METABOLISMO DO GLICOGÊNIO E

VIA DAS PENTOSES

 Glicogênio

•NOTA: O músculo tem menos quantidade de

glicogênio por unidade de massa de tecido do que
o fígado. Mas, considerando-se que a massa
corporal do músculo é muito maior do que a do
fígado, a massa de glicogênio total estocado no
músculo é cerca de duas vezes maior que a
massa esticada no fígado.
 Músculo

Fígado
A Glicogênio Fosforilase tem como coenzima (grupo
prostético) o Piridoxal Fosfato, que é um derivado
da vitamina B6

H O
O− C
−O H2
P C OH
O
O
+
N CH3
H
pyridoxal phosphate (PLP)
A Glicogênio Fosforilase
é uma enzima
homodimérica (duas
subunidades idênticas) e
apresenta alosteria.
GlcNAc
PLP

inhibitor

GlcNAc PLP

Human Liver
Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6
Uma classe de drogas
desenvolvida para o GlcNAc
tratamento do diabetes PLP
(cloroindol-
carboxamidas), inibe a
Glicogênio Fosforilase do
fígado. Estes inibidores Droga
inhibitor
ligam-se na interface
inativando a enzima
GlcNAc PLP

Human Liver
Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6

Pergunta: Por que um inibidor da Glicogênio Fosforilase

pode ser utilizado para o tratamento do diabetes?
Reação reversível
 O

CH2OH HN

H O H
H O N
OH H O O

OH O P O P O CH2
O
H OH O− O− H H
H H
UDP-glucose OH OH

Uridina difosfato glicose

Síntese do Glicogênio

Hexoquinase (vista na glicólise)

Fosfoglicomutase (vista na glicógenólise)

Glicose-1-fosfato uridil transferase

Glicogênio sintase
 Glicose-1-fosfato uridil transferase

glicose-1-fosfato + UTP Æ UDP-glicose + PPi

PPi + H2O Æ 2 Pi

glicose-1-fosfato + UTP Æ UDP- glicose + 2 Pi

 O
Glicose-1-fosfato uridil transferase
UDP-Glucose Pyrophosphorylase
CH2OH HN

H O H
H O N
OH H O O O O

OH O P O− + −
O P O P O P O CH2
O
− − − −
H OH O O O O H H

glucose-1-phosphate UTP H
OH OH
H

PPi O

CH2OH HN

H O H
H O N
OH H O O

OH O P O P O CH2
O
− −
H OH O O H H
H H
UDP-glucose OH OH
 A Glicogênio Sintase catalisa a síntese das cadeias
de glicogênio

UDP-glicose é transferida para a hidroxila do C4 de um

resíduo terminal de glicogênio (pré-existente) para formar uma
ligação α(1→ 4)

UDP-glicose + glicogênio(n resíduos) Æ UDP + glicogênio (n +1 resíduos)

 Glicogênio Sintase

UDP-glicose

A Glicogênio sintase necessita de cadeias de glicogênio já

prontas (“primers”) para adicionar os resíduos de glicose
Uma enzima de ramificação se encarrega de
fazer as ligações α(1→6)
Se a síntese e degradação não fossem reguladas
haveria um gasto inútil de Energia
(idem glicólise e neogligogênese)

A regulação do metabolismo do Glicogênio é feita por

enzimas alostéricas e pela ação de hormônios
A Glicogênio Fosforilase e a Glicogênio Sintase são
reguladas de forma recíproca por MODULADORES
ALOSTÉRICOS
A Glicogênio Fosforilase no músculo tem como
moduladores alostéricos:
POSITIVO – AMP (ativa a enzima)
NEGATIVO - ATP e glicose-6-fosfato (inibem a enzima)

Portanto

quando há muito ATP e G-6-P a degradação do glicogênio

é inibida

quando há muito AMP (e pouco ATP) a degradação do

glicogênio é ativada
A Glicogênio Sintase no músculo tem como modulador
alostérico
POSITIVO – glicose-6-fosfato (ativa a enzima)

Portanto, quando há muito G-6-P

a síntese do glicogênio é ativada

a degradação do glicogênio é inibida

REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO
GLICOGÊNIO

Regulação por modificação covalente da enzima

(fosforilação)
Glucagon - secretado quando o nível de
glicose sanguínea é BAIXO
Epinefrina - secretada quando o nível de
glicose sanguínea é BAIXO e em resposta a
estresse
Insulina - secretada quando o nível de glicose
sanguínea é ELEVADO
CASCATA do cAMP
Hormônio liga-se ao seu
Receptor na membrana da
célula-alvo:
glucagon (fígado);
epinefrina (músculo ou
fígado)

Adenilato Ciclase é uma proteína integral da membrana

plasmática. Está na forma Inativa.
Quando o hormônio se liga ao receptor a enzima passa
para a forma Ativa

Ocorre a síntese de cAMP

 AMP cíclico

AMP cíclico (cAMP)

3’, 5’ AMP

Adenilato ciclase

HO P O

O
 Glucagon ou epinefrina
cAMP ativa a Proteína
Quinase (PK)

ATP c AMP + PP
Ativação

A Proteína Quinase (PK) Proteina kinase Proteina kinase

(inativa ) (ativa)
fosforila a Fosforilase
ATP
Quinase (que passa para
ADP
a forma ativa)
Fosforilase quinase Fosforilase quinase (P)
( inativa ) (ativa)
ATP
ADP

Glicogênio Fosforilase Glicogênio Fosforilase (P)

(inativa
- ) (ativa)

Resultado:
Glicogênio é degradado
Quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue,
glucagon e epinefrina são secretados,
induzem degradação do GLICOGÊNIO.

