HORMÔNIOS DO HIPOTÁLAMO E HIPÓFISE

Núcleos hipotalâmicos Núcleos paraventriculares

e Supre-ópticos

Neurônios hipofisiotróficos
Neurônios neurohipofisários
Controle da secreção hipofisária anterior:
- Hormônios de liberação ou de inibição
hipotalâmicos sintetizados em diferentes partes do
hipotálamo são conduzidos por fibras nervosas para
dentro da eminência média.
ÓRGÃOS ALVO DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE
PIF
 HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
(GH)
• É o hormônio peptídico produzido em maior
abundância pela adenohipófise;

• 191 aminoácidos (21,5 KDa);

• Estruturalmente semelhante a prolactina e lactogênio

placentário (hCS);

• Concentrações plasmáticas durante o dia: < 2 ng/mL.

Picos secretórios: 3 horas após as refeições

Após exercícios
90’após sono
 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO GH

• Fatores hipotalâmicos: GHRH (Estimula)

Somatostatina (Inibe)

 Níveis de glicorticóides inibe a secreção

• Estímulo: - Estresse
- Sono (Picos a 70% liberado)
- Exercício
- Hipoglicemia
- Aminoácidos (arginina)
- Hormônios ( Testosterona, estrogênio, T4)
 Sono
Serotonina Estresse
Agonistas dos
+
receptores 2- +
adrenérgicos
Hipotálamo
GABA - H. inibidor do h.
de crescimento
+ ou somatostatina
H. liberador do h.
- de crescimento (GHRIH +
(GHRH) ou SRIH)

+ -

Metaencefalinas +
Adeno-hipófise
GHRP
GH

Fígado
IGF 1
Fatores que estimulam ou inibem a secreção de GH:

Estimulam a secreção de GH Inibem a secreção de GH

 Glicemia  glicemia

 dos ácidos graxos livres no sangue  de ácidos graxos livres no sangue

Inanição ou jejum, deficiência de proteína Obesidade

Traumatismo, estresse, excitação Somatomedinas (IGFs)

Exercício físico

Primeiras horas do sono profundo

Secreção de GH:

O GH é secretado de forma pulsátil,

Variação apresentando
da secreção variações
de GH ao longo na concentração
plasmática ao longo do dia. do dia

35 Exercício
extenuante
GH (ng/ml de plasma)
30
25 Sono
20
15
10
5
0
7 12 17 22
Horas do Dia (h)

A concentração média de GH varia com a idade:

Idade (anos) Conc. plasmática (ng/mL)

5 a 20 6
20 a 40 3
40 a 70 1,6
 MECANISMO DE AÇÃO DO GH
GH
Receptor de GH

Modulação da expressão dos genes:

- IGF
- IGFBP
AÇÕES FISIOLÓGICAS DO GH
Principais ações metabólicas:

- Crescimento linear;
- Síntese protéica;
- Lipólise;
- Inibição da capatação de glicose
 SIGNIFICADO CLÍNICO

• Pouco significado clínico: raros

• Níveis flutuam muito: Pouco valor dos níveis basais

• A dosagem isolada de IGF-1 reflete bem sua produção

 Níveis: Acromegalia

 Níveis: Deficiência de GH
Deficiência calórica e protéica aguda e crônica
 EXCESSO DE GH

Crianças: Gigantismo Adultos: Acromegalia

- Aumento do crescimento linear - Alterações morfológicas

- Ganho de peso - Alterações endócrinas

- Aumento dos tecidos moles - Alterações metabólicas

Causas:

-Anormalidades hipotalâmicas ou hipofisárias (90% casos

adenoma hipofisário, 60% puros – plurihormonais: TSH,
ACTH, prolactina ou subunidade );
- Raramente secundária a produção de GHRH hipotalâmica ou
ectópica (tumores pancreáticos, timo).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA
ACROMEGALIA

 GH: Risco doença cardíaca

Associação a neoplasias TGI
(tumores de cólon 10X + f)
 Diagnóstico essencialmente clínico,
confirmado por níveis basais  de GH
(90% dos casos > 10 ng/mL)
 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
• Níveis séricos de GH após teste de supressão com glicose
oral (< 1 ng/mL)

•  IGF-1 (tempo de ½ vida longa e menor flutuação)

• GHBP e IGFB

• Liberação de GH por TRH e GnRH

- Padrão pulsátil aumentado em número e amplitude, perde-se o

pico característico que acontece durante o sono;
- Sem supressão com glicose e estímulo com hipoglicemia;
- Substâncias que normalmente estimulam podem inibir
(bromocriptina) e que não estimulam passam a estimular (TRH e
GnRH).
Teste diagnóstico para excesso de GH:
Teste TOLERÂNCIA À GLICOSE ORAL c/ DOSAGEM DE GH

Paciente em jejum (8 h)

Após 1 h de repouso, coletar amostra para GH basal

Administração de glicose 75 g V.O.

