DISTÚRBIOS DO CRESCIMENTO
Proliferação e diferenciação celulares são processos Consiste no aumento do número de celular de um
complexos controlados por um sistema integrado que
mantém a população celular dentro de limites
fisiológicos. Alterações no processo regulatório
resultam em distúrbios ora da proliferação, ora da
diferenciação, ora das duas ao mesmo tempo.
→ ALTERAÇÕES DO VOLUME CELULAR: quando uma célula
recebe estimulo acima do normal, aumentando a
síntese de seus constituintes – hipertrofia. Agressão
que resulta em diminuição da nutrição, do metabolismo
e da síntese necessária para renovação de suas
estruturas – hipotrofia.
→ ALTERAÇÕES DA PROLIFERAÇÃO CELULAR: aumento da
taxa de divisão celular, acompanhado de diferenciação
normal, recebendo o nome de hiperplasia. Diminuição
da taxa de proliferação celular é chamada de
hipoplasia.
→ ALTERAÇÕES DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR: quando as
células de um tecido modificam seu estado de
diferenciação normal – metaplasia.
→ ALTERAÇÕES DA PROLIFERAÇÃO E DA DIFERENCIAÇÃO
CELULAR: quando há proliferação celular e redução ou
perda de diferenciação – displasia. A proliferação
celular autônoma, em geral, é chamada de neoplasia.
HIPOTROFIA
Consiste na redução quantitativa dos componentes
estruturais e das funções celulares, resultando em
diminuição do volume das células e dos órgãos
atingidos. O principal mecanismo de hipotrofia é o
aumento da degradação de proteínas celulares em
lisossomos e pelo sistema ubiquitina-proteassomos.
HIPERTROFIA
É o aumento dos constituintes estruturais e das
funções celulares, o que resulta em aumento
volumétrico das células e dos órgãos afetados.
HIPOPLASIA
É a diminuição da população celular de um tecido, de
um órgão ou de parte do corpo. A região afetada é
menor e menos pesada que o normal, mas conserva o
padrão arquitetural básico. Existe várias formas de
ocorrer a hipoplasia: embriogênese, após o
nascimento, podendo ser patológica ou fisiológica.
HIPERPLASIA
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órgão ou de parte dele, por aumento da proliferação
e/ou por diminuição da apoptose. Só ocorre em órgãos
com atividade replicativa. Em órgãos com hiperplasia
ocorre aumento da síntese de fatores de crescimento
e de seus receptores, além da ativação de rotas
intracelulares de estimulo a divisão celular.
Para que ocorra uma hiperplasia é necessárias as
mesmas condições para a formação de uma
hipertrofia, como suprimento sanguíneo suficiente,
integridade morfofuncional das células e inervação
adequada. A hiperplasia é desencadeada por agentes
que estimulam funções celulares, sendo também uma
forma adaptativa das células a sobrecarga de trabalho.
Porém a capacidade de hiperplasia tem limite. As
células hiperplásicas não se multiplicam
ilimitadamente e conservam os mecanismos de
controle de divisão celular. A hiperplasia também é
reversivel: se a causa é eliminada, a população celular
volta ao normal. Isso é uma característica importante
para diferenciar hiperplasia de neoplasia, já que na
última, a proliferação celular é autônoma e independe
da ação de uma agente estimulador.
Hiperplasia da próstata
A hiperplasia pode ser fisiologia ou patológica, sendo
que a primeira pode gera a segunda. Um exemplo
disse é a regeneração de hepatócitos que ocorre na
cirrose hepática.
METAPLASIA
Significa mudança em um tecido adulto em outro da
mesma linhagem. Resulta da inativação de alguns
genes, cuja expressão define a diferenciação do tecido
que sofre metaplasia e desrepressão de outros.
Metaplasia é também um processo adaptativo que
surge em resposta a várias agressões.
É um processo reversível.
1° transformação de epitélio estratificado pavimentoso
não queratinizado em epitélio queratinizado;
2° epitélio pseudoestratificado ciliado em epitélio
estratificado pavimentoso, queratinizado ou não;
3° epitélio mucossecretror em epitélio estratificado
com queratinização;
4° epitélio glandular seroso em epitélio muciparo;
5° tecido conjuntivo em tecido cartilaginoso ou ósseo;
6° tecido cartilaginoso em tecido ósseo;
LEUCOPLASIA:
Indica lesões que se apresentam como placas ou
manchas bancacentas localizadas em mucososas –
colo uterino, oral, esofágica. Corresponde a metaplasia
de um epitélio escamos não queratinizado em
queratinização contendo várias camadas de
queratinas.