Portanto:
AUMENTA o nível de glicose no sangue (secretado pelo
fígado)
 Síntese de Glicogênio
A cascata de cAMP induzida no fígado pelo glucagon tem o
efeito OPOSTO na síntese de glicogênio
A Glicogênio Sintase é fosforilada pela Proteína Quinase
(PK)
A fosforilação da Glicogênio Sintase inibe a enzima

Então, quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue,

glucagon e epinefrina são secretados, e promovem a
Inibição da síntese do GLICOGÊNIO
 Hormônio (epinefrina ou glucagon)

Adenilato ciclase Adenilato ciclase

(inativa) (ativa )
ATP c AMP + PP
Ativação

Proteina kinase Proteina kinase

(inativa ) (ativa)
ATP
ADP

ATP Fosforilase quinase Fosforilase quinase (P)

( inativa ) (ativa)
ADP
ATP
Glicogênio sintase Glicogênio sintase (P) ADP
( ativa ) ( inativa )
Glicogênio Fosforilase Glicogênio Fosforilase (P)
(inativa
- ) (ativa)

A fosforilação da Glicogênio Sintase

inibe a enzima

Glicogênio não é sintetizado

 REGULAÇÃO HORMONAL DO
METABOLISMO DO GLICOGÊNIO

Glucagon (fígado) e epinefrina (músculo)

Induzem cascata do cAMP
Resultado:
- Glicogênio fosforilase ATIVADA (fosforilada) degrada
glicogênio
- Glicogênio sintase INATIVADA (fosforilada) não há
síntese de glicogênio
Quando a glicemia volta a seu valor normal, o
glucagon e a epinefrina deixam de ser secretados

• Os hormônios desligam-se de seus receptores

• A adenilato ciclase volta para a forma menos
ativa
• O nível de cAMP intracelular cái, pois ele é
degradado a AMP pela fosfodiesterase do citossol
• A Proteína quinase volta para sua forma inativa

O que acontece com as enzimas fosforiladas ???

Insulina é produzida pelas células beta do pâncreas em
resposta a níveis elevados de glicose no sangue.

Insulina ativa uma outra cascata de sinais que promovem

a ativação de Fosfoproteínas Fosfatases

Estas enzimas catalisam a hidrólise de resíduos de

fosfato das Enzimas: Fosforilase quinase, Glicogênio
fosforilase e Glicogênio sintase.

Desta forma, a insulina antagoniza os efeitos da cascata

de cAMP induzida por glucagon e epinefrina
 Hormônio (Insulina)

Adenilato ciclase Adenilato ciclase

(inativa) (active)
ATP c AMP + PP
Ativação

Proteina kinase Proteina kinase

Proteínas Fosfatases (inativa ) (ativa)
ATP
ADP

ATP Fosforilase quinase Fosforilase quinase (P)

( inativa ) (ativa)
ADP
ATP
Glicogênio sintase Glicogênio sintase (P) ADP
( ativa ) ( inativa ) P

Glicogênio Fosforilase Glicogênio Fosforilase (P)

(inativa
- ) (ativa)
P

P
Além disto, a insulina induz o aparecimento de
receptores de glicose (GLUT4) na membrana das
células, fazendo com que glicose seja transportada para
o citoplasma

No diabetes, glicose acumula-se no sangue por falta de

receptores de glicose (ou mais raramente de receptores para
insulina)
 http://www.hon.ch/HONselect/RareDiseases/PT/C10.228.140.163.474.475.350.html
http://www.hon.ch/HONselect/RareDiseases/PT/C18.452.648.202.449.448.html

Doença Sintomas
von Gierke, deficiência da hipoglicemia em jejum,
Glicose -6 -fosfatase fígado aumentado

Andersen , deficência da Glicogênio com cadeias muito longas

Enzima de ramificação Disfunção hepática e morte
em vários órgãos incluindo o fígado precoce

McArdle, deficiência muscular da Cãimbras musculares

Glicogênio Fosforilase

Pompe, deficiência da α 1,4 Acúmulo generalizado de glicogênio,

glicosidase (lisossoma) insuficiência cardio-respiratória, morte
precoce .
---- deficiência muscular da Incapacidade de fazer exercício
Fosfofrutoquinase
 ase
Destinos da Glicose 6P at
sf Glicose
-fo
e-6
os
ic
Gl Via das Pentoses
Glicogênio GLICOSE-6-P Ribose +NADPH

Glicólise Gliconeogênese

Piruvato Aminoácidos

Acetil CoA

Ciclo de Krebs
Relação das vias do ase
t
metabolismo da Glicose e sfa
Glicose
-fo
das gorduras e-6
os
ic
Gl Via das Pentoses
Glicogênio GLICOSE-6-P Ribose +NADPH

Glicólise Gliconeogênese
Glicerol
Triacilgliceróis
Piruvato Aminoácidos

Ácidos
Graxos
Acetil CoA

Ciclo de Krebs
VIA DAS PENTOSES É UMA VIA ALTERNATIVA DE
OXIDAÇÃO DA GLICOSE
Ribulose 5- Fosfato

Ribose 5- Fosfato
 2) A via gera NADPH

Vias que requerem NADPH

Vias de Síntese
- Biossíntese de ácidos graxos
- Biossíntese de colesterol
- Biossíntese de nucleotídios

Detoxificação de Radicais Livres