Psiconeuroimunologia

Ficha de trabalho

Elementos do grupo:

Ana Catarina Leitão (54027)

Daniel Lopes (54005)
Ricardo Pereira (54270).

1. A “prova da tuberculina”, realizada para verificar a exposição prévia ao

Mycobacterium tuberculosis, principal agente envolvido na tuberculose, é um
exemplo de reação de hipersensibilidade retardada (tipo IV). Explique porquê e
como funciona este teste.
2. Descreva (pode elaborar um quadro) as principais semelhanças e diferenças
entre os diversos tipos de reações de hipersensibilidade.
3. Os fenómenos de autoimunidade estão muitas vezes relacionados com reações
de hipersensibilidade. Explique, apresentando 2 exemplos.
4. As mulheres apresentam uma maior suscetibilidade para o desenvolvimento de
doenças autoimunes que os homens. Pesquise algumas das razões pelas que
podem estar na base desta diferença.
5. As infeções virais parecem contribuir para o desenvolvimento de doenças
autoimunes órgão-específicas. Pesquise de que forma, dando um exemplo.
6. O diagnóstico do lúpus sistémico eritematoso inclui a pesquisa de anticorpos
antinucleares. Pesquise porquê.

Em cada resposta deverá indicar as fontes consultadas.

1 - Nas reações de hipersensibilidade do tipo IV, os antigénios são processados
por macrófagos e apresentados a Linfócitos T específicos. Esses linfócitos são
activados e libertam uma variedade de mediadores que recrutam e activam
linfócitos, macrófagos e fibroblastos. A lesão resultante é causada por células
T, macrófagos ou ambos. Não estão envolvidos anticorpos.
A infecção latente por Tuberculose é diagnosticada pela demonstração da
memória imunológica às proteínas micobacterianas.
Teste cutâneo de tuberculina
Um resultado positivo é indicado por uma reacção de hipersensibilidade tardia
evidente 48-72 horas após a injecção intradérmica de derivado proteico
purificado (PPD), resultando em:
- Lesão aumentada, endurecida> 6 mm de diâmetro em adultos não vacinados;
- Lesão aumentada e endurecida> 15 mm de diâmetro em adultos vacinados
com bacilo Calmette-Guérin (BCG).
Testes cutâneos da tuberculina falsos negativos são comuns na
imunossupressão devido à infecção pelo HIV (CD4 + <200 / mm3), sarcoidose
ou drogas (quimioterapia, terapia anti-TNF, esteroides), no limite da idade e na
doença activa. Falsos positivos ocorrem devido à reactividade cruzada com
micobactérias não tuberculosas e vacinação com BCG.
Kumar and Clarks Clinical Medicine, 9th Edition 2017
2–
Semelhanças e diferenças entre as reacções de hipersensibilidade
Tipo Características Mecanismos Exemplos
O anticorpo IgE medeia a Febre do feno,
Tipo I – Hipersensibilidade
activação e desgranulação asma alérgica,
Choque imediata;
de mastócitos; urticária, anafilaxia
Anafilático Inflamação;
Não mediada por IgE; Urticárias físicas;
Anticorpos citotóxicos (IgG,
IgM) formados contra Anemias
antigénios de superfície Hemolíticas
Anticorpos
Tipo II - celular; Complemento Autoimunes;
citotóxicos;
Citotóxico geralmente envolvido; Doença (nefrite)
Lise e necrose;
Anticorpos não-citotóxicos goodpasture;
contra receptores da Doença de Graves;
superfície celular;
 Anticorpos (IgG, IgM, IgA) Doenças
Doença de formados contra antigénios Autoimunes (LES,
Tipo III –
complexo Imune; exógenos ou endógenos; Artrite
Complexo
Eritema e edema, Complemento e leucócitos Reumatoide);
imune
necrose; (neutrófilos, macrófagos) Muitos tipos de
frequentemente envolvidos. glomerulonefrite;
Doença
Hipersensibilidade
Células mononucleares granulomatosa
celular de tipo
Tipo IV – (linfócitos T, macrófagos) (tuberculose);
retardado;
Tipo tardio com produção de Reações tardias na
Eritema e
interleucina e linfocina; pele (hera
calosidade;
venenosa);
Rubin's Pathology Clinicopathologic Foundations of Medicine.

3 –  A hipersensibilidade é a resposta imprópria ou exacerbada do Sistema

Imunitário face a algo que reconhece como exógeno ao organismo. Nas
doenças autoimunes o Sistema Imunitário não reconhece determinados auto-
antigénios como sendo endógenos ao organismo, tentando elimina-los.
Assim,  as doenças autoimunes estão intimamente relacionadas com alguns
dos tipos de hipersensibilidade (por inflamação nos tecidos afectados), na
medida em que se verifica o ataque indevido a determinados auto-antigénios
pelo Sistema Imunitário, que não os reconhece como  parte do próprio
organismo.

