QUESTÕES PARA O CASO DE RCU (GRUPO G)

Andressa Moraes, Anna Barbosa, Beatriz Abreu, Filipe Piassi, Gabrielle Alves, Iasmim
Torres, Maria Luiza Faria, Rebeca Oliveira e Thainá Maciel

1. Descreva os principais mecanismos imunopatológicos observados na RCU e a relação

com a dicotomia TH1 x TH2 na doença.
A Retocolite Ulcerativa é uma doença inflamatória intestinal que está associada a danos
na barreira mucosa do intestino, permitindo que microrganismos comensais presentes na
microflora luminal desencadeiem uma resposta inflamatória contínua e desinibida em
hospedeiros que tenham contato com um iniciador ambiental e que sejam geneticamente
susceptíveis a RCU.
Existem basicamente três mecanismos gerais para defesa do intestino contra o ambiente
externo: a camada de mucosa, o sistema imune inato e o sistema imune adaptativo. No que diz
respeito ao sistema imune inato intestinal, ele é constituído por uma barreira física de muco
produzido pelas células caliciformes, por células produtoras de defensinas antimicrobianas
(células de Paneth), por uma camada única de células epiteliais intestinais e pela lâmina própria
subjacente.
O sistema imune inato envolve uma série de receptores de reconhecimento padrão
(PRRs) codificados nas células germinativas, os quais são capazes de identificar regiões
microbianas invariáveis. Esses PRRs são expressos pelas células que compõem a primeira linha
de defesa contra infecções, tais como macrófagos, monócitos, células dendríticas, células
epiteliais, neutrófilos e células do sistema imune adaptativo. Dentre esses receptores
identificados na membrana, são evidenciados os receptores ligados a membrana Toll-like
Receptors (TLRs) e lectinas tipo C (CTLs), uma vez que estes exercem importante papel ao
varrem o meio extracelular e o compartimento endossomal a procura de padrões moleculares
associados a patógenos (PAMPs).
Diante de fatores genéticos e ambientais e da presença de lesões e danos a mucosa, tem-
se a disbiose, permitindo que bactérias presentes na luz intestinal atravessem a barreira epitelial
e, consequentemente, ocorra uma sinalização descontrolada das células do sistema imunológico
do intestino, o que por sua vez resulta na ativação de uma cascata inflamatória. As células
dendríticas em pacientes com colite ulcerosa aumentaram a expressão de moléculas
coestimulatórias, promovendo uma resposta rápida à violação da integridade da barreira.
O resultado do reconhecimento de uma PAMP pelos PRRs depende da natureza tanto
da célula responsiva, quanto do organismo invasor. No entanto, sinais de transdução a partir
desses receptores convergem para um conjunto comum de módulos sinalizadores,
frequentemente incluindo a ativação de fatores de transcrição NF-κB (fator nuclear kappa B) e
AP-1 (proteína ativadora-1) que direcionam a produção de citocinas/quimiocinas pró-
inflamatórias e membros da família do fator de transcrição iRF que medeiam respostas
antivirais do interferon (IFN) tipo I dependentes (SCHRODER; TSCHOPP, 2010). Outro
conjunto de PRRs intracelular, distintos dos descritos acima, são os receptores tipo NOD
(NLRs) que reconhecem PAMPs, bem como sinais de perigo derivado do hospedeiro (danger-
associated molecular patterns, DAMPs)
O processo inflamatório é evidenciado pelo aumento nos níveis de expressão dos
receptores TLR2 e TLR4 nos colonócitos e na lâmina própria. Além disso, há a ativação de
neutrófilos, os quais encontram-se acumulados no tecido do cólon de pacientes com colite
ulcerativa ativa quando comparado com o tecido de voluntários normais. Ainda é evidenciada
a redução da expressão do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-γ),
um regulador negativo da inflamação dependente de NF-κB nos colonócitos de pacientes com
essa afecção.
As citocinas podem contribuir para os principais efeitos sistêmicos quando liberadas na
corrente sanguínea, mas as concentrações nos tecidos locais é provavelmente a mais importante
causa do desenvolvimento de lesões encontradas na RCUI. Essas citocinas são capazes de
controlar mecanismos pró-inflamatórios que resultam em sequelas clínicas como diarreia e
fibrose. Em contrapartida, podem atuar na supressão da inflamação patológica, mediando a cura
e reparação, bem como o crescimento e diferenciação celular normal. Por isso diversas
interleucinas (IL) têm sido frequentemente utilizadas no tratamento da RCUI.
A ativação de neutrófilos e macrófagos para fagocitar patógenos e para liberação de
oxigênio reativo e óxido nítrico é dependente de citocinas pró-inflamatórias tais como a
interleucina 1 beta (IL-1β) e a interleucina 18 (IL-18), as quais são produzidas
predominantemente por monócitos/macrófagos. A interleucina 1 (IL-1) é uma citocina
inflamatória chave que medeia efeitos profundos em quase todos os órgãos do corpo. Ela ativa
rapidamente a ação da resposta imune inata, é um potente estimulador tanto da hematopoese