Após 30, 60, 90 e 120 min, coletar amostra para GH e glicemia

Liberação de GH é inibida pela hiperglicemia

Resposta normal: GH < 1 ng/mL após glicose

No gigantismo e acromegalia, níveis elevados de

glicemia não diminuem GH para menos de 1 ng/mL.
EFEITOS DA SOBRECARGA DE GLICOSE
NA ACROMEGALIA
NÍVEIS DE IGF-1 EM ESTADOS DE EXCESSO
E DEFICÊNCIA DE GH
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

1. TC e RNM:

- Avaliação do tamanho do tumor e localização anatômica

- Se normal, avaliar fonte extra-hipofisária de GH ou GHRH
- Tumores carcinóides
- Carcinoma pulmonar
- Tumores de ilhotas pancreáticas

Componente de desordem genética:

- Síndrome de McCune-Albright
- Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1)
 TRATAMENTO
Objetivo terapêutico:
Estabelecer níveis seguros de GH
< 2,5 ng/mL
Com concentração de IGF normal

1. Cirurgia: - Eficácia 85-90% micro ou mesoadenomas

- Eficácia 50-55% macroadenomas

2. Radioterapia: - Quando a cirurgia falha

- 50% desenvolvem hipopituitarismo

3. Medicamentos: - Agonistas dopamimérgicos

(bromocriptina ou carbergolina)
- Análogos da somatostatina (octreotide)
- Antagonistas dos receptores do GH
(Pegvisomant)
 ESTADOS DE DEFICIÊNCIA DE GH E
RETARDO DE CRESCIMENTO

• Distúrbios do hipotálamo
- Deficiência congênita ou idiopática de GHRH
- Tumores ou traumas

• Distúrbios do hipófise
- Produção ineficiente ou imperfeita
- Displasias, tumores ou traumas

• Resistência tecidual
- Deficiência de receptores para GH ou IGF-1
- Deficiência da produção de IGF-1
 ESTADOS DE DEFICIÊNCIA DE GH E
RETARDO DE CRESCIMENTO

 Deficiência de GH não é a causa mais comum de

retardo de crescimento (8%)

 Em adultos é a anormalidade mais comum em

adenomas e irradiação na hipófise (Raro ter
significado clínico)
 DIAGNÓSTICO

• Testes provocativos: Ao menos dois

30% dos indivíduos normais falham na resposta

• Definição de resposta subnormal é arbitrária e método

dependente

Em geral > 7 a 10 ng/ml é considerado normal

• Dosagem de IGF-1, GH, GHBP e IGFBP

TESTE DE ESTÍMULO PARA GH
 EFEITOS DE OUTROS HORMÔNIOS

Diminuem a resposta dos testes para GH:

- Hiper ou hipotiroidismo
- Hipercortisolismo

Aumentam a resposta dos testes para GH:

- Estrógenos
 PROLACTINA (PRL)

• 198 aminoácidos;

• Ações fisiológicas: - Reprodução;

- Função imune;
- Crescimento celular;

• Hormônio liberador não é conhecido;

• Único hormônio hipofisário que possui controle primário

inibitório ao invés de estimulatório. Acredita-se que o principal
PIF (Fator inibitório de prolactina) que regula a secreção de
porlactina seja dopamina (Liga-se aos receptores D2 nos
lactotrofos hipofisários);

• Secreção pulsátil.
MECANISMO DE AÇÃO DA
PROLACTINA

Regulação do transporte de lipoproteínas

Síntese das enzimas esteroidogênicas
 FATORES QUE INFLUENCIAM A LIBERAÇÃO
DE PROLACTINA
• Estimulam: - Gravidez, amamentação, sono,
estresse e hipoglicemia;
- TRH (Potente fator liberador de prolactina
– PRF);
- Estrogênios;
- Psicotrópicos;
- Antagonista dopaminérgicos;
- Pepetídeo intestinal vasoativo;
- Fator de crescimento epidermal (EGF).

• Inibem: - Dopamina;
- GABA;
- Endotelina 1;
- Fator de crescimento transformante β1.
 PROLACTINA
Estímulos: Inibição:
Estrógenos Dopamina
Hipotiroidismo Endotelina-1
EGF HIPOTÁLAMO Calcitonina
VIP TGF-β
Ocitocina
Serotonina
Opióides
Antidepressivos HIPÓFISE
H2 bloqueadores
Fenotiazídicos
Neuroepiléticos
Lactação
Estresse PROLACTINA
Exercícios
Gravidez
Trauma na cabeça

Lactação e gravidez
Esteroidogênese ovariana e testicular
Função imune
 FORMAS CIRCULANTES DE PROLACTINA

• Monomérica: - 23 kDa
- A mais bioativa
- Maior resposta ao TRH

• Dimérica: 48 – 56 kDa

• Formas poliméricas: > 100 kDa

 CAUSAS DE HIPERPROLACTINEMIA

• Fisiológicos: Gravidez, estresse, sono, amamentação e

hipoglicemia
• Drogas: - Agentes bloqueadores dopaminérgicos
(fenotiazidas, butirofenonas, benzamidas
- metoclopramida, sulpirida);
- Agentes que depletam dopamina (-metildopa,
reserpina)
- Aumento de estrogênio, TRH;
- Antidepressivos tricíclicos;
- Agentes bloqueadores de receptores H2
(cimetidina).
• Doenças: - Tumores hipofisários
- Doenças do hipotálamo ou hipófise
- Hipotiroidismo primário
 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA
HIPERPROLACTINEMIA

Homens: Mulheres:

Galactorréia < 30% Galactorréia

Oligospermia Amenorréia
Impotência Irregularidade menstrual
Anormalidades visuais Infertilidade
Dor de cabeça
Fraqueza do músculo extra-ocular
Malfunção da hipófise anterior
Alterações do campo visual (pressão do quiasma óptico)
 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

• Níveis de prolactina e TRH

• Testes de supressão com L-DOPA ou parlodel

• Testes de estímulo com TRH

Não há disponibilidade de testes de estímulo ou supressão

confiáveis como para outros hormônios hipofisários
para distinguir causas tumorais
e não tumorais do aumento de prolactina
 TRATAMENTO