São exemplos:
-Lupus Eritematoso Sistémico onde se verificam reações de hipersensibilidade
tipo 3 (mediada pelo imunocomplexo), em que o organismo produz anticorpos
para determinados antigenes nucleares, sendo sistémico pode atingir qualquer
tecido, mas verifica-se especialmente nos rins, pele e articulações.
-Anemia Hemolítica Autoimune, com reações de hipersensibilidade tipo 2
(mediada por anticorpos), em que são produzidos anticorpos para antigénios
dos glóbulos vermelhos, o que acaba por causar hemólise.
http://www.pathologystudent.com/are-all-autoimmune-diseases-caused-by-
hypersensitivity-reactions/
 
http://www.pathologystudent.com/real-examples-of-hypersensitivity-reactions/
Kumar and Clarks Clinical Medicine, 9th Edition 2017
4 – Diferenças claras entre o sistema imunológico feminino e masculino
sugerem que o aumento da reactividade imunológica em mulheres pode
predispô-las a desenvolver doença autoimune. Durante a idade reprodutiva
(18-40 anos), há uma predominância feminina distinta de doenças autoimunes,
face à masculina. De uma forma simplicista afirmamos que hormonas sexuais e
/ ou cromossomas sexuais podem ser responsáveis por esta susceptibilidade.
Em geral, tem sido bem documentado que as mulheres têm respostas
imunológicas mais robustas do que os homens. As mulheres têm uma resposta
humoral maior, evidenciada por maiores concentrações séricas de
imunoglobulinas do que os homens e uma maior resposta de anticorpos a
vários antigénios após a imunização. Respostas imunológicas específicas de
auto-antigénio (proteína proteolipídica) de mulheres foram caracterizadas por
níveis mais altos de respostas Th1.
Enquanto isso, o impacto da gravidez na doença autoimune continua a ser
entendido, herança parental, herança mitocondrial, imprinting genómico e
inactivação cromossómica também poderiam desempenhar um papel.
A genética desempenha um papel fundamental na definição da susceptibilidade
a doenças autoimunes e na determinação da expressão de hormonas sexuais
e factores neuroendócrinos. Num indivíduo com um genótipo susceptível, a
exposição a factores ambientais (como luz solar, dieta, alergénios, agentes
infecciosos ou toxinas ambientais) pode iniciar um processo autoimune.
Factores moduladores críticos que podem ou não fazer a diferença entre a
expressão da doença incluem as hormonas sexuais, que podem actuar
reciprocamente com as hormonas do eixo HPA ou sistema nervoso simpático.
Todos esses factores juntos afetam a resposta imune a antigénios próprios e
estranhos através da modulação da produção de citoquinas e da função das
células efectoras. A natureza do antigénio e o carácter da resposta imune - isto
é, TH1 ou TH2 - ditam o resultado da resposta imune.
Quanto aos fenómenos cromossómicos, observam-se imunodeficiências
primárias ligadas ao cromossoma X, sendo provável que genes no
cromossoma X também possam desempenhar um papel na autoimunidade
(Bussone e Mouthon, 2009; Carneiro-Sampaio e Coutinho, 2007; Mackay e
Rose, 2001). Contrariamente, o cromossoma Y recebeu pouca atenção na
autoimunidade humana, pois este é responsável por uma pequena porção do
genoma humano e está associado à fertilidade masculina e à formação de
testículos (Quintana-Murci et al., 2001), concluindo assim o papel do
cromossoma X na doença autoimune.
Finalmente, as influências epigenéticas extrínsecas e, mais especificamente, o
nível de exposição a factores externos e a resposta subsequente a tais factores
podem influenciar a susceptibilidade à doença autoimune.
Apesar das respostas imunológicas mais robustas em mulheres, alguns
estudos sugeriram que os homens podem ter um curso mais progressivo das
doenças autoimunes.
Como exemplos justificamos com a Esclerose múltipla (EM), em que uma das
provas, prende-se com o aparecimento da doença nos homens, que tende a
ser relativamente mais tardio na vida (30-40), coincidindo com o início do
declínio da testosterona biologicamente produzida e disponível.
Assim, a proporção de mulheres para homens é maior em pacientes com EM
antes dos 20 anos de idade (3,2:1) em comparação com a proporção na
população de EM como um todo (2:1). As razões genéricas relativamente mais
altas na EM relatadas recentemente permanecem consistentes com as
relações genéricas que eram previamente conhecidas em outras doenças
autoimunes, como Artrite Reumatóide.
Outro exemplo, é o aparecimento do Lupus Eritematoso Sistémico (LES), que é
influenciado pela idade de início da menarca, o uso de contraceptivos orais, a
idade de início da menopausa e os tratamentos hormonais em resposta à
menopausa (Costenbader et al., 2007). Em suma, estas mudanças na função
reprodutiva são todas caracterizadas por mudanças significativas no ambiente
hormonal, justificando, assim, como os efeitos de várias hormonas sexuais,
incluindo estrogénios, progesterona, androgénios e prolactina interferem nas
doenças autoimunes.

