Suplementos Antioxidantes para A Prevenção de Cânceres Gastrointestinais - Bjelakovic, G - 2008 - Biblioteca Cochrane

04/11/2019 Suplementos antioxidantes para a prevenção de cânceres gastrointestinais - Bjelakovic, G - 2008 | Biblioteca Cochrane
Banco de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas

Suplementos antioxidantes para a prevenção de cânceres gastrointestinais
Revisão sistemática da Cochrane - Versão de intervenção publicada: 16 de julho de 2008 veja o que há de novo
https://doi.org/10.1002/14651858.CD004183.pub3
Nova pesquisa
Used in 3 guidelines View article information
 Goran Bjelakovic Dimitrinka Nikolova Rosa G Simonetti Christian Gluud

Veja as declarações de interesse dos autores
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Abstrato 
disponível em Inglês Espanhol 日本語
fundo
O estresse oxidativo pode causar câncer gastrointestinal. A evidência sobre se os suplementos antioxidantes são
eficazes na prevenção de cânceres gastrointestinais é contraditória.
Objetivos
Avaliar os efeitos benéficos e prejudiciais dos suplementos antioxidantes na prevenção de cânceres gastrointestinais.
Métodos de pesquisa
Identificamos ensaios através dos registros de ensaios dos quatro Grupos de Revisão Cochrane sobre doenças
gastrointestinais, Registro Central Cochrane de Estudos Controlados na Biblioteca Cochrane (Edição 2, 2007), MEDLINE ,
EMBASE , LILACS , SCI-EXPANDED e The Chinese Biomedical Database desde o início até outubro de 2007. Examinamos
listas de referência e contatamos empresas farmacêuticas.
Critério de seleção
Ensaios randomizados comparando suplementos antioxidantes com placebo / sem intervenção examinando a
ocorrência de cânceres gastrointestinais.
Coleta e análise de dados

Dois autores (GB e DN) selecionaram independentemente os ensaios para inclusão e extraíram os dados. As medidas de
resultado foram cânceres gastrointestinais, mortalidade geral e efeitos adversos. Os resultados foram relatados como
riscos relativos (RR) com intervalo de confiança de 95% (IC) com base nos efeitos aleatórios e na metanálise do modelo
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD004183.pub3/full 1/27
de efeito fixo. Meta-regressão avaliou o efeito de covariáveis ao longo dos ensaios.
Resultados principais
Identificamos 20 ensaios clínicos randomizados (211.818 participantes), avaliando beta-caroteno (12 ensaios), vitamina
A (4 ensaios), vitamina C (8 ensaios), vitamina E (10 ensaios) e vitamina E (10 ensaios) e selênio (9 ensaios). A qualidade
dos ensaios foi geralmente alta. A heterogeneidade foi baixa a moderada. Os suplementos antioxidantes não
apresentaram efeitos significativos nos cânceres gastrointestinais (RR 0,94, IC 95% 0,83 a 1,06). No entanto, houve
heterogeneidade significativa (I 2= 54,0%, P = 0,003). A heterogeneidade pode ter sido explicada pelo risco de viés
(ensaios de baixo viés de risco RR 1,04, IC 95% 0,96 a 1,13 em comparação com ensaios de alto viés de risco RR 0,59, IC
95% de 0,43 a 0,80; teste de interação P <0,0005) e tipo de suplemento antioxidante (beta-caroteno potencialmente
aumentando e selênio potencialmente diminuindo o risco de câncer). Os suplementos antioxidantes não tiveram
efeitos significativos sobre a mortalidade em uma meta-análise de modelo de efeitos aleatórios (RR 1,02, IC 95% 0,97 a
1,07, I 2= 53,5%), mas aumentou significativamente a mortalidade em uma meta-análise de modelo de efeito fixo (RR
1,04, IC 95% 1,02 a 1,07). O betacaroteno em combinação com vitamina A (RR 1,16, IC 95% 1,09 a 1,23) e vitamina E (RR
1,06, IC 95% 1,02 a 1,11) aumentou significativamente a mortalidade. Aumento do amarelecimento da pele e arrotos
foram efeitos adversos não graves do beta-caroteno. Em cinco ensaios (quatro com alto risco de viés), o selênio pareceu
mostrar efeito benéfico significativo na ocorrência de câncer gastrointestinal (RR 0,59, IC 95% 0,46 a 0,75, I 2 = 0%).
Conclusões dos autores

Não conseguimos encontrar evidências convincentes de que suplementos antioxidantes previnam cânceres
gastrointestinais. Pelo contrário, os suplementos antioxidantes parecem aumentar a mortalidade geral. O potencial
efeito preventivo do câncer de selênio deve ser testado em estudos randomizados adequadamente conduzidos.
Resumo em linguagem simples 

disponível em Inglês Espanhol Hrvatski 日本語 Bahasa Malaysia
Suplementos antioxidantes não podem ser recomendados para prevenção de câncer gastrointestinal
Nosso corpo não pode sintetizar todos os compostos que são essenciais para a saúde. Portanto, esses compostos
devem ser tomados através da dieta. O estresse oxidativo pode causar danos celulares que estão implicados em
doenças crônicas como o câncer. Os cânceres gastrointestinais estão entre os cânceres mais comuns em todo o mundo.
O mau prognóstico dos pacientes diagnosticados com câncer gastrointestinal tornou a prevenção primária uma
abordagem potencialmente atraente. A evidência sobre se os suplementos antioxidantes são eficazes na redução do
câncer gastrointestinal é contraditória.
Nesta revisão, é avaliada a prevenção com suplementos antioxidantes de cânceres esofágico, gástrico, intestinal
delgado, colorretal, pancreático, hepático e do trato biliar. A revisão inclui 20 ensaios clínicos randomizados. No total,
211.818 participantes foram randomizados para suplementos antioxidantes (beta-caroteno, vitamina A, vitamina C,
vitamina E e selênio) versus placebo. A qualidade do teste foi excepcionalmente boa.
Com base em ensaios clínicos randomizados, adequadamente projetados e conduzidos, não são encontradas
evidências convincentes de que beta-caroteno, vitamina A, vitamina C e vitamina E ou suas combinações possam
prevenir cânceres gastrointestinais. Um total de 2057 dos 95084 participantes (2,2%) randomizados para suplementos
antioxidantes e 1548 dos 78935 participantes (2,0%) randomizados para placebo desenvolveram cânceres
gastrointestinais. Esses suplementos antioxidantes parecem até aumentar a mortalidade. Um total de 17114 de 122.501
participantes (14,0%) randomizados para suplementos antioxidantes e 8799 de 78693 participantes (11,2%)
randomizados para placebo morreram. Somente o selênio pode ter efeitos preventivos nos cânceres gastrointestinais.
Esse achado, no entanto, baseia-se em ensaios com falhas em seu design e precisa de confirmação em ensaios clínicos
randomizados adequadamente conduzidos.
Conclusões dos autores 

disponível em Inglês Espanhol
Implicações para a Prática

Não há evidências convincentes de que os suplementos antioxidantes estudados tenham efeito benéfico na ocorrência
de cânceres gastrointestinais ou na mortalidade geral. Beta-caroteno, vitamina A, vitamina C e / ou vitamina E parecem
aumentar a mortalidade geral. Portanto, não podemos recomendar o uso desses suplementos antioxidantes como
medida preventiva.
Implicações para a pesquisa

O selênio pode potencialmente possuir efeitos benéficos nos cânceres gastrointestinais. Os potenciais efeitos
anticarcinogênicos do selênio devem ser elucidados. Ensaios clínicos randomizados com selênio estão em andamento e
mais ensaios clínicos podem ser necessários.
A associação significativa entre a qualidade metodológica pouco clara ou inadequada e a superestimação dos efeitos
da intervenção concentrou-se novamente na necessidade de uma avaliação mais objetiva das intervenções preventivas
e terapêuticas.
As leis e regulamentos nacionais e internacionais devem exigir que qualquer coisa vendida ao público que reivindique
benefícios para a saúde seja submetida a uma avaliação adequada dos benefícios e danos antes do lançamento no
mercado. Sugerimos que os suplementos antioxidantes sejam regulados como drogas.
Pesquisas que desejam examinar a influência de suplementos antioxidantes em cânceres gastrointestinais ou outras
doenças devem adotar a declaração CONSORT enquanto realizam e relatam ensaios clínicos randomizados (CONSORT -
Consolidated Standards of Reporting Trials: www.consort‐statement.org).
fundo 
Nosso corpo não pode sintetizar todos os compostos que são essenciais para a saúde. Portanto, eles devem ser
tomados através da dieta. O estresse oxidativo pode causar danos celulares que estão implicados em doenças crônicas
como o câncer ( Sies 1985 ; Ames 1995 ). Os antioxidantes são compostos que podem proteger contra o estresse
oxidativo ( Diplock 1994 ; Poppel 1997 ; Papas 1999 ; Tamas 2002 ; Tamimi 2002 ; Willcox 2004 ). Estudos laboratoriais e
epidemiológicos sugerem um papel dos antioxidantes na prevenção do câncer ( Schrauzer 1977 ; Peto 1981) A
possibilidade de melhorar a saúde e prevenir doenças, melhorando o estresse oxidativo excessivo, chamou a atenção
dos pesquisadores nas últimas décadas ( Willcox, 2004 ). Embora uma dieta saudável forneça uma quantidade
suficiente de antioxidantes, há várias pessoas que tomam regularmente suplementos antioxidantes ( Balluz 2000 ;
Millen 2004 ; Radimer 2004 ; Limertenstein 2005 ; Lichtenstein 2005 ; Nichter 2006 ).
Cancros
gastrointestinais Os cancros gastrointestinais estão entre os cancros mais comuns e a principal causa de morte por
câncer em todo o mundo ( Ferlay 2004 ). O mau prognóstico dos pacientes diagnosticados com câncer gastrointestinal
tornou a quimioprevenção uma abordagem atraente. Portanto, é compreensível que a prevenção antioxidante dos
cânceres gastrointestinais tenha chamado muita atenção ( Garcea 2003 ; Sharma 2004 ; Grau 2006 ).
O câncer de esôfago é caracterizado por baixa probabilidade de cura ( Enzinger 2003 ). A prevenção é complicada pelo
fato de os dois principais tipos histológicos, isto é, carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma, diferirem
substancialmente ( Fitzgerald 2006 ; Holmes 2007 ). O papel do estresse oxidativo na etiologia de dois tipos histológicos
de câncer de esôfago não é claro ( Tzonou 1996 ; Terry 2000 ; Mayne 2001 ). Os antioxidantes foram discutidos como
agentes protetores nos estudos de carcinoma epidermóide do esôfago, bem como do esôfago de Barrett, uma condição
pré-cancerosa para o adenocarcinoma esofágico ( Cheng 1996 ; Terry 2000 ; Sihvo 2002; Mehta 2005 ; Stoner 2007 ).
O câncer gástrico é o quarto câncer mais comum e a segunda principal causa de morte por câncer no mundo ( Ferlay
2004 ). Helicobacter pylori é o importante agente etiológico do câncer gástrico ( Sugiyama 2004 ). A erradicação do
Helicobacter pylori e a quimioprevenção com antioxidantes surgiram como estratégias alternativas na redução da
incidência e mortalidade do câncer gástrico ( Leung 2006 ; SIT 2006 ; Plummer 2007 ).
O câncer de intestino delgado é raro ( Neugut 1998 ), e a prevenção com suplementos antioxidantes, de acordo com
nosso conhecimento, não foi extensivamente testada.
O câncer colorretal é o terceiro câncer mais comum em todo o mundo ( Ferlay 2004 ). Ele se desenvolve em várias
etapas ( Potter, 1999 ). A maioria dos cânceres colorretais surge de adenomas, como resultado de uma série de
alterações moleculares que transformam células epiteliais do cólon normal em câncer colorretal ( Janne 2000 ; Lynch
2002 ). A transição da mucosa normal para o carcinoma oferece oportunidades de prevenção ( Gwyn 2002 ). Estudos
observacionais postulam que a dieta pode estar associada ao câncer colorretal. Uma dieta rica em antioxidantes é
reivindicada como capaz de reduzir o risco de câncer colorretal ( Boyle 1985 ; Bostick 1993 ; Kune 2006) Antioxidantes
foram os primeiros agentes avaliados na prevenção do câncer colorretal ( Grau 2006 ). No entanto, os suplementos
antioxidantes não têm efeito significativo na prevenção primária ou secundária do adenoma colorretal ( Bjelakovic 2006
).
O câncer de pâncreas tem um prognóstico ruim. Possíveis fatores etiológicos para o câncer de pâncreas incluem
pancreatite crônica, tabagismo, diabetes e outras condições médicas ( Lowenfels 2006 ). A inflamação crônica,
resultando em atividade fagocítica crônica, uma das principais fontes endógenas de radicais livres, está associada ao
câncer de vários órgãos ( Collins 1987 ; Shimoda 1994 ; Holzinger 1999 ). Estudos experimentais e observacionais
mostraram que os antioxidantes podem ser eficazes na prevenção do câncer de pâncreas ( Doucas 2006 ).
A incidência de carcinoma hepatocelular aumentou nas últimas décadas. Cirrose e aflatoxinas são os principais fatores
de risco para seu desenvolvimento ( Yates 2007 ). O dano viral ou químico no fígado resulta em dano oxidativo que pode
inibir a apoptose e promover a hepatocarcinogênese ( Patel 1998 ; Tabor 1999 ; MacDonald 2001 ; Sasaki 2006 ). O fígado
é bem dotado de mecanismos antioxidantes para combater o estresse oxidativo, incluindo micronutrientes, como
vitamina E e vitamina C, e algumas enzimas que metabolizam metabólitos reativos e espécies reativas de oxigênio (
Kaplowitz, 2000 ). Ainda não está claro se suplementos antioxidantes adicionais podem ser benéficos.
O papel dos suplementos antioxidantes na prevenção do câncer do trato biliar não é suficientemente investigado.
Existem apenas alguns estudos experimentais que lidam com essa questão ( Takeda 2002 ).
Suplementos antioxidantes
A vitamina A é essencial para o crescimento. Como o câncer envolve distúrbios no crescimento e diferenciação normais
dos tecidos, foi uma das primeiras vitaminas a ser avaliada em relação à carcinogênese. Estudos posteriores indicaram
que os efeitos protetores foram observados apenas para a vitamina A da dieta a partir de fontes vegetais (beta-
caroteno) ( Peto 1981 ; Ziegler 1989 ). A vitamina C possui propriedades antioxidantes com possível potencial de
prevenção do câncer ( Hanck 1988 ). A vitamina E atua como um limpador de radicais livres para impedir a peroxidação
lipídica de ácidos graxos poliinsaturados e bloquear a formação de nitrosamina ( Oshima 1982 ; Poppel 1997) A
suplementação de vitamina E pode aumentar a produção de anticorpos humorais e pode ter capacidade de
proliferação antitumoral, possivelmente modulando a expressão gênica ( Knekt 1994 ). O selênio, um oligoelemento,
também é importante para as defesas antioxidantes do corpo como componente integral das enzimas metaloproteínas.
É um componente das selenoproteínas, que têm importantes funções enzimáticas ( Hughes 2000 ; Rayman 2000 ). Existe
uma relação inversa entre a ingestão de selênio e a mortalidade por câncer ( Schrauzer 1977 ). Nos EUA, as taxas de
mortalidade por câncer são significativamente mais altas nas regiões com baixo selênio ( Clark 1991 ).
A evidência sobre se os suplementos antioxidantes são eficazes na diminuição do câncer gastrointestinal é contraditória
( Nomura 1987 ; Dawsey 1994 ; Yu 1997 ). Realizamos uma revisão sistemática da Cochrane sobre o assunto publicado
em 2004 e não conseguimos demonstrar efeitos benéficos convincentes dos suplementos antioxidantes (betacaroteno,
vitamina A, vitamina C, vitamina E e selênio) nos cânceres gastrointestinais ( Bjelakovic 2004a ; Bjelakovic 2004b ) .
Nossos resultados até sugeriram que esses suplementos, com a possível exceção do selênio, podem aumentar a
mortalidade ( Bjelakovic 2004a ; Bjelakovic 2004b ). Esta revisão atual é uma atualização da revisão anterior.
Objetivos 
Avaliar os efeitos benéficos e prejudiciais dos suplementos antioxidantes na prevenção de cânceres gastrointestinais
(esôfago, gástrico, intestino delgado, câncer colorretal, pancreático, hepático e do trato biliar).
Métodos 
Critérios para considerar estudos para esta revisão

Tipos de estudos
Foram incluídos todos os estudos randomizados, independentemente de ocultação, status de publicação, ano de
publicação ou idioma.
Tipos de participantes
Participantes adultos (18 anos ou mais) que foram:
participantes da população em geral, independentemente da idade, sexo ou origem étnica; ou
participantes com alto risco de desenvolver câncer gastrointestinal (com condições pré-malignas ou que vivem em
áreas com alta incidência de câncer gastrointestinal); ou
participantes provenientes de outros grupos de pacientes, principalmente com doenças não gastrointestinais.
Tipos de intervenções
Foram considerados para estudos de inclusão que compararam suplementos antioxidantes (beta-caroteno, vitamina A,
vitamina C, vitamina E e selênio) em qualquer dose, duração e via de administração versus placebo ou nenhuma
intervenção.
Os antioxidantes poderiam ter sido administrados:
individualmente; ou
em qualquer combinação entre si; ou
em combinação com outras vitaminas; ou
em combinação com oligoelementos sem função antioxidante.
Intervenções concomitantes foram permitidas se usadas igualmente nos dois ramos de intervenção do estudo.
Estudos sobre suplementos antioxidantes na prevenção de outras doenças do sistema orgânico (cardiovascular,
respiratório, trato urinário, etc.) foram considerados se os dados sobre a ocorrência de cânceres gastrointestinais
durante o estudo pudessem ser obtidos.
Tipos de medidas de resultado

Nossas medidas de desfecho primário foram:
(1) Número de pacientes que desenvolvem cânceres gastrointestinais.
Determinamos se a suplementação com antioxidantes, administrada separadamente ou em combinação, influenciou a
incidência de qualquer um dos cânceres gastrointestinais (cânceres esofágico, gástrico, intestino delgado, colorretal,
pancreático, hepático e biliar) e todos os cânceres gastrointestinais combinados.
(2) mortalidade geral.
Nossas medidas de resultados secundários foram:

(3) Quaisquer efeitos adversos, conforme relatado nos ensaios. Incidência e tipos de efeitos adversos relacionados à
intervenção ativa.
(4) Medidas de qualidade de vida.
(5) economia da saúde.
Métodos de busca para identificação de estudos
Os ensaios pesquisam os coordenadores do Cochrane Colorectal Cancer Group, do Cochrane Hepato-Biliary Group, do
Cochrane Inflammatory Bowel Disease Group e do Cochrane Upper Gastrointestinal and Pancreatic Diseases Group nos
forneceu pesquisas de seus respectivos registros de ensaios sobre suplementos e prevenção de antioxidantes de
cânceres esofágico, gástrico, intestinal delgado, colorretal, pancreático, hepático e do trato biliar. Também realizamos
buscas eletrônicas no Registro Central de Ensaios Controlados da Cochrane ( CENTRA L) na Biblioteca Cochrane (Edição
2, 2007), MEDLINE (1966 a outubro de 2007), EMBASE (Excerpta Medica Database) (1985 a outubro de 2007), LILACS(1982
a outubro de 2007), o Science Citation Index Expanded ( SCI-EXPANDED ) (1945 a outubro de 2007) ( Royle 2003 ). Todas
as estratégias de busca são apresentadas na Tabela 1 . Além disso, obtivemos um resultado de pesquisa no banco de
dados biomédico chinês (1978 a outubro de 2007).
Tabela 1. Tabela Abrir no visualizador de tabelas
Base de dados Pesquisa Procurar estratégia

realizada
O Registro Central Cochrane de Ensaios Outubro Neoplasias do sistema digestivo / explodem todas as árvores
Controlados na Biblioteca Cochrane de 2007 (MeSH),
antioxidantes / explodem todas as árvores (MeSH), (nº 1 e nº 2).
Os Registros de Ensaios Controlados dos Outubro 'câncer de esôfago' ou 'câncer de estômago' ou 'câncer de
quatro grupos gastrointestinais da de 2007 estômago' ou 'câncer de intestino' ou 'câncer colorretal' ou
Cochrane 'câncer de cólon' ou 'câncer de reto' ou 'câncer de pâncreas' ou
'carcinoma hepatocelular' ou 'câncer de fígado' ou 'câncer do
trato biliar' AND 'antioxidante *' ou 'vitamina * e suplemento * e
aleatório *'.
MEDLINE Outubro # 1 explodir "Neoplasias do sistema digestivo" / todas as

de 2007 subposições
# 2 retinol ou beta caroteno ou ácido ascórbico ou alfa tocoferol
ou selênio ou vitamina * ou antioxidante *
# 3 TG = ANIMAL
# 4 aleatório *
# 5 ((nº 1 e nº 2) não # 3) e aleatório *
EMBASE Outubro # 1 explodir "tumor do sistema digestivo" / todas as subposições

de 2007 # 2 retinol ou beta caroteno ou ácido ascórbico ou alfa tocoferol
ou selênio ou vitamina * ou antioxidante *
# 3 aleatório *
#4#1e#2e#3
LILACS Outubro Antioxidantes e câncer

de 2007
A Web of Science Acessado # 1 -> [TS = (retinol ou beta-caroteno ou ácido ascórbico ou alfa
(http://portal.isiknowledge.com/portal.cgi? em 01 de tocoferol ou selênio ou vitamina * ou antioxidante *)
DestApp=WOS&Func=Frame) outubro DocType = Todos os tipos de documentos; Idioma = todos os
de 2007 idiomas; Banco (s) de dados = SCI-EXPANDED, SSCI, A & HCI;
Timespan = 1945‐2003] # 2 - ((o) intestino esofágico ou gástrico ou
delgado * ou colorretal ou pancreático ou fígado ou vias biliares) e
câncer *
# 3 -> TS = (aleatório *) DocType = Todos os tipos de documentos;
Idioma = todos os idiomas; Banco (s) de dados = SCI-EXPANDIDO;
Tempo = 1945‐2003 # 4 - 62 # 1 e # 2 e # 3
O banco de dados biomédico chinês Outubro (retinol ou beta-caroteno ou ácido ascórbico ou alfa tocoferol ou
de 2007 selênio ou vitamina * ou antioxidante *) e
nº 1 (o) esôfago ou intestino gástrico ou delgado * ou colorretal ou
pancreático ou fígado ou trato biliar) e câncer *
Analisamos listas de referência de artigos de revisão recuperados das pesquisas acima, a fim de identificar ensaios
adicionais.
Entramos em contato com a DSM, Roche, Bristol-Meyers Squibb, BASF AIS, Hoechst, Bayer, Aventis, Takeda e Lederle
Laboratories, fabricantes de suplementos antioxidantes, para solicitar ensaios randomizados não publicados. Destas, a
Roche sugeriu alguns estudos publicados, dos quais sabíamos. Nenhuma outra informação foi recebida.
Coleta e análise de dados

Aplicação de critérios de inclusão
Recuperamos o material identificado para avaliação. GB e DN aplicaram independentemente os critérios de inclusão a
todos os estudos em potencial. Fizemos isso sem cegar. Nenhuma discrepância ocorreu na seleção do estudo.
Extração de dados
Características, diagnóstico e intervenções dos participantes
Registramos os seguintes dados dos estudos randomizados individuais: primeiro autor; país de origem; categoria de
renda do país (baixa, média, alta) ( Banco Mundial 2006 ); número de participantes; características dos participantes:
faixa etária (média ou mediana) e razão sexual; taxa de participação; taxa de abandono; desenho do estudo (paralelo ou
fatorial); tipo de antioxidante; dose; duração da suplementação; duração do acompanhamento (ou seja, duração da
intervenção mais acompanhamento pós-intervenção); co-intervenções; e a ocorrência de cânceres gastrointestinais
(cânceres esofágico, gástrico, intestino delgado, colorretal, pancreático, hepático e do trato biliar).
Características do teste
Registramos a data, local, patrocinador do teste (conhecido ou desconhecido e tipo de patrocinador), bem como o
status da publicação.
Avaliação da qualidade metodológica

Avaliamos a qualidade metodológica definida como a confiança de que o desenho e o relatório restringem o viés na
comparação da intervenção com base na randomização, cegamento e acompanhamento ( Schulz 1995 ; Moher 1998 ;
Kjaergard 2001 ). Foram utilizadas as seguintes definições:
Geração da sequência de alocação
Adequado, se a sequência de alocação foi gerada por um computador ou tabela de números aleatórios. Sorteio,
sorteio de uma moeda, baralhar cartas ou jogar dados eram considerados adequados se uma pessoa que não
estivesse envolvida no recrutamento de participantes realizasse o procedimento.
Não está claro se o estudo foi descrito como randomizado, mas o método usado para a geração da sequência de
alocação não foi descrito.
Inadequado, se um sistema envolvendo datas, nomes ou números de admissão fosse usado para a alocação de
pacientes.
Ocultação de alocação
Adequado, se a alocação de pacientes envolver uma unidade central independente, computador bloqueado no
local, aparecendo de forma idêntica numerados frascos ou recipientes de medicamentos preparados por um
farmacêutico ou investigador independente ou envelopes selados.
Não está claro se o estudo foi descrito como randomizado, mas o método usado para ocultar a alocação não foi
descrito.
Inadequada, se a sequência de alocação era conhecida pelos pesquisadores que designaram os participantes ou se
o estudo foi quase aleatório.
Cegamento (ou mascaramento)
Adequado, se o estudo foi descrito como duplo-cego e o método de ocultação envolveu placebo idêntico ou
medicamentos ativos.
Não está claro se o estudo foi descrito como duplo-cego, mas o método de ocultação não foi descrito.
Não realizado, se o julgamento não fosse duplo-cego.
Acompanhamento
Adequado, se os números e as razões para desistências e desistências em todos os grupos de intervenção foram
descritos ou se foi especificado que não houve desistências ou desistências.
Não está claro se o relatório deu a impressão de que não houve desistências ou desistências, mas isso não foi
especificamente indicado.
Inadequado, se o número ou os motivos de abandono e retirada não foram descritos.
Os ensaios com geração adequada da sequência de alocação, ocultação adequada da alocação, cegamento adequado e
acompanhamento adequado foram considerados ensaios de baixo viés de risco (alta qualidade metodológica) (
Kjaergard 2001 ; Gluud 2006a ). Os ensaios com um ou mais componentes de qualidade pouco claros ou inadequados
foram classificados como ensaios de alto viés de risco (baixa qualidade metodológica) ( Kjaergard 2001 ; Gluud 2006a ).
Também relatamos se os pesquisadores realizaram um cálculo amostral e usaram a análise de intenção de tratar (
Gluud 2001 ).
Utilizamos a classificação de qualidade para análises de sensibilidade e não como critério de exclusão.
Análises estatísticas
Realizamos as metanálises de acordo com as recomendações do The Cochrane Handbook for Systematic of Intervenies
( Higgins 2006 ). Para as análises estatísticas, foram utilizadas as análises RevMan ( RevMan 2003 ), STATA 8.2 (STATA
Corp, College Station, Tex), Sigma Stat 3.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois) e Stats ‐ Direct (StatsDirect Ltd, Altrincham,
Inglaterra). .
Analisamos os dados com metanálises dos modelos de efeitos aleatórios ( DerSimonian 1986 ) e de efeito fixo ( DeMets
1987 ). Apresentamos os resultados da análise do modelo de efeitos aleatórios se os dois modelos concordarem em
relação à significância estatística (P <0,05). Caso contrário, apresentamos as duas análises. Os resultados são
apresentados como risco relativo (RR) com intervalos de confiança de 95% (IC). Avaliamos a heterogeneidade com I 2 ,
que descreve a porcentagem da variação total entre os estudos devido à heterogeneidade e não ao acaso ( Higgins 2002
). I 2 pode ser calculado como I 2 = 100% × (Q ‐ df) / Q (Q = estatísticas de heterogeneidade de Cochran, df = graus de
liberdade). I 2variou entre 0% (ie, heterogeneidade observada) e 100% (heterogeneidade máxima) ( Higgins 2002 ).
Utilizamos o comando STATA metareg ( Sharp 1998) para as análises de meta-regressão de efeitos aleatórios para
avaliar possíveis covariáveis que predizem a heterogeneidade intertrial, ou seja, as covariáveis que estão
estatisticamente associadas aos efeitos estimados da intervenção. As covariáveis incluídas foram tipo e dose do
suplemento, duração da suplementação, risco de viés (baixo ou alto) e prevenção primária ou secundária. Ensaios com
participantes provenientes da população em geral, áreas com alta incidência de câncer gastrointestinal e outros grupos
de pacientes com doenças não gastrointestinais foram considerados ensaios de prevenção primária. Ensaios em
participantes com condições pré-malignas do trato gastrointestinal foram considerados ensaios de prevenção
secundária. Realizamos análises univariadas e multivariadas, incluindo todas as covariáveis.
Todas as nossas análises seguiram o princípio da intenção de tratar. Contabilizamos todos os participantes de cada
estudo e realizamos as análises independentemente de como os pesquisadores originais analisaram os dados. Os
participantes perdidos no seguimento foram considerados sobreviventes. Para ensaios com um planejamento fatorial,
baseamos nossos resultados na análise de 'margens', comparando todos os grupos que receberam suplementos
antioxidantes com grupos que não receberam suplementos antioxidantes ( McAlister 2003 ). Para determinar o efeito de
um único antioxidante, realizamos a análise 'dentro da tabela' ( McAlister 2003) em que comparamos o único braço
antioxidante com o braço placebo / sem intervenção. Nos ensaios com projeto de grupo paralelo com mais de dois
braços e terapia adicional, comparamos apenas os braços suplementados com antioxidantes com o braço placebo (
Higgins 2006 ).
A comparação dos efeitos da intervenção foi realizada com teste de interação ( Altman 2003 ).
Realizamos correlação de classificação ajustada ( Begg 1994 ) e teste de assimetria de regressão ( Egger 1997 ) para
detecção de viés. AP <0,10 foi considerado significativo.
Resultados 
Descrição dos estudos

Resultados da pesquisa
Identificamos um total de 1096 referências através dos quatro grupos Cochrane de doenças gastrointestinais (n = 90), o
Registro Central Cochrane de Ensaios Controlados na Biblioteca Cochrane (n = 221), MEDLINE (n = 224), EMBASE (n =
269), LILACS (n = 75), Science Citation Index Expanded (SCI ‐ expandido) (n = 96), o banco de dados biomédico chinês(n
= 36) e referências de leitura (n = 85). Foram excluídos 411 duplicados e 374 referências claramente irrelevantes através
da leitura de resumos. Nesse sentido, 311 referências foram recuperadas para posterior avaliação. Destas, foram
excluídas 58 referências por não atenderem aos nossos critérios de inclusão. Os motivos da exclusão estão listados na
tabela 'Características dos estudos excluídos'. No total, 253 referências descrevendo 24 estudos randomizados
preencheram nossos critérios de inclusão. Entre essas referências, 11 referências descreveram 4 ensaios em
andamento. Esses ensaios estão listados em 'Características dos estudos em andamento'. As 242 referências restantes,
descrevendo 20 ensaios, preencheram nossos critérios de inclusão e forneceram dados para as análises. Os detalhes
dos ensaios são mostrados na tabela 'Características dos estudos incluídos'.
Delineamento dos
ensaios Nove ensaios utilizaram delineamentos fatoriais (um ensaio 'metade replicado de dois por dois-por-dois-por-
dois-dois', quatro ensaios 'dois-por-dois-por-dois-por-dois' e quatro ensaios ' 'Dois') e 11 tentativas usaram os desenhos
de grupo paralelo de dois ou mais grupos armados. Um estudo fatorial 'dois por dois por dois' prosseguiu como um
estudo fatorial 'dois por dois'. Dois dos ensaios fatoriais 'dois por dois' prosseguiram como ensaios com dois braços (
Pocock 1991 ) ( Tabela 2 ).
Tentativas Desenho Número de armas Suplementos vitamínicos antioxidantes Grupo Análise

dos ensaios mais intervenções não antioxidantes de relatada
adicionais no braço / braços experimentais controle
Munoz 1985 Paralelo. 2 Vitamina A, vitamina B2 e zinco. Placebo.
Yu 1991 Paralelo. 2 Selênio. Placebo.
NIT1 1993 Meia réplica 8 A) Vitamina A, vitamina B2, vitamina B3 e Placebo. Quatro vias.
de um zinco.
estudo B) Vitamina A, vitamina C, zinco e
fatorial molibdênio.
2x2x2x2. C) Vitamina A, beta-caroteno, vitamina E,
selênio e zinco.
D) Vitamina C, vitamina B2, vitamina B3 e
molibdênio.
E) Beta-caroteno, vitamina E, selênio,
vitamina B2 e vitamina B3.
F) Beta-caroteno, vitamina C, vitamina E,
selênio e molibdênio.
G) Vitamina A, beta-caroteno, vitamina C,
vitamina E, selênio, zinco, vitamina B2,
vitamina B3 e molibdênio.
NIT2 1993 Paralelo. 2 13 vitaminas (vitamina A, beta-caroteno, Placebo.

vitamina E, vitamina C, vitamina B1,
vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12,
vitamina D, ácido fólico, niacinamida,
biotina, ácido pantotênico) e 13 minerais
(cálcio, fósforo, iodo) ferro, magnésio,
cobre, manganês, potássio, cloreto, cromo,
molibdênio, selênio e zinco).
NPCT 1996 Paralelo. 2 Selênio. Placebo.
PHS 1996 Julgamento Inicialmente 4, A) aspirina. Placebo. Bidirecional.

fatorial 2x2 depois mudou para B) Beta-caroteno.
alterado 2. C) Beta-caroteno e aspirina.
para
julgamento
com dois
braços.
Yu 1997 Paralelo. 2 Selênio. Placebo.
Correa 2000 Ensaio 8 Metade aleatória dos pacientes foi tratada Placebo. Oito vias.
fatorial com medicamento anti-Helicobacter pylori
2x2x2. (que consistia em amoxicilina,
metronidazol e subsalicilato de bismuto)
antes do início do planejamento fatorial
2x2 de beta-caroteno e / ou vitamina C
versus placebo.
A) Beta-caroteno.
B) Vitamina C.
C) Beta-caroteno mais tratamento anti-
Helicobacter pylori.
D) Vitamina C mais tratamento anti-
Helicobacter pylori.
E) Beta-caroteno e vitamina C.
F) Beta-caroteno e vitamina C mais
tratamento anti-Helicobacter pylori.
G) tratamento anti-Helicobacter pylori.
Li 2000 Paralelo. 2 Selênio. Placebo.
HPS 2002 Ensaio 4 A) Vitamina E, vitamina C e beta-caroteno. Placebo. Bidirecional.

fatorial 2x2. B) Sinvastatina.
C) Vitamina E, vitamina C, beta-caroteno e
sinvastatina.
ATBC 2003 Ensaio 4 A) Vitamina E. Placebo. Quatro vias

fatorial 2x2. B) Beta-caroteno.
C) Beta-caroteno e vitamina E.
Zhu 2003 Paralelo. 3 (Um quarto grupo A) Beta-caroteno (natural). Placebo.

que avaliou folato e B) Beta-caroteno (sintético).
vitamina B12 foi
desconsiderado.)
CARET 2004 Julgamento Inicialmente 4, Vitamina A e beta-caroteno. Placebo.

fatorial 2x2 depois mudou para
alterado 2.
para
julgamento
com dois
braços.
Li 2004 Paralelo. 2 Selênio, alitrídeo sintético (extrato de Placebo.

alho).
SUVIMAX Paralelo. 2 Beta-caroteno, vitamina C, vitamina E, Placebo.

2004 selênio e zinco [como gluconato]).
ESPERANÇA 2x2 4 A) Vitamina E. Placebo. Bidirecional.

DEMASIADO B) Ramipril (inibidor da enzima de
2005 conversão da angiotensina).
C) Vitamina E mais ramipril.
WHS 2005 Ensaio Inicialmente 8, A) Beta-caroteno (abandonado após 22,8 Placebo. Bidirecional.
fatorial alterado para 4. meses).
2x2x2. B) Vitamina E.
C) Beta-caroteno e vitamina E.
D) Beta-caroteno e aspirina.
E) Vitamina E e aspirina.
F) Beta-caroteno, vitamina E e aspirina.
G) aspirina.
SIT 2006 2x2x2; 2x2 8 mais 4 A) Amoxicilina e omeprazol, alho, cápsula Placebo. Bidirecional
vitamínica * e selênio.
B) Amoxicilina e omeprazol, alho, vitamina
placebo
C) Amoxicilina e omeprazol, cápsula de
vitamina * e selênio.
D) Amoxicilina e omeprazol e vitamina
placebo
E) Alho, cápsula vitamínica * e selênio.
F) Alho e vitamina placebo.
G) Cápsula de vitamina * e selênio.
H) Alho e selênio placebo.
I) Alho.
J) Vitamina placebo.
K) Selênio.
* A cápsula de vitamina continha vitamina

C (250 mg), vitamina E (100 UI) e selênio de
levedura (37,5 µg).
Plummer Paralelo 2 Beta-caroteno, vitamina C e vitamina E. Placebo.

2007
WACS 2007 2x2x2 8 A) Beta-caroteno, vitamina C e vitamina E. Placebo. Oito vias

Outro braço que B) Beta-caroteno placebo, vitamina C e
testou uma vitamina E.
combinação de C) Beta-caroteno, vitamina C e vitamina E
ácido fólico (2,5 mg), placebo.
vitamina B6 (50 mg) D) placebo beta-caroteno, vitamina C e
e vitamina B12 (1 vitamina E placebo.
mg) foi E) Beta-caroteno, vitamina C placebo e
desconsiderado. vitamina E.
F) Beta-caroteno placebo, vitamina C
placebo e vitamina E.
G) Beta-caroteno, vitamina C placebo e
vitamina E placebo.
Participantes
Um total de 211.818 participantes foram randomizados nos 20 ensaios. O número de participantes em cada estudo
variou de 216 a 39876. Não foi possível extrair dados relevantes sobre o sexo dos participantes de dois estudos. A
porcentagem de homens foi de 58% dos estudos que relataram sexo. A idade variou de 18 a 84 anos, com idade média
de 56,5 anos.
Houve cinco ensaios com 122.411 participantes da população em geral ( PHS 1996 ; ATBC 2003 : CARET 2004 ; SUVIMAX
2004 ; WHS 2005 ), quatro ensaios ( Munoz 1985 ; Yu 1991 ; NIT1 1993 ; Li 2004 ) com 37701 participantes saudáveis
vivendo em áreas com maior risco de desenvolver cânceres gastrointestinais e quatro ensaios clínicos ( NPCT 1996 : HPS
2002 ; HOPE TOO 2005 : WACS 2007 ) com 39560 participantes com doenças não gastrointestinais; todos foram
considerados como ensaios de prevenção primária. Houve sete tentativas (NIT2 1993 ; Yu 1997 ; Correa 2000 ; Li 2000 ;
Zhu 2003 ; SIT 2006 : Plummer 2007 ) com 12102 participantes com condições pré-malignas do trato gastrointestinal;
estes foram considerados como ensaios de prevenção secundária.
Intervenções experimentais
A via de administração de antioxidantes foi oral em todos os ensaios. Os antioxidantes foram administrados
isoladamente ou em combinação com outros antioxidantes, ou com ou sem outras vitaminas, minerais ou outras
intervenções ( Tabela 2 ). Os tipos, doses, esquemas de dose e duração da suplementação com antioxidantes foram os
seguintes: beta-caroteno 6 mg a 30 mg (12 ensaios), vitamina A 1500 µg a 15000 µg (4 ensaios), vitamina C 120 a 2000
mg ( 8 ensaios), vitamina E 30 a 600 mg (10 ensaios), diariamente ou em dias alternados por 1,1 a 12 anos; selênio de 50
a 228 µg (9 ensaios), diariamente por dois a quatro anos ( Figura 1 ). Em um estudo, suplementos antioxidantes
(vitamina A, riboflavina e zinco) foram administrados uma vez por semana ( Munoz 1985) Um estudo administrou beta-
caroteno 30 mg por dia no primeiro ano e 30 mg duas vezes por semana no segundo ( Zhu 2003 ). Um estudo
administrou selênio 100 µg em dias alternados durante um mês de cada ano durante dois anos ( Li 2004 ).
figura 1 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint
Dieta recomendada, nível de ingestão superior tolerável, doses experimentais e regime usado em suplementos
antioxidantes
Beta-caroteno, vitamina C, vitamina E ou selênio foram administrados como um único suplemento antioxidante (
Tabela 2 ). Beta-caroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E e selênio formaram diferentes combinações apenas de
suplementos antioxidantes ou foram administrados em conjunto com suplementos não antioxidantes ( Tabela 3 e
Tabela 2 ). As combinações administradas consistindo apenas de suplementos antioxidantes foram: beta ‐ caroteno e
vitamina A; beta-caroteno e vitamina C; beta-caroteno e vitamina E; beta-caroteno, vitamina C e vitamina E; vitamina C,
vitamina E e selênio; beta-caroteno, vitamina C e vitamina E e selênio (consulte 'Características dos estudos incluídos' e
Tabela 2 ).
Suplementos antioxidantes experimentais Câncer Câncer de Câncer Câncer de Carcinoma

esofágico intestino colorretal pâncreas hepatocelular
Beta-caroteno (PHS 1996; Correa 2000; ATBC 0,75, 0,25 1,12, 0,79 a 1,09, 0,79 1,02, 0,54 a 1,92, 0,96 a 3,85
2003; Zhu 2003) a 2,30 1,59 a 1,51 1,90
Vitamina E (ATBC 2003; HOPE TOO 2005) 1,46, 0,72 1,30, 0,90 a 1,10, 0,87 0,97, 0,67 a 1,33, 0,63 a 2,82
a 2,96 1,88 a 1,39 1,39
Selênio (Yu 1991; NPCT 1996; Yu 1997; Li 0,40, 0,08 0,76, 0,44 a 0,48, 0,22 ND 0,56, 0,42 a 0,76
2000; Li 2004) a 2,07 1,31 a 1,05
Beta-caroteno e vitamina A (CARET 2004) 1,43, 0,90 0,89, 0,46 a 0,97, 0,76 1,33, 0,84 a 1,35, 0,51 a 3,54
a 2,29 1,73 a 1,25 2,09
Beta-caroteno e vitamina C (Correa 2000) ND 2,90, 0,12 a ND ND ND

70,52
Beta-caroteno e vitamina E (ATBC 2003) 1,23, 0,59 1,40, 0,98 a 1,20, 0,89 0,93, 0,65 a 1,25, 0,59 a 2,67
a 2,56 2,01 a 1,63 1,35
Beta-caroteno, vitamina C e vitamina E (HPS 1,19, 0,71 1,25, 0,78 a 0,84, 0,65 1,00, 0,57 a 1,40, 0,44 a 4,41
2002; Plummer 2007) a 2,01 2,00 a 1,07 1,76
Vitamina A, riboflavina e zinco (Munoz 1985) 1,33, 0,30 ND ND ND ND

a 5,91
Vitamina C, vitamina E e selênio (SIT 2006) ND 1,01, 0,60 a ND ND ND

1,68
Beta-caroteno, vitamina C, vitamina E e 1,01, 0,14 1,01, 0,14 a 0,88, 0,49 0,67, 0,19 a 1,01, 0,06 a 16,12
selênio (SUVIMAX 2004) a 7,16 7,16 a 1,58 2,38
26 vitaminas / minerais (NIT2 1993) 0,96, 0,76 1,19, 0,89 a ND ND ND

a 1,22 1,58
GI = gastrointestinal; ND = Sem dados
Risco relativo, intervalo de confiança de 95%

(aleatório).
Seis ensaios adicionaram vitaminas não antioxidantes, vitamina B 12 e ácido fólico ( Zhu 2003 ), vitamina B 6 , vitamina B
12 e ácido fólico ( WACS 2007 ) ou vitaminas e minerais não antioxidantes ( Munoz 1985 ; NIT1 1993 ; NIT2 1993 ; SUVIMAX
2004 ) aos braços experimentais (consulte 'Características dos estudos incluídos' e Tabela 2 ).
Intervenções de controle
Todos os estudos usaram cápsulas ou comprimidos de placebo como intervenção de controle.
Intervenções concomitantes
Os desenhos fatoriais dos ensaios permitiram que outras intervenções fossem administradas a alguns dos participantes
nos braços experimentais antioxidantes e nos braços controle. Quatro estudos relacionados principalmente à
ocorrência de câncer e doenças cardiovasculares testaram terapias adicionais: aspirina de 100 mg a 325 mg,
administrada diariamente ou em dias alternados ( PHS 1996 ; WHS 2005 ); sinvastatina (terapia para baixar o colesterol)
40 mg ( HPS 2002 ); ou ramipril 10 mg (inibidor da enzima de conversão da angiotensina) ( HOPE TOO 2005 ). Dois
ensaios avaliaram intervenções anti- Helicobacter pylori ( Correa 2000 ; SIT 2006), dois ensaios com alho com extrato de
200 mg ( Li 2004 ; SIT 2006 ) e um com vitamina B 6 50 mg, vitamina B 12 1 mg e ácido fólico 2,5 mg ( WACS 2007 ) ( Tabela
2 ).
Medidas de resultado
Todos os 20 estudos examinaram cânceres gastrointestinais. Conseguimos extrair dados relevantes sobre a incidência
de câncer gastrointestinal de 18 estudos. Não conseguimos extrair dados sobre a incidência de câncer gastrointestinal
de cada braço separadamente de um estudo ( NIT1 1993 ), e os autores não responderam aos nossos pedidos de
informações adicionais. Os dados do WACS 2007 ainda não estão disponíveis.
Apenas 14 dos estudos (70%) puderam fornecer dados sobre a mortalidade geral.
Patrocínio
As empresas farmacêuticas foram fornecedoras ou patrocinadoras de suplementos antioxidantes em 17 ensaios. Esta
informação não estava disponível em três ensaios ( Yu 1991 ; Yu 1997 ; Li 2000 ). A Roche foi o patrocinador ou
fornecedor em 8 dos 17 ensaios (47%).
Risco de viés nos estudos incluídos

Para uma visão geral da qualidade metodológica dos estudos incluídos, consulte a Figura 2 .
Figura 2 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint
Tabela 05
Risco de viés dos ensaios
Cânceres gastrointestinais
Doze dos 18 (66,7%) que forneceram dados sobre cânceres gastrointestinais relataram geração adequada da sequência
de alocação, 13 (72,3%) relataram ocultação adequada da alocação, 18 (100%) usaram placebo e, portanto, presumiram
cegamento adequado e 16 estudos (88,9%) relataram acompanhamento adequado. Doze estudos (66,7%) relataram
cálculos amostrais. Doze estudos (66,7%) basearam suas análises em princípio a intenção de tratar.
Houve 12 estudos (66,7%) de risco de baixo viés (alta qualidade metodológica) com geração adequada da sequência de
alocação, ocultação da alocação, cegamento e acompanhamento.
Mortalidade geral
Entre os 14 estudos que forneceram dados sobre mortalidade, treze (92,9%) apresentavam baixo risco de viés (alta
qualidade metodológica), com geração adequada da sequência de alocação, ocultação da alocação, cegamento e
acompanhamento. A 14 th ensaio teve inadequada seguimento ( NIT1 1993 ).
Efeitos das intervenções

Cânceres gastrointestinais
Os suplementos antioxidantes não tiveram influência significativa na ocorrência de câncer gastrointestinal (RR 0,94, IC
95% 0,83 a 1,06, I 2 = 54,0%). Aproximadamente 2,2% dos participantes no grupo antioxidante, em comparação com
2,0% no grupo placebo, desenvolveram cânceres gastrointestinais no final do acompanhamento.
Assimetria de plotagem de funil

Analisamos o efeito antioxidante nos cânceres gastrointestinais quanto à assimetria de plotagem de funil ( Figura 3 ).
Pela inspeção da figura, pode-se suspeitar de viés. A assimetria foi estatisticamente significante (P = 0,009) pelo teste de
Egger e (P = 0,096) pelo teste de Begg.
Gráfico de funil - ocorrência de câncer gastrointestinal
Análise de
meta-regressão As análises de meta-regressão univariadas revelaram que as seguintes covariáveis foram
significativamente associadas ao efeito estimado da intervenção na ocorrência de cânceres gastrointestinais: dose de
beta-caroteno (RR 1,01, IC 95% 1,002 a 1,02; P = 0,012) e dose de selênio (RR 0,997, IC 95% 0,995 a 0,998, P <0,0001).
Nenhuma das outras covariáveis (dose de vitamina A; dose de vitamina C; dose de vitamina E; risco de viés dos estudos;
duração da suplementação e prevenção primária ou secundária) foram significativamente associadas ao efeito
estimado da intervenção nos cânceres gastrointestinais.
Na análise multivariada de meta-regressão, incluindo todas as covariáveis, a dose de selênio foi associada a um efeito
de intervenção estimado significativamente mais baixo nos cânceres gastrointestinais (RR 0,996, IC 95% 0,994 a 0,999; P
= 0,007). Nenhuma das outras covariáveis esteve significativamente associada ao efeito estimado da intervenção nos
cânceres gastrointestinais.
Qualidade metodológica e efeito antioxidante na ocorrência de câncer gastrointestinal

Os ensaios com baixo risco de viés (n = 12) não mostraram efeito significativo dos suplementos antioxidantes sobre o
câncer gastrointestinal (RR 1,04, IC 95% 0,96 a 1,13, I 2 = 19,6%) . Nos ensaios com alto risco de viés (n = 6), os
suplementos antioxidantes diminuíram significativamente os cânceres gastrointestinais (RR 0,59, IC 95% 0,43 a 0,80, I 2
= 18,1%). A diferença entre as estimativas obtidas por ensaios com metodologia adequada e pouco clara ou inadequada
foi estatisticamente significante pelo teste de interação (z = -3,53, P <0,0005).
Geração da sequência de alocação

Nos ensaios com geração adequada da sequência de alocação, os suplementos antioxidantes não influenciaram
significativamente o câncer gastrointestinal (RR 1,05, IC 95% 0,98 a 1,13, I 2 = 0%). Nos ensaios com geração não clara ou
inadequada da sequência de alocação, os suplementos antioxidantes mostraram um efeito benéfico significativo nos
cânceres gastrointestinais (RR 0,59, IC 95% 0,43 a 0,80, I 2 = 18,1%). A diferença entre as estimativas obtidas por ensaios
com geração adequada e não clara ou inadequada da sequência de alocação foi estatisticamente significativa pelo teste
de interação (z = -3,55, P <0,0005).
Ocultação de alocação
Nos ensaios com ocultação de alocação adequada, os suplementos antioxidantes não influenciaram significativamente
o câncer gastrointestinal (RR 1,05, IC 95% 0,98 a 1,13, I 2 = 0%). Nos ensaios com ocultação de alocação não clara ou
inadequada, os suplementos antioxidantes mostraram um efeito benéfico significativo nos cânceres gastrointestinais
(RR 0,57, IC 95% 0,41 a 0,78, I 2 = 19,6%). A diferença entre as estimativas obtidas em ensaios com ocultação de alocação
adequada e pouco clara ou inadequada foi estatisticamente significativa pelo teste de interação (z = -3,64, P <0,0003).
Cegamento O
cegamento foi considerado adequado em todos os 18 estudos devido ao uso de placebo.
Acompanhamento
Nos ensaios com acompanhamento adequado, os suplementos antioxidantes não influenciaram significativamente o
câncer gastrointestinal (RR 0,98, IC 95% 0,87 a 1,10, I 2 = 49,8%). Nos ensaios com acompanhamento pouco claro, os
suplementos antioxidantes não mostraram efeito significativo nos cânceres gastrointestinais (RR 0,72, IC 95% 0,51 a
1,02, I 2 = 0%). A diferença entre as estimativas obtidas em estudos com acompanhamento adequado e pouco claro ou
inadequado não foi estatisticamente significante pelo teste de interação (z = -1,65, P = 0,0989).
Tipo de suplemento antioxidante

O betacaroteno (RR 1,04, IC 95% 0,80 a 1,35) ou vitamina E (RR 1,11, IC 95% 0,93 a 1,34) administrado isoladamente não
influenciou significativamente os cânceres gastrointestinais. Diferentes combinações de antioxidantes, isto é, beta-
caroteno e vitamina A; beta-caroteno e vitamina C; beta-caroteno e vitamina E; vitamina A, riboflavina e zinco; beta-
caroteno, vitamina C e vitamina E; vitamina C, vitamina E e selênio; betacaroteno, vitamina C, vitamina E e selênio ou
combinações de 26 vitaminas / minerais não influenciaram significativamente os cânceres gastrointestinais (RR 1,10, IC
95% 0,91 a 1,32; RR 2,90, IC 95% 0,12 a 70,52; RR 1,18, IC 95% 0,98 a 1,41; RR 1,33, IC 95% 0,30 a 5,91; RR 0,96, IC 95%
0,80 a 1,16; RR 1,01, IC 95% 0,60 a 1,68; RR 0,83, IC 95% 0,53 a 1,32; RR 1,05, IC95% 0,88 a 1,25; respectivamente).2 = 0%).
O selênio combinado não influenciou significativamente os cânceres gastrointestinais (RR 1,02, IC 95% 0,87 a 1,19, I 2 =
0%). O selênio administrado isoladamente ou combinado diminuiu significativamente os cânceres gastrointestinais (RR
0,86, IC 95% 0,75 a 0,98, I 2 = 60,8%). Cinco dos nove estudos que avaliaram o selênio apresentaram alto risco de viés. O
efeito do selênio administrado isoladamente ou combinado em quatro ensaios de baixo viés de risco não foi
significativo (RR 0,89, IC 95% 0,68 a 1,18, I 2 = 45,0%). Para uma visão geral do efeito dos diferentes suplementos
antioxidantes em diferentes tipos de câncer gastrointestinal, consulte ( Tabela 3 ).
Ocorrência de câncer de esôfago

Os suplementos antioxidantes não influenciaram significativamente o câncer de esôfago (RR 1,06, IC 95% 0,89 a 1,28, I
2= 0%). Aproximadamente 0,36% dos participantes no grupo antioxidante em comparação com 0,38% no grupo placebo
desenvolveram câncer de esôfago no final do seguimento. Antioxidantes administrados isoladamente, isto é, beta-
caroteno (RR 0,75, IC 95% 0,25 a 2,30); vitamina E (RR 1,46, IC 95% 0,72 a 2,96); selênio (RR 0,40, IC 95% 0,08 a 2,07) ou
em determinadas combinações como beta-caroteno e vitamina A (RR 1,43, IC 95% 0,90 a 2,29); beta-caroteno e vitamina
E (RR 1,23, IC 95% 0,59 a 2,56); vitamina A, riboflavina e zinco (RR 1,33, IC 95% 0,30 a 5,91); beta-caroteno, vitamina C e
vitamina E (RR 1,19, IC 95% 0,71 a 2,01); beta ‐ caroteno, vitamina C, vitamina E e selênio (RR 1,01, IC 95% 0,14 a 7,16) ou
combinação de 26 vitaminas / minerais (RR 0,96, IC 95% 0,76 a 1,22) versus placebo por um período de 1,1 a 10,1 anos,
com seguimento de 14,1 anos,
Ocorrência de câncer gástrico

Os suplementos antioxidantes não influenciaram significativamente o câncer gástrico (RR 1,14, IC 95% 0,97 a 1,33, I 2=
0%). Aproximadamente 0,51% dos participantes no grupo antioxidante, em comparação com 0,38% no grupo placebo,
desenvolveram câncer gástrico no final do seguimento. Antioxidantes administrados isoladamente, isto é, beta-
caroteno (RR 1,12, IC 95% 0,79 a 1,59); vitamina E (RR 1,30, IC 95% 0,90 a 1,88); selênio (RR 0,76, IC 95% 0,44 a 1,31) ou
em certas combinações como beta-caroteno e vitamina A (RR 0,89, IC 95% 0,46 a 1,73); beta-caroteno e vitamina C (RR
2,90, IC 95% 0,12 a 70,52); beta-caroteno e vitamina E (RR 1,40, IC 95% 0,98 a 2,01); beta-caroteno, vitamina C e vitamina
E (RR 1,25, IC 95% 0,78 a 2,00); vitamina C, vitamina E e selênio (RR 1,01, IC 95% 0,60 a 1,68); beta ‐ caroteno, vitamina C,
vitamina E e selênio (RR 1,01, IC 95% 0,14 a 7,16) ou combinação de 26 vitaminas / minerais (RR 1,19, IC 95% 0,89 a 1.
Ocorrência de câncer de intestino delgado

Apenas um estudo teve resultados sobre câncer de intestino delgado ( WHS 2005 ). Os suplementos antioxidantes não
influenciaram significativamente o câncer de intestino delgado (RR 4,00, IC 95% de 0,45 a 35,79).
Ocorrência de câncer colorretal

Os suplementos antioxidantes não influenciaram significativamente o câncer colorretal (RR 0,97, IC 95% 0,86 a 1,09, I 2=
19,7%). Aproximadamente 1,07% dos participantes no grupo antioxidante em comparação com 1,09% no grupo
placebo desenvolveram câncer colorretal no final do seguimento. Antioxidantes administrados isoladamente, isto é,
beta-caroteno (RR 1,09 IC95% 0,79 a 1,51); vitamina E (RR 1,10, IC 95% 0,87 a 1,39); selênio (RR 0,48, IC 95% 0,22 a 1,05);
ou em combinações como beta-caroteno e vitamina A (RR 0,97, IC 95% 0,76 a 1,25); beta-caroteno e vitamina E (RR 1,20,
IC 95% 0,89 a 1,63); beta-caroteno, vitamina C e vitamina E (RR 0,84, IC 95% 0,65 a 1,07); beta-caroteno, vitamina C,
vitamina E e selênio (RR 0,88 IC 95% 0,49 a 1,58) versus placebo por um período de 2,1 a 12 anos e acompanhamento
até 14,1 anos não influenciaram significativamente o câncer colorretal.
Ocorrência de câncer de pâncreas

Os suplementos antioxidantes não influenciaram significativamente o câncer de pâncreas (RR 1,16, IC 95% 0,90 a 1,50, I
2= 31,4%). Aproximadamente 0,37% dos participantes no grupo antioxidante em comparação com 0,25% no grupo
placebo desenvolveram câncer de pâncreas no final do acompanhamento. Antioxidantes administrados isoladamente,

isto é, beta-caroteno (RR 1,02, IC 95% 0,54 a 1,90); vitamina E (RR 0,97, IC 95% 0,67-1,39); ou em combinações como
beta-caroteno e vitamina A (RR 1,33, IC 95% 0,84 a 2,09); beta-caroteno e vitamina E (RR 0,93, IC 95% 0,65 a 1,35); beta-
caroteno, vitamina C e vitamina E (RR 1,00, IC 95% 0,57 a 1,76); beta-caroteno, vitamina C, vitamina E e selênio (RR 0,67,
IC 95% 0,19 a 2,38) versus placebo por um período de 2,1 a 12 anos e acompanhamento até 14,1 anos não influenciaram
significativamente o câncer de pâncreas.
Ocorrência de carcinoma hepatocelular

Os suplementos antioxidantes não influenciaram significativamente o carcinoma hepatocelular (RR 0,80, IC 95% 0,56 a
1,14, I 2= 38,5%). Esse efeito foi significativamente benéfico em um modelo de efeito fixo (RR 0,76, IC 95% 0,60 a 0,96).
Aproximadamente 0,20% dos participantes no grupo antioxidante em comparação com 0,24% no grupo placebo
desenvolveram carcinoma hepatocelular no final do seguimento. Beta-caroteno administrado isoladamente (RR 1,92 IC
95% 0,96 a 3,85) e vitamina E administrada isoladamente (RR 1,33, IC 95% 0,63 a 2,82) versus placebo por um período
de 2 a 10,1 anos e acompanhamento até 14,1 anos não influenciou significativamente o carcinoma hepatocelular.
Antioxidantes em combinações como beta-caroteno e vitamina A (RR 1,35, IC 95% 0,51 a 3,54), beta-caroteno e vitamina
E (RR 1,25, IC 95% 0,59 a 2,67), beta-caroteno, vitamina C e vitamina E (RR 1,40, IC 95% 0,44 a 4,41) ou beta-caroteno,
vitamina C, vitamina E e selênio (RR 1,01, IC 95% 0,06 a 16. 12) não influenciaram significativamente o carcinoma
hepatocelular. O selênio administrado isoladamente versus placebo por dois a quatro anos diminuiu significativamente
o carcinoma hepatocelular (RR 0,56, IC 95% 0,42 a 0,76, I2 = 0%). Todos os quatro estudos que avaliaram o selênio
isoladamente apresentaram alto risco de viés.
Ocorrência de câncer do trato biliar

Os suplementos antioxidantes não influenciaram significativamente o câncer do trato biliar (RR 0,61, IC 95% 0,21 a 1,78,
I 2 = 0%. Aproximadamente 0,019% dos participantes do grupo antioxidante em comparação com 0,034% do grupo
placebo desenvolvido Antioxidantes administrados em combinação como beta-caroteno, vitamina C, vitamina E e
selênio não tiveram influência significativa nos cânceres do trato biliar (RR 0,20, IC 95% 0,01 a 4,20).
Mortalidade geral
Os suplementos antioxidantes não tiveram efeito significativo sobre a mortalidade em uma meta-análise de modelo de
efeitos aleatórios (RR 1,02, IC 95% 0,97 a 1,07, I 2 = 54,9%). Os suplementos antioxidantes aumentaram
significativamente a mortalidade na metanálise do modelo de efeito fixo (RR 1,04, IC 95% 1,02 a 1,07). Um total de 17114
de 122.501 participantes (14,0%) que foram randomizados para suplementos antioxidantes e 8799 de 78693
participantes (11,2%) randomizados para placebo morreram. Para explorar a razão da diferença entre os dois modelos,
foram excluídos os estudos que administravam selênio. Após a exclusão, a mortalidade foi significativamente maior no
grupo antioxidante, com ambos os efeitos aleatórios (RR 1,06, IC 95% 1,01 a 1,10, I 2 = 43,3%) e metanálises do modelo
de efeito fixo (RR 1,06, IC 95% 1,03 a 1,09).
Assimetria de plotagem de funil

Analisamos o efeito antioxidante na mortalidade para assimetria de plotagem de funil ( Figura 4 ). A assimetria não foi
estatisticamente significante (P = 0,13) pelo teste de Egger e (P = 0,15) pelo teste de Begg.
Gráfico de funil - mortalidade geral
Análise de
meta-regressão As análises de meta-regressão univariadas revelaram que as seguintes covariáveis foram
significativamente associadas ao efeito de intervenção estimado na mortalidade: dose de beta-caroteno (RR 1,007, IC
95% 1,002 a 1,012; P = 0,003), dose de vitamina A ( RR 1,000006, IC 95% 1,000001 a 1,000011, P = 0,009) e dose de selênio
(RR 0,998, IC 95% 0,997 a 0,999, P = 0,002). Nenhuma das outras covariáveis, isto é, dose de vitamina C; dose de vitamina
E; risco de viés dos ensaios; duração da suplementação; e prevenção primária ou secundária, estiveram
significativamente associados ao efeito estimado da intervenção na mortalidade.
Na análise multivariada de meta-regressão, incluindo todas as covariáveis, a dose de selênio foi associada ao efeito
estimado da intervenção na mortalidade (RR 0,998, IC 95% 0,997 a 1.000, P = 0,043). Nenhuma das outras covariáveis foi
significativamente associada ao efeito estimado da intervenção na mortalidade.
Qualidade metodológica e efeito antioxidante na mortalidade geral

O efeito de suplementos antioxidantes na mortalidade em estudos com baixo risco de viés (alta qualidade
metodológica) não foi estatisticamente significativo em uma metanálise de modelo de efeitos aleatórios (RR 1,03, IC
95% 0,98 a 1,08 , I 2 = 53,5%). Os suplementos antioxidantes aumentaram significativamente a mortalidade em uma
meta-análise de modelo de efeito fixo (RR 1,05, IC 95% 1,02 a 1,07). No ensaio com alto risco de viés ( NIT1 1993 ), os
suplementos antioxidantes não influenciaram significativamente a mortalidade (RR 0,94, IC 95% 0,84 a 1,06). A
diferença entre a estimativa do efeito antioxidante em estudos de risco de baixo e alto viés não foi significativa pelo
teste de interação (z = -1,42, P = 0,156).
Tipo de suplemento antioxidante

Antioxidantes administrados isoladamente, isto é, beta-caroteno (RR 1,05, IC 95% 0,99 a 1,11), vitamina C (RR 0,97, IC
95% 0,77 a 1,23); vitamina E (RR 1,02, IC 95% 0,98 a 1,06); e o selênio (RR 0,84, IC 95% 0,67 a 1,07) não influenciou
significativamente a mortalidade. O beta-caroteno utilizado isoladamente aumentou significativamente a mortalidade

em uma meta-análise de modelo de efeito fixo (RR 1,06, IC 95% 1,02 a 1,10). A mortalidade em participantes
suplementados com beta-caroteno e vitamina A (RR 1,16, IC 95% 1,09 a 1,23) ou beta-caroteno e vitamina E (RR 1,06, IC
95% 1,02 a 1,11) foi significativamente maior do que no grupo placebo. Antioxidantes administrados em certas
combinações, como beta-caroteno e vitamina C (RR 2,79, IC 95% 0,57 a 13,68); beta-caroteno, vitamina C e vitamina E
(RR 1,04, IC 95% 0,97 a 1,11); vitamina C, vitamina E e selênio (RR 0,82, IC 95% 0,62 a 1,08); betacaroteno,
Efeitos adversos não graves

Vários efeitos adversos foram registrados no grupo antioxidante. O amarelecimento persistente da pele e os arrotos
aumentaram significativamente nos participantes suplementados com beta-caroteno (RR 29,14, IC 95% 21,60 a 39,32;
RR 2,22, IC 95% 1,80 a 2,74, respectivamente). O amarelecimento transitório da pele (RR 1,85, IC 95% 0,74 a 4,67) e
distúrbio gastrointestinal (RR 1,03, IC 95% 1,00 a 1,06) não foram significativamente influenciados. O AVC hemorrágico
não foi significativamente influenciado pela vitamina E (RR 1,01, IC 95% 0,82 a 1,23, I 2= 0%). A perturbação
gastrointestinal nos participantes suplementados com selênio não foi significativamente diferente quando comparada
ao placebo (RR 1,51, IC 95% 0,78 a 2,95). O aumento do amarelecimento da urina e a sensação de calor e secura nos
participantes que tomam uma combinação de 13 vitaminas e 13 minerais também não foram significativamente
diferentes entre o grupo antioxidante e o grupo placebo.
Qualidade de vida e relação custo-benefício

Não encontramos dados sobre qualidade de vida nos estudos randomizados incluídos nesta revisão. Encontramos
análises de custo-efetividade em um estudo ( PHS 1996 ).
Discussão 
Comparado à nossa revisão anterior ( Bjelakovic 2004a ), o número de estudos incluídos na presente revisão é
expandido com seis novos estudos (42,9%), adicionando 41293 participantes (24,2%). Além disso, obtivemos resultados
atualizados de acompanhamento mais longo de três estudos randomizados em larga escala ( ATBC 2003 ; CARET 2004 ;
WHS 2005) Nossos resultados permanecem praticamente os mesmos. Suplementos antioxidantes, como beta-caroteno,
vitamina A, vitamina C e vitamina E, administrados isoladamente ou em combinação, não parecem prevenir o câncer
gastrointestinal. Beta-caroteno e vitamina A podem aumentar o risco de câncer. Os antioxidantes estudados, além do
selênio, também parecem aumentar a mortalidade geral. Assim, os resultados presentes corroboram nossas
descobertas em 47 estudos de baixo viés de risco que mostram aumento da mortalidade em participantes submetidos à
prevenção primária ou secundária com suplementos antioxidantes semelhantes ( Bjelakovic 2007) O selênio pode
potencialmente reduzir câncer e mortalidade gastrointestinal, mas essas observações correm o risco de viés devido à
baixa qualidade metodológica da maioria dos estudos avaliados. Apenas um dos estudos que investigaram o selênio
administrado como um único antioxidante apresentou baixo risco de viés ( NPCT 1996 ). Embora várias hipóteses
tenham sido exploradas, os mecanismos envolvidos no possível papel preventivo do câncer de selênio são amplamente
desconhecidos ( Rayman 2005 ; Papp 2007 ). Recentemente, um estudo randomizado mostrou que o selênio pode
apresentar riscos à saúde, por exemplo, aumentando o risco de diabetes mellitus ( Stranges 2007 ). Antes que ações
terapêuticas ou preventivas sejam consideradas, são necessários resultados de estudos randomizados de alta
qualidade em andamento com selênio (APPOSE 2001 ; SELECT 2003 ; HGPIN 2006 ).
Nossa revisão mostra que o beta-caroteno possui efeitos significativamente prejudiciais aos cânceres gastrointestinais e
parece aumentar a mortalidade quando aplicado isoladamente ou em combinação com vitamina A ou vitamina E. Um
estudo recente sugere que o beta-caroteno pode atuar como um co-carcinogênio ( Paolini 2003 ) Em outra revisão que
realizamos, também demonstramos que o betacaroteno parece aumentar a mortalidade ( Bjelakovic 2007 ). Não foi
possível identificar ensaios avaliando a vitamina A isoladamente na prevenção de cânceres gastrointestinais. A
combinação de beta-caroteno e vitamina A foi avaliada em um estudo randomizado de alta qualidade e em larga escala,
tendo como resultado primário a prevenção do câncer de pulmão ( CARET 2004) A ocorrência de câncer gastrointestinal
e a mortalidade geral foram significativamente maiores no grupo suplementado com vitamina A. Pesquisas recentes
neste campo sugerem que a vitamina A pode ter habilidades pró-oxidantes, o que pode levar à carcinogênese ( Murata
2000 ) e pode até aumentar a mortalidade ( Bjelakovic 2007 ). Esse achado foi corroborado na presente revisão
sistemática. Os ensaios em que a vitamina C foi aplicada isoladamente ou em diferentes combinações com beta-
caroteno, vitamina A, vitamina E e selênio não encontraram efeito significativo nos cânceres gastrointestinais ou na
mortalidade geral. A vitamina E não influenciou significativamente o câncer gástrico, pancreático e colorretal ou a
mortalidade geral. De acordo com metanálises recentes, a vitamina E parece aumentar a mortalidade geral (Miller 2005 ;
Bjelakovic 2007 ). Portanto, o uso preventivo de vitamina E não pode ser recomendado.
O risco de viés dos estudos teve um impacto significativo em nossos resultados. Os ensaios de baixo viés de risco
mostraram efeitos nocivos significativos ou nenhum efeito significativo de suplementos antioxidantes nas medidas de
desfecho primário. Pelo contrário, os ensaios com alto risco de viés não encontraram efeitos significativos ou efeitos
benéficos significativos. Essas observações estão de acordo com vários estudos que ligam o risco de alto viés à
superestimação significativa de efeitos benéficos ( Schulz 1995 ; Moher 1998 ; Kjaergard 2001 ; Jüni 2001 ; Egger 2003 ;
Gluud 2006a ; Gluud 2006b ) e subnotificação de efeitos adversos ( D'Amico 2003) Nossa análise de metarregressão não
conseguiu identificar o risco de viés associado ao risco de câncer, mas observamos que os ensaios com alto risco de viés
encontraram um risco menor de câncer.
Só podemos especular o que causou uma mortalidade significativamente maior entre os participantes suplementados
com antioxidantes. Com base em nossos resultados atuais, bem como os resultados de estudos randomizados
anteriores e metanálise, é provável que tanto as doenças cardiovasculares ( ATBC 2003 ; Vivekananthan 2003 ) quanto
os cânceres ( ATBC 2003 ; CARET 2004 ) tenham causado aumento da mortalidade. Observamos uma tendência não
significativa ao aumento da ocorrência de câncer gastrointestinal no grupo suplementado de estudos de baixo viés de
risco (RR 1,04, IC 95% 0,96 a 1,13). Estudos observacionais mostraram possíveis efeitos prejudiciais dos suplementos
antioxidantes na mortalidade cardiovascular ( Lee 2004 ), câncer de próstata (Lawson 2007 ) e câncer de pulmão (
Slatore 2007 ). As doenças cardiovasculares e os cânceres de pulmão e trato gastrointestinal são as principais causas de
morte no mundo ( Ferlay 2004 ; Lopez 2006 ; Mathers 2006 ). Espécies reativas de oxigênio em concentrações moderadas
são mediadores essenciais de reações pelas quais células indesejadas são excluídas do corpo. Schulz et al descobriram
que a inibição da formação de espécies reativas de oxigênio nas células diminui a vida útil dos nematóides ( Schulz 2007
). A supressão excessiva de radicais livres pode ter conseqüências indesejadas à nossa saúde ( Salganik 2001 ).
Ainda existem muitas lacunas em nosso conhecimento dos mecanismos de biodisponibilidade, biotransformação e
ação dos suplementos antioxidantes ( Haenen 2002 ). Os suplementos antioxidantes das pílulas são processados na
fábrica, bioquimicamente desequilibrados e aparentemente inseguros em comparação com os que ocorrem
naturalmente ( Herbert 1997 ; Seifried 2003 ). Os suplementos antioxidantes também possuem efeitos pró-oxidantes (
Podmore 1998 ; Paolini 1999 ; Murata 2000 ; Lee 2003 ; Duarte 2005 ). Uma dieta balanceada normalmente contém níveis
seguros de vitaminas antioxidantes e oligoelementos ( Camire 1999) Alguns dos estudos incluídos em nossa revisão
investigaram os efeitos de suplementos antioxidantes administrados em doses significativamente maiores do que
aquelas encontradas em uma dieta equilibrada. Alguns estudos usaram dosagens bem acima dos níveis toleráveis de
ingestão superior recomendados ( Anonymous 2000a ; Anonymous 2000b ). A maioria dos ensaios foi realizada em
países de renda média e alta entre populações com níveis já suficientes de vitaminas antioxidantes e oligoelementos.
Isso pode ser uma causa da falta de efeitos protetores e do aumento da mortalidade de suplementos antioxidantes.
Por muitos anos, os cientistas têm se preocupado com possíveis danos causados por antioxidantes ( Herbert 1994 ;
Schwartz 1996 ). No entanto, grandes expectativas e crença inconfundida no potencial preventivo do câncer dos
antioxidantes superaram essas preocupações. Os dados disponíveis sobre os efeitos adversos dos suplementos
antioxidantes ainda são limitados ( Mulholland 2007 ) e frequentemente subnotificados ( Woo 2007 ). Menos de 1% de
todos os efeitos adversos associados aos suplementos antioxidantes são notificados ( Woo 2007 ). Os consumidores
presumem que os suplementos antioxidantes são seguros e os usam sem a supervisão dos médicos ( Webb 2007)
Concluímos que já é tempo de os suplementos antioxidantes serem transferidos do mercado livre de balcão para o
mercado regulatório de prescrição.
Certas limitações potenciais desta revisão merecem consideração. Estamos lidando com um grupo de ensaios que, pela
natureza de seu tópico, ou seja, esforços preventivos ao longo de vários anos, podem ter erros inerentes. Encontramos
várias inconsistências entre os diferentes relatórios dos ensaios individuais. Tentamos em todos os casos obter
esclarecimentos dos autores. No entanto, isso nem sempre foi possível. Os critérios de diagnóstico e o momento da
triagem diferiram entre os ensaios ou nem sempre foram bem definidos. Comparamos os efeitos da intervenção de
antioxidantes de diferentes tipos e sua influência em diferentes tipos de câncer gastrointestinal com diferentes
etiologia, biologia e epidemiologia. Além disso, as populações examinadas variaram. Os efeitos dos suplementos foram
avaliados na população em geral, participantes com condições pré-malignas do trato gastrointestinal e participantes de
outros grupos de pacientes, principalmente com doenças não gastrointestinais. A variável risco de desenvolver câncer
pode influenciar os resultados. Essas populações vieram principalmente de países sem deficiências evidentes de
suplementos específicos. Dessa forma, não podemos avaliar a influência de suplementos antioxidantes na ocorrência
de câncer gastrointestinal em populações com necessidades específicas. Em geral, o risco de câncer individual estava
abaixo de 1%. Isso pode dificultar a detecção de quaisquer efeitos - benéficos ou prejudiciais. Essas populações vieram
principalmente de países sem deficiências evidentes de suplementos específicos. Dessa forma, não podemos avaliar a
influência de suplementos antioxidantes na ocorrência de câncer gastrointestinal em populações com necessidades
específicas. Em geral, o risco de câncer individual estava abaixo de 1%. Isso pode dificultar a detecção de quaisquer
efeitos - benéficos ou prejudiciais. Essas populações vieram principalmente de países sem deficiências evidentes de
suplementos específicos. Dessa forma, não podemos avaliar a influência de suplementos antioxidantes na ocorrência
de câncer gastrointestinal em populações com necessidades específicas. Em geral, o risco de câncer individual estava
abaixo de 1%. Isso pode dificultar a detecção de quaisquer efeitos - benéficos ou prejudiciais.
O relato da ocorrência de cânceres gastrointestinais e mortalidade geral nos estudos randomizados nem sempre foi
suficiente e consistente. Em relação aos cânceres gastrointestinais, todos os estudos incluídos deram resultados. No
entanto, em um estudo ( NIT1 1993 ), não foi possível extrair dados para cada braço separadamente. Os dados são
aguardados por outro julgamento ( WACS 2007 ). Dos 20 estudos incluídos em nossa revisão sistemática, apenas 14
(70%) relataram mortalidade geral. Tentamos obter informações adicionais dos autores, mas sem sucesso. Portanto, o
viés de relato de resultados pode influenciar o resultado de nossa metanálise. O viés dos relatórios de resultados é
definido como relatórios seletivos de alguns resultados em publicações de ensaios e representam uma ameaça à
validade da metanálise ( Chan 2004a; Chan 2004b ; Chan 2005 ; Williamson 2005 ; Furukawa 2007 ). Estamos bem cientes
das dificuldades na coleta de dados sobre resultados em ensaios clínicos com foco em avaliações de segurança e
eficácia. O pior resultado do viés de notificação de resultados e supressão de alguns achados significativos ou não
significativos pode ser o uso de intervenções prejudiciais. A maioria dos estudos incluídos não possuía informações
detalhadas sobre causas de mortalidade específicas da doença, nem relatórios separados de câncer de acordo com o
sexo.
A escolha do modelo estatístico para a realização da metanálise é importante. A metanálise do modelo de efeito fixo
pressupõe que o verdadeiro efeito de intervenção seja o mesmo em todos os estudos randomizados, ou seja, o efeito é
corrigido entre os estudos. O modelo de efeitos aleatórios assume que os efeitos estimados com base nos diferentes
ensaios randomizados diferem, mas seguem alguma distribuição geral. Quando não há heterogeneidade (I 2= 0%),
então as metanálises dos modelos de efeitos fixos e aleatórios tendem a dar o mesmo resultado. Se a heterogeneidade
aumentar, o efeito estimado da intervenção e o correspondente intervalo de confiança de 95% diferirão nos dois
modelos. Os ensaios da presente revisão apresentaram heterogeneidade clínica. Isso argumenta a favor do modelo de
efeitos aleatórios. O modelo padrão de efeitos aleatórios usado no RevMan Analysis é o método DerSimonian e Laird,
que modela as diferenças conhecidas entre os ensaios, incorporando um parâmetro de variância tau para explicar a
variação entre ensaios ( DerSimonian 1986) A adoção do modelo de efeitos aleatórios na metanálise permite inferências
para uma população mais ampla de estudos do que o modelo de efeito fixo, principalmente porque inclui o parâmetro
tau no modelo. O uso do modelo de efeitos aleatórios pode ter um preço. Se houver heterogeneidade entre ensaios, o
peso dos ensaios grandes (geralmente fornecendo estimativas mais realistas dos efeitos da intervenção) é reduzido. Ao
mesmo tempo, aumenta o peso de pequenos ensaios (geralmente fornecendo estimativas mais irreais dos efeitos da
intervenção devido a 'viés' (erros sistemáticos) e 'chance' (erros aleatórios)). Portanto, também analisamos nossas
metanálises com o modelo de efeito fixo.
Examinamos apenas certos suplementos antioxidantes que foram testados em ensaios randomizados. Nossos
resultados não devem ser traduzidos para os efeitos potenciais de frutas e vegetais, que são ricos não apenas em
antioxidantes, mas também em várias outras substâncias. Apesar de intensa pesquisa, ainda não está claro exatamente
quais constituintes alimentares específicos de frutas e legumes podem ter propriedades anticarcinogênicas. Os
resultados de ensaios clínicos randomizados sobre prevenção de câncer com alta ingestão de frutas e vegetais são
inconsistentes e variam de acordo com o tipo de câncer e o órgão afetado ( Neuhouser 2003 ; Nouraie 2005 ). Resultados
recentemente publicados de um estudo randomizado encontraram efeito não significativo da dieta rica em frutas e
vegetais na recorrência de adenoma colorretal ( Lanza 2007) Os resultados de estudos epidemiológicos também diferem
significativamente, relatando efeitos benéficos ou nulos ( Larsson 2006 ; Freedman 2007 ; Koushik 2007 ; Kubo 2007 ;
Takachi 2007 ).
Nossos resultados estão de acordo com os resultados de outras metanálises e revisões sistemáticas publicadas
recentemente ( Caraballoso 2003 ; Vivekananthan 2003 ; Bjelakovic 2004a ; Bjelakovic 2004b ; Miller 2005 ; Bjelakovic
2006 ; Bjelakovic 2007 ), bem como com as recomendações da United States Preventive Força-Tarefa de Serviços e
Fundação Britânica de Nutrição para o uso de suplementação vitamínica ( McKevith 2003 ; Morris 2003 ; USPSTF 2003 ).

Suplementos Antioxidantes para A Prevenção de Cânceres Gastrointestinais - Bjelakovic, G - 2008 - Biblioteca Cochrane

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04/11/2019 Suplementos antioxidantes para a prevenção de cânceres gastrointestinais - Bjelakovic, G - 2008 | Biblioteca Cochrane

Banco de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas

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Coleta e análise de dados

de efeito fixo. Meta-regressão avaliou o efeito de covariáveis ao longo dos ensaios.

Conclusões dos autores

Resumo em linguagem simples 

Conclusões dos autores 

Implicações para a Prática

Implicações para a pesquisa

Critérios para considerar estudos para esta revisão

participantes da população em geral, independentemente da idade, sexo ou origem étnica; ou

Os antioxidantes poderiam ter sido administrados:

em qualquer combinação entre si; ou

em combinação com outras vitaminas; ou

em combinação com oligoelementos sem função antioxidante.

Tipos de medidas de resultado

Nossas medidas de resultados secundários foram:

Métodos de busca para identificação de estudos

Tabela 1. Tabela Abrir no visualizador de tabelas

Base de dados Pesquisa Procurar estratégia

MEDLINE Outubro # 1 explodir "Neoplasias do sistema digestivo" / todas as

EMBASE Outubro # 1 explodir "tumor do sistema digestivo" / todas as subposições

LILACS Outubro Antioxidantes e câncer

Coleta e análise de dados

Avaliação da qualidade metodológica

Geração da sequência de alocação

Cegamento (ou mascaramento)

Não realizado, se o julgamento não fosse duplo-cego.

Inadequado, se o número ou os motivos de abandono e retirada não foram descritos.

Descrição dos estudos

Tabela 2. Tabela Abrir no visualizador de tabelas

Tentativas Desenho Número de armas Suplementos vitamínicos antioxidantes Grupo Análise

Munoz 1985 Paralelo. 2 Vitamina A, vitamina B2 e zinco. Placebo.

Yu 1991 Paralelo. 2 Selênio. Placebo.

NIT2 1993 Paralelo. 2 13 vitaminas (vitamina A, beta-caroteno, Placebo.

NPCT 1996 Paralelo. 2 Selênio. Placebo.

PHS 1996 Julgamento Inicialmente 4, A) aspirina. Placebo. Bidirecional.

Yu 1997 Paralelo. 2 Selênio. Placebo.

Li 2000 Paralelo. 2 Selênio. Placebo.

HPS 2002 Ensaio 4 A) Vitamina E, vitamina C e beta-caroteno. Placebo. Bidirecional.

ATBC 2003 Ensaio 4 A) Vitamina E. Placebo. Quatro vias

Zhu 2003 Paralelo. 3 (Um quarto grupo A) Beta-caroteno (natural). Placebo.

CARET 2004 Julgamento Inicialmente 4, Vitamina A e beta-caroteno. Placebo.

Li 2004 Paralelo. 2 Selênio, alitrídeo sintético (extrato de Placebo.

SUVIMAX Paralelo. 2 Beta-caroteno, vitamina C, vitamina E, Placebo.

ESPERANÇA 2x2 4 A) Vitamina E. Placebo. Bidirecional.

* A cápsula de vitamina continha vitamina

Plummer Paralelo 2 Beta-caroteno, vitamina C e vitamina E. Placebo.

WACS 2007 2x2x2 8 A) Beta-caroteno, vitamina C e vitamina E. Placebo. Oito vias

figura 1 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint

Tabela 3. Tabela Abrir no visualizador de tabelas

Suplementos antioxidantes experimentais Câncer Câncer de Câncer Câncer de Carcinoma

Beta-caroteno e vitamina C (Correa 2000) ND 2,90, 0,12 a ND ND ND

Vitamina A, riboflavina e zinco (Munoz 1985) 1,33, 0,30 ND ND ND ND

Vitamina C, vitamina E e selênio (SIT 2006) ND 1,01, 0,60 a ND ND ND

26 vitaminas / minerais (NIT2 1993) 0,96, 0,76 1,19, 0,89 a ND ND ND

GI = gastrointestinal; ND = Sem dados

Risco relativo, intervalo de confiança de 95%

Risco de viés nos estudos incluídos

Figura 2 Abrir no visualizador de figuras Transferir como PowerPoint