• Farmacológico (Bromocriptina/Cabergolina)
• 1 opção na não tumoral
• Agonistas da dopamina

• Cirurgia

• Adenomas hipofisários

• Radioterapia

• Diminuem taxa de recorrência

• Uso destinado a tumores particularmente agressivos
 HIPOPROLACTINEMIA

Sem importância clínica, exceto como teste adicional

da função da hipófise

• Causa: Infarto ou necrose da hipófise

• Diagnóstico: Teste de estímulo:

TRH
Metaclopramida
Clorpromazina
HIPOPITUITARISMO
 CAUSAS DO HIPOPITUITARISMO

• Tumores da hipófise
• Infarto
• Infecções
• Doenças granulomatosas ou autoimunes
• Desordens hipotalâmicas
• Idiopáticas ou genéticas
• Radioterapia
• Iatrogênica
 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
DO HIPOPITUITARISMO

• Níveis diminuídos dos hormônios tróficos

• Níveis diminuídos dos hormônios das glândulas alvo

• Teste de estímulo
TESTES COMOBINADOS DE FUNÇÃO DA HIPÓFISE ANTERIOR
Procedimento
1. Paciente em jejum 12 horas e pesado.

2. Inserir cânula heparinizada.

3. Descarte 1mL de sangue antes de coletar a mostra e hepariniza

a cânula após cada amostra ser obtida.

4. Após 30´ coleta amostra de sangue basal e dosar glicose, cortisol

(ou ACTH), FSH, LH, TSH, T4 livre, GH e testosterona/ou
estradiol.

5. Administrar 200 g TRH, 100 g GnRH e 0,15 U/Kg de insulina

solúvel.

6. Obter amostras de sangue para as seguintes análises.

 Dosagem

Tempo Glicose Cortisol FSH, LH TSH GH

0 * * * * *
15 *
20 * *
30 * * *
45 *
60 * * * * *
90 * * *
120 * * *

7. Repetir a dose de insulina aos 45 minutos se o paciente não tornar-se

(clinicamente sudorese) ou bioquimicamente (glicose sanguínea < 40
mg/dL) hipoglicêmico e extenda as amostras de acordo.
 RESPOSTA NORMAL

Cortisol Aumento > 200 nmol/L

Pico > 500 nmol/L

GH Pico > 20 mU/L

Após glucagon: 15 mU/L em homens
20 mU/L em mulheres

FSH Aumento > 1,5 vezes o nível basal

LH Aumento > 5 vezes o nível basal

TSH Aumento  2 um/L (crianças)

 5 um/L (adultos)
• Pacientes que sejam possivelmente hipohipofisários, a
dose de insulina deve ser 0,1 U/Kg de peso corporal;

• Pacientes co síndrome de Cushing ou acromegalia, a

dose de 0,30 U/Kg pode ser usada;

• Quando o glucagon (1 mg intramuscular) é usada em

vez da insulina, amostras de sangue para o cortisol e GH
devem ser obtidas em intervalos de 30` do 90` ao 240`
após a injeção (A resposta do GH e cortisol é mais lenta
em relação a insulina)
 Uma mulher de 32 anos com queixas de dor de cabeça e
leves distúrbios visuais foi ao médico que pediu quantificação
plasmática de GH. Este estava aumentado. Assim, o médico
solicitou o teste de supressão com glicose.

TEMPO GLICOSE (mMOL/L) GH (ng/mL) VR

9:00 4,9 18 Até 14

50 g de glicose (recomendada atualmente 75 g)

10:00 4,8 5
10:30 3,5 2
11:00 4,7 <1
11:30 3,8 <1
Pergunta 1.1
Este paciente apresenta acromagalia?

a) Sim;

b) Não;

c) Não é possível dizer apenas com os exames

solicitados;

d) É preciso solicitar um ensaio de estímulo;

e) É preciso repetir o teste de supressão com

glicose com 75 g.
 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
DA ACROMEGALIA

• Essencialmente clínico

• Níveis basais de GH elevados em cerca de 90% dos pacientes

(> 10 ng/mL)

• Teste de supressão com 75 g de glicose: simples e específico:

- Supressão
- Sem alteração da concentração basal; ou
- Aumento paradoxal do GH.

SEM supressão do GH a níveis < 1,0 ng/mL

• Níveis sempre elevados de IGF-I

 1.1. Este paciente apresenta acromagalia?

TEMPO GLICOSE (mMOL/L) GH (ng/mL)

9:00 4,9 18

50 g de glicose (recomendada atualmente 75 g)

10:00 4,8 5
10:30 3,5 2
11:00 4,7 <1
11:30 3,8 <1

Este paciente não apresenta acromegalia, após

administração e glicose as concentrações plasmáticas
de GH foram suprimidas para < 1 ng/mL, excluindo a
acromegalia.
Resposta 1.1
Este paciente apresenta acromagalia?

a) Sim;

b) Não;

c) Não é possível dizer apenas com os exames

solicitados;

d) É preciso solicitar um ensaio de estímulo;

e) É preciso repetir o teste de supressão com

glicose com 75 g.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO GH
Pergunta 1.2
A quantificação isoladamente de GH é suficiente
para diagnosticar acromegalia?

a) Sim;

b) Não.
 QUANTIFICAÇÃO DO GH
• Secreção pulsátil e concentrações baixas;

• Grande variação em circunstâncias normais;

• Amostras de sangue sequenciais: Maior utilidade

clínica;

• Concentrações flutuam muito: Pouco valor das

concentrações basais;

• Valores de referência arbitrários.

