TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE MECANISMOS CHAVE DA AUTO-IMUNIDADE

1. Reconhecimento do autoantígeno pelo linfócito imaturo à

INTRODUÇÃO
Indução de sinais negativos que causam sua morte ou
inativação
O desenvolvimento da autotolerância requer a distinção dos
• Exclusivo para linfócitos em desenvolvimento
linfócitos autorreativos e os não autorreativos.
• Ocorre no baço (linfócito B) e medula óssea
• Alguns linfócitos autorreativos escapam à eliminação,
(Linfócito T)
deixando o timo à na circulação e órgãos linfoides
• Esse processo consiste na aquisição de tolerância
secundários podem ser ativados e desencadearem uma
induzida denominada tolerância central
doença autoimune.
2. Concentrações altas e sustentadas dos autoantígenos à
muitas proteínas próprias são expressas por múltiplas
Todos os nossos linfócitos acabam tendo um grau mínimo de
células ou são abundantes em tecidos conectivos
autorreatividade
• Estas ptns podem mandar sinais fortes aos
• Se todos os linfócitos fracamente auto-reativos fossem
linfócitos (mesmo maduros) que acabam se
eliminados nosso sistema imune ficaria muito prejudicado
tornando tolerantes ao antígeno presente.
• Defesas muito fracas
• Sinais constantes e fortes mandados por
meio de receptores antigênicos estimulam
Sabemos que nosso S. Imune apresenta potentes mecanismos
essa tolerância dos linfócitos aos
efetores para eliminação de patógenos
autoantígenos
• Caso estes mecanismos atuem contra o hospedeiro à graves
• Patógenos, por outro lado, são introduzidos no S.
lesões teciduais
Imune de maneira inesperada. Inicialmente sua
concentração está baixa mas conforme vão se
Respostas Autoimunes à assemelham-se às respostas imunes
replicando, suas concentrações aumentam
normais contra os patógenos
exponencialmente nos estágios iniciais da infecção.
• Ativação por autoantígenos
• Linfócitos Virgens então deverão responder, por
• Induzem produção de células autorreativas efetoras
meio de ativação, aos aumentos repentinos de sinais
• Induzem liberação de autoanticorpos - contra antígenos
antígeno patogênico + receptor
próprios
3. Emissão de sinais do S. Imune Inato para permitir ativação da
resposta imune adaptativa para infecção
• Quando ocorrem e são reguladas de forma inapropriada,
• Ausência de infecção à Sinais não são gerados
podem gerar uma variedade de síndromes crônicas – as
• Quais são estes sinais?
doenças autoimunes.
• Citocinas pró-inflamatórias à Il-6, Il-12
• Doenças autoimunes são muito variadas em termos de
• Coestimuladores à B7-1
gravidade, tecidos que afetam e mecanismos efetores
• Encontro de linfócito virgem + autoantígeno à não
envolvidos.
estimula desenvolvimento de linfócitos efetores
• Emissão de sinais negativos para esse
Obs: Doenças Autoimunes individuais costumam ser incomuns,
desenvolvimento .. ou
afetando cerca de 5% da população de países ocidentais.
• Desenvolvimento de linfócitos reguladores
• Raridade indica que o S. imune desenvolve múltiplos
• Linfócitos T reguladores à Suprimem o
mecanismos para prevenir o dano à tecidos próprios.
desenvolvimento de respostas efetoras que podem
danificar o tecido

• Mecanismo importante de tolerância induzida para

linfócitos maduros encontrados fora do timo em
medula óssea
• Tolerância Induzida fora dos órgãos linfoides
centrais à Tolerância Periférica
Resumo
1. Encontro com o ligante quando o linfócito está imaturo à
Tolerância central
2. Alta e constante concentração de ligante + ligação desse
ligante na ausência de citocinas pró-inflamatórias ou sinais
coestimuladores.

