Farmacologia Bloco I Isabele Puga - M5 2016.

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Baseado no livro As Bases Farmacológicas da Terapêutica - Goodman e Gilman 12ª edição

Aminas biogênicas e fármacos simpaticomiméticos

Relembrando neuro: Sistema Nervoso Autônomo

Distribui-se amplamente por todo o organismo e regula as funções autônomas que ocorrem sem
controle consciente (respiração, circulação, digestão, temperatura corporal, metabolismo, sudorese e secreção
de glândulas endócrinas, por exemplo). Enquanto os nervos somáticos (inervam músculos esqueléticos) são
desprovidos de gânglios periféricos e suas sinapses se localizam no interior do eixo cerebrospinal, os nervos
autônomos apresentam diversos gânglios espalhados pelo corpo formando plexos. Nesses gânglios,
encontramos sinapses entre neurônios pré e pós ganglionares.

De forma geral:
Somático - pré ganglionar curto, pós ganglionar longo e mielinizado
Autônomo - pré ganglionar longo, pós ganglionar curto e não mielinizado

A porção aferente do Sistema Nervoso Autônomo tem duas grandes divisões: o sistema sensorial
visceral dos nervos cranianos (SSV) e o sistema aferente visceral espinal (SAV). O primeiro conduz ao SNC
principalmente as informações mecanorreceptoras e quimiossensitivas por meio dos nervos cranianos V, VII,
IX e X e ramos do 2º ao 4º segmentos espinais sacrais. Já o segundo leva principalmente sensações
relacionadas à temperatura e às lesões teciduais de origem mecânica, química ou térmica, chegando ao SNC
principalmente nos níveis torácicos. Dentre os neurotransmissores usados por essas fibras, temos: substância
P, PRGC, somatostatina, PIV, colecistocinina, ATP, glutamato e aspartato.
A porção eferente do Sistema Nervoso Autônomo também tem duas grandes divisões: SNA simpático
(toracolombar) e SNA parassimpatico (craniossacral). O SNA simpático é responsável principalmente pelas
respostas ao SAV, enquanto o SNA parassimpatico comanda as respostas eferentes ao SSV. As fibras pré-
ganglionares de ambos e a maioria das fibras parassimpáticas pós-ganglionares têm acetilcolina (ACh) como
neurotransmissor, enquanto as fibras simpáticas pós ganglionares utilizam principalmente
noradrenalina/norepinefrina (NE). Algumas poucas fibras pós-ganglionares parassimpáticas sinalizam por
NO, e são raras as simpáticas pós ganglionares que utilizam ACh. Sendo assim, utiliza-se os termos
colinérgico e adrenérgico para se referir, respectivamente, às fibras pós ganglionares parassimpáticas e
simpáticas. O foco desse resumo é o sistema adrenérgico.
Os neurônios pré ganglionares simpáticos se originam na medula espinhal de T1 a L2-L3. Os gânglios
nos quais eles fazem sinapse com as fibras pós ganglionares estão localizados fora do eixo cerebrospinal,
podendo ser paravertebrais, pré-vertebrais ou terminais. Os gânglios paravertebrais formam as cadeias
laterais de cada lado da coluna vertebral, conectando-se entre si e com os nervos espinhais. Os gânglios pré-
vertebrais se localizam no abdome e pelve, próximos à superfície ventral da coluna vertebral, e consistem
nos plexos celíaco (solar), mesentérico superior, aortorrenal e mesentérico inferior. Os gânglios terminais são
poucos e se localizam próximos aos órgãos que inervam (como bexiga e reto) e o gânglio cervical. Na
medula suprarrenal, as células cromafins são inervadas por fibras pré-ganglionares típicas, que liberam ACh,
estimulando a liberação de adrenalina/epinefrina (EPI) por essas células. As fibras pós-ganglionares que se
originam nos gânglios simpáticos inervam as estruturas viscerais do tórax, abdome, cabeça e pescoço. O
tronco e os membros são supridos por fibras simpáticas originadas dos nervos espinais. Não há fibras
simpáticas deixando o SNC acima de T1.
As fibras simpáticas distribuem-se por todo o organismo, ramificam-se em grande extensão e podem
passar por diversos gânglios sem constituir sinapse. Em alguns gânglios, a razão entre uma fibra pré-
ganglionar e as fibras pós-ganglionares associadas é de 1:20. Isso garante que o SNA simpático tenha
descarga difusa e sua inervação se superponha.
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Nota: Sistema Nervoso Entérico