DISPLASIA
É uma condição adquirida caracterizada por alterações
da proliferação e da diferenciação celulares
acompanhadas de redução ou perda de diferenciação
das células afetadas.
Nem sempre uma displasia pode evoluir para um
câncer, já que a mesma pode estacionar ou até mesmo
regredir.
NEOPLASIAS
Em indivíduos normais, a taxa de multiplicação celular
de cada tipo de célula é regulada com precisão por um
sistema altamente preciso e integrado que permite
replicação celular apenas dentro dos limites que
mantem a população normal em níveis homeostáticos.
Uma das características principais das neoplasias é
justamente a proliferação celular descontrolada.
QUANTO MAIS AVANÇADO É O ESTADO DE
DIFERENCIAÇÃO, MAIS BAIXA É A TAXA DE REPRODUÇÃO.
Em neoplasias, ocorre concomitantemente aumento
da proliferação e perda da diferenciação celular. Como
resultado de tudo isso, as células neoplásicas
progressivamente sofrem perda de diferenciação e
tornam-se atípicas. A célula neoplásica sofre alteração
nos seus mecanismos regulatórios de multiplicação,
adquire autonomia de crescimento e torna-se
independente de estímulos fisiológicos.
NEOPLASIA: LESÃO CONSTITUÍDA POR
PROLIFERAÇÃO CELULAR ANORMAL,
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DESCONTROLADA E AUTÔNOMA, EM GERAL COM
PERDA OU REDUÇÃO DE DIFERENCIAÇÃO, EM
CONSEQUÊNCIA DE ALTERAÇÕES EM GENES OU
PROTEÍNAS QUE REGULAM A MULTIPLICAÇÃO E A
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS.
Divisão das neoplasias:
- BENIGNAS: geralmente não são letais nem causam
sérios transtornos para o hospedeiro;
- MALIGNAS: possuem crescimento rapido e muitas
provocam perturbações homeostáticos graves que
acabam levando o indivíduo a morte.
Nomenclatura e classificação de neoplasias:
Na prática, as neoplasias são chamadas de tumores.
O termo “tumor” é abrangente e significa qualquer
lesão expansiva ou intumescimento localizado,
podendo ser causado por muitas lesões.
O critério mais usado é o histomorfologico, em que a
neoplasia é identificada pelo tecido ou célula
proliferante.
- SUFIXO -OMA: empregado na denominação de
qualquer neoplasia, benigna ou maligna.
- a palavra carcinoma indica tumor maligno que
reproduz epitélio de revestimento; quando usada como
sufixo indica malignidade.
- sarcoma refere-se a uma neoplasia maligna
mesenquimal; como sufixo indica malignidade de
determinado tecido;
NEOPLASIAS BENIGNAS
Tumores benignos podem causar vários transtornos:
obstrução de órgãos ou estruturas ocas, compressão
de órgãos, produção de substancias em maior
quantidade e etc.
As células neoplásicas benignas em geral são bem
diferecnaidas e podem até ser indistinguíveis das
células normais correspondentes. O tumor reproduz
bem o tecido que lhe deu origem.
A taxa de divisão celular é pequena, baixo índice
mitótico, em geral o tumor tem crescimento lento. Em
tumores benignos, as células crescem unidas entre si,
não se infiltram nos tecidos vizinhos e formam uma
massa geralmente esférica. Esse crescimento é do tipo
EXPANSIVO e provoca compressão de estruturas
adjacentes, que podem sofrer hipotrofia.
Frequentemente, forma-se uma capsula fibrosa em
torno do tumor, com isso a neoplasia fica mais ou
menos delimitada e pode ser completamente removida
por cirurgia. Em geral, tumores benignos não recidivam
após ressecação cirúrgica. O crescimento lento do
tumor permite o desenvolvimento adequando de vasos
sanguíneos, assegurando a boa nutrição das células.