Distinção Próprio X Não Próprio à Difícil de alcançar, organismo Obs: Todos esses mecanismos acima e stão propensos a
não consegue fazer essa discriminação à nível molecular erro, pois nenhum deles distingue de fato o que é próprio do
• Células B reconhecem o molde tridimensional do epítopo, que organismo do que não é à nível molecular.
muitas vezes não é distinguível entre patógenos e humanos OS MÚLTIPLOS MECANISMOS DE TOLERANCIA
• Pequenos peptídeos derivados de patógenos (PAMPs) – por
Cada etapa dos mecanismos de tolerância é parcialmente efetiva
meio do processamento de antígenos - podem ser idênticos
para prevenir respostas contra autoantígenos.
aos peptídeos do hospedeiro
• Juntas elas atuam de forma sinérgica para proporcionar uma
Os fatores supracitados demonstram a dificuldade do
eficiente proteção contra a autoimunidade.
organismo em fazer essa descriminação entre próprio x não
• Proteção deve ocorrer sem prejuízos sob a capacidade do S.
próprio do organismo. Imune em responder efetivamente contra patógenos
• Tolerância Central à eliminação de linfócitos autorreativos
recém-formados
• Linfócitos maduros auto-reativos à podem ser eliminados
ou inativados na periferia via mecanismos de tolerância
periférica
o Morte por Anergia – falta de resposta funcional
o Supressão pelas células T reguladoras
o Indução do desenvolvimento de células Treg em vez
de T efetoras à desvio funcional
o Deleção de linfócitos do repertório devido à morte
celular inuzida pela ativação
Obs: Alguns antígenos são isolados em órgãos que não são
normalmente acessíveis para o sistema imune
Em cada uma das etapas de controle deve haver um equilíbrio
entre prevenir a autoimunidade e não danificar a imunidade à
combinação gera defesa total efetiva contra doenças autoimunes
• Falhas são comuns em um ou mais níveis de proteção à
Ativação de linfócitos autorreativos não é necessariamente
indicativo de doença autoimune
• Baixos níveis de autorreatividade são fisiológicos à
Autoantígenos ajudam a formar o repertório de linfócitos
maduros
o Sobrevivência de céls B e T virgens requer contínua
expressão de autoantígenos
• Doença autoimune só se desenvolve se vários dos pontos de
checagem forem superados para desenvolver-se uma
reação sustentada contra antígenos próprios.
o Geração de células + moléculas efetoras que
destruam os tecidso próprios
Autoimunidade à Associada a uma combinação de fatores como:
• Suscetibilidade genética
• Quebra dos mecanismos normais de tolerância central e
periférica
• Fatores desencadeadores ambientais à infecções
DELEÇÃO CENTRAL à 1º PONTO DE CHECAGEM
Mecanismos de tolerância central que removem os linfócitos
auto-reativos fortes são os primeiros e mais importantes pontos
de checagem da autotolerância.
Sem eles, o S. Imune seria altamente autorreativo e a
autoimunidade letal estaria ocorrendo desde o nascimento.
• Esse mecanismo compensa a falha na remoção de linfócitos
autorreativos durante seu desenvolvimento primário.
• Dificilmente tem-se quadros autoimunes atribuídos à uma
falha completa desse mecanismo primário à alguns
quadros podem apresentar falha parcial
Como funciona?
• Autoantígenos – não todos – tecido específicos (ex: Insulina)
são expressos no timo por células dendríticas.
• Seleção positiva apenas dos linfócitos que não reagirem com
alta afinidade a estes antígenos próprios – os demais serão
induzidos à apoptose
o Isso gera a autotolerância de maneira central,
selecionando para o desenvolvimento apenas
aqueles linfócitos primordiais que não reagem a
estruturas próprias.
AIRE à fator de transcrição responsável pela ligação de diversos
genes periféricos – que codificam antígenos tecido específico
periféricos – no Timo
• Indivíduos com expressão deficiente da AIRE à Síndrome