PROBLEMAS COM OS TESTES DE GH

• Correlação de resposta

• Deficiência de resposta sem doença endócrina

• Variabilidade dos ensaios laboratoriais

• Variabilidade biológica

• Variação devido a massa corporal e idade

• Resposta “NORMAL” é arbitrária

Pergunta 1.2
A quantificação isoladamente de GH é suficiente
para diagnosticar acromegalia?

a) Sim;

b) Não.
Pergunta 1.3
Quais os cuidados que devem ser tomados
durante a coleta da amostra para quantificação
do GH?
a) Amostra de soro;

b) Amostra de plasma EDTA ou heparina;

c) Jejum;

d) Armazenar a -20°C se não precisar deixar

mais que 8 horas a 4°C (geladeira).

e) Todas as alternativas estão corretas.

 OBTENÇÃO DA AMOSTRA

• Amostra: soro ou plasma (EDTA ou heparina)

• Armazenamento: 2 a 8C por até 8 horas ou -20C

• Jejum

• Repouso completo por 30 minutos antes da coleta

Resposta 1.3
Quais os cuidados que devem ser tomados
durante a coleta da amostra para quantificação
do GH?
a) Amostra de soro;

b) Amostra de plasma EDTA ou heparina;

c) Jejum;

d) Armazenar a -20°C se não precisar deixar

mais que 8 horas a 4°C (geladeira).

e) Todas as alternativas estão corretas.

Pergunta 1.4
Cite causas de erro na quantificação do GH:

a) Presença de várias isoformas;

b) Presença de moléculas precursoras com

estrutura similar ao GH;

c) Degrada muito rapidamente;

d) Adere ao tubo de coleta;

e) Todas as alternativas estão corretas.

 MÉTODOS PARA A DETERMINAÇÃO
DE GH EM SANGUE E URINA
PROBLEMAS NA QUANTIFICAÇÃO
E DISCREPÂNCIAS ENTRE MÉTODOS:

MISTURA HETEROGÊNIA DE
ISOFORMAS ESTRUTURAIS

- Forma predominante: Proteína monomérica de 22 kD

- 10%: Proteína de 20kD
- Dímeros (27% de imunoreatividade)
- Oligômeros (18% de imunoreatividade)

- 50% GH livre
- 45% GH ligado a GHBP
- 5% GH ligado a proteínas de baixa afinidade
Resposta 1.4
Cite causas de erro na quantificação do GH:

a) Presença de várias isoformas;

b) Presença de moléculas precursoras com

estrutura similar ao GH;

c) Degrada muito rapidamente;

d) Adere ao tubo de coleta;

e) Todas as alternativas estão corretas.

 Um homem foi ao médico queixando-se de
aumento de peso com diminuição da massa
muscular e incapacidade de fazer exercícios. O médico
solicitou a quantificação de GH e este estava diminuído.
A causa mais comum dessa diminuição em adultos são
tumores da hipófise, os quais resultam em deficiência do
hormônio.
Pergunta 2.1
Explique de que maneira a diminuição do GH
resulta nos sintomas apresentados por este
homem:
a) Diminuição de síntese proteica diminuindo
massa muscular;

b) Diminuição da gliconeogênese levando a

deficiência calórica;

c) Diminuição da lipólise levando a deficiência

calórica;

d) Todas as alternativas estão corretas.

 Explique de que maneira a diminuição do GH resulta
nos sintomas apresentados por este homem

 GH

 Síntese protéica Ativação da Lipase  Glicemia em jejum

Metabolismo de Gliconeogênese
 Massa muscular gordura

Deficiência
 lipólise
calórica
Resposta 2.1
Explique de que maneira a diminuição do GH
resulta nos sintomas apresentados por este
homem:
a) Diminuição de síntese proteica diminuindo
massa muscular;

b) Diminuição da gliconeogênese levando a

deficiência calórica;

c) Diminuição da lipólise levando a deficiência

calórica;

d) Todas as alternativas estão corretas.

 Pergunta 2.2
Cite um teste de estímulo que o médico deveria
solicitar, explicando seu modo de ação:

a) Administração de insulina para levar a

hiperglicemia;

b) Administração de glucagon para levar a

hipoglicemia;

c) Administração de glicose para inibir a liberação

do GH;

d) A arginina estimula o GH através da inibição da

somatostatina endógena.
TESTES DE ESTÍMULO PARA DEFICICIÊNCIA DE GH
 Resposta 2.2
Cite um teste de estímulo que o médico deveria
solicitar, explicando seu modo de ação:

a) Administração de insulina para levar a

hiperglicemia;

b) Administração de glucagon para levar a

hipoglicemia;

c) Administração de glicose para inibir a liberação

do GH;

d) A arginina estimula o GH através da inibição da

somatostatina endógena.
 Pergunta 2.3
Qual ensaio laboratorial poderia esclarecer se a
origem do tumor é hipotalâmico ou hipofisário?

a) Teste de estímulo com insulina;

b) Teste de estímulo com glucagon;

c) Teste de estímulo com GHRH;

d) Teste de estímulo com arginina;

e) Testes de estímulo com clonidina.

 Qual ensaio laboratorial poderia esclarecer se a
origem do tumor é hipotalâmico ou hipofisário?