https://bsd.biomedcentral.com/articles/10.1186/2042-6410-2-1

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091302214000466
http://www.nature.com/cgi-taf/DynaPage.taf?
file=/ni/journal/v2/n9/special_full/ni0901_777_r.html&filetype=
5- As infeções virais podem provocar um dano celular directo, quando os
linfócitos ou anticorpos se ligam a antigénios membranares, provocando assim
uma lise e/ou uma resposta inflamatória no órgão afectado. À medida que o
tempo vai passando o tecido afectado vai sendo substituído por um novo tecido
- tecido cicatricial, que leva uma consequente disfunção do órgão. Esta
disfunção pode ser explicada de duas formas: Os anticorpos passam a
funcionar como agonistas, ligando-se a receptores hormonais, em substituição
das hormonas, provocando um estímulo indevido e, consequentemente, uma
superprodução de mediadores e aumento do crescimento celular. Sendo o
exemplo a Tiroidite de Hashimoto, há uma extensa infiltração da glândula
tiroide com linfócitos, células plasmáticas (células B produtoras de anticorpos)
e macrófagos, bem como a formação do centro germinativo. Os folículos
tireoidianos são progressivamente destruídos pela deposição de complexo
imune e ataque do complemento resultando em necrose, fibrose e
hipotiroidismo. Ou, os anticorpos podem funcionar como antagonistas,
bloqueando a função dos receptores hormonais, fazendo com que a secreção
de mediadores fique diminuída, atrofiando gradualmente o órgão. Sendo o
exemplo a Miastenia gravis, que é uma doença que ocorre quando, por
motivos ainda desconhecidos, o sistema imunológico começa a produzir
anticorpos contra os receptores de acetilcolina presentes nos músculos.
A ação dos auto-anticorpos pode levar à destruição ou um dano de até
80% destes receptores, o que diminui de forma drástica a capacidade de
captação de acetilcolina, principalmente durante o esforço, que é quando
o músculo precisa de maiores quantidades do neurotransmissor para
funcionar.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2527069/
https://www.mdsaude.com/2016/10/miastenia-gravis.html
6 – Sendo o Lúpus Eritematoso Sistémico uma doença auto-imune, o Sistema
Imunitário considera auto-antigénios (antigénios endógenos) como antigénios 
exógenos, produzindo anticorpos em resposta a estes.

A produção anormal de auto-anticorpos pelas células B é a principal

característica desta doença, e alguns desses são extremamente específicos do
LES, como anti-DNA de dupla hélice (anti-dsDNA), pode indicar
lúpus eritematoso sistémico com risco de lesão renal e neurológica,  anti-Smith
(anti-SM) e anti-P – todos estes são anti-corpos antinucleares que fazem parte
do FAN (factor anti nucleares). Como o próprio nome já sugere, os FAN são
anticorpos que actuam contra os núcleos das nossas células, neste caso em
concreto, que  reagem com componentes de células nucleadas como do
núcleo, do citoplasma ou da superfície celular.

Assim, apesar de não ser um teste com grande especificidade para determinar
LES, é bastante importante na triagem de doença autoimune, através da
detecção de FAN  imunofluorescência indireta, utilizando como substrato as
células HEp-2, se houver anticorpos contra estruturas das células humanas,
estes irão fixar-se às mesmas, tornando-as fluorescentes. Assim, se o auto-
anticorpo for, por exemplo, contra o núcleo das células, a imagem no
microscópio será de vários núcleos fluorescentes, se for contra o citoplasma
das células, vários citoplasmas estarão fluorescentes. 

https://labtestsonline.org.br/tests/ana

https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Diseases-
Conditions/Lupus

http://www.scielo.br/pdf/rbr/v48n4/v48n4a02.pdf

https://www.nedai.org/lupus/

https://www.mdsaude.com/2009/05/o-que-e-o-fan-fator-antinuclear.html

http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/65/lupus_eritematoso_siste
mico.htm?ancor=170974

http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/2496/exames_laboratoriais_
%E2%80%93_autoanticorpos.htm