Constituído por componentes parassimpáticos e simpáticos. Nos gânglios entéricos, os impulsos
parassimpáticos são feitos por meio do n. vago (X) e dos nervos pélvicos por sinalização de ACh em
receptores nicotínicos. Já a sinalização do SNA simpático ocorre por sinapse entre fibras pós-ganglionares e
neurônios intrínsecos, induzindo relaxamento (inibição da liberação de ACh) no trato GI em geral e
contração dos esfíncteres.
Com base nas respostas dos vários órgãos eferentes aos impulsos nervosos autônomos e considerando
que existe um tônus autônomo intrínseco, é possível prever as ações de fármacos que mimetizam ou inibem a
ação desses nervos.
Relembrando neuro: Neurotransmissão
A sequência de eventos envolvidos na neurotransmissão é importante, uma vez que os agentes
farmacologicamente ativos modulam de forma individual cada passo. Basicamente, a neurotransmissão se
divide em duas fases: a condução (passagem do impulso ao longo de um axônio ou fibra muscular) e a
transmissão (passagem de um impulso através de uma junção sináptica ou neuroefetora). Com exceção dos
anestésicos locais, poucos fármacos modificam a condução axonal nas doses empregadas na terapêutica, de
forma que trataremos apenas da transmissão neste resumo.
A chegada do potencial de ação às terminações do axônio inicia uma série de eventos que desencadeia
a transmissão de um impulso excitatório ou inibitório através da sinapse ou da junção neuroefetora. Esses
eventos são:
1) Armazenamento e liberação do transmissor: os neurotransmissores não peptídeos (como é o caso da
NE, EPI, ATP e NPY) são sintetizados e armazenados em vesículas nas terminações axonais. Durante o
repouso, ocorre uma liberação contínua e lenta desses neurotransmissores, mantendo o tônus autônomo. A
despolarização axonal leva ao influxo de Ca+2 que, uma vez no citoplasma, promove a fusão entre a
membrana axoplasmática e a das vesículas levando à exocitose dos neurotransmissores. Esse processo é
comandado pelas proteínas vesiculares sinaptobrevinas (VAMPs). Os receptores pré-sinápticos estão
localizados sobre, no interior ou próximos às terminações ou varicosidades dos axônios e, quando ativados
por neurotransmissores, eles modificam a síntese e a liberação de outros neurotransmissores ou deles
próprios.
2) Combinação do transmissor com os receptores pós sinápticos e produção de um potencial pós
juncional: o neurotransmissor se difunde pela fenda sináptica ou juncional e combina-se com receptores na
membrana pós-juncional, o que desencadeia um aumento localizado na permeabilidade ou condutância
iônica da membrana, podendo desencadear um potencial pós sináptico excitatório (PPSE) ou inibitório
(PPSI).
3) Iniciação da atividade pós juncional: se um PPSE supera o limiar de excitabilidade, ele desencadeia um
potencial de ação propagado em um neurônio pós-sináptico ou um potencial de ação nos músculos
esquelético e cardíaco pela ativação de canais sensíveis à voltagem. Ele também pode estimular a liberação
de Ca+2 ou influxo de Ca+2 pela membrana celular, aumentando o tônus muscular ou a exocitose de
vesículas (células glandulares). O PPSI (transmissão para neurônios e músculo liso) se opõe aos potenciais
excitatórios iniciados por outras fontes neuronais.
4) Destruição ou dissipação no transmissor: nas sinapses colinérgicas, concentrações altas de
acetilcolinesterase (AChE) estão disponíveis para a rápida eliminação de ACh da fenda sináptica. Quando
esta enzima é inibida, a eliminação ocorre por difusão. Já a NE é eliminada principalmente por captação (via
canais) e difusão.
5) Funções não eletrogênicas: a liberação contínua dos neurotransmissores em quantidades que não
ultrapassem o limiar de excitabilidade é importante para a manutenção das diferentes estruturas que
compõem a junção sináptica, seja pela reciclagem e formação de novas enzimas eliminatórias ou regulação
dos receptores pré e pós juncionais.
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As aminas biogênicas

As principais são a norepinefrina/noradrenalina (NE), a dopamina (DA) e a epinefrina/adrenalina

(EPI), também chamadas catecolaminas. A NE é o principal transmissor das fibras simpáticas pós-
ganglionares; a DA atua na transmissão a partir de vias extrapiramidais e sistemas mesocortical e
mesolímbico; e a EPI é o principal transmissor das suprarrenais.

Síntese das catecolaminas: ocorre principalmente nos nervos simpáticos e medula suprarrenal, nas
varicosidades adrenérgicas (junções neuroefetoras adrenérgicas). As enzimas participantes da síntese são
produzidas no corpo dos neurônios e transportadas pelos axônios para suas terminações.
1) O aminoácido tirosina é captado para o interior da varicosidade adrenérgica por um transporte passivo e
convertido a DOPA por ação da enzima tirosina hidroxilase (TH).
2) DOPA sofre ação da enzima L-aminoácidos aromáticos descarboxilase (AAADC) e se torna DA
3) DA passa pelo transportador VMAT2 para dentro de vesículas, onde encontramos a enzima dopamina β-
hidroxilase (DβH), que converte DA em NE. A NE permanece armazenada nas vesículas. O VMAT2 também
pode captar NE que esteja livre no citoplasma.
4) Nas suprarrenais e em algumas vias neuronais do tronco cerebral, a NE sai das vesículas por difusão e
sofre ação da enzima feniletanolamina-N-metil-transferase (PNMT), tornando-se EPI, que volta a ser
armazenada em vesículas específicas (grânulos cromafins).
A etapa de conversão da tirosina em DOPA pela TH (etapa 1) é considerada a reação limitante da
biossíntese das catecolaminas. Em resposta aos estímulos sobre nervos simpáticos e medula suprarrenal,
ocorre aumento da atividade da TH (fosforilação pela PKA), seguido de uma maior expressão gênica dessa
enzima. Ela também sofre feedback negativo por produtos da metabolização das catecolaminas. A α-
metiltirosina (metirosina) bloqueia a síntese de NE pela inibição da TH, a enzima que catalisa o passo
limitante na síntese da catecolamina. Ocasionalmente, este fármaco pode ser útil no tratamento de
determinados pacientes com feocromocitoma.

Nota: Corticoides
Os vasos do sistema porta intra-suprarrenal conduzem diretamente os corticosteroides às células cromafins
da medula suprarrenal, onde induzem a síntese de PNMT. Quando a secreção de glicocorticoides é
estimulada, as atividades da TH e da DβH também se elevam na medula suprarrenal. Assim, qualquer
estresse que persista o suficiente para provocar um aumento da secreção de corticotropina mobiliza
igualmente os hormônios apropriados do córtex (predominantemente o cortisol em seres humanos) e da
medula suprarrenal (epinefrina).