Teste de estímulo com GHRH

GHRH
GH
 Resposta 2.3
Qual ensaio laboratorial poderia esclarecer se a
origem do tumor é hipotalâmico ou hipofisário?

a) Teste de estímulo com insulina;

b) Teste de estímulo com glucagon;

c) Teste de estímulo com GHRH;

d) Teste de estímulo com arginina;

e) Testes de estímulo com clonidina.

Pergunta 2.4
O que são somatomedinas, quais suas funções,
qual a principal e como devem estar sua
concentração plasmática neste homem?

a) São fatores de crescimento semelhantes à

insulina (IGF) e estariam aumentadas;

b) São fatores de crescimento semelhantes à

insulina (IGF) e estariam diminuídas;

c) São fatores de crescimento semelhantes à

insulina (IGF) e estariam dentro do
intervalo de referência.
 O que são somatomedinas, quais suas funções, qual a
principal e como devem estar sua concentração
plasmática neste homem?

GHRH

GH

Somatomedinas
Resposta 2.4
O que são somatomedinas, quais suas funções,
qual a principal e como devem estar sua
concentração plasmática neste homem?

a) São fatores de crescimento semelhantes à

insulina (IGF) e estariam aumentadas;

b) São fatores de crescimento semelhantes à

insulina (IGF) e estariam diminuídas;

c) São fatores de crescimento semelhantes à

insulina (IGF) e estariam dentro do
intervalo de referência.
Pergunta 2.5
Cite outras consequências da diminuição do GH
e/ou IGFs.

a) Diminuição da sensação de bem estar;

b) Diminuição da massa magra;

c) Aumento da massa gorda (principalmente

gordura abdominal);

d) Aumento do LDL-C

e) Todas as alternativas estão corretas.

Cite outras consequências da diminuição do GH e/ou IGFs.

• Diminuição da sensação de bem estar

•  Massa magra

•  Massa gorda (principalmente gordura abdominal)

•  LDL

•  Incidência de doença cardiovascular

Muitas das características da chamada síndrome

metabólica ou síndrome de resistência insulínica foram
descritas em pacientes com deficiência de GH.
Resposta 2.5
Cite outras consequências da diminuição do GH
e/ou IGFs.

a) Diminuição da sensação de bem estar;

b) Diminuição da massa magra;

c) Aumento da massa gorda (principalmente

gordura abdominal);

d) Aumento do LDL-C

e) Todas as alternativas estão corretas.

Pergunta 2.6
Por que se quantifica GHBP?

a) Quando se desconfia de resistência ao

GH;

b) Concentrações circulantes de GHBP

serve como medida da ligação celular do
receptor de GH;

c) GHBP é produto da proteólise do receptor

de GH;

d) Todas as alternativas estão corretas.

 Por que se quantifica GHBP?

A dosagem GHBP é necessário quando se desconfia de

falta de receptores para GH. Esta proteína encontra-se
ausente no soro de pacientes com resistência ao GH, ao
mesmo tempo que tem sido identificada em altas
concentrações do GH com caraterísticas clínicas de
deficiência grave de GH. O GHBP humano é
estruturalmente idêntico ao domínio extracelular do
receptor do GH e é seu produto proteolítico da porção.
Esta característica torna possível dosar as concentrações
circulantes de GHBP serve como medida da ligação
celular do receptor de GH, que usualmente se correlaciona
com a função do receptor de GH (8).
Resposta 2.6
Por que se quantifica GHBP?

a) Quando se desconfia de resistência ao

GH;

b) Concentrações circulantes de GHBP

serve como medida da ligação celular do
receptor de GH;

c) GHBP é produto da proteólise do receptor

de GH;

d) Todas as alternativas estão corretas.

 Um garoto de 9 anos de idade foi levado ao
pediatra devido a falta de crescimento. Foi
relatado ao médico episódio de trauma de cabeça a 2
anos atrás por acidente de automóvel. Foi realizada uma
intervenção neurocirúrgica devido a fratura e
hemorragia craniana. A criança parecia ter se
recuperado totalmente, entretanto, havia crescido pouco
desde o acidente. Medidas de sua altura e peso revelam
que ele estava realmente cerca de 2 anos abaixo da
mediana para sua idade.

a) Que condições devem ser consideradas para esta

criança?
b) Quais ensaios laboratoriais devem ser solicitados para
confirmação do diagnóstico?
c) Qual teste adicional deve ser feito?
Pergunta 3.1
Que condições devem ser consideradas para
esta criança para falta de crescimento antes da
deficiência do GH?
a) Anormalidades cromossomais;

b) Desnutrição;

c) Má-nutrição;

d) Doença endócrinas (Diabetes mellitus,

síndrome de Cushing, hipotireoidismo).

e) Todas as alternativas estão corretas.

Muitas condições podem estar associadas com retardo do
crescimento. Várias displasias tais como:

- Acondroplasia;
- Anormalidades cromossomais (disgenesias gonodais e
outras síndromes → síndrome de Prader-Willi);
- Desnutrição;
- Má-nutrição;
- Insuficiência renal;
- Hemoglobinopatias;
- Iatrogenia (corticóides, antiserotonínicos, androgênios,
estrogênios);
- Doença endócrinas (Diabetes mellitus, síndrome de
Cushing, hipotireoidismo).
A história da criança indica causa intracranial,
especificamente deficiência de GH.
Resposta 3.1
Que condições devem ser consideradas para
esta criança para falta de crescimento antes da
deficiência do GH?
a) Anormalidades cromossomais;

b) Desnutrição;

c) Má-nutrição;

d) Doença endócrinas (Diabetes mellitus,

síndrome de Cushing, hipotireoidismo).

e) Todas as alternativas estão corretas.