Poliglandular Autoimune tipo 1 (poliendocrinopatia
autoimune)
o Destruição de múltiplos tecidos endócrinos, pela
proliferação de células T autorreativas produzidas
no timo.
o Ex: Destruição das ilhotas pancreáticas produtoras
de Insulina à Diabetes
o Outros quadros: candidíase, distrofia ectodérmica
• Autoimunidade que acompanha a deficiência em AIRE demora
para ser desenvolvida e nem sempre irá afetar todos os
potenciais órgão-alvo.
LIGAÇÃO DE BAIXA AFINIDADE à LINFÓCITO + AUTOANTÍGENO
Maioria dos linfócitos circulantes apresenta baixa afinidade para
antígenos próprios, não respondendo a eles em geral e, por isso,
permanecendo “ignorantes” à estruturas próprias.
• Tais células ignorantes, mas lentamente autorreativas,
podem ser recrutadas nas respostas autoimunes caso seu
limiar para ativação seja reduzido por fatores
coestimuladores.
o Tais estímulos podem estar presentes na infecção
• Células T virgens com baixa afinidade por um antígeno
próprio ubíquo podem ser ativadas se encontrarem uma
célula DC ativa expressando antígeno + altos níveis de
coestimuladores e/ou citocinas pró-inflamatórias –
resultantes da presença de infecção.
Receptores TLRs à Ligação de autoantígenos nestes podem
promover ativação de linfócitos (B primeiramente)
• Em geral são específicos para Padrões associados a
patógenos, mas estes padrões não são sempre exclusivos
podendo aparecer em moléculas próprias
o Ex: Sequências CpG não metladas de DNA à típicas
de DNA bacteriano mas podem aparecer no DNA d
mamíferos – especialmente céls apoptóticas.
• Cenário de extensa morte celular + eliminação incorreta de
fragmentos aptóticos à Acúmulo de sequências CpG não
metiladas
o Células B específicas para estes componentes da
cormatina podem internalizar as sequências CpG
o Sequências CpG encontram-se intracelularmente
com o receptor TLR-9
o Geração de sinal ativador que junto ao sinal do BCR
ativa a célula B anticromatina anteriormente
ignorante.
o Células B ativadas irão produzir anticorpos
anticromatina e também podem agir como células
APCs para ativação de células T autorreativas.
• Componentes da cromatina à Ligação com TLR-9
• Componentes ribonucleoproteicos à Ligação com TLR-7 e 8
o Ex: RNA rico em uridina
o Ativação de células B via ligação nestes TLRs
Anticorpos conra o DNA + ptns da cromatina +
ribonucleoproteínas à Produção típica do quadro autoimune do
lúmus eritematoso sistêmico (LES)
• Mecanismo pelo qual as céllas B autorreativas são
estimuladas a produzi-los
Alteração da disponibilidade ou da forma de um antígeno próprio
à outro mecanismo pelo qual linfócitos ignorantes podem ser
induzidos à agir
• Alguns antígenos – usualmente intracelulares – podem ser
liberados em caso de morte tecidual ou inflamação.
• Liberação pode induzir ativação de células T e B ignorantes,
o que resulta em uma resposta de autoimunidade.
• Típico de quadros de infarto do miocárdio à detecção de
resposta i mune p oucos dias após a liberação de antígenos
cardíacos
o Reações são transitórias à Remoção dos
autoantígenos = cessa-se a resposta imune
o Se os mecanismos de remoção de antígenos forem
inadequados, estas reações podem continuar
gerando uma doença clínica autoimune – de duração
crônica.
Alguns antígenos são apresentados em grande qtde, mas estão
geralmente em forma não imunogênica
• Neste processo, a IgG presente no sangue e LEC não
consegue estimular células B específicas para porção Fc do
IgG.
o Isto por que o IgG é momomérico à não permitindo
ligação de forma cruzada ao BCR
• Formação de Imunocomplexos (após grave infecção ou
imunização) à quantidade suficiente de IgG em forma
multivalente pode se tornar disponível para estimular células
B ignorantes a induzirem resposta.
o Autoanticorpo produzido à Fator reumatoide
