13/09/2021 16:19 As origens fetais da doença mental

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As origens fetais da doença mental

Benjamin JS al-Haddad, MD, PhD, MSc; Elizabeth Oler, MD; Blair Armistead, MPH; Nada A. Elsayed, MS;
Daniel R. Weinberger, MD; Raphael Bernier, PhD; Irina Burd, MD, PhD; Raj Kapur, MD, PhD; Bo Jacobsson, MD, PhD;
Caihong Wang, DVM, PhD; Indira Mysorekar, PhD; Lakshmi Rajagopal, PhD; Kristina M. Adams Waldorf, MD

O impacto das infecções e da inflamação durante a gravidez no cérebro do feto em desenvolvimento permanece definido de forma incompleta, com importantes
lacunas clínicas e de pesquisa. Embora os patógenos infecciosos clássicos TORCH (ou seja, Toxoplasma gondii, vírus da rubéola, citomegalovírus [CMV],
vírus do herpes simplex) são conhecidos por serem diretamente teratogênicos, evidências emergentes sugerem que essas infecções representam as infecções mais extremas
fim de um espectro muito maior de lesões. Apresentamos a evidência acumulada de que a exposição pré-natal a uma ampla variedade de vírus e
infecções bacterianas - ou simplesmente inflamação - podem alterar sutilmente o desenvolvimento do cérebro do feto, levando a consequências neuropsiquiátricas para o
criança mais tarde na vida. A ligação entre infecções por influenza em mulheres grávidas e um risco aumentado de desenvolvimento de esquizofrenia em seus
crianças foi descrito pela primeira vez há mais de 30 anos. Desde então, as evidências sugerem que uma série de infecções durante a gravidez também podem
aumentam o risco de transtorno do espectro do autismo e depressão na criança. Estudos subsequentes em modelos animais demonstraram que ambos
infecções e inflamação na gravidez podem resultar em lesão direta de neurônios e células progenitoras neurais ou lesão indireta por meio de ativação
de microglia e astrócitos, que podem desencadear a produção de citocinas e estresse oxidativo. As exposições infecciosas também podem alterar a placenta
produção de serotonina, que pode perturbar a sinalização de neurotransmissores no cérebro em desenvolvimento. Clinicamente, a detecção dessas lesões sutis para
o cérebro fetal é difícil. Como o impacto neuropsiquiátrico de infecções perinatais ou inflamação pode não ser conhecido por décadas após o nascimento,
nosso construto para definir infecções teratogênicas na gravidez (por exemplo, TORCH) com base em anomalias congênitas é insuficiente para capturar a totalidade
impacto adverso na criança. Discutimos as implicações clínicas deste corpo de evidências e como podemos colocar maior ênfase em
prevenção de infecções pré-natais. Por exemplo, aumentar a ingestão da vacina contra a gripe sazonal é uma estratégia-chave para reduzir
infecções e o risco de lesão cerebral fetal. Existe uma lacuna de pesquisa importante na compreensão de como a terapia com antibióticos durante a gravidez
afeta a carga inflamatória fetal e como evitar lesões mediadas por inflamação no cérebro fetal. Em resumo, discutimos o atual
evidências e mecanismos que ligam infecções e inflamação com o aumento do risco ao longo da vida de distúrbios neuropsiquiátricos na criança,
e como podemos melhorar o cuidado pré-natal para proteger o cérebro fetal.

Palavras-chave: autismo, cérebro, depressão, feto, infecção, inflamação, vírus influenza, microglia, lesão neuronal, gravidez,
esquizofrenia, sazonalidade da hipótese de nascimento, TORCH, infecção do trato urinário

Do Departamento de Pediatria (Dr. al-Haddad), Universidade de Washington, Seattle, WA; Departamento de Obstetrícia e Ginecologia (Dr. Oler), Universidade de
Washington, Seattle, WA; Departamento de Saúde Global, Universidade de Washington (Sr. Armistead) Seattle, WA; Centro de Doenças Infecciosas Globais
Research (Mr Armistead), Seattle ChildrenLs Research Institute, Seattle, WA; Centro Integrado de Pesquisa em Medicina Fetal (Sra. Elsayed), Departamento de
Ginecologia e Obstetrícia, Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, Baltimore, MD; Instituto Lieber para o Desenvolvimento do Cérebro (Dr. Weinberger),
Departamentos de Psiquiatria, Neurologia, Neurociência e Instituto de Medicina Genética McKusick-Nathans, Escola de Universidade Johns Hopkins de
Medicine Baltimore, MD; Departamento de Psiquiatria e Ciências do Comportamento (Dr. Bernier), Universidade de Washington, Seattle, WA; Pesquisa Integrada
Centro de Medicina Fetal (Dr. Burd), Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, Baltimore, MD; Departamento
de Neurologia (Dr. Burd), Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, Baltimore, MD; Departamento de Pediatria (Dr. Kapur), Universidade de Washington,
Hospital Infantil de Seattle, Seattle, WA; Departamento de Obstetrícia e Ginecologia (Dr. Jacobsson), Instituto de Ciências Clínicas, Sahlgrenska Academy,
Universidade de Gotemburgo, Gotemburgo, Suécia; Region Västra Götaland (Dr. Jacobsson), Sahlgrenska University Hospital, Gotemburgo, Suécia;
Departamento de Genética e Bioinformática (Dr. Jacobsson), Domínio de Dados de Saúde e Digitalização, Instituto de Saúde Pública, Oslo, Noruega;
Departamento de Obstetrícia e Ginecologia (Dr. Wang), Centro de Ciências da Saúde Reprodutiva, Escola de Medicina da Universidade de Washington, St. Louis,
MO; Departamentos de Obstetrícia e Ginecologia e Patologia e Imunologia (Dr. Mysorekar), Centro de Ciências da Saúde Reprodutiva, Washington
Escola Universitária de Medicina, St. Louis, MO; Centro de Imunidade Inata e Doenças Imunológicas (Dr. Rajagopal), Departamento de Pediatria, Universidade de
Washington, Seattle, WA; Centro de Pesquisa de Doenças Infecciosas Globais (Dr. Rajagopal), Instituto de Pesquisa Infantil de Seattle, Seattle, WA; Departamento de
Obstetrícia e Ginecologia e Saúde Global (Dr. Adams Waldorf), Centro para Imunidade Inata e Doenças Imune, Centro para Emergentes e Reemergentes
Doenças infecciosas, Universidade de Washington, Seattle, WA; Sahlgrenska Academy (Dr Adams Waldorf), University of Gothenburg, Gothenburg, Suécia.