quanto do sistema imune adaptativo e é responsável por ativar o estado de alerta corporal para
lidar com ferimentos e infecções.
A IL-1β como uma das principais citocinas pró-inflamatórias relacionadas com ativação
do inflamassoma, constitui uma molécula com potencial atividade de modificar a percepção
clínica de muitas doenças, inclusive em estratégias terapêuticas. A TNFα está inserida dentro
do complexo de histocompatibilidade maior e é produzida por monócitos e macrófagos
ativados. Induz a expressão de IL-1 e IL6 perpetuando a resposta inflamatória.
A interlucina 10 (IL-10) é uma citocina imunossupressora envolvida na regulação de
muitos aspectos da resposta imune. Ela inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias. É
produzida principalmente por células T ativadas, monócitos e macrófagos ativados, células B
estimuladas e mastócitos. O efeito inibidor da IL-10 é um importante fator limitante da duração
e do dano patológico das respostas inflamatórias
A interleucina 18 (IL-18) foi a primeira citocina homóloga à IL-1 a ser descoberta e até
recentemente foi caracterizada, além da IL-1. A IL-18 é uma potente indutora do interferon-γ,
aumenta a atividade citolítica dos linfócitos citotóxicos e células natural killers e promove o
desenvolvimento e diferenciação das células T, usualmente para o fenótipo T-helper tipo 1.
Além disso, a mesma desempenha um papel importante em doenças inflamatórias crônicas.
A interleucina 6 (IL-6) é uma citocina pleiotrópica imunorregulatória que ativa a
maquinaria de sinalização da superfície celular composta de IL-6, IL6RA e o sinalizador
compartilhado gp130. É produzida por uma variedade enorme de células, e desempenha um
papel central na defesa do organismo. Esta citocina está envolvida em diferentes processos
fisiológicos e patofisiológicos, tais como, metabolismo ósseo, hematopoese, diferenciação e/ou
ativação de macrófagos e células T, crescimento e diferenciação terminal das células B, síntese
de CRP e carcinogênese.
A expressão da IL-6 é induzida como uma resposta a estímulos inflamatórios de IL-1 e
TNF-α. Por sua vez, a IL-6 induz quimiocinas e aumenta o número de moléculas de adesão nas
células endoteliais, colaborando na geração de respostas inflamatórias. Além disso, a IL-6
também modula a expressão de genes envolvidos na progressão do ciclo celular e inibição da
apoptose. A presença da IL-6 nos tecidos não é uma ocorrência anormal, mas sua produção sem
controle leva a uma inflamação crônica subsequente, sendo elevados níveis séricos desta
citocina associado com o desenvolvimento de diversas doenças
A evidência atual demostra que a imunidade celular inata e adaptativa é a resposta para
a patogênese da doença. Evidências anteriores sugerem que a colite ulcerativa é uma doença T-
helper-2 (Th2) modificada, contrapondo-se a doença de Crohn, que é comandada por uma
resposta Th1. As células Th2 secretam interleucinas, especialmente a IL-13, que recrutam
eosinófilos e também fazem com que haja aumento do fluxo de material luminal através da
barreira mucosa defeituosa.
Como suporte, verificou-se que as células da lâmina própria do cólon em pacientes com
colite ulcerativa contêm células T Th2 polarizadas que podem produzir interleucina - 5 (IL-5).
Além disso, em comparação com o grupo controle, os níveis de mRNA de IL-4 e IL-13 em
biópsias retais de pacientes com colite ulcerativa aumentaram significativamente. Os dados
subsequentes sugerem ainda que a IL-13 está envolvida na patogênese da colite ulcerativa. A
IL-13 produzida por células T natural killer não clássicas (talvez um membro da família ILC)
é um mediador chave da citotoxicidade das células epiteliais e disfunção de barreira na colite
ulcerativa.
Expandindo o paradigma T- helper Th1 / Th2 para a doença de Crohn versus colite
ulcerativa, os dados de 2014 revelam que uma nova população de células Th CD4-positivas,
que produzem IL-9, são identificadas pelo fator de transcrição PU.1, e colabora para o
desenvolvimento de colite ulcerativa.Quando as células Th (Th0) indiferenciadas encontram
complexos MHC de classe II- antígeno na presença de citocinas que podem transformar o fator
de crescimento β e IL-4, as células Th9 se desenvolverão. A IL-9 produzida pelas células Th9
inibe a multiplicação e o reparo celular e afeta negativamente a função de barreira intestinal.
Ademais, a IL-9 aumentou moderada, mas significativamente, a concentração tecidual do fator
de necrose tumoral-α (TNF-α).
Entre as células inflamatórias, TAs células H 9 perpetuam a apoptose de enterócitos e
inibem a cicatrização da mucosa. A IL-13, produzida pelas células T NK, também contribui
para a lesão epitelial. Além disso, as células linfoides inatas (inserção), homeostáticas no estado
estacionário, contribuem para a produção de citocinas, perpetuando a inflamação. Lesões e
danos na mucosa estão associados à disbiose, o que talvez contribua para a cascata inflamatória.