(associado à artrite reumatoide)
o Resposta produzida nesse quadro tem meia-vida
curta desde que os imunocomplexos sejam
eficientemente eliminados.
Centro Germinativo à Indução de apoptose em células B
autorreativas hipermutadas que façam ligação cruzada de seu
BCR com um autoantígeno neste local.
• Importante para barrar o desenvolvimento de células que
conseguiram desviar de todos os mecanismos anteriores de
tolerância
o Evitar maturação de afinidade e troca de isotipo para
antígenos próprios
SÍTIOS IMUNOLOGICAMENTE PRIVILEGIADOS
Enxertos teciduais inseridos em alguns locais do corpo podem
não desencadear resposta imune à Cérebro + Câmara anteiror
do olho
• Enxerto é inserido sem haver rejeição
• Tais locais são denominados de sítios imunologicamente
privilaegiados
• Nestes locais, os antígenos inseridos deixam os sítios e
interagem com células T
o Ao invés de desencadearem uma resposta imune
destrutiva, parecem induzir tolerância ou uma
resposta não destrutiva ao tecido.
Particularidades destes sítios:
• Comunicação Atípica do corpo com o sítio privilegiado
o LEC não passa através dos vasos linfáticos
convencionais
o São rodeados por barreiras teciduais que bloqueiam
os linfócitos virgens à ex: barreira
hematoencefálica SNC
• Fatores solúveis como citocinas anti-inflamatórias são
produzidas nesses sítios junto aos antígenos
o TGF-beta à Antígenos reconhecidos junto à essa
citocina induzem respostas de células Treg que não
danificam os tecidos.
§ Não ocorre indução de formação de células
TH-17 pró-inflamatórias que também são
induzidas por TGF-beta na presença de
cossinalização por Il-6.
• Expressão do ligante FAS (FAS-L) por tecidos de sítios
imunologicamente privilegiados
o FAS-L promove a indução do apoptose de linfócitos
efetores que expressem
Antígenos provenientes de sítios imunologicamente privilegiados
podem as vezes erem sítios de ataque autoimune
• Esclerose Múltipla à autoantígenos cererais// doença
crônica inflamatória desmielinizante no SNC
o Tolerância atribuída à esse antígeno não pode ser
atribuída à deleção prévia de céls T autorreativas
• Encefalite autoimune experimental à Experimento com
camundongos
o Só tornam-se doentes quando são imunizados com
proteína mielina que causa uma grave infiltração
cerebral com céls T antígeno-específicas Th17 e Th1
à cooperam na indução de resposta inflamatória
local que danifica o T. Nervoso.
• Alguns dos antígenos expressos em sítios imunologicamente
privilegiados não induzem tolerância nem ativação de células
normais.
o Se os linfócitos autorreativos forem ativados em
outro local, estes autoantígenos podem tornar-se
alvo para o ataque autoimune.
o Para isso, os autoantígenos tem que sair do sítio
privilegiado e cair na circulação.
§ Ex: trauma em um dos olhos
o Na circulação, os linfócitos autorreativos se
desenvolvem e acabam podendo desenvolver uma
resposta inflamatória no sítio privilegiado
• Células T específicas para antígenos sequestrados que
permanecem nos sítios acabam continuando em estado de
ignorância imunológica
o Ativação somente quando o autoantígeno caia na
circulação
Em suma, as células T efetoras autorreativas uma vez ativadas
conseguem entrar nos sítios privilegiados.
• Estes sítios se tornam infectados ... assim células efetoras
devem ser capazes de entrar nos sítios para combater
infecção
• Células T entram na maioria ou em todos os tecidos após
ativação porém o seu acúmulo é verificado apenas quando o
antígeno é reconhecido no local...
o Reconhecimento e ativação célula T à Produção de
citocinas que alterem as barreiras epiteliais
Oftlamia Simpática à Se um olho for lesionado por uma
pancada/trauma uma resposta autoimune contra as proteínas do
olho pode ocorrer (raro)
• Uma vez induzida a resposta, frequentemente ambos os