Armazenamento das catecolaminas: ocorre em vesículas, o que garante a liberação única e em grande
quantidade em resposta ao estímulo, importante para assegurar a efetividade da transmissão, uma vez que
tanto a NE quanto a EPI são muito sensíveis à degradação por enzimas presentes no citoplasma e na junção
neuroefetora. O transporte pelo VMAT2 faz antiporte entre a amina (que pode ser NE, DA, monoaminas ou
serotonina) a ser armazenada e 2H+ dependendo, assim, de um gradiente de prótons criado por uma H+-
ATPase presente na membrana da vesícula. A reserpina inibe o VMAT2, o que leva ao esgotamento da
catecolamina nas terminações nervosas simpáticas e no cérebro. Nas vesículas são também armazenados os
cotransmissores neuropeptídeo-Y (NPY) e ATP em concentrações variadas juntamente à NE.
Além da biossíntese, a NE nos terminais axônicos pode ter origem na recaptação desse transmissor pelo
transportador TNE (presente na varicosidade adrenérgica), que remove NE da junção neuroefetora
novamente para o citoplasma. O TNE é dependente de Na+ e é bloqueado seletivamente por inúmeros
fármacos, incluindo a cocaína e os antidepressivos tricíclicos, como a imipramina. Esse transportador tem
afinidade alta pela NE e um pouco mais baixa pela epinefrina.
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Liberação das catecolaminas: A sequência completa dos passos pelos quais o impulso nervoso efetua a
liberação da NE a partir dos neurônios simpáticos não é conhecida.
Tanto nas terminações nervosas quanto nas células cromafins da medula suprarrenal, a exocitose de vesículas
contendo NE ou EPI depende da despolarização e abertura de canais de Ca+2 dependentes de voltagem
desencadeada pela ligação da ACh (liberada por fibras pré-ganglionares) com receptores nicotínicos. Os
níveis elevados de Ca2+ promovem a fusão da membrana vesicular com a membrana da varicosidade e
subsequente exocitose dos transmissores. Esse processo de fusão envolve a interação de proteínas
especializadas associadas à membrana vesiculosa (VAMP, proteínas associadas à membrana das vesículas.
Ex: sinaptobrevina) e à membrana da varicosidade (PSNA, proteínas associadas aos sinaptossomos). As
toxinas do botulismo e do tétano quebram essas interações e impedem a exocitose. O bloqueio dos canais
de Ca2+ do tipo N leva à hipotensão, provavelmente em decorrência da inibição da liberação dessas
vesículas. As fibras adrenérgicas podem sustentar o débito de NE durante prolongados períodos de
estimulação, sem exaurir suas reservas de suprimento, desde que a síntese e a captação do transmissor não
estejam comprometidas.
Regulação pré-juncional da liberação de norepinefrina: A liberação da NE juntamente a NPY e ATP pode
ser modulada por autorreceptores e heterorreceptores. Após sua liberação a partir das terminações simpáticas,
todos os três podem exercer retroalimentação sobre receptores pré-juncionais de modo a inibir a liberação
das vesículas.
Autorreceptores:
NE/EPI: se liga aos receptores pré-juncionais α2A e α2C, que são os principais responsáveis por inibir a
liberação do neurotransmissor simpático, embora os α2B adrenérgicos também possam inibir a liberação do
transmissor em locais específicos. Antagonistas desse receptor podem, por sua vez, intensificar a liberação
eletricamente evocada do neurotransmissor simpático.
NPY: age nos receptores Y2
ATP: é metabolizado a adenosina, que age nos receptores P1, inibindo a liberação do neurotransmissor
simpático.
Heterorreceptores: Esses incluem os receptores M2 e M4 muscarínicos e os de 5-HT (serotonina), PGE2,
histamina, encefalina e DA, que atuam inibindo a liberação das vesículas contendo NE/EPI
A intensificação dessa liberação pode ser obtida com a ativação de receptores β2-adrenérgicos, de receptores
de angiotensina AT2 e de ACh nicotínicos.
Término das ações das catecolaminas:
As ações da NE e da EPI são interrompidas por:
• recaptação para o interior das terminações nervosas pelo TNE
• diluição por difusão para o exterior da fenda juncional e posterior captação em locais extraneuronais pelos
transportadores TEN (fígado, cérebro, coração, vasos sanguíneos, rins, retina, placenta), TOC1 (fígado e
intestino) e TOC2 (rins e cérebro)
Após a captação, as catecolaminas podem ser metabolizadas (em células neuroniais e extraneuroniais)
ou reestocadas em vesículas (nos neurônios). Duas enzimas são importantes nos passos iniciais da
transformação metabólica das catecolaminas: a monoaminoxidase (MAO) e a catecol-O-metiltransferase
(COMT). A importância da captação das catecolaminas é evidenciada pelas observações de que os inibidores
desse processo (p. ex., cocaína e imipramina) potencializam os efeitos do neurotransmissor; os inibidores da
MAO e da COMT têm, relativamente, pouco efeito. Entretanto, a MAO metaboliza o transmissor que é
liberado no interior da terminação nervosa. A COMT, particularmente no fígado, tem um importante papel no
metabolismo das catecolaminas circulantes, administradas e endógenas. Tanto MAO quanto COMT
distribuem-se amplamente por todo o organismo, incluindo o cérebro, sendo a MAO encontrada na
superfície externa das mitocôndrias e a COMT livre no citoplasma (exceto nas células cromafins, onde ela
está ligada à membrana celular). Os nervos simpáticos contêm MAO, mas não contém COMT.
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Primeiro, norepinefrina e epinefrina são desaminadas por oxidação a um intermediário de vida breve
(DOPGAL), pela ação da MAO. O DOPGAL é desaminado em álcool ou ácido mais solúveis. A aldeído
desidrogenase (AD) metaboliza o DOPGAL em ácido 3,4-diidroximandélico (DOMA) enquanto a aldeído
redutase (AR) o metaboliza a 3,4-diidroxifeniletilenoglicol (DOPEG). Sob condições normais, o DOMA é o
metabólito menor e o DOPEG o principal metabólito produzido a partir de norepinefrina e epinefrina. Logo