REFERÊNCIAS

TAVARES, MAYARA COSTA MANSUR et al. Resposta Imunológica.In:

TAVARES, MAYARA COSTA MANSURet al.ASPECTOS CLÍNICO-
EPIDEMIOLÓGICOS E ANÁLISE DE POLIMORFISMOS DE GENES RELACIONADOS
À RESPOSTA IMUNE EM RETOCOLITE ULCERATIVA E DOENÇA DE CROHN.
Orientador: Prof. Dr. Mário Ribeiro de Melo Júnior. 2016. TESE (Pós-Graduação em Biologia
Aplicada à Saúde) - Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2016. p. 74. Disponível em:
https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/18518/1/Tese%20Mayara%20final%20%5B0
8-09-2016%5D.pdf. Acesso em: 12 nov. 2020.
 Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF. Ulcerative
colitis. Lancet. 2017 Apr 29;389(10080):1756-1770. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32126-

2. Epub 2016 Dec 1. PMID: 27914657; PMCID: PMC6487890.

2. Comente sobre o diagnóstico diferencial na RCU.

O diagnóstico diferencial na Retoculite Ulcerativa é a Doença de Crohn. Estas são
doenças muito semelhantes entre si, por gerarem grande inflamação, e por isso são, muitas
vezes, de difícil diferenciação. A doença de Crohn causa lesões, em oposição à retocolite
ulcerativa, comprometem todas as camadas, da mucosa à serosa, e, apesar de haver
envolvimento comumente restrito à porção final do intestino delgado e ao cólon, podem afetar
qualquer parte do TGI.
A doença de Crohn é uma enfermidade inflamatória que pode se manifestar em qualquer
parte do tubo digestivo (desde a cavidade oral até a região anal) sendo mais comum na final do
intestino delgado (íleo) e o intestino grosso (cólons), podendo haver áreas acometidas
entremeadas por áreas saudáveis. Não é uma doença contagiosa e possui causa desconhecida.
Não há prevalência de sexo e idade.
Os sintomas mais comuns incluem as estomatites (inflamações na boca), diarreia, dor
abdominal, perda de peso e febre. A inflamação do intestino delgado (principalmente do íleo
terminal, em 80% dos casos) e do intestino grosso (colite) provoca diarreia com ou sem muco
(secreção) e/ou sangue nas fezes. Apenas um terço dos casos apresenta doença restrita ao íleo
terminal. Pode ocorrer estreitamento (estenose), em especial no intestino delgado. É comum
apresentar distensões do abdome, dor do tipo cólica, com dificuldade para eliminação de gases
intestinais. É frequente ocorrer uma obstrução parcial ao esvaziamento do conteúdo intestinal
e aparecimento de fístulas. Um terço dos doentes com Crohn tem manifestações no anus e
região perianal. Esses trajetos fistulosos podem ser múltiplos e com grande destruição tecidual
extensa, pela reação inflamatória própria da doença de Crohn e pela infecção secundária que
ocorre na área afetada, prejudicando bastante a qualidade de vida do enfermo. Também há
outros problemas que podem surgir fora do tubo digestivo afetando a pele, articulações, olhos,
fígado e vasos, conhecidos por manifestações extraintestinais.
A colonoscopia com biópsia e avaliação do íleo terminal é o melhor recurso para o
diagnóstico da doença. O exame histopatológico do material colhido na biópsia pode confirmar
a suspeita. A tomografia computadorizada do abdome pode ser útil na identificação de fístulas
entre alças intestinais e outras alterações. Outros exames como radiografias do abdome, exames
contrastados do intestino delgado podem auxiliar. Exames laboratoriais também são
importantes no diagnóstico e controle da enfermidade.
O tratamento depende da forma de apresentação da doença e do grau de gravidade, é
iniciado quase sempre com medicamentos. O corticosteroide é a medicação mais usada. Os
aminosalicilatos, imunossupressores e a terapia biológica são associados aos corticosteroides
com o objetivo de regredir a inflamação nos tecidos. Alguns casos necessitam de intervenção
cirúrgica para tratamento de complicações como a estenoses (estreitamento) intestinais. A
investigação, tratamento e acompanhamento desses enfermos envolvem quase sempre um
médico clínico (gastroenterologista) e um cirurgião (coloproctologista ou do aparelho
digestivo), na maior parte das vezes, de acordo com a forma de apresentação, localização e
extensão da doença. Os pacientes que evoluem com doença por mais de 10 anos precisam ser
controlados através de colonoscopia periódica, porque possuem um maior risco maior de
apresentar displasia e neoplasia intestinal.