ASPECTOS CLÍNICOS DAS DEFICIÊNCIAS ISOLADAS
1. Deficiência de GH:

- Um dos defeitos mais comum;

- Causa mais comum defeito congênito isolado de GHRH, seguido de
causas tumorais supra-selares;
- Deficiência só percebido a partir de 1 ano de vida.

2. Deficiência de Gonadotropinas (FSH e LH):

- Frequentemente a mais precoce e ocasinalmente se apresenta de forma

isolada;
- Secreção de GnRH é muito suceptível à restrição calórica;
- Causa mais comum estresse;
- Prolactina resulta em deficiência de gonadotropinas ( testosterona e
estradiol).

3. Deficiência de TSH:

- Frequentemente cursam com deficiências de outros hormônios da adeno-

hipófise.
ASPECTOS CLÍNICOS DAS DEFICIÊNCIAS ISOLADAS
4. Deficiência de ACTH:

- Usualmente o último a ser comprometido;

- Difere da insuficiência primária (sem pigmentação e desidratação).

5. Deficiência de Prolactina:

- O único efeito clínico conhecido é inibição da lactação durante o

puerpério (período após o parto);
- Deficiência rara (único sob controle inibitório);
- Sua deficiência pode ocorrer somente após destruição da hipófise.
Pergunta 3.2
Quais ensaios laboratoriais devem ser
solicitados para confirmação do diagnóstico?

a) Teste de estímulo com insulina;

b) Teste de estímulo com glucagon;

c) Teste de estímulo com GHRH;

d) Teste de estímulo com arginina;

e) No mínimo dois testes de estímulos.

Resposta 3.2
Quais ensaios laboratoriais devem ser
solicitados para confirmação do diagnóstico?

a) Teste de estímulo com insulina;

b) Teste de estímulo com glucagon;

c) Teste de estímulo com GHRH;

d) Teste de estímulo com arginina;

e) No mínimo dois testes de estímulos.

 TESTES DE ESTÍMULO

GH NO SORO: 4 mU/L (Após exercício vigoroso)

4 mU/L (Após hipoglicemia induzida)

VALORES > 20 mU/L

EXCLUI DEFICIÊNCIA SIGNIFICATIVA

A DIMINUIÇÃO DO GH PODE SER SECUDÁRIA

A FALHA DA HIPÓFISE OU HIPOTÁLAMO
(TRAUMA INTRACRANIANO)
 HIPOPITUITARISMO

• Tumores - Tumor de hipófise: Adenoma, craneofaringioma

- Tumores cerebral: Primário, secundário

• Causas diversas: - Sarcoidose

- Histiocitose X
- Hemocromatose
• Disordens hipotalâmicas: - Tumores
- Distúrbios funcionais
(anorexia nervosa e jejum causando hipogonadismo
hipogonadotrópico reversível)
- Secreção isolada de GH e
gonadotrofinas devido secreção prejudicada dos hormônios
liberadores hipotalâmicos
Pergunta 3.3
Qual teste adicional deve ser feito?

a) Teste de estímulo com clonidina;

b) Teste de estímulo com glucagon;

c) Teste de estímulo com GHRH;

d) Teste de estímulo com arginina;

e) Teste de estímulo combinado (TRH,

insulina e GnRH).
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE
PIF

Qual teste adicional deve ser feito?

Resposta 3.3
Qual teste adicional deve ser feito?

a) Teste de estímulo com clonidina;

b) Teste de estímulo com glucagon;

c) Teste de estímulo com GHRH;

d) Teste de estímulo com arginina;

e) Teste de estímulo combinado (TRH,

insulina e GnRH).
TESTES COMOBINADOS DE FUNÇÃO DA HIPÓFISE ANTERIOR

Procedimento
1. Paciente em jejum 12 horas e pesado.

2. Inserir cânula heparinizada.

3. Descarte 1mL de sangue antes de coletar a mostra e hepariniza

a cânula após cada amostra ser obtida.

4. Após 30´ coleta amostra de sangue basal e dosar glicose, cortisol

(ou ACTH), FSH, LH, TSH, T4 livre, GH e testosterona/ou
estradiol.

5. Administrar 200 g TRH, 100 g GnRH e 0,15 U/Kg de insulina

solúvel.

6. Obter amostras de sangue para as seguintes análises.

 Dosagem

Tempo Glicose Cortisol FSH, LH TSH GH

0 * * * * *
15 *
20 * *
30 * * *
45 *
60 * * * * *
90 * * *
120 * * *

7. Repetir a dose de insulina aos 45 minutos se o paciente não tornar-se

(clinicamente sudorese) ou bioquimicamente (glicose sanguínea < 40
mg/dL) hipoglicêmico e extenda as amostras de acordo.
 HIPOPITUITARISMO

• Doença vascular: - Necrose pós-parto

(Síndrome de Sheehan)
- Infarto, especialmente de tumores
- Hipotensão severa
- Arterite cranial
• Trauma

• Infecção: - Meningites, especialmente tuberculose

- Sífilis

• Iatrogênica: - Cirurgia
- Sífilis
 RESPOSTA NORMAL

Cortisol Aumento > 200 nmol/L

Pico > 500 nmol/L

GH Pico > 20 mU/L

Após glucagon: 15 mU/L em homens
20 mU/L em mulheres

FSH Aumento > 1,5 vezes o nível basal

LH Aumento > 5 vezes o nível basal

TSH Aumento  2 um/L (crianças)