Degenerações, necrose e hemorragias são poucos
comuns. Por essa razão e pelo fato de não infiltrar nem
destruir tecidos vizinhos, o tumor benigno não leva a
ulceração. Além de não comprometer a nutrição do
hospedeiro e nem produzir substancias que podem
causar anemia ou caquexia.
Entretanto, apesar de bem delimitado, o adenoma
pleomorfico de glândulas salivares, por exemplo, com
frequência recidiva após a cirurgia. Por outro lado,
células de tumores benignos não se disseminam
espontaneamente, mas podem ser levadas a distância,
por traumatismos ou por grande aumento de pressão
intracavitária. Além disso, certos tumores benignos
podem ser letais – adenomas secretores de
substancias importantes na hemóstase, que em
excesso podem causar mortes. Ex: adenomas
secretores de insulina.
NEOPLASIAS MALIGNAS
As neoplasias malignas possuem taxa de crescimento
alto; mitoses frequentes; grau de diferenciação desde
bem diferenciadas até anaplásicas; degeneração e
necrose frequentes; tipo de crescimento infiltrativo;
geralmente não possui capsula; os limites são
imprecisos; recidiva presente; metástases presentes.
Sendo que as características das neoplasias benignas
são o contrario dessas.
Os tumores malignos em geral são pouco delimitados,
não possuem capsula e comumente invadem os
tecidos e estruturas vizinhas.
TODO TUMOR É FORMADO POR CÉLULAS NEOPLÁSICAS E
ESTROMA CONJUNTIVOVASCULAR.
AS NEOPLASIAS NÃO SÃO INERVADAS. A DOE SENTIDA
PELOS PACIENTES CANCEROSOS É DEVIDA A INFILTRAÇÃO
OU COMPRESSÃO DE TERMINAÇÕES NERVOSAS
EXISTENTES EM TECIDOS VIZINHOS.
Em NEOPLASIAS BENIGNAS, as células são bem
diferenciadas e podem ser até indistinguíveis das
células normais correspondentes.
As atipias celulares e arquiteturais são discretas, e o
tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem. Aas
células crescem unidas entre si e não se infiltram nos
tecidos vizinhos; seu crescimento é do tipo expansivo
e comprime adjacentes. Com frequência, forma-se
uma capsula fibrosa em torno do tumor. O crescimento
da lesão é lento e permite a formação de vasos
sanguíneos, assegurando boa nutrição das células,
logo necrose e degenerações são pouco comuns.
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As células das neoplasias malignas possuem
propriedades bioquímicas, morfológicas e funcionais
diferentes. Como a taxa de multiplicação é elevada –
alto índice mitótico, em geral seu crescimento é rapido,
o que não ocorre com o estroma e os vasos
sanguíneos, que se desenvolvem lentamente,
resultando muitas vezes em degenerações, necroses,
hemorragias e ulcerações. Também por conta do
crescimento infiltrativo não apresentam capsula.
Características das células tumorais
- Aumento da relação núcleo/citoplasma;
- Hipercromasia nuclear;
- Mitoses frequentes;
- Hipercelularidade;
- Pleomorfismo celular;
- Perda de diferenciação celular;
- Atipias;
- Anaplasia
Como são menos aderidas entre si, as células
cancerosas podem movimentar-se e infiltrar-se no
estroma e nos tecidos adjacentes. Devido ao
crescimento infiltrativo, os limites do câncer com as
estruturas adjacentes são poucos definidos, e, em
consequência, a remoção completa do tumor muitas
vezes é difícil. Em muitos casos, em torno da lesão
principal existem ilhotas ou cordões de células
neoplásicas que proliferam e podem dar origem a
novos tumores.
A quantidade e a qualidade das células no estroma nos
diferentes tipos de câncer varia bastante: o que mais
chama atenção é o exsudato inflamatório, presente,
mesmo que escasso, em todos os tumores. Verificou-
se que quando prendominam linfócitos T CD4+
produtores de IFN Y (Th1), macrófagos ativados do
tipo M1 e linfócitos citotóxicos T CD8+, há nítida
correlação com melhor prognostico.
Se há predomínio de linfócitos Th2, de macrófagos
alternativamente ativados (M2) ou de células mieloides
supressoras, o número dessas células associa-se a
pior evolução. Essas observações reforçam a suspeita
de que o câncer induz o sistema imunitário a trabalhar
a seu favor.