olhos são afetados.
• Necessária a imunossupressão ou – raramente – a remoção
do olho lesionado, que serve como a fonte dos antígenos.
o Prevenção do olho sadio
CÉLULAS T AUTORREATIVAS
Temos 3 principais tipos de células T helpers:
• Th1 à citocinas TNF-alfa
• TH2 à Il-4, Il-5, Il-10, Il-13
• Th17 à Il-17, Il-22
Essas células atuam liberando diferentes componentes para
atuar na neutralização de patógenos de diferente natureza. O
mesmo raciocínio é aplicado para as reações autoimunes.
• Diferentes células Th serão ativadas para reagir contra
autoantígenos de diferente natureza.
Exemplos:
• DM Tipo 1 à Dependem de Th1 para manifestar-se
• Psoríase (derme) à Dependem de Th17 para se manifestar.
Experimentos com camundongos à Infusão de citocinas para
desenvolvimento de células Th2 ao invés de Th1 inibiu o
desenvolvimento da diabetes.
• Em alguns casos, células T específicas potencialmente
patogênicas para componentes da ilhotas que expressem
citocinas típicas de Th2 ao invés de Th1 são na verdade
supressoras das doenças causadas por Th1 da mesma
especificidade.
• Esses experimentos de troca do perfil de citocinas entre
células efetoras (modulação imune) não tem sido bem
sucedidas em humanos.
Células T reguladoras à Podem formar a base para prevenir o
desencadeamento da doença autoimune
• Esforços para desviar as respostas de céls T efetoras para
respostas Treg podem ser promissoras como novas terapias
para o tratamento de autoimunidade.
CONTROLE EXTRÍNSECO X INTRÍNSECO
Células autorreativas que escaparam aos mecanismos de indução
da tolerância ainda podem ser reguladas para que não causem
doença clínica.
Essa regulação pode ocorrer de 2 maneiras:
• Via Extrínseca à Atuação de células Treg
o Exerem efeitos em céls T ativadas e em APCs
• Via intrínseca à Relacionada com os limites de tamanho e
duração das respostas imunes que são programados nas
próprias células
VIA EXTRÍNSECA
Tolerância gerada por Treg é diferente dos demais tipos de
tolerância à céls Treg são capazes de suprimir linfócitos
autorreativos que reconhceem antígenos diferentes dos
reconhecidos pelas Treg.
• Tolerância reguladora/Tolerância infecciosa
• Aspecto Chave à Células reguladoras suprimem linfócitos
autorreativos que reconhecem uma variedade de diferentes
antígenos próprios
o Para isso, é necessário que os antígenos envolvidos
sejam do mesmo tecido ou sejam expressos pela
mesma APC.
Existem dois tipos principais de células Treg categorizadas. São
elas:
• T CD4 CD25 (“naturais”) à São moderamente autorreativas
o Expressam fator de transcrição foxP3
o Escapam da deleção do timo e quando ativadas por
autoantígenos não se diferenciam em células
efetoras.
o Irão, na verdade, se diferenciar em T reguladoras
que podem inibir outras céls T autorreativas que
reconheçam autoantígenos no mesmo tecido,
prevenindo sua diferenciação em T efetoras ou
propriamente sua ação efetora.
• Treg induzidas/adaptativas à Desenvolvidas em T. Imunes
periféricos em resposta aos antígenos reconhecidos por
células dendríticas imaturas que produzem TGF-beta na
ausência de citocinas inflamatórias.
o Ativadas normalmente em mecanismos de
tolerância oral
Administração de antígeno via oral à Indução de tolerância oral
via linfócitos T reguladores induzidos nos linfonodos
mesentéricos intestinais drenantes.
• Treg ativados irão atuar suprimindo respostas imunes aos
antígenos do próprio intestino e aos administrados va oral
o Desse modo, antígenos administrados via oral
induzem falta de resposta à estes mesmos
antígenos quando administrados por outras vias à
o que pode prevenir doenças autoimunes.
• Treg apresentam potencial terapêutico no tratamento de
doenças autoimunes se puderem ser isoladas ou induzidas a
se diferenciar e, assim, serem infundidas nos pacientes.