 5 um/L (adultos)
• Pacientes que sejam possivelmente hipohipofisários, a dose de
insulina deve ser 0,1 U/Kg de peso corporal;

• Pacientes co síndrome de Cushing ou acromegalia, a dose de 0,30

U/Kg pode ser usada;

• Quando o glucagon (1 mg intramuscular) é usada em vez da

insulina, amostras de sangue para o cortisol e GH devem ser
obtidas em intervalos de 30` do 90` ao 240` após a injeção (A
resposta do GH e cortisol é mais lenta em relação a insulina)
 Um paciente, que apresentava galactorréia e
hipogonodismo, foi ao médico, o qual pediu alguns exames
laboratoriais. Os resultados mostraram aumento de prolactina.

Prolactina 900 mU/L (VR= 50-500 mU/L)

a) Qual seria a patologia compatível com estes dados?

b) Qual seria o tratamento possível?
c) Quais exames seriam úteis para o diagnóstico?
d) Explique de que maneira a metoclopramida, reserpina e
hipotiroidismo primário podem causar o aumento de
prolactina?
e) Cite alguns fatores que podem causar aumento de prolactina,
inclusive inerentes a dosagem laboratorial.
Pergunta 4.1
Qual seria a patologia compatível com estes
dados?

a) Hiperprolactinemia;

b) Macro prolactina;

c) Falso positivo devido a presença

anticorpos heterofílicos;

d) Aumento artefactual;

e) Todas as alternativas estão corretas.

 FATORES QUE INFLUENCIAM A LIBERAÇÃO
DE PROLACTINA

• Estimulam: - Gravidez, amamentação, sono,

estresse e hipoglicemia;
- TRH (Potente fator liberador de prolactina
– PRF);
- Estrogênios;
- Psicotrópicos;
- Antagonista dopaminérgicos;
- Pepetídeo intestinal vasoativo;
- Fator de crescimento epidermal (EGF).

• Inibem: - Dopamina;
- GABA;
- Endotelina 1;
- Fator de crescimento transformante β1.
 PROLACTINA
Estímulos: Inibição:
Estrógenos Dopamina
Hipotiroidismo Endotelina-1
EGF HIPOTÁLAMO Calcitonina
VIP TGF-β
Ocitocina
Serotonina
Opióides
Antidepressivos HIPÓFISE
H2 bloqueadores
Fenotiazídicos
Neuroepiléticos
Lactação
Estresse PROLACTINA
Exercícios
Gravidez
Trauma na cabeça

Lactação e gravidez
Esteroidogênese ovariana e testicular
Função imune
 ETIOLOGIA
- Artefactuais: - Anticorpos heterofílicos
- Macroprolactina

- Outras causas: - Insuficiência renal

- Hipotiroidismo
- Síndrome de ovários policísticos

- Drogas: - Fenotiazidas
- Opiáceos e derivados (codeína)

- Fisiológicos: - Gestação, início da lactação, estresse

(mas raramente excede 500 ng/mL)

- Prolactinoma hipofisário:

- Tumor grande (>1cm): Macroprolactinoma

- Tumor grande (1cm): Microprolactinoma
 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA
HIPERPROLACTINEMIA

Homens: Mulheres:

Galactorréia < 30% Galactorréia

Oligospermia Amenorréia
Impotência Irregularidade menstrual
Anormalidades visuais Infertilidade
Dor de cabeça
Fraqueza do músculo extra-ocular
Malfunção da hipófise anterior
Alterações do campo visual (pressão do quiasma óptico)
 CAUSAS DE HIPERPROLACTINEMIA
• Fisiológicos: Gravidez, estresse, sono, amamentação e
hipoglicemia
• Drogas: - Agentes bloqueadores dopaminérgicos
(fenotiazidas, butirofenonas, benzamidas
(metoclopramida, sulpirida));
- Agentes que depletam dopamina (-metildopa,
reserpina)
- Aumento de estrogênio, TRH;
- Antidepressivos tricíclicos;
- Agentes bloqueadores de receptores H2
(cimetidina).
• Doenças: - Tumores hipofisários
- Doenças do hipotálamo ou hipófise
- Hipotiroidismo primário
Resposta 4.1
Qual seria a patologia compatível com estes
dados?

a) Hiperprolactinemia;

b) Macro prolactina;

c) Falso positivo devido a presença

anticorpos heterofílicos;

d) Aumento artefactual;

e) Todas as alternativas estão corretas.

Pergunta 4.2
Qual seria a causa compatível com estes dados?

a) Hipotireoidismo primário (TRH );

b) Insuficiência renal;

c) Prolactinoma;

d) Medicamentos anti-dopamimérgicos;

e) Todas as alternativas estão corretas.

Resposta 4.2
Qual seria a causa compatível com estes dados?

a) Hipotireoidismo primário (TRH );

b) Insuficiência renal;

c) Prolactinoma;

d) Medicamentos anti-dopamimérgicos;

e) Todas as alternativas estão corretas.

Pergunta 4.3
Quais exames seriam úteis para o diagnóstico?

a) Marcadores de função renal;

b) Marcadores de função tireoidiana;

c) Exame de imagem da hipófise;

a) Todas as alternativas estão corretas.