A quantidade e a qualidade da MEC no estroma dos
canceres também é muito variável. A quantidade de
colágeno é pequena, enquanto o ácido hialurônico é
abundante, o que favorece o deslocamento das células
tumorais. Existem tumores que induzem grande
produção de MEC, especialmente de colágeno,
formando tecido conjuntivo denso, pobre em células,
com fibras colágenas e muitos acidófilas. Esses são
denominados tumores desmoplasicos.
Propriedades e características das células malignas:
- Autonomia de proliferação: a autonomia de
sobrevivência de clones imortalizados é possibilitada
pela neoformação vascular, para garantir o suprimento
sanguíneo, as células malignas induzem a formação
de novos vasos a partir de vasos vizinhos. A
angiogênese em tumores faz-se por meio dos mesmos
mecanismo da angiogenes que ocorre na cicatrização
de feridas e em inflamações. Celulas tumorais, células
do estroma do tumor e leucócitos liberam fatores
angiogenicos, como VEGF A eB e FGFb, que atuam
no endotélio de capilares vizinhos e induzem sua
proliferação, migração e diferenciação em novos vasos
sanguíneos. A angiogênese é mantida por inibição de
fatores antiangiogenicos – trombospondina-1. Hipoxia
no tumor induz angiogênese, pois o HIF ativa a
transcrição de genes que codificam fatores
angiogenicos.
- Insensibilidade de sinais inibidores de mitose;
- Evasão da apoptose: resulta da inibição de genes
pró-apoptoticos, da hiperexpressão de genes
antiapopitoticos ou da inativação de genes cujos
produtos fazem a checagem de lesões no DNA;
- Evasão da senescência replicativa: senescência
replicativa(envelhecimento celular, células perdem a
capacidade proliferativa);
- Autonomia de sobrevivência: produção de fatores de
crescimento; mutações ativadoras de oncogenes,
podem produzir PDGF e EGFR; mutação com ganho
de função em oncogenes que codificam moléculas
trnasdutoras do sinal receptor – BRAF; hiperexpressão
de genes que acionam o ciclo celular por translocação
de um gene junto de um promotor potente; quebra
cromossômica com inversão que gera genes de fusão
que codificam proteínas ativas:
- Instabilidade genômica: mutação inativadora em
genes que codificam moléculas reguladores da via
MAPK – mutação no gene RAS que leva a perda de
função da GTPase, mantendo a proteína RAS
permanentemente ativada; mutação com perda de
função ou deleção de genes supressores de tumor que
controlam o ciclo celular – p53, que inativa complexos
ciclina/CDK, bloqueando a progressão do ciclo celular
nas suas diferentes fases; perda de inibição por
contato - as células tumorais mesmo após atingirem o
estado de confluência continuam se multiplicando, isso
depende do sistema caderina/B-caderina: quando as
células estão separadas, sem adesão pela caderina, a
B-caderina fica livre no citoplasma, não sendo
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degradada, ativa fatores de transcrição, o gene
supressor de tumor NF-2 codifica uma proteína
citosolica Omerlina) que liga moléculas de adesão
(caderinas E) com receptores de fatores de
crescimento, mantendo-os inativos.
Células em proliferação, ao estabelecer contato e
adesão com células vizinhas, tem os receptores para
fatores de crescimento inibidos pela poroteina
citosolica ligada a caderinas; modificação na atividade
de fatores de crescimento inibidores da divisão celular
que se tornam ativadores de proliferação celular
descontrolada – o TGF-B é um forte inibidor de
proliferação celular, em células cancerosas as vias de
transdução de sinal que inibem a proliferação ficam
inibidas, enquanto as vias que induzem a transição
epiteliomesenquimal tornam-se ativas;
- Capacidade de recrutar células inflamatórias:
deve-se à interação complexa entre células
transformadas, células do estroma e células do
sistema imunitário, que criam um microambiente
supressor da resposta imunitária citotóxica. Nesse
ambiente as células do sistema imunitário são forçadas
a cooperar com as células do estroma e com células
transformadas, favorecendo a progressão da
neoplasia. A indução da resposta inflamatória recruta
células da imunidade inata e adaptativa para oestroma,
onde são editadas ou educadas para colaborar na
carcinogênese por produzir fatores de crescimento,
fatores angiogênicos e proteases que favorecem a
proliferação, a sobrevivência e o deslocamento das
células cancerosas. As células cancerosas liberam
citocinas pró-inflamatórias que induzem resposta
imunitária adaptativa do tipo Th2, em que os
macrófagos são ativados para o reparo e a
regeneração (macrófagos M2).