que o DOPEG deixa o principal local de sua formação (nervos simpáticos e medula suprarrenal), ele é
convertido a 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenoglicol (MOPEG) pela catecol-0-metiltransferase (COMT). O
MOPEG é convertido ao aldeído instável (MOPGAL) pela alcooldesidrogenase (ADH) e finalmente a ácido
vanilmandélico (VMA) pela aldeído desidrogenase (AD). O VMA é o principal produto final do
metabolismo da NE e EPI. Outra via de formação do VMA é a conversão da norepinefrina ou epinefrina em
normetanefrina ou metanefrina pela COMT seja na medula suprarrenal ou locais extraneuronais, com
subsequente metabolismo a MOPGAL pela MAO e então a VMA.
A importância clínica dessas enzimas está no fato de que elas são pouco específicas, podendo atuar em
diversos tipos de aminas simpaticomiméticas exógenas, limitando assim a biodisponibilidade oral e a meia-
vida dessas drogas. Além disso, drogas inibidoras da MAO como a Pargilina e a Nialamida podem causar um
aumento na concentração de Norepinefrina, Dopamina e Serotonina no cérebro e em outros tecidos,
acompanhado de uma grande variedade de outros efeitos farmacológicos. A Selegilina, inibidor seletivo da
MAO-B, pode ser usada como adjuvante no tratamento da doença de Parkinson. Nenhum efeito
farmacológico notável é atribuído a inibição da COMT. Entretanto, a Tolcapona, inibidor da COMT,
intensifica a ação da DA no cérebro de pacientes com doença de Parkinson, sendo uma possibilidade para o
tratamento da doença. Uma outra importância clínica está no fato de que esses metabólitos podem ser
dosados na urina. O VMA, por exemplo, ao ser dosado na urina de um paciente com feocromocitoma se
encontra em níveis consideravelmente aumentados.
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Os receptores adrenérgicos
Os diferentes tipos de receptores adrenérgicos presentes em cada local e suas variadas afinidades
pelas aminas biogênicas correspondem às diferentes respostas obtidas com um mesmo neurotransmissor
dependendo do local e tipo de célula da membrana pós-sináptica. Sendo assim, foram nomeadas duas
populações principais de receptores adrenérgicos: α e β. Esses receptores sinalizam via proteína G de
subgrupos diferentes, sendo chamados de RAPG. α1 sinaliza via Gq, α2 via Gi e β via Gs, e são justamente
as diferenças nas vias de ativação de proteína G que justificam os diversos efeitos obtidos com um mesmo
neurotransmissor.
A proteína Gq está envolvida na ativação da enzima fosfolipase C, que degrada o PIP2 presente na
membrana em IP3 e DAG. Estes são os dois segundos mensageiros envolvidos nas respostas fisiológicas
mediadas pela proteína Gq. O IP3, dada sua estrutura hidrossolúvel, migra pelo citosol e se liga a receptores
específicos de IP3 no retículo endoplasmático e mitocôndrias, promovendo a liberação do íon Ca+2 no
citosol e aumentando a concentração desse íon. O íon cálcio funciona como um terceiro mensageiro que
desencadeia respostas intracelulares, como exocitose nos neurônios e nas células endócrinas, contração
muscular e rearranjos do citoesqueleto. O DAG fica associado à membrana plasmática devido à sua estrutura
hidrofóbica, tendo a função de ativar a proteína cinase C (PKC), uma enzima ligada à membrana plasmática
que promove a fosforilação de radicais em diversas proteínas intracelulares. O receptor α1, que sinaliza via
Gq, está presente no fígado, músculo liso, vasos sanguíneos (principalmente artérias), rins, baço, SNC,
plaquetas, próstata e, em pequena quantidade, no coração. A ativação de α1 gera vasoconstrição e maior
produção de prostaglandinas, além de relaxamento do músculo liso no trato GI.
A proteína Gi (inibitória) inibe a atividade da enzima adenilato ciclase. Essa isoforma, relacionada
com a diminuição da resposta celular, é responsável pela mediação dos efeitos inibitórios de receptores na
via adenilato ciclase. O receptor α2, que sinaliza via Gi, está presente em células vasculares e em outras
células do músculo liso (onde medeiam a contração), em adipócitos e em muitos tipos de células epiteliais
secretórias (intestinais, renais, β pancreáticas), além de gânglios autônomos e neurônios simpáticos, fazendo
o feedback negativo da liberação de catecolaminas na junção neuroefetora. Eles também ativam canais de
K+, causando hiperpolarização de membranas no trato GI, que leva ao relaxamento do músculo liso. A
contração muscular mediada por α2 consiste na ativação de fosfolipase C e aumento da degradação de PIP2,
gerando IP3 e, assim, uma maior concentração de Ca+2 intracelular.
A proteína Gs (estimulatória), que ativa a adenilato ciclase – enzima intracelular aderida à membrana
plasmática que catalisa a formação de AMPc – está relacionada com o aumento da resposta celular. O
aumento na concentração de AMPc intracelular culmina na ativação da proteína cinase dependente de AMPc
(PKA). Essa enzima é composta por duas subunidades: uma reguladora (R), com alta afinidade pelo AMPc, e
uma catalítica (C). A ligação do AMPc à subunidade R induz mudanças conformacionais que resultam na
ativação da PKA, que em seguida pode fosforilar diversas estruturas intracelulares, obtendo uma resposta
específica ao estímulo agonista. No coração, a PKA fosforila os canais de Ca+2 tipo L dependnetes de
voltagem, aumentando a força de contração do miócito. Os receptores β2, que sinalizam via proteína Gs,
estão presentes principalmente em células vasculares e outras células do músculo liso (onde medeiam o
relaxamento. Ex: vias aéreas e trato GI) e músculo esquelético (onde podem mediar hipertrofia), além das
células α pancreáticas e fígado. Já os receptores β1 são encontrados no miocárdio, células justaglomerulares
e trato GI, e são responsáveis pelos principais efeitos inotropicos e cronotropicos positivos no coração.

