as características
estruturais dos anticorpos responsáveis pelo reconhecimento
dc antígenos e pelas funções efetoras.
Oaf linfócitos B são as únicas células que sintetizam molécu-
las de anticorpos. Estas células expressam uma forma integral
de membrana da molécula de anticorpo em sua superfície,
que atua como seus receptores de antígenos. Após a exposição
a um antígeno, as células B se diferenciam em plasmócitos,
que secretam anticorpos. Formas secreta tias de anticorpos se