Capacidade de evasão do sistema imunitário
- ADAPTAÇÕES METABÓLICAS: especialmente
energético, são importantes para suprir a energia
necessária para manutenção da alta atividade
proliferativa.
Tal adaptação se faz por alterações na expressão
genica durante a cancerigense: há tendência à síntese
de isoformas de enzimas predominantes na fase
embrionária, as quais geralmente catalisam vias
metabólicas menos complexas, oferecendo vantagens
a essas células em relação às normas de origem. Por
se apresentarem em um estado menos diferenciado,
as células cancerosas não só recuperam algumas
propriedades das células embrionárias como também,
devido à proliferação rápida, tem a menor adesão às
células vizinhas. O metabolismo das células
cancerosas tem uma propriedade considerada o
fenótipo mais constante entre os vários tipos de
câncer: exarcebação acentuada da glicólise
anaeróbica, mas com pouca modificação na respiração
celular. Os tumores malignos são muitos ávidos por
glicose, o que permite seu reconhecimento por PET.
- CAPACIDADE DE INVADIR: Essa capacidade deve-
se:
Ativação de genes que favorecem a produção de
metaloproteases(MMP), inibição de genes que
estimulam inibidores de MMP, alterações nos
mecanismo de adesão entre as células cancerosas e
entre estas e a matriz extracelular, as células malignas
tem menor adesão entre si, o que se deve a:
modificações e irregularidades na membrana
citoplasmática, diminuição ou ausência de estruturas
juncionais, redução de moléculas de adesão entre
células, como caderinas, diminuição de fibronectina,
que fixa as células ao interstício, grande
eletronegatividade na face externa da membrana
citoplasmática, aumentando a repulsão eletrostática
entre as células; liberação de enzimas proteolíticas
que alteram o glicocálice, irregularidades nas
microvilosidades, que diminuem o contato entre elas;
- Adesão ao endotélio vascular no órgão em que as
células irão se instalar;
- Saída dos vasos nesse órgão;
- Proliferação no órgão invadido;
- Indução de vasos para o suprimento sanguíneo da
nova colônia;
CARCINOGÊNESE
Células tumorais originam-se de células normais que
sofreram alterações do DNA ou em mecanismos que
controlam a expressão genética, em uma ou mais
locais da divisão e da diferenciação celular. Nesses
processos, os principais alvos são as células de
reserva ou basais nos epitélios, células-tronco nos
tecidos hematopoiéticos e as células em G0. O
aparecimento de tumores em tecidos com células que
não se renovam deve-se a alterações em células-
tronco.
A carcinogênese é um processo complexo, multifásico
e depende de fenômenos genéticos e epigenéticos que
culminam no surgimento de clones de células
imortalizadas que adquirem a capacidade de se
multiplicar autonomamente, de invadir os tecidos
vizinhos e de dar metástases.

METÁSTASES

A propriedade mais importante das células malignas é

a sua capacidade de invadir localmente, de ganhar
uma via de disseminação, de chegar a sítios distantes
e de neles originar novos tumores. A capacidade de se
disseminar e de formar metástases constitui a
diferença fundamental entre um tumor benigno e
maligno. O poder de disseminação das células e a
capacidade de originar novas colônias estão
interligados, embora nem sempre invasão de tecidos
vizinhos implique metastização.
METÁSTASE É A FORMAÇÃO DE UM NOVO TUMOR A
PARTIR DO PRIMEIRO, MAS SEM CONTINUIDADE ENTRE
OS DOIS.
Para que haja metástase são necessários diversos
processos como alterações entre células malignas e
componentes da massa dos tecidos normais,
especialmente do estroma.
-Destacamento das células da massa tumoral origina;
- Deslocamento dessas células através da matriz
extracelular;
- Invasão dos vasos linfáticos ou sanguíneos;
- Sobrevivência das células na circulação;

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