Características em comum Treg naturais e induzidas

• Expressão de CD4 e CD25 (cadeia alfa do receptor de Il-2) na
sua superfície
• Expressão do fator de transcrição FOXP3
o Mutações no gene expressor de FOXP3 à induzem
desenvolvimento rápido de autoimunidade mais
severa

• Células Treg CD4 CD25 à suprimem a doença quando

transferidas in vivo
o Sua depleção induz a exacerbação ou o
desenvolviemnto da doença
o Previnem ou amenizam outras síndromes
imunopatológicas

A importância das células Treg tem sido demonstrada para várias

doenças humanas autoimunes, como a esclerose múltila ou a
síndrome poliglandular autoimune tipo 2
• Em ambas a atividade supressora de Treg CD4 CD25 é
defeituosa
• Artrite Reumatoide à Treg CD4 CD25 periféricas destes
pacientes foram eficazes na supressão da proliferação de
células T efetoras in vitro
o Não foram capazes de suprimir a liberação de
citocinas inflamatórias por essas células
 DOENÇAS AUTOIMUNES E PATOGÊNESE
Assemelham-se aos mecanismos utilizados para alvejar
patógenos invasores.
• A lesão por autoanticorpos é mediada pelos sistema
complemento e pelo receptor Fc, importante em quadros
como o LES.
• Células T citotóxicas direcionadas para tecidos própios os
destroem, assim como destruiriam células infectadas por
vírus
o Ex: Destruição das células beta pancreáticas na DM
tipo 1
• Proteínas próprias, contudo, não são facilmente eliminadas
o Exceto proteínas expressas pelas células das
ilhotas pancreáticas
Alguns mecanismos da autoimunidade são exclusivos para ela:
• Anticorpos contra receptores em superfícies celulares que
afetam a função da célula:
o Miastenia Gravis // Reações de Hiperssensibilidade
PAPEL DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
Indução Artificial da Resposta Auto-Imune à Injeção de tecidos
próprios do animal - geneticamente idêntico ao tecido infundido
- + Fortes Adjuvantes.
• Logo à tecido próprio + adjuvante = resposta auto-imune
• Com isso, vemos que a resposta auto-imune pode ser
induzida pela indução da resposta imune adaptativa
específica à antígenos próprios.
o Outros componentes do sistema imune também são
importantes nesse processo, como:
§ Células dendríticas
§ Bactérias presentes no adjuvante
• Não sabemos ainda quais eventos iniciam a resposta imune
contra o que é próprio, induzindo a doença autoimune.
o Acredita-se que ela aumente espontaneamente
Papel dos Agentes Infecciosos à Podem desencadear resposta
autoimune
• Estes expressam podem expressar epítopos similares aos
antígenos próprios
• Isso pode induzir à sensibilização do paciente contra esse
tecido à ataque imune tanto aos epítopos desse patógeno
quando ao tecido próprio.
CLASSIFICAÇÃO DAS RESPOSTAS AUTOIMUNES
Atualmente definimos dois padrões principais de doença
autoimune:
• Órgão-Específicas à Expressão da autoimunidade restrita à
órgãos específicos do corpo
o
• Sistêmicas à Expressão da autoimunidade irá afetar
diversos órgãos e tecidos do corpo
Obs: Em ambas as classificações, o processo autoimune tem uma
tendência a tornar-se crônico à auto-antígenos não são
removidos do organismo
• Incapacidade de cessar-se a resposta imune em vista da
continuidade da expressão e reconhecimento dos auto-
antígenos
• Exceção à Tireoidite de Hashimoto// DM Tipo 1
As respostas autoimunes ainda podem ser classificadas com
base na via efetora predominante que atua em seu mecanismo
patogênico. Temos:
• Predominância de autoanticorpos
• Predominância de células T autorreativas ativadas
• Ambas as vias efetoras contribuem para o mecanismo
patogênico total da doença autoimune (embora uma tenda a
se predominar sob a outra)
Doenças órgão Específicas à Autoantígenos de um ou poucos
órgãos são-alvo, o que limita o potencial de atuação dessa
resposta.
• Ex: Tireoidite de Hashimoto e Doença de Graves à Tireóide
• Ex2: DM Tipo 1 à Ataque imune célulasbeta pancreáticas