REFERÊNCIAS
SANTOS, Cristiane Engel; PIZZOL, Vanessa Irusta Dal; ARAGÃO, Salun Coelho;
FILHO, Acir Rachid; MARQUES, Fabrício Machado. Vasculite c-ANCA relacionada em
paciente com retocolite ulcerativa: relato de caso. Revista Brasileira de Reumatologia, [S. l.],
p. 1-3, 14 maio 2013.
MARANHÃO, DéboraDavalos de Albuquerque; VIEIRA, Andrea; CAMPOS, Tércio.
Características e diagnóstico diferencial das doenças inflamatórias intestinais. JBM, [S. l.], v.
103, n. 1, p. 9-15, 1 fev. 2015. Disponível em: http://files.bvs.br/upload/S/0047-
2077/2015/v103n1/a4920.pdf. Acesso em: 12 nov. 2020.
DOENÇA de Crohn. SBCP, 2009. Folhetos Informativos.

3. Comente sobre as implicações da terapia biológica na RCU

A melhor estratégia é o bloqueio seletivo de mediadores inflamatórios e incremento da
imunidade inata. Como alvos a serem estimulados, podemos citar os fatores de crescimento,
TGF-β e normalizantes da microbiota intestinal. O efeito desejado é a redução do contingente
antigênico imposto ás células imunológicas da própria lâmina intestinal, a redução de citocinas
pró-inflamatórias e aumento das anti-inflamatórias (IL-10), além da estimulação da imunidade
inata (GM-CSF). Quanto à imunidade adaptativa ocorrerá o bloqueio a IL-12, IL-2 e o IFN-γ
(anti-IFN-fontolizumabe), inibição dos clones de CD4 (anti-CD3-visilizumabe), bloqueio a IL-
6(atilizumabe), e o uso de anti-integrinas e anti-ICAM-1, e uso de anti-TNF-α. Antes de
começar a terapia biológica, há a necessidade de um rigoroso rastreio de micro-organismos
latentes: PPD, sorologia para HIV, hepatites, CMV, além de função hepática, marcadores de
lesão hepática e canalicular, entre outras. A droga mais testada e já comercializada no Brasil é
o anti-TNF-α (infliximabe-75% humano), com resultados favoráveis tanto na DC quanto na
RCU. Ele apresenta benefícios na indução e manutenção da remissão em pacientes com DC
moderada a grave, com resposta não satisfatória a terapêutica convencional, e na DC
fistulizante. Já na RCU, o infliximabe é utilizado nas formas graves e fulminantes. Ele é
contraindicado para pacientes com ifecções estabelecidas, ICC e doenças desmielinizante.
Recentemente foi liberado o uso do vedolizumabe, um anticorpo monoclonal, humanizado, que
não ultiliza a via do TNF. Ele se liga ao complexo integrina alfa-4-beta-7, bloqueando a
molécula de adesão celular, que impede a migração leucocitária para o intestino. É indicado
para o tratamento de pacientes adultos com colite ulcerativa moderada a grave na fase ativa que
apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento
convencional ou a um anti-TNF-α.

REFERÊNCIAS
BELÉM, M. de O.; ODA. J. Y. Doenças inflamatórias intestinais: considerações
fisiológicas e alternativas terapêuticas Arq. Ciênc. Saúde UNIPAR, Umuarama, v. 19, n. 1, p.
73-79, jan./abr. 2014.
ADALIMUMABE, golimumabe, infliximabe e vedolizumabe para tratamento da colite
ulcerativa moderada a grave: Relatório de recomendação. CONITEC, [s. l.], 1 jul. 2019.
Disponível em:
http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2019/Relatrio_biologicos_colite_ulcerativa
_CP_44_2019.pdf. Acesso em: 12 nov. 2020.