Nota: Receptor β3
Também sinaliza via Gs e pode ser encontrado no coração, tecido adiposo e trato GI. Como o receptor β3 é
cerca de dez vezes mais sensível à norepinefrina do que à epinefrina e é relativamente resistente ao bloqueio
por antagonistas como o propranolol, ele pode mediar respostas às catecolaminas em locais com
características farmacológicas "atípicas" (p. ex., o tecido adiposo). Animais tratados com agonistas do
receptor β3 exibem uma vigorosa resposta termogênica, bem como lipólise. Polimorfismos no gene do
receptor β3 podem estar relacionados com o risco de obesidade ou de diabetes tipo 2 em algumas populações
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Os efeitos das aminas biogênicas

Epinefrina
A epinefrina (adrenalina) é um potente estimulador tanto dos receptores α quanto β adrenérgicos, de
modo que seus efeitos sobre os órgãos-alvo são complexos. As ações da epinefrina sobre o coração, o
músculo liso vascular ou outros músculos lisos são particularmente proeminentes. Ela é um dos mais
potentes fármacos vasopressores conhecidos. Se uma dose farmacológica for rapidamente administrada por
via intravenosa, a pressão arterial se eleva rapidamente até atingir um pico, que é proporcional à dose. O
aumento da pressão sistólica é maior que o da diastólica, de modo que a pressão do pulso se eleva. A medida
que a resposta declina, a pressão média pode cair abaixo do normal antes de retornar aos níveis de controle.
O mecanismo de elevação da pressão arterial induzida pela epinefrina é triplo:
• estimulação direta do miocárdio, que aumenta a força de contração ventricular (ação inotrópica positiva)
• aumento da frequência cardíaca (ação cronotrópica positiva)
• vasoconstrição em muitos leitos vasculares, em especial nos vasos de resistência pré-capilares da pele, das
mucosas e dos rins, juntamente com acentuada constrição das veias
A frequência do pulso, que a princípio está acelerada, pode diminuir acentuadamente no auge da
elevação da pressão arterial pela descarga vagal compensatória (reflexo barorreceptor). A epinefrina em
pequenas doses pode provocar queda da pressão arterial. O efeito depressor dessas doses e a resposta bifásica
a doses mais altas decorrem da maior sensibilidade dos receptores β2 vasodilatadores à epinefrina do que dos
receptores α constritores.
A epinefrina exerce sua principal ação vascular sobre as arteríolas menores e os esfincteres pré-
capilares, embora as veias e as artérias de grande calibre também respondam ao fármaco. Vários leitos
vasculares reagem de modo diferente, resultando em considerável redistribuição do fluxo sanguíneo. O fluxo
sanguíneo para os músculos esqueléticos aumenta com a administração de doses terapêuticas a seres
humanos. Isso se deve, em parte, a uma poderosa ação vasodilatadora mediada pelos receptores β2, que é
apenas parcialmente contrabalançada por uma ação vasoconstritora nos receptores α, que também estão
presentes no leito vascular. Se for administrado um antagonista dos receptores α, a vasodilatação no músculo
é mais pronunciada, a resistência periférica total diminui, e ocorre queda da pressão arterial média (reversão
da epinefrina). A secreção de renina aumenta em consequência da ação direta da epinefrina sobre os
receptores β1 no aparelho justaglomerular. Em condições fisiológicas, a epinefrina ou a estimulação
simpática cardíaca aumentam o fluxo sanguíneo coronariano.
A epinefrina é um poderoso estimulante cardíaco. Atua diretamente sobre os receptores β1
predominantes no miocárdio e sobre as células marcapassos e do tecido condutor. A frequência cardíaca
aumenta, e o ritmo quase sempre está alterado. A sístole é mais curta e mais potente, ocorre aumento do
débito cardíaco, e tanto o trabalho do coração quanto o consumo de oxigênio estão acentuadamente
aumentados. A eficiência cardíaca (trabalho realizado em relação ao consumo de oxigênio) encontra-se
diminuída. As respostas diretas à epinefrina incluem aumento da força contrátil, elevação acelerada da tensão
isométrica, maior velocidade de relaxamento, diminuição do tempo para alcançar a tensão máxima, aumento
da excitabilidade, aceleração da frequência de batimentos espontâneos e indução de automaticidade em
regiões especializadas do coração. Ao acelerar o coração, a epinefrina encurta preferencialmente a sístole, de
modo que a duração da diástole não costuma ser reduzida. Com frequência, a epinefrina aumenta o potencial
de membrana e melhora a condução nas fibras de Purkinje que foram excessivamente despolarizadas.
Os efeitos da epinefrina sobre os músculos lisos de diferentes órgãos e sistemas dependem do tipo de
receptor adrenérgico presente no músculo. Os efeitos sobre o músculo liso vascular são de grande
importância fisiológica, enquanto aqueles sobre o músculo liso gastrintestinal são relativamente
insignificantes. Em geral, o músculo liso gastrintestinal é relaxado pela epinefrina, com redução do tônus
intestinal e da frequência e amplitude das contrações espontâneas. Em geral, o estômago sofre relaxamento e
ocorre contração dos esfincteres pilórica e ileocecal. A epinefrina relaxa o músculo detrusor da bexiga em
consequência da ativação dos receptores β, enquanto causa contração do trígono e dos músculos esfincteres
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devido à sua atividade α agonista.