produtoras de Insulina
Doenças Autoimunes Sistêmicas à exemplos:
• LES
• Síndrome de Sjorgren primária (afeta diferentes tecidos
como pele, rins e cérebro)
Autoantígenos à nessas duas categorias também serão
classificados como órgão-específicos ou sistêmicos.
• Doença de Graves à anticorpos contra o receptor de
TSH//específico da tireóide
• Tireoidite de Hashimoto à Anticorpos contra a peroxidase da
tireoide
• DM Tipo 1 à Anticorpos anti-Insulina
• LES à anticorpos contra antígenos ubíquos que são
abundantes em todas as células do corpo
o Anticorpos anticromatina
o Anticorpos contra proteínas da maquinaria e
processamento do pré-mRNA à Complexo
Spliceossoma
OBS: Doença Intestinal Inflamatória à Doença de Crohn e Colite
Ulcerativa
• Os alvos da resposta imune desregulada nestes quadros são
anticorpos da microbiota comensal ao invés de autoantígenos
propriamente ditos.
o Logo, constitui uma exceção entre as doenças
autoimunes
• As características de separação dos recursos da tolerância
imune para evitar o desenvolvimento de quadros autoimunes
também são vistas aqui.
OBS 2: As doenças autoimunes órgão-específicas muitas vezes
ocorrem em diferentes combinações.
• Doença autoimune da tireoide + Vitiligo à normalmente
encontradas na mesma pessoa
• LES + Síndrome de Sjogren à podem coexistir no mesmo
indivíduo ou em diferentes membros de uma família
Em suma, vemos que a separação dos quadros autoimunes é feita
exclusivamente nos critérios órgão-específico/sistêmico, mas tal
distinção não é 100% exata.
• Anemias Hemolíticas autoimunes à podem cursar como
entidade solitária (órgão-específica) ou estar associadas ao
LES (quadro sistêmico)
INTRODUÇÃO AOS MECANISMOS PATOGÊNICOS
Doenças em que células T tem papel destrutivo à DM Tipo 1 +
Psoríase + DII + Esclerose múltipla
• Células T reconhecem autopeptídeos ou peptídeos derivados
derivados de antígenos da microbiota comensal apresentada
via auto-MHC
• Células T, em resposta, recrutam e ativam células mieloides
da Imunidade Inata à Macrófagos, neutrófilos
• Indução de resposta inflamatória local + dano direto das
células T às células teciduais
• Tecidos Afetados à Forte infiltração por linfócitos T + células
mieloides ativadas
Doenças em que os anticorpos tem principal ação no papel
destrutivo à Miastenia Gravis
• Nesse quadro, anticorpos produzidos contra o receptor de
Acetilcolina bloqueiam sua função na junção neuromuscular
o Gera-se uma síndrome de fraqueza muscular
• Outras doenças à anticorpos em forma de complexos
imunes são depositados em tecidos e causam dano à estes
por estimularem:
o Ativação do S. Complemento
o Ligação dos receptores Fc de células pró-
inflamatórias à induzindo inflamação do tecido
afetado
Obs: As doenças autoimunes podem ser transmitidas de um
indivíduo para o outro por meio da transferência de
autoanticorpos e/ou células T autorreativas.
Transferência de Anticorpos Autorreativos via placenta à
Placenta permite apenas passagem de anticorpos IgG, excluindo-
se outros isotipos e também células T autorreativas.
• Transferência destes anticorpos pode induzir doença no feto
ou neonato
• Estes sintomas tendem a desparecer rapidamente já que os
anticorpos maternos são catabolizados
o Em alguns casos eles permanecem e podem causar
danos crônicos à alguns órgãos antes de serem
removidos
o Ex: Lesões no tecido conductivo do coração em
bebês cujas mães são portadoras de LES ou
síndrome de Sjogren.
• Remoção dos anticorpos autorreativos pode ser acelerada
por transfusão sanguínea total ou de plasma.
De via geral podemos perceber que as respostas autoimunes
dependem de um sistema imune integrado, recrutando células T,
B e células imunes inatas para iniciação e reconhecimento.
• DM Tipo 1 à mediada por células T mas depende das B para
início da doença.
o Células B atuarão como células APCs para ativação
de células T autorreativas