Recebido em 29 de abril de 2019; revisado em 7 de junho de 2019; aceito em 10 de junho de 2019.

Os autores relatam nenhum conflito de interesse.

Este trabalho foi financiado pelo National Institutes of Health Grant # AI33976 (LR e KAW), # HD097608 (IB), R01AG052494 (IUM, CW),
R01DK100644 (IUM, CW), P20DK119840 (IUM) e T32 GM008244 do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (BJSH). o
o conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais do National Institutes of Health ou de outros financiadores.
Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.

Autor correspondente: Kristina Adams Waldorf, MD. adamsk@uw.edu

0002-9378 / $ 36,00 © 2019 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.06.013

MÊS 2019 American Journal of Obstetrics & Gynecology 1

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O
destacar o que é conhecido atualmente sobre ocorreu em homens e mulheres.
informação
impacto dasobre o desenvolvimento
infecção e inflamação fetal o feto infeccioso e inflamatório Estudos subsequentes focados em sorologia
cérebro é mal compreendido, mas é origens da doença mental. Nós também discutimos teste como um método para ligar a esquizofrenia

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/12
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pensado para aumentar o risco de vida para
alguns tipos de doença mental. O severo
teratógenos infecciosos conhecidos pelo
acrônimo TORCH (ou seja, Toxoplasma gon-
dii , vírus da rubéola, citomegalovírus
[CMV], vírus herpes simplex) têm
comandou um ponto focal em obstetrícia
devido ao seu potencial para causar catástrofes
anomalias estruturais estróficas no feto
cérebro, incluindo anencefalia, ven-
triculomegalia, surdez e ocular
prejuízo.1e5 No entanto, a evidência de que outro
infecções perinatais podem aumentar o
risco vitalício de esquizofrenia para o
feto acumulou por mais da metade
um século.6 Na década de 1960, vários estudos
tinha encontrado um ligeiro aumento no inci-
origem da esquizofrenia entre crianças
e adultos que nasceram durante
os meses de inverno no norte
e hemisférios sul, sugerindo um
ligação com infecções virais mais prevalentes
durante o inverno.6e8 Estes observa-
ções levaram a uma "sazonalidade de nascimento" porfome durante o chamado “holandês
tese sugerindo naquela algum
proporção de esquizofrenia adulta foi
causado por cérebro fetal induzido por vírus
prejuízo.9
Estudos subsequentes em humanos e em
modelos murinos vinculados à exposição pré-natal
a patógenos únicos, infecções complexas,
e doenças inflamatórias, com
mudanças no desenvolvimento do cérebro fetal
levando a um amplo espectro de
déficits e distúrbios neuropsiquiátricos
incluindo transtorno do espectro do autismo
(ASD).10,11 Recentemente, o preocupante
encontrar aquela hospitalização materna
com qualquer infecção na gravidez,
incluindo infecções do trato urinário,
aumentou o risco de ASD e depressão
na prole exposta sugere que o
cérebro fetal pode ser mais vulnerável do que
pensado anteriormente para uma grande variedade de Adultos finlandeses, houve um marcante
infecções.11 No geral, parece que um
ampla categoria de infecciosos e infecciosos
eventos inflamatórios na gravidez podem
resultar em um aumento do risco de neuropsia
doença quiátrica para crianças expostas.
Esta evidência requer uma reconcepção de
riscos infecciosos durante a gravidez
além daqueles transmitidos pelo TORCH
patógenos. Nesta revisão, pretendemos
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o ambiente proposto e
nancy fatores de risco para ASD. 44,45 para
exemplo, há uma ligação clara entre
a resposta inflamatória e ambos
de Meio Ambiente tóxicos 46e48
obesidade.49,50 Meta-análises também consistem
tentadamente demonstrar pequeno, mas significativo recursos.59 Um estudo recente descobriu de forma semelhante
e associações precisas de história familiar
de doenças autoimunes e ASD em
filhos. 51,52 Além disso, sexualmente
diferenças dimórficas no diferencial
expressão de genes imunes inatos em
o cérebro está implicado no forte
preconceito masculino para ASD. 53e55 No geral, o ev- precisava.60
idência apóia um papel para pré-natal em
fecções e outras fontes de
ativação imune materno-fetal em
as origens fetais do ASD.
Transtorno bipolar e depressão
A ligação entre a exposição ao pré-natal
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
As origens fetais da doença mental
as implicações clínicas e de pesquisa de
como podemos reconsiderar a infecção pré-
prevenção e tratamento com ênfase
na proteção do cérebro fetal.
Origens pré-natais infecciosas de
Esquizofrenia, espectro do autismo
Desordem, Desordem Bipolar e
Depressão
Esquizofrenia
Os primeiros estudos de doenças psiquiátricas
após a exposição à infecção no útero
focado na esquizofrenia. Esta desordem
normalmente é diagnosticado pela primeira vez no início
vida e tem sido associada a eventos
ocorrendo no início do desenvolvimento do cérebro; Autismo
consequentemente, muitos estudos têm focado
sobre complicações na gravidez e o papel
de exposições infecciosas.12 evidências para
as origens fetais do risco de esquizofrenia
incluem o seguinte: vários estudos
de infecção no útero ao longo dos trimestres, 13
um estudo de coorte de arquivo de gestacional
Hunger Winter ”da ocupação nazista
ção,14 dados dos anos de fome em
Província de Anhui na China, 15 e estudos
sobre o efeito do tabagismo 16 e limitado
ganho de peso materno. 17 Na década de 1960 e
1970, vários estudos encontraram um
aumento da incidência de esquizofrenia
entre os adultos nascidos durante o inverno
meses, sugerindo uma associação com
exposição fetal a vírus maternos
fecções; estes e outros estudos culmi-
nado em uma "sazonalidade de nascimento"