 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

• Níveis de prolactina e TRH

• Testes de supressão com L-DOPA ou parlodel

• Testes de estímulo com TRH

Não há disponibilidade de testes de estímulo ou supressão

confiáveis como para outros hormônios hipofisários
para distinguir causas tumorais
e não tumorais do aumento de prolactina
Resposta 4.3
Quais exames seriam úteis para o diagnóstico?

a) Marcadores de função renal;

b) Marcadores de função tireoidiana;

c) Exame de imagem da hipófise;

a) Todas as alternativas estão corretas.

Explique de que maneira a metoclopramida, reserpina e
hipotireoidismo primário podem causar o aumento de
prolactina

EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE

Drogas que
inibem a
liberação de
dopamina
Pergunta 4.4
Cite 2 causas de elevação laboratorial de
prolactina em que o paciente não apresente
sintomas de hiperprolactinemia.

a) Hiperprolactinemia e macro prolactina;

b) Anticorpos heterofílicos e macro

prolactina;

c) Hipotiroidismo primário e macro

prolactina;

d) Agentes anti-dopamimégicos e macro

prolactina;
 MACROPROLACTINA
• Complexo macro molecular entre a prolactina e um
anticorpo IgG (Schiettecatte et al., 2001, 2005);

• Considerada biologicamente inativa devido a baixa

biodisponibilidade;

• Clearance renal diminuído;

• Incidência de até 26% nos casos hiperprolactinemia

dependendo do sistema do imuno-ensaio (Smith et al.,
2002);

Schiettecatte et al., 2001, Clin Chem Lab, Med, v.39: 1244-1248; Schiettecatte et al., 2005, Clin
Chem, v. 51:1746-1748; Smith et al., 2002, J Clin Endocrinol Metab, v. 87: 5410–5425.
IDENTIFICAÇÃO DA MACROPROLACTINA

• Sem linearidade com aumento de fatores de diluição;

• Sem alteração na concentração após tratamento do soro

com agentes bloqueadores de anticorpos heterofílicos;

• Recuperação <30% após precipitação com PEG

(quantidade iguais de soro e PEG 6000 25%);

• Diagnóstico confirmado utilizando cromatografia de gel

filtração.

Vilar, Nave e Gadelha, 2003, Arq Bras Endocrinol Metab, V. 47: 347-357; Schiettecatte et al., 2001, Clin Chem
Lab, Med, v.39: 1244-1248; Schiettecatte et al., 2005, Clin Chem, v. 51:1746-1748; Smith et al., 2002, J Clin
Endocrinol Metab, v. 87: 5410–5425.
 Precipitação da macroprolactina com PEG
250 L de soro + 250 L de uma solução de PEG 6000 25%
em água, mantida a 4°C

Agitação tipo vórtex por 1 minuto

Centrifugação por 5 minutos

a 9500 rpm

Quantificar prolactina sobrenadante

Recuperações > 65% Recuperação Recuperação ≤ 30%

predomínio de formas entre 30 e 65% predomínio
monoméricas indeterminado de formas de  PM
(macroprolactinemia)
Vilar, Nave e Gadelha, 2003, Arq Bras Endocrinol Metab,
V. 47: 347-357; Glezer et al., 2001. Arq Bras Endocrinol
Metab vol.45, nº. 2. p. 190-198. Gel filtração
IDENTIFICAÇÃO DA MACROPROLACTINA
• Diagnóstico confirmado utilizando cromatografia de gel
filtração.

Perfil de eluição de prolactina

(PRL) obtido pela
cromatografia de gel filtração

Glezer et al., 2001. Arq Bras Endocrinol Metab vol.45, nº. 2. p. 190-198.
Formas circulantes de prolactina
Perfil de eluição de prolactina
(PRL) obtido pela cromatografia
de gel filtração

80-90% PRL
monômero

Geralmente <10%
Big e Big Big PRL

Vilar, Nave e Gadelha, 2003, Arq Bras Endocrinol

Metab, V. 47: 347-357
ANTICORPOS ENDÓGENOS
 Abordagens para eliminar e ou minimizar
interferências por anticorpos endógenos

✓ Adição de traços de soro da mesma espécie animal utilizado

no ensaio ao reagente;

✓ Adição de imunoglobulina não específica de animal ao

reagente;

✓ Adição de IgG murino (MAK-33) polimerizada por calor ao

reagente;

✓ Tubos de coleta com agentes bloqueadores de anticorpos

heterofílicos;

✓ Trocar de plataforma do ensaio (outro animal);

Resposta 4.4
Cite 2 causas de elevação laboratorial de
prolactina em que o paciente não apresente
sintomas de hiperprolactinemia.

a) Hiperprolactinemia e macro prolactina;

b) Anticorpos heterofílicos e macro

prolactina;

c) Hipotiroidismo primário e macro

prolactina;

d) Agentes anti-dopamimégicos e macro

prolactina;
Cite 2 causas de elevação laboratorial de prolactina em que o
paciente não apresente sintomas de hiperprolactinemia.

Aumentos de prolactina sem sintomas clínicos:

✓ Presença de anticorpos heterofílicos;
✓ Presença de macroprolactina (presença de forma biorreativas
mas não bioativas, forma poliméricas de PRL com massa
molecular maior que 100 kDa que estão presentes apenas no
compartimento vascular e ocorre devido atípico complexo de
diferentes isoformas de PRL na circulação).

Para eliminar a macroprolactina pode-se precipitar com PEG e

medir a PRL no sobrenadante. Alguns ensaios utilizam
imunoglobulinas que se ligam aos anticorpos heterofílicos,
evitando que estes se liguem aos anticorpos reagentes.