A epinefrina afeta a respiração primariamente ao relaxar o músculo brônquico. Possui poderosa ação
broncodilatadora, que se toma mais evidente quando o músculo brônquico está contraído em decorrência de
doença, como na asma brônquica. Nessas situações, ela possui notável efeito terapêutico como antagonista
fisiológico de substâncias que causam broncoconstrição. Os efeitos benéficos da epinefrina na asma também
podem decorrer da inibição da liberação de mediadores da inflamação dos mastócitos induzida por antígenos
e, em menor grau, da diminuição das secreções brônquicas e congestão na mucosa.
A epinefrina exerce várias influências importantes sobre os processos metabólicos. Aumenta as
concentrações de glicose e de lactato no sangue, inibe a secreção de insulina e aumenta a de glucagon. Os
seus efeitos sobre as glândulas secretoras não são pronunciados; na maioria das glândulas, a secreção é
habitualmente inibida, devido, em parte, à redução do fluxo sanguíneo causada pela vasoconstrição. A
midríase é facilmente observada durante a estimulação simpática fisiológica.
Usos terapêuticos. Os usos clínicos da epinefrina baseiam-se nas suas ações sobre os vasos sanguíneos, o
coração e o músculo brônquico. No passado, a utilização mais comum consistia no alívio da angústia
respiratória causada por broncospasmo; todavia, hoje, prefere-se o uso de agonistas β2-seletivos. Um
importante uso da epinefrina consiste em proporcionar alívio rápido das reações de hipersensibilidade,
incluindo anafilaxia, a fármacos e outros alergênios. Ela também é utilizada para prolongar a ação de
anestésicos locais, presumivelmente ao diminuir o fluxo sanguíneo local. Seus efeitos no coração podem ser
utilizados para restaurar o ritmo cardíaco em pacientes com parada cardíaca, devido a várias causas. E
também utilizada como agente hemostático tópico em superfícies que sangram, como na boca, ou em úlceras
pépticas hemorrágicas durante a endoscopia do estômago e do duodeno.
Norepinefrina
A norepinefrina é o principal mediador químico liberado pelos nervos simpáticos pós-ganglionares dos
mamíferos. Difere da epinefrina apenas pela ausência da substituição metil no grupo amino. As ações
farmacológicas da EPI e da NE diferem principalmente na eficácia de estimulação dos receptores α e β2.
Ambas são aproximadamente equipotentes na estimulação dos receptores β1. A NE é um potente agonista α,
enquanto exerce relativamente pouca ação sobre os receptores β2; todavia, é ligeiramente menos potente do
que a epinefrina sobre os receptores α da maioria dos órgãos.
Com infusão intravenosa de NE, ocorre elevação das pressões sistólica e diastólica e, habitualmente,
da pressão do pulso. O débito cardíaco diminui ou permanece inalterado, e ocorre aumento da resistência
periférica total. A atividade reflexa vagal (efeito barorreceptor) compensatória diminui a frequência cardíaca,
superando uma ação cardioaceleradora direta, com aumento do volume sistólico. A resistência vascular
periférica aumenta na maioria dos leitos vasculares, e observa-se uma redução do fluxo sanguíneo renal. A
NE provoca constrição dos vasos mesentéricos e diminui o fluxo sanguíneo esplâncnico e hepático. Em
geral, ocorre aumento do fluxo coronariano. Ao contrário da epinefrina, a administração de pequenas doses
de NE não provoca vasodilatação nem diminui a pressão arterial, visto que os vasos sanguíneos do músculo
esquelético sofrem mais contração do que dilatação. Nos seres humanos, as outras respostas à NE não são
proeminentes. O fármaco provoca hiperglicemia e outros efeitos metabólicos, que se assemelham aos
produzidos pela epinefrina; entretanto, esses efeitos são observados apenas quando se administram doses
elevadas, visto que ela não é tão eficaz quanto um "hormônio" como a epinefrina.
Os efeitos adversos da NE assemelham-se aos da epinefrina, embora ocorra tipicamente uma elevação
mais acentuada da pressão arterial com a primeira. A sua administração em doses excessivas pode causar
hipertensão grave, de modo que, em geral, recomenda-se uma monitoração cuidadosa da pressão arterial
durante a administração sistêmica desse agente.
Usos terapêuticos. A NE é usada como vasoconstritor para aumentar ou manter a pressão arterial sob certas
condições de cuidados intensivos. No tratamento da pressão arterial baixa, a dose é titulada para a resposta
pressora desejada. (o professor disse que não está mais disponível para compra e, portanto, não é mais usada
de forma terapêutica)
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Baseado no livro As Bases Farmacológicas da Terapêutica - Goodman e Gilman 12ª edição