DESENVOLVIMENTO DA RESPOSTA AUTOIMUNE
Em geral, as doenças autoimunes são caracterizadas pelas
seguintes fases:
• Etapa e Ativação Inicial à comprometimento de poucos
autoantígenos
• Etapa crônica à presença constante de autoantígenos induz
inflamação crônica
• Lesão tecidual à Inflamação crônica a lesão tecidual e, a
partir desta, tem-se liberação de mais autoantígenos
o Quebra de importante barreira para autoimunidade
– “o sequestro” à em que muitos antígenos são
mantidos à parte/isolados do S. Imune
§ Sítios imunologicamene privilegiados
• Atração de células efetoras não específicas à respondem à
liberação de citocinas e quimiocinas no sítio do dano
• Resultado à Contínuo e crescente processo autodestrutivo
o Autoantígenos nunca irão cessar em quantidade –
são próprios do corpo -, sempre presentes em
grandes qtdes
o Constante concentração elevada de autoantígenos
dificulta a resposta de cessamento da resposta
imune à por isso evolui para estado crônico
Transição ao estado crônico à Acompanhada da extensão da
resposta autoimune a novos epítopos no autoantígeno inicial +
Novos autoantígenos presentes
• Esse processo chama-se desdobramento do epítopo à
importante na perpetuação e amplificação da doença
Desdobramento do Antígeno à Processamento de novos epítopos
e apresentação às células T
o Linfócitos B ativos podem internalizar seu receptor do
antígeno, processá-los e apresentar os peptídeos derivados
às células T
o Processamento do autoantígeno internalizado irá revelar
novsa variedades de epítopos peptídicos – previamente
escondidos - / os epítopos crípticos
o Epítopos Crípticos serão apresentados às células T
autorreativas que irão responder providenciando ajuda a
qualquer célula B que apresente esse peptídeo.
o Toda células B que apresente esses novos epítopos
será estimulada a ser ativada em plasmócito pelas
células T autorreativas
o Aumenta-se, assim, a produção e variedade de
autoanticorpos contra aquele determinado
autoantígeno.
o Nos antígenos ligantes e internalizadores específicos via
receptor BCR, as células B poderão internalizar quaisquer
moléculas associadas ao autoantígeno
o Com isso, células B irão atuar como APCs para
peptídeos derivados de proteínas completamente
diferentes do autoantígeno que iniciou a resposta
imune
o Pode-se, então, ampliar o efeito da resposta
autoimune para outros componentes além daquele
autoantígeno que estava sendo combatido
anteriormente.
Resposta de Anticorpos no LES à Aqui temos o início desses
mecanismos de desdobramentos de epítopos
o Autoanticorpos à cromatina e ao DNA são encontrados
o Células B autorreativas específicas para o DNA podem
recrutar células T autorreativas específicas para proteínas
histonas
o Essas células T autorreativas, por sua vez, podem ajudar a
ativar células B DNA específicas mas também células B
específicas para histonas
o Como resultado, temos a produção tanto de anticorpos anti-
DNA como anticorpos anti-histona.

o Na imagem, as células B específicas para vários

componentes de um antígeno complexo (o DNA) são
estimuladas por células T auxiliares autorreativas com
determinada especificidade.

Lúpus Eritematoso Sistêmico à Autoanticorpos contra o DNA e

contra componentes da Histona (nucleossomos)
o Células B autorreativas diferentes podem ser ativadas por
um único clone d e células T autorreativas específicas para
uma das proteínas do complexo
o Célula B irá internalizar todo o complexo, degradá-lo e
apresentar peptídeos derivados deste via MHC II para as
células T auxiliares.
o Células T auxiliares irão ativar as células B a gerar uma
reação contra todo o antígeno, embora as T tenham uma
especificidade mais limitada ao epítopo ao qual foram
apresentadas.
o Assim, uma célula T específica p ara ptn Histona H1 pode
ativar tanto uma B específica para essa histona como uma
específica para DNA de fita dupla.