hipótese para o etiologia
esquizofrenia. 6e9,18e21
A pandemia de influenza de 1957 ofereceu
uma oportunidade de estudar a longo prazo
resultados de saúde mental de adultos que
eram provavelmente pré-natais
expostos à gripe. Em um estudo de
maior risco de hospitalização por
esquizofrenia em adultos que eram fetos
no segundo trimestre durante o pico
da epidemia de influenza de 1957
em comparação com adultos que nasceram no
6 anos antes da epidemia. 22 este
Efeito de “segundo trimestre” foi observado
de forma independente através de vários maiores
Hospitais psiquiátricos de Helsinque e
correção para múltiplas hipóteses
testando.56e58 Em pelo menos 1 estudo, materno
infecção por influenza não foi associada com
desenvolvimento de transtorno bipolar clássico
e na criança, mas em vez disso foi associado
com transtorno bipolar com psicótico
infecção durante uma hospitalização em
sem aumento do risco de transtorno bipolar útero.11 Além disso, vários estudos em
após infecção materna. 11 Refletindo isso
incerteza, uma revisão sistemática do risco
para transtorno bipolar após perinatal
infecção determinou que os resultados foram
misturado e que mais pesquisas foram
Houve comparativamente poucos
estudos examinando o possível aumento
risco de depressão após exposição pré-natal
certifique-se de inflamação ou infecção e
a resultados tenho tb estive
misturado. 11,58,61e70 No entanto, muitos destes
estudos têm se baseado no self materno
com exposição perinatal a uma variedade de
micróbios. 23e27 No geral, esses estudos
infecções perinatais fortemente implicadas
e complicações como fatores de risco para
esquizofrenia, mas eram limitados por
potência insuficiente e eram principalmente
de natureza exploratória. Vari significativa
habilidade em exposições de estudo e assuntos
fez revisões sistemáticas deste órgão
de trabalho difícil de interpretar, mas o
a preponderância de evidências sugere que
infecção pré-natal e inflamação
desempenham papéis importantes em alguma proporção
da esquizofrenia.
da idade adulta
28
Vários sistemáticos e meta-analíticos
avaliações fornecem evidências convergentes
que as infecções durante a gravidez aumentam
o risco de ASD na prole.29e31 A
meta-análise de 15 estudos com mais
de 40.000 casos de ASD demonstraram um
aumento do risco de ASD após o pré-natal
exposição à infecção (odds ratio [OR],
1,13; Intervalo de confiança de 95% [CI],
1.03e1.23)), particularmente quando o
mãe foi hospitalizada por causa da infecção
ção (OR, 1,30; IC 95%, 1,14e1,50). 31
O maior desses estudos na meta-
a análise não conseguiu determinar se
o momento da infecção durante a gravidez
era importante, mas provavelmente não estava
alimentado para detectar os efeitos do trimestre. 32
A febre pré-natal também foi associada
com o desenvolvimento de ASD no Nor-
Estudo de coorte wegian de mãe e filho
do (114.500 mulheres grávidas). Nisso
estudo, uma febre pré-natal no segundo trimestre
foi associado a uma chance ajustada de 1,40
razão [aOR; IC de 95%, 1,1e1,8]; múltiplo
febres foram associadas a um evento
maior risco de ASD (aOR 3.1; 95% CI,
1.3e7.6 com 3 ou mais febres). Animal
modelos de vírus e bactérias
infecções em roedores e macacos rhesus
apoiar essas descobertas; materno -
infecções foram associadas com ASD-
como fenótipos na prole, com
socialização reduzida, vocalização atípica
ções e comportamentos repetitivos. 33e43
Sistema materno e imunológico
disfunção surgiram como centrais
mecanismos que unem muitos dos
Avaliação de especialista
IC de 95%, 1,08e1,42), incluindo urinário
infecções do trato. 11 Observacional separado
dados do Registro de Óbito Sueco
demonstrou um risco aumentado de sui-
cida a partir dos 21 anos entre adultos
que tinha sido exposto a um materno
modelos murinos descobriram que fetal
camundongos expostos a imunidade materna
ativação pode demonstrar depressão-
como comportamentos.71e77 No geral, o evi-
dência que as infecções pré-natais estão subjacentes
a origem fetal da depressão é
emergente e garantias mais
investigação.
Mecanismos de lesão cerebral fetal
Muitas bactérias, vírus e parasitas podem
causar lesão direta ou indireta ao feto
cérebro, resultando em neu-
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infecções e desenvolvimento de bipolar
desordem e depressão são menos claras.
Embora tenha havido vários estudos
para determinar se materno
infecções durante a gravidez aumentaram o
risco de transtorno bipolar na criança, o
os resultados têm sido mistos e têm sido
limitado por potência insuficiente e falta de
As origens fetais da doença mental
relato de infecção durante a gravidez ou lesões de desenvolvimento ( Figura 1 ). o
estudaram os resultados da depressão de infecções clássicas TORCH são conhecidas
adultos nascidos durante epidemias. Recente para causar lesão direta às células cerebrais fetais
evidências de uma base populacional cruzando a placenta e a concentração
coorte em Suécia demonstrado tratamento dentro do compartimento fetal.
aumento do risco de depressão após o feto Esses patógenos podem causar variações nos níveis de
exposição a qualquer tipo de internado Graves de lesão ao branco cortical
infecção materna (razão de risco, 1,24; matéria, olho e ouvido,78 resultando em um

FIGURA 1
Fatores que associam infecções perinatais a lesão cerebral fetal leve e grave

Acredita-se que vários fatores influenciem a gravidade e a extensão de uma infecção materna que causa lesão cerebral fetal leve ou grave. Lesões cerebrais fetais leves
pode não ser detectado clinicamente no nascimento e só pode se manifestar mais tarde na vida como um distúrbio do neurodesenvolvimento ou neuropsiquiátrico.
al-Haddad. Origens fetais da doença mental. Am J Obstet Gynecol 2019.

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amplo espectro de patologia, de leve
déficit de audição para neurose severa
atraso de desenvolvimento.79 No entanto, muitos
doenças infecciosas também podem prejudicar o
sistema nervoso central fetal indiretamente por
potencializando a inflamação fetal
resposta, resultando na ativação de as-
trócitos e microglia e causando
liberação de citocinas, apoptose, atenuação
de crescimento e dano celular direto
( Figura 2 , exemplo CMV).78 Placental
inflamação é uma característica-chave associada
com lesão cerebral fetal; inflamatório
mediadores ou células da placenta podem ser
transferido para o feto, que pode
em última análise, prejudica o cérebro fetal por meio de
a liberar de citocinas fetais,
neurotransmissores, ou eu excitotóxico
tabolitos (Figuras 2 e 3) Para sub-
resistir à patogênese do feto sutil
lesões cerebrais que contribuem para o
risco futuro de doença mental, revisamos
a ligação entre infecções perinatais,
inflamação da placenta, ativação de
astrócitos e microglia no feto
cérebro, predisposição genética e
modificações epigenéticas.
Placentária em fl amação
Entre os mecanismos implicados em
lesão cerebral fetal, evidência fortemente
indica que o meio imunológico de
a placenta desempenha um papel importante na
neurodesenvolvimento. Mediação placentária
de ativação imune foi sugerido por um
estudo encontrando uma maior concordância de
esquizofrenia entre monocoriônicos
gêmeos compartilhando 1 placenta em comparação com
gêmeos dicoriônicos, cada um com seu próprio
placenta.80 Um estudo recente demonstrou
tantas complicações perinatais
incluindo infecções pode aumentar
programas de transcrição na placenta
envolvido na resposta ao estresse oxidativo,
função sináptica e meta celular
bolismo.81 Sugestivamente, esses mesmos ge-
loci néticos são críticos para o normal
neurodesenvolvimento, e também são independentes
regulado positivamente em pacientes com
esquizofrenia. O risco genético para
esquizofrenia parece ser mediada

FIGURA 2
Fotomicrografias da placenta e cérebro fetal ou neonatal infectado com CMV

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Na placenta (A), ocorre hiperplasia de macrófagos fetais (células de Hofbauer) e infiltração com linfócitos e plasmócitos. As inclusões são mostradas,
que são patognomônicos para infecção por CMV. (B) No tronco cerebral de um bebê de 4 meses de idade, nascido com 26 semanas de gestação com infecção pré-natal por CMV, a
nódulo microglial (dentro do círculo branco) é mostrado com a maioria das células refletindo linfócitos, microglia ativada e astrócitos reativos. (C) no branco
questão de um recém-nascido de 25 dias de gestação de 24 semanas com infecção pré-natal por CMV, um foco de necrose remota e mineralização distrófica
(depósitos roxos escuros refráteis) é mostrado. (D) No cérebro fetal de um feto de 23 semanas, a fase aguda de uma infecção por CMV é mostrada com um foco hipercelular
contendo uma mistura de células microgliais ativadas, astrócitos reativos e um neurônio presumido com citoplasma de CMV patognomônico e nuclear
clusões. Uma barra de medição representando 100 um é mostrada no painel C, que é aplicável a todos os painéis.
al-Haddad. Origens fetais da doença mental. Am J Obstet Gynecol 2019.

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FIGURA 3
Infecções perinatais, resposta imune placentária e alvos celulares no cérebro fetal

Um espectro de infecções maternas induzidas por vírus, bactérias e parasitas tem sido implicado no desenvolvimento de patologia placentária e fetal
lesão cerebral. A infiltração da placenta por células imunes, notadamente células T CD8þ maternas e células plasmáticas, tem sido fortemente associada à lesão cerebral fetal.
A infiltração neutrofílica da placenta está classicamente associada a infecções bacterianas, como o Streptococcus do Grupo B, que pode causar meningite e tratamento fetal
lesão cerebral. A resposta celular no cérebro fetal normalmente associada a lesão perinatal infecciosa ou inflamatória reflete a ativação da microglia e
astrócitos com perda neuronal e disfunção de oligodendrócitos. Os patógenos listados estão associados a lesão cerebral fetal e, em alguns casos, com
desenvolvimento de doença mental na criança.
al-Haddad. Origens fetais da doença mental. Am J Obstet Gynecol 2019.

através dessas complicações perinatais,
de modo que um diagnóstico de esquizofrenia
era mais provável quando um paciente com um
alto risco genético também experimentou um
complicação perinatal; este efeito foi
mais pronunciado em homens. Ocupado
juntos, esses resultados sugerem que
complicações da gravidez e presunção
a inflamação habilmente pode alterar a placenta
regulamentação de programas de transcrição,
o que pode aumentar o risco para o desenvolvimento fator de crescimento (TGF) À b 1 e gran-
da esquizofrenia. 81
Imune adaptativa e inata
as respostas na placenta foram
ligada com as origens fetais da mental
º
doença. CD8 Infiltração de células T do
placenta emergiu como um agente imunológico chavelesão cerebral. 35,91e93 O melhor suporte para
evento biológico após infecção viral
que pode ter efeitos destrutivos no
arquitetura vilosa placentária e o
corioamniótico membranas. 82
Após induzido por lipopolissacarídeo
inflamação intrauterina em um camundongo
º
modelo, CD8 Células T acumuladas no
interface materno-fetal; tratamento com
um antiinflamatório levou a uma redução
º
CD8 Infiltração de células T e melhorada
resultados neurocomportamentais fetais. 83
Depleção de células T CD8þ no mesmo
modelo de inflamação intrauterina foi
também associado a melhora fetal
resultados neurológicos e aumento
densidade de neurônios corticais.84 Menos se sabe
sobre a contribuição de im-
respostas suaves às origens fetais de
doença mental e o papel específico de
citocinas inflamatórias, 32,85,86 , mas há
é alguma evidência de que a transformação
fator estimulador de colônia de ulócitos pode
cruzar a placenta para entrar no feto
circulação. 87e90 Evidência emergente
sugere que a interleucina (IL) À17A e
IL-2 também desempenha papéis importantes na
um papel para citocinas na biologia de
condições neuropsiquiátricas vêm de
estudos de crianças e adultos diagnosticados
com ASD, em quem IL-6 é elevada em
o sangue periférico.94e101 IL-6 pode
atravessar a placenta, 94,95 e administra-
ção de IL-6 pode causar ab-
normalidades em camundongos expostos no período pré-natal
na ausência de inflamação materna
ção, que é evitável por IL-6 em hi-
bição. 101,102 Ativação de ambos inatos
e respostas imunes adaptativas no
placenta e periferia estão associadas
com resultados neuropsiquiátricos adversos.
Desregulação serotonérgica
A placenta é conhecida por secretar neu-
rotransmissores, que estão ligados com
desenvolvimento normal do cérebro fetal e
neurodesenvolvimento anormal. Em ratos,
materno inflamação alterar
secreção de serotonina placentária, que re-
resultados na concentração de serotonina no
prosencéfalo fetal, redução serotoninérgica
expressão do receptor, e sero embotado
crescimento de axônio tonérgico. 103 é fasci-
notando que este processo parece ocorrer
na ausência de níveis aumentados de
citocinas inflamatórias dentro do feto
cérebro.103e105 Outro trabalho demons-
estabeleceu uma conexão entre elevado
níveis de serotonina e oligo-
desenvolvimento de dendrócitos e mielina-
ção106 A inflamação materna também
foram encontrados em estudos com animais para mudar
atividade dopaminérgica e GABAérgica em
o cérebro fetal, que se correlaciona com
observações de estudos humanos em
pessoas com esquizofrenia e

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ASD. 107e112 Finalmente, imune materno
a ativação também pode alterar o desenvolvimento
de neurônios colinérgicos na base fetal
prosencéfalo. 113 A conexão entre
infecções maternas ou inflamação,
secreção de neurotransmissor placentário,
e o desenvolvimento do cérebro fetal é um ativo
área de investigação.
Micróglia ativada, astrócitos e
oligodendrócitos
A inflamação perinatal pode ativar o feto
microglia e astrócitos para desencadear citologia
liberação de vacas, que pode ferir os neurônios
e oligodendrócitos.114 Histopatolog-
estudos físicos dos cérebros de indivíduos
com ASD encontraram ativação microglial
ção e uma morfologia anormal e
distribuição do microglia.99,115e118
Além disso, a imagem in vivo tem
demonstrou aumento da atividade microglial
em pacientes com TEA,119 e outro
trabalhar tem demonstrado possível
anormal microgliaÀneuron no-
terações. 118 Em numerosos animais
estudos, a inflamação materna tem
ativação microglial induzida113,120e122 pol.
o cérebro fetal, embora essas descobertas
tenho não estive universalmente esta combinação pode aumentar o risco de
replicado. 123e125 Estudos in vitro têm
demonstrou aumento da citotoxicidade neurotóxica curiosamente, genes e fatores de transcrição
liberação de vacas da microglia ativada,
que pode danificar ou matar neurônios e
glia. 113 Tem havido descobertas de
microglial ativação
esquizofrenia, 126e132 embora novamente com
inconsistências substanciais, e alguns
trabalho examinou o papel da microglia
no transtorno bipolar e na depressão.133e135
Patologias associadas a astrócitos são
associado à exposição à gravidez
infecções e desenvolvimento de ASD
por meio de efeitos na mitocôndria
disfunção, regulação do glutamato e
arquitetura neuronal.99,114,136e139 para
exemplo, aumento da expressão de mitologia
canais de potássio condrial dentro
astrócitos foram encontrados em pessoas com
ASD; no cérebro fetal de camundongo, expressa
seção desses canais também é regulada positivamenteespectro de gravidade da exposição (por exemplo,
por uma infecção perinatal de influenza. 140e142
A disfunção dos astrócitos também está sob
investigação na depressão 143,144 e
esquizofrenia. 144 Alguns organismos, como
como o Toxoplasma gondii pode aumentar o
risco de esquizofrenia por meio de astrócitos
6 American Journal of Obstetrics & Gynecology MÊS 2019
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com pontuações de risco poligênico mais altas apenasnascimento prematuro), 177.178 o melhor possível
no grupo com complicação obstétrica
ções. Um indivíduo com o maior
pontuação de risco poligênico com obstetrícia
complicação teve um OR de 8,4 (95%
CI, 3,8e18,5, P ¼3 Â 10 À8 ) Interesse-
ingualmente, o mapeamento de genes para os loci
com o vínculo mais forte com a esquizofrenia
também tinha um gene significativamente maior
expressão na placenta. Resumindo,
evidências de estudos humanos e animais
modelos maléficos implicam uma interação
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
As origens fetais da doença mental
ativação e desregulação de kynur-
metabolismo do ácido enico. 145e147 Aberrante
ativação de astrócitos está associada com o
desenvolvimento de doenças neuropsiquiátricas
dor e exposição fetal a obstetrícia
infecções.
Citocinas inflamatórias de acti-
microglia e astrócitos podem
alterar o desenvolvimento do oligo fetal
dendrócitos, 148 que foi implícito
cated no a patologia
esquizofrenia, depressão, ASD e
transtorno bipolar. 149e156 Oligodendro-
citos são as células mielinizantes do
sistema nervoso central. Sugestão de evidência
gests esse precursor de oligodendrócito
disfunção e hipomielinização podem
desempenham papéis importantes no padrão ASD
fisiologia. 157.158 Vários recentes e
estudos interessantes também estão implicando
déficits na mielinização e tapete branco
ter integridade na patogênese de
esquizofrenia e cérebro “Dis-
conectividade. ” 159 Oligoden danificado
drócitos e precursores do pré-natal
exposição à ativação imune materna
ção também pode ser mais suscetível a
insultos hipóxicos ao longo do curso de vida, e
múltiplas doenças psiquiátricas.160 Inter-
associado com oligodendrócito mye-
função de lineamento foi encontrada para ser
regulado para baixo nos cérebros de adultos
no com esquizofrenia e transtorno bipolar
der. 161.162 Em resumo, existe um corpo
de evidências para ligar infecções obstétricas
ou inflamação com ativação de
células imunes inatas no cérebro fetal,
que contribuem para oligo-
desenvolvimento de dendrócitos e pode in-
risco de vinco para o desenvolvimento de um
espectro de transtornos neuropsiquiátricos
na criança.
Em fl amação, a susceptibilidade genética,
e epigenética
A ligação entre infecção perinatal
e lesão cerebral fetal reflete um complexo
virulência do patógeno, materno-fetal
resposta imune) e genética sus-
sensibilidade que pode alterar o desenvolvimento do cérebro
ajudar e predispor a ASD e
esquizofrenia ( Figura 1 ). 163 Maternal
ativação imunológica também pode alterar
poderia transmitir ao desenvolvimento fetal
riscos de longo prazo de doenças neuropsiquiátricas cérebro, qualquer infecção materna grave
facilidade na criança. Vacinação materna pode aumentar o risco de neuropsicologia
também protege parcialmente o bebê por meio de
imunidade passiva.179e183 O mundo
A Organização de Saúde não recomenda
apenas que as mulheres grávidas recebam o
vacina contra influenza, mas que eles têm
prioridade mais alta entre vulneráveis
grupos.184
Apesar da eficácia bem estabelecida de
a vacina para materno e neonatal
ajog.org
transcrição do cérebro através da epigenética
mudanças mesmo na aparente ausência de
inflamação fetal. 164 Em um mouse
modelo, inflamação que é insuficiente
suficiente para desencadear o nascimento prematuro foi
associado com diminuição dendrítica
contagens e expressão de proteína alterada
no cérebro fetal,165 junto com epige-
mudanças néticas no adolescente rato
cérebro. 166 Evidência indireta de 1 estudo
do envolvendo quase 3000 crianças com
ASD descobriu que as interações entre
infecção materna e a presença de
uma predisposição genética na criança conduzida
para aumentar a gravidade dos sintomas de ASD. 167
A esquizofrenia também foi associada
com modificações epigenéticas 168e171;
epigenética é a mudança hereditária em
expressão gênica que não está definida
pela sequência de DNA subjacente,
que muitas vezes é realizado por meio de
Metilação de DNA ou modificação de histona
cátions. 172 inflamação perinatal tem
foi associado a todo o genoma
mudanças de metilação no fetal
cérebro 173,174 e mudanças epigenéticas em
o estriado e hipotálamo
pensado para aumentar o risco para esquizo
frenia.166 Inflamação - gene em
terações foram encontradas para induzir
comportamento semelhante a psicose em camundongos175.176;
a interação entre materno
inflamação e variantes do gene asso-
ciado com transtornos neuropsiquiátricos
(por exemplo, DISC1 , Nurr1 ) também estão ligados com
um risco maior de psicose
comportamento em camundongos do que inflamação
mação ou mutação genética sozinha. 92 dentro
um estudo recente de 5 coortes independentes
de humanos com diversos ancestrais,
complicações perinatais foram observadas
para aumentar o risco de esquizofrenia 5-
dobrar entre os fetos com um aumento
risco genético. 81 Neste estudo, um poligênico
a pontuação do perfil de risco foi construída com base
em dados de associação de todo o genoma de
o Consórcio Genético Psiquiátrico
conjuntos de dados; esta pontuação de risco poligênica foi
em seguida, sobreposto na ocorrência de
complicações obstétricas por meio de medi-
registros de cal e entrevistas pessoais.
Quando os escores de risco poligênico foram
agrupados em quintis com base nos níveis
e então estratificado em grupos com e
sem complicações obstétricas, o
razão de chances para esquizofrenia aumentada
Avaliação de especialista
doença átrica no feto que pode não
manifestar-se por muitos anos após o nascimento.
Vírus da rubéola (sarampo), vírus Zika e
a malária representa tanto o novo quanto o antigo
potenciais ameaças infecciosas para o
desenvolvimento do cérebro fetal. Atualmente, o
Estados Unidos está no meio de 1 dos
surtos mais significativos da doença
vírus sles desde a erradicação virtual de
5/12
13/09/2021 16:19
entre a inflamação, com- perinatal
complicações e mudanças epigenéticas em
o cérebro fetal que pode aumentar o risco
para esquizofrenia e ASD.
Recomendações Clínicas
Conforme os dados se acumulam na conexão
entre a inflamação perinatal e
doença neuropsiquiátrica, prevenindo
infecções durante a gravidez pressupõe
maior importância (Tabela 1 ). Embora
algumas infecções perinatais são inesperadas
(por exemplo, corioamnionite), muitos podem ser
prevenido por vacinação, incluindo
gripe, sarampo e catapora.
Vacinação contra influenza de grávidas
mulheres é uma prática recomendada para promover vulnerável à infecção de influenza no
saúde da mãe e protegendo o
cérebro fetal. Infecção por influenza durante
a gravidez está associada a doenças graves
mediar riscos (ou seja, mortalidade materna,
As origens fetais da doença mental
proteção contra infecção por influenza,
taxas globais de vacinação entre grávidas
as mulheres permanecem baixas. Nos Estados Unidos,ligada ao trabalho de parto prematuro, parto prematuro,
aproximadamente metade das mulheres grávidas
são estimados para receber o sazonal
vacina da gripe. 185.186 Dados limitados
existem fora dos Estados Unidos,187 mas
dados europeus recentes sugeriram que
aproximadamente 25% das mulheres grávidas
foram vacinados. 188 Finalmente, apesar de evi-
dence que a vacina inativada da gripe
é seguro para administrar no primeiro trimestre,
alguns países têm políticas nacionais
recomendar vacinação apenas no
segundo e terceiro trimestres. 189e196
Essas políticas deixam as mulheres grávidas
primeiro trimestre, que é um período crítico
do neurodesenvolvimento fetal.
Embora muitos patógenos ainda tenham
a ser estudado pelo risco de que eles
sarampo no país em 2000.197
A infecção do sarampo durante a gravidez é
e natimorto.198e201 Embora grávida
as mulheres não podem receber a vacina MMR
cine, os provedores de obstetrícia podem encorajar
seus pacientes vacinem totalmente seus
crianças para promover rebanho benéfico
imunidade. Mulheres grávidas com zika-
e zonas endêmicas de malária devem
proteger-se de mosquitos por
usando mosquiteiros, roupas de proteção e
repelente de mosquitos.202e204 O mundo
Saúde Organização recomenda
terapia preventiva intermitente com
sulfadoxinaÀpirimetamina para gravidez
mulheres nativas que vivem em regiões com
malária média e alta trans-
missão.205 Uma parte importante do pré-
o cuidado natal está discutindo os riscos fetais
devido a infecções que podem ser adquiridas

TABELA 1
Recomendações clínicas e de pesquisa
Infecções emergentes
BFortalecer a vigilância da saúde pública para defeitos congênitos e resultados adversos de longo prazo para determinar melhor se um infeccioso emergente
a doença pode ser teratogênica ou resultar em lesões cerebrais fetais sutis que podem predispor a doenças mentais
B Priorizar mulheres grávidas como um grupo de alto risco para esforços para desenvolver vacinas aceitáveis ​e seguras para uso na gravidez em um espectro

de infecções emergentes que podem ser perigosas para a gravidez

B Inscrever mulheres grávidas em ensaios clínicos para estudar novas vacinas que devem fornecer benefícios (por exemplo, vacina contra o zika vírus) no

ao mesmo tempo que outros participantes do estudo e coletar informações sobre potenciais resultados adversos na gravidez
Infecção pelo vírus da gripe
BMelhorar a absorção da vacina contra a gripe sazonal em mulheres grávidas e incentivar a administração o mais cedo possível, uma vez que a vacina seja
disponíveis, incluindo durante o primeiro trimestre para prevenir infecções maternas de influenza
B Eduque as mulheres grávidas durante a "temporada de influenza" para notificar seu provedor imediatamente se tiverem febre para agilizar a administração de

Terapêutica antiviral e cuidados de suporte

Trabalho de parto prematuro e infecção intra-amniótica
B Realizar amniocentese em mulheres que apresentam trabalho de parto prematuro para avaliar melhor o risco de infecção do líquido amniótico e a necessidade de

terapia antimicrobiana.
Infecção do trato urinário
triagem de mulheres com risco de infecções geniturinárias com uma cultura de urina uma vez por trimestre. Indivíduos de alto risco incluem mulheres que tomam
B Faça uma

medicamentos imunossupressores ou com doença autoimune (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico), doença falciforme, retenção urinária,
anormalidades anatômicas do trato urinário, infecções recorrentes do trato urinário ou diabetes.
al-Haddad. Origens fetais da doença mental. Am J Obstet Gynecol 2019 .

MÊS 2019 American Journal of Obstetrics & Gynecology 7

Página 8
Avaliação de especialista ajog.org

durante a viagem que pode resultar em terato- estudos são sugestivos e trabalhos futuros estudado em ambientes limitados, mas no início de cada
gênese ou uma doença materna grave. deve tentar correlacionar UTI- idência sugere um possível link para pior
inflamação local e sistêmica associada resultados fetais aumentados. Em um murino
Mais direções de pesquisa respostas matórias com inflamação em modelo de gravidez, tratamento de materno
Os estudos que exploram a origem fetal para a placenta, o líquido amniótico e o feto. Corrente sanguínea de Streptococcus pneumoniae
doenças mentais levantaram muitas questões Modelos animais normalmente estudam infecção com ampicilina, conhecida por ser
ções ( Tabela 2 ). Um trabalho recente sugeriu a ligação entre um sistema sistêmico ou uterino bacteriolítico e para induzir a liberação de
gestou que infecções do trato urinário infecção com lesão cerebral fetal; novo componentes da parede celular bacteriana, resultou
(ITU) em mulheres hospitalizadas pode estudos podem determinar se no desenvolvimento neuronal fetal anormal
aumentar o risco de autismo ou depressão inflamação crônica resultante de um mento.211 No entanto, tratando o mesmo materno
em grau semelhante ao das infecções UTI é suficiente para induzir cérebro fetal infecção com clindamicina, um não
normalmente considerado mais grave (por exemplo, lesão e para ativar a microglia. inibidor da síntese de proteínas bacteriolíticas,
infecção por influenza, corioamnioni- Perguntas também surgiram no não teve efeito no cérebro fetal.211 lá
tis). 11 UTIs são as mais comuns papéis pró e antiinflamatórios de são poucos experimentais e epidemiológicos
infecção em mulheres em idade reprodutiva, antibióticos no tratamento de infecções bacterianas estudos físicos que exploram o efeito de anti-
ocorrem com mais frequência durante a gravidez em mulheres grávidas. A duração e tratamento microbiano de sistemas sistêmicos ou locais
nancy, e pode ser associado a extensão da infecção, juntamente com o infecções maternas (por exemplo, ITU) no cérebro
morbidade materna e fetal grave escolha da terapia antimicrobiana, pode desenvolvimento, mas algumas evidências sugerem
e mortalidade.206.207 Curiosamente, lá desempenham um papel no sistema imunológico materno
gests que amortecimento induzida por patógenos
há algumas evidências ligando UTIs com um resposta e possível neuro subsequente inflamação durante a gravidez pode
resposta inflamatória sistêmica e desenvolvimentista anormalidades no mitigar anormal do desenvolvimento neurológico
pré-eclâmpsia.208 Outro trabalho tem filhos. Na verdade, imune materno malidades na prole.212e215 O alter-
demonstrou que bebês nascidos para a ativação pode ser induzida por certos nativo, ou seja, não tratando uma bactéria
mães com ITU durante a gravidez antibióticos, aumentando uma inflamação infecção com antibióticos - simplesmente não é
tinha níveis elevados de vários pro- resposta prejudicial ao neurológico uma opção, pois isso pode levar a bactérias
citocinas inflamatórias. 209 Materno desenvolvimento via lipopolissacarídeo e disseminação e sepse, mesmo com
UTIs também foram vinculadas ao outro molecular associado a patógenos resultados piores para a mãe e
desenvolvimento de paralisia cerebral. 210 estes padrões (PAMPs).211 PAMPs foram feto. No geral, a investigação do papel de

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/12
13/09/2021 16:19 As origens fetais da doença mental

MESA 2
Direções de pesquisas futuras
Epidemiologia e política
B Quais são as barreiras para investigar as ligações entre infecções na gravidez, complicações, lesão cerebral fetal, defeitos congênitos e uma doença de longo prazo
maior risco de doença mental para a criança?
B Quais são as barreiras para melhorar a aceitação da vacina contra a influenza sazonal por mulheres grávidas em todo o mundo?

B Como a melhoria do cuidado pré-natal em países de baixa renda pode reduzir a carga de longo prazo das doenças psiquiátricas?
Patobiologia e a resposta imune materna L fetal
Quais são os riscos apresentados por doenças infecciosas emergentes para a saúde mental de longo prazo da criança quando ocorre uma exposição infecciosa
B

durante a gravidez?
B As doenças infecciosas emergentes podem penetrar nas defesas placentárias?

B Quais são os correlatos imunológicos placentários e fetais de lesão cerebral fetal que predispõem a um risco de doença mental a longo prazo?

B Existe uma janela de idade gestacional de maior suscetibilidade a lesão cerebral fetal?

B Existe um risco diferencial de lesão cerebral fetal dependendo do sexo fetal?

Terapêutica antimicrobiana
B Qual a relação entre o uso de antibióticos e a resposta inflamatória fetal? Esta relação depende da classe?

e tipo de antibiótico usado? Como o tempo de administração do antibiótico em relação ao início da infecção altera a resposta inflamatória?
Trabalho de parto prematuro e infecção intra-amniótica
amniocentese ou os testes vaginais / cervicais podem ser usados ​para identificar melhor as gestações com uma infecção intra-amniótica que pode
BA

beneficia de antibióticos?
B No contexto de uma infecção intra-amniótica, a lesão cerebral fetal e o risco a longo prazo de doença mental na criança podem ser atenuados pelo uso

de terapias antiinflamatórias em conjunto com antibióticos?

Infecção do trato urinário
B Uma infecção do trato urinário materno resulta em uma resposta inflamatória regional que confere um maior risco de lesão cerebral fetal sutil e
risco de doença mental a longo prazo?
B A triagem de mulheres grávidas com alto risco de infecções recorrentes do trato urinário atenua o aumento do risco de doença mental a longo prazo para
o feto?
al-Haddad. Origens fetais da doença mental. Am J Obstet Gynecol 2019 .

8 American Journal of Obstetrics & Gynecology MÊS 2019

Página 9
ajog.org Avaliação de especialista

12. Birnbaum R, Weinberger DR. Genética

antiinflamatórios com e gravidade da acumulação científica
visões sobre as origens do neurodesenvolvimento de
sem terapia antibiótica juntamente com evidências. Provedores obstétricos devem
esquizofrenia. Nat Rev Neurosci 2017; 18: 727 .
o resultado fetal permanece um significativo garantir que as mulheres grávidas recebam o 13. Brown AS, Derkits EJ. Infecção pré-natal e
lacuna de pesquisa. vacina contra influenza, inclusive no primeiro esquizofrenia: uma revisão epidemiológica e
Grandes coortes de nascimento com longo prazo trimestre, como uma estratégia segura para proteger estudos translacionais. Am J Psychiatry 2010; 167:
acompanhamento das crianças é essencial tanto a mãe de doença grave como 261–80 .
14. Susser ES, Lin SP. Esquizofrenia depois
para investigar a relação entre bem como o cérebro fetal. determinando
exposição pré-natal à fome holandesa no inverno de
infecções perinatais e risco de neuro- intervenções adicionais para diminuir o risco
1944-1945. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:
transtornos psiquiátricos nas crianças. de doenças neuropsiquiátricas no feto 983-8.
Com estudos mais avançados, pode ser exigirá coortes humanas e 15. St Clair D., Xu M., Wang P, et al. Taxas de

possível esclarecer como o gestacional
o momento do insulto inflamatório muda
neurodesenvolvimento fetal, e se
este risco é modificado pelo sexo fetal. 81.216e218
Além disso, é possível que alguns
porção de patologias mais sutis, como
como distúrbio de déficit de atenção / hiperatividade assistência técnica na preparação do
der pode ter uma origem fetal associada
com exposição à inflamação.219.220
Estudos futuros são importantes para definir
o papel da secreção placentária de neuro-
transmissores e citocinas na mediação
lesão fetal. 102.163 Finalmente, um corpo nascente
de trabalho é explorar como o materno
microbioma intestinal pode interagir com
inflamação materna para alterar o
ambiente trauterino. 221.222
Conclusões
O paradigma clássico do TORCH era
estudos com animais para correlacionar o complexo
eventos biológicos ligando
infecções com lesão cerebral fetal. -
AGRADECIMENTOS
Gostaríamos de agradecer a Jessie Brown por
figuras.
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cunhado para criar um mnemônico para ajudar em
a rechamada de um número selecionado de patho-
gens (ou seja, Treponema pallidum , rubéola
vírus, citomegalovírus, herpes simplex
vírus) pensado para induzir defeitos de nascença.
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O que causa sazonalidade de nascimento em esquizo

No entanto, um crescente corpo de evidências
sugere que focar apenas no TORCH
patógenos como uma ameaça ao cérebro fetal é
insuficiente para capturar o alargamento
espectro de patógenos e inflamação
condições históricas associadas a neuro-
déficits cognitivos ou transtornos psiquiátricos
na criança. Como o desenvolvimento do cérebro fetal Psychiatry 1961; 5: 292–300 .
continua até e além do nascimento, o
o cérebro pode ser o único mais vulnerável
órgão fetal para infecciosos e ambientais
insultos mentais ao longo do
gravidez inteira.223 A natureza de como
rubéola. Pediatr Radiol 1991; 21: 229–30.
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13/09/2021 16:19
exposição fetal a infecções ou materna 136–46 .
ativação imunológica pode sinergicamente 10. Atladóttir HÓ, Thorsen P, Østergaard L,
aumentam o risco desses distúrbios com et al. Infecção materna exigindo hospitalização
durante a gravidez e distúrbios do espectro do autismo
outros fatores de risco (por exemplo, genéticos) permanecem
pouco estudado. Finalmente, o clínico
ênfase na prevenção de infecções e
inflamação na gravidez para proteger
o cérebro fetal não correspondeu ao
Página 10
Avaliação de especialista
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