Fármacos simpaticomiméticos

Os fármacos simpaticomiméticos são também chamados agonistas adrenérgicos, e consistem em

substâncias que reproduzem as ações das catecolaminas endógenas nos seus receptores.
As catecolaminas e os fármacos simpaticomiméticos são classificados em simpaticomiméticos de ação
direta, de ação indireta ou de ação mista. Os de ação direta atuam diretamente sobre um ou mais dos
receptores adrenérgicos. Esses fármacos podem exibir considerável seletividade para um subtipo específico
de receptor, ou podem ter pouca ou nenhuma seletividade, atuando sobre vários tipos de receptores.
Fármacos que liberam NE indiretamente e também ativam diretamente os receptores são denominados de
simpaticomiméticos de ação mista. Os fármacos de ação indireta aumentam a disponibilidade da NE ou EPI
para estimular os receptores adrenérgicos. Essa ação pode ser exercida liberando ou deslocando NE das
varicosidades nervosas simpáticas, bloqueando o transporte da NE nos neurônios simpáticos ou bloqueando
as enzimas envolvidas no metabolismo (MAO e COMT).
Uma das características dos fármacos simpaticomiméticos de ação direta é que as suas respostas não
são alteradas ou até aumentam com tratamento prévio por reserpina ou guanetidina, que causam depleção da
NE dos neurônios simpáticos. De forma compensatória a essa depleção, pode ocorrer up-regulation dos
receptores adrenérgicos ou potencialização da via de sinalização, o que aumentaria o efeito dos fármacos de
ação direta. Em contraste, as respostas dos simpaticomiméticos de ação indireta (p. ex., anfetamina, tiramina)
são abolidas por tratamento prévio com reserpina ou guanetidina, uma vez que as reservas são esgotadas e
não há NE atuante mesmo que os mecanismos de captação e metabolização estejam inibidos. A característica
fundamental dos simpaticomiméticos de ação mista reside no fato de que seus efeitos são atenuados, mas não
abolidos, por meio de tratamento prévio com reserpina ou guanetidina.

Fármacos de ação direta

Muitos simpaticomiméticos de ação direta influenciam tanto os receptores α quanto os β porém a relação
entre as atividades varia entre fármacos ao longo de um espectro contínuo, desde uma atividade
predominantemente α (fenilefrina) até uma atividade de predominância β (isoproterenol).
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Baseado no livro As Bases Farmacológicas da Terapêutica - Goodman e Gilman 12ª edição

Seletivos:

- Fenilefrina - A fenilefrina é um agonista α1-seletivo (ativa os receptores β apenas quando presente em

concentrações muito mais elevadas) assim como a metoxamina (descontinuada nos EUA), e atua como
vasoconstritor de ação direta. Também é utilizada como descongestionante nasal e midriático em várias
formulações nasais e oftálmicas.

- Clonidina - A clonidina, uma imidazolina, foi testada originalmente como um vasoconstritor atuante nos
receptores α2 periféricos. Em um primeiro momento, a infusão de clonidina provoca elevação aguda da
pressão arterial, aparentemente devido à ativação dos receptores α2 pós-sinápticos no músculo liso vascular.
Entretanto, a vasoconstrição transitória é seguida de uma resposta hipotensora mais prolongada, que resulta
da diminuição do efluxo simpático do SNC, gerando hipotensão, sedação e bradicardia, provavelmente por
ação nos receptores α2 pré-sinápticos e nos receptores α2 do tronco encefálico. É usada no tratamento da
hipertensão.
- Dobutamina - Embora ela tenha sido originalmente considerada um agonista relativamente seletivo dos
receptores β1 sabe-se, hoje, que seus efeitos farmacológicos são complexos. A dobutamina possui um centro
de assimetria; O isômero (+) é um agonista mais potente dos receptores β do que o isômero (-). Ela exerce
efeitos inotrópicos proporcionalmente mais proeminentes do que cronotrópicos sobre o coração. Em alguns
pacientes, a pressão arterial e a frequência cardíaca aumentam significativamente durante a administração de
dobutamina, podendo exigir uma redução da velocidade de infusão. Os pacientes com história de hipertensão
podem exibir uma resposta pressora exagerada com mais frequência. Como a dobutamina facilita a condução
atrioventricular, os pacientes com fibrilação atrial correm risco de aumento acentuado na taxa de resposta
ventricular. A dobutamina está indicada para o tratamento por curto tempo da descompensação cardíaca, que
pode ocorrer após cirurgia cardíaca ou em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou infarto agudo
do miocárdio.
- Terbutalina - A terbutalina é um broncodilatador β2 seletivo que não é substrato para a metilação pela
COMT. É eficaz quando usada por via oral, subcutânea ou por inalação (não é comercializada para inalação
nos EUA). Os efeitos são observados rapidamente após inalação ou por via parenteral; por inalação a
atividade pode durar 3-6 h. Com uso oral, o início do efeito pode retardar 1-2 h. A terbutalina é usada no
tratamento de longa duração da doença obstrutiva das vias respiratórias e no tratamento do broncospasmo
agudo. Também está disponível para uso parenteral no tratamento de emergência do estado asmático.

Não seletivos:

- Oximetazolina - assim como a fenilefrina, usado como descongestionante nasal e midriático por seu efeito
vasoconstrictor.
- Isoproterenol - O isoproterenol (isoprenalina) é um potente agonista não seletivo dos receptores β com
afinidade muito baixa pelos receptores α. A infusão intravenosa de isoproterenol diminui a resistência
vascular periférica, ocorre queda da pressão diastólica e a pressão arterial sistólica pode permnanecer
inalterada ou aumentar, embora ocorra tipicamente uma queda da pressão arterial média. O débito cardíaco
aumenta em consequência dos efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos do fármaco na presença de
diminuição da resistência vascular periférica. Os efeitos cardíacos do isoproterenol podem levar a
palpitações, taquicardia sinusal e arritmias mais graves; a administração de grandes doses pode causar
necrose do miocárdio em animais. O isoproterenol produz relaxamento de quase todas as variedades de
músculo liso quando o tônus está elevado; todavia, essa ação é mais pronunciada sobre o músculo liso
brônquico e GI. O isoproterenol pode ser utilizado em situações de emergência, para estimular a frequência
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cardíaca em pacientes com bradicardia ou bloqueio cardíaco, particularmente quando se planeja introduzir
um marca-passo cardíaco artificial, ou em pacientes com a arritmia ventricular. Em certos distúrbios, como a
asma e o choque, ele foi substituído, em grande parte, por outros simpaticomiméticos.
Ação mista:

- Efedrina - A efedrina é um agonista nos receptores α e β. Além disso, intensifica a liberação de NE dos
neurônios simpáticos, sendo, portanto, um agente simpaticomimético de ação mista. Estimula a frequência e
o débito cardíaco e aumenta de modo variável a resistência periférica. Em consequência, provoca
habitualmente elevação da pressão arterial. A estimulação dos receptores a das células musculares lisas na
base da bexiga pode aumentar a resistência ao fluxo de urina. A ativação dos receptores β2 nos pulmões
promove broncodilatação de forma a aliviar o broncoespasmo. Seu uso como broncodilatador em pacientes
com asma tomou-se muito menos frequente com o desenvolvimento de agonistas β2-seletivos. Também foi
substituída na terapia para bloqueio cardíaco devido à sua penetração no SNC e duração de efeito
prolongada. Ela tem sido utilizada no tratamento da hipotensão que pode ocorrer com a anestesia espinal.

Ação indireta:

Agentes de liberação: A anfetamina e a tiramina

A tiramina não constitui um fármaco, embora seja um agonista adrenérgico de ação indireta que estimula a
liberação de noradrenalina. A tiramina, existente em alguns alimentos, como em alguns queijos e algumas
frutas cítricas e, também, em vinhos, estimula a liberação de serotonina das plaquetas, provocando a cefaleia
tiramínica. Se o paciente estiver em uso de fármacos inibidores não seletivos da MAO, como a
tranilcipromina, pode ocorrer crise hipertensiva grave ou até IAM, pois ela penetra no terminal neuronal,
deslocando a noradrenalina e, assim, aumenta a ação deste neurotransmissor nos receptores adrenérgicos

A anfetamina exerce poderosas ações estimulantes sobre o SNC, além das ações α e β periféricas comuns aos
agentes simpaticomiméticos de ação indireta. Ao contrário da epinefrina, mostra-se efetiva após
administração oral, e seus efeitos duram várias horas. A anfetamina administrada por via oral eleva a pressão
arterial tanto sistólica quanto diastólica. A frequência cardíaca muitas vezes diminui de modo reflexo, e
podem ocorrer arritmias cardíacas com a administração de grandes doses. O débito cardíaco não aumenta
com doses terapêuticas, e não se observa muita alteração no fluxo sanguíneo cerebral. Ela parece exercer a
maioria ou todos os seus efeitos sobre o SNC através da liberação de aminas biogênicas de seus locais de
armazenamento nas terminações nervosas. Além disso, o transportador neuronial de DA (DAT) e o
transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) parecem ser dois dos principais alvos da ação da
anfetamina.

Inibidor da captação: Cocaína

A recaptação da NE pelas terminações nervosas adrenérgicas através do TNE é o principal mecanismo para
pôr fim à sua ação como transmissor. A interferência com esse processo é a base do efeito potencializador da
cocaína sobre as respostas aos impulsos adrenérgicos e às catecolaminas injetadas.

Inibidor da MAO: Selegina

A selegilina é um inibidor seletivo e irreversível da MAO-B e também foi usada como adjuvante no
tratamento da doença de Parkinson por aumentar os níveis de DA disponíveis no SNC.
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Inibidor da COMT: Entacapona

A entacapona e a tolcapona são inibidoras da COMT derivadas do nitrocatecol. A entacapona é um inibidor

da COMT de ação periférica, ao passo que a tolcapona também inibe a atividade da COMT no cérebro. Já se
demonstrou que a inibição da COMT atenua a toxicidade da levodopa sobre os neurônios de DA e intensifica
a ação da DA no cérebro de pacientes com doença de Parkinson.

Resumindo: Um vasto número de compostos sintéticos assemelhados estruturalmente às catecolaminas

naturais pode interagir com os receptores adrenérgicos α e β para produzir efeitos simpaticomiméticos. A
fenilefrina age seletivamente nos receptores α1, ao passo que a clonidina é um agonista α2-adrenérgico
seletivo. O isoproterenol exibe atividade agonista em ambos os receptores β1 e β2. A estimulação
preferencial dos receptores β1 cardíacos se segue à administração de dobutamina. A terbutalina é um
exemplo de fármaco com ação relativamente seletiva sobre os receptores β2; ela produz broncodilatação
eficaz com efeitos mínimos sobre o coração.

Nota: Outros compostos importantes

A metildopa é um agente anti-hipertensivo de ação central. É metabolizada a α-metilnorepinefrina no
cérebro, e acredita-se que esse composto seja capaz de ativar os receptores α2 centrais e reduzir a pressão
arterial de modo semelhante ao mecanismo da clonidina.
A levodopa consiste em L-DOPA, precursor da dopamina, e atua no tratamento da doença de
